DE2422309B2 - 2,3,4,5,6,7-hexahyro-1,6-methano1h-4-benzazonin-derivate - Google Patents

2,3,4,5,6,7-hexahyro-1,6-methano1h-4-benzazonin-derivate

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DE2422309B2
DE2422309B2 DE19742422309 DE2422309A DE2422309B2 DE 2422309 B2 DE2422309 B2 DE 2422309B2 DE 19742422309 DE19742422309 DE 19742422309 DE 2422309 A DE2422309 A DE 2422309A DE 2422309 B2 DE2422309 B2 DE 2422309B2
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    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Description

CH2-R3
eine Methyl-, Äthyl-, Benzyl-, Phenäthyl-, AHyI- oder 3,3-Dimethylallylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet. und ihre Salze mit Säuren.
ti al
N-CH,
HCHO
COOH
-NH,
HCOOH
ClCH2CH2N
CH,
CH3
NaNH,
If
NH2NH,
KOlI nach foulendem Reaktionsschema hergestellt werden:
j Polyphosphorsäure
ν/ COOH >
CH3
-N
3 Siufen:
1. CH3Li oder CH3MgJ
2. -H2O
3. PtO2ZH2
•11
O CH3
•—ν' CrO3
CH3 CH3
XCH, I H,SO4
CrO,
H-SO4
' Γ=; O
CM,
cn,
CH,
- N CH,
ICl \ CH3 CH,
■■■-.—ν'
CH, [B]
[2] Verbindung [A], [B] oder [C]
1. ClCOOC2H5 R
2. Kochen in konz. „
Salzsäure '
2. Verfahren zur Herstellung von 4-Benzazonin-Derivaten der allgemeinen Formel 1 b
NHCH, · HCl
Typische Beispiele für Verbindungen der Erfindung und Verfahren zu ihrer Herstellung werden nachstehend beschrieben.
1. Verfahren zur Herstellung von Zwischenverbindungen der allgemehien Formel 1 a
r=0
Ha)
Ein in einem Lösungsmittel lösliches Salz eines ii-Teiralons der allgemeinen Formel
NHCH3 · Z
in der R, R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben und Z eine anorganische Säure, wie Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure darstellt, beispielsweise 4-(N-Methylaminoäthyl) - 3,4 - dihydronaphthalin - 1(2 H) - on, wird einer Mannich-Reaktion mit Formaldehyd, vorzugsweise wäßriger 37prozentiger Formaldehydlösung, in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser oder einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, vorzugsweise Methanol, umgesetzt. Es bildet sich auf diese Weise ein 7gliedriger Ring, und es entsteht ein 4-Methyl-2,3,4,5 - tetrahydro - 1,6 - methano - 1 H - 4 - benzazonin-7(6 H)-on-Derivat.
Das Lösungsmittel für die Mannich-Reaktion wird in solcher Menge verwendet, daß das Salz des «-Tetra-Ion-Derivats und der Formaldehyd im Lösungsmittel bei Raumtemperatur vollständig gelöst sind. Vorzugsweise wird das Lösungsmittel in der 10- bis 40fachcn Gewichtsmenge der Reaktionsteilnehmer eingesetzt. Zur Vermeidung von Nebenreaktionen wird die Umsetzung vorzugsweise 20 bis 70 Stunden bei 20 bis 70 C durchgeführt. Formaldehyd wird in mindestens äquimolarer Menge, bezogen auf das «-Tetralon-Derivat. verwendet. Vorzugsweise wird Formaldehyd in iM\v:i 2- bis lOfacher äquivalenter Menge eingesetzt.
OH
(Ib)
Eine Verbindung der allgemeinen Formel I b. beispielsweise das 4 - Methyl - 2,3,4,5.6,7 - hexahydro-1,6-methano-l H-4-benzozonin-7-ol, kann durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 a, beispielsweise des 4-Methyl-2,3.4,5-tetrahydro-1,6-methano-1 H-4-benzazonin-7(6H)-on, hergestellt werden.
Vorzugsweise wird als Reduktionsmittel ein komplexes Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, verwendet. Bei Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid wird wasserfreier Diäthyläther. Tetrahydrofuran oder Dioxan und bei Verwendung von Natriumborhydrid ein niederer aliphatischer Alkohol, vorzugsweise Methanol, als Losungsmittel verwendet. Die Menge des verwendeten Lösungsmittels hat keinen entscheidenden Einfluß auf die Reaktion. Vorzugsweise wird das Lösungsmittel in der 20- bis 30fachen Gewichtsmenge, bezogen auf das Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, eingesetzt.
Bei Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid wird die Reduktion vorzugsweise bei Temperaturen von OC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgerührt. Die Reaktionszeit hangt vom Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels ab. Im allgemeinen wird die Umsetzung während 1 bis 15 Stunden durchgeführt. Gute Ergebnisse werden beispielsweise erhalten, wenn die Umsetzung in Dioxan als Lösungsmittel während eines Zeilraums von 4 bis 8 Stunden durchgeführt wird. Bei Verwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel wird die Umsetzung vorzugsweise 1 bis 3 Stunden bei 10 bis 300C durchgeführt, die Umsetzung verläuft jedoch auch bei — 100C.
Das komplexe Metallhydrid wird in mindestens äquivalenter Menge, vorzugsweise in einem 2- bis 3fachen Überschuß über die äquivalente Menge. bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel 1 a, eingesetzt.
Es können auch andere Reduktionsverfahren angewendet werden, beispielsweise eine Kombination eines Alkali- oder Erdalkalimetalls, vorzugsweise Natrium, mit einem Alkohol, oder ein Aluminiumalkoholat, wie Aluminiumisopropylat. Bei diesen Verfahren wird das Reduktionsmittel in der 2- bis 6facher äquivalenten Menge eingesetzt.
Ein weiteres Verfahren zur Reduktion ist die Hy drierung in Gegenwart üblicher Hydrierkatalysatoren wie Nickel, Platin oder Palladium. Bei diesem Vor fahren wird der Katalysator in feinverteiltem Zustani entweder allein oder auf einem Träger, wie Aktiv. kohle, Diatomeenerde oder Bariumsulfat, eingeselzi Die Menge des verwendeten Katalysators ist nich von entscheidender Bedeutung, und sie kann in einer verhältnismäßig breiten Bereich liegen. Die kaialy
tische Hydrierung wird bei Atmosphärendruck oder etwas erhöhtem Druck, vorzugsweise bei 1 bis 3 al, und unter Rühren durchgeführt. Bei höheren Reaktionstemperaturen können Nebenreaktionen erfolgen. Deshalb wird die katalytische Hydrierung vorzugsweise bei Temperaturen von Raumtemperatur bis etwa 60 C durchgeführt. Vorzugsweise wird die katalytische Hydrierung so durchgeführt, daß Wasserstoff in der äquivalenten Menge oder in geringem r'berschuß über die äquivalente Menge absorbiert wird. Die Absorption überschüssiger Mengen an Wasserstoff ist nicht bevorzugt, da Nebenreaktionen auftreten und die Produktausbeute vermindert ist.
3. Verfahren zur Herstellung von 4-Benzazonin-Derivaten der allgemeinen Formel Ic
(Ic)
N-CH3
Verbindungen der allgemeinen Formel Ic. beispielsweise 4-Methyl- 2,3.4,5,6,7 - hexahydro -1.6 - mcthano-4-benzazonin, können durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib, bcispiels- ,o weise des 4-Methyl-2.3,4.5.6,7-hexahydro- 1.6-mcthano-1 H^-benzazonin-T-ols. hergestellt werden. Die Substitution der Hydroxylgruppe in der 7-Stcllung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, beispielsweise durch Clemmenscn-Reduktion. durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff oder durch Substitution der Hydroxylgruppe durch ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, und anschließende Enthalogenierung mil einem Metall, wie Natrium, Zink, Magnesium, Eisen oder Zinn. Alle diese Verfahren haben jedoch den Nachteil, daß die "Umsetzung verhältnismäßig lange Zeit erfordert. Ferner ist die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und die Isolierung des Produkts schwierig.
Bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ic wurde festgestellt, daß die Reduktion vorzugsweise mit Jodwasserstoff und rotem Phosphor durchgeführt werden soll. Jodwasserstoffsaure und roter Phosphor werden in mindestens äquivalenten Mengen, vorzugsweise in geringem überschuß, eingesetzt. Die Jodwasserstoffsäure wird vorzugsweise in einer Menge von 2 bis 4 Mol und roter Phosphor in einer Menge von 1 bis 2 Grammatomen pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel I b verwendet.
Die Konzentration der Jodwasserstoffsäure hat einen Einfluß auf die Reaktionsgeschwindigkeit und die Produktausbeute. Bei einer Jodwasserstoffsäurekonzentration von unter 10 Prozent ist die Reaktionszeit erheblich verlängert. Vorzugsweise wird die Jodwasserstoffsäure in einer Konzentration von 20 bis 57 Prozent (der Konzentration der technischen jodwasserstoffsäure) verwendet. Die Reaktion wird bei Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck und bei Temperaturen von 60 bis 1600C durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung etwa 1 bis 6 Stunden bei Temperaturen von 100 bis 12O0C und bei Atmosphärendruck durchgeführt.
j '
das erfinaungsgemä]
Wenn das erfindungsgemäßc Verfahren in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Essigsäure, durchgeführt wird und eine Verbindung der allgemeinen Formel Ib eingesetzt wird, in der R eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe bedeutet, ist die Ausbeute an der Verbindung der allgemeinen Formel I c erhöhl. Vorzugsweise wird Essigsäure in einer Menge von 1 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel Ib eingesetzt. Die Verwendung zu geringer oder zu großer Mengen an Essigsäure ist nicht vorteilhaft.
