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THREO ET ALLO 4' PHENYL) 1 DICHLORACETYLAMINO- 2 CHLORO . - 3 PROPANOLS ..- 1 ET LEURS PROCEDES,.DE PREPARATION.
La présente invention a pour objet, comme produits nouveaux, les thréo ou allo (nitro-4' phényl)-l dichloracétylamino-2 chloro-3 propanols-1 racémiques ou optiquement actifs, de formule
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Du fait de' la présence de deux carbones asymétriques Ó et /3 du noyau phényle, cette formule correspond aux deux formes épimères dépendant de la position relative des substituants portés par ces deux carbones asymé- triques. Par analogie avec la nomenclature adoptée par REBSTOCK et col. (Am.
Soc.71, 2458-2473 (1949) ) en ce qui concerne le dichloracétyl- amino-2 po nitrophényl-1 propanediol-1,3 (chloramphénicol), ces deux formes seront dé- signées par allo (ou érythro) et thréoo Ces deux épimères peuvent exister sous les formes racémiques ou optiquement actives donnant un total de six isomères différents : DL thréo et allô, L-allo, D-allo, L-thréo, et F-thréo.
Il convient de noter que la désignation D ou L ne préjuge en rien du signe réel du pouvoir ratatoire, mais se rapporte uniquement à la configuration de de l'atnme de carbone en Ó du noyau phényle,, Le dérivé D-thréo à la même configuration en ce qui concerne cet atome de carbone en Ó, que l'isomère thérapeutd.quement actif du chloramphénicol qui a été désigné par D (-) thréodichloracétylamino-2 pnitrophényl-1 propanediol-1,3.
Ces produits peuvent être préparés selon l'invention
1 ) par réduction de 1'Ó dichloracétylamino ss- chloro poni- tropropiophénoneo
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par la méthode de MEERWEIN. Cette méthode donne de façon pré- pondérante les dérivés de la série allo (racémique ou optiquement'actif sui- vant qu'on part d'un dérivé racémique ou optiquement actif); la d-propiophé- none donnant le L-allo chloropropanol et la 1-propiophénone donnant le D-ai- lo chloropropanol.
2 ) par ouverture par l'acide chlorhydrique sec, des dichloromé- thyl-2(nitro-4' phényl)-hydroxyméthyl-4oxazolines-2 (thréo ou allo, racémi- ques ou optiquement actives)
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3 ) les dérivés de la série thréo peuvent en outre être obtenus. a) par épimérisation des dérivés allo correspondants, le dé- rivé D-allo conduisant au L-thréo et le L-allo au D-thréo, b) par action¯de l'acide chlorhydrique dilué sur les thréo dichlorméthyl-2 chlorméthyl-4 (nitro 4'phényl)-5 oxazolines correspondantes et alcalinisation à l'ammoniaque diluée de la solution ainsi obtenue.
L'obtention de dérivés de la série allo par réduction par la mé- thode de MEERWEIN des Ó -dichloracéthylamino ss- chloro ponitropropriophénones est tout à fait inattendue étant donné ce que l'on connaît de l'applica- tion de cette méthode de réduction à des produits de la même série (cf.Am.
Soc. 71, 2474 (1949) ).
En ce qui concerne l'ouverture des oxazolines, on l'effectue de préférence au voisinage de la température ordinaire dans un solvant organique anhydre tel que le dioxane ; le cas de dérivés de la série allo, on peut également opérer à la température du bain-marié.
L'épimérisation des dérivés allo en dérivés thréo se fait par ac- tion de l'acide sulfurique donnant vraisemblablement l'oxazoline intermédiai- re :
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qui par action de l'ammoniaque sur la solution sulfurique diluée conduit au thréo (nitro-4' phényl)-1 dichloracétylamino-2 chloro-3 propanol-1 corres- pondant.
Les (nitro-4' phényl)-1 dichloracétylamino-2 chloro-3 propanols-1 obtenus selon la présente invention constituent des produits intermédiaires importants pour la préparation de produits antibiotiques.
Les exemples suivants montrent comment l'invention peut être mise en oeuvre sans la limiter en aucune façon.
