DE2422309A1 - 4-benzazonin-derivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

4-benzazonin-derivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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DE2422309A1
DE2422309A1 DE2422309A DE2422309A DE2422309A1 DE 2422309 A1 DE2422309 A1 DE 2422309A1 DE 2422309 A DE2422309 A DE 2422309A DE 2422309 A DE2422309 A DE 2422309A DE 2422309 A1 DE2422309 A1 DE 2422309A1
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Description

DIPL.-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS
PATENTANWALT
u.Z.: K 794 (Vo/kä)-Case: OP 74 037-03
NIHON IYAKUHIN KOGYO CO., LTD.,
Kyoto, Japan
8'MCMOHHiJ 86, , .> ΜΛ| .._,
S.HTCRToTRASac4 I »' MAI 1974
CABLE ADDRESS: BENZOLPATENT MÖNCHEN TELEX S-29453 VOPAT D
" 4-Benzazonin-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "
Priorität:
8. Mai 1973, Japan,
8. Mai .1973, Japan,
8. Mai 1973, Japan,
8. Mai 1973, Japan,
16. Januar 1974, Japan,
5. Februar 1974, Japan,.
5. Februar 1974, Japan,
Nr. 51 458/73
Nr. 51 459/73
Nr. 51 460/73
Nr. 51 461/73 Nr.· 7 683/74
Nr. 15 281/74
Nr. 15 282/74
Die Erfindung betrifft 4-Benzazonin-Derivate der allgemeinen .Formel I
(D
in der R- ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen . Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R., ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R~ ein Wasserstoff atom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, R5 ein v/asser- _j
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stoffatom, einen unverzweigten oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Mono- oder Dihydroxyalkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, einen gesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen und Ra ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder ein Carbonylsauerstoff atom bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die zur Herstellung dieser Verbindungen eingesetzten Ausgangsverbindungen lassen sich nach den in J. Org. Chem., Bd. 25 (1960), S. 1386, J. Med. Chem., Bd. 13, Nr. 4 (1970), S. 631 und Chemical & Pharmaceutical Bulletin, Bd. 21, Nr. 5 (1973), S. 1060 beschriebenen Verfahren herstellen. Beispielsweise können die Ausgangsverbindungen zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
H-OiI
.nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
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-ο
W O
U)
α> r<> οι ο
a W +>
O I Ρ
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/2/ Verbindung Α/, /β/ 1 ClCOOC2H5 Kß^<* °
2 Kochen in konz. Salzsäure
Typische Beispiele für Verbindungen der Erfindung und Verfahren zu ihrer Herstellung v/erden nachstehend beschrieben.
1. 'Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
11ΊΓ Ί
,0
(Ia)
Ein in einem Lösungsmittel lösliches Salz eines cc-Tetralons der allgemeinen Formel
NHGH,·Z
in der R, R1 und Rp die vorstehende Bedeutung haben und Z eine anorganische Säure, wie Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure darstellt, beispielsweise 4-(N-Methylaminoäthyl)-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)-on, wird einer Mannich-Reaktion mit Formaldehyd, vorzugsweise wäßriger 37prozentiger Formaldehydlösung, in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser oder einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, vor-j
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zugsweise Methanol, umgesetzt. Es bildet sich auf diese Weise ein 7-gliedriger Ring; und es entsteht ein 4-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,6-methano-1H-4~benzazonin-7(6H)-on-Derivat.
Das Lösungsmittel für die Mannich-Reaktion wird in solcher Menge verwendet, daß das Salz des a-Tetralon-Derivats und der Formaldehyd im Lösungsmittel bei Raumtemperatur vollständig gelöst sind. Vorzugsweise wird das Lösungsmittel in der 10- bis 40-fachen Gewichtsmenge der Reaktionsteilnehmer eingesetzt. Zur Vermeidung von Nebenreaktionen wird die Umsetzung vorzugsweise 20 bis 70 Stunden bei 20 bis 7O0C durchgeführt. Formaldehyd wird in mindestens äquimolarer Menge, bezogen auf das ά-Tetralon-Derivat, verwendet. Vorzugsweise wird Formaldehyd in etwa 2-bis 10-facher äquivalenter Menge eingesetzt.
2. Verfahren zur Herstellung von 4-Benzazonin-Derivaten der allgemeinen Formel Ib
R-
Il ■
(Ib)
Eine Verbindung der allgemeinen Formel Ib, beispielsweise das 4-Methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano-1H-4-benzozonin-7-ol, kann durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, beispielsweise des 4-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,6-methano-1H-4-benzazonin-7(6H)-on, hergestellt werden.
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Vorzugsweise wird als Reduktionsmittel ein komplexes Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydridjverwendet. Bei •Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid wird wasserfreier Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan und bei Verwendung von Natriumborhydrid ein niederer aliphatischer Alkohol, vorzugsweise Methanol, als Lösungsmittel verwendet. Die Menge des verwendeten Lösungsmittels hat keinen entscheidenden Einfluß auf die Reaktion. Vorzugsweise wird das-Lösungsmittel in der 20- bis 30-fachen Gewichtsmenge, bezogen auf das Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, eingesetzt.
Bei Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid wird die Reduktion vorzugsweise bei Temperaturen von O0C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktionszeit hängt vom Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels ab. Im allgemeinen wird die Umsetzung während 1 bis 15 Stunden durchgeführt. Gute Ergebnisse werden beispielsweise erhalten, wenn die Umsetzung in Dioxan als Lösungsmittel während eines Zeitraums von 4 bis 8 Stunden durchgeführt wird. Bei Verwendung von Natriuniborhydrid als Reduktionsmittel wird die Umsetzung vorzugsweise 1 bis 3 Stunden bei 10 bis 300C durchgeführt, die Umsetzung verläuft jedoch auch bei -100C.
Das komplexe Metallhydrid wird in mindestens äquivalenter Menge, vorzugsweise in einem 2- bis 3-fachen Überschuß über die äquivalente Menge, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel Ia, eingesetzt.
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Es können auch andere Reduktionsverfahren angewendet werden, beispielsweise eine Kombination eines Alkali- oder Erdalkalimetalls, vorzugsweise Natrium, mit einem Alkohol, oder ein Aluminiumalkoholat, wie Aluminium!sopropylat. Bei diesen Verfahren wird das Reduktionsmittel in der 2- bis 6-fachen äquivalenten Menge eingesetzt.
Ein weiteres Verfahren zur Reduktion ist die Hydrierung in Gegenwart üblicher Hydrierkatalysatoren, wie Nickel, Platin oder Palladium. Bei diesem Verfahren wird der Katalysator in feinverteiltem Zustand entweder allein oder auf einem Träger, wie Aktivkohle, Diatomeenerde oder Bariumsulfat, eingesetzt. Die Menge des verwendeten Katalysators ist nicht von entscheidender Bedeutung^ und sie kann in einem verhältnismäßig breiten Bereich liegen. Die katalytische Hydrierung wird bei Atmosphärendruck oder etwas erhöhtem Druck, vorzugsweise bei 1 bis 3 at, und unter Rühren, durchgeführt. Bei höheren Reaktionstemperaturen können Nebenreaktionen erfolgen. Deshalb wird die katalytische Hydrierung vorzugsweise bei Temperaturen von Raumtemperatur bis etwa 600C durchgeführt. Vorzugsweise wird die katalytische Hydrierung so durchgeführt, daß Wasserstoff in der äquivalenten Menge oder in geringem Überschuß über die äquivalente Menge ab- . · sorbiert wird. Die Absorption überschüssiger Mengen an Wasserstoff ist nicht bevorzugt, da Nebenreaktionen auftreten und die Produktausbeute vermindert ist.
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3. Verfahren zur Herstellung von 4-Benzazonin-Derivaten der allgemeinen Formel Ic
(Ic)
Verbindungen der allgemeinen Formel Ic, "beispielsweise 4-Methyl-2f3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano-4-benzazonin, können durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib, beispielsweise des 4-Methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano-1H-4-benzazonin-7-ols, hergestellt werden. Die Substitution der Hydroxylgruppe in der 7-Stellung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, beispielsweise durch Clemmensen-Reduktion, durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff oder durch Substitution der Hydroxylgruppe durch ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, und anschließende Enthalogenierung mit einem Metall, wie Natrium, Zink, Magnesium, Eisen oder Zinn. Alle diese Verfahren haben Jedoch den Nachteil, daß die Umsetzung verhältnismäßig lange Zeit erfordert. Ferner ist die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und die Isolierung des Produkts schwierig.
Bei der Herstellung der Verbindungen, der allgemeinen Formel Ic wurde festgestellt, daß die Reduktion vorzugsweise mit Jodwasserstoff und rotem Phosphor durchgeführt werden soll. Jodwasserstoff säure und roter Phosphor werden in mindestens äquivalenten Mengen, vorzugsweise in geringem Überschuß, eingesetzt. Die Jodwasserstoff säure wird vorzugsweise in einer Menge von 2 bis ,
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4 Mol und roter Phosphor in einer Menge von 1 bis 2 Grammatomen pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel Ib verwendet.
Die Konzentration der Jodwasserstoffsäure hat einen Einfluß auf die Reaktionsgeschwindigkeit und die Produktausbeute. Bei einer JodwasserstoffSäurekonzentration von unter 10 Prozent ist die Reaktionszeit erheblich verlängert. Vorzugsweise wird die Jodwasserstoffsäure in einer Konzentration von 20 bis 57 Prozent (der Konzentration der technischen Jodwasserstoffsäure) verwendet. Die Reaktion wird bei Atmosphärendruck öder erhöhtem Druck und bei Temperaturen von 60 bis 1600C durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung etwa 1 bis 6 Stunden bei Temperaturen von 100 bis 1200C und bei Atmosphärendruck durchgeführt.
Venn das erfindungsgemäße Verfahren in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Essigsäure, durchgeführt wird und eine Verbindung der allgemeinen Formel Ib eingesetzt wird, in der R eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe bedeutet, ist die Ausbeute an der Verbindung der allgemeinen Formel Ic erhöht. Vorzugsweise wird Essigsäure in einer Menge von 1 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel Ib eingesetzt. Die Verwendung zu geringer oder zu großer Mengen an Essigsäure ist nicht vorteilhaft.
