Procédé de préparation d'acides oxocyclohexénylalcanoïques
La présente invention a pour objet un procédé de fabrication de nouveaux dérivés de l'acide 2-oxocyclohex-3-énylacétique et de l'acide 2-(2-oxecyclohex-3-éinyl)- propionique. On a trouvé que les nouveaux composés possèdent une activité biologique et qu'ils sont également utiles pour la préparation de dérivés de l'acide phénylacétique et de l'acide 2-phénylpropionique ayant une activité anti-inflammatoire.
Ces nouveaux composés ont la formule générale:
EMI1.1
dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et Y est un groupe CN ou COOM, M étant un atome d'hydrogène ou un équivalent d'un métal.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on soumet un composé de formule générale (II):
EMI1.2
dans laquelle R1 est un groupe estérifiant et R2 est un groupe COOR1 ou CN, à une hydrolyse suivie d'une décarboxylation.
Les acides ainsi obtenus (composés de formule (I) dans laquelle Y est COOH) peuvent être isolés sous forme de leurs sels, par exemple les sels de métal alcalin, de métal alcalino-terreux et d'ammonium. Ces acides peuvent être utilisés pour la préparation d'esters, en particulier des alcoylesters dans lesquels le groupe alcoyle a de 1 à 8 atomes de carbone.
Le type de groupe R1 estérifiant utilisé dans le procédé ci-dessus n'est pas critique, mais avantageusement c'est un groupe alcoyle ayant 1 à 8 atomes de carbone, particulièrement le groupe éthyle.
De préférence, R2 est le groupe COOR1. Dans ce cas, l'hydrolyse forme intermédiairement un acide de formule générale (III):
EMI1.3
qui se décarboxyle immédiatement pour donner le composé désiré de formule (I) sous forme d'acide libre. On peut alors préparer des sels et des esters à partir de cet acide libre de formule (I) par des procédés connus. Si
R2 est un groupe CN, le produit intermédiaire peut être un acide de formule générale (III) ou un composé correspondant dans lequel le groupe - CHR - COOH est remplacé par un groupe - CHR - CN; ce qui se forme dépend des conditions d'hydrolyse utilisées. De toute façon, le groupe carboxyle fixé directement au noyau de cyclohexénone est automatiquement éliminé par décarboxylation.
On préfère utiliser une hydrolyse alcaline, en utilisant par exemple un hydroxyde de métal alcalin aqueux dans des conditions de reflux prolongées; dans ce cas, après acidification, on obtient un composé de formule générale (I) sous forme d'acide libre.
On peut préparer les composés de départ de for- mule (II) de différentes manières, par exemple les suivantes:
A) On fait réagir l'isobutylvinylcétone avec un dérivé métallique d'un composé de formule (IV):
EMI2.1
B) 1. On fait réagir l'isobutylvinylcétolne avec un dérivé métallique d'un composé de formule (V): CH3COCH2COORt (V) obtenant ainsi un composé de formule (VI):
EMI2.2
2. On fait alors réagir un dérivé métallique du composé de formule (VI) avec un composé de formule (VII):
EMI2.3
dans laquelle X est un atome de chlore, de brome ou d'iode.
Ceux du métier comprendront que les méthodes A et B sont des exemples de la condensation de Michael ( The Merck Index , 7e édition, page 1450) et que les conditions réactionnelles utilisées pour conduire ces méthodes peuvent être toutes celles décrites dans la littérature pour ce type de condensation.
Comme mentionné plus haut, la nature du groupe estérifiant Rt n'est pas essentielle, mais ce groupe est avantageusement un groupe alcoyle Cl 8, spécialement éthyle. Dans ce cas, on peut réaliser les préparations A et B dans un alcanol ayant de 1 à 8 atomes de carbone à la température du reflux et on peut former les dérivés métalliques des composés de formules (IV), (V) et (VI) en utilisant un alcoxyde métallique Ct 8.
On préfère les dérivés de métal alcalin, surtout les dérivées de sodium ou de potassium, et de préférence l'alcool et l'alcoxyde sont RiOH et RtONa(K) afin d'éviter les difficultés dues à l'échange d'eisters. Donc, de préférence, on conduit les réactions avec les esters éthyliques dans l'méthanol en présence d'éthoxyde de sodium ou de potassium. On peut aussi préparer les dérivés métalliques selon d'autres procédés connus, par exemple en utilisant des hydrures ou des amidures de métal alcalin, et on peut alors conduire les réactions dans un solvant inerte classique; mais cela est moins avantageux.