4-1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel 1 d
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 d können durch Umsetzen eines 4-Benzazonin-Derivats der allgemeinen Formel K
NH
mit einem Halogenid oder einem Sulfonat der allgemeinen Formel X—CH2-R3. in der X ein Haloeenatom, eine Alkyl-SO; —O- oder ArVl-SO2-1O-Gruppe darstellt und CH2-R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat (Methode a) oder durcr Umsetzen mit einem Säurehalogenid der allgemeiner Formel
C-R,
in der X ein Halogenaitom und R3 ein Wasserstoff atom, die Methyl-, Phenyl-, Benzyl-, Vinyl- ode 2,2-Dimethylvinylgruppe darstellt Bedeutung hat um Reduktion des erhaltenen Acylierungsproduktes mi einem komplexen Metallhydrid (Methode b) ode durch Umsetzen mit einem Aldehyd der allgemeinei Formel
K3
in der R3 die vorstehende Bedeutung hat. in Gegen
er
id
lit
er
:n
wait von Ameisensäure oder katalytisch aktiviertem Wasserstoff (Methode c) hergestellt werden.
Die in den Methoden (a). (b) und (c) eingesetzte Verbindung der allgemeinen Formel K kann z. B. nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
R-
R,
N-CH,
ClCOOC1 H,
N-COOC2H5
konz. HCl
Ausgangsverbindung K.
Die Methoden IaI. (b) und (el werden nachstehend naher beschrieben.
Methode (a) A°
Die Verbindung der allgemeinen Formel K wird mit der Verbindung der allgemeinen Formel
X — CH2 — R3
in mindestens äquivalenter Menge, vorzugsweise in geringem Überschuß, und in Gegenwart eines Säureakzeptors umgesetzt. Als Säureakzeptoren kommen beispielsweise Amine, wie Triäthylamin oder Dicyclohexylamin. Natriumcarbonat. Kaliumcarbonat oder Natriumbicarbonat in Frage. Vorzugsweise wird der Säureakzeptor in der 1,5- bis 2fachen äquivalenten Menge verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Chloroform. Benzol, Toluol oder einem Alkohol oder einem Gemisch aus diesen Lösungsmitteln, durchgeführt. Die Menge des verwendeten Lösungsmittels ist nicht von entscheidender Bedeutung. Vorzugsweise wird aas Lösungsmittel in der 1- bis !Ofachen Gewichtsmenge, bezogen auf sämtliche Reaktionsteiinehmer. eingesetzt. Die Reaktionstemperatur kann in einem verhältnismäßig breiten Bereich liegen. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Temperaturen von 0 C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgefiihrt. Die Umsetzung ist innerhalb 30 Minuten bis 5 Stunden vollständig abgelaufen. Bei Ver-
wendung eines niederen Alkylchlorids oder -bromids werden die Reaktionsteiinehmer vorzugsweise I bis 10 Stunden auf 50 bis HX) C in einem verschlossenen Reaktionsgefäß erhitzt. Vorzugsweise wird ein niederes Alkyljodid verwendet, weil die Umsetzung in diesem Fall bei Atmosphärendruck und unter Rüekfiußkochen durchgefiihrt werden kann.
Methode (b)
Die Verbindung der allgemeinen Formel K wird mit dem Carbonsaurehalogenid der allgemeinen Formel
C)
C-R,
vorzugsweise dem Chlorid, in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors durchgeführt. F.s entsteht eine 4-Acylverbindung der allgemeinen Formel
in der R1. R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben. Diese Verbindung wird mit einem komplexen Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid. unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel Id reduziert.
Die 4-Acylverbindung wird nach der Schotten-Baumann-Rcaktion hergestellt. Als Halogenvvasserstoffakzcplor wird vorzugsweise ein organisches Amin. wie Triäthylamin oder Dicyclohexyläthylamin. verwendet. Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther. Benzol. Toluol oder Chloroform, durchgefiihrt. Die Reduktion wird vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Das komplexe Metallhydrid wird in mindestens äquivalenter Menge, vorzugsweise in einer Menge bis zur 4-fachcn äquivalenten Menge, eingesetzt. Die Reduktion wird in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther. Tetrahydrofuran oder Dioxan. durchgeführt, und das Lösungsmittel wird in solcher Menge eingesetzt, daß die 4-Acylverbindung bei der Reaktionstemperatur vollständig gelöst ist. Die Reduktion wird bei einer Temperatur im Bereich von 0° C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab. Im allgemeinen ist die Umsetzung innerhalb etwa 12 Stunden beendet.
' Methode (c)
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel K mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel
C-R,
in Gegenwart von Ameisensäure verläuft in wäßriger
Lösung oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels. Bei Verwendung von Acetaldehyd oder Propionaldehyd wird die Umsetzung vorzugsweise in wäßriger Lösung durchgeführt, während bei Verwendung anderer Alkohole die Umsetzung vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird. Der Aldehyd wird in mindestens äquivalenter Menge, vorzugsweise in einer Menge bis zu 3 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel K, eingesetzt. Ameisensäure wird im Überschuß verwendet, vorzugsweise in einer Menge bis zu 10 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel K. Die Reaktionstemperatur beträgt 50 bis 200' C, vorzugsweise 80 bis 150 C. Die Umsetzung wird vorzugsweise während eines Zeitraumes von ! bis 4 Stunden durchgeführt.
Gemäß einer Abänderung dieses Verfahrens wird die reduktive Alkylierung in Gegenwart von katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchgeführt. In diesem Fall wird der Aldehyd in mindestens äquivalenter Menge, vorzugsweise in einer Menge bis zu 2 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel K. eingesetzt. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, und in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney-Nickel. Palladium oder Platin, durchgeführt. Vorzugsweise werden Palladium oder Platin in feinverteilter Form auf einem Träger, wie Aktivkohle oder Diatomeenerde, eingesetzt. Der Trägerkatalysator enthält das katalytisch aktive Metall in einer Menge von vorzugsweise 5 bis 10 Gewichtsprozent. Die Hydrierung wird bei Atmosphärendruck oder etwas erhöhtem Druck, vorzugsweise bei Drükfcen von 1 bis 3 at. und unter Rühren durchgeführt. Da bei höheren Temperaturen Nebenreaktionen auftreten, wird die Hydrierung vorzugsweise bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 600C durchgeführt und die Hydrierung abgebrochen, bis etwa die äquivalente Menge an Wasserstoff absorbiert ist.
4-11. Andere Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der allgemeinen Formel Id
Bei der Reduktion von Verbindungen, der allgemeinen Formel
säure, Methanol oder Äthanol, durchgeführt. Da; Lösungsmittel wird vorzugsweise in der 3- bis lOOfachen Gewichtsmenge der zu reduzierenden Verbindung eingesetzt. Bei der katalytischen Hydrierung wird das Reaktionsgemisch bei Atmosphärendruck gerührt oder geschüttelt. Vorzugsweise wird die Hydrierung bei Temperaturen von Raumtemperatur hi; zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittel! durchgeführt. Falls erforderlich, kann das Erhitzer in zwei Stufen durchgeführt werden. Die Reduktior verläuft nach folgendem Reaktionsschema:
N-CH2-R,
mit aktiviertem Wasserstoff können die Verbindungen der allgemeinen Formel I d ebenfalls erhalten werden. Das Verfahren wird praktisch in einer Stufe durchgeführt, und die Verbindungen der allgemeinen Formel I d können in kurzer Zeit erhalten werden. Dieses Verfahren ist daher in technischer Hinsicht besonders vorteilhaft. Zur Aktivierung des Wasserstoffs können die verschiedensten Katalysatoren verwendet werden. Besonders bevorzugt ist ein Palladiumkatalysator, der entweder in feinverteilter Form oder auf einem Träger, wie Aktivkohle oder Bariumsulfat, aufgebracht ist. Die Menge des verwendeten Katalysators ist nicht von besonderer Bedeutung. Vorzugsweise wird die Hydrierung in einem polaren Lösungsmittel, wie Essig-
R-
N-CH2R,
H,
■4°
N-CH2R3
Bei der Hydrierung bei Raumtemperatur bildet sich im wesentlichen die 7-Hydroxyverbindung. Bei weiterer Hydrierung bei einer Temperatur von mindesten; 50c C wird die Verbindung der allgemeinen Formel I c erhalten. Somit verläuft das Verfahren gemäß Methode 4-11 über ein Zwischenprodukt der angegebenen allgemeinen Formel. Die Reaktionszeit kann ir einem verhältnismäßig breiten Bereich liegen, und si« hängt von den Reaktionsbedingungen ab. Im allge meinen genügt eine Reaktionszeit von 5 bis 10 Stun den.
