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Publication number: BE590187A
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Description


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  Dérivés de l'hydrazine et procédé pour la préparation de ces      derniers. 



   La présente invention a trait à un procédé pour la prépara- tion de nouveaux dérivés de l'hydrazine de la formule générale 
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 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement acyle, R2 un groupement aralcoyle, un radical alicyclique contenant jusqu'à 7 atomes de carbone ou un radical aliphatique saturé, linéaire ou ramifié, contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydro- gène ou un groupement alcoyle inférieur et Ra un groupe- ment pyridyle,      

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 et de sels de ces composés.

   Le procédé de l'invention est carac- térisé par le fait qu'un composé de la formule générale 
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 dans laquelle R1 a la même signification que ci-dessus et   Rs   représente de'l'hydrogène, un groupement aralcoyle, un radical alicyclique contenant jusqu'à 7 atomes de carbone ou un radical aliphatique saturé, linéaire ou ramifié, con- tenant jusqu'à 7 atomes de carbone, est condensé avec un composé carbonylique de la formule générale 
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 dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que ci-dessus, que l'hydrazone obtenue est éventuellement acylée au cas ou Ri représente de l'hydrogène, que le radical R2 est introduit au cas où R5 représente de l'hydrogène et que le produit obtenu est éventuellement transformé en un sel. 



   Le radical R1 dans les formules ci-dessus peut représenter, à part l'hydrogène, par ex. un radical acyle aliphatique, tel que formyle, acétyle,   propionyle,   palmitoyle, pivaloyle, etc.; un ra- 

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 dical acyle alicyclique; tel que cyclopropanecarbonyle, cyclohe- xanecarbonyle, etc.; un radical acyle aromatique monocyclique, tel que benzoyle, phénacétyle, etc.; ou un radical acyle hétéro- cyclique, comme thénoyle, furoyle, isonicotinoyle, picolinoyle, nicotinoyle, etc. Ces radicaux acyles peuvent être substitués, les substituants particulièrement appropriés étant par ex. des atomes d'halogène, le groupement hydroxyle ou des groupements alcoxy ou alcoylmercapto contenant jusqu'à 4 atomes de carbone. 



  De préférence, le radical Rs représente un groupement alcoyle inférieur, comme éthyle, isopropyle, sec.-butyle, tert.-butyle; un groupement aralcoyle, tel que benzyle ou un groupement cyclo-   alcoyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone ; que R3 re-   présente avantageusement un atome d'hydrogène et le groupement méthyle ou éthyle. R4 peut représenter aussi bien les groupements pyridyle-(2), pyridyle-(3), que pyridyle-(4).

   Comme représentants des dérivés de l'hydrazine obtenus suivant   l'invention, .,' '   on peut citer:   l-isopropyl-2-[pyridyl-(2)-méthylène]-hydrazine   
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 1-isopropyl-2-[pyridyl-(3)-méthylène]-hydrazine 1-isopropyl-2-[pyridyl-(4)-méthylènel-hydrazine 1-benzyl-2-[pyridyl-(4 )-méthyléne]-hydrazine l-isopropyl-2-[a-pyridyl-(4)-éthylidène]-hydrazine 1-benzyl-2-[a-pyridyl-(4)-éthylidènel-hydrazine 1-benzoyi-1-isopropyl-2-[pyridyl-(4)-méthylènel-hydrazine 1-(p-chlorobenzoyl)-l-isopropyl-2-[pyridyl-(4)-méthylènel-hydra- zine 

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 1-(2-thénoyi)-l-isopropyl-2-[pyridyl-(4)-métllylnel-hydrazine 1-(2-furoyl)-l-isopropyl-2-[pyridyl-(4)-méthylènel-hydrazine 1-pivaloyl-2-[pyridyl-(4)-méthylènel-hydrazine l-benzoyl-l-isopropyl-2-[pyridyl-(2)

  -méthylène]-hydrazine 1-p-chlorobenzoyl-1-îsopropyl-2-[pyridyl-(5)-méthylènel-hydrazine 1-benzoyl-1-isopropyl-2-[a-pyridyl-(2)-éthylidène]-hydrazine 1-benzoyl-1-isopropyl-2-[a-pyridyl-(3)-éthriidne]-hydrazine 1-pivaloyl-1-isopropyl-2-[a-pyridyl-()-éthylidène)-hydrazine 1-benzoyl-1-benzyl-2-[pyridyl-(2)-méthylène]-hydrazine i-p-chiorobenzoyi-i-benyl-2-[pyr" dyl-(4)-méthyléne]-h%drazine 1-pivaloyl-1-benzyl-2-[a-pyridyl-(4)-éthylidène]-hydrazine, etc. 



