CH616156A5 - - Google Patents

Description

L'invention a pour objet un procédé de préparation d'un composé du groupe comprenant une 4-benzazonine de formule générale:

s

10

15

20

25

30

35

40

45

SO

55

«0

65

3

616156

et de ses sels d'addition acides pharmaceutiquement accep-ables, dans laquelle:

- R est un hydrogène, un groupe hydroxy ou un alcoxy comprenant jusqu'à 3 atomes de carbone

- Ri est un hydrogène ou un alcoyle comprenant jusqu'à 3 atomes de carbone

- R2 est un hydrogène, un méthyle ou un éthyle

- R3 est un hydrogène, un alcoyle en chaîne droite ou ramifiée comprenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un mono- ou dihydroxyalcoyle comprenant jusqu'à 2 atomes de carbone, un cycloalcoyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone, ou un groupe hydrocarboné aromatique, substitué ou non,

ayant 6 à 8 atomes de carbone.

Ce procédé est caractérisé en ce qu'on soumet un composé de formule générale:

représentées par les formules suivantes:

Morphinane io Pentazocine

HO —

15

mi \sll

3 —

MCH2

CH=C

/ v

CH^

OK,

F-CH -R 2 3

25

dans laquelle R, Ri, R2 et R3 ont les mêmes significations 30

que ci-dessus à une réduction.

Ce composé a des effets pharmacologiques utiles, plus particulièrement des effets thérapeutiques sur le système nerveux central, tels que des effets analgésiques, anti-tussifs et sédatifs.

Il est connu, de l'art antérieur, que des dérivés de 3-benza-zocine, considérés comme étant des molécules ayant la structure du morphiane dans laquelle le noyau C est ouvert, ont un effet analgésique. Parmi ces dérivés, le l,2,3,4,5,6-hexahydro-3- <io (3-méthyl-2-butényl)-6,ll-diméthyl-8-hydroxy-2,6-méthano-3-benzazocine, généralement dénommée «pentazocine»

(Journal of Médicinal Chemistry, (1964), 7,123; Chemical Abstracts (1963), 58,2440b) est utilisée à des fins thérapeutiques. Le morphinane et la pentazocine ont des structures 45

peuvent être obtenus par la suite de réactions indiquées par les formules de réactions suivantes:

(1)

Actuellement, résultant des recherches du titulaire, il a été établi des procédés de préparation de dérivés de la 4-benza-zocine dont la structure est celle d'un morphinane dont le noyau C est ouvert ou éliminé, dont le noyau D est un cycle à 7 atomes, et le noyau B est substitué par un groupe 'OH, et l'invention est basée sur le fait que ces dérivés ont des activités pharmacologiques similaires à celles de la pentazocine.

Des composés de départ nécessaires pour la synthèse du composé de formule générale (1) peuvent facilement être préparés en se référant aux publications suivantes: Journal of Médicinal Chemistry (1970), 13, N° 4,631; Journal of Organic Chemistry (1960), 25,1386, et Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1973), 21, N° 5,1060.

Par exemple, des composés de départ pour la synthèse de composés représentés par la formule suivante:

tf-CR,

j

COÖH HCHO

»

COOH acide

HCOOH

polyphosphorique

CHs

CICH2CH2N

3 étapes: Ci) CH3LÌ ou CH3MgI

-v-

H NaNH2

0

NH2NH2

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4

Des exemples typiques de composés selon l'invention et de leurs modes de préparation seront maintenant donnés.

I. Procédé de préparation d'un composé représenté par la formule suivante:

(ce composé sera par la suite indiqué comme étant le «composé A»),

Un sel soluble dans un solvant d'une a-tétralone représentée par la formule générale suivante:

dans laquelle R, Ri et R2 ont les sens donnés ci-dessus, et Z indique un acide inorganique tel que l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique, tels que la 4-(N-méthylamino-éthyl)-3,4-dihydronaphtalèn-l(2H)-one, est soumise à une réaction de Mannich en présence de formaldéhyde, de préférence de la formaline, et d'un solvant tel que l'eau ou un alcool inférieur, par exemple le méthanol, l'éthanol ou le propanol, et de préférence le méthanol, pour effectuer ainsi la fermeture du noyau de façon qu'on obtienne le composé A, nommément le dérivé 4-méthyl-2,3,4,5-tétrahydro-l,6-méthano-lH-4-benzazonin-7 (6H) -one.

La quantité de solvant utilisée pour la réaction de Mannich est suffisante si le sel du dérivé a-tétralone et la formaldéhyde sont complètement dissous par le solvant à température ambiante, mais il est préférable que la quantité de solvant soit

30 de 10 à 40 fois la quantité des réactifs sur la base des poids.

Afin d'éviter des réactions secondaires, il est préférable que la réaction soit effectuée à basse température en peu de temps. Plus particulièrement, il est désirable que la réaction soit effectuée entre 20 à 70 °C pendant 20 à 70 heures.

35 Le formaldéhyde est utilisé en une quantité équivalente à la quantité du dérivé a-tétralone ou en quantité en excès de celle-ci. En général, il est avantageux que cette quantité de formaldéhyde soit d'environ 2 à environ 10 fois la quantité équivalente.

40 II. Procédé pour la préparation d'un composé représenté par la formule suivante:

(ce composé sera indiqué par la suite comme étant le «composé B»),

S5 Un composé B, par exemple, le 4-méthyl-2,3,4,5,6,7-hexa-hydro-l,6-méthano-lH-4-benzazonin-7(6H)-one peut être obtenu par la réduction d'un composé A, par exemple le 4-méthyl-2,3,4,5-tétrahydro-l,6-méthano-lH-4-benzazonin-7(6H)-one.

«o Pour effectuer cette réduction, il est préférable d'adopter une méthode utilisant en tant que réducteur un hydrure de métal complexe tel que LÌAIH4 et NaBHU. L'utilisation d'un solvant est indispensable pour cette réaction. L'éther anhydre, le tétrahydrofurane et le dioxanne sont employés lorsque

65 LÌAIH4 est utilisé comme réducteur, et, lorsqu'on utilise le NaBH4 comme réducteur, un alcool inférieur, de préférence le méthanol, est utilisé en tant que solvant. La quantité de solvant utilisée n'est pas un facteur critique pour le déroulement

5

de la réaction et le solvant peut être utilisé en quantités courantes dans les méthodes usuelles. Il est préférable que cette quantité de solvant soit de 20 à 30 fois la quantité de LiAlHU ou de NaBH+ sur la base des poids.

Dans le cas du LÌA1H4, il est préférable que la réaction soit 5 effectuée à des températures dans la gamme de 0°C au point d'ébullition du solvant employé. Le temps de réaction est fonction de la température d'ébullition du solvant employé, mais en général la réaction est terminée en 1 à 15 heures. Par exemple, de bons résultats peuvent être obtenus en 4 à 8 heures 10 en utilisant le dioxanne comme solvant.

Lorsque la réaction est effectuée en utilisant NaBHDi, il est préférable de conduire la réaction entre 10 et 30°C pendant 1 à 3 heures, quoique la réaction puisse s'effectuer même à —10° C.

L'hydrure de métal complexe est utilisé en une quantité ls équivalente à celle du composé A ou en excès, de préférence de 2 à 3 fois la quantité équivalente.

En tant qu'autre méthode de réduction, il peut être utilisé une méthode dans laquelle des agents réducteurs connus constitués par la combinaison d'un métal alcalin ou alcalino- 20 terreux, de préférence le sodium, avec un alcool ou bien des alcoolates d'aluminium connus, tels que l'isopropylate d'aluminium, sont employés. Dans cette méthode, l'agent réducteur est utilisé en une quantité de 2 à 6 fois la quantité équivalente selon les techniques usuelles. 25

Encore une autre méthode de réduction peut être utilisée,

celle dans laquelle on effectue une hydrogénation en utilisant un catalyseur d'hydrogénation connu, tel que des catalyseurs à base de nickel, de platine ou de palladium. Dans cette méthode, le catalyseur est utilisé sous forme divisée seul ou 30 sous forme supportée par un support tel que du charbon actif,

de la terre de diatomées et le sulfate de barium.

La quantité utilisable de catalyseur n'est pas critique et peut varier dans des limites très grandes. Cette réaction d'hydrogénation est effectuée sous pression atmosphérique 35 ou sous pression légèrement augmentée (de préférence de 1 à 3 atmosphères) sous agitation. De hautes températures de réaction peuvent favoriser des réactions secondaires et il est donc préférable que la réaction s'effectue à des températures allant de la température ambiante jusqu'à environ 600 C. Il 40 est désirable que l'hydrogène soit absorbé en une quantité équivalante ou en une quantité légèrement supérieure à la quantité équivalente. L'absorbtion d'une quantité trop excessive d'hydrogène n'est pas préférable, car des réductions secondaires se produisent et le rendement du produit désiré est 4S diminué.

III. Procédé pour la préparation d'un composé représenté par la formule suivante:

«composé C»).

Un composé C, par exemple le 4-méthyl-2,3,4,5,6,7-hexa-hydro-l,6-méthano-4-benzazozine, peut être préparé par réduction d'un composé B, par exemple le 4-méthano-lH-4 -benzazozin-7-ol.

L'élimination du groupe OH en position 7 peut être effectué par des méthodes connues, telles que la méthode de réduction

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de Clemmensen; la méthode utilisant l'hydrogène activé par un catalyseur et la méthode selon laquelle le groupe —OH est d'abord remplacé par un halogène, par exemple Cl, Br ou I et ensuite la déshalogénation est effectuée en utilisant un métal tel que le sodium, le zinc, le magnésium ou l'étain. Chacune de ces méthodes connues est défectueuse en ce que le temps de réaction est long, ou en ce qu'il faut un très long temps de réaction pour que celle-ci soit complète. De plus, dans ces méthodes connues, l'isolement du produit désiré du milieu liquide de réaction, qu'on doit effectuer lors de la terminaison de la réaction, implique des opérations compliquées.

Lors de la synthèse du composé C, il a été trouvé que la réduction peut être obtenue en utilisant l'acide hydriodique et le phosphore rouge. Cet objectif peut être atteint en utilisant l'acide hydriodique et le phosphore rouge en quantités équivalentes, mais il est préférable de les utiliser en quantités légèrement en excès. En général, il est désirable que l'acide hydriodique soit utilisé en une quantité de 2 à 4 moles par mole de composé B et que le phosphore rouge soit utilisé en une quantité de 1 à 2 moles par mole du composé B.

La concentration de l'acide hydriodique a une influence sur la vitesse de réaction et le rendement en composé désiré, et lorsque la concentration est plus basse que 10%, le temps de réaction est fortement allongé. Il est préférable que la concentration en acide hydriodique se trouve dans la gamme de 20 à 57% (la concentration de l'acide hydriodique pour usages industriels). La réaction est effectuée de 60 à 160°C sous pression atmosphérique ou plus élevée. Il est préférable que la réaction soit effectuée de 100 à 200 °C. sous pression atmosphérique, et dans ce cas, la réaction est terminée en 1 à 6 heures.

