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  PROCEDE DE FABRICATION DE 2-HALOGENO-6-METHYL-ANILIDES D'ACIDES GRAS SUBSTITUES
PAR UN RADICAL BASIQUE, ET DE LEURS SELS. 



   On a trouvé que les 2-halogéno-6-méthyl-anilide s diacides gras substitués par un radical basique,de formule générale : 
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 dans laquelle "Halogène" représente un atome de chlore ou de brome, "Acyl" un radical d'acide gras inférieur à chaìne droite ou ramifiée,   X le   radical d'une base secondaire et R un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ainsi que les sels 'de ces composes, possèdent des propriétés anesthésiques locales de   valeur.   



   Les anilides halogénées d'aminoacides gras sont connues à un point de vue différent. Par exemple, le brevet américain ? 2.343.071 décrit la préparation du N-(3, 4-dichlorobenzylate) de la 3,4-dichloroanilide de l'acide N'N'-diméthylaminoacétique, poudre blanche donnant une solution limpide dans l'eau,pouvant servir comme antimiteUne activité anesthésique locale fait complètement défaut à ces composés quaternaires, de méme qu'à leurs produits intermédiaires tels que la 3,4-dichlorodiméthylaminacétanilide. Aussi petite également est l'activité anesthésique des 0-, m-, ou p-iodoanilides de l'acide diméthylaminoacétique (Arkiv för   Kemi,   Mineralogi o.

   Geologi Bd 22A N  18, page   19).   On a trouvé avec surprise   que ,   contrairement à ces dialkylaminoacétanilides mentionnées, les 2-halogéno-6-méthyl-anilides d'acides gras basiques possèdent de puissantes propriétés anesthésiques locales. Bien qu'il soit con- 

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 nu que certaines   xylidides   et mésidides d'aminoacides gras aient une activité anesthésique, les o-toluidides des aminoacides gras aliphatiques ne possèdent pas d'activité notable, comme par exemple la N-méthyl-o-toluidide de l' acide diméthlaminoacétique, ou   l' o-toluidide   de l'acide N-morpholinoacétique, comme cela a été établi (Loc. cit.). 



   Les nouveaux composés revendiqués ou leurs sels se distinguent par d'excellentes propriétés. Tout en ayant une toxicité réduite,ils possèdent une action anesthésique exceptionnelle et peuvent être mélangés au besoin avec des vasoconstricteurs tels que   l'adrénaline.   Leurs solutions salines aqueuses sont très stables et sont tolérées sans irritation des tissus. Com-   parativemnt   aux xylidides d'aminoacides gras difficilement accessibles, ces   2-halogéno-6-méthylanilides   sont facilement préparées en quantité quelconque par voie synthétique et peuvent   #tre   obtenues sans purification laborieuse des matières'premières. 



   Les composés décrits plus haut, peuvent se préparer de diverses façons. Par exemple on peut traiter un composé de formule : 
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 dans laquelle R et "halogène" ont la signification déjà définie, avec un acide gras substitué par un radical basique ou respectivement un dérivé réactif de cet acide. Comme dérivés réactifs sont à retenir pour le procédé notamment les anhydrides , par exemple les anhydrides purs mais aussi des anhydrides mixtes avec les acides sulfurique et phosphorique, les anhydrides   d'aci-   des carboxyliques (voir les brevets américain n  2.617.794 / 2.617.793/ ' . 



  2.617.795/ 2. 617.796) et aussi les amides, etc. 



   Au reste, on peut également préparer des   2-halogéno-6-méthylani-   lides qui renferment un groupement amino non substitué dans la fraction acide gras. Ces composés peuvent ensuite être convertis en halogénotoluidides de N,N-dialkylaminoacides gras par des méthodes connues, à savoir par exemple au moyen d'aldéhydes ou de cétones en présence d'agents réducteurs tels que l'acide formique, l'hydrogène naissant catalytique, les métaux et les acides etc. ou encore avec des esters d'alkanols ou respectivement d'alkenols. 