   Dans le premier échelon de la réaction selon l'invention, les dérivés d'hydrazine de la formule II sont condensés avec les composés carbonyliques de la formule III. La condensation est avantageusement mise en oeuvre dans un solvant, tel que le ben- zène,   l'éthanol,   l'eau, etc., à la température ambiante ou à une température plus élevée que cette dernière. Lorsqu'on utilise, dans le premier échelon, un dérivé d'hydrazine non-acylé, l'hydra- zone obtenue peut être acylée dans un second échelon. Comme agent d'acylation, on peut utiliser par ex. des dérivés d'acides capable de réagir, tels que des halogénures, en particulier les chlorures, des esters ou des anhydrides.

   Comme anhydrides d'acides, on peut utiliser aussi bien les anhydrides symétriques formés à partir de 2 molécules de l'acide correspondant au groupement acyle à intro- 

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 duire, que les anhydrides mixtes, par ex. d'acides alcanecarboxyli- ques inférieurs,ou les monoesters d'acide carbonique. On peut également utiliser les acides libres comme agents d'acylation. 



  Dans ce cas, la condensation a avantageusement lieu en présence d'un carbodiimide. Les carbodiimides   N,N'-.disubstitués   utilisés comme agents de condensation peuvent être préparés par ex. en faisant agir,dans de la pyridine, du chlorure de p-toluènesulfonyle sur des dérivés uréiques disubstitués. La condensation est accom- pagnée de la formation des dérivés uréiques correspondants. En utilisant des carbodiimides convenablement substitués, on obtient comme sous-produits des dérivés uréiques qui se laissent facile- ment séparer du produit de réaction. Il convient d'effectuer la condensation par ex. à une température comprise entre 0  et 50 , de préférence à une température légèrement au-dessus de cette der- nière. 



   Lorsqu'on condense une hydrazine de la formule générale II ci-dessus, dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène, avec un composé carbonylé, on traite l'hydrazone obtenue avec un agent apte à fournir le radical Rz. L'introduction de ce radical est   avantageusement   obtenue par traitement avec un halogénure de la formule générale R5-Hal en présence d'un alcoolate alcalinométal- lique, en particulier d'un alooolate de sedium. 



   Les dérivés d'hydrazine obtenus suivant le procédé de l'in- vention peuvent être transformés en leurs sels de manière connue 

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 par réaction avec des acides inorganiques ou organiques, par ex. avec de l'acide chlorhydrique, phosphorique, oxalique, tartrique. 



   Les dérivés d'hydrazine obtenus et leurs sels possèdent de précieuses qualités thérapeutiques. Ils ont en particulier une action inhibitrice surla   monoaminoxydase;   quelques-uns d'entre eux se distinguent par leur nette activité   antidépressive   et provoquent une augmentation de poids lors de la cachéxieo 
Exemple 1 
5,54 g de   1-benzoyl-1-isopropyl-hydrazine   sont mis en sus- pension dans 15 ml d'éthanol aqueux   à   50% et additionnés d'une solution de 3,53 g de pyridyl-(4)-aldéhyde dans 20 ml d'éthanol à 50%. On chauffe lentement à une température située légèrement au-dessous du point d'ébullition, laisse ensuite refroidir et ajoute, après 24 heures, 100 ml d'eau à la solution de réaction. 



  On traite alors avec de l'éther, sépare la couche éthérée, la sèche, la concentre et recristallise le résidu dans un mélange d'eau et de méthanol (1: 1). La   l-benzoyl-l-isopropyl-2-[pyridyl-   (4)-méthylène]-hydrazine ainsi 'obtenue fond à 73-75 . 