Il a été trouvé que lorsque la réaction est conduite en présence d'un solvant comprenant de l'acide acétique et que de plus le composé B est celui dans lequel R représente -OH ou -OCH3, le rendement en composé C peut être augmenté. Il est désirable que l'acide acétique soit utilisé en quantités de 1 à . 10 moles par mole du composé B.

Il n'est pas avantageux d'utiliser trop peu ou une quantité excessive d'acide acétique.

IV-1 Procédé pour la préparation d'un composé représenté par la formule générale suivante:

(ce composé sera par la suite indiqué comme étant le «composé D»).

Le composé D peut être préparé en faisant réagir un dérivé de 4-benzazonine représenté par la formule suivante:

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6

(ce composé sera par la suite indiqué comme étant le «composé de départ K»), avec un composé représenté par la formule générale X-CH2-R3, dans laquelle X représente un atome d'halogène, un groupe alcoyl-SCte-O— ou aryl-SCh-O— at R? est défini comme ci-dessus (méthode «a»); en faisant ;éagir le composé de départ K avec un composé représenté par ia formule générale

X

/

:C-rb o

dans laquelle X et R3 sont comme défini ci-dessus et en réduisant le produit de réaction avec un hydrure de métal complexe (méthode «B») et en faisant réagir le composé de départ K avec un composé représenté par la formule générale

H

/

C-R3

io

O

dans laquelle R3 est, comme déjà défini ci-dessus, en présence d'acide formique ou d'hydrogène activé par un catalyseur (méthode «c»).

Le composé de départ K pouvant être utilisé dans les réactions précédentes «a», «b» et «c» peut être préparé, par exemple, selon la réaction illustrée par la formule de réaction suivante:

R

Ri

HCZ concentré

N-C00C2H5

Composé de départ K

Ces méthodes de préparation «a», «b» et «c» seront décrites ci-dessous.

35

Méthode «a»

Le composé de départ K est mis à réagir avec un agent alkylant de formule X-CH2-R3 en quantité équivalente ou légèrement en excès de cette quantité équivalente, en présence d'un agent, liant les acides, approprié. Comme agent de liaison *0 des acides, il peut être utilisé des aminés telles que la triéthyl-amine, la dicyclohexyléthylamine ou leurs analogues, ou bien le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium ou leurs analogues. Il est préférable que la quantité d'agent de liaison utilisée soit de 1,5 à 2 fois la 45

quantité équivalente.

Cette réaction est de préférence effectuée en présence d'un solvant tel que l'éther, le tétrahydrofurane, le dioxanne, le diéthylformamide, le chloroforme, le benzène, le toluène,

l'alcool ou un mélange de deux ou plus de ces solvants. La 50

quantité de solvant utilisée n'est pas particulièrement critique,

mais il est désirable que le solvant soit utilisé en une quantité de 1 à 10 fois la quantité totale des réactifs en présence, sur la base des poids.

La température peut varier dans de grandes limites. Par 55 exemple, il est préféré que la réaction soit effectuée à une température allant de 0°C jusqu'au point d'ébullition du solvant utilisé.

La réaction est terminée entre 0,5 à 5 heures, mais dans le cas où un chlorure ou un bromure d'un alcoyl inférieurestutilisé, «o il est préféré que les réactifs soient chauffés à 50-100°C dans un tube scellé, en agitant pendant 1 à 10 heures. L'utilisation d'un iodure d'un alcoyle inférieur est avantageuse parce que la réaction est effectuée par chauffage au reflux à la pression atmosphérique. 65

Méthode «b»

Le composé de départ K est mis à réagir avec un chlorure d'acide carboxylique représenté par la formule X

\

C-R3 /

de préférence en chlorure d'acide carboxylique, en présence d'un agent de déshalogénation, pour former un composé 4-acyl représenté par la formule générale suivante:

dans laquelle Ri, R2 et R3 sont comme définis ci-dessus, et ensuite ce composé 4-acyl ainsi formé est réduit avec un hydrure de métal complexe, tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium ou l'hydrure de di-isobutyl-aluminium, pour former un composé D.

Le composé 4-acyl de la formule générale ci-dessus est synthétisé selon le processus de Schotten-Baumann. Il est désirable que cette réaction soit effectuée en présence d'un agent de déhydrohalogénation tel qu'une amine organique, par exemple la triéthylamine, la dicyclohexyléthylamine ou analogue et en utilisant un solvant tel que l'éther, le benzène, le toluène ou le chloroforme.

Dans la réduction subséquente, il est préférable que

7

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l'hydrure de lithium et d'aluminium soit employé en tant que quantités équivalentes ou de préférence en quantité légèrement en excès, notamment en une quantité jusqu'à 4 fois la quantité équivalente.

Cette réaction de réduction est effectuée dans un solvant tel que l'éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou analogues. Il est préférable que le solvant soit employé en une quantité telle que le composé 4-acyl soit complètement dissous à la température de réaction.

Cette température de réaction est ajustée dans une gamme allant de 0°C jusqu'au point d'ébullition du solvant utilisé.

Le temps de réaction varie selon la température employée, mais en général la réaction est terminée environ en 12 heures.

Méthode «c»

La réaction entre le composé de départ K et un aldéhyde de formule générale en présence d'acide formique s'effectue en solution aqueuse ou en absence d'un solvant. Dans le cas de l'acétaldéhyde ou du propylaldéhyde, il est préférable que la réaction s'effectue en solution aqueuse et, dans le cas d'un aldéhyde autre, il est préférable d'opérer en l'absence d'un solvant. L'aldéhyde est employé en quantité équivalente ou en léger excès. Il est désirable que l'aldéhyde soit utilisé en une quantité en excès, jusqu'à 3 moles par mole du composé de départ K.

L'acide formique est utilisé en excès, de préférence jusqu'à 10 fois la quantité de composé K. La température est de 50 à 200 °C et de préférence de 80 à 150° C. Il est désirable que le chauffage soit continué pendant 1 à 4 heures.

Comme modification de la présente méthode, il peut être mentionné une méthode de réduction alcoylante par utilisation de l'hydrogène activé catalytiquement.

L'aldéhyde est utilisé en quantité équivalente ou en excès, de préférence en une quantité en excès allant jusqu'à 2 moles par mole du composé de départ K. Cette réaction est effectuée en présence d'un solvant approprié, par exemple les alcools, de préférence le méthanol ou l'éthanol. Il est avantageux d'utiliser des catalyseurs tels que le nickel, le palladium et le platine de Raney. Il est préférable que le palladium et le platine soient utilisés sous forme dispersée sur un support tel que le charbon actif ou la terre de diatomée. Dans ce cas, le contenu en catalyseur préféré est dans la gamme de 5 à 10%, quoique la quantité de catalyseur n'est pas particulièrement critique. L'hydrogénation est conduite sous pression atmosphérique ou légèrement plus élevée, de préférence de 1 à 3 atmosphères, en agitant.

Puisqu'une température élevée favorise les réactions secondaires, il est préférable que cette hydrogénation soit conduite à des températures allant de la température ambiante jusqu'à 60°C. Il est désirable que la réaction soit conduite de façon que la quantité absorbée d'hydrogène soit approximativement la quantité équivalente.

IV-2 Autre procédé pour la préparation du composé D.

Lorsqu'un composé représenté par la formule suivante:

est réduit par de l'hydrogène actif, on peut obtenir le composé D.

Ce procédé peut être substantiellement accompli en une étape, et le composé D est préparé en un temps très court. De ce point de vue, ce procédé est avantageux industriellement. Divers catalyseurs peuvent être employés pour l'activation de l'hydrogène et un catalyseur au palladium est le préférable de ceux-ci. Ce catalyseur au palladium est utilisé sous forme dispersée seul, ou sous la forme supportée sur un support tel que le charbon actif, le sulfate de baryum ou analogues.

La quantité de catalyseur n'est pas particulièrement critique, mais peut varier dans de grandes limites.

Un solvant polaire tel que l'acide acétique, l'éthanol ou le méthanol est de préférence utilisé comme solvant de la réaction. Il est convenable d'utiliser le solvant dans des quantités de 3 à 100 fois la quantité de composé à réduire, sur la base des poids.

L'hydrogénation est accomplie en introduisant l'hydrogène dans le mélange de réaction en secouant, ou en agitant, à pression atomosphérique.

Il est préférable que la réaction soit conduite à une température allant de la température ambiante jusqu'au point d'ébullition du solvant employé. Il est permissible de conduire ce chauffage en deux étapes, si nécessaire.

Substantiellement, la réduction procède de la manière suivante:

OH

Lorsque la réaction est effectuée à température ambiante, il se forme principalement un composé 7-hydroxy intermédiaire. Si cet intermédiaire est réduit plus avant à une température pas inférieure à 50°, le composé désiré D sera obtenu. Ainsi, ce procédé IV-2 selon l'invention comprend une alternative selon

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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laquelle le composé D est obtenu au moyen d'un composé intermédiaire.

Le temps de réaction peut varier dans de grandes limites dépendant des conditions de réaction, et un temps de réaction de 5 à 10 heures est suffisant.

Il a été trouvé que l'addition d'un acide fort, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide perchlorique ou l'acide surfurique accélère cette réaction et a comme résultat l'augmentation de la quantité du composé désiré D. Il est préférable qu'un tel acide fort soit présent en une quantité de 1 à 5 moles par mole du composé à réduire.

Cette réaction est effectuée à une pression d'environ 10 atmosphères.

Quoique la pression de réaction n'a pas une influence notable sur la vitesse de la réaction ou sur le rendement en composé désiré D, il est préférable que la réaction soit effectuée à la pression atmosphérique.

V-l Procédé pour la préparation d'un composé de formule suivante:

Un dérivé 4-benzazonine représenté par la formule suivante:

10

N-CH2-R5

(ce composé sera dorénavant indiqué comme étant le «composé E»).

C/COOCH2 R-i

> J'

NCH,

(ce composé sera dorénavant indiqué comme étant le îs «composé de départ L») est transformé en le composé E en faisant réagir le composé de départ L avec un composé représenté par la formule générale X-CH2-R3, dans laquelle X et R3 sont définis comme ci-dessus (méthode «a») ou en faisant réagir le composé de départ L avec un composé représenté par 20 la formule générale

C-Rs,

O

dans laquelle X et R3 sont comme définis ci-dessus et en réduisant le produit de réaction résultant par un hydrure de métal complexe (méthode «b»). Les conditions adoptées dans 30 ces processus (a) et (b) sont substantiellement les mêmes que celles adoptées pour les méthodes (a) et (b) du procédé IV-1. Le composé de départ L est préparé, par exemple, de la manière suivante:

NaBH4

N-C00CH2Q

•N-CCOCH

Composé A

Pd-

H2

Composé de départ L

V-2 Autre procédé pour la préparation d'un composé E. représenté par la formule générale suivante (indiqué dorénavant

Un composé E peut être préparé en réduisant un composé comme étant le «composé F»):

9

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dans laquelle B représente -CO- ou -CH2-.