   En général il sera plus simple d'introduire par étape le radical d'acide gras à substituant basique dans un composé de formule I. Ceci se fait par exemple en faisant réagir une halogénotoluidine de formule I ou respectivement un de ses sels, avec un acide gras halogéne ou un dérivé réactif d'acide gras halogéné, avec réaction ultérieure de la   2-halogéno-6-méthyl-ani-   lide d'acide gras halogénée ainsi obtenue avec une base secondaire suivant des procédés connus. Le remplacement de l'atome d'halogène par le radical basique désiré se fait simplement par chauffage de l'halogénotoluide d'halogénoacide gras avec la base secondaire désirée, qui sera de préférence employée en excès. 



   Au lieu de la base secondaire on peut également faire réagir de l'ammoniac, ou un composé libérant de l'ammoniac tel que l'hexaméthylènetétramine, avec l'halogénotoluidide d'halogénoacide gras et alkyler ensuite suivant des procédés connus   l'halogénotoluidide.   



   Au lieu d'une halogénotoluidide d'halogénoacide gras on peut également employer une autre halogénotoluidide d'acide gras qui porte dans le radical gras une fonction remplaçable par le radical basique X, à savoir par exemple une halogénotoluidide d'hydroxyacide gras estérifié avec de l'acide sulfurique ou un acide alkyl - ou aryl- sulfonique. 



   Pour la   fabrication.d'halogénotoluidides   d'acides gras substitués par un radical basique, dans lesquelles le radical d'acide gras contient plus de 2 atomes de carbone, on a encore comme possibilité la fixation par addi- 

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 tion d'une base secondaire sur une   balogénotoluidide   d'acide gras présentant une double liaison Ó ss   ou {    Dans ce cas on utilise, conformément à la situation actuelle de la technique., une base d'ammonium quaternaire comme accélérateur de réaction. 



   Les dérivés alkylés sur l'azote aromatique peuvent du reste s' obtenir encore par alkylation des halogéno-méthyl-anilides d'acide gras à substituant basique de formule : 
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 que l'on fait réagir de préférence sous forme de leurs sels de métal alcalin sur l'azote. 
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  Comme agent d'alkylation on utilise avantageusement les esters d'alkanols d' acides minéraux forts, à savoir des esters d'hydracide halogéné, d'acide sulfurique, d'acide alkyl- ou aryl-sulfonique. 



   Les substances obtenues suivant les procédés mentionnés doivent avantageusement s'employer comme anesthésiques locaux sous forme de leurs sels avec des acides minéraux et organiques tels que chlorhydrates, tartrates, citrates, etc. 



   Les exemples ci-dessous servent à expliquer l'invention sans toutefois la   limiter.   



  Exemple   1. -   
On dissout 141 p. en poids de   2-chloro-6-méthylaniline   dans 250 p. en poids d'acétone, on y ajoute une solution de 205 p. en poids d'acétate de sodium cristallisé dans 300 p. en poids d'eau et on ajoute goutte à goutte tout en agitant en l'espace de 3 heures 142 p. en poids de chlorure de chloracétyle vers 38-55 C. Après un certain temps la   2-chloro-6-méthyl-chloracéta-   nilide commence à se séparer. Après agitation d'une heure on ajoute   200   p. en poids d'eau et on laisse refroidir tout en agitant. On sépare sous vide sur filtre le produit de condensation, on lave à. l'eau et on sèche sous vide. 



    Rendement :     189   p. en poids; le produit brut s'agglutine vers   123 C   et fond à   139,5-140,5 C.   Après cristallisation à partir d'alcool dilué, le point de fusion est de 140-141 C. 