4-1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Id ·
(Id)
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Die Verbindungen der allgemeinen- Formel Id können durch Umsetzen eines 4-Benzazonin-Derivats der allgemeinen Formel K
(K)
mit einem Halogenid oder einem Sulfonat der allgemeinen Formel X-CHp-R^, in der X ein Halogenatom, eine Alkyl-SOp-O- oder Aryl-S02-0-Gruppe darstellt und fU die vorstehende Bedeutung hat (Methode a) oder durch Umsetzen mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel
in der X ein Halogenatom darstellt und FU die vorstehende Bedeutung hat und Reduktion des erhaltenen Acylierungsproduktes mit einem komplexen Metallhydrid (Methode b) oder durch Umsetzen mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel
0'
in der R^ die vorstehende Bedeutung hat, in Gegenwart von Ameisensäure oder katalytisch aktiviertem Vtesserstoff (Methode c) hergestellt werden t
Die in den Methoden (a), (b) und (c) eingesetzte-Verbindung der allgemeinen Formel K kann z.B. nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
L -J
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konz. HCl
·„ IN ·
N-H
Ausgangsverbindung K
Die Methoden (a), (b) und (c) werden nachstehend näher beschrieben.
Methode (a)i
Die Verbindung der allgemeinen Formel K wird mit der Verbindung . der allgemeinen Formel X-CH2-R* in mindestens äquivalenter Mengen vorzugsweise in geringem Überschuß, und in Gegenwart eines Säureacceptors umgesetzt. Als Säureacceptoren kommen beispielsweise Amine, wie Triethylamin oder Dicyclohexyläthylamin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumbi.carbonat in Frage. Vorzugsweise wird der Säureacceptor in der 1,5- bis 2-fachen äquiva- · lenten Menge verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Chloroform, Benzol, Toluol oder einem Alkohol oder einem Gemisch aus diesen Lösungsmitteln,durchgeführt. Die Menge des verwendeten Lösungsmittels ist nicht von entscheidender Bedeutung. Vorzugsweise wird das Lösungsmittel in der 1- bis -10-fachen Gewichtsmenge, bezogen auf sämtliche Reaktionsteilnehmer, eingesetzt. Die Reaktionstemperatür kann in einem verhältnismäßig breiten Bereich liegen. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Temperaturen von O0C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Umsetzung ist inner-j
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halb 30 Minuten bis 5 Stunden vollständig abgelaufen. Bei Verwendung eines niederen Alkylchlorids oder -bromids v/erden die Reaktionsteilnehmer vorzugsweise 1 bis 10 Stunden auf 50 bis 1000C in einem verschlossenen Reaktionsgefäß erhitzt. Vorzugsweise wird ein niederes Alkyljodid verwendet, weil die Umsetzung in diesem Fall bei Atmosphärendruck und unter Rückflußkochen durchgeführt werden kann.
Methode (b):
Die Verbindung der allgemeinen Formel K wird mit dem Carbonsäure·
halogenid der allgemeinen Formel
vorzugsweise dem Chlorid, in Gegenwart eines Halogenwasserstoff acceptors durchgeführt. Es entsteht eine 4-Acylverbindung der allgemeinen Formel
in der R^, Rp und R-, die vorstehende Bedeutung haben. Diese Ver-. bindung wird mit einem komplexen Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid; unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel Id reduziert.
Die 4-Acylverbindung wird nach der Schotten-Baumann-Reaktion hergestellt. Als Halogenwasserstoffacceptor wird vorzugsweise _j
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Γ "■
ein organisches Amin, wie Triäthylamin oder Dicyclohexyläthylamin, verwendet. Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Benzol, Toluol oder Chloroform ; durchgeführt. Die Reduktion wird vorzugsweise mit Lithiuraaluminiumhydrid durchgeführt. Das kompLexe Metallhydrid wird in mindestens äquivalenter Menge, vorzugsweise in einer Menge Ms zur 4-fachen äquivalenten Menge« eingesetzt. Die Reduktion wird in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt, und das Lösungsmittel wird in solcher Menge eingesetzt, daß die 4-Acylverbindung bei der Reaktionstemperatur vollständig gelöst ist. Die Reduktion wird bei einer Temperatur im Bereich von O0C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktionszeit hängt von der Reak-. tionsteraperatur ab. Im allgemeinen ist die Umsetzung innerhalb etwa 12 Stunden beendet.
Methode (c);
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel K mit einem
Aldehyd der allgemeinen Formel
S 3
0 '
in Gegenwart von Ameisensäure verläuft in wäßriger Lösung oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels. Bei Verwendung von Acetaldehyd oder Propionaldehyd wird die Umsetzung vorzugsweise in wäßriger Lösung durchgeführt, während bei Verwendung anderer Alkohole die Umsetzung vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird. Der Aldehyd wird in mindestens äquivalenter Menge, vorzugsweise in einer Menge bis zu 3 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel K,eingesetzt. Ameisensäure wird -1
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Γ Π
im Überschuß verwendet, vorzugsweise in einer Menge bis zu 10 Hol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel K. Die Reaktions-. temperatur beträgt 50 bis 2000C, vorzugsweise 80 bis 1500C. Die Umsetzung wird vorzugsweise während eines Zeitraumes von 1 bis 4 Stunden durchgeführt.
Gemäß einer Abänderung dieses Verfahrens wird die reduktive Alkylierung in Gegenwart von katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchgeführt. In diesem Fall wird der Aldehyd in mindestens äquivalenter Menge, vorzugsweise in einer Menge bis zu 2 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel K^ eingesetzt. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, und in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney-Nickel, Palladium oder Platin, durchgeführt. Vorzugsweise werden Palladium oder Platin in feinverteilter Form auf einem Träger, wie Aktivkohle oder Diatomeenerde, eingesetzt. Der Trägerkatalysator enthält das katalytisch aktive Metall in einer Menge von vorzugsweise 5 bis 10 Gewichtsprozent. Die Hydrierung wird bei Atmosphärendruck oder etwas erhöhtem Druck, vorzugsweise bei Drücken von 1 bis 3 at, und unter Rühren durchgeführt. Da bei höheren Temperaturen Nebenreaktionen auftreten, wird die Hydrierung vorzugsweise bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 60 C durchgeführt und die Hydrierung abgebrochen, bis etwa die äquivalente Menge an Wasserstbff absorbiert ist.
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4-11. Andere Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Id.
Bei der Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel
mit aktiviertem Wasserstoff können die Verbindungen der allgemeinen Formel Id ebenfalls erhalten werden. Das Verfahren wird praktisch in einer Stufe durchgeführt und die A^erbindungen der allgemeinen Formel Id können in kurzer Zeit erhalten werden. Dieses Verfahren ist daher in technischer Hinsicht besonders vorteilhaft. Zur Aktivierung des Y/asserstoffs können die verschiedensten Katalysatoren verwendet werden. Besonders bevorzugt ist ein Palladiumkatalysator, der entweder in feinverteilter Form oder auf einem Träger, wie Aktivkohle oder Bariumsulfat, aufgebracht ist. Die Menge des verwendeten Katalysators ist nicht von besonderer Bedeutung. Vorzugsweise wird die Hydrierung in einem polaren Lösungsmittel, wie Essigsäure, Methanol oder Äthanol, durchgeführt. Das Lösungsmittel wird vorzugsweise in der 3- bis 100- · fachen Gewichtsmenge der zu reduzierenden Verbindung eingesetzt. Bei der katalytischen Hydrierung wird das Reaktionsgemisch bei Atmosphärendruck gerührt oder geschüttelt. Vorzugsweise wird die Hydrierung bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Falls erforderlich, . kann das Erhitzen in zwei Stufen durchgeführt werden. Die Reduktion verläuft nach folgendem Reaktionsschema:
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OH IL
• il ·-
Bei der Hydrierung bei Raumtemperatur bildet sich im wesentlichen die 7-Hydroxyverbindung. Bei weiterer Hydrierung bei einer Temperatur von mindestens 500C wird die Verbindung der allgemeinen Formel Id erhalten. Somit verläuft das Verfahren gemäß Metthode 4-11 über ein Zwischenprodukt der angegebenen allgemeinen Formel. Die Reaktionszeit kann in einem verhältnismäßig breiten Bereich liegen^und sie hängt von den Reaktionsbedingungen ab. Im allgemeinen genügt eine Reaktionszeit von 5 bis 10 Stunden.
Es wurde festgestellt, daß bei Zugabe einer starken Säure, wie Salzsäure, perchlorsäure oder Schwefelsäure, die Hydrierung beschleunigt wird und die Ausbeute an der Verbindung der allgemeinen Formel Id zunimmt. Vorzugsweise wird die starke Säure in einer Menge von 1 bis 5 Mol pro Mol der zu reduzierenden Verbindung eingesetzt. Die Umsetzung wird bei Drücken von At-
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mosphärendruck bis etwa 10 at durchgeführt. Der Reaktionsdruck -hat zwar keinen wesentlichen Einfluß auf die Reaktionsgeschwindigkeit oder die Ausbeute an der Verbindung der allgemeinen Formel Id, doch wird die Umsetzung vorzugsweise bei Atmosphärendruck durchgeführt.
5-1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel E .
(E)
2 "3 Ein 4-Benzazonin-Derivat der allgemeinen Formel L
(L)
-NH
wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-CHp-R:*, in der X und R, die vorstehende Bedeutung haben (Methode a) oder durch Acylierung mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel
in der X und R, die vorstehende Bedeutung haben und Reduktion des erhaltenen Acylierungsproduktes mit einem komplexen Metallhydrid (Methode b) hergestellt. Die bei'diesen Methoden (a) und (b) angewendeten Reaktionsbedingungen sind die gleichen wie bei den Methoden (a) und (b) des Verfahrens 4-1. Die verfahrensge-
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maß eingesetzte Verbindung der allgemeinen Formel L kann beispielsweise folgendermaßen hergestellt werden:
(Ia)
-IT-COOCH;
Pd
Ausgangs verbindung L
5-11« Anderes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
allgemeinen Formel E.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel E können durch Reduk tion einer Verbindung der allgemeinen Formel F
in der B eine Carbonyl- oder Methylengruppe bedeutet, herge- ·· stellt werden. Die Reduktion wird vorzugsweise mit einem komplexen Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumbor-
L ■ . _J
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hydrid, oder durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von beispielsweise Platin oder Palladium durchgeführt. Das komplexe' Me.-tallhydrid wird in geringem Überschuß über die zur Reduktion der' Verbindung F erforderliche äquivalente Menge, vorzugsweise in der 1,5- bis 4-fachen äquivalenten Menge; verwendet. Die Reduktion wird bei Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, und bei Verwendung von Natriumborhydrid, beispielsweise in Methanol oder Äthanol, durchgeführt.. Die verwendete Menge des Lösungsmittels ist nicht besonders kritisch. Das Lösungsmittel wird mindestens in solcher Menge verwendet, das die zu reduzierende Verbindung der allgemeinen Formel F bei der Reaktionstemperatur vollständig gelöst ist. Die Reaktionstemperatur kann im · Bereich von -1O°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels liegen. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab. Im allgemeinen ist die Reduktion innerhalb 24 Stunden vollständig abgelaufen.