EXEMPLE 1.
Dans un appareil pour réduction de MEERWEIN, tel qu'il est décrit dans Organic Reactions volo II, po 197, on chauffe 10,5 g. d'Ó -dichloracétyla- mino -chloro ponitrôpropiophénone racémique, 16 g. d'isopropylate d'alumi- nium et 250 cm3 d'alcool isopropylique anhydreo On distille 135 cm3 d'un mé- lange acétone-alcool isopropylique contenant 1,6 g. d'acétone. Après refroi- dissement, on reprend le contenu du ballon par 90 cm3 d'acide sulfurique 2 N...
On ajoute 400 cm3 d'eau ; ilprécipite un produit qu'on essore et sèche à l'air ;
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on l'extrait à l'acétate d'éthyle puis précipite par addition d'éther de pé- trole 5,6 g. d'un produit brut qui, après recristallisation dans l'alcool éthy- lique aqueux, fond à 133-134 et qui est le DL allo (nitro-4' phényl)-1 dichlo-
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racétylamino-2 chloro-3 Propanol-la L' =dichloracétylamino fi -chloro pgnîtropropiophénone racémique de départ peut. être préparée de la façon suivante : 50 go d'ofl -dichloracé- ty1amino -hydroxy ponitropropiophénone racémique et 65 cm3 de chlorure de thionyle sont chauffés 2 heures à reflux. On laisse cristalliser à froid, essore, lave à l'éther anhydre et sèche sur de la potasse dans le vide.
On
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obtient 42,7 go d' -dichloracéty1amino ft -chloro ponitropropiophénone P oF 0 = 1371li.0 o .
EXEMPLE 2.
On broie,finement 340 go de DL Ó -dichloracétylamino -chloro ponitro-propiophénone dans 1,5 litre d'isopropanol anhydre. On coule cette suspension en l'espace de 2 heures dans une solution bouillante de 612 go d'i- sopropylate d'aluminium dans 3 litres d'isopropanol, en distillant rapidement
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un mélange d'isopropanol.et d'acétone (volume distillé = 4 litres) On verse alors la masse rouge résiduelle sur de la glace pilée et acidifie vis-à-vis du rouge congo avec de l'acide sulfurique diluée On essore le produit obtenu lave à l'eau et sèche à l'air. On obtient 278 go de DL-allo (nitro-4' phényl)-1
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dichloracétyl-amino-2 chloro-3-propanol-1 brut de PoFo = 127 0 EXEMPLE 3.
En opérant comme dansl'exemple précédent mais avec une suspension
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de 2 go d' el -dichloracéty1amino chloro p-nitropropiophénone lévogyre de P.F. = 100-106 .
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[d ¯12 2 0= -13 ,3 (c = 4 % dans l'acétate d'éthyle) dans
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25 cm3 dlisepropanol qu'on ajoute en 1 heure à 3,6 go d'isopropylate d'alumi- nium dans 30 cm3 d'isopropanol bouillant on obtient 1,45 go de D-allo-nitro- 4' phényl)-l dichloracétylamino-2 chloro-3 propanol-1 dextrogyre brut @
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.,.de PoFo 74- 78'o.
Après une première recristallisation dans le méthanol bouil- lant ce produit présente les caractéristiques suivantes a PoFa = 1010
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[e 1250 + 120 9 5 Nid 12Q , (c = 4 % dans le méthanol) EXEMPLE
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6 ga de DL-allo dichlorométhyl-2 ((nitro-4' phényl) hydroxyméthyl-4 oxazoline-2 de P oF 0"" 167=168 sont chauffés 20 minutes, au bain-marie avec 45 CM3 de dioxane anhydre contenant 15% d'acide chlorhydrique seco On verse sur 200 cm3 d'eau, essore le produit qui cristallise, lave à l'eau et sèche sous
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vide sulfurique.