Es wurde festgestellt, daß bei Zugabe einer starker Säure, wie Salzsäure, Perchlorsäure oder Schwefel säure, die Hydrierung beschleunigt wird und di< Ausbeute an der Verbindung der allgemeinen For mel I d zunimmt. Vorzugsweise wird die starke Saun in einer Menge von 1 bis 5 Mol pro Mol der zi reduzierenden Verbindung eingesetzt. Die Umseizur.i wird bei Drücken von Atmosphärendruck bis etwE 10 at durchgeführt. Der Reaktionsdruck hat zwai keinen wesentlichen Einfluß auf die Reaktionsge schwindigkeit oder die Ausbeute an der Verbindung der allgemeinen Formei I d, doch wird die Umsetzung vorzugsweise bei Atmosphärendruck durchgeführt.
5-1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel F
IE)
•■-N—CH2-R3
Fin 4-Benza/.onin-Derivat der allgemeinen Formel L
OH
(Li
wird mit einer Verbindung der allgemeinen Forme!
X -- CH2 -- Rj
in der X und R3 die vorstehende Bedeutung haben (Methode a) oder durch Acylierung mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel
in der X und R3 die vorstehende Bedeutung haben und Reduktion des erhaltenen Acylierungsproduktes mit einem komplexen Metallhydrid (Methode b) hergestellt. Die bei diesen Methoden (a) und (b) angewendeten Reaktionsbedingungen sind die gleichen wie bei den Methoden (a) und (b) des Verfahrens 4-1. Die verfahrensgemäß eingesetzte Verbindung der allgemeinen Formel L kann beispielsweise folgendermaßen hereestellt werden:
(Ia)
ClCOOCH
NaBH.
OH
NCOOCH, <
NH
Ausgangsverbindung L
5-11. Anderes Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der allgemeinen Formel Fi
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ii können durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel F
— N —B-R,
in der B eine Carbonyl- oder Methylengruppe bedeutet, hergestellt werden. Die Reduktion wird vorzugsweise mit einem komplexen Metallhydrid. wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, oder durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von beispielsweise Platin oder Palladium durchgeführt. Das komplexe Metallhydrid wird in geringem Überschuß über die zur Reduktion der Verbindung F erforderliche äquivalente Menge, vorzugsweise in der 1,5- bis 4fachen äquivalenten Menge, verwendet. Die Reduktion wird bei Verwendung von Lithiumaluminium hydrid in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther. Tetrahydrofuran oder Dioxan, und bei Verwendung von Natriumborhydrid, beispielsweise in Methanol oder Äthanol, durchgeführt. Die verwendete Menge des Lösungsmitteis ist nicht besonders kritisch. Das Lösungsmittel wird mindestens in solcher Menge verwendet, daß die zu reduzierende Verbindung der allgemeinen Formel F bei der Reaktionstemperatui vollständig gelöst ist. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von — 100C bis zum Siedepunkt des ver wendeten Lösungsmittels liegen. Die Reaktionszeil hängt von der Reaktionstemperatui ab. Im allgemei-
nen ist die Reduktion innerhalb 24 Stunden vollständig abgelaufen.
Bei der katalytischen Hydrierung .<nit beispielsweise Platin oder Palladium wird der Hydrierungskatalysator entweder in feindispergiertem Zustand oder auf einem Träger, wie Aktivkohle oder Bariumsulfat, verwendet. Die verwendete Menge des Katalysators ist nicht besonders kritisch, und sie kann in einem verhältnismäßig breiten Bereich liegen. Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Essigsäure, Methanol oder Äthanol, verwendet. Das Lösungsmittel wird vorzugsweise in der 3G- bis lOOfachen Gewichtsmenge der zu reduzierenden Verbindung eingesetzt. Die kataiytische Hydrierung wird durch Einleiten von Wasserstoff in das Reaktionsgemisch unter Schiitteln oder Rühren bei Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck durchgeführt. Die Hydrierung verläuft verhältnismäßig glatt bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur. Vorzugsweise läßt man Wasserstoff in einer etwas größeren Menge als der berechneten äquivalenten Menge absorbieren.
Es wurde festgestellt, daß bei der Durchführung der katalytischen Hydrierung bei hohen Temperaturen und hohen Drücken Nebenreaktionen erfolgen und die Ausbeute vermindert ist. Es wurde ferner festgestellt, daß die kataiytische Hydrierung durch Zusatz von starken Säuren, wie Salzsäure oder Perchlorsäure, beschleunigt wird.
Die Verbindung der allgemeinen Formel F können durch Anwendung der vorgenannten Methoden 4-1 (a) oder 4-1 (b) auf eine Verbindung der allgemeinen Formel M
konz. HCl
NH
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel G
CH3O
N-CH3
Die Verbindungen der allgemeinen Formel G können durch Methylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel C
HO
(M)
N-CH3
NH
hergestellt werden. Diese Verbindung kann beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema erhalten werden:
ClCOCCH
N —COOCH2-
an der phenolischen Hydroxylgruppe in der 10-Stdlung beispielsweise mit Dimethylsulfat oder p-Toluolsulfonsäuremethylester hergestellt werden. In diesem Fall treten jedoch leicht Nebenreaktionen auf. und die Ausbeute ist vermindert. Bei Verwendung von Diazomethan oder Trimethylphenylammoniumhydroxid können die Verbindungen der allgemeinen Formel G in hoher Ausbeute und reiner Form erhalten werden. Bei Verwendung von Diazomethan wird diese Verbindung in mindestens äquimolarer Menge.
so vorzugsweise in einer Menge bis zu 2 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel C, eingesetzt. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, bei Verwendung von Diazo-(Ia) methan wird sie vorzugsweise in Diäthyläther oder
ss Chloroform als Lösungsmittel durchgeführt. Der Ablauf der Reaktion wird durch die Menge des verwendeten Lösungsmittels nicht beeinflußt. Vorzugsweise wird die Methylierung bei Temperaturen von — IO bis + 10"C und innerhalb eine? Zeitraums von 1 bis
(10 etwa 10 Stunden durchgeführt. Während der Umsetzung entwickelt sich Stickstoff. Da Diazomethan giftig ist, wird das Reaktionsgemisch noch 10 bis 20 Stunden stehengelassen, damit sich das Diazomethan vollständig zersetzt, und dann erst dann auf-
6s gearbeitet. Da Diazomethan explosiv ist, kann es auch in situ beispielsweise aus Nitrosomcthylharnstoff, Nitrosomethylurethan oder N-Nitioso/i-methylaminoisobutylmcthylketonin Diäthyläther oder einem
ederen aliphatischen Alkohol, vorzugsweise Di-"thvläther o(jer Methanol, und unter Zusatz von Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumlkoholat hergestellt werden. In diesem Fall wird '> Umsetzung bei Temperaturen von -10 bis + l0LC durchgeführt.
Bei der Methylierung mit Trimethylphenylammoniumhydroxid wird diese Verbindung in einer Menge
η 1 bis 2 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel C eingesetzt und das Reaktionsgemisch in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels erhitzt. Das als Nebenprodukt entstehende Dimethylanilin wird vorzugsweise durch Dampfdestillation aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von etwa 60 bis 200 C und während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 2 Stunden durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung 1 bis 4 Stunden bei Temperaturen von 100 bis 110 C durchgeführt.
Bei einer Abänderung dieses Verfahrens kann das Trimethylprienylammoniumhydroxid auch folgendermaßen eingesetzt werden. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder ein Alkalimetallalkoholat wird in eine Lösuni: eines quartären Trimethylphenylammoniumsalzesreinschließlich des Halogenide und p-To- 2s luolsulfonats. eingetragen. Das ausgefällte Natriumoder Kaliumsalz wird abfiltriert und das erhaltene Filtrat. d. h. die Lösung von Trimethylphenylammoniumhydroxid in Methanol oder Äthanol, wird unmittelbar für die Reaktion verwendet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel C" können beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema hemcsicllt werden:
HO
N-CH,
(ONaBH4
i 2.JLiAlH4
i'3?)Kat.;H2
HO-
/(I
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel H
IH )
N-CH2-R3
Die Verbindungen der allgemeinen Formel H können durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel H'
CH3O
Ϋ V-OH
R —-J- -'s
N CH, N—CH,- R,
mit einer Mineralsäure, wie Bromwasserstoffsäurc. Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, hergestellt werden. Als Mineralsäure wird vorzugsweise eine Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Bromwasserstoffsäure, verwendet, weil die erhaltenen 4-Benzazonin-Derivate leicht in Form der Hydrobromide auskristallisieren. Die Menge der verwendeten Säure, die Reaktionszeit und die Erhitzungsdaucr sind nicht besonders kritisch. Vorzugsweise wird die Reaktion 30 Minuten bis 1 Stunde unter Verwendung der 5-bis lOfachen Gewichtsmenge der Säure, bezogen aul die Verbindung der allgemeinen Formel H'. unc unter Rückfluß durchgeführt.