Pour la réalisation des préparations A et B, on utilise de préférence un composé capable de donner naissance à lisobutylvinylcçtone in situ. Un composé de ce type peut avoir la formule (VIII):
EMI2.4
dans laquelle - NR8R4 est le reste d'une amine secondaire HNR3R4 quelconque; une aine avantageuse est la diéthylamine par exemple, mais on peut aussi utiliser par exemple la diméthylamine, la pipéridine et la morpholine.
On prépare les composés de formule générale (VIII) par des procédés connus en utilisant la réaction de Mannich . Aux composés de formule (VIII) on plréfère leurs sels quaternaires, par exemple ceux pré parés à partir du sulfate de diméthyle, du sulfate de diéthyle, de l'iodure de méthyle, de l'iodure d'éthyle, du p-toluènesiulfonate d'éthyie, etc. Il sera clair pour ceux du métier que l'amine HNR3Rt et l'agent de quaternisation ne sont pas critiques, le meilleur choix étant basé sur la disponibilité et l'économie.
Du moment qu'il s'agit d'un exemple de la synthèse de base de Robinson - Man nich ( The Merck Index , 7e édition, page 1463), il est clair que les conditions réactionnedes à utiliser peu- vent être n'importe lesquelles parmi celles décrites dans la littérature pour ce type de réaction. On préfère utiliser les conditions décrites ci-dessus pour l'isobutylvinylcétone, c'est-à-dire le chauffage au reflux des réactifs dans un alcanol ayant de 1 à 8 atomes de carbone, de préférence l'éthanol, en présence d'un adcoxyde de métal alcalin, de préférence l'éthoxyde de sodium ou de potassium.
On peut purifier les acides de formule générale (I), si nécessaire, par conversion, selon les procédés usuels, en esters d'alcoyle, de préférence des esters de méthyle, suivie de distillation puis hydrolyse des esters pour les reconvertir en acides libres.
On a trouvé que les composés de formule générale (I) possèdent une activité biologique, ainsi par exemple on a trouvé que l'acide libre de formule générale (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène possède une activité anti-irrtlainmatoire deux à quatre fois supérieure à celle de l'aspirine tandis que l'acide dans lequel R est un groupe méthyle s'est montré à peu près aussi actif que l'aspirine en tant qu'agent antipyrétique.
Les composés de formule générale I sont aussi utiles pour la préparation des composés anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques, l'acide 4-isobutylphénylacétique et l'acide 2-(4-isobutylphényl)propionique. On peut les préparer en chauffant lesdits composés, de préférence sous forme d'acides libres, à environ 150-2500 C,
et de préférence à environ 2000 C dans des conditions acides. On peut les préparer par chauffage de ceux-ci avec du chlorhydrate de pyridine, ou, ce qui est moins
avantageux, avec des chlorhydrates d'autres amines telles que la triéthylamine et la pipéridine; on peut encore les chauffer avec de l'acide chlorhydrique ou bromhydrique dans l'acide acétique glacial ou utiliser une solution
aqueuse concentrée, ce qui de nouveau est moins avan
tageux.
Les exemples suivants illustrent l'invention et la préparation des produits de départ.
Exemple 1
a) Le 4-isobutyl-2-oxocyclohex-3-énylacétate de méthyle
EMI2.5
On additionne lentement 57 ml de sulfate de diméthyle au cours d'une demi-heure à une solution agitée et refroidie de 110g de 2-diéthylaminoéthyl isobutylcétone dans 50 ml d'éthanol et continue l'agitation pendant encore une demi-heure après avoir enlevé le bain de glace. Pendant ce temps, on dissout 13,6 g de sodium dans 650 ml d'éthanol, refroidit la solution et additionne 128 g d'acétylsuccinate de diéthyle. On mélange alors les deux solutions, et chauffe le mélange au reflux dans un bain d'huile maintenu à 1200 C pendant 4 heures.
Ensuite on additionne une solution de 58 g d'hydroxyde de potassium dans 88 mi d'eau et continue le chauffage pendant encore 8 heures. On additionne alors 1,5 litre d'eau, extrait la solution avec trois fois 250 ml de dichlorométhane que l'on abandonne, puis acidifie la couche aqueuse avec 120 mi d'acide chlorhydrique concentré et l'extrait avec deux fois 250 ml de dichlorométhane. On lave l'extrait avec 150 ml d'eau, le sèche sur du Na2SO4 et l'évapore sous pression réduite pour obtenir une huile brune qui se solidifie graduellement (acide 4-isobutyl-2-oxocyclohex-3-énylacétique brut).