La réduction du composé F est de préférence effectuée par une méthode utilisant en tant qu'agent réducteur un hydrure métallique complexe, tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium et l'hydrure de sodium et de bore, ou par une méthode dans laquelle l'hydrogénation est conduite au moyen d'un catalyseur tel qu'un catalyseur au platine ou au palladium.

L'hydrure métallique complexe est utilisé en une quantité légèrement en excès de la quantité équivalente au composé F, de préférence de 1,5 à 4 fois cette quantité équivalente. Cette réduction est effectuée dans un solvant approprié. Notamment, l'éther, le tétrahydrofurane, le dioxanne ou un analogue est utilisé dans le cas de l'emploi de l'hydrure de lithium et d'aluminium, et le méthanol, l'éthanol ou un analogue est utilisé dans le cas de l'emploi de hydrure de sodium et de bore.

La quantité de solvant n'est pas particulièrement critique, mais il est nécessaire que le solvant soit utilisé en une quantité telle que le composé F soit complètement dissous à la température de la réaction.

La température de réaction peut être choisi dans une gamme allant de —100 jusqu'au point d'ébullition du solvant employé.

Le temps de réaction varie selon la température de réaction et en général la réaction est terminée dans les 24 heures.

Dans le cas d'une réaction d'hydrogénation utilisant le platine ou le palladium en tant que catalyseur, ce catalyseur d'hydrogénation est utilisé sous forme dispersée seul ou sous la forme supportée par un support tel que le charbon actif et le sulfate de baryum. La quantité de catalyseur utilisée n'est pas particulièrement critique, mais peut varier dans de grandes limites.

L'acide acétique, l'éthanol et le méthanol sont utilisés pré-férentiellement en tant que solvants, et il est préférable que ce solvant soit utilisé en une quantité de 30 à 100 fois la quantité du composé à réduire sur la base des poids.

La réduction s'effectue en introduisant l'hydrogène gazeux

15

dans le mélange de réaction en secouant ou en agitant sous pression atmosphérique ou légèrement plus élevée. La réaction s'effectue de manière relativement aisée sous pression atmosphérique et à température ambiante. Il est préférable que l'absorbtion d'hydrogène se fasse à un taux légèrement supérieur au taux équivalent calculé.

Il a été trouvé que lorsque cette réaction est conduite sous des conditions de haute pression et de température, des réactions secondaires se trouvent favorisées, et le rendement en produit désiré est diminué.

Il a aussi été trouvé que la réaction est accélérée si un composé tel que l'acide chlorhydrique ou perchlorique est présent dans la solution.

Le composé F peut être préparé en appliquant la méthode IV-1 (a) ou IV-1 (b) mentionnée ci-dessus à un composé représenté par la formule générale suivante:

20

(ce composé sera dorénavant désigné comme étant le composé de départ M»),

Ce composé M peut être préparé, par exemple, de la manière suivante:

CZCOOCH2

-Ö

N-C00CH 0

Composé A

HC/ concentré <^-

Le composé est réduit en composé D.

VI. Procédé pour la préparation d'un composé représenté par la formule générale suivante:

ss (ce composé sera dorénavant désigné comme étant le «composé G»).

Le composé E peut être préparé en méthoxylant un composé représenté par la formule générale suivante:

60

N-CE,

616156

10

(ce composé sera dorénavant désigné comme étant le «composé C»),

La méthoxylation du groupe hydroxyle en position 10, c'est-à-dire le groupe hydroxyle phénolique, est généralement effectuée au moyen de sulfate de diméthyle ou le p-toluène sulfonate de méthyle. Quoique dans ce cas, des réactions secondaires sont relativement aisément produites et le rendement en produit désiré est diminué.

Si la méthoxylation est effectuée au moyen de diazométhane ou de l'hydroxyde de triméthylphénylammonium, le produit désiré peut être obtenu avec de hauts rendements sous une forme pure.

Dans le cas de l'utilisation de diazométhane pour la méthoxylation, cet objectif peut être atteint si celui-ci est employé en une quantité équivalente à celle du composé C' notamment à raison de 1 mole par mole du composé C' mais il est préféré que le diazométhane soit utilisé en excès et cela jusqu'à environ 2 moles par mole du composé C'.

La présence d'un solvant n'est pas indispensable, mais dans le cas du diazométhane, pour faciliter son utilisation, il est préférable que l'éther ou le chloroforme soit employé en tant que solvant.

Le déroulement de la réaction n'est pas influencée par la quantité de solvant employée.

Les températures préférentielles se situent dans une gamme d'environ —10 à 10°C et pendant la réaction, il y a un dégagement d'azote gazeux, la réaction est terminée en 1 à 10 heures environ. Puisque le diazométhane est un composé gazeux très toxique, il est désirable que le mélange de réaction soit traité après un repos de 10 à 20 heures, afin d'obtenir la décomposition complète du diazométhane.

Comme on l'a mentionné ci-dessus, le diazométhane est un composé gazeux très toxique, il est également explosif. Donc.

H0.

10

0 NaBH4 ® LÌAM4 (5) Catalyseur H2

il est possible d'adopter une méthode dans laquelle un composé formateur de diazométhane tel que la nitroso-méthylurée, le nitrosométhyluréthane ou la N-nitroso-p-méthyl-amino-isobutyl-méthyl-cétone est présent dans de l'éther ou un alcool inférieur, de préférence l'éther ou le méthanol, et la réaction est effectuée pendant le développement du diazométhane par addition d'hydroxyde de sodium, d'hydroxyde de potassium ou le dialcoolate de sodium au mélange. Dans ce cas, il est préférable que la réaction soit effectuée de — 10 à 10°C.

Dans le cas où la méthoxylation est effectuée au moyen de l'hydroxyde de triméthylphénylammonium, le chauffage est conduit en présence ou en l'absence d'un solvant, en utilisant cet hydroxyde de triméthylphénylammonium à raison de 1 à 2 15 moles par mole de composé C'. Une méthode dans laquelle la diméthylaniline, formée comme sous-produit, est éliminée par distillation à la vapeur d'eau, est de préférence adoptée.

Cette réaction est conduite à des températures allant d'environ 200°C et le temps de réaction est généralement dans 20 la gamme de 30 minutes à 2 jours. Il est préféré que la réaction soit conduite à une température d'environ 100° C à environ 110°Cpendant 1 à4 heures.

Dans une modification de ce processus, l'hydroxyde de triméthylphénylammonium est employé de la manière suivante. Plus particulièrement, de l'hydroxyde de sodium, de l'hydroxyde de potassium ou un alcoolate de métal alcalin est ajouté à une solution dans le méthanol ou l'éthanol d'un sel quaternaire de triméthylphénylammonium (y compris les halogénures et les p-toluènesulfonates), le sel de sodium ou de potassium 30 précité est éliminé par filtration, et la solution dans le méthanol ou l'éthanol de l'hydroxyde triméthylphénylammonium obtenu dans le filtrat est employé directement dans la réaction.

Le composé C' peut être préparé, par exemple, de la manière suivante:

H0.

,0H

25

iî-CH,

G) Pd : Ha HI + P

iî-CH-

VII. Procédé pour la préparation d'un composé représenté par la formule générale suivante:

(ce composé sera dorénavant désigné comme étant le «composé H»).

Ce composé H peut être préparé en faisant réagir un composé représenté par la formule générale suivante:

CK 0 O

11

616156

(ce composé sera dorénavant désigné comme étant le «composé I») avec un acide minéral, par exemple l'acide hydrobromique, hydriodique ou suifurique.

En tant qu'acide minéral, il est préférable d'utiliser des acides hydrohalogéniques et l'utilisation de l'acide hydrobromique est 5 la plus avantageuse, car la 4-benzazonine résultante est facilement cristallisable sous la forme d'un bromhydrate.

Dans cette réaction, la quantité d'acide utilisée, le temps de réaction et le temps de chauffage ne sont pas particulièrement critiques, mais en général il est préférable que la réaction soit 10 conduite à reflux pendant 30 minutes à 1 heure en utilisant l'acide en une quantité de 5 à 10 fois la quantité du composé I.

Il est désirable que le mélange de réaction soit chauffé de façon que le reflux s'effectue continuellement.

Toutefois, si le groupe -CH2-R3 du composé I est un groupe 15 instable, tel que cyclopropylméthyl ou cyclobutylméthyl, il est préférable que la quantité d'acide utilisé soit sensiblement diminuée et que le chauffage à reflux soit conduit dans des conditions douces pendant peu de temps.

Le composé I utilisé en tant que composé de départ dans 20 ce procédé est inclus dans la portée de l'invention, et il peut être préparé, par exemple, par le procédé IV-1.

Vin. Procédé de préparation d'un composé représenté par la formule générale suivante:

25

(ce composé sera dorénavant désigné comme étant le «composé J»).

Ce composé J peut être préparé par la réduction d'un composé A par de l'hydrogène actif. 40

En ce qui se rapporte à la réduction d'un groupe >C=0 en position 7 en un groupe >CH2, il est connu une méthode comprenant la réduction en deux étapes du groupe >C=0 avec, par exemple, un hydrure de métal complexe pour le transformer en un groupe >CH—OH et la réduction subséquente de ce 45 groupe par l'acide hydriolique et le phosphore rouge. Toutefois, cette méthode est défectueuse en ce que les temps de réaction sont très longs et que cela implique des opérations compliquées.

Dans le procédé selon l'invention, on utilise de l'hydrogène activé pour effectuer la réduction. Des catalyseurs connus pour 50 la réduction catalytique peuvent être utilisés pour activer l'hydrogène et le palladium est celui que l'on préfère le plus. Le catalyseur est utilisé dans un état finement dispersé seul ou sous la forme supporté par un support tel que le charbon actif ou le sulfateïde baryum. La quantité de catalyseur utilisée 55 n'est pas particulièrement critique, mais peut varier dans de grandes limites. Des solvants polaires, tel que l'acide acétique, le méthanol et l'éthanol sont de préférence employés comme solvants de la réaction, et il est préférable que le solvant soit utilisé en une quantité de 30 à 100 fois la quantité de la sub- 60 stance à réduire, sur la base des poids. L'hydrogénation catalytique est effectuée en introduisant de l'hydrogène gazeux dans le mélange de réaction en secouant ou en agitant sous pression atmosphérique ou plus élevée. Il est préférable que la réaction soit conduite dans une gamme de températures allant d'environ 65 50 °C jusqu'au point d'ébullition du solvant considéré. Le temps de réaction est variable et dépend de la température de réaction et du degré de contact entre le solvant de réaction et l'hydrogène gazeux, mais il suffit que la réaction soit continuée pendant environ 5 à environ 10 heures.