On obtient 5 go de DL=allo (nitro 4' phényl)=1 dichloracé- tylamino-2 chloro-3 propanol-1 de P.F. 133-134 o EXEMPLE 1,86 go de L-allo dichlorométhyl-2 (nitro-4'phényl) hydroxyméthyl-4
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oxazoline-2 de P oF' = l.L,,Z et
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b r 25" -37 %j25, -37 D -370 (c = 4 % dans l'acétone) sont dissous à température ordinaire dans 19 cm3 de dioxane à 13% diacide chlorhydrique.
On laisse reposer 3 heures, on chas- se le solvant et l'excès d'acide chlorhydrique par évaporation sous pression réduite à température ordinaireo On reprend le résidu par 2 cm3 de méthanol, on ajoute 25 cm3 d'eau -- il cristallise un produit qu'on essore, lave à l'eau sèche sous vide sulfurique. On. obtient ainsi 1,36 g. de L-allo (nitro-4' phé-
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nyl)-1 dichloracétylamino-2 chloro-3 propanol-1 de P.F. = 114-1160 et
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125 -1236 (c 4% dans le méthanol) D
EXEMPLE 6,
En opérant dans les mêmes conditions que dans l'exemple 5 avec 0,62 go de D-allo-dichlorométhyl-2 (nitro-4' phényl) hydroxyméthyl-4 oxazo- line-2.
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la(]" + 37 (c = 4 % dans l'acétone) on obtient 0,27 go de l'antipode optique du composé obtenu dans l'exemple 5.
EXEMPLE 7.
On dissout à température ordinaire 0,15 go de DL thréodichloro- méthyl-2 (nitro-4' phényl)hydroxyméthyl-4 oxazoline-2 P.F. = 160-161 dans 3 cm3 de dioxane anhydre à 14% d'acide chlorhydrique sec. On laisse-reposer 30 minutes, puis on ajoute 30 cm3 d'eau; il cristallise un produit qu'on es- sore, lave à l'eau et sèche sous vide sulfuriqueo On obtient ainsi 0,075 g. de DL thréo nitro-4' phényl)-1 dichloracétylamino-2 chloro-3 propanol-1 de P.F. = 135-136 .
EXEMPLE 8.
On dissout à température ordinaire 3 go de L-thréodichlorométhyl- 2 (nitro-4' phényl)hydroxyméthyl-4 oxazoline-2
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P.F. 141 1730 0,57% dans lacétate d'ethyle) dans P.F. 1410 d 1730 0,57% dans l'acétate d'éthyle) danà D 30 cm3 de dioxane à 13% d'acide chlorhydrique sec, en refroidissant pour que la température ne dépasse pas 280C. On laisse reposer 1/2 heure 'à tempéra- ture ordinaire, puis chasse le dioxane sous vide à froide On reprend par l'eau ; après amorçage le produit cristallise en pétites aiguilleso On esso- re, lave à l'eau et sèche sous vide sulfurique. On obtient ainsi 2,1 g. de L-thréo (nitro-4' phényl)-1 dichloracétylamino-2 chloro-3 propanol-1 de
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Pofo 1301131 et . o( 123 = -21 ,8 (c=4,6% dans l'acétate d'éthyle), D
EXEMPLE 9.
En opérant comme dans l'exemple 8 mais à partir de 3 go de D-thréo- dichlorométhyl-2 (nitro-4'phényl)hydroxyméthyl-4oxazoline-2 (P.F. = 141-1420 et
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125 t. 0( JD = -178 (c = 0,6 % dans l'acétate d'éthyle) ) on obtient 1,5 go de D-thréo (nitro-4' phényl)-l dichloracétyl-amino-2 chlo- ro-3 propanol-1 P.F. = 130-131
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l123 20 , (c = 4 % dans l'acétate d5éthyle).
D
EXEMPLE 10.
On introduit par petites portions et en refroidissant5 go de DL- allo (nitro-4' phényl)-1 dichloracétylamino-2 chloro-3 propanol-1 de P.F.