Bei der katalytischen Hydrierung mit beispielsweise Platin oder Palladium wird der Hydrierungskatalysator entweder in fein dispergiertem Zustand oder auf einem Träger, wie Aktivkohle oder Bariumsulfat, verwendet. Die verwendete Menge des Katalysators ist nicht besonders kritischjund sie kann in einem verhältnismäßig breiten Bereich liegen. Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Essigsäure, Methanol oder Äthanol, verwendet. Das Lösungsmittel wird vorzugsweise in der 30- bis 100-fachen Gewichtsmenge der zu reduzierenden Verbindung eingesetzt. Die katalytische Hydrierung wird durch Einleiten von Wasserstoff in das Reaktionsgeinisch unter Schütteln oder Rühren bei Atmosphärendruck oder
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erhöhtem Druck durchgeführt. Die Hydrierung verläuft verhältnismäßig glatt bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur. Vorzugsweise läßt man Wasserstoff in einer etwas größeren Menge als der berechneten äquivalenten Menge absorbieren.
Es wurde festgestellt, daß bei der Durchführung der katalytisehen Hydrierung bei hohen Temperaturen und hohen Drücken Nebenre&ktionen erfolgen und die Ausbeute vermindert ist. Es wurde ferner festgestellt, daß die katalytische Hydrierung durch Zusatz von starken Säuren, wie Salzsäure oder Perchlorsäure, beschleunigt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel F können durch Anwendung der vorgenannten Methoden 4-1(a) oder 4-1(b) auf eine Verbindung der allgemeinen Formel M
(M)
hergestellt werden. Diese Verbindung kann beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema erhalten werden:
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ClCOCCH^
U-COOCH7
konz. HCl
Nil
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel G" ' " ·
(G)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel G können durch Methylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel C
Cc·)
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Γ . - 22 -
an der phenolischen Hydroxylgruppe in der 10-Stellung beispielsweise mit Dimethylsulfat oder p-Toluolsulfcnsäuremethylester hergestellt werden. In diesem Fall treten jedoch leicht Nebenreaktionen auf, und die Ausbeute.ist vermindert. Bei Verwendung von Diazomethan oder Trimethylphenylammoniumhydroxid können die Verbindungen der allgemeinen Formel G in hoher Ausbeute und reiner Form erhalten werden. Bei Verwendung von Diazomethan wird diese Verbindung in mindestens äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge bis zu 2 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel C % } eingesetzt. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, bei Verwendung von Diazomethan wird sie vorzugsweise in Diäthyläther oder Chloroform als Lösungsmittel durchgeführt. Der Ablauf der Reaktion wird durch die Menge des verwendeten Lösungsmittels nicht beeinflußt» Vorzugsweise wird die Methylierung bei Temperaturen von -10 bis +100C und innerhalb eines Zeitraums von 1 bis etwa 10 Stunden durchgeführt. Während der Umsetzung entwickelt sich Stickstoff. Da Diazomethan giftig ist, wird das Reaktionsgemisch noch 10 bis 20 Stunden stehengelassen, damit sich das Diazomethan vollständig zersetzt, und erst dann aufgearbeitet. Da Diazomethan explosiv ist, kann es auch in situ beispielsweise aus Nitrosomethylharnstoff, Nitrosomethylurethan oder N-Nitroso-ß-methylaminoisobutylmethylketon in Diäthyläther oder einem niederen aliphatischen Alkohol, vorzugsweise Diäthyläther oder Methanol, und unter Zusatz von Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumalkoholat hergestellt werden. In diesem Fall wird die Umsetzung bei Temperaturen von -10 bis +100C durchgeführt.
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Γ - 23 -
Bei der Methylierung mit Trimethylphenylammoniumhydroxid wird diese Verbindung in einer Menge von 1 bis 2 Mol pro Mol der . ' Verbindung der allgemeinen Formel C1 eingesetzt und das Reaktionsgemisch in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels erhitzt. Das als' Nebenprodukt entstehende Dimethylanilin wird vorzugsweise durch Dainpfdestillation aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von etwa 60 bis 2000C und während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 2 Stunden durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung 1 bis 4 Stunden bei Temperaturen von 100 bis 11O0C durchgeführt.
Bei einer Abänderung dieses Verfahrens kann das Trimethylphenylammoniumhydroxid auch folgendermaßen eingesetzt werden. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder ein Alkalimetallalkoholat wird in eine Lösung eines quartären Trimethylphenylamraoniumsalzes, einschließlich des Halogenids und p-Toluolsulfonats, eingetragen. Das ausgefällte Natrium- oder. Kaliumsalz wird abfiltriert und das erhaltene Filtrat, d.h. die Lösung von Trimethylphenylammoniumhydroxid in Methanol oder Äthano], wird unmittelbar für die Reaktion verwendet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel C können beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
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—»' y f-f
Ρά / H
- 24 -
NaBII
Ιί0-
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel H
HO-
Die Verbindungen der allgemeinen Formel H können durch. Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel I
(D
mit einer Mineralsäure, wie Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, oder Schv/efelsäure, hergestellt werden. Als Minel_ ralsäure wird vorzugsweise eine Halogenwasserstoffsaure, ins- ,
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besondere Bromwasserstoffsäure, verwendet, weil die erhaltenen .4-Benzazonin-Derivate leicht in Form der Hydrobromide auskristallisieren. Die Menge der verwendeten Säure, die Reaktionszeit und die Erhitzungsdauer sind nicht besonders kritisch. Vorzugsweise wird die Reaktion 30 Minuten bis 1 Stunde unter Verwendung der 5- bis 10-fachen Gewichtsmenge der Säure, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel 1} und unter Rückfluß durchgeführt. Wenn der Rest -CH2-R* in den Verbindungen der allgemeinen Formel I instabil ist, beispielsweise eine Cyclopropylmethyl- oder Cyclobutylmethylgruppe darstellt, wird die Säure in geringerer Menge verwendet und das Rückflußkochen kurze Zeit unter milden Bedingungen durchgeführt.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel I werden ebenfalls beansprucht. Sie können beispielsweise nach dem Verfahren 4-1 hergestellt werden.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel J
(J)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel J können durch katalytische Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia hergestellt werden.
409847/1151
Die Reduktion der Carbonylgruppe in der 7-Stellung zu einer Methylengruppe kann zweistufig durchgeführt werden, wobei zunächst die Carbonylgruppe beispielsweise mit einem komplexen Metallhydrid zur sekundären Alkoholgruppe reduziert und diese mit Jodwasserstoff säure und rotem Phosphor weiter reduziert wird. Dieses Verfahren ist jedoch wegen der langen Reaktionszeit und der umständlichen Verfahrensmaßnahmen nicht bevorzugt. Im erfindungsgemäßen Verfahren wird daher die Reduktion mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchgeführt. Es können bekannte Hydrierkatalysatoren verwendet werden. Palladium ist besonders bevorzugt. Der Katalysator kann in feinverteilter Form oder auf einem Träger, wie Aktivkohle oder Bariumsulfat, eingesetzt werden. Die Menge des verwendeten Katalysators ist nicht besonders kritisch, und sie kann in einem verhältnismäßig breiten Bereich liegen. Vorzugsweise werden als Lösungsmittel polare Lösungsmittel, wie Essigsäure, Methanol oder Äthanol, verwendet. Das Lösungsmittel wird vorzugsweise in der 30- bis 100-fachen Gewichtsmenge der zu reduzierenden Verbindung eingesetzt. Die katalytische Hydrierung wird durch Einleiten von Wasserstoff in das Reaktionsgemisch unter Schütteln oder Rühren bei Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck durchgeführt. Vorzugsweise wird die katalytische Hydrierung bei Temperaturen von etwa 500C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatür und dem Ausmaß des Schüttelns oder Rührens ab. Im allgemeinen genügt eine Reaktionszeit von etwa 5 bis 10 Stunden. Ferner wurde festgestellt, daß die katalytische Hydrierung durch Zusatz einer geringen Menge einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Perchlorsäure, beschleunigt und die Ausbeute an der Verbindung der allgemeinen Formel J erhöht
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werden kann. Vorzugsweise wird die Mineralsäure in einer Menge von 1 bis 5 Mol pro Mol der zu reduzierenden Verbindung einge- ■ setzt. Der Reaktionsdruck hat keinen wesentlichen Einfluß auf die Reaktionsgeschwindigkeit oder die Produktausbeute. Vorzugsweise wird die katalytische Hydrierung bei Drücken von Normaldruck bis etwa 10 at durchgeführt.
Die Tatsache, daß die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen 4-Benzazonin-Derivate der allgemeinen Formel I darstellen, die einen 7-gliedrigen Ring enthalten, wurde folgendermaßen nachgewiesen:
Bei der Umsetzung von beispielsweise 4-(N-Methylaminoäthyl)-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)-on-hydrochlorid oder 6-Methoxy-4-methyl-4-(N-methylaminoäthyl)-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)-on-hydrochlorid mit Formaldehyd wurde das Produkt mit Picrinsäure in das Picrat überführt, gereinigt und der Elementaranalyse unterworfen. Die Summenformel beträgt C1^H1„ON bzw. C1^H21O2N.
In den IR-AbsorptionsSpektren (vgl. Figur 1 und 2) und in den NMR-Spektren (vgl. Figur 3 und 4) dieser Verbindungen tritt keine Absorption auf, die der -NH-Gruppe zugeordnet werden kann. Diese Spektren bestätigen, daß die Verbindungen eine Carbonyl- und . -NCHv-Gruppe enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind im allgemeinen in Wasser unlöslich, bei der Behandlung mit Säuren werden sie jedoch in Salze überführt, die leicht wasserlöslich sind. Als Säuren kommen sowohl anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder organische _j
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Säuren, wie Maleinsäure, Citronensäure, Buttersäure oder Methansulfonsäure, in Frage.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe mit niedriger Toxizität und ZNS-Aktivität. Sie sind wertvolle Analgetika, Hustenmittel und Sedativa. Die Ergebnisse
pharmakologischer Versuche mit Verbindungen der Erfindung und
Pentazocin und Codein-phosphat an Mäusen und Meerschweinchen
sind in den Tabellen I und II zusammengefaßt.
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Tabelle I
- 29 -
C-CH2-R3)
II . CIIgCU=UHg
H CHgCH=C;
OH
OH
KrUmmungssyndrom (T)
1,2
■1,2
Heizplattentest (2)
1T2
H H
H OH5
Il CH-
H o;u
CiUO Od9
CH.,0
il CH2CII2,
CH
OH Oil Oil
OH
Oil Oil
1,8.
0,7
1,8
1,5'
4,5
5.0
It6
Tabelle I - Fortsetzung - 30 -
Schwanzdrucktest (5) Akute Toxizität Bemerkungen
LD50, mg/kg
(Maus, i.v.)