Die erfahrcnsgcmäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel H' können beispielsweise nach dem Verfahren 4-1 hergestellt werden.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen <. der allgemeinen Formel J
R,
1 ΊΜ H2
2.') HJ J
N (H,
Die Verbindungen der allgemeinen Formel J köi ncn durch katalytische Hydrierung von Verbindunge der allgemeinen Formella hergestellt werden.
Die Reduktion der Carbonylgruppe in der 7-Stelhing zu einer Methylengruppe kann zweistufig durchgeführt werden, wobei zunächst die Carbonylgruppe beispielsweise mit einem komplexen Metallhydrid zur sekundären Alkoholgruppe reduziert und diese mit Jodwasserstoffsäure und rotem Phosphor weiter reduziert wird. Dieses Verfahren ist jedoch wegen der langen Reaktionszeit und der umständlichen Verfahrensmaßnahmen nicht bevorzugt.
Die Reduktion wird daher mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durch geführt. Es können bekannte Hydrierkatalysatoren verwendet werden. Palladium ist besonders bevorzugt. Der Katalysator kann in feinverteilter Form oder auf einem Träger, wie Aktivkohle oder Bariumsulfat, eingesetzt werden. Die Menge des verwendeten Katalysators ist nicht besonders kritisch, und sie kann in einem verhältnismäßig breiten Bereich liegen. Vorzugsweise werden als Lösungsmittel polare Lösungsmittel, wie Essigsäure. Methanol oder Äthanol, verwendet. Das Lösungsmittel wird vorzugsweise in der 30- bis lOOfachen Gewichtsmenge der zu reduzierenden Verbindung eingesetzt. Die katalytische Hydrierung wird durch Einleiten von Wasserstoff in das Reaktionsgemisch unter Schütteln oder Rühren bei Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck durchgeführt. Vorzugsweise wird die katalytische Hydrierung bei Temperaturen von etwa 50 C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur und dem Ausmaß des Schütteins oder Rührens ab. Im allgemeinen genügt eine Reaktionszeit von etwa 5 bis 10 Stunden. Ferner wurde festgestellt, daß die katalytische Hydrierung durch Zusatz einer geringen Menge einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Perchlorsäure, beschleunigt und die Ausbeute an der Verbindung der allgemeinen Formel J erhöht werden kann. Vorzugsweise wird die Mineralsäure in einer Menge von 1 bis 5 Mol pro Mol der zu reduzierenden Verbindung eingesetzt. Der Reaktionsdruck hat keinen wesentlichen Einfluß auf die Reaktionsgeschwindigkeit oder die Produktausbeute. Vorzugsweise wird die katalytische Hydrierung bei Drücken von Normaldruck bis etwa 10 at durchgeführt.
Die Struktur der 4-Benzazonin-Derivate der allgemeinen Formel 1 wurde folgendermaßen nachgewiesen:
Bei der Umsetzung von beispielsweise 4-(N-Methylaminoäthyl)-3,4-dihydronaphthalin-l(2H)-on-hydrochlorid oder 6-Methoxy-4-methyl-4-(N-methylaminoäthyl) - 3,4 - dihydronaphthalin - 1(2H) - onhydrochlorid mit Formaldehyd wurde das Produkt mit Picrinsäure in das Picrat überführt, gereinigt und der Elementaranalyse unterworfen. Die Summenformel beträgt C14H17ON bzw. C16H21O2N.
In den IR-Absorptionsspektren (vgl. Fi g. 1 und 2) und in den NMR-Spektren (vgl. F i g. 3 und 4) dieser Verbindungen tritt keine Absorption auf, die der — NH-Gruppe zugeordnet werden kann. Diese Spektren bestätigen, daß die Verbindungen eine Carbonyl- und
— NCHj-Gruppe
enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind im allgemeinen in Wasser unlöslich, bei der Behandlung mit Säuren werden sie jedoch in Salze überführt. die leicht wasserlöslich sind. Als Säuren kommen sowohl anorganische Säuren, wie Salzsäure. Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder organische Säuren, wie Maleinsäure. Citronensäure, Buttersäure oder Methansulfonsäure. in Frage.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind wertvolle Arzneistoffe mit niedriger Toxizität und ZNS-Aktivität. Sie sind wertvolle Analgetika. Hustenmittel und Sedativa. Die Ergebnisse pharmakologischer Versuche mit Verbindungen der Erfindung und Pentazocin und Codein-phosphat an Mäusen und Meerschweinchen sind in den Tabellen I bis III zusammengefaßt.
Tabelle I
R,
Krüm- Heiz- Schwanz- Akute Bemcr-
niungs- platten- druck- Toxizität klingen
syndrom test test LD50.
(U (2* (3) mg/kg
(Maus.
i. ν.ι
NR, R2 -CH2 R., CH3 R, 1,2 1,4 1,4 58,0
R R, H CH2CH=CH2 OH
H H CH, 1.2 1.2 1.4 60.0
H CH2CH - C OH
H 11 1.8 4,5 2.0 45.0
H CH2CH2(^ ^; OH 0.7 1.4 1.2 70.0
Il 11 H CH, OH 1.8 1.5 2.0 55.0
H CH., H CH1CH = CH1 OH
H
"ieal
sege-
»nikt igt
2) er er Ic-
Fortsetzung
R H
— ν κ;
19
- CH, - R,
Krüm- Heiz-
mungs- platten-
syndrom lest
(D (2)
CH3
Schwanz- Akute Bemer-
druck- Toxizitäi kungen
lest LD50,
(3) mg/kg
(Maus, i.v.I
H CH3 H CH2CH = C CH3 = CH2 OH 1,5 1,5 1,6 25,0
CH3O CH, H CH3 OH 1.5 5,0 1.2 72.0
CH, O CH3 H CH2CH OH 1,4 1,6 61.0
(Fortsetzung)
CH3O CH3 H CH3
H H
CH3
CH7CH = C
CH3
CH3
1,6 U) O) Akute
Γοχί/ität		 Bemer
kungei
OH 1,6
1,4		 2,2 1,8 45.0
OH
H		 2,0
5,0		 1,5
1.5		 30.0
45.0		 trans
For it
1,0
1,5
1,4
65,0
CH7CH7
CH3O CH3 H CH3
HO CH3 H CH3
H H H CH,
CH
HO CH3 H CH2CH3
CH3O CH3 H CH2CH3
CH, O CH3 CH3 CH2CH3
HO CH3 H CH2CH =■■= C
CH3
CH,
0,8
1,0
1,0
5,0
3,0
1,5
2,0
35,0
H 0,8 2,0 120,0
H 1,5 2,0 75,0
H 2,5 0,6 20,0
120,0
H 1,5 2,0 80,0 trän
H 0,8 2,0 120,0 F7ori
H 0,8 2,0 100,0
40,0
Als Versuchstiere dienten männliche Mause des ddN-Stammes mit einem Körpergewicht von 20 \ I g. Die Versuche wurden hu Temperatur von 24 t IC und einer relativen Feuchtigkeit von 65 t .1 Prozent durchgeführt. Die Versuchsmethodik in den Versuchen (I), (2) und (3) ist veröffentlicht in:
II) R. Koster, M. Anderson und EJ. De Beer, Federation Proceedings, Bd. IX (1959), S.412. (2l G. Woolfe und A. D. MacDonald. J Pharmacol. Exp. Therap. Bd. 80 (1944), S. 300. 131 Λ F. Green. P. A. Young und F.. 1. Godfrey, British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, Bd. ft (IVMl,
ForlNCt/iing R R,
R,
21
r;
22
Akute Hciiiei-
Toxi/.ilal kuniien
CH1O CH,
CH2CH2
2.»
48,0
CYi,
Pcniazocin
CH1
CHXH7CH
CH,
1.?
40,0
1.0 1,0 1.0 25,0
I μ Die Versuche wurden Ki cm.
Als Versuchstiere dienten männliche Mause des ddN-Siai.imcs mit einem Korpertiewicht von 20
empcraliir vein 24 i I C und einer relativen Feuchtigkeit von fi5 i 3 Prozent durchgerührt.
Die Versuchsmelhodik in den Versuchen (!). !2! und (3| ist veröffentlicht in:
(Il R. Kostcr. M. Anderson und E. J. Dc Beer. Federation Proceedings. Bd. IS (H)Wl. S. 412.
(2) ti. Woolfe und Λ. D. MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Therap. Bd. SO (19441. S. 3(X).
|3| A. F. Green. P. A. Young und F.. I. tiodfre>. British Journal of Pharmacolog\ and Chemotherapy. Bd. 6
Tabelle 11
Mechanische
Reizmethode' I
FD511.
mu'ku
Chemische Rci/.mcthode")
R.