Il a été trouvé que cette réaction peut être accélérée et que le rendement en composé J obtenu peut être augmenté si une petite quantité d'un composé tel que l'acide chlorhydrique ou perchlorique y est ajoutée. Il est préférable qu'un tel composé soit ajouté en une quantité de 1 à 5 moles par mole du composé à réduire.

La pression de réaction n'a pas d'influence notable sur le déroulement du temps de réaction ou sur le rendement en produit obtenu, mais il est préféré que la réaction soit conduite à une pression allant jusqu'à environ 10 atmosphères.

Le fait que les composés selon la présente invention représentés par la formule générale:

sont des dérivés 4-benzazonine ayant «noyau à 7 atomes» est confirmé par les essais suivants.

Par exemple, lorsque le chlorhydrate de 4-(N-méthylamino-éthyl)-3,4-dihydronaphthalène-l(2H)-one ou le chlorhydrate de 6-méthoxy-4-méthyl-4-(N-méthyIamino-éthyl)-3,4-dihydro-naphthalène-l(2H)-one est mis à réagir avec du formaldéhyde, le produit obtenu transformé en un picrate et soumis à l'analyse élémentaire, après purification, il a été indiqué une composition représentée par la formule C14H17ON ou par C16H21O2N.

De plus, dans les spectres infra-rouge (voir les fig. 1 et 2) et NMR (voir les fig. 3 et 4) des composés ci-dessus, aucune absorption inhérente au groupe >NH n'était présente et de ces spectres il a été confirmé que cesdits composés possèdent des groupes >C= O et >NCH3.

Les composés de l'invention représentés par les formules générales ci-dessus sont généralement insolubles dans l'eau mais il peuvent être rendus solubles dans l'eau simplement en les transformant en leurs sels d'acides par les processus usuels. Des acides organiques ou inorganiques peuvent être utilisés pour cela. En tant qu'acides inorganiques, il peut être mentionné les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et phos-phorique, et en tant qu'acides organiques, il peut être mentionné, par exemple, les acides maléique, citrique, butyrique et méthanesulfonique.

Les composés selon l'invention représentés par les formules générales ci-dessus sont faiblement toxiques comparés aux produits connus et ont des activités thérapeutiques sur le système nerveux central. Ils sont très utiles comme abalgésiques, anti-tussifs et sédatifs. De plus, des composés ayant des activités similaires peuvent être dérivés de ces composés selon l'invention.

Les résultats des essais comparatifs, dans lesquels les propriétés des composés selon l'invention ont été comparés avec celles des composés connus, tels que la pentazocine et le phosphate de codéine, sur des souris et des cobayes, en tant qu'animaux d'expérience, sont montrés dans les tableaux suivants, I et II.

616156

12

Tableau I

Méthode de stimulation chimique

(méthode à l'écriture) (injection intra-abdominale)

Méthode de stimulation à la chaleur

(méthode à la plaque chaude) (injection hypodermique)

R2 R'3

(-ch2-r3)

R.

H H

H

H H

H

CHaO CHaO

H H

H

CH3 CH3

CH3

CH3 CH3

H H

H

H H

H

H H

CH2CH=CH2

„CHs

CH2CH=Ç

-CH3

CHaCHa^^ CH3

CH2CH=CH2

XHs

CH2CH=C

"CH3

CH3

CH2CH=CH2

OH CH

OH

OH OH

OH

OH OH

1.2 1.2

1.8

0.7 1.8

1.5

1.5

1.4

1.4 1.2

4.5

1.4

1.5

1.5

5.0

1.6

Composés de formule. Méthode de stimulation Toxicité aiguë LD50, (voir *1) parla pression mg/kg (souris injection

R (injection intradermique) intraveineuse)

H

1.4

58.0

H

1.4

60.0

H

2.0

45.0

H

1.2

70.0

H

2.0

55.0

H

1.6

25.0

CH3O

1.2

72.0

CHsO

61.0

R

Ri

R2

R'3

R4

1)

2)

CHsO

CH3

H

CH2CH2^^>

OH

1.6

2.2

H

CH3

CH3

CH3

OH

1.6

2.0

H

H

H

CH2CH=CH2

H

1.4

5.0

,CH3

H

H

H

CH2CH=C

H

1.0

1.5

^CH3

H

H

H

CH2CH2<^rA

H

0.8

5.0

CHsO

CH3

H

CH3

H

0.8

2.0

HO

CH3

H

CH3

H

1.5

2.0

H

H

H

CH3

H

2.5

0.6

H

H

H

cH2<r\

H

1.0

3.0

HO

CHs

H

\—rJ CH2CH3

H

1.5

2.0

CHsO

CHs

H

CH2CH3

H

0.8

2.0

CHsO

CH3

CHs

CH2CH3

H

0.8

2.0

.CHs

HO

CH3

H

CH2CH=C

H

1.0

1.5

XCH3

13

616156

Ri

Ri R':

R4

D

2)

CHaO CHs

HO CHs pentazocine

H CH2CH2</^>

H CH2CH2CH.

.CHs ^-CHs

H

H

1.5

1.0 1.0

2.0

1.5 1.0

Composés de formule 3) (voir *2)

R

Toxicité

CHsO

1.8

45.0

H

1.5

30.0

H

1.5

45.0

H

1.4

65.0

H

2.0

35.0

CHsO

120.0

HO

75.0

H

20.0

H

120.0

HO

80.0

CHsO

120.0

CHsO

100.0

HO

40.0

CHsO

48.0

HO

40.0

pentazocine

1.0

25.0

Remarques forme trans forme trans

Notes:

Animaux essayés: Souris de la souche-ddN, mâles, 20 ± 1 grs. Conditions d'expérimentation: 35

Température de 24 ± 1 °C.

Humidité relative de 65 ± 3%.

1) R. Koster, M. Anderson et E.J. de Beer, Fédération

Proceedings (1959), 18:412.

2) G. Woolfe et A.D. MacDonald, Journal of Pharmacology and Expérimental Therapeutics (1944), 80:300.

3) A.F. Green, P.A. Young et E.I. Godfrey, British Journal of Pharmacology and Chemotherapy (1951), 6:572.

Tableau II

Composés de formule

R R.

N-R'

Comparaison des effets antitussifs Méthode de stimulation chimique

Méthode de stimulation mécanique 1) 2)

ED50i mg/kg Effet par rapport au ED50, mg/kg Effet par rapport phosphate de codéine au phosphate de codéine

Ri

R3

(~CH2—R3)

CHsO-

-CHs

-H

-CHs

-OH

13.72

105.5

6.06

218.8

-H

-CHs

-H

-CHs

-OH

4.42

326.9 -

1.64

800.7

-H

-H

-H

-CH2-

-CH=

CH2

-H

7.42

195.0

12.67

104.7

-H

-H

-H

-CHs

-OH

9.21

157.1

6.58

201.4

-H

-H

-H

-CH2-

S

II

CH2

-OH

18.90

76.6

15.30

86.7

phosphate de codéine

14.47

100

13.26

100

phosphate de dihydrocodéine

4.65

310.7 _

2.65

500.4

Notes:

1) Takagi et al (Journal of the Pharmaceutical Society of Japan (1960), 80:1497), modification de la méthode d'essai de H. Konzett et E. Rothlin (Experientia (1954), 10: 472) dans laquelle de l'uréthanne est injecté hypodermiquement

(15 mg/kg) à des cobayes et des soies de porc sont insérées dans la trachée pour effectuer le stimulant.

2) Takagi et al (Journal of the Pharmaceutical Society of Japan (1960), 80:1497) modification de la méthode d'essai de H. Friebel, C. Reichle et A.V. Gravenitz (Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmacologie, Naunyn-Schmiede-berg's (1955), 224: 384) dans lequel le composé à essayer est injecté hypodermiquement à des cobayes, 30 minutes après l'injection, les cobayes sont introduits dans une cloche remplie de SO2 gazeux et laissés une minute, puis ils sont enlevés et mis dans un autre récipient, et le degré de la toux est examiné.

Les composés selon l'invention représentés par la formule générale (1) peuvent être donnés oralement, dans l'intestin ou non-oralement selon les procédures usuelles. Les composés

60

65

616156

14

selon l'invention peuvent être formés en des prépartions adéquates pour l'administration, telles que des tablettes, des suppositoires, des préparations liquides (y compris les solutions injectables), des poudres ou analogues selon des méthodes conventionnelles. s

La fig. 1 est un spectre infra-rouge (méthode au film liquide) du 4-méthyl-2,3,4,5-tétrahydro-l,6-méthano-lH-4-benzazonin-7(6H)-one.

La fig. 2 est un spectre infra-rouge (méthode à la pâte) du l,4-diméthyl-10-méthoxy-2,3,4,5-tétrahydro-l,6-méthano-lH-10 4-benzazonin-7 (6H)-one.

La fig. 3 est un spectre NMR (solvant CDCb) du 4-méthyl-2,3,4,5-tétrahydro-l,6-méthano-lH-4-benzazonin-7(6H)-one.

La fig. 4 est un spectre NMR (solvant CDCb) du 1,4-di-méthyl-10-méthoxy-2,3,4,5-tétrahydro-1,6-méthano- 1H- 15 4-benzazonin-7 (6H)-one.

La fig. 5 est un spectre infra-rouge (méthode à la pâte) du 4-benzyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-l,6-méthano-lH-4-benza-zonine.

La fig. 6 est un spectre infra-rouge (méthode à la pâte) du 20 4-(a-diméthylallyl)-l-méthyl-10-méthoxy-2,3,4,5,6,7-hexa-hydro-1,6-méthano- lH-4-benzazonin-7-ol.

Procédés pour la préparation du composé A Exemple 1

25 grs de 4-(N-méthylaminoéthyl)3,4-dihydronaphtalèn-l(2H)-one sous forme du chlorhydrate a été dissous dans 400 ml de méthanol et 17 grs de formaline à 37% ont été ajoutés à la solution. On laisse reposer le mélange à 40 ° C pendant 48 heures et le méthanol est distillé du mélange de réaction. Le résidu est alcalinisé avec de l'hydroxyde de sodium et extrait à l'éther. L'extrait éthéré est séché et filtré, et l'éther est distillé à partir du filtrat.