133-134 dans 20 cm3 d'acide sulfurique à 66 Béo On chauffe 20 minutes à 450; on refroidit et, verse sur 80 go.de glace pulvérisée. On ajoute 65 cm3 d'alcool méthylique pour dissoudre le précipité épais qui s'est forméo On
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ajoute, en refroidissant énergiquement., 88 cm3 d'ammoniaque à 22 Béo On laisse cristalliser, puis essore, lave à l'eau distillée et sèche dans le vi-
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de sulfurique.
On obtient 4,3 g. de DL =thréo (nitro-41 phényl)-1 dichlora- cétylamino-2 chloro-3 propanol=l de P-F,= 135 1360 EXEMPLE 11 0,70 go de L-allo (nit0=4' phényl)-l dichloracéthylamino-2, chle- ro-3 propa.nol 1 de P oF 0 "" ll.t 116 et
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lté ]25 -120 36 (c'= 4% dans le méthanol) D sont dissous vers 0 dans 2,8 cm3 d'acide sulfurique à 66 Béo On chauffe la solution obtenue 25.minutes à 45 , puis on la verse sur 20 g. de glace pilée.
,On ajoute 10 cm3 de méthanol pour faciliter la dissolution du sulfate acide
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de (nitro-4'phényl)-1 dichloracétoxy-1 amino-2 chloro13 propane qui précipite On alcalinise la solution obtenue avec de l'ammoniaque à 22 Béo Le produit qui cristallise estressoré, lavé à l'eau et séché audessiocateur sur de l'a- cide sulfuriqueo On obtient ainsi 0,55 go de D-thréo (nitro-4' phényl)-1 di-
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chloracétylamino-2 chloro-3 propanol-1 brut de PoFo = 126b127 1
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L 0( ]26 = + 18 ,65 (c = 4 % dans l'acétate d'éthyle) D qui après purification présente les caractéristiques suivantes
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P.F. = 130-1310
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23 ± = + 20 , 7 (o = 4 % dans l'acétate d'éthyle)o EXEMPLE 12.
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0,19 go de D-allo ((nitro-4' phényl)-l dichloracétylamino-2 chloro- 3 propanol-1 brut de P oF o s 79 et
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f25 10 40 dans methanol) 125 = + 1ÔI>40 (c 4% dans le méthanol) L sont traités comme dans l'exemple 11 en respectant les proportionso On ob- tient 0,12 go de L-thréo (nitro=4' phényl)-1 dichloracétylamino-2 chloro-3 propanol-1 brut de P.F. = 125-128 et
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23 1]23 ¯18ge8 (c = 2 % dans l'acétate d'éthyle) D et qui après purification présente les caractéristiques suivantes
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P.F. o ¯ 130-1lll> [ C(l <23 = -21098 (c = 4,6 % dans l'acétate d'éthyle.) D EXEMPLE 13.
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3,6 go de D-thréo dichlorométhyl-2 chlorméthyl-4 (nitro-4' phé- nyl) -5 oxazoline-2,
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20 Cl b = + 17 ,3 (c = 5 % dans l'acétate d'éthyle) sont dissous dans 12 cm3 de dioxane; on ajoute 33 cm3 d'acide chlorhydrique normal et 18 cm3 d'eauo On alcalinise avec un excès d'ammoniaque en refroi- dissant au bain d'eau glacéeo Il cristallise un produit qu'on essore, lave
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à l'eau et sèche sous vide. On obtient 3,1 go de D-thréo (nitro-4'phényl)-l dichloracétylamino-2 chloro-3 propanol-1 brut de PoFo = 127 qui.après re- cristallisation dans le méthanol aqueux, présente les caractéristiques suivan- tes : P.F. = 131 ;
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r ' 20 l120 20 , 39 (C- = 4 dans l'acétate d'éthyle).
EXEMPLE 14.
En opérant comme dans l'exemple 13 sur 0,36 g. de DL thréo di- chlorométhyl-2 chlorméthyl-4 (nitro-4' phényl)-5 oxazoline-2 de P.F. @ 94,5- 97 avec les quantités correspondantes de dioxane, d'acide chlorhydrique et d'ammoniaque,on obtient le DL thréo (nitro-4' phényl)-1 dichloracétylamino-2 chloro-3 propanol-1 de P.F. = 136 .