Wirkungs- EI)M). verhältnis mg/kg zu Codeinphosphal
verhältnis-/u Codeinphvv.piul
N R, H CH2 R, R, 13.72 105.5 6,06 2 IS. X
R R, R, H -CH3 — OH 4.42 326.9 1,64 S(H). 7
CH1O -CH, H CH3 OH 7.42 195.0 12,67 104,7
H -CH, H -CH2-CH-CH, — H 9.21 157.1 6,58 20i .4
-H _ η H -OH 18.90 76.7 15,30 8 ή. 7
— H — H — -CH2-CH=CH2 OH 14.47 HX) 13.26 100
-H - H — 4.65 310.7 2,65 500.4
Codein-phosphat
Dih\ drocodein-phosphat
Ί Yersuchsmclhodik von H. K on zelt und E. R ο t h 11 n. Evperientia. Bd. HI I !9541. S. 472. modifiziert von Takagi et al. lourn.il oi the Pharmaceutical Society of Japan, Bd. 80 11960). S 1497. Meerschweinchen wird Urethan in einer Dosis von 15 mg/kc subkutan injiziert, den narkotisienen Tieren werden in die Trachea Schweinehaare eingebracht, um einen Reiz zu erzeugen
;) Versuchsmethodik von H. Friebel, C. Reichlc und A. V. Gravenitz, Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Palhol, und PharmakoU Bd. 224 (1955), S. 384, modifiziert von Ta k a g i et al., Journal of the Pharmaceutical Society οΓ Japan, B. 80 (I960). S. 1497 Die zu untersuchende Verbindung wird Meerschweinchen subkutan injiziert. 30 Minuten später werden die Meerschweinchen m einen mit Schwefeldioxidgas gefüllten Exsikkator eingesetzt und darin 1 Minute belassen. Sodann werden die Meerschweinchen in einen anderen Behälter verbrachC und das Auftreten und die Zahl der Hustenstöße werden registriert.
Tabelle III
Verb - Testverbindungen der Erfindung Nr.
R R1 R3
-CH,-R,
ED50 LD50 Abstinenz- LD50 ED5
Syndrom3)
H— H— -CH2CH = CH2
-OH 15,6
290
18,6
H —
H— H —
-CH7CH=C
-OH 14.5 310
21,4
lorlsct/uni:
24
Vcib- IcMNcrhnuluntiCM ilei I ιΐιιηΐιιημ
Nr
R R, K
CH7 R, Abxliiicn/- I.D. , 1 I: Ν\ iuliii in 1I
Il H
CU, CH1
CH,
H 11
CH2CH2 f )
CH, CH2CH-CH2
CH2CH
OH 9.3
-OH 25.0
- OH 10.7
OH 11.7
230
360
IO
12Χ
24.7
14.4 23.6
HU)
CH,O CH, H- -CH3
X CH,O CH3-- H- CH2CH CH2 CH3O CH, H -CH2CH2-/
10 H CH,
11 H - H
Ίΐι-
ιΐ
CH, -CH,
H -CH2CH=CH2
-OH 12.6
OH 12.4
OH 10.1
OH H
12
H H H-- CHXH = C
11.0
ι ■> >
17.5
370
310
230
154
230
330
29.4 25.0
22.S
14.0 18.4
18.9
14
16
H-
H --
H-
H-
H -
CH2CH2
CH1O- CH,- Η— -CH3 H H - H — -CH3
-CH,
21.9 176 S.0
22.0 610 27.7
7.0 101 14.4
17.2
600
34.9
17
18
ii.il
:.ιη 19
nd
97. 20
ion
ren 21
22
231)
242)
25
CH, 0 — CH,- H- -CH2CH, CH3O- CH3- CH,- -CH2-CH,
CH1O- CH,- Η —
CH2CH2<
HO— CH3- Η— -CH3
HO— CH3- Η— -CH2CH3
HO- Η— Η— -CH3
HO— CH3- CH3- -CH3
HO— CH3- CH3- -CH3
HO-
CH3- Η— -CH2CH = C
2'-Hydroxy-2-methyl-5-p-chlorphenyl)-6,7-benzomorphan M R1. R, = ds.
2I R1. Ri = trans.
3I + = !eichler Gewichtsverlust.
- = kein Gewichtsverlust.
—Η
22.4
20.9
11.7
17,5
42,8
600
500
241
115 —
224
26.S 23.9
20.6
H 4,2 75 — 17,9
H 11,8 140 — 11,9
H 6,3 52 — 8,3
H 3.6 61 — 16.9
H 3,2 54 — 16,9
6.6
5,2
A. Versuchsmethodik
I)
1. Analgelische Wirkuni;: vgl. Federation
Proceeding, Bd. 18 (1959). S. 412
Die analgetische Wirkung wird an Gruppen von jeweils 20 männlichen Mäusen des dd-Slammes mit einem Körpergewicht von 18 bis 22 g bestimmt.
Einer Kontrollgruppe wird 0.6prozentige Fssig-■äure intraperitoneal in einer Dosis von ü.l ml IDg «erabfolgt. 5 Minuten nach der Injektion wird die Zahl der Krümmungen während eines Zeitraumes Von H) Minuten bestimmt.
Die zu untersuchenden Verbindungen werden anderen Gruppen subcutan verabfolgt. 30 Minuten nach der Injektion wird den Tieren 0.6prozentige Essigtiiure in einer Dosis von 0,1 ml 10 g injiziert und wie Vorstehend beschrieben die Zahl der Krümmungen bestimmt. Die Testverbindung wird als wirksam erachtet, wenn die Anzahl der Krümmungen um mindestens 50% gesenkt werden kann. Die IiD5n-Werte werden nach Li Ich field -Wilcoxon berechnet.
2. Akute Toxizität
An Gruppen von jeweils 20 männlichen Mäusen des dd-Stammcs mit einem Körpergewicht von 18 bis 22 g werden die Testverbindungen subculan verabfolgt. Nach 3 Tagen wird die Anzahl der eingegangenen Tiere festgestellt. Die LD50-Werte werden nach L i t c h f i e 1 d - Wilcoxon berechnet.
3. Suchterzeugunn: vgl. Folia Pharmacolotiica
^Bd.^ (1958). S. 120
Die Testverbindungen werden zweimal täglich um 7.00 vormittags und um 7.00 abends in einer Dosis von 20 mg kg Tag über einen Zeitraum von 4 Wochen an Gruppen von jeweils 15 männlichen Wistarratten mit einem Körpergewicht von 120 bis 130 g subcutan dorsal verabfolgt. Unmittelbar danach werden die Ratten gewogen. Einer Kontrollgruppe wird physiologische Kochsalzlösung in gleicher Weise injiziert. Nach 4 Wochen wird den Ratten anstelle der Testverbindung physiologische Kochsalzlösung injiziert. Ferner werden die allgemeinen Symptome und die Änderung des Körpergewichts beobachtet. Das Abstinenzsvndrom zeigt sich in einer Abnahme des Körnergewichts.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können oral oder parenteral in t-orm ublicner Arznei-
Tabelle IV
mittel verabfolgt werden. /. B. als Tabletten, Kapseln. Suppositorien, flüssigen Präparaten. Injektionspräparaten oder Pulvern.
In den Zeichnungen zeigt
Fig. 1 das lR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) von 4-Methyl-2,3.4.5-tetrahydro- 1.6-methano-1 H-4-benzazonin-7(6 H)-on.
Fig. 2 das 1R-Absorptionsspekiruni (Paste) von 1.4 - Dimethyl - 10 - methoxy - 2,3.4.5 - teirahydro-1.6-methano-l H-4-benzazonin-7(6 ll)-on.
Fig. 3 das NMR-Spektrum (in CDCI,) von 4-Methyl-2,3,4,5-tetrahydi"o-1.6-methano-l H-4-benzazonin-7i6 H)-on,
Fig. 4 das NMR-Spektrum (in CDCl,) von is 1.4 - Dimethyl - 10 - methoxy - 2.3.4.5 - leirahydro-1.6-methano-l H-4-ben/azonin-7(6H)-on.
Fig. 5 das lR-Absorptionsspeklrum (Paste) von 4 - Benzyl - 2.3.4.5.6.7 - hexahydro - 1.6 - meihano-1 H-4-benzazonin,
ίο F i g. 6 das IR-Absorptionsspekirum (Paste) von 4 - (;■ -"Dimethallyl) - 1 - methyl - 10 - methoxy - 2.3.4.5. 6.7-hexahydro-1,6-met hano-1 H-4-benzazonin- 7- öl.
Verfahren zur Herstellung von Zwischenverbindungeii der allgemeinen Formel 1 a
Beispiel 1
25 g 4-(N- Methylaminoälhyl)- 3.4-dihydronaphthalin-l(2H)-on-hydrochlorid werden in 400 ml Nk-
;,o thanol gelöst und mit 17 g 37prozentiger wäl>rii:c:· Formaldehydlösung versetzt. Das Gemisch w ;d 48 Stunden bei 40'C stehengelassen. Sodann wird das Methanol abdestilliert, der Rückstand mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt wird getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Die bei 130 bi> 137 C 1.7 Torr siedende Fraktion wird aufgefangen Ausbeute 13 g 4-Methyl-2.3A5-tetrahydro-l.6-methano-1 H-4-benzazonin-7(6 H)-on als gelbes öl. Das Picrat schmilzt bei 176 bis 178 C unter Zersetzung.
Beispiele 2 bis 8
Die in Tabelle IV aufgeführten Ausgangsverbindungen werden gemäß Beispiel 1 umgesetzt. Die Siedepunkte bzw. Schmelzpunkte der erhaltenen Zwischen verbindungen sind ebenfalls in Tabelle IV anueueben.
Beispiel
Ausgangsverbindung
Produkt
Kp. oder F.