   On met en suspension dans 180 p. en poids   d'éthanol   109 p. en poids de la 2-chloro-o-méthyl-cloracétanilide ainsi obtenue et on ajoute 110 p. en poids de diéthylamine. De ce fait la température monte à 34 C et une grande partie du mélange réactionnel entre en solution. Après une demiheure, tout est dissous. On agite d'abord pendant 4 heures à la température ordinaire,ensuite 3 heures à 45-50 C et finalement   4   heures à   65-75 C.   En traitant une prise d'essai avec de l'eau et ensuite avec de l'acide chlorhydrique dilué, on redissout le précipité déposé. On entraine ensuite à la vapeur d'eau l'alcool et la diéthylamine en excès et après refroidissement on reprend dans l'éther l'huile résiduelle.

   Après séchage de la solution éthérée et élimination du solvant, il reste une huile, obtenue avec un rendement de 117 p. en poids. La réaction avec la diéthylamine peut encore se faire dans du ben-   zène.   

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 La 2-chloro-6 éthylanilide de l'acide diéthylaminoacétique ain- si obtenue bout à 129-130 C sous 0,1 mm. 



   Ie chlorhydrate, cristallisé à partir d'acétonitrile, fond à   154-155 C.   



   De manière correspondante on peut obtenir la 2-chloro-6méthylanilide de l'acide   diméthylaminoacétique;   la base libre distille vers 
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 128-1,32 C sous 0,2 min et fond à 71-73 C. Le chlorhydrate fond à 231-234C. 



  La 2-chloro-6-méthyl-anilide de 1'acide-morpholinoacétique fond à 119,5-120,5C après cristallisation à partir de méthylisobutylcétone; le chlorhydrate fond à .10,5-213,5 C . 



  La 2-chloro-6-méthyl-anilide de l'acide-pipéridinoacétique fond à 107-108PC; son chlorhydrate fond à 172-173C. 



  La 2-chloro-6-methylanilide de l' acide -méthylpipéridinoacétique fond à 97-99 C, et son chlorhydrate à 177-180 C. 



  Au lieu de la 2-chloro-6-méthylaniline on peut aussi utiliser la 2 bromo-.b-xn.éthylaniline par emploi du chlorure d' clé -ou 3 -chloropropionyle au lieu du chlorure de chloroacétyle ét réaction de la 2-chloro-6-méthylanilide d'acide d... - ou r3 -chloropropionique ainsi obtenue avec les amine s ci-dessus, on obtient les 2-chloro-6n.éthylaniï-i.de s d'acide o( -ou -amino- propionique correspondantes. 



  Exemple 2. 



   On traite à l'autoclave vers 60-700C pendant 24 heures la 2-chlo- 
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 r0-6-méthyl-chloracétanilide préparée come dans l'exemple 1, avec un grand excès de méthanol renfermant de l'ammoniac. On évapore la solution et on sèche sous vide. On fait bouillir le résidu dans de l'eau faiblement acide au rouge Congo, on sépare par filtration un peu de résine et d'insoluble et on concentre la solution sur bain de vapeur. Au refroidissement il se produit une pâte cristalline épaisse; on la filtre et additionnelle filtrat de sel 
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 de cuisine solide. De cette façon le chlorhydrate de la 2-chlor0-6-méthylani- lide de l'acide   aminoacétique   se sépare bien à l'état cristallin. On le rassemble, on le sèche et le. fait cristalliser à partir d'alcool. Le produit fond à 290 C en se décomposant. 
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  La méthylation de la 2-chloro-6-eùéthylanilide d'acide aminoacétique se fait avec de la formaline et de l'acide formique ou avec du sulfate de diméthyle en solution benzénique. On obtient ainsi la 2-ehloro-6-méthyl- anilide d'acide diméthylaminoacétique, bouillant à 129-130 C sous 0,1 mm. 



  Exemple 3. 



   On dissout 141 p, en poids de   2-chloro-6-méthylaniline   dans de l' éther absolu et on l'additionne de 52 p. en poids de chlorure de méthacrylyle en l'espace de 10 minutes, à 10-20 C, tout en agitant. La température monte ensuite lentement jusqu'à 38 C et il se forme lentement une pâte épaisse. 