Le produit résiduel huileux est soumis à une distillation sous vide et une fraction bouillant à 130—137°C sous une pression de 1,5 mm Hg a été recueillie pour fournier 13 grs d'une huile jaune. Ceci était le 4-méthyl-2,3,4,5-tétrahydro-l,6-méthano-lH-4-benzazonin-7(6H)-one et le point de fusion du picrate était de 176° à 178°C (avec décomposition).

Exemples 2à8

Les réactifs indiqués au tableau III ont été traités de la même manière que dans l'exemple I pour obtenir les produits indiqués au tableau III. Ces produits avaient des points de fusion ou d'ébullition tels qu'indiqués au tableau III.

Tableau III

Exemple No. Réactif (chlorhydrate de 4-(N-méthyl-aminoéthyl)-3,4-dihydronaphtalène-l(2H)-one

Produit

Points de fusion et d'ébullition

NHCH-, • «

HCl

P. E. 160-165°C/0. 85 mm Hg P.F. 69-71 °C. picrate,

P.F. 207-209° C. (décomposition)

nhch3

HCl

P.E. 170-180°C (température du bain)/ 0,7 mm Hg n-ch3

CH30

NHCH. :

HCl

0

P.E. 165—170°C/ 0,7 mmHg P.F. 82-84°C.

-CP3

15

616156

Tableau III (suite)

Exemple No. Réactif chlorhydrate de [4-(N-méthyl-aminoéthyl)-3,4-dihydronaphthalère-l(2H)-one]

Produit

Point de fusion ou d'ébullition ch3o

ELC

H5C2 yV -5-2

( CH3

V___ nhch3

HCl

P.E. 175—185°C (température du bain)/ 0,2 mmHg

-ch3

H3C

NHCH. HCl

0

N-CH-

P.E. 130-140°C/1,5 mm Hg

P.E. 143-146° C/0,5 mmHg

Procédés pour la synthèse des composés B.

Exemple 9

Une soltuion contenant 2 gr de 4-méthyl-2,3,4,5-tétra- 65 hydro-l,6-méthano-lH-4-benzazonin-7(6H)-one et 10 ml de méthanol est ajoutée goutte à goutte à une solution comprenant 1 gr de borohydrate de sodium et 15 ml de méthanol, pendant une période de 30 minutes. Le mélange est agité pendant 1,5 heure à température ambiante et chauffée à reflux pendant 30 minutes. Le méthanol est distillé du mélange de réaction et le résidu, dilué avec de l'eau, est extrait à l'éther. L'éther est distillé de cet extrait éthéré, et le résidu est soumit à une distillation sous vide pour obtenir une fraction, 1,6 grs, bouillant à 155-166°C sous une pression de 0,7 mm Hg. Ce produit

616156

16

était le 4-méthyI-2,3,4,5,6,7-hexahydro-l,6-méthano-lH-4-benzazonin-7-oI. Le point de fusion du picrate était de 214° à 217°C (décomposition), et le point de fusion du chlorhydrate était de 238 à 242,5 ° C.

Exemple 10

6,8 grs de 4,12-diméthyl-l-éthyl-10-méthoxy-2,3,4,5-tétrahydro-l,6-méthano-lH-4-benzazonin-7(6H)-one ont été dissous dans 400 ml d'acide acétique, et 2,5 gr de platine d'Adams a été ajouté à la solution, et l'hydrogénation a été effectuée à température ambiante et sous pression atmosphérique. Le mélange de réaction a été filtré, et l'acide acétique distillé sous pression réduite. Le résidu est dissous à l'eau, rendu alcalin avec du bicarbonate de sodium et extrait à l'éther. L'éther est distillé de l'extrait et le résidu soumis à une distillation sous vide pour obtenir 6 grs d'une huile jaune clair, le

10

15

4,12-diméthyI-l-éthyI-10-méthoxy-2,3,4,5,6,7-hexahydro-l,6-méthano-lH-4-benzazonin-7-ol bouillant à 215—225 ° C (température du bain) sous 15 mm Hg. Le produit a été transformé en chlorhydrate et recristallisé à partir de l'isopropanol pour obtenir des cristaux blancs du type trans-l-éthyl-12-méthyl fondant à 175—185°C. Lorsque de l'éther est ajouté à la liqueur-mère, qui avait été concentrée, un cristal blanc du type cis-l-méthyl-12-méthyle fut obtenu. Ce cristal était très hygroscopique.

Exemples 11 à 16 Des mélanges contenant les réactifs et les agents réducteurs indiqués au tableau IV ont été traités de la même manière que dans l'exemple 9 pour obtenir les produits désignés au tableau IV. Les points d'ébullition et de fusion sont aussi indiqués au tableau IV.

Tableau IV

Exemple No. Réactif [4-benzazonin-7(6H)-one]

Agent réducteur

Produit

Points de fusion et d'ébullition

11

12

13

14

n-ch3

LÌA1H4

LÌA1H4

-ch3

NaBH4 ch3o,

h5c2

n-ch-

NaBH4

P.F. 145-147°C chlorhydrate P.F. 205—210° C (décomposition)

P.E. 200-215 °C (température du bain) /2 mm Hg chlorhydrate (forme trans) P.F. 190-200° C (décomposition)

(forme eis hygroscopique)

P.E. 200-210°C (température du bain)/ 2,5 mm Hg chlorhydrate P.F. 190-200°C (décomposition)

P.F. 102—105°C chlorhydrate P.F. 219—220°C

n-ch3

17

Tableau IV (suite)

Exemple No. Réactif [4-benzazonin-7(6H)-one] Agent Produit réducteur

- 616156

Points de fusion et d'ébullition

15

16

NaBH4

NaBH4

P.E. 160-170°C (température du bain)/ 0,5 mm Hg chlorhydrate (forme trans) P.F. 205-210°C (décomposition)

(forme eis hygroscopique)

P.E. 134-143 °C./0,5 mm Hg

Procédé de synthèse du composé C 30

Exemple 17 35

60 grs d'acide hydriodique, 4,5 grs de phosphore rouge, 18 ml d'eau et 25 grs d'acide acétique glacial sont ajoutés à 20 grs de l,4-diméthyl-10-méthoxy-2,3,4,5,6,7-hexahydro-l,6-méthano-lH-4-benzazonin-7-ol et le mélange a été chauffé à reflux pendant 4 heures. Le mélange de réaction a été 40

refroidi et filtré, et le filtrat a été soumis à une distillation sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans une petite quantité d'eau et neutralisé avec de l'ammoniaque aqueuse. Le cristal précépité a été récupéré par filtration, lavé avec de l'eau et sèche pour obtenir 7,8 grs d'un produit cristallin de 1,4-di- 45 méthyl-10-hydroxy-2,3,4,5,6,7-hexahydro-l,6-méthano-lH-4-benzazonine. Ce produit cristallin a été dissous dans de l'éthanol et de l'acide bromhydrique a été ajouté à la solution. Le mélange a été traité avec du charbon fin et filtré. Le filtrat a été concentré et on y a ajouté de l'éther pour précipiter un so produit cristallin du bromhydrate fondant à 207° à 210°C.

Exemple 18

70 grs d'acide bromhydrique à 57%, 5,5 grs de phosphore rouge et 18 ml d'eau sont ajoutés à 17 grs de 1,4-diméthyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-l,6-méthano-lH-4-benzazonin-7-ol et le mélange chauffé au reflux pendant 3 heures. Le mélange de réaction a été refroidi et filtré, et le filtrat soumis à une distillation sous pression réduite. Le résidu est alcalinisé avec de l'hydroxyde de sodium et extrait à l'éther. L'extrait éthéré est séché et filtré, et l'éther distillé de celui-ci. Le résidu a été soumis à une distillation sous vide pour obtenir 8 grs de 1,4-di-méthyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-l,6-méthano-lH-4-benzazonine bouillant entre 160 et 170°C (température du bain) sous 3 mm Hg sous la forme d'un produit huileux incolore. Lorsque le chlorhydrate a été recristallisé à partir d'alcool isopropylique, le point de fusion du produit recristallisé était de 225 ° à 230 ° C.

Exemples 19 à 23 Des mélanges de réactifs et d'agents de déhydroxylation indiqués au tableau V ont été traités de la même manière que dans l'exemple 17 pour obtenir les produits indiqués au tableau V. Les points d'ébullition ou de fusion sont également indiqués au tableau V.

Tableau V

Exemple Réactif [4-benzazonin-7-ol] No.

Agent de Produit déhydroxylation

Point de fusion ou d'ébullition

Remarques

19

-oh n-ch5

Acide bromhydrique phosphore rouge eau m-ch:

P.E. 93-97 °C/ 0.7 mm Hg chlorhydrate P.F. 152—154°C. bromhydrate P.F. 249—254°C.

616156 IS

Tableau V (suite) __

Exemple Reactif [4-benzazonin-7-ol] Agent de Produit Point de fusion Remarques

No. déhydroxylation ou d'ébullition

21 CH3O

21

C2H5

OH

.N-CH3

Acide bromhydrique phosphore rouge acide acétique glacial eau c2h5

Bromhydrate P.F. 186-190°C.

K-CH3

22

Acide bromhydrique phosphore rouge Acide acétique glacial eau

N-CH3

Bromhydrate La forme eis (forme trans) est hygro-P.F. 175-180°C scopique

N-CH3

Procédé pour la synthèse du Composé D (méthode IV-1 [a])

L'éther a été distillé de cet extrait éthéré et le résidu soumis à une distillation sous vide pour obtenir 2 grs d'une substance huileuse incolore sous la forme d'une fraction bouillant à 110 à 120°C (température du bain) sous une pression de 0,7 mm Hg. Le produit a été dissous dans 15 ml d'éther et de l'acide chlorhydrique gazeux y a été insufflé pour former un précipité. Ce précipité a été récupéré par filtration et séché pour donner le chlorhydrate du 4-allyl-2,3,4,5,6,7-hexa-hydro-l,6-méthano-lH-4-benzazonine. La recristallisation à partir de l'alcool isopropylique a donné une poudre blanche cristalline fondant à 212,5 ° à 214,5 °C.

Exemple 24 60

1,87 grs de 2,3,4,5,6,7-hexahydro-l,6-méthano-lH-4-benza-zonine, 1,25 grs de bicarbonate de sodium et 1,33 grs de bromure d'allyle ont été ajoutés dans 30 ml de méthanol et le mélange a été chauffé à reflux pendant 5 heures, et le mélange a été soumis à une distillation sous pression réduite. Le résidu a été 65 dissous dans 15 ml d'acide chlorhydrique à 10%. La solution a été lavée une fois avec 5 ml de benzène et la couche aqueuse alcalinisée avec de l'hydroxyde de sodium et extraire à l'éther.