174 58,0
S 1;4 6Ü7°
2.0 45,0
1.2 70.0 ' Ca.
2,0 . 55fO
l,ö . 25,0
1.2' . -72,0 '
■61,0
It-,
II
OH3O CH3
HQ
ii
ii
HO
II
CH7O
CH3O C1U5
HU CU3
iiO
CU,
It
rf
OiI7
ii
ii
H
II
II
H
II
Ii
CIUO Oil- H
'j 3
Tabelle I - Fortsetzung
H Cr) Cz)
0H
CH0CiI=C
•cn
CH
OIL,
CH3
CIi2CH3
CiI2GiI3
CH2CHeC <^
ClU
..Oil
üii oil
H ii H H II H H II II
3 H
Pentazocin
1,6
1,6
1,4
1,0
0,8
0,8
1,5 *
2,5
1,0
1,5
0,8
0,8 ·,
1,0
1,5
1,0
1,0 .
2,2 2,0
5,0
1,5
5,0 2,0 2,0
0,6
3,0 2,0 2,0 2,0
1,5
2,0
1,5
1,0
ΐ,8
1,5
1,5
trans-Form
-■31 Toxilität
■ 45,0 30,0 45,0
65,0
35,0 120,0 ' 75,0
20,0 120,0
80,0
, 120,0
100,0
"40,0
48,0 40,0
.25,0
trans-Form
CD CX)
Anmerkungen:
Als Versuchstiere dienten männliche Mäuse des ddN-Stamraes mit einem Körpergewicht von 20 £ 1 g. Die Versuche wurden bei einer Temperatur von 24 +_ 1 .C und einer relativen Feuchtigkeit von 65 +, 3 Prozent durchgeführt.
Die Versuchsmethodik in den Versuchen (1), (2) und (3) ist veröffentlicht in: . .
(1) R. Koster, M. Anderson und E.J. De Beer, Federation
Proceedings, Bd. 18 (1959), S. 412. (2).G. Woolfe und A. D. MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Therap.
Bd. 80 (1944), S. 300.
(3) A.F. Green, P. A. Young und E. I. Godfrey, British Journal ■ of Pharmacology and Chemotherapy, Bd. 6 (1951), S. 572.
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Tabelle II
R if*
p V^
1 —L		 -vl -CH^ -OH mechanische Reizmethode
(1)		 Wirkungsver- '
hältni-s zu
Codein-Ohosphat		 chemische Reizmethode
(2)		 V/irkungsver-
hältnis zu
Codein-phosphat
r 4 -Ii -CII3 -OH mg/kg mg/kg
■τ
ο
co		 7f>
\ ·2 '		 -H -CH0-OK-CiH0 -H • t105,5 . 218.8
U7/-1 Vl R- -H -CH7 -OH 13,72 526.9 6?06 800r7.
cn 0^0- -C^3 -Ii -CH0-CH-CH2 -OH 4742 195;O 1,64 104?7
"-* .-H -CH3 Codein-phosphat 7/ί-2 157.1 12,67 201,4
-U -II Dihydrocodein-phosphat 9,21 , 76r6 ·. 6;5S 86?7
. -il -I! IQ1 90 100 15; 50 100
-H -H 14,47 310; 7 13;26 • 500,4
41 i>3 2,65-
Anmerkungen:
(1) Versuchsmethodik'von H. Konzett und E. Rothlin, Experientia, Bd. 10 (1954), S. 472, modifiziert von Takagi et al., Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, Bd. 80 (i960), S. 1497. Meerschweinchen wird Urethan in einer Dosis von 15 mg/kg subkutan injiziert, den narkotisierten Tieren werden in die Trachea Schweinehaare eingebracht, um einen Reiz zu erzeugen.
(2) Versuchsmethodik von H. Friebel, C. Reichle und A.V. Gravenitz; Naunyn-Schmiedebergs Arch, exp. Pathol. und Pharmakol., Bd. 224 (1955), S. 384, modifiziert von Takagi et al., Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, Bd. 80 (I960), S. 1497. Die zu untersuchende Verbindung wird Meerschweinchen subkutan injiziert. 30 Minuten später werden die Meerschweinchen in einen mit Schwefeldioxidgas gefüllten Exsikkator eingesetzt und darin 1 Minute belassen. Sodann werden die Meerschweinchen in einen anderen Behälter verbracht, und das Auftreten und die Zahl der Hustenstöße werden registriert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral oder parenteral in Form üblicher Arzneimittel verabfolgt werden, z.B. als Tabletten, Kapseln, Suppositoryen, flüssigen Präparaten, Injektionspräparaten oder Pulvern.
In den Zeichnungen zeigt Figur 1 das IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) von 4-Methyl-2t3,4,5-tetrahydro-1,6-methano~1K-4-benzazonin-7(6H)-on;
409847/1151
Figur 2 das IR-Absorptionsspektrum (Paste) von 1,4-Dimethyl-1O-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,6-methano-1H-4-benzazonin-7(6H)-on;
Figur 3 das NMR-Spektrum (in CDCl3) von 4-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,6-methanc-1H-4-benzazonin-7(6H)-on;
Figur 4 das NMR-Spektrum (in CDCl3) von 1,4-Dimethyl-1O-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,6-methano-1H-4-benzazonin-7(6H)-on;
Figur 5 das IR-Absorptionsspektrum (Paste) von 4-Benzyl-2,3,4,5, 6,7-hexahydro-1,6-methano-1H-4-benzazonin;
Figur 6 das IR-Absorptionsspektrum (Paste von 4-(y-Dimethallyl)-. 1-methyl-1O-methoxy-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano-1H-4-benzazonin-7-ol.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia.
Beispiel 1
25 g 4-(N-Methylaminoäthyl)-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)-on-hydrochlorid werden in 400 ml Methanol gelöst und mit 17 g 37prozentiger wäßriger Formaldehydlösung versetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden bei 4O0C stehengelassen. Sodann wird das Methanol abdestilliert, der Rückstand mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet, filtriert das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter ver- „
4*09847/1151
mindertem Druck destilliert. Die bei 130 bis 137°C/1,7 Torr siedende Fraktion wird aufgefangen. Ausbeute 13 g 4-Methyl-2,35-4,5-tetrahydro-1,6-methano-1H-4-benzazonin-7(6H)-on als gelbes Öl. Das Picrat schmilzt bei 176 bis 1780C unter Zersetzung.
Beispiele 2 bis 8
Die in Tabelle III aufgeführten Ausgangsverbindungen werden gemäß Beispiel 1 umgesetzt. Die Siedepunkte bzw. Schmelzpunkte der erhaltenen Produkte sind ebenfalls in Tabelle III angegegeben.
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Ausgangs-
Verbindung		 Q - 37 -
Tabelle III		 2422309
Bei
spiel		 OH3O Produkt Kp. oder F.
2 CH3O Kp. 160-1650C/
0,85 Torr
n F. 69-710C
Sv Picrat, F.207-
2090C (Zers.)
CH
CH>
NHCH3 HCl
Kp. 170-1800C (Badtemperatur)/ 0,7 Torr
N-CH3
CH3O,
Kp. 165-1700C/ 0,7 Torr F. 82-84°C
CHoO
H5C2
NHCH3 HCl
CH3O
Kp.175-1850C (Badtemperatur)/ 0,2 Torr.
N-CH3
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Beispiel
Ausgangs-Verbindung
Tabelle III - Fortsetzung
Produkt Kp. oder F.
Kp. 13O-14O°C/ 1,5 Torr
NHCH,
HCl
NHCIL
HCl
- N-CH-
Kp. 154-156°C (Badtemperatur)/ 1 Torr
N-CH3
Kp. 143-146°C/ 0,5 Torr.
HCl
409847/1151
- 39 - 24223Q9
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib .
Beispiel9
Eine Lösung von 2 g 4-Methyl-2,3,4,5~tetrahydro-1,6-methano-1H-4-benzazonin-7(6H)-on in 10 ml Methanol wird innerhalb 30 Minuten in eine Lösung von 1 g Natriumborhydrid in 15 ml Methanol eingetropft. Das Gemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Methanol abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 1,6g 4-Methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano-1H-4-benzazonin-J7-ol vom,Siedepunkt 155 bis 166°C/O,7 Torr erhalten. Das Picrat schmilzt bei 214 bis 2170C unter Zersetzung. Das Hydrochlorid schmilzt bei 238 bis 242,50C
Beispiel 10
6,8 g 4,12-Dimethyl-1-äthyl-10-methoxy~2,3,4,5Ttetrahydro-1,6-methano-1H-4-benzazonin-7(6H)-on werden in 400 ml Essigsäure gelöst und mit 2,5 g Adams-Platinkatalysator versetzt. Die Hydrierung wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt. Das flüssige Reaktionsgemisch wird filtriert und aus dem Filtrat die Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute 6 g 4,12-0^6^1-1-3^1-10-1^1x^-2,3,4,5,6,7-116X3-hydro-1,6-methanq^r1H-4-benzazonin-7-ol als hellgelbes Öl vom Kp. 215 bis 225°C (Badtemperatur)/i5 Torr. Das Produkt wird in das Hydrochlorid' umgewandelt und aus Isopropanol umkristalli- _j
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siert. Die weißen Kristalle der trans-1-Äthyl-12-methyl-Verbindung schmelzen bei 175 bis 1850C unter Zersetzung. Die Mutterlauge wird eingedampft und mit Äther versetzt. Hierbei fällt die kristalline cis-1-Äthyl-12-methyl-Verbindung aus. Die Kristalle sind sehr hygroskopisch.
Beispiele 11 bis 16
Gemäß Beispiel 9 werden die· in Tabelle IV aufgeführten Ausgangsverbindungen mit den aufgeführten Reduktionsmitteln reduziert. Die Produkte, ihre Schmelz- und Siedepunkte sind ebenfalls in Tabelle IV angegeben.
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Tabelle IV Beispiel
Ausgangsverbindung
Reduktionsmittel
Produkt
Kp. oder F.
Bemerkungen
11
12
CH3O
LiAlH4
\ N-CH3
LiAlH4
F. 145-147°C,
ηΤτ Hydro chlorid,
F. 205-210DC (Zers.)
'N-CH3
Kp.200-215 C
(Badtemperatur)/
H 2 Torr
Hydrochlorid
(traris-Form),
CH3 / F· 190-200°C (Zers.)
-CH3
Hydrochlorid
fcis-Form)
hygroskopisch
CH3O,
H5C2
CH3O
NaBH4
N-CH,
Kp. 200-210°C .
(Badtemperatur)/
OH 2,5 Torr .
Hydrochlorid
F. 190-200°C (Zers.)
^CH3
ro ro oo ο
Tabelle IV - Fortsetzung
• Ώο·? cr^öi Ausgangs- Reduktions-
gexspiej, verbindung' mittel
NaBH,
15
-CH.