On refroidit 87,5 g de l'acide brut dans 1400 mi de méthanol dans de l'eau glacée, additionne lentement b) L'acide 4-isobutyl-2-oxocyclohex-3-énylacétiqge 73 mi de chlorure d'acétyle et laisse reposer la solution pendLnt nne nuit. On sépare alors la matière volatile sous pression réduit, additionne 200 mil d'eau et extrait le méthylester brut dans deux fois 125 ml d'éther;
on lave l'extrait avec 50 mi de solution de bicarbonate de sodium à 5 0/o et deux fois 50 mi d'eau, sèche sur du NaJSO4 et évapore pour obtenir un liquide rougeâtre qui après distillation fractionnée donne un liquide qui bout à 1621720 C/8 mm et a un n2r,0 de 1,4854. Après fractionne- ment sur la colonne à bande en mouvement de rotation, on obtient le 4-isobutyi-2-oxocyclohex- 3 -énylacétate de méthyle qui bout à 680 C/8 mm et a un n2r,0 de 1,4844 avec seulement une légère tête de distillation.
[Trouvé: C = 69,3 ; H = 8,5. C13H00O8 exige C = 69,6;
H = 9,0 /o] la semicarbazone fond à 160-1610 C.
[Trouvé: C = 59,4; H = 8,0; N = 14,9.
Cî4H2oOoNs exige C = 59,8 ; H = 8,2; N = 14,9 0/o].
la 2,4-dinitrophénylhydrazone fond à 1400 C.
[Trouvé: C = 56,3; H = 5,5; N = 13,9.
Cl9H24o6N4 exige C = 56,4; H = 6,0: N = 13,9 0/o].
EMI3.1
On hydrolyse 26,7 g de l'ester méthylique par chauffage au reflux avec 100 ml de solution d'hydroxyde de sodium 2 N pendant 30 minutes. Après acidification avec de l'acide chlorhydrique une huile, qui se prend bientôt en un solide blanc, précipite. Après avoir séché sur PoO5 on obtient ainsi l'acide 4-isobutyl-2-oxocyclohex3-3-énylacétique qui fond à 96-970 C (stade chaud de Kofler a > ) qui ne se modifie pas après recristallisation dans de l'essence légère (bouillant à 80-1000 C).
[Trouvé: C = 68,2; H = 8,85. C12H1803 exige C = 68,5;
H = 8,60/o] la semicarbazone fond à 190-1910 C.
[Trouvé: C = 58,5; H = 7,5; N =-15,45; C13H2.1O8N6 exige C = 58,4; H = 7,9; N = 15,7 %].
Exemple 2
Le 2 -(4-isobutyl-2-oxocyclohex-3-ényl)propionate
de méthyle
EMI3.2
On additionne goutte à goutte au cours de 30 minutes, 48 ml de sulfate de diméthyle à une solution agitée, refroidie, de 93,2 g de 2-diéthylamino-éthylisobutylcétone dans 70 ml d'éthanol, puis agite la solution pendant encore 30 minutes après avoir enlevé le bain de glace (solution A). Pendant ce temps, on dissout 11,5 g de sodium dans 530 ml d'éthanol puis, lorsque la solution est froide, on additionne 115 g d'a-acétyl-a'-méthylsuccinate de diéthyle (solution B).
On mélange les solutions A et B, les laisse reposer à la température ordinaire pendant 30 minutes, puis les chauffe au reflux pendant 4 heures dans un bain d'huile maintenu à environ 1200 C. On additionne 49g d'hydroxyde de potassium dissous dans 75 ml d'eau et continue le reflux pendant encore 8 heures.
On traite le mélange réactionnel refroidi avec 1350 ml d'eau et extrait la solution obtenue avec trois fois 250 ml de dichlorométhane. On acidifie la couche aqueuse avec 110 ml d'acide chlorhydrique concentré et dissout l'huile libérée dans deux fois 300ml de dichlorométhane; on la sèche sur Na2SO4, la filtre et l'évapore pour obtenir un résidu d'une gomme brun rougeâtre (acide 2-(4-isobutyl-2-oxocyclohex-3-ényl)propionique brut).
On dissout 90,5 g d'acide brut dans 1600 mi de mé thanol et agite et refroidit la solution dans de la glace tandis qu'on y additionne lentement 79 mi de chlorure d'acétyle. On laisse reposer la solution à la température ordinaire pendant 12 heures, puis on chasse par distilla- tion la matière volatile et dilue le résidu liquide avec 200 mi d'eau et l'extrait avec deux fois 125 mi d'éther.