Kp. 160—165 C/
0,85 Torr,
F. 69—710C Picrat,
F. 207—209" C (Zers.)
N-CH,
27
on i/-
CH1O
H5C2
H, C
=
CH3O i
H,C,
y r-o
\ CIV
x N -CH1
H3C—τλ
28
Fortsetzung Ausgangsverbindung Produkt / ι N O
\ 		Kp. oder I- / (
Beispiel CH3O -|
CH3
/ 		CH3O
CH3 		\ CHv X Kp. 170 180 (
(Badteniperatur
0,7 Torr
< \ N CH3
γ v. O
CH3O j
H5C2- 		CH1O
H5C2 		\ Kp. 165 170 (
0,7 Torr.
F. 82 84 C
4 / \ /
'■· -N- 		/
CH3
\
x)-°
I
CH,
^- NHCH3
FlCl
7X
XX0
^ NHCH1
HCi
Kp. 175 185 (Badtemperatu 0.2 Torr
Kp. 130 140 i,5 Torr
— N-CH3
N-CH3
Kp. 154 156 ( (Ra Hi fm rv-M tin 1 Torr
Kp. 143—146 0,5 Torr
•f
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel 1 b
Beispiel 9
Eine Lösung von 2 g 4-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,6-methano-l H-4-benzazonin-7(6H)-on in 10ml Methanol wird innerhalb 30 Minuten in eine Lösung von 1 g Natriumborhydrid in 15 ml Methanol eingetropft. Das Gemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Methanol abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 1,6g 4-Methyl-2,3.4, 7 hhvdro -1,6 - mcthano - 1 H - 4 - benzazon.n-
seSung Das Hydrochlorid schm.lzt be. 238 bis 242,50C.
Beispiele 10 bis 14
Gemäß Beispiel 9 werden die in Tabelle V aufmhrtpn Auseangsverbindungen mit den aufgcfuhr-
SiKSkÄittdn reduziert. Die Produkte.il,.
Schmelz- und Siedepunkte sind ebenfalls ,n Tabelle V angegeben.
Tabelle V
Bei- Ausgangsverbindung
spiel
Rcduk- Produkt
tions-
mittcl
LiAlH4
LiAlH4
NaBH
NaBH
NaBH4 OH
V= O
N --CH,
OH
Kp oder lr
F. 145 147 C
Hydrochlorid,
F.205- 2I0C
(Zers.)
Bemerkungen
Kp. 200 215 C
(Badtemperatur)/
2 Torr
Hydrochlorid Hydrochlorid
(trans-Form), (cis-Form).
F. 190- 200"C hygroskopisch (Zers.)
F. 102—10511C,
Hydrochlorid.
F. 219 220"C
Kp. 160 170 C
(Badtemperatur)/
0.5 Torr
Hydrochlorid Hydrochlorid
(trans-Form) (cis-Form)
F. 205- 210' C hygroskopisch (Zers.)
Kp. 134 143 C
0.5 Torr
CH3/
N ClI, CH3
NCH3
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel Ic
Bei spie1 15
60 g 57prozentige JodwasserstofTsäure, 4,5 ε roter Phosphor, 18 ml Wasser und 25 g Eisessig werden zu 20 g 1,4 - Dimethyl -10 - methoxy - 2,3,4,5,6,7 - hexahydro -1,6 - methano -1 H - 4 - benzazonin - 7 - öl gegeben, und das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Wasser gelöst und mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 7,8 g !,^Dimethyl-lO-hydroxy-^^öJ-hexahy d ro -1,6-methano-1 H-4-benzazonin. Die Kristalle werden in Äthanol gelöst, und die Lösung wird mit Bromwasserstoffsäure versetzt. Sodann wird das Gemisch mit Aktivkohle geklärt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand mit Äther versetzt. Hierbei fällt das Hydrobromid in weißen Krinallen aus. F. 207 bis 210C.
Beispiel 16
70 g 57prozcntige Bromwasserstoffsäure. 5.5 g roter Phosphor und 18 ml Wasser werden zu 17 g F,4-Di-
Tabelle VI
Ii
methyl - 2,3,4,5,6,7 - hexahydro - 1,6 - methano - 1 H-4-benzazonin-7-ol gegeben, und das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute 8 g l^Dimethyl^AS.oJ-hexahydro-1,6-methano-l H-4-benzazonin vom Siedepunkt 160 bis 1700C (Badtemperatur)/3 Torr in Form eines farblosen Öls. Die Verbindung wird in das Hydrochlorid überführt und aus Isopropano! umkristallisiert. F. 225 bis 23O°C.
Beispiele 17 bis 19
Gemäß Beispiel 15 wird aus den in Tabelle Vl aufgeführten Ausgangsverbindungen die Hydroxylgruppe in der 7-Stellung mit den in der Tabelle angegebenen Verbindungen abgespalten. Die Produkte, ihre Siede- und Schmelzpunkte sind ebenfalls in Tabelle Vl angegeben.
Beispiel Ausganiisverbindung
Reagcnlien Produkt
Jodwasserstoffsäure,
„„ roter Phosphor.
UH Wasser
Kp. oder V.
Kp. 93 97 C
0,7 Torr.
Hydrochlorid.
F. 152- 154 C.
Hydrobromid.
F.'249 254 C
Bemerkungen
-N-CH,
CH1O
CH,-
x N-CH,
Jodwasserstoff- .. „ y/*\ säure. HU ! ||
roter Phosphor, \v
Eisessig.
Wasser
CH,-A Λ
—N-CH,
CH,-^
Jodwasserstoffsäure.
V'X«. roter Phosphor.
T '" υΗ Eisessig.
Wasser
CHj 4
V \
CH,
N CH,
Hydrobromid cis-Form.
(trans-Form). hygro-F. 187 192 C skopisch
Hydrobromid, cis-Form,
(trans-Form), hygro-F. 187 192 C skopisch
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel Id: Methode 4-I(;0
Beispiel 20
1.87 g 2.3.4.5.6.7 - Hexahydro - 1,6 - methano-I H - 4 - benzazonin. 1,25 g Natriumbicarbonat und 1.33 g Allylbromid werden in 30 ml Methanol gelost, und das Gemisch wird > Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 15 ml lOprozentitier Salzsäure gelöst. Die salzsäure Lösung wird einmal mit 5 ml Benzol gewaschen und die wiiUrige
609 541/454
Schicht mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute 2 g eines farblosen Öls als Fraktion vom Siedebereich" 110 bis 1200C (Badtemperatur)/ 0,7 Torr. Das Produkt wird in 15 ml Äther gelöst und in die Lösung wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Es bildet sich eine weiße Fällung, die abfiltriert und getrocknet wird. Das erhaltene+-Allyl-^AS.oJ-hexahydro -1.6 - methan ο -1H - benzazonin - hydrochlorid ι ο wird aus Isopropanol umkristallisiert. Das weiße Kristallpulver schmilzt bei 212^ bis 214,5° C.
Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel I d; Methode 4-1 (b) ι s
Beispiel 21
1.9 g 2.3.4.5.6,7 - Hexahydro - 1,6 - methano - i H-4-benzozonin werden in 20 ml Benzol gelöst und mit 1,5 g Triäthylamin versetzt. Sodann werden unter Eiskühlung und Rühren 1 g Acetylchlorid eingetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden 20 ml kalte lOprozentige Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wird gerührt und die Benzollösung •bgetrennt. Die Benzollösung wird einmal mit 10 ml 5nrozentiger wäßriger Ammoniaklösung gewaschen, getrocknet und nitriert. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand in 20 ml Dioxan gelöst. Die Lösung wird mit 0 7 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt und das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit einigen ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt eingedimpft Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute 1,3 g einer Fraktion vom Siedebereich 100 bis 1200C (Badtemperatur) 0,8 Torr als farbloses Öl. Das Produkt wird in 3 ml einer mit Chlorwasserstoff gesättigten Lösung von Isopropanol gelöst und die Lösung wird mit Eis abgekühlt. Das auskristallisierte 4 - Äthyl - 2,3,4 5,6 7 - hexahydro-I o-methano-lH^-benzazomn-hydrochlond wird abfiltriert und getrocknet. Die weißen Kristalle schmelzen bei 237 bis 239° C.
Beispiele 22 bis 32
Gemäß Beispiel 20 und 21 und nach dem in der Beschreibung geschilderten Verfahren 4-1 Methode (a). (b) und (c) werden die in Tabelle VIl aufgeführten Auseangsverbindungen umgesetzt. Die Produkte, ihre Schme'.z- oder Siedepunkte sind ebenfalls in Tabelle VII angegeben.
Tabelle VII
Beispiel Ausgangsverbindung Alkylhalogenid, Säure- Produkt
halogenid oder Aldehyd
Kp. oder F. Bemerkungen
CH,O
CH,- -K
BKTH2CH-CH2
CH3O -i-
— NH
x — NCHXH = CH,
CICH2
Kp. 155-175 C Mclhodelai
(Badtemperatur)/
1 Tcrr
F. 185 191 C Methode (a|
NH
CHX) -ij ■■
Ϋ j
CH,--^ ι
OCH2 -<
F. 115— I25"C Methode (al
NH
NCH,
BrCH,CH C
CH,
CH3
CU,
Kp. 140 150C Methode Ui
(Badtcmpcraturl
0,7 Torr
Hydrochlorid F. 182 188°C
NH
NCHXH C
Tabelle VII (Fortsetzung)
36
■zo
i^ispiel Ausgangsverbindung Alkylhalogenid, Säure- Reduk- Produkt halogenid oder Aldehyd tionsmiltel Kp. oder F. Bemerkungen
Hydrochlorid, Methode (b) F.235—240 C
F. 88 98 C Methode (b)
Hydrochlorid Methode Ih| (trans-Form I.