NaBH,
N-CH3
N-CH-
Kp. oder F.
F. 102-1050C,
Hydrochlorid
F. 219-2200C
Bemerkungen
Kp.160-1700C
(Badtemperatur)/
0,5 Torr
Hydrochlorid
(trans-Form)
F. 205-21O0C (Zers.)
Hydrochlorid
(cis-Form)
hygroskopisch
16
NaBH,
N-CH3
Kp.134-1430C/
0,5 Torr
K)
hO NJ CO O CD
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ic
B e i s ρ i e 1 17
60 g 57prozentige Jodwasserstoffsäure, 4,5 g roter Phosphor, 18 ml Wasser und 25 g Eisessig werden zu 20 g 1,4-Dimethyl-IO-methoxy-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano-1H-4-t»enzazonin-7-ol . gegeben, und das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Wasser gelöst und mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 7,8 g 1,4-Dimethyl-IO-hydroxy-2f 3,4,Sfö^-hexahydro-i,6-methano-1H-4-benzazonin. Die · Kristalle werden in Äthanol gelöst,, und die Lösung wird mit Bromwasserstoffsäure versetzt. Sodann wird das Gemisch mit Aktivkohle geklärt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand mit Äther versetzt. Hierbei fällt das Hydrobromid in weißen Kristallen aus. F. 207 bis 2100C.
Beispiel 18
70 g 57prozentige Bromwasserstoffsäure, 5,5 g roter Phosphor und 18 ml Wasser werden zu 17 g 1»4-Dimethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methanovjr1H-4-benzazonin-7-ol gegeben, und das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck, eingedampft, der Rückstand mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand pter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute 8 g 1,4-Dimethyl- _]
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2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano -IH-4-benzazonin vom Siedepunkt 160 bis 17O0C (Badtemperatur)/3 Torr in Form eines farblosen Öls» . Die Verbindung wird in das Hydrochlorid überführt und aus Isopropanol umkristallisiert. F. 225 bis 2300C.
Beispiele 19 bis 23
Gemäß Beispiel 17 wird aus den in.Tabelle V aufgeführten Ausgangsverbindungen die Hydroxylgruppe in der 7-Stellung mit den in der Tabelle angegebenen Verbindungen abgespalten. Die Produkte, ihre Siede- und Schmelzpunkte sind ebenfalls in Tabelle V angegeben.
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Tabelle V
Beispiel Ausgangsverbindung
Reagentien
20
Jodwasserstoff -
säure
roter Phosphor
Wasser
N -CH
CH5O
Jodwasserstoff -
säure
roter Phosphor
Eisessig
Wasser
CH3O,
C2H5
Jodwasserstoff-
säure
roter Phosphor
Eisessig
Wasser
Produkt
M-CH3
HQ
Kp. oder F. Bemerkungen
Kp. 93-970C/
0,7 Torr,
HydroChlorid
F. 152r154°C
Hydrobromid
F249254°C
Hydrobromid cis-Form (trans-Form) hygroskopisch F. 187-192°C
N-CH5
Hydrobromid
' F. 186-1900C
K)
INJ
CO CD CD
Tabelle V - Fortsetzung
Bei- Ausgangsspiel Verbindung
ReagentJen
Produkt
Kp. oder F,
Bemerkungen
O CD OO
Jodiwasserstoff-
säure
roter Phosphor
Eisessig
Wasser
HO
N-CH3
Jod Wasserstoff-
säure,
roter Phosphor
Eisessig
Wasser
C2H5
N-CH3
N-CH:
Hydrobromid
(trans-Form)
F.175-180DC.
Hydrobromid
(trans-Form)
F.187-1920C
cis-Form
hygrosko^·
pisch
cis-Form hygroskopisch.
NJ
KJ NJ CO CD CO
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Id; Methode 4-1(a)
Beispiel' 24
1,87 g a^^^iö^-Hexahydro-i^-methano-IH-^-benzazonin, 1,25 g Natriumbicarbonat und 1,33 g Allylbromid werden in 30 ml Methanol gelöst, und das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 15 ml lOprozentiger Salzsäure gelöst. Die salzsaure Lösung wird einmal mit 5 ml Benzol gewaschen und die wäßrige Schicht mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute 2 g eines farblosen Öls als Fraktion vom Siedebereich 110 bis 1200C (Badtemperatur)/0,7 Torr. Das Produkt wird in 15 ml Äther gelöst und in die Lösung wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Es bildet sich eine weiße Fällung, die abfiltriert und getrocknet wird. Das erhaltene 4-Allyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano-1H-benzazonin-hydrochlorid wird aus Isopropanol umkristallisiert. Das weiße Kristallpulver schmilzt bei 212,5 bis 214,5°C
Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Id; Methode 4-1(b)
Beispiel 25
1,9 g 2,3,4,5,6f7-Hexahydro-1,6-methano-1H-\benzozonin werden in 20 ml Benzol gelöst und mit 1,5 g Triethylamin versetzt. Sodann werden unter Eiskühlung und Rühren 1 g Acetylchlorid eingetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden 20 ml kalte
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I - 48 -
lOprozentige Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wird gerührt und die Benzollösung abgetrennt. Die Benzollösung wird einmal mit 10 ml 5prozentiger wäßriger Ammoniaklösung gewaschen, getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand in 20 ml Dioxan gelöst. Die Lösung wird mit 0,7 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt und das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit einigen ml V/asser versetzt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute 1,3 g einer Fraktion vom Siedebereich 100 bis 120°C (Badtemperatur)/0,8 Torr als farbloses öl. Das Produkt wird in 3 ml einer mit Chlorwasserstoff gesättigten Lösung von Isopropanol gelöst und die Lösung wird mit Eis abgekühlt. Das auskristallisierte 4-Äthyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano-1H-4-benzazonin-hydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet. Die weißen Kristalle schmelzen bei 237 bis 2390C
Beispiele 26 bis 42
Gemäß Beispiel 25 und 26 und nach dem in der Beschreibung geschilderten Verfahren 4-1 Methode (a), (b) und (c) werden die in Tabelle VI aufgeführten Ausgangsverbindungen umgesetzt. Die Produkte, ihre Schmelz- oder Siedepunkte sind ebenfalls in Tabelle VI angegeben.
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Bei- Ausgangsspiel verbindung
26
Tabelle VI Alkylhalogenid,
Säurehalogenid oder Aldehyd
BrCH2CH=CH2
Produkt
Kp. oder F« Bemerkungen
Kp.155-1750C . Methode Ca) (Badtemperatur) /1 Torr
NCH2CH=CH2
27
CZ-CH2
P.185-1910C Methode (a)
28
CZCH2/3
CH
F.115-125 C
\—N(
NCH2
Methode (a)
NJ
NJ NJ CaJ O CD
Tabelle VI - Fortsetzung
Beispiel
Ausgangsverbindung
Alkylhalogenid, Säurehaiogenid oder Aldehyd
Produkt
Rp. oder F.
Bemerkungen
-CH
-CH3
NCH2CH=C
Kp.140-15O0C Methode (a)
(Badtemperatur)
/0,7 Torr
Hydrochlorid
F.182-188DC
5Ü
BrCH2CH =:--
Kp.160-1800C/
1 Torr
NCH2CH=CH2
Methode (a)
NJ
CO CD CD
Bei- Ausgangsspiel verbindung
31
"■■ — NH
Tabelle VI - Fortsetzung
Alkylhalogenid, Reduktions- Produkt Säurehalogenid mittel oder Aldehyd
CH
CH
LiAZH4
Kp. oder F. Bemerkun-
gen
Hydrochlorid Methode F.189-1900C (b)
NCH2CH2CH
CH3
CH *
32
CZCOCH
LiAZH4
Hydrochlorid Methode F..235-240DC (b)
K) ISJ
O CD
CHjV-%5
3 3
CZCOCH2Ch^CH3 LiAZH4
Kp.144-i45°C/ Methode 1 Torr (b)
NCH2CH2CH2CH3
Ausgangs-Verbindung
Tabelle VI - Fortsetzung
Alkylhalogenid, Reduktions-
Säurehalogenid mittel Produkt
oder Aldehyd - 52
Kp. oder F
Bemerkun- f $ gen ■
/ C/XOCH
i AZH
F. 88-98'
N-CH2 -CH2 -C6H5
Methode (b)
ο oo «j
^ cn
CK3O
CH3
CZCOCH3 '
L i AZH
L iA£H4
CH5 H2C
Hydro chi o- Methode
rid (trans- (b)
Form)
F.172-177 C
ro ro
K)
co
CD
co
Hydrochloric, Methode F.145-15ODC (b)
Bei- Ausgangs- Alkylhalogenid, sprel verbindung Säurehalogenid
oder Aldehyd
Tabelle VI - Fortsetzung Reduktions
mittel Produkt
- 53 - Kp. oder F.
Bemerkungen
1-1
57
H.
NH
OHO
C/XOCH2CH 2CH3 L i ·Λ.£Η 4 CH
HCOOH
CH2
Hydrobromid Methode
F.157-158°C (b)
Kp. 165-175 C Methode (Badtemperatur) (c) CD. /0,7 Torr
•59
C^COCH3
L i A/.H
CH2CH3
Hydrochlorid Methode F.190-195 C (b)
Beispiel
Ausgangsverbindung
Alkylhalogenid, Säurehalogenid oder Aldehyd
CtCOCH2CH2
Tabelle VI
Reduktions· mittel
- Fortsetzung 54
Produkt
LiA^H4
NCH2CH2CH3
- 54 Kp. oder F.
Kp.120-130°C (Badtemperatur)/ 0,8 Torr
Hydrochlorid F. 222-224°C
Bemerkungen
Methode (b)
cji 41
C£COCH
LiAlH4
Hydrochlorid • (trans-Form) F. 173-178°C
Methode ro
(b) co
O
(JD
42
N-G3H-
Hydrochlorid (trans-Form) F.157-162°C
Methode (b)
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Id; Methode 4-11 . - -
Beispiel 43
300 mg 4-Phenäthyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,6-methano-1H-4-benzazonin-7(6H)-on werden zunächst mit 30 ml Äthanol und 3 Tropfen Salzsäure und anschließend mit 0,4 g 5prozentigem Palladiumauf-Kohlenstoff versetzt. Das Gemisch wird auf etwa 700C erwärmt und 6 Stunden in Wasserstoffatmosphäre unter Schütteln hydriert. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Wasser gelöst, die Lösung mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet, eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destil- · liert. Ausbeute O,2g ^-Phenäthyl-a^^^^^-hexahydro-i^- methano-1H-4-benzazonin als farbloses Öl vom Siedebereich 180 bis 1900C (Badtemperatur)/1 Torr. Das Hydrochlorid wird aus Isopropanol umkristallisiert; F. 235 bis 2400C.