19

616156

Synthèse du Composé D (méthode IV-l[bj)

Exemple 25

1,9 grs de 2,3,4,5,6,7-hexahydro-l,6-méthano-lH-4-benza-zonine a été dissous dans 20 ml de benzène et 1,5 grs de tri- s éthylamine a été ajouté à cette solution. Puis 1 gr de chlorure d'acétyle a été ajouté goutte à goutte au mélange refroidi par un bain de glace et sous agitation. Après avoir terminé l'addition goutte à goutte, le mélange de réaction liquide est agité à température ambiante pendant 2 heures et 20 ml d'acide chlor- 10 hydrique refroidi à 10% a été ajouté au mélange. Celui-ci est agité et la couche benzénique a été séparée. Cette couche benzénique séparée a été lavée une fois avec 10 ml d'ammoniaque aqueuse à 5 %, séchée et filtrée, et le benzène distillé du filtrat. Le résidu a été dissous dans 20 ml de dioxanne 15 et 0,7 gr d'hydrure de lithium et d'aluminium a été ajouté à la solution et le mélange chauffé à reflux pendant 6 heures. Le mélange résultant a été refroidi et quelques millilitres d'eau y sont ajoutés. Le mélange a été extrait avec du chloroforme, et le chloroforme distillé de cet extrait chloroformîque. Le résidu a été soumis à une distillation sous vide pour obtenir 1,3 grs d'une fraction bouillant entre 100 et 120 °C (température du bain) sous 0,8 mm de Hg. Le produit était une substance huileuse incolore. Ce produit a été dissous dans 3 ml d'isopropanol saturé avec de l'acide chlorhydrique, et la solution a été refroidie avec de la glace pour précipiter le 4-éthyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-l,6-méthano-lH-4-benzazonine sous forme de chlorhydrate cristallisé blanc. Ce produit cristallin a été récupéré par filtration et séché, et lors de la détermination du point de fusion, celui-ci a été trouvé être de 237° à 239 °C.

Exemples 26 à 42 Les réactifs indiqués au tableau VI ont été traités selon les méthodes (a), (b) et (c) du processus IV-1 décrit aux exemples 25 et 26 et au texte de la présente description, pour obtenir les produits indiqués au tableau VI. Les points d'ébullition ou de fusion sont aussi indiqués au tableau VI.

Tableau VI

Exemple Réactif No.

Chlorure d'alcoyle chlorure d'acide ou aldéhyde

Produit

Point de fusion ou d'ébullition Remarques

26 chzo—

27

28

29

30 CHjO

BrCH2CH=CH2

CICH2

cich20

BrCH2CH=C

„CHs

"CHs

BrCH2CH=CH2

VnC

nch2ch-ch2

nch2

nch2

o nch2ch=c

^3

xh:

n c ti 2 on—ch 2

P.E. 155-175 °C Méthode (a)

(température du bain)/

1 mmHg

P.F. 185-191 °C.

Méthode (a)

P.F. 115—125°C

Méthode (a)

P.E.140-150°C Méthode (a)

(température du bain)/

0,7 mm Hg chlorhydrate

P.F. 182-188°C

P.E. 160-180°C/ 1 mm Hg.

Méthode (a)

Tableau VI (suite)

Exemple Réactif No.

Chlorure d'alcoyle chlorure d'acide ou aldéhyde

Agent réducteur Produit

Point de fusion ou d'ébullition Remarques

31

32

CHs

CICOCH2CH

"CHs

LiAfflU

C/COCH2 ^ ^ LiAH4

nch2ch2ch ch, ch:

NCH2CH2

f~\

Chlorhydrate P.F. 189-190°C.

Chlorhydrate P.F. 235-240°C.

Méthode (b)

Méthode (b)

33 CH3

C/COCH2CH2CH3 LÌAZH4

P.E. 144-145°C/ 1 mm Hg.

NCH2CH2CH2CH3

Méthode (b)

34 ch3o ch 3

CH3O

35

C/COCH2 <^~^) LÌA/H4

C/COCH3

LÌA/H4

P.F. 88-98 °C.

~ CHp - CH- _

Chlorhydrate (forme trans) P.F. 172-177 °C

Méthode (b)

Méthode (b)

Tableau VI (suite)

Exemple Réactif No.

Chlorure d'alcoyle chlorure d'acide ou aldéhyde

Agent réducteur Produit

Point de fusion ou d'ébullition Remarques

36 H0~|f^^

37 H

CH3

acocH=c

,CH3

-cm

C/COCH2CH2CH3

LiAfflU

LiAfflU

nch2ch=c

^Ch3 ^^^CH *

ch2ch2ch2ch3

Chlorhydrate P.F. 145-150°C

Bromhydrate P.F. 157—158°C

Méthode (b)

Méthode (b)

38

OHC

HCOOH

P.E. 165-175°C Méthode (c)

(température du bain)/

0,7 mm Hg nh

39 ch5

ch s

40

N,

-nh

C/COCH3

LÌAZH4

C/COCH2CH3

LÌA/H4

CH2CH3

n ch 2 ch 2 ch 3

Chlorhydrate P.F. 190-195°C

Méthode (b)

P.E. 120-130°C Méthode (b)

(température du bain)/

0,8 mm Hg chlorhydrate

P.F. 222-224 °C.

D "O O

•S

u o

O 00 +-» cfl »-*.

s s !H

Ì3 « i

TD h I

^ co

Ä Ü t*-

M £3 I-H

O g . J3 O ^ U ^PM

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Ï 2 \û

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TJ H J

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43 5) ^

J-H —

J2

JS o . U ÏÏ^Ph b

23 616156

Procédé pour la préparation du Composé D (méthode IV-2)

Exemple 43

30 ml d'éthanol et 3 gouttes d'acide chlorhydrique sont ajoutés à 300 mg de 4-phénéthyl-2,3,4,5-tétrahydro-l,6-méthano-lH-4-benzazonin-7(6H)-one et puis 0,4 gr de palladium sur carbone (à 5 % de palladium) a été ajouté au mélange. La solution résultante a été chauffée à environ 70 °C et de l'hydrogène gazeux y a été introduit pendant 6 heures en agitant à pression atmosphérique pour effectuer la réaction.

Le mélange de réaction liquide a été refroidi et filtré, et l'éthanol a été distillé du filtrat. Le résidu a été dissous dans une petite quantité d'eau et la solution alcalinisée avec de l'ammoniaque aqueuse. La base libérée a été extraire à l'éther. L'extrait éthéré a été séché avec du carbonate de potassium anhydre et l'éther a été distillé; le résidu a été soumis à une distillation sous vide pour obtenir environ 0,2 gr d'un produit huileux incolore de 4-phénéthyl-2,3,4,5,7-hexahydro-l,6-méthano-lH-4-benzazonine sous forme d'une fraction bouillant entre 180° et 190°C (température du bain) sous 1 mm de Hg. Le chlorhydrate du produit a été recristallisé à partir d'isopropanol, et ce produit recristallisé avait un point de fusion de 235°à240°C.

Exemples 44 à 47

Les réactifs et les catalyseurs indiqués au tableau VII ont été traités de la même manière décrite à l'exemple 43 pour obtenir les produits indiqués au tableau VII. Les points d'ébullition ou de fusion de ces produits sont également indiqués au tableau VII.

15

20

es

616156

24

Tableau VII

Exemple Réactif (4-Benzazonin-7(6H)-one) No.

Catalyseur, solvant Produit et promoteur

Point de fusion ou d'ébullition

44

45

palladium- ch.j carbone (5 % Pd)

acide acétique glacial ch3

f 75 % acide kch-ch, / \ perchlorique

• P.F. 88-98"C

nch2ch3

CH2CH2

\

palladium-carbone (5 % Pd)

éthanol acide chlorhydrique à 35 % ck ch2ch3

P. E. 160-180°C (température du bain)/ 1 mm Hg

46

palladium-carbone (5% Pd) éthanol acide chlorhydrique à 35 %

nci12<]

Chlorhydrate P. F. 210-214°C

CIi3°

yVo

CK3<4 „

. nch2 o palladium-carbone (5% Pd) éthanol acide chlorhydrique à 35%

\ nch2<3

P. E. 170-200°C (température du bain)/ 0,6 mm Hg

Procédé pour la synthèse du Composé E (méthode V-l[a])

Exemple 48

20 ml de méthanol a été ajouté à 1 gr de a,3,4,5,6,7-hexa-hydro-l,6-méthano-lH-4-benzazonin-7-ol et 0,625 gr de bicarbonate de sodium, et le mélange est alors chauffé à reflux. Puis 0,72 gr de bromure d'allyle est peut à peu ajouté goutte à goutte au mélange et le mélange de réaction est chauffé au reflux pendant 5 heures. Le mélange a été refroidi et filtré, et le méthanol est distillé du mélange sous pression réduite. La recristallisation du résidu à partir du cyclohexane a donné

0,95 gr de 4-allyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-l,6-méthano-lH-4-benzazonin-7-ol sous la forme d'un produit cristallin blanc so fondant entre 98 et 1000 C. Le produit a été transformé en un chlorhydrate et recristallisé à partir de l'isopropanol. Ce chlorhydrate recristallisé étant soluble dans l'eau et a été trouvé avoir un point de fusion de 194° à 198°C.

55

Exemples 49 à 58 La réaction a été conduite de la même manière que dans l'exemple 48 (méthode V-l[a]) en utilisant les réactifs indiqués au tableau VIII pour obtenir les résultats y indiqués.

Exemple Réactif (4-benzazonin-7-oI) No.

Halogénure d'alcoyle

49

50

51

BrCH2CH=CH2

CH*

BrCH2CH=CH2

BrCH2CH=C

CHs

-CHs

BrCH2CH=C

CHs

-CHs

BrCH2

Tableau VIII

Produit

Point de fusion ou d'ébullition

Remarques

P.F. 124—125°C

méthode (a)

NCH2CH=C'/

CH3 CH3

P.E. 170-180°C méthode(a)

(température du bain)/l mm Hg

P.F. 134—136°C.

méthode (a)

NQH2CH=C;

.ch3

CH

,OH

CH

NCH2

o

P.F. 155-156°C

Chlorhydrate P.F. 178—181°C (décomposition)

méthode (a)

méthode (a)

Tableau Vili (suite)

©\ m o\

M Ol o\

Exemple Réactif (4-benzazonin-7-ol) No.

Halogénure d'alcoyle

Produit

Point de fusion ou d'ébullition

Remarques

54

55 ch

Ì0"ÙyOH CH3-4v^A

^— nh

56

57 f\

58

acmÇy

CLCteÇy

CZCH2CH=C

,CH3

-CHs

C/CH2CH2OH

C/CH2CH2OH

NH

P.F. 72-75° C

méthode (a)

P.F. 152-153 °C

méthode (a)

P.F. 140-160°C méthode (a)

(température du bain)/l mm Hg

P.F. 55-58.5°C.

méthode (a)

Chlorhydrate (forme trans)

méthode (a)

o\

27

616156

Procédé de synthèse de Composé E (méthode V-l[b]) Exemple 59

20 ml dè toluène anhydre a été ajouté à 1 gr de 2,3,4,5,6,7-hexahydro-l,6-méthano-lH-4-benzazonin-7-ol et 2 grs de triéthylamine, puis 1 gr de chlorure de phénacéthyle a été ajouté goutte à goutte au mélange pendant une période de 30 minutes en refroidissant avec de la glace et en agitant.