On lave les solutions éthériques réunies avec deux fois 50 mi de solution de bicarbonate de sodium à 5 O/o puis avec deux fois 50ml d'eau et la sèche sur Na2SO4; après filtration et évaporation on obtient un liquide brun rougeâtre qui, après distillation fractionnée, donne un liquide qui bout à 118-160 C/0,05-0,2mm et a un de 1,4836; après fractionnement sur une colonne à bande en mouvement de rotation, on obtient le 2.(4.isobutyl.2.
oxocyclohex-3-ényl)plropionate de méthyle qui bout à
165-1660 C/5,5 mm et a un n2D0 de 1,4836.
[Trouvé: C = 70,5; H = 9,1. C14H,O, exige C 70,55;
H = 9,3 /o],
Exemple 3
Le 4-isobutyl-2-oxocyclohex-3-énylacétate d'éthyle
On additionne 15,1 mi de sulfate de diméthyle au cours de 30 minutes à une solution refroidie agitée de 29,4 g de 2-diéthylaminoéthylisobutylcétone dans 40 mi d'éthanol et continue l'agitation pendant encore 30 minutes après avoir enlevé le bain de glace (solution A).
On dissout 4,56g de sodium dans 110ml d'éthanol et lorsque la solution est froide on additionne 34,2 g d'acétylsuccinate de diéthyle (solution B).
On mélange les solutions A et B, les laisse reposer pendant 30 minutes à la température ordinaire puis les chauffe au reflux pendant 4 heures dans un bain d'huile à 1200 C.
On distille sous vide la diéthylméthylamine et l'étha- nol, dilue le résidu avec de l'eau jusqu'à 50 ml et extrait l'huile dans deux fois 100 mi d'éther. On lave les solutions éthériques réunies avec de l'eau salée, les sèche sur du Na2SOo, les filtre et les évapore pour obtenir un liquide rouge mobile comme résidu. Après distillation on obtient un liquide qui bout à 190-210 C/20 mm et qui contient le 4-isobutyl-2-oxocyclohex-3-énylacétate d'éthyle; après fractionnement sur une colonne à bande en mouvement de rotation, ce liquide donne a) le 4-isobutyl-2-oxocyolo- hex-3-énylacetate d'éthyle qui bout à 1730 C/6,5 mm et qui a un n2D de 1,4782.
[Trouvé: C = 70,4; H = 9,1. Ct4H2203 exige C = 70,55;
H = 9,3 /o]-
La 2,4-dinitrophénylhydrazone: qui fond à 1240 C.
[Trouvé: C = 57,2; H=6,2; N = 13,5.
C20H20N4O0 exige C =57,4; H =6,3; N = 13,4 0/o].
et b) le 1-éthoxycarbonyl-4-isobutyl-2-oxocyclohex-3- énylacétate d'éthyle qui bout à 189 C/5,5 mm et a un de de 1,4787.
[Trouvé: C = 65,8; H = 8,0. C17H26O5 exige C = 65,8;
H = 8,40/o].
On traite de manière analogue la 2-diéthylaminoéthyl- isobutylcétone avec le sulfate de diméthyle et le condense avec l'a-acétyl-a'-méthyl-succinate de diéthyle pour obtenir un liquide qui bout à 170-1850 C/5 mm et qui contient le 2 - (4 - isobutyl - 2 - oxocyclohex-3-ényl)propionate d'éthyle; après fractionnement de ce liquide sur une colonne à bande en mouvement de rotation, on obtient a) le 2 - (4 - isobutyl - 2 - oxocyclohex - 3 - éyl)propionate d'éthyle qui bout à 1690 C/5 mm et a un n2D2 de 1,4797.
[Trouvé C=71,4; H=9,2. C15HO5 exige C=71,4; H=9,50/0J, et b) le 2-(1-éthoxycarbonyl-4-isobutyl-2-oxocyclohex-3- ényl)propionate d'éthyle qui bout à 1910 C/5,5 mm et a un n2D2 de 1,4792.
[Trouvé: C = 67,1; H = 8,4. C58H38O5 exige C = 66,7; H=8,60/0].