Beispiele 44 bis 47
Gemäß Beispiel 43 werden die in Tabelle VII aufgeführten Ausgangsverbindungen
in Gegenwart der aufgeführten Katalysatoren hydriert. Die Produkte und ihre Schmelz- bzw. Siedepunkte sind ebenfalls in Tabelle VII angegeben.
409847/1151
Tabelle VII Beispiel
Ausgangs-Verbindung
Katalysator, Lösungsmittel
Produkt
Kp. oder F.
44
CH
NCH2CH2
Pd-auf-Kohlenstoff (5% Pd)
Eisessig
75%ige Perchlor-
säure
NCH2CK3
Pd-auf-Kohlenstoff (5# Pd)
Äthanol
Salzsäure
NCH2CH3
F. 88 - 98°C
K) K) CO CD CO
Kp. 160-1800C
(Badtemperatur)/
Torr
Tabelle VII -. Fortsetzung
- 57 -
Beispiel
Ausgangsverbindung
Katalysator, Lösungsmittel
Produkt
Kp. oder F.
Pd-auf-Kohlenstoff. (5% Pd)
Äthanol
35%ige Salzsäure
NC%<]
HydroChlorid.
F. 210 - 214°C
47
Pd-auf-Kohlenstoff
Äthanol
35%ige Salzsäure
Kp. 170 - 2000C (Badtemperatur)/ 0,6 Torr■
ro co ο
Γ. -58-
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel E; Methode 5-1(a)
Beispiel 48
1 g 2,3»4,5,6,7-Hexahydro-1 ,o-methano-IH^-benzazonin^-ol und 0,625 g Natriumbi carbonat vrerden mit 20 ml Methanol versetzt, und das Gemisch wird unter Rückfluß erhitzt. Sodann werden langsam 0,72 g Allylbromid eingetropft, und das. Reaktionsgemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Ausbeute 0,95 g 4-Allyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano-1H-4-benzazonin-7-ol in Form weißer Kristalle vom F. 98 bis 1000C. Die Verbindung wird in das Hydrochlorid über-' führt, das aus Isopropanol umkristallisiert wird. Das wasserlösliche Hydrochlorid schmilzt bei 194 bis 198°C.
Beispiele 49 bis 58
Gemäß Beispiel 48, Methode 5-1 (a) werden die in Tabelle VIII aufgeführten Ausgangsverbindungen umgesetzt. Die Produkte und ihre Schmelz- und Siedepunkte sind in Tabelle VIII ebenfalls aufgeführt.
409847/1151
Tabelle VIII
Bei- Ausgangsspiel verbindung
Alkvlhalogenid
Produkt
Kp; oder F.
Bemerkungen
50
i CH2^H-'-CH
F. 124-1250C
NCH2CHCH2
CH5-/
Kp.170-1800C
(Badtemperatur)/
Torr
NCH2CH^CH2
Methode (a)
Methode cd (a) co
51
•0H BrCH2CH-C^
F.134-136C
NCH2CH=C
.CH5
CH3
Methode (a)
I Ö
U ay
φ u
Φ
ω •ö ο
-μ co
C) ν-"
■μ cd
■Ρ co
<1) Τί O
•ö
U PU
O O
ιη οι
CvJ
Ιχι
Φ
γΗ
H
X Ü
X O
CM X
X Ü
I C!
W 3
fa
(0 b
I Φ •Η ·Η Φ P FQ 5?
CV ITV
ιη ιη
409847/1151
Tabelle VIII - Fortsetzung
- 61 -
Beis-piel.
Ausgangsverbindung
Alkvlhalogenid
Produkt
Kp. oder F.
Bemerkungen.
56
5-1530C
CHz
CH 3
Kp.140-16O0C (Badteraperatur)/i Torr
Methode (a)
Methode f^ (a) co
CD CO"
57
C^CH2CH2OH
F.55-58,5 C
N CH 2CH 2 OH
Methode (a)
U ω
I φ hC
B
CVJ O
KO pq
ft) Ti
-P
α>
bfl
N +> Φ CO •Ρ (-ι O
H H
H H Φ £> (O E
Ix1
U Q) •Ö O
•Η Ö Q) U O
CnI X O
(M
υ *) ο
409847/1151
λ ~ 63 -
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel E (Methode 5-1 Cb)) . . '
Beispiel 59
1 g 2,3»4,5,6,7-Hexahydro-1,6-methano-1H-4-benzazonin*7-ol und
2 g TriMthylamin werden mit 20 ml wasserfreiem Toluol versetzt, und das Gemisch wird innerhalb 30 Minuten unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise mit 1 g Phehylacetylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur ' gerührt. Sodann wird das flüssige Reaktionsgemisch zweimal mit 50 ml Eiswasser, zweimal mit 50 ml 3prozentiger Salzsäure und einmal mit 15prozentiger Natronlauge gewaschen. Die Toluolschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml wasserfreiem Äther gelöst und zusammen mit 0,15 g Lithiumaluminiumhydrid 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird mit Äthylacetat zersetzt, sodann werden 40 ml gesättigte wäßrige Natriumsulfatlösung zugegeben, und das Gemisch wird durchgeschüttelt. Die .Ätherschicht wird ab-r getrennt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Bromwasserstoffsäure in das Hydrobromid überführt, das aus Isopropanol umkristallisiert wird. Ausbeute 0,8 g 4-Phenäthyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano-1H-benzazöüin-7-ol-hydrobromid in Form von weißen Kristallen vom F. 203 bis 205°C (Zers.). Das Hydrobroraid ist wasserlöslich.
Beispiele 60 bis 65
Gemäß Beispiel 59, Methode 5-1 <b), werden die in Tabelle IX angegebenen Ausgangsverbindungen umgesetzt. Die Produkte und ihre Schmelz- und Siedepunkte sind ebenfalls in Tabelle IX angegeben.
409847/1151
Tabelle IX
Bei-
Ausgangsverbindung
Reduktions-Säurehalogenid mittel Produkt
Kp. oder F.
Bemerkungen
CH5
C2Hs
NH
C^COCH
CZCOCH5
UA£H4
\ NCH2CH2
NCH2CH5
F.123-1260C Methode
(b)
Hydrochlorid
F.192-1950C
(Zers.)
Methode K)
(b) ^ ο
CH5O
CZCOCH2CH0 LiAZH4 C2H5
Hydrochlorid
F.180-190°C
(Zers.)
KCH2CH2CH3
Methode (b)
Tabelle IX - Fortsetzung
Bei- Ausgangs- Säurehaiοsenid spiel verbindung Produkt
Kp. oder F.
Bemerkungen
63
CH3O
CH3
OH
CZCOCH2CH2CH5
CH 3,
MH
64
C£C0
■·<
L i A£H
Hydrochlorid
(trans-Form)
F.14O-15O°C
(Zers.) -
CH3, .
NCH2CH2CH2CH3
Hydrochlorid
;oh· F.192,5-199,5°C
Methode (b)
S}
Methode Cb)
CO-CD (JD
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel E; Methode 5-11(a)
Beispiel 65
1 g 2,3,4,5-Tetrahydro-1,6-methano-1H-4-benzazonin-7(6H)-on und 0,63 g Natriumcarbonat werden mit 20 ml Äthanol versetzt und unter Rückfluß erhitzt. Sodann werden langsam 0,72 g Allylbromid eingetropft, und das Reaktionsgemische wird weitere 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert und das Piltrat eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Methanol gelöst, mit Eiswasser abgekühlt und langsam mit 0,15 g Natriumborhydrid unter Rühren versetzt. Sodann wird das Gemisch noch weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol abdestilliert, der Rückstand mit 15 ml Wasser versetzt und kräftig durchgeschüttelt. Danach wird das Gemisch mit Äther extrahiert und' der Ätherextrakt eingedampft. Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Ausbeute 0»9 g 4-Allyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano-1H-4-benzazonin-7-ol in Form von weißen Kristallen vom F. 98 bis 1000C. Das Produkt wird mit Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid überführt, das aus Isopropanol umkristallisiert wird; F. 194 bis 1980C.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel E; Methode 5-11(b)
Beispiel 66
1 g 2,3,4,5-Te'trahydro-1,6-methano-1H-4-benzazonin-7-(6H)-on und
2 g Triäthylamin werden in 20 ml wasserfreiem Toluol gelöst. Die Lösung wird innerhalb 30 Minuten unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise mit 1 g Phenylacetylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine v/eitere Stunde bei Raumtempera-
409847/1151
—· ι
• - 67 -
tür gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen. Die Toluollösung wird über Natriumsulfat ge- · trocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 20 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und die Lösung zusammen mit 0,3 g Lithiumaluminiumhydrid 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid mit einigen Tropfen Äthylacetat zersetzt. Nach Zugabe von 50 ml gesättigter wäßriger Natriumsulfatlösung wird das Gemisch kräftig durchgeschüttelt. Die erhaltene Lösung wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute 0,9 g 4-Phenäthyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,ö-methano-IH-A-benzazonin-7-ol vom Siedepunkt 148 bis 152°C (Badtemperatur)/i Torr. Das Produkt ist ein hellgelbes Öl. Es wird mit Bromwasserstoff in das Hydrobromid überführt, das nach dem Umkristallisieren bei 203 bis 205°C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiele 67 bis 79
Gemäß Beispiel 65 oder 66, Methode (a) oder (b); werden die in Tabelle X aufgeführten Ausgangsverbindungen umgesetzt.
4Q9847/1
Tabelle X
Beispiel
Ausgangs- Alkylhalogenid Verbindung oder
Säurehalogenid
Reduktionsmittel Produkt
Kp. oder F.
Bemerkungen
67
BrCH2CH^CH2
F.117-120°C
Methode (a)
NCH2CH=CH2
68 CH,-i
Br CH2CH-----CH2 NaBH4
Kp.170-1800C Methode (Badtemperatur) (a) /1 Torr
il CH 2 CH=CH 2
69
CH3O.
CH
'BrCH2CH=CH2 LiA^H4 CH5-
F.124-1250C
CO CD CD
Methode (a)
NCH2CH=CH2
Tabelle X - Fortsetzung
Bei
spiel		 Ausgangs-
verMndung		 Alkylhalogenid
oder		 CH3 Reduktions
mittel		 Produkt
Säurehalogenid
70 BrCH2 CH-C C^ (
NCiBH4 		L, OH
\—NH < /
-NCH ο C»
XH5
CH
- 69 -
Kp. oder F.