  Après avoir laissé reposer le mélange réactionnel pendant une nuit on sépare sous vide sur filtre, lave ensuite à l' éther, et lave ensuite successivement l'éther avec de l'acide chlorhydrique dilué et avec de la soude caustique . 



  Après séchage et élimination du solvant on obtient une huile, qui se   -solidi-   fie vers 95 C Par cristallisation à partir de tétrachlorure de carbone et 
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 d'éther de pétrole on obtient la 2-chloro-b.éthyl-méthacryLani3.ide en belles lamelles fondant â l00-102 C . 



   On chauffe 20 p. en poids de cette amide avec un excès de diéthylamine en présence de quelques gouttes d'hydroxyde de   triméthylbenzylammonium   pendant 16 heuress sous reflux au bain-Marie et on ajoute ensuite le tout dans de l'acide chlorhydrique dilué tout en agitant, On sépare un peu d'insoluble par filtration, on rend le milieu faiblement alcalin et on   entratne     à' la   va- 
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 peur d'eau l'excès de diéthylamine. On rassemble la 2-chloro-6-méthyl-anilide d'acide diéthylamino- f' -isobutyrique , on la sèche et la distille . Point d' é- bullition sous 0,1 mm: 135-139 C. 

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   Par réaction de la   2-chloro-6-méthyl-acrylanilide   avec de la   diéthylamine   on obtient la 2-chloro-6-méthylanilide de l'acide Ó -diéthyla- 
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 minopropionique; par réaction avec de la diméthylamine on a la 2-chloro-b-n.ê- thylanilide de   l'acide V     -diméthyl-aminopropionique,   dont le chlorhydrate 
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 fond à 78,5-79,5 G L) E xem le 4. 



   On mélange intimement 1 mole de chlorhydrate de   2-chloro-6-méthyl-   aniline avec 1 mole de chloracétamide et on chauffe dans un bain d'huile lentement à   125-13000.   le mélange réactionnel se solidifie après fusion préalable.Au bout d'une heure on reprend dans du xylène et on traite avec un peu 
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 de noir d'animal. A partir de la solution filtrée cristallise la 2-chloro;-.-' 6-méthyl-chloracétanilide, fondant à 140-141C. On traite comme dans l'exem- ple 1 avec de la pyrolidine et il se forme ainsi la   2-chloro-6-méthylanilide   de l'acide   -pyrolidinoacétique,   fondant à   84-8500,   dont le chlorhydrate fond à   194-196 c.   
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  Example 5,. 



  Par réaction de la 2-chloro-6-méthyl-chloracétanilide avec de la 2-méthylpipéridine en excès on obtient la 2-chlorQ-o-méthylanilide de l'acide   2-méthylpipéridinoacétique,   fondant à 97-98 C, dont le chlorhydrate fond à 
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 177-l7g C . 



  Exemple 6. 



   On chauffe sous reflux tout en agitant pendant 15 heures 23 g de 
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 la N-méthyl-2-chloro-6-méthyl-N-méthylanilide d'acide 01.. -ch10roacétique, obtenue à partir de   2-chloro-6-méthyl-N-méthylaniline   et de chlorure de chloracétyle, avec 20 g de pyrrolidine dans   40   cm3   d'éthanol   absolu. Ensuite on   entraîne,     à   la vapeur l'alcool et l'excès de pyrrolidine, on sature la solution aqueuse restante avec du sel de cuisine et on reprend dans l'éther l' huile qui s'est séparée , On sèche l'éther avec du sulfate de sodium, évapore, puis distille le résidu sous vide .

   On obtient ainsi 17 g de   N-méthyl-2-chlo-     ro-6-méthylanilide   d'acide   pyrrolidinoacétique,   bouillant à   123-125 C   sous 0,05 mm. le nouveau composé se dissout facilement dans un acide minéral dilué. Une solution aqueuse de chlorhydrate possède un pH de 6,6. 