   La l-benzoyl-l-isopropyl-hydrazine utilisée comme substance de départ peut être obtenue de la manière suivante: 

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A une solution de 65,6 g d'acétate de sodium anhydre dans 1000 ml d'éthanol aqueux à 50%, on ajoute 88 g de chlorhydrate d'isopropyl-hydrazine et, ensuite, 84,8 g de benzaldéhyde, la solution tout d'abord claire devenant bientôt turbide. On secoue le mélange de réaction pendant une heure et extrait ensuite à l'éther après avoir laissé au repos pendant quelques instants. 



  L'extrait éthéré est lavé avec une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau, séché et concentré, puis le résidu huileux est distillé dans le vide poussé. On obtient ainsi la 1-isopropyl-2-benzylidène-hydrazine du point d'ébullition 80-84 /0,07 mm. 



   A une solution de 16,2 g de l-isopropyl-2-bensylidène-hydrazine dans 100 ml de benzène absolu et 50 ml de pyridine absolue, on ajoute goutte à goutte, en excluant l'humidité, une solution de 14 g de chlorure de benzoyle dans 25 ml de benzène absolu. chauffe le mélange pendant env. 2 heures à 80  et concentre lentement à env.   40 /15   mm. Le résidu est digéré avec beaucoup d'eau et le produit semi-solide séché sur de l'argile. Par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau (2:1),on 
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 obtient la 1-benzoyl-1-isopropyl-2-benzylidène-hydrazine du point de fusion 75,5-77 . 



   Une suspension de 53,2 g de l'-benzyol-l-isopropyl-2-benzylidène-hydrazine dans 300 ml d'eau, 100 ml d'éthanol, 10 ml d'acide acétique glacial et 12 g d'hydrate d'hydrazine à 80% est chauffée 

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 au reflux pendant 60 heures, après quoi on refroidit avec de la glace et ajoute ensuit 67 ml d'acide chlorhydrique 3N. On élimine par suction la benzalazine précipitée et traite la solution aqueuse avec 50 ml de solution ammoniacale concentrée.

   On con- centre alors grandement dans le vide de la trompe à eau à 40-50 , reprend le résidu dans du chloroforme, sèche la suspension obtenue avec du sulfate de sodium, filtre et concentre la filtrat à   siccit   Le résidu est séché pendant 24 heures dans le vide sur de l'acide sulfurique, puis recristallisé dans de l'éther de pétrole à point d'ébullition bas, après quoi on obtient la l-benzoyl-l-isopropyl- hydrazine du point de fusion de   56-58 .   



   Exemple 2 
Une solution de 82   g d'acétate   de sodium anhydre dans 220 ml d'eau est versée dans une solution de 110,5 g de chlorhydrate d'isopropyl-hydrazine dans 150 ml d'eau.   Là-dessus,   on ajoute goutte à goutte 101,7 g de pyridyl-(4)-aldehyde. Après avoir re- mué pendant 4 heures à une température légèrement au-dessus de la température ambiante, on laisse reposer pendant quelques heures, après quoi on extrait avec de l'éther, sépare la couche éthérée, lave cette dernière avec du bicarbonate de sodium et une solution de chlorure de sodium, la sècheet la concentre.

   Le résidu est purifié par distillation dans le vide poussé, de la 1-isopropyl-    2-[pyridyl-(4)-méthylène]-hydrazine étant obtenue ; d'ébulli-   

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 tion   110-113 /0,1   mm ; point de fusion 61-65 . 



   Dans l'espace d'une heure et en excluant l'humidité de l'air, on ajoute goutte à goutte une solution de 84,3 g de chlorure de benzoyle et 150 ml de benzène absolu, tout en remu- ant, à une solution de 98 g de l-isopropyl-2-[pyridyl-(4)-méthy-   lène]-hydrazine   dans 600   ml   de benzène absolu et 300 ml de pyri- dine absolue. Ensuite, on chauffe pendant environ une heure et demie à ébullition. On élimine alors la pyridine et le ben- zène par distillation dans le vide de la trompe à eau à une température de 40 , reprend le résidu dans beaucoup d'eau et extrait bien la suspension obtenue avec de l'éther. La solution éthérée est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium et de chlorure-de sodium,séchée et libérée de l'éther par distilla- tion.