F. 172 177 C
Hydrochlorid. Methode (b) 1· 145 150 C
Kp. 165 175 C Methode (el (Badtemperatur)
0,7 Torr
Hydrochlorid. Methode (b) F. 190 195 C
Hydrochlorid Methode (b)
(trans-Form),
F. 173 178 C
- Y
NCH2CH2 <f
Methode (hl
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Id; Methode 4-11
Beispiel 33
300 mg 4 - Phenäthyl - 2,3,4,5 - tetrahydro -1,6 - meihnno-1 H-4-bcnzazonin-7(6H)-on werden zunächst mit 30 ml Äthanol und 3 Tropfen Salzsäure und anschließend mit 0,4 g 5prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt. Das Gemisch wird auf etwa 700C erwärmt und 6 Stunden in Wasserstoffatmosphäre unter Schütteln hydriert. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert und das Filtrat eingedampft Der Rückstand wird in wenig Wasser gelöst, die Lo-
sung mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet, eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute 0,2 g 4- Phenäthyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1.6-mcthano-1 H-4-benzazonin als farbloses öl vom Siedebereich 180 bis IW C (Badtemperatur)/ 1 Torr. Das Hydrochlorid wird aus Isopropanol umkristallisiert; F. 235 bis 240'C.
Tabelle VIII
Beispiele 34 und 35
Gemäß Beispiel 33 werden die in Tabelle VIII aufgeführten Ausgangsverbindungen in Gegenwart der aufgeführten Katalysatoren hydriert. Die Produkte und ihre Schmelz- bzw. Siedepunkte sind ebenfalls in Tabelle VIII angegeben.
Beispiel Ausgangsverbindung
Katalysator, Lösungsmittel
Produkt
Kp. oder I-.
CH, O
-- O
CH3-
/
-NCH2CH2
Pd-auf- r
Kohlenstoff -iU (5% Pd), Eisessig, 75%ige Perchlorsäure
Pd-auf-
Kohlenstoff
(5% Pd).
Äthanol.
35%ige
Salzsäure
NCH2CH3
F. SS 9S C
Kp. 160 bis ISO C (Baiilemperaturl'
NCH2CH,
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der aiigemeinen Formel E; Methode 5-1 (a)
Bei
36
spiel
1 g 2.3.4,5.6.7-Hexahydro-l,6-methano-l H-4-benzazonin-7-ol und 0,625 g Natriumbicarbonat werden mit 20 ml Methanol versetzt, und das Gemisch wird unter Rückfluß erhitzt. Sodann werden langsam 0.72 g Allylbromid eingetropft, und das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert.
Ausbeute 0,95 g 4 - Allyl - 2,3.4,5,6.7 - hcxahydro-1,6-methano-l H-4-benzazonin-7-ol in Form weißer Kristalle von F. 98 bis 100cC. Die Verbindung wird in das Hydrochlorid überführt, das aus Isopropanol umkristallisiert wird. Das wasserlösliche Hydrochlorid schmilzt bei 194 bis 198° C.
Beispiele 37 bis 43
Gemäß Beispiel 36, Methode 5-1 (a) werden die in Tabelle IX aufgeführten Ausgangsverbindungen umgesetzt. Die Produkte und ihre Schmelz- und Siedepunkte sind in Tabelle IX ebenfalls aufgeführt.
Tabelle IX Beispiel Ausgangsverbindung Alkyihalogenid
Produkt
Kp. oder F. Bemerkungen
OH
BrCHXH=CH2 OH
ErCH2CH=CH,
OH
F. 124—125° C Methode (a)
OH
CH3 ,/ -NCH2CH=CH2
Kp. 170—180 C Methode (a)
(Badtemperattir)/
1 Torr
Fortsct/.iinu
jfcr
te
in
Beispiel AusgaiiusNeihiniluni: Alkyl halogen id
41
CH1
CH,O -Ί
CH,
OH
NH
': OH
NH
BrCIKCH C
i'U,
CU,
BrCH1CH- C
CH1
CU,
CiCH, -; l'riidukt
OH
NCH1CH
OH
CH,
CH,
1CH--- C
OH
OH
CH1
CH,
Kp.oder I . Bemerkungen
1 LU I .Vi C Melh..:.iai
K 1 S5 |Sf> C Methode la)
1·'. 72 75 C Methode (al
■ NH
CH3O -|: j "'Υ-OH
\ \
)- cn,—Λ.
χ -HN
d
)1
4?
--OH
ClCH2CH-C
CH,
CH,
---NH
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel E: Methode 5-Kb)
Beispiel 44
1 e 2 3 4,5.6,7-Hexahydro-l,6-methano-lH-4-ben7-azoiün-7-oi und 2 g Triäthylamin werden mit 20 ml wasserfreiem Toluol versetzt, und das Gemisch wird innerhalb 30 Minuten unter Eiskühlung und Ruhren tropfenweise mit Ig Phenylacetylchlond versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das flussige r.oaktionsgemisch zweimal mit 50 ml Eiswasser, zweimal mit 5OmI 3prozentiger Salzsäure ur.u einmal mit 15prozentiger Natronlauge gewaschen. Die Toluolschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml wasserfreiem Äther gelost und zusammen mit 0,15 g Lithiumalummiumhydnd 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, überschussiges
NCH1 CH3 F. !52 i5?'C M et ho dc (a)
"ν ν- OH
/''Νν·
\
\		 NcH2^O Kp. 140- -Idf) C
(Badtemperaturl
OTorr		 Metho de (al
ί 1 N-OH
NCH1CH = C
CH3
so Lithiumalumiriiumhydrid wird mil Älhylacelat zersetzt, sodann werden 40 ml gesättigte wäßrige Natriumsulfatlösung zugegeben, und das Gemisch wire durchgeschüttelt. Die Ätherschicht wird abgetrenm und eingedampft. Der Rückstand wird mit Bromwasserstoffsäure in das Hydrobromid überführt, das aus Isopropanol umkristallisiert wird. Ausbeute 0,8 % 4 - Phenäthyl - 2,3,4,5,6,7 - hexahydro - 1.6 - methano-1 H - benzazonin - 7 - öl - hydrobromid in Form vor weißen Kristallen vom F. 203 bis 205 C (Zers.). Das Hydrobromid ist wasserlöslich.
Beispiel 45
Gemäß Beispiel 44. Methode 5-1 (b). wird die in Tabelle X angegebene Ausgangsverbindung umgesetzt. Das Produkt und sein Schmelz- und Siedepunkt sind ebenfalls in Tabelle X angegeben.
609 541/454
Tabelle X
Al
Beispiel Ausgangsverhindun)! Säurelialogenid Reduk- Produkt
tionsmillel
CH1O-,
CH.,--
CICOCH.
1 OH
1.,AlH4 c.
H1O-: Y Y-OH
Kp. oder F
I-". 12.1 126 C Methode (h|
NH
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel E; Methode 5-11 (a)
Beispiel 46
1 g 2.3.4.5.-Tetrahydro- 1,6-methano-1 H-4-benzazonin-7(6H)-on und 0,63 g Natriumcarbonat werden mit 20 ml Äthanol versetzt und unter Rückfluß erhitzt. Sodann werden langsam 0,72 g Allylbromid eingetropft, und das Reaktionsgemisch wird weitere 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Methanol gelöst, mit Eiswasser abgekühlt und langsam mit 0.15 g Natriumborhydrid unter Rühren versetzt. Sodann wird das Gemisch noch weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol abdestilliert, der Rückstand mit 15 ml Wasser versetzt und kräftig durchgeschüttelt. Danach wird das Gemisch mit Äther extrahiert und derÄtherextrakt eingedampft. Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Ausbeute 0,9 g 4-Allyl-2,3,4,5.6.7-hexahydro-1.6-methano-1 H-4-benzazonin-7-ol in Form von weißen Kristallen vom F. 98 bis 100'C. Das Produkt wird mit Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid überführt, das aus Isopropanol umkristallisiert wird: F. 194 bis 198 C.