Après avoir terminé l'addition goutte à goutte, le mélange a été agité pendant 1 heure à température ambiante. Alors le mélange de réaction liquide a été lavé deux fois avec 50 ml d'eau glacée, deux fois avec 50 ml d'acide chlorhydrique à 3 % et une fois avec de l'hydroxyde de sodium à 15 %. La couche de toluène a été séchée avec du sulfate de sodium anhydre et le toluène distillé sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans 20 ml d'éther anhydre et la solution a été chauffée au reflux en compagnie de 0,15 gr d'hydrure de lithium et d'aluminium pendant 6 heures. L'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium a été décomposé avec de l'acétate d'éthyle et 40 ml d'une solution saturée de sel de Rochelle a été ajouté, et le molange secoué. La couche éthérée a été séparée et l'éther en a été distillé et le résidu a été transformé en un chlorhydrate et recristallisé à partir d'isopropanol pour obtenir environ 0,8 gr de 4-phénéthyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-l,6-méthano-lH-benzazonin-7-ol sous forme de chlorhydrate, une poudre cristalline blanche fondant à 203-205 ° C (avec décomposition). Ce produit était soluble dans l'eau.

Exemples 60 à 65 En utilisant les réactifs indiqués au tableau IV, la réaction a été effectuée de la même manière que dans l'exemple 59 (méthode V-l[b]) pour obtenir les résultats indiqués au tableau IX.

10

15

20

25

30

35

40

50

55

60

65

U T3 O

MU

u o

vo

(N tH

l

Ci es

Pi u ■a o

JS

O '

o

U in ■

ts s •

Ih *7*

■O J,

rä on

3 ^ Sä u pì 3

fO

X

o

CM

fO

X O

S <

3

fO

X

o

O

Kl

X

o in X

CM

O

S <

3

œ

u o

y.

u te u o

y u

w a o

VO

\o

Exemple Reactif (4-benzazonin-7(6)-one) Halogénure d'alcoyle ou No. chlorure d'acide

Agend de réduction

62

CH5°Y^1

LAy-OH

C2H5

ISiH

C/COCH2CH3 LÌAZH4

63

CH tO

n ?h

. YV

( ch5)

\ NH

64

CZCOCH2CH2CH3 LÌA/H4

CZCO <^J LÌA/H4

Tableau IX (suite)

Produit

Point de fusion ou d'ébullition

Remarques

CH3O,

c2h5

OH

jCH 2 CH 2 CH 3

Chlorhydrate P.F. 180-190°C (Décomposition)

chlorhydrate (forme trans) P.F. 140-150°C (décomposition)

'3 /

\ ch3>

—NCH2CH2CH2CH3

OH

chlorhydrate P.F. 192,5-199,5°C

-I^CH2<\]

Méthode (b)

Méthode (b)

Méthode (b)

Procédé de synthèse du Composé E (méthode V-2[a]) Exemple 66

20 ml d'éthanol sont ajoutés à 1 gr de 2,3,4,5-tétrahydro-l,6-méthano-lH-4-benzazonin-7(6H)-one et 0,63 gr de carbonate de sodium et le mélange chauffé au reflux. Alors 0,72 gr de bromure d'allyle est ajouté petit à petit au mélange, et celui-ci est chauffé au reflux pendant 5 heures. Le mélange est refroidi et filtré, et le méthanol et le bromure d'allyle en excès sont distillés du filtrat. Le résidu est dissous dans 20 ml de méthanol et refroidi par de l'eau glacée, on y ajoute 0,15 gr d'hydrure de sodium et de bore petit à petit en agitant. Puis ce mélange est agité à température ambiante pendant 2 heures. Le méthanol est distillé du mélange et on ajoute 15 ml d'eau au résidu en agitant suffisamment. Ce mélange a été extrait à l'éther et cet éther est soumis à une distillation pour en éliminer l'éther. Le résidu est recristallisé à partir du cyclohexane pour obtenir 0,9 gr de 4-allyl-2,3,4,5,6,7-hexa-hydro-l,6-méthano-lH-4-benzazonin-7-ol sous la forme de cristaux blancs fondant à 98° à 100 °C. Ce produit a été transformé en chlorhydrate et recristallisé à partir d'isopropanol. Le point de fusion de ce chlorhydrate recristallisé est entre 194° et 198°C.

Procédé pour la synthèse du Composé E (méthode V-2[b]) Exemple 67

20 ml de toluène anhydre ont été ajoutés à 1 gr de 2,3,4,5-tétrahydro-1,6-méthano- lH-4-benzazonin-7(6H)-one et à 2 gr de triéthylamine, puis on a ajouté 1 gr de chlorure de phénacétyle goutte à goutte au mélange pendant une période de 30 minutes, le mélange étant refroidi par de la glace et agité. Lorsque l'addition goutte à goutte est terminée, le mélange a été agité à température ambiante pendant 1 heure.

Le mélange de réaction liquide a été lavé deux fois avec 50 ml d'eau, et la couche de toluène a été séchée avec du sulfate de sodium anhydre et filtrée. Le toluène a été éliminé du filtrat par distillation sous pression réduite et le résidu a été dissous dans 20 ml de dioxanne anhydre, et la solution a été chauffée au reflux pendant 6 heures en présence de 0,3 gr d'hydrure de lithium et d'aluminium. Alors l'excès d'hydrure a été décomposé avec quelques gouttes d'acétate d'éthyle et 50 ml d'une solution saturée de sel de Rochelle ont été ajoutés, et le mélange a été agité. La solution résultante a été extraire à l'éther, et cet extrait soumis à la distillation pour en éliminer l'éther. Le résidu est soumis à une distillation sous vide pour obtenir 0,9 gr d'une fraction bouillant à 148°-152°C (température du bain) sous 1 mm de Hg contenant le 4-phénéthyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-l,6-méthano-lH-4-benzazonin-7-ol. Le produit est une huile jaune pale.

Le bromhydrate de ce produit a été recristallisé et son point de fusion a été trouvé de 203 ° à 2050 C (avec décomposition).

Exemples 68 à 80

Les réactifs indiqués au tableau X ont été traités de la même manière que décrite à l'exemple 66 ou 67 (méthode [a] ou [b]) pour obtenir les résultats indiqués au tableau X.

616156

-o cn

OO

CM

HÎ

oo g fO

o\

w z

29

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Tableau X (suite)

Exemple Réactif (4-benzazonin-7(6H)-one) Halogénure d'alcoyle ou No. ' chlorure d'acide

Agent de Produit réduction

Point de fusion ou Remarques d'ébullition ch3o

70

CHs—J

BrCH2CH=CH2

nch2ch=ch2

P.F. 124—125°C. méthode (a)

Exemple Réactif (4-benzazonin-7(6)-one) Chlorure d'alcoyle No. ou chlorure d'acide

Agent de Produit réduction

Point de fusion ou d'ébullition

Remarques

71

ch3o

72

BrCH2CH=C

.CHs

-CHJ

BrCH2CH=C

CHs

"CH3

NaBH4

ch3o ch2ch==c

,oh

,ch5

CH

i ^

NaBH4 CHj J.

( )

,n'ch2ch=c

ch5

P.E. 140-160 ° C méthode (a)

(température du bain)/

1 mm Hg

P.F. 155-156°C méthode (a)

73

ch j

C/CH2CH2OH

NaBH4

nch2ch2oh chlorhydrate P.F. 220-229°C

méthode (a)

Exemple Réactif(4-benzazonin-7(6H)-one) Chlorure d'alcoyle ' No. ou chlorure d'acide

Agend de réduction

Tableau X (suite)

Produit

Point de fusion ou d'ébullition

Remarques

.OH

ch5-

Ich 2 <]

nch2ch2oh oh nch2ch20h nch2ch(0h)ch20h chlorhydrate P.F. 178-181°C (décomposition)

méthode (a)

P.F. 55-58.5°C méthode (a)

chlorhydrate (form trans) méthode (a) P.F. 220-227 °C

huile méthode (a)

5

o\

M

ç/i ON

Tableau X (suite)

Exemple Réactif (4-benzazonin-7(6H)-one) Chlorure d'alcoyle No. ' ou chlorure d'acide

Agend de Produit réduction

C/C0CH2

CZCOCH2CH3

LÌAZH4 CHjO

ch 3

LiAZH4 ch3o

C2H5

80

CH3O

CHs—J

CZCOCH2CH2CH3

LÌAZH4

ch3o-ch 3

Point de fusion ou d'ébullition

Remarques

P.F. 123-126°C méthode (b)

oh

NCH2CH2 oh

chlorhydrate P.F. 180-190°C (décomposition)

méthode (b)

NCH2CH2CH3

— oH

chlorhydrate (forme trans) P.F. 140-150°C (décomposition)

méthode (b)

nch2ch2ch2ch3

33

616156

Procédé pour la synthèse du Composé G Exemple 81

Une solution comprenant 1,5 gr d'hydroxyde de sodium et 5 ml d'eau a été ajouté à une solution contenant 2,5 gr de s

4,12-diméthyl- 1-éthyl- 10-hydroxy-2,3,4,5,6,7-hexahydro-l,6-méthano-lH-4-benzazonine et 20 ml de méthanol et la solution résultante a été refroidie à 0°C. Puis on a ajouté 4 gr de nitrosométhylurée et la réaction a été conduite à 0°C pendant 3 heures. On laisse alors la température remonter à 10 la température ambiante et laisse reposer le mélange pendant 2 heures. Le méthanol est éliminé par distillation sous pression réduite et une petite quantité d'eau a été ajoutée au résidu, et ce mélange a été extrait à l'éther.

Lorsque de l'acide chlorhydrique gazeux a été introduit 15 dans l'extrait éthéré, il a été obtenu un précipité blanc de 4,12-diméthyl-l-éthyl-10-méthoxy-2,3,4,5,6,7-hexahydro-l,6-méthano-lH-4-benzazonine sous forme du chlorhydrate. Ce précipité a été récupéré par filtration et séché pour obtenir 1,2 gr du produit. Après recristallisation à partir d'un mélange 20 liquide d'isopropanol et d'éther, il a été obtenu 0,4 gr d'un chlorhydrate du type trans-l,12-diméthyl fondant entre 172° et 177°C.