   Le résidu est recristallisé dans de l'eau et du méthanol 
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 (2:1). La 1-benzoyl-1-isopropyl-2-[pyridyl-(4)-méthylène]-hydra- zine ainsi obtenue fond à   76,5-77,5 .   



   Exemple 3 
En travaillant suivant les indications de l'exemple 2 et 
 EMI9.2 
 en parant da 1-isopropyl-2-[pyridyi-(")-méthyléne]-hydtàzine, on obtient par traitement avec du chlorure d'acétyle la 1-acétyl- 
 EMI9.3 
 l-isopropyl-2-[PYridyl-(4)-méthyléne]-hydrazine, qui fond à 

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   92,5-95,50   après recristallisation dans de l'éther de pétrole (limites d'ébullition 80-105 ). 



   Exemple 4 
D'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 2 et en 
 EMI10.1 
 partant de 1-isopropyl-2-[pyridyl-(4)-méthylène]-hydrazine, on obtient par acylation avec du chlorure de p-chlorobenzoyle la 1-(p-chlorobenzoyl)-l-isopropyl-2-[pyridyl-(4)-méthylène]-hydra- zine, qui fond à   85-87,5    après recristallisation dans de l'éther de pétrole (limites d'ébullition 80-105 ). 



   Exemple 5 
D'une manière analogue à celle décrite   à l'exemple   2 et en partant de   l-isopropyl-2-[pyridyl-(4)-méthylène]-hydrazine,   on obtient par acylation avec du chlorure de 2-thénoyle la 1-(2- 
 EMI10.2 
 thénoyl)-1-isopropyl-2-[pyridyl-(4-méthylène]-hydrazine, qui fond à   79,5-81    après plusieurs précipitations dans un mélange éthanol/eau et après recristallisation dans de l'éther de pétrole. 



   Exemple 6 
D'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 2 et en 
 EMI10.3 
 partant de 1-isopropyl-2-[pyridyl-(4)-méthylènel-hydrazine, on 

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 obtient par acylation avec du chlorhydrate de chlerure-d'iso- nicotinoyle la   l-isonicotinoyl-l-isopropyl-2-[pyridyl-(4)-   méthylène]-hydrazine du point de fusion 108-110  (après recri- stallisation dans un mélange d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle dans la proportion de 2:1). 



   Exemple 7 
Tout en remuant et en excluant l'humidité de l'air, on ajou- te goutte à goutte une solution de 26,1 g de chlorure de 2-furoyle dans 50 ml de benzène absolu à une solution de 32,6 g de 1-iso- propyl-2-[pyridyl-(4)-méthylène]-hydrazine dans 200 ml de benzène absolu et 100 ml de pyridine absolue. Le mélange est maintenu pen- dant une heure et demie à un état de faible ébullition, puis con- centré autant que possible à 40  dans le vide de la trompe à eau. 



  Le résidu est repris dans un peu d'éthanol et trituré avec beau- coup d'eau glacée, puis le résidu est séparé par suction, soumis à plusieurs reprécipitations par dissolution dans de   l'étha.nol   et addition d'eau, puis finalement recristallisé dans un mélange d'eau et d'éthanol (2:1). La 1-(2-furoyl)-1-isopropyl-2-[pyridyl- (4)-méthylène]-hydrazine ainsi obtenue fond à   84-850-   
Exemple 8 
D'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 7 et en 
 EMI11.1 
 partant de l-isopropyl-2-[pyridyl-(4)-méthylene]-hydrnzine.on 

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 obtient par acylation avec du chlorure de palmitoyle la 1-pal- 
 EMI12.1 
 mitûyl..l-lsopropyi-.2-[ pyridyi-(4)-méthyléne]-hydrazine fondant à 50-54  après plusieurs recristallisations dans un mélange d'eau et   d'éthanol.