Exemple 4
L'acide 2-(4-isobutyl-2-oxocyclohex-3-ényl)propionique
On chauffe au reflux pendant 40 minutes 8,45 g de 2-(4-isobutyl-2-oxocyclohex-3 -ényl)propionate d'éthyle, 20 ml d'éthanol et 40 ml d'hydroxyde de sodium 2,5 N puis distille sous vide l'excès d'alcool. On dilue la solution résiduelle avec de l'eau, l'acidifie avec de l'acide acétique et isole l'huile dans de l'éther, la concentre à un volume réduit et la dilue avec de l'essence légère (bouillant à 40-600 C) ce qui donne un léger trouble.
Après avoir laissé reposer pendant une nuit à 00 C on isole les prismes incolores de l'acide 2-(4-isobutyl-2-oxocyclohex-3-ényl)propionique qui fondent à 81-870 C.
[Trouvé: C =70,0; H = 9,2. C18H3003 exige C = 69,6; H = 8,9 e/o].
(Du moment que l'acide est un mélange de stéréo
isomères le point de fusion est variable et on peut doser le mélange soit par méthylation suivie de chromatographie gazeuse ou sur couche mince dans un mélange de toluène et d'acide acétique à 10 %)
On sépare le mélange de stéréo-isomères par chromatographie préparatrice sur du Kieselgel PF 254 (spécialité de kieselguhr) 8 fois dans un mélange d'essence Iégère (bouillant à 60.800 C) et de l'acide acétique à S 0/o. Après avoir séparé les bandes et élué avec de l'acétate d'éthyle on obtient le produit moins polaire et plus abondant sous forme de bâtonnets incolores qui fondent à 99-100,50 C après recristallisation dans de l'essence légère (bouillant à 60-800 C).
[Trouvé: C = 69,8; H = 8,9. C13H20O3 exige C =69,6; H=8,90/0].
La forme plus polaire fond à 74-770 C.
Exemple 5
L'acide 4-isobutyl-2-oxocyclohex-3-énylacétique
On dissout 2,05 g de sodium dans 100 ml d'éthanol et additionne 19,29g d'acétylsuccinate de diéthyle. On agite la solution à la température ordinaire et additionne goutte à goutte une solution de 10 g d'isobutylvinylcétone dans 50ml d'éthanol au cours d'une heure. On chauffe au reflux la suspension obtenue pendant deux heures. On distille l'éthanol sous pression réduite et dilue le résidu refroidi avec 200 ml d'eau et l'extrait avec deux fois 50 mil d'éther.
On lave l'extrait éthérique avec 25 ml d'eau salée et le sèche sur du Na5SO4,
La solution aqueuse, après hydrolyse par chauffage au reflux pendant 15 minutes avec un léger excès d'hydroxyde de sodium suivi d'acidification avec de l'acide chlorhydrique 10 N, donne un solide qui, après recristallisation dans un mélange de tétrachlorure de carbone et d'essence légère (bouillant à 60.800 C), donne l'acide 4-isobutyl-2-oxocyclohex-3-énylacétique qui fond à 99 100o C.
On filtre l'extrait éthérique, I'évapore et le distille pour obtenir une fraction, bouillant à 176-2200 C/20 mm, qu'on chauffe au reflux avec 3,5 g d'hydroxyde de sodium, 25 ml d'eau et 5 ml d'éthanol pendant une heure.
On distille l'éthanol sous pression réduite, dilue le résidu avec 100ml d'eau et l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique. On recristallise ]e solide précipité deux fois dans un mélange de tétrachlorure de carbone et d'essence légère (bouillant à 60-800 C) pour obtenir l'acide 4-isobutyl-2-oxocyclohex-3-énylacétique qui fond à 99-100 C.
Exemple 6
L'acide 4-isobutyl-2-oxocyclohex-3-énylacétique
On dissout 2,66 g de sodium dans 80 mi d'éthanol et 20 g d'acétylsuccinate de diéthyle puis additionne 17,13 g de 2-diéthylaminoéthylisobutylcétone dans 20 ml d'éthanol. On chauffe au reflux la solution pendant quatre heures, distille le solvant sous pression réduite et dilue le résidu refroidi avec 100 ml d'eau puis l'extrait avec 50ml et 25ml d'éther.
On lave les extraits éthériques avec 25ml d'eau, les sèche sur du Na2SO4, les filtre, les évapore et les distille pour obtenir une fraction qui bout à 186-210oC/20mm. On chauffe au reflux cette fraction avec 3g d'hydroxyde de sodium dans 25ml d'eau et 5 ml d'éthanol pendant une heure: on distille alors l'méthanol sous pression réduite, dilue le résidu avec de l'eau jusqu'à 100 ml, puis l'acidifie avec 10 ml d'acide chlorhydrique 10N. On obtient alors un précipité huileux qui cristallise et qu'on récolte, sèche sur P2OÏ pour obtenir un solide de couleur crème qui fond à 96-990 C.