NCH1CII, -( Y
20 ml wasserfreiem Toluol gelöst. Die Lösung wird innerhalb 30 Minuten unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise mit 1 g Phenylacetylchforid versetzt. Nach beendeter Zugabc wird das Gemisch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch zweimal mit 50 mi Wasser gewaschen. Die Toluollösung wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 20 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und die Lösung zusammen mit 0,3 g Lithiumaluminiumhydnd " Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird übur^hüssiges Lithiumaluminiumhydnd mit einigen ! rupfen Äthylacetat zersetzt. Nach Zugabe von "5Om! ;v»ättigter wäßriger Natriumsulfatlösung wird das Gemisch kräftig durchgeschüttelt. Die erhaltene !..oiling wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute 0,9 g 4-Phenäthy!-2.3.4, 5,6.7 - hexahydro -1,6 - methano -1 H - 4 - ben/a/onin-7-ol vom Siedepunkt 148 bis 152"C (Badtempera tür) 1 Torr. Das Produkt ist ein hellgelbes öl. E'- wird mit Bromwasserstoff in das Hydrobromid überführt. das nach dem Umkristallisieren bei 203 bis 205 C unter Zersetzung schmilzt.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel E; Methode 5-II(b)
Beispiel 47
1 g 2.3.4,5-Tetrahydro- 1,6-methano-1 H-4-benzazonin-7-(6H)-on und 2 g Triäthylamin werden in
Tabelle XI
eispiele 48 bis 53
Gemäß Beispiel 46 oder 47. Methode (a) oder (b). werden die in Tabelle XI aufgeführten Ausüangsverbindungen umgesetzt.
Beispiel Ausgangsverbindung Alkylhalogenid oder Reduk- Produkt
Säurehalogenid tionsmittel
Kp. oder F.
Bemerkungen
BrCHXH = CH2
NaBH1
F. 117—120 C Methode (a)
NaBH4
CH3 /
v NH
NCH2CH = CH,
V OH
γ\
\ CH3/
X—NCHXH = CH2
Kp. 170-180 C Methode (a)
(Badlemperatur)/
1 Torr
Fortsetzung
43
44
d η t.
Beispiel Ausganfisverbindung Alkylhaloyenid oder Reduk- Produkt Säurehali)|>enid tionsmiltel
BrCH2CH CH2
LiAIII4
CH1O
BrCHXH C
CU., NaBH1,
CH,
CH1C
NH
\ — NH
Kp. oder !■ Bemerkungen
!■'. 124 125 C Methode lai
NCH2CH ClU
Kp. 140 160 C Methode (al
(Badtcmperaiurl
I Torr
CH1
CH3
CH3 NaBH4
CH3
CH1O
K. 155 15h C Methode Ui
OH
CH3
NCH1CIl-C
CH3
ClCOCH, —
LlAIH4
CH3O
CH3
I-. 123 126 C Methode Ibi
- NH
OH
- NCHXH,
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel G
Beispiel
methyianiün durch Dampfdeslinalion abgetrennt. So 40 dann wird das Reaktionsgemisch mit Naironiaugi alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert, in dei Ätherextrakt wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet E Eine Lösung von 0,8 g Natriumhydroxid in 40 ml bildet sich eine weiße Fällung von 10-Methoxy Methanol wird zu einer Lösung von 4,3 g Trimethyl- lAn-trimethyl-^AS^^-hexahydro- 1.6-methano phenylammoniumbromid und 20 ml Methanol ge- 45 1 H-4-benzazonin-hydrochlorid. Die Fällung wird ab geben. Das Gemisch wird stehengelassen. Die gebil- filtriert und getrocknet. Ausbeute 2 g. Nach Umkri deten Kristalle werden abfiltriert, und das Filtrat stallisation aus einem Gemisch von Isopropanol um wird mit 2,7 g lO-Hydroxy-lA^-trimethyl^SAS, Äther werden 0,8 g des Hydrochlorids der trans 6.7-hexahydro-l,6-methano-lH-4-benzazonin ver- !,12-Dimethylverbindung vom F. 185 bis 190 ( setzt. Das Gemisch wird auf einem Wasserbad erhitzt 50 erhalten,
und das Methanol abdestilliert. Der Rückstand wird
1 Stunde in einem Ölbad auf 100 bis 120° C erhitzt.
Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Gemäß Beispiel 54 werden die in Tabelle XII aul
100 ml Essigsäure versetzt und das gebildete Di- geFdhrien Ausgangsverbindungen umgesetzt.
Tabelle XII
B e i s η i e 1 e 55 und
Beispiel
55
Ausgangsverbindung
HO
Methyiierungsmittel CH2N2
Produkt
Kp. oder F.
CH3O
N-CH,
Hydrochlorid. F. 215—220cC
Fortsetzung
Liu
Beispiel
Ausgangsverbindung MethylierungEniittcl
Produkt
K p. oder F.
HO
(CHj)3N+Cl
Hydrochlorid.
F. 205—210 C
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel H
Beispiele 57 bis 60
Die in Tabelle XIIl aufgeführte Ausgangsverbindung wird mit 47prozentiger Bromwassersloffsäure 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, sodann abgekühlt
Tabelle XlII
und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in isopropanol gelöst und mit einer großen Menge Äther versetzt. Das erhaltene Gemisch wird zur Kristallisation einige Zeit bei Raumtemperatur stehengelassen. Die weißen Kristalle des 4-(n-Butyl) -10 - hydroxy - 1 - methyl - 2,3,4,5,6.7 - hexahvdro-1,6-rnethano-l H-4-benzazonin-hydrobromids werden abfiltriert. Ausbeute 1,2 g vom F. 157 bis 15S C.
Beispiel Atisgangsverbindung
" CH.O-,Λ
Η,·Λ'\
Säure Produkt
HBr
HO r
U1C
Kp. oder K Bemerkungen
Hydro bromid.
F.I92 195 C
-NC2H,
CH1O-,
H1C
CH.,/
— N-CH2-CH,-<
CH.,O τ-,''"
H1C ■'. A
CH,
-ν -cn,
CH1O-- >.
HBr
HBr
HBr
HO - N - C2H,
H3C λ
T \.
CH1
-NCH2-CH
HO -τ ji
H3C-- i X
J \
CH3 /
'■■-—N----CH.,
HO -Hydrobromid cis-I orm.
(trans-Form). hygroski'piM.'h F.175 185 C
Hydrobromid cis-l'oini
(trans-Form), hygnnkopisch
F. 187 192 C
Hydrobrumid,
!•.'207 210 C
HjC
N CH,
N CWx
\ erfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel '
Beispiel ft I
30 g 4-Methyl-2.3.4.5-tetrahydro- 1.6- methano-1 ll-4-hen/a/onin-7(6H)-on werden in einem Gemisch aus 300 ml Äthanol und 3 ml Salzsäure gelöst. Sodann werden 50 g 5pro/entigcs Palladium-auf-Kohlenstoff eingetragen, das Gemisch wird auf etwa 60 C erwärmt und in Wasserstoffatmosphare 6 Stunden bei Normaldruck unter Schütteln hydriert. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und das FiI-
47
trat eineedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser eelöst, die wäßrige Lösung mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht uad mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 20 g 4-Methyl- ~> 3.4,5.6,7-hexahydro-l,6-methano-l H-4-benzazonin vom Siedepunkt 93 bis 97° C 0,7 Torr als farbloses 48
öl erhalten. Das öl wird mit Chlorwasserstoff in Hydrochlorid überführt, das aus lsopropanol un stallisiert wird; F. 252,5 bis 254° C. Das Hydrobre schmilzt bei 240 bis 250° C.
Beispiele 62 bis 64
Gemäß Beispiel 61 werden die in Tabelle XlV geführten Ausgaugsverbindungen umgesetzt.
Tabelle XlV
Beispiel Ausgangsverbindung
CH3
^—N-CH,
Reduktionsmittel Produkt
Eisessig,
75%ige Perchlorsäure.
Pd-auf-Kohlensioff (5% Pd)
Eisessig.
75%ige Perchlorsäure,
Pd-auf-Kohlenstoff (5% Pd)
Eisessig,
75%ige Perchlorsäure,
Pd-auf-Kohlenstoff (5% Pd)
N-CH3
Kp. oder F.
Kp. 180—200 C (Badtemperatur 4 Torr;
Hydrochlorid. F."205-210 C
Kp. 170 180 ι (Badtemperatui 2 Torr:
Hydrochlorid (trans-Form). F. 185- 190 C
Kp. 160-170 (Badtemperatu 3 Torr:
Hydrochlorid, F. 225—230'C
Hierzu 6 Blatt Zeichnungen

Claims (2)

  1. 'f
    Patentansprüche:
  2. 2. Arzneimittel mit ZNS-Wirkung, enthallend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
    1. 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-l,6-methano-l H-4-benzazonin-Derivate der allgemeinen Formel I ^ Erfindung beuim den in den Ansprüchen gckennzeichneten Gegenstand.
    Die zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I eingeseUten Ausgangsverbindungen Essen sich nach den in J. Org. Chem., Bd. 25 (1960). S 1386 J. Med. Chem., Bd. 13, Nr. 4 (1970), S. 631. und Chemical & Pharmaceutical Bulletin, Bd. 21. Nr 5 (1973), S. 1060 beschriebenen Verfahren herstellen. Beispielsweise können die Ausgangsverbin-,. düngen zur Herstellung der Zwischenverbindungen
    in der R ein Wasserstofiatom, eine Hydroxyl- ' der allgemeinen Formel I^ oder Methoxygruppe, Rj ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, die Gruppierung
    N-CH1-R3
DE19742422309 1973-05-08 1974-05-08 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1,6-methano-1 H-4-Penzazonin- Derivate Expired DE2422309C3 (de)

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