Claims

Revendications 1. Procédé pour la préparation de dérivés d'hydrazine :le la formule générale EMI13.1 dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou un radical acyle, R2 un radical aralcoyle, un radical alicyclique con- tenant jusqu'à 7 atomes de carbone ou un radical alipha- tique saturé, linéaire ou ramifié, contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, R3 représente de l'hydrogène ou un ra- dical alcoyle inférieur et R4 un radical pyridyle, et àe sels de ces composés, caractérisé par le fait qu'un com- posé de la formule générale EMI13.2 dans laquelle R1 a la même signification que ci-dessus et Rs représente un atome d'hydrogène, un groupement aralcoyle, un radical alicyclique contenant jusqu'à 7 atomes de car- bone ou un radical aliphatique saturé,

linéaire ou ramifiée contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, <Desc/Clms Page number 14> est condensé avec un composé carbonylé de la formule générale R3-CO-R4 dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que ci- dessus, que l'hydrazone obtenue est éventuellement acylée au cas où R1 représente de l'hydrogène, que le radical R2 est entroduit au cas où R5 représente de l'hydrogène et que le produit obtenu est éventuellement transformé en un sel.

2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir une l-acyl-l-isopropylk-hydrazine avec un aldéhyde pyridinique.

3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir une l-acyl-l-benzyl-hydrazine avec un aldéhyde pyridiniqueo 4. Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que l'on fait réagir une 1-benzoyl-1-isopropyl-hydra- zine avec de la pyridyl-(4)-aldéhyde.

5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un aldéhyde pyridinique avec une hydrazine de la formule générale <Desc/Clms Page number 15> H2N-NH-R2 dans laquelle R2 représente un radical aralcoyle ou un ra- dical alicyclique contenant jusque 7 atomes de carbone ou un radical aliphatique saturé, linéaire ou ramifié, conte- nant jusqu'à 7 atomes de carbone.

6. Procédé suivant la revendication 5, caractérise par le fait que l'hydrazone obtenue est acylée.

7. Procédé suivant les revendications 5 et 6, caractérisé par le fait que l'on utilise de l'isopropyl-hydrazine comme composé d'hydrazine.

80 Procédé suivant les revendications 5 et 6, caractérisé par le fait que l'on utilise de la benzyl-hydrazine comme composé d'hydrazine.

9. Procédé suivant les revendications 6-8, caractérisé par le fait que l'on acyle au moyen d'un halogénure de benzoyle.

10. Procédé pour la préparation de dérivés d'hydrazine comme décrit ci-dessus, en particulier dans les exemples, 11. Les dérivés d'hydrazine obtenus suivant le procédé des revendications 1-10. <Desc/Clms Page number 16>

12. Les composés de la formule générale EMI16.1 dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou un radical acyle, R2 un radical aralcoyle, un radical alicyclique contenant jusqu'à. 7 atomes de carbone ou un radical aliphatique saturé, linéaire ou ramifié, contenant jusqu'à 7 atomes de carbone,R3 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R4 un radical pyridyle, et les sels de ces composés.

13. Les composés de la formule générale EMI16.2 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène cu un groupement acyle, R3 un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle inférieur et R4 un groupement py- ridyle, et les sels de ces composés. <Desc/Clms Page number 17>

14. Les composés de la formule générale EMI17.1 dans laquelle R1' R et R4 ont la même signification que dans la revendication 13, et les sels de ces composés.

15. Les composés de la formule générale EMI17.2 dans laquelle R2 représente un radical aralcoyle, un radical alicyclique contenant jusqu'à 7 atomes de car- bone ou un radical aliphatique saturé, linéaire ou rami- fié, contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle inférieur et R4 un radical pyridyle, et les sels de ces composés. EMI17.3

160 La l-isopropyl-2-[pyridyl-(4)-méthylene]-hydrazine.

17. La l-benzyl-2-[pyridyl-(4)-méthylene]-hydrazine.

180 La 1-benzoyl-1-isopropyl-2-[pyrîdyl-(4)-méthylènel- hydrazine. <Desc/Clms Page number 18> EMI18.1

19. La 1-(p-ehlorobenzoyl)-1-isopropyl-2-[pyridyl-(4 )méthylène]-hydrazine.

20. La 1-(2-thénoyl)-l-isopropyl-2-[pyridyl-(4)-méthylènelhydrazine.

21. La 1-'2-furoyl)-l-îsopropyl-2-[pyridyl-(4)-métb-ylènel- hydrazine. EMI18.2 22. La 1-pivaloyl-2-[pyridyl- (4 )-méthyléne]-hydrazine 23. Utilisation des produits des revendications 11-22 comme agents anti-dépressifs.