Exemple 82

Une solution contenant 0,8 gr d'hydroxyde de sodium et 25 40 ml de méthanol a été ajoutée à une solution comprenant

4,3 gr de bromure de triméthylphénylammonium et 20 ml de méthanol, et le mélange a été laissé au repos. Le précipité cristallin a été éliminé par filtration et le filtrat incorporé à 2,7 gr de 10-hydroxy-l,4,12-triméthyl-2,3,4,5,6,7-hexydro-l,6-méthano-lH-4-benzazonine. Le mélange a été chauffé au bain marie pour en distiller le méthanol. Le résidu a été chauffé dans un bain d'huile maintenu entre 100 et 130°C pendant 1 heure pour terminer la réaction. Le mélange a été refroidi, incorporé à 100 ml d'acide acétique et soumis à une distillation à la vapeur d'eau pour éliminer complètement la diméthyl-aniline formée comme sous-produit. Puis le mélange a été alcalinisé avec de l'hydroxyde de sodium et extrait à l'éther. Lorsque ce l'acide chlorhydrique gazeux a été introduit dans cet extrait éthéré, il a été formé un procipité blanc du chlorhydrate de 10-méthoxy-l,4,12-triméthyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-l,6-méthano-lH-benzazonine. Ce précipité a été récupéré par filtration et séché pour obtenir 2 gr de produit. Lorsque ce produit a été recristallisé à partir d'un mélange d'isopropanol et d'éther, 0,8 gr d'un chlorhydrate du type trans-l,12-diméthyl a été obtenu. Ce chlorhydrate avait un point de fusion de 185° à 190°C.

Exemples 83 à 85 En utilisant les réactifs et les agents de méthoxylation indiqués au tableau XI, la réaction a été effectuée de la même manière que décrite dans l'exemple 81 ou 82 pour obtenir les résultats indiqués au tableau XI.

Tableau XI

Exemple Réactif (10-hydroxy-4-benzazonine) Agent de méthoxylation Produit Point de fusion ou

No. d'ébullition

83

n-ch.

CH2N2

chlorhydrate P.F. 215-220 °C

84

N-CH,

(CH3)3N+C1-

chlorhydrate P.F. 205-210°C

n-ch-

85

(CH3)3N+-3OS

-O-

CHs n-ch3

Procédé pour la synthèse de Composé H Exemple 86

2 gr de 4-(n-butyl)-10-méthoxy-l-méthyl-2,3,4,5,6,7-hexa-hydro-l,6-méthano-lH-4-benzazonine a été dissous dans 30 ml d'acide bromhydrique à 47 % et la solution a été chauffée au reflux pendant environ 1 heure. Le mélange de réaction a été refroidi, et l'eau en a été distillée sous pression réduite. Le chlorhydrate P.F. 190-195°C

n-ch.

résidu a été dissous dans l'isopropanol et on y a ajouté une grande quantité d'éther. Le mélange résultant a été laissé au repos pendant un certain temps à la température ambiante et l'on a ainsi obtenu 1,2 gr d'un produit cristallin blanc du brom-65 hydrate de4-(n-butyl)-10-hydroxy-l-méthyl-2,3,4,5,6,7-hexa-hydro-l,6-méthano-lH-4-benzazonine fondantvers 157 à -158°C.

Exemple 87 à 92

Avec l'utilisation des réactifs indiqués au tableau XII, la déméthylation a été effectuée de la même manière que dans l'exemple 86 pour obtenir les résultats indiquées au tableau XII.

Tableau XII

Exemple Réactif (10-methoxy-4-benzazonine) No.

87

89

90

\ <-,n 5/ ^

\ n -ch2

n~ch2-0

CHjO

Agent de Produit déméthylation hydrobromic acid n-ch2~ch2~ch

CCH3

sch-

Point de fusion ou Remarques d'ébullition hydrobromic h o' acid n-c2h 5

ch 5/

n -ch 2 "ch 2"~\^y hydrobromic h o acid

N-ch2-<]

hydrobromic q acid

HsC

CH^

n -ch 2^h 2 ""ch

CH

ch:

bromhydrate P.F. 192-195°C

bromhydrate la forme eis (forme trans) est hygroscopique P.F. 175-185°C

bromhydrate P.F. 168-171° C

bromhydrate la forme eis (forme trans) est hygroscopique P.F. 142—153°C

35

611156

s

<D

.S

0) =3

cr *SH .ïï 8

o W

g 8

a g m >> O -tì

O

o sCN ! ON

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-<-1 i-H

2

U

1H

2

.O Pi

10

20

W> X

0

1

Procédé pour la synthèse de Composé J Exemple 93

300 ml d'éthanol et 3 ml d'acide chlorhydrique ont été ajoutés à 30 gr de 4-méthyl-2,3,4,5-tétrahydro-l,6-méthano-lH-4-benzazonin-7(6H)-one pour obtenir une solution. Puis 50 gr de palladium sur carbone (à 5 % de palladium) sont ajoutés à la solution, et celle-ci a été chauffée à environ 60 °C et de l'hydrogène gazeux y a été introduit pendant 6 heures en secouant sous pression atmosphérique pour effectuer la réduction. Le mélange liquide a été refroidi et filtré, et l'éthanol a été distillé du filtrat. Le résidu a été dissous dans 50 ml d'eau et la solution a été alcalinisée par addition d'ammoniaque aqueuse, et la base libérée a été extraite à l'éther. L'extrait éthéré a été séché par du carbonate de potassium anhydre et l'éther éliminé par distillation, puis le résidu a été soumis à une distillation sous vide. Il a été ainsi obtenu environ 20 gr d'un produit huileux incolore de 4-méthyl-2,3,4,5,6,7-hexa-hydro-l,6-méthano-lH-4-benzazonine bouillant entre 93 ° et 97 °C sous 0,7 mm de Hg. Le chlorhydrate du produit a été recristallisé à partir d'ispropanol et le point de fusion de chlorhydrate recristallisé a été déterminé. Il a été trouvé comme résultat que celui-ci avait un point de fusion de 252,50 à 254°C. De même, le point de fusion du bromhydrate a été mesuré et il a été trouvé qu'il était entre 240° et 250°C.

Exemples 94 à 99 En utilisant les réactifs indiqués au tableau XIII, la réduction a été effectuée de la même manière que dans l'exemple 93 pour obtenir les résultats indiqués au tableau XIII.

35

ÎZ

C

0) g

M °

-O

O

u ^ "O ^

si a

JD O

t-H _

*o 32

>-> o Si cd

45

50

616156

36

Tableau XIII

Exemple Réactif (4-benzazonin-7-one) No.

Agent réducteur

Produit

Point de fusion ou d'ébullition

94 CH30.

95 CH3°

96

97

98

99

N-CH,

acide acétique glacial, qjj q acide perchlorique à 3

75 % palladium-carbone (5% de Pd)

ie méthanol acide chlorhydrique palladium-carbone (5 % Pd)

acide acétique glacial, acide perchlorique à 75 % noir de palladium acide acétique glacial, acide perchlorique à 75 % palladium-carbone (5 % Pd)

acide acétique glacial, acide perchlorique à 75% palladium-carbone (5 % Pd)

N-CH.

180-220°CP.E. (température du bain)/ 4 mm Hg chlorhydrate P.F. 205-210 °C

N-CH-

acide acétique glacial, acide perchlorique à 75 % palladium-carbone (5 % Pd)

P.E. 170-180°C (température du bain)/ 2 mm Hg chlorhydrate (forme trans) P.F. 185-190°C

P.E. 180—200° C (température du bain)/ chlorhydrate P.F. 190—195°C

P.E. 180—200°C (température du bain)/ 2 mm Hg chlorhydrate (forme trans) P.F. 172-177°C

P.E. 160-170°C (température du bain)/ 3 mm Hg chlorhydrate P.F. 225-230 °C

P.E. 165-175 °C (température du bain)/ 2 mm Hg chlorhydrate (forme trans) P.F. 163-165 °C

Dans chacun des exemples précédents, le point de fusion a été déterminé avec un appareil de micro-mesure du point de fusion.

B

Claims (14)

616156

1,6-méthano-lH-4-benzazonine-7-ol.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet le composé de formule générale

V]

dans laquelle R, Ri, R2 et R3 ont les mêmes significations que ci-dessus à une hydrogénation catalytique dans un solvant inerte en présence de palladium à une température inférieure à50°C.

2

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un composé du groupe comprenant une 4-benzazonine de formule générale:

,0H

et de ses sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle:

- R est un hydrogène, un groupe hydroxy ou un alcoxy comprenant jusqu'à 3 atomes de carbone

- Ri est un hydrogène ou un alcoyle comprenant jusqu'à 3 atomes de carbone

- Rî est un hydrogène, un méthyle ou un éthyle

- R3 est un hydrogène, un alcoyle en chaîne droite ou ramifiée comprenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un mono- ou dihydroxyxalcoyle comprenant jusqu'à 2 atomes de carbone, un cycloalcoyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone, ou un groupe hydrocarboné asomatique, substitué ou non, ayant de 6 à 8 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on soumet un composé de formule générale dans laquelle R, Ri, R2 et R3 ont les mêmes significations que ci-dessus à une réduction.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit le composé de formule générale dans laquelle R, Ri, Ra et R3 ont les mêmes significations que ci-dessus par réaction avec un hydrure métallique complexe dans un solvant inerte à une température comprise entre — 10°C et le point d'ébullition du solvant.

4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on utilise un hydrure métallique complexe choisi dans le groupe comprenant l'hydrare de lithium et d'aluminium et l'hydrure de sodium et de bore.

5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il permet d'obtenir du 10-méthoxy-4-méthyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-l,6-méthano-lH-4-benzazonine-7-ol.

6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il permet d'obtenir du l,4-diméthyl-10-méthoxy-2,3,4,5,6,7-hexahydro-l,6-méthano-lH-4-benzazonine-7-ol.

7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il permet d'obtenir du l,4-diméthyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-l,6-méthano-lH-4-benzazonine-7-ol.

8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il permet d'obtenir du 4-méthyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-

9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il permet d'obtenir du l,4,12-triméthyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-l,6-méthano-lH-4-benzazonine-7-ol.

10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il permet d'obtenir du 4-allyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-l,6-méthano-lH-4-benzazonine-7-ol.

11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il permet d'obtenir du 4-(v-diméthylallyl)-10-méthoxy-l-méthyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-l,6-méthano-lH-4-benza-zonine-7-ol.

12. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il permet d'obtenir du 4-allyl-10-méthoxy-l-méthyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-méthano- lH-4-benzazonine-7-ol.

13. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il permet d'obtenir du l-méthyl-4-phénéthyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-10-méthoxy-l,6-méthano-lH-4-benzazonine-7-ol.

14. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il permet d'obtenir du 4-cyclopropylméthyI-l-méthyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-l,6-méthano-lH-4-benzazonine-7-ol.