  Exemple 7. 



   De   la:  même manière que dans l'exemple 1 on obtient à partir de 
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 23 g de N-méthyl-2-chloro-6-méthyl-chloracétanilide et de 20 g de diéthylami- ne, on obtient 22 g de   N-méthyl-2-chloro-6-méthyl-anilide   d'acide   diéthylami-   
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 noacétique, bouillant à 127-130c>C sous 0,35 mm. Une solution aqueuse de chlor- hydrate possède un pH de   6,6.   



   De la, même manière que dans les exemples précédents on obtient :
Par réaction de la   2-bromo-6-méthyl-chloracétanilide   avec de la 
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 diméthy lamine, diéthylamine., dipropy lamine, dially lamine, dibutylamine, dibenzylamine., les bromotaluidide s d'acides acétiques à substituants basiques correspondants. 



   Par réaction avec la   pipéridine,   1' Ó   ou /'     -méthylpipéridine,   
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 la pyrrolidine, 1' ex, fi -diméthyl- ou I , f -diméthy1pyrrolidine, la morpholine, la N-méthyl- ou N-éthylpipérazine on obtient les bromo-toluidides d'acides oycloalylène â.minaac étique s correspondants. 



   De manière analogue,on peut préparer par réaction d'une chloroou   bromo-tolluidide   d'acide   -halogénopropionique   avecles bases mentionnées 
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 les halogénotoluidides d'acides e -amino-propioniques substitués corres- pondantes. Celles-ci d'ailleurs peuvent également s'obtenir en fixant par addition des bases secondaires mentionnées sur la chloro- ou bromotoluidide d' acide acrylique ou méthacrylique en présence d'hydroxyde de triméthylbenzylammonium. 



   Par réaction des chloro- ou   brcmotoluidides     d'acide (   halogéno- 

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 propionique ou -butyrique avec les bases mentionnées on obtient les 2-chloroet 2-bromo-6-méthylanilides diacides Ó -diméthylamino-,   diéthylamino-,   di-   propylamino-,     diallylamino-,     dibutylamino-,   dibenzylamino-propionique et butyrique, qui de   m#me   présentent une excellente activité. 



    REVENDICATIONS.   



     Procède   de fabrication de 2-halogéno-6méthylanilidides d'acides gras substitués par un radical basique, et de leurs sels, de formule générale: 
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 dans   laquelle   "Halogène"représente un atome de chlore ou de brome, "Acyol" un radical d'acide gras inférieur à chaîne droite ou ramifiée, X le radical d'une base secondaire aliphatique ou cyclique et R un atome d'hydrogène ou. un radical alkyle inférieur caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule :

   
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 dans laquelle R et Halogène ont la signification déjà définie, avec un acide gras substitué par un radical basique X ou respectivement un dérivé réactif d'un tel acide , ou qu'on le fait réagir avec un acide gras ou respectivement un dérivé réactif présentant un substituant échangeable contre le radical basique X, et en ce qu'on échange dans la   2-halogéno-6-méthylanilide   d'acide gras ainsi obtenue ce substituant contre le radical basique X.

Claims

2. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue l'acylation d'une halogénométhylaniline avec un aminoacide gras ou respectivement un dérivé réactif de ce dernier et en ce qu'on convertit de manière connue en soi le groupement amino avec des agents d'alkylation en un groupement dialkylamino.

3. - Variante du procédé suivant la¯ revendication 1, caractérisée en ce qu'on fixa par addition sur une 2-halogéno-6-méthylanilide d'acide gras Ó, ss -ou Ó non saturé une base secondaire XH, de préférence en présence d'une base d'ammonium quaternaire.

4. - Variante du procédé suivant les revendications 1 et 3, caractérisée en ce qu'éventuellement les composés non alkylés sur l'azote arcmati- que, à l'état de sels alcalins sur l'azote, sont convertis en dérivés N-alkylés au moyen d'esters d'alkanols réactifs.