Kp.140-1600C
(Badtemp eratur)/
Torr
Bemerkungen
Methode (a)
71
72
CH3O
CH3
BrCH2CH=C
CH3
*CH
NaBH-4
NH
C^CH2CH2OH NaBH4
NOH2CH-=C
F.155-1560C
CH3
Kydrochlorid
F.220-229°C
NCH2CH2OH
Methode (a)
ro •co
Methode (a)
Beispiel
Tabelle X - Fortsetzung
Ausgangsverbindung
Alkylhalogenid Reduk- oder tions-
Säurehalogenid mittel
Produkt
CH5
BrCH2
<J
NH
Kp. oder F.
Hydrochlorid
F.178-1810C
(Zers.)
NaBH4
F. 55-58,50C
NCH2CH2OH
CH5
CZOH2CH2OH NaBH4
PH:,
NH
Hydrochlorid
(trans-Form)
F.220-2270C
CH 5
—NCH2CH2OH
70 -
Bemerkungen
Methode (a)
Methode (a) -M
. NJ NJ CO CD CD
Methode (a)
Tabelle X - Fortsetzung
'Beispiel
7€
Ausgangsverbindung
1I J
Alkylhalogenid Reduk- oder tions-
Säurehalogenid mittel
CZCH2CH(OH)C" 'OH
NaBH4
Produkt *^γΌΗ
Kp. oder F.
Öl
-NCH2CH(OH)CH2OH
Bemerkungen
Methode (a)
CH Λ—,
-NH
H 2 \ _y
Li
F.123-1260C
NCH2CH2
Methode
K) CO CD CD
78
TY
7^
N NH
C^CCCH2CH3 LiA^H4
HydroChlorid
F.180-19O0C
(Zers.)
Methode
Tabelle X - Fortsetzung
Bei- Ausgangsspiel Verbindung
Alkylhalogenid Reduk- oder tions-
Säurehalogenid mittel Produkt
Kp. oder F. .
Bemerkungen
79
CdCOCH2CH2CH5
" L i AZH
Hydrochlorid
(trans-Form)
F.140-1500C
(Zers.)
Methode (b)
KJ CO CD GD
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel G
Beispiel 80
Eine Lösung von 2,5 g 4, ^-Di
7-hexahydro-1,6-methano-1H-4-benzazonin in 20 ml Methanol wird mit einer Lösung von 1,5 g Natriumhydroxid in 5 ml Wasser versetzt. Die erhaltene Lösung wird auf O0C abgekühlt und mit 4 g Nitrosomethylharnstoff versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 00C stehengelassen. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 2 Stunden stehengelassen. Danach wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestiliiert, der Rückstand mit wenig Wasser versetzt und das Gemisch mit Äther extrahiert. In den Ätherextrakt wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die gebildete weiße Fällung des 4,12-Dimethyl-i-äthyl-10-methoxy-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,e-methano-IH-^-benzazoninhydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 1,2 g · Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther werden 0,4 g des Hydrochlorids der trans-1,12-Dimethylverbindung vom F. 172 bis 177°C erhalten,
Beispiel 81
Eine Lösung von 0,8 g Natriumhydroxid in 40 ml Methanol wird zu einer Lösung von 4,3 g Trimethylphenylammoniumbromid und 20 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wird stehengelassen. Die gebilde-
, ' wird
ten Kristalle werden abfiltriert, und das Filtrat/mit 2,7 g 10-Hydroxy-1,4,12-trimethyl-2,3,4,5,6,7'-hexahydro-1,6-methano,-1H-4-benzazonin versetzt. Das Gemisch wird auf einem Wasserbad erhitzt und das Methanol abdestilliert. Der Rückstand wird 1 Stunde in einem Ölbad auf 100 bis 1200C erhitzt. Danach wird
409847/1151
das Reaktionsgemisch abgekühlt," mit 100 ml Essigsäure versetzt und das gebildete Dimethylanilin durch Dämpfdestillation abgetrennt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. In den Ätherextrakt wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Es bildet sich eine weiße
Fällung von 10-Methoxy-1,4.,12-trimethyl-2,3,4, 5,6,7-hexahydro-1 ,e-methano-IH'-A-benzazonin-hydrochlorid. Die Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 2 g. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther werden 0,8 g des
Hydrochlorids der trans-1,12-Dimethylverbindung vom F. 185 bis 190°C erhalten.
Beispiele 82 bis Γ4
Gemäß Beispiel 80 oder 81 werden die in Tabelle XI aufgeführten Ausgangsverbindungen umgesetzt.
409847/1151
Tabelle XI
- 75 -
Beispiel Ausgangs- Methylierungs- Produkt Kp. oder F. verbindung mittel
82
N-CH,
Hydrochlorid F.215 - 220 C
-CH3
83
N-CH,
Hydrochlorid F.205 -21O0C
" CH3
N-CH.
84
C2H5
N-C Π
Hydrochlorid F. 190 -195 C
C2H5
N-CH.
CjO CZJ
Γ -
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel H
Beispiel 85
2 g 4-(n-Butyl)-10-methoxy-1-methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydrc-1, 6-methano-1H-4-ben?r.azonin werden in 30 ml 47prozentiger Bromwasserstoff säure gelöst. Die Lösung wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, sodann abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und mit einer großen Menge Äther versetzt. Das erhaltene Gemisch wird zur Kristallisation einige Zeit bei Raumtemperatur stehengelassen. Die-weißen Kristalle des 4-(n-Butyl)-10-hydroxy-1-methyl-2,3,4, 5,6,7-hexahydro-1,6-methano-iH-4-benzazonin-hydrobromids v/erden abfiltriert. Ausbeute 1,2 g vom F. 157 bis 1580C.
Beispiele 86 bis 91
Gemäß Beispiel 85 werden die in Tabelle XII aufgeführten Ausgangsverbindungen umgesetzt.
1151
el
UM O V)
ι u ο
m bow
•Η >vH
ÜÄ P,
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fa
Ü)
TJ O
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Ct)
ω co
.Sf ω Ti ho TJ Ö ß CtJ ·Η
PQ
H Φ
ω ρ pq w1
CO
ω ω
40984771 151
Tabelle XII - Fortsetzung
Bei-, spiel
89
90
91
Ausgangsverbindung
CH5O
HUC
N-CH3
CH3O
- H*C
-CH5
Säure
HBr
CH $/ ^CH3
N -CH 2 -CK2-CHd
HBr
HBr
Produkt
H3C
Ko. oder F. Bemerkungen
Hydrobromid. cis-Form (trans-Form) hygros-F.142-153 C kopisch
N-CH2CH2-CH
H3C
N-CH3
CH3
XH3
Hydrobromid cis-Form (trans-Form) hygros-F.187-192DC kopisch
Hydrobromid
F,207-2100C
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel J ·
Beispiel 92
30 g 4-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,6-methano-1H-4-benzazonin-7 (6H)-on werden in einem Gemisch aus 300 ml Äthanol und 3 ml Salzsäure gelöst. Sodann werden 50 g 5prozentiges Palladium-auf Kohlenstoff eingetragen, das Gemisch wird auf etwa 600C erwärmt und in Wasserstoffatmosphäre 6 Stunden bei Normaldruck unter Schütteln hydriert. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst, die wäßrige Lösung mit wäßriger Ammoniaklö sung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Kaliumcarbonat, getrocknet, eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 20 g 4-Methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano-1H-4-benzazonin vom Siedepunkt 93 bis 97°C/0,7 Torr als farbloses Öl erhalten. Das Öl wird mit Chlorwasserstoff in das Hydrochloric überführt, das aus Isopropanol umkristallisiert wird; F. 252,5 bis 2540C. Dus Hydrobrornid schmilzt bei 240 bis 2500C.
Beispiele 93 bis 98
Gemäß Beispiel 9 2 werden die in Tabelle XIII aufgeführten Ausgangsverbindungen umgesetzt.
A 0 9 8 A 7 / 1 1 5 1
Tabelle XIII
- 80 -
-,..._,„·, Ausgangs- · verbindung
Reduktionsmittel
Produkt
Ky. oder F.
ο co oo
93
94
95
Eisessig,
75prozentige Perchlorsäure ,
Pd-auf-Kohlenstoff (5% Pd)
Eisessig
75prozentige Perchlorsäure,
Pd-auf-Kohlenstoff (5°/ό Pd)
Methanol, Salzsäure, Pd-auf-Kohlenstoff ■0 (5% ?d)
N-CH,
N-CH,
N-CH,
N-CH.
Kp. 180-2000C (Badtemperatur)/ 4 Torr;
KydroChlorid F.205-21O0C
Kp. 170-1800C (Badteinperatur)/ 2 Torr;
Hydrochlorid (trans-Form) F.185-19O0C)
Kp. 180-2000C (Badt err.O era tür) / 3 Torr:'
Hydrochlorid F. 190-1950C
Beispiel Au s gangsverbindung
96
Tabelle XIII - Fortsetzung Reduktionsmittel Produkt
Eisessig,
75prqzentige Perchlorsäure, Palladiuraschwarz
CH3V^,
5 ( CH3/
\ N-CH3
- 81 Kp. oder F.
Kp. 180-2000C (Badtemperatur)/ 2 Torr
Hydrochlorid (trans-Form) F. 172-177 C
Eisessig
75prozentige Perchlorsäure
Pd-auf-Kohlenstoff (5% Pd)
.N-CH3
Kp. 160-17O0C (Badtemperatur)/ 3 Torr
Hydrochlorid F. 225-2300C
98
-CH,
Eisessig
75prozentige Perchlorsäure
Pd-auf-Kohlenstoff (5% Pd)
N-CIL
Kp.·165-175 C (Badtemperatur)/ 2 Torr
Hydrochlorid (trans-Form) F. 163-165 C)
CO CD CD

Claims (44)

  1. P a tentansprüche
    in der R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R^ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R~ ein Wasserstoff a torn, eine Methyl- oder Äthylgruppe, R-? ein V/asser-" stoff atom, einen unverzweigten oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Mono- oder Dihydroxyalkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, einen gesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen und R^ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder ein Carbonylsauerstoffatom bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
  2. 2. 4-Benzazonin-Derivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ia
    409847/1151
    in der R, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und ihre Salze mit Säuren.
  3. 3. IO-Methoxy-1,4-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,6-methane--1H-4-benzazonin-7-(£li)-on. .
  4. 4. 4-Benzazonin-Derivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ib
    OH
    (Ib)
    in der R, R-, und Rp die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und ihre Salze mit Säuren.
  5. 5. 10-Methoxy-4-inethyl-2,3,4,5 > 6,7-hexahydro-1,6-methano-1 H-4-benza zonin-7-ol.
  6. 6. 1,^-Dimethyl-IO-methoxy-Z, 3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-inethano-1 H-4-benzazonin-7-ol·.
  7. Ί. 1 ^-Dimethyl-a^^^e^-hexahydro-i ,6-methano-1H-4-benzazonin-7-ol.
  8. 8. 4-Methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano-1H-4-benzazo
    nin-7-οΓ.
    A'09847/1151
  9. 9. 1,4,12-Trimethyl-2,3,4*5,6,7-hexahydro-1,6-methano-1H~4-benzazonin-7-ol.
  10. 10. 4-Benzazonin-Derivate nach Anspruch 1, der allgemeinen Formel Ic
    in der R, R^ und Rp die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und ihre Salze mit Säuren.
  11. 11. 1^-Dimethyl-IO-hydroxy^,3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano· 1H-4-benzazonin.
  12. 12. 1,4-Dimethyl~10~methoxy-2, 3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano· 1H-4-benzazonin.
  13. 13. 1,4-Dimethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano-1H-4-benza zonin.
  14. 14. 4-Benzazonin-Derivate nach Anspruch 1 der allgemeinen For mel Id
    409847/1151
    in der R, R1, Rp und R, die in Anspruchs angegebene Bedeutung haben, und ihre Salze mit Säuren.
  15. 15. ■ 4-(y-Dimethylallyl)-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano-1H-4-benzazonin.
  16. 16. 4-Allyl-10-methoxy-1-methyl-2,3,4,5,6,-7-hexahydro--1,6-jnethano-1H-4-benzazonin.
  17. 1.7. lO-Methoxy-i-methyl^-phenäthyl^, 3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano-1FI-4-benzazonin.
  18. 18. 4-Gyclopropylmethyl-1-methyl-2,3»4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano-1H-4-benzazonin.
  19. 19. 4-(y-Dimethylallyl)-10-hydroxy-1-methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano-1.H-4-benzazonin.
  20. 20. 4-Benzazonin-Derivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ie
    (Ie)
    A-GH2-A1
    in der R, R1 und Rp die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und A einen unverzweigten oder verzweigten,'gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Mono- oder Dihydroxyalkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoff- ,
    409847/1151
    atomen, einen gesättigten cyclischen Kohlenv/asserstoffrest
    mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
  21. 21. 4-Allyl-2,3,4·, 5,6,7-hexahydro-1,6-methano-1H-4-benzazonin~ 7-ol.
  22. 22. 4-(y-Dimethylallyl)-10-methoxy-1-methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1 , ö-methano-IH^-benzazonin^-ol.
  23. 23. 4-Allyl-10-methoxy-1-methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano-1H-4-benzazonin-7-ol.
  24. 24. 1-Methyl-4-phenäthyl-2,3,4,5»6,7-hexahydro-1,6-methano-1K-4-benzazonin-7-ol.
  25. 25. 4-Cyclopropylmethyl-1-methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano-1H-4-benzazonin-7-ol.
  26. 26. 4-Benzazonin-Derivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel If
    CH-C
    in der R1 und Rp die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
    und ihre Salze mit Säuren.
    AQ9S47/1151
  27. 27. 1,4-Dimethyl-10-raethoxy-2,3,4,5,6,7-hexahy(iro-1,6-raethano-1H-4-benzazonin.
  28. 28.. Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-2,2/4,5,6>7-hexahydro-1,6-methanö-1H-4-benzazonin-7-ol-Derivaten nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ig
    (Ig)
    in der R" ein Wasserstoffatom oder eine Ilethoxygruppe, R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis "3 Kohlenstoffatomen und Rp ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, und ihren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 4-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,6-methano-1H-4-benzazonin-7(6H)-on-Derivat der allgemeinen Formel Hg
    0 (ng)
    in der R", R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben, reduziert, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
  29. 29. ■ Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch , dadurch-gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter V/eise _j
    409847/1151
    ein 4-(N-Methylaminoäthyl)-3,4-dihydroncphthalin; 1 (2Ιί)-οη~ Derivat der allgemeinen Formel
    in der R", R1 und R? die in Anspruch 28 angegebene Bedeutung haben und Z eine anorganische Säure darstellt, mit Formaldehyd in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Hg reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt»
  30. 30. Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-2,3,4,5>6,7-hexahydro-1,6~methano-1H-4-benzazonin-Derivaten nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ih
    in der R1 ein Viasserstoff a torn oder eine Hydroxylgruppe, R-, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2 ein V/'asserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, und ihren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 4-Methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano-1H-4-benzazonin-7-ol-Derivat der allgemeinen Formel Hh
    409847/1151
    (IXh)
    in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe darstellt und R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben, mit Jodwasserstoff säure und rotem Phosphor umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt;
  31. 31. Verfahren zur Herstellung von 10-MethoxyT-4-methyl-2,3,4,5, 6,7-hexahydro-1,6-inethano~1H-4-benzazonin~Derivaten nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ii
    in der R1 und R^ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten und ihren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 1O-Hydroxy-4-methyl-2,3,4,5,6,7~hexahydro-1,6-methano-1H-4-benzazonin~Derivat der allgemeinen Formel Hi
    HO-
    N-CH,
    409847/1151
    in der R1 und Rp die vorstehende Bedeutung haben, an der Hydroxylgruppe methyliert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
  32. 32. Verfahren zur Herstellung von 4-Benzazonin-Derivaten nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ik
    in der R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe, R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Rp ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe und Ap einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Vinyl-, Me thally 1/"(CH^)2C=CH-/, Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, und ihren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel
    in der R, R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Halogenid oder Sulfonsäureester der allgemeinen Formel
    X'-CiI2-A2
    in der X1 ein Halogenatom oder eine Alkyl-S02-0- oder Aryl-S02-0-Gruppe darstellt und A2 die vorstehende Bedeutung
    409847/1151
    hat, umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
  33. 33. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter V/eise ein 4-Benzazonin-Derivat der allgemeinen Formel
    K-
    in der R, R1 und Rp die in Anspruch 32 angegebene Bedeutung haben, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel
    H-C-A2
    in' der A2 die in Anspruch 32 angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Ameisensäure oder in Gegenwart- von Wasserstoff und einem Katalysator umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
  34. 34. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 4-Benzazonin-Derivat der allgemeinen Formel
    Α098Λ7/1151
    in der R, FL und R2 die in Anspruch 32 angegebene Bedeutung haben, mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel
    X-C-A,
    in der X ein Halogenatom darstellt und Ap die in Anspruch 32 angegebene Bedeutung hat, acyliert und das erhaltene 4-Acyl-4-benzazonin-Derivat der allgemeinen Formel
    in der R, R^, R2 und A2 die vorstehende Bedeutung haben, mit einem komplexen Metallhydrid reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
  35. 35. Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl~4-benzazonin-Deriva ten nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Im
    (Im)
    in der R11 ein Viasserstoff atom oder eine Methoxygruppe, R. ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2 ein Viasserstoff atom, eine Methyl- oder Ä'thylgrup
    409847/1 151
    pe bedeutet, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 4-Methyl-4-benzazonin-Derivat der allgemeinen Formel
    in der R", R-, und Rp die vorstehende Bedeutung haben, mit aktiviertem Wasserstoff reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
  36. 36. Verfahren zur Herstellung von 4-Benzazonin-Derivaten nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel In
    (In)
    Ii-GH2-A3
    in der R" ein Wasserstoff atom oder eine Methoxygruppe, R* ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Rp ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe und Α-, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen unverzweigten oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Benzyl-, Hydroxymethyl- oder 1,2-I)ih3>-droxyäthylgruppe bedeutet, und ihren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 4-Benzazonin-
    409847/1151
    Derivat der allgemeinen Formel
    in der R", R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel
    X-CH2-A3
    in der X ein Halogenatorn darstellt und A-, die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
  37. 37. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter V/eise ein 4-Benzazonin-Derivat der allgemeinen Formel
    in der R", R1 und R2 die in Anspruch 36 angegebene Bedeutung haben, mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel
    X-C-A, 0
    in der X ein Halogenatom darstellt und k-, die in Anspruch 36 angegebene Bedeutung hat, acyliert und das erhaltene 4-Acyl-4-benzazonin-Derivat der allgemeinen Formel
    409847/1151
    mit einem komplexen Metallhydrid reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
  38. 38. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der R, R1, Rp und A-, die in Anspruch 36 angegebene Bedeutung haben und B eine Carbonyl- oder Methylengruppe darstellt, reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
  39. 39. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Yteise eine Verbindung der allgemeinen Formel
    409847/1151
    in der R", R^ und Rp die in Anspruch 36 angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel
    X-CH2-A3
    in der X ein Halogenatom darstellt und A-, die in Anspruch 36 angegebene Bedeutung hat, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    .N-CH2-A3
    in der R", R^, R2 und A, die in Anspruch 36 angegebene Bedeutung haben, reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
  40. 40. Verfahren zur Herstellung von 4-Benzazonin-Derivaten nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Io
    •I
    R.
    _N-CH2-A4
    in der R" ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, R. ein
    409847/1151
    Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Rp ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe und kr einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen unverzweigten oder verzv/eigten Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, und ihren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der R", R^ und Rp die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel
    . x-i?-A4
    in der X ein Halogenatom darstellt und AZf die vorstehende Bedeutung hat, acyliert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    in der R", R1, R2 und A^ die vorstehende Bedeutung haben, reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer L
    409847/1151
    Säure in ein Salz übeiführt.
  41. 41. Verfahren zur* Herstellung von A-Benzazonin-Derivaten nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ip
    (Ip)
    N-CH2A5
    in der R" ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, R^ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Rp ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe und Ae einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlenv/asserstoffrest mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxymethyl- oder 1,2-Dihydro· xyäthylgruppe bedeutet, und ihren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R-
    in der R", R1, R2 und A,- die vorstehende Bedeutung haben, mit.aktiviertem Wasserstoff reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt. L
    409847/1151
  42. 42. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allge-" meinen Formel
    in der R", R1, R2 und A- die in Anspruch 41 angegebene Bedeutung haben, mit aktiviertem Wasserstoff bei Temperaturen von etwa 5 bis 3O°C, vorzugsweise 15 bis 250Cj reduziert und die erhaltene" Verbindung der allgemeinen Formel
    Il R.
    .OH
    in der R", R1-, R2 und A^ die in Anspruch 41 angegebene Bedeutung haben, bei Temperaturen von 500C bis zur Rückflußtemperatur dos verwendeten Lösungsmittels mit aktiviertem Wasserstoff weiter · reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
  43. 43. Verfahren zur Herstellung von 4-Benzazonin-Derivaten nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Iq
    409847/1151
    (Iq)
    in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 ein V/asserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe und Ag einen unverzweigten oder verzv/eigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Benzazonin-Derivat der allgemeinen Formel
    in der R1, R2 und Ag die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Mineralsäure behandelt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
  44. 44. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 27 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder HiIfsstoffen.
    409847/1151
    Leerseite
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