On le recristallise dans un mélange de tétrachlorure de carbone et d'essence légère (bouillant à 60-800 C) pour obtenir l'acide 4-isobutyl-2-oxocyclohex -3-énylacétique
qui fond à 99-100 C.
Exemple 7 a) Le 4-isobutyl-2-oxocyclohex-3-èn-carboxylate d'éthyle
On additionne par portions 14,7 ml de sulfate de diméthyle à une solution agitée de 28,5 g de 2-diéthylaminoéthylisobutylcétone dans 15 ml d'éthanol, en maintenant la température en dessous de 250 C. Après 30 minutes on additionne ce mélange à une solution refroidie de 5,3 g de sodium dans 120ml d'éthanol contenant 30g d'acéto-acétate d'éthyle, puis après 30 minutes encore à la température ordinaire, on chauffe au reflux le mélange obtenu pendant 3 heures.
Le lendemain, on additionne 300 ml d'eau, extrait le mélange avec trois fois 100 ml d'éther et lave les extraits éthériques avec deux fois 50 ml d'eau, 50 ml d'eau salée et les sèche sur du
MgSO4. Après distillation de l'huile obtenue on obtient une fraction qui bout à 110-118 C!0,05 mm, et on montre qu'elle contient 83 o/o de 4-isobutyl-2-oxocyclohex-3èn-carboxylate d'éthyle par chromatographie gazeuse et spectroscopie infrarouge.
b) L'acide 4-isobutyl-2-oxocyclohex-3-énylacétique
On additionne la fraction ci-dessus (10 g bouillant à 110-118 C/0,05 mm) à une solution de 1,05 g de sodium dans 30 ml d'éthanol, suivi, lorsque le mélange est froid, de l'addition goutte à goutte au cours de 20 minutes de 8,2 g de bromo-acétate d'éthyle; après avoir laissé reposer une nuit, on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures, on additionne alors 100ml d'eau contenant 1 mi d'acide acétique, et extrait le mélange avec trois fois 50ml d'éther.
On lave les extraits éthériques avec deux fois 50 ml d'eau, 50 ml d'eau salée, les sèche sur du MgSO4 et les distille pour obtenir une fraction principale qui bout à 138-1460C/0,06mm, et on montre qu'elle contient 74,6 O/o de 1-éthoxycarbonyl-4-isobutyl- 2-oxocyclohex-3-énylacétate d'éthyle et 6 6/o de 4-isobutyl-2-oxocyclohex-3-énylacétate d'éthyle par chromatographie gazeuse et spectroscopie infrarouge.
On hydrolyse 5,0g de cette matière en la faisant bouillir au reflux avec une solution de 2 g d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'eau et 8 ml d'éthanol pendant une heure. Après l'avoir acidifié avec de l'acide chlorhydrique, on extrait le mélange avec trois fois 50 mi d'éther, lave les extraits éthériques avec 25ml d'eau, puis les extrait à leur tour avec deux fois 20 ml de solution d'hydroxyde de sodium N.
Lorsqu'on acidifie cet extrait aqueux avec de l'acide chlorhydrique, une huile qui se solidifie rapidement, précipite, et on la récolte, la lave à l'eau et la sèche pour obtenir l'acide 4-isobutyl-2oxocyclohex-3-énylacétique qui fond à 98-99o C, et qui est identique (infrarouges et point de fusion à l'épreuve du mélange) à un échantillon authentique.
Exemple 8
L'acide 2-(4-isoburyl-2-o,rocyclohe.S-3-ényl)propionique
En procédant comme dans l'exemple 7, on condense 7,1 g de 2-bromopropionate d'éthyle avec la matière bouillant à 110-1180 C/0,005 mm 8 g du produit du stade a) de l'exemple 7, en utilisant 0,82 g de sodium et 20 ml d'éthanol pour obtenir après distillation une fraction bouillant à 134-1380 C/0,04 mm contenant le 2-(1 éthoxycarbonyl-4-isobutyl-2-oxocyclohex -3- ényl)propio- nate d'éthyle (spectres infrarouges).
Après avoir hydrolysé 3,58g de cette matière, en utilisant 1,5 g d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau et 5 ml d'éthanol, comme décrit au stade b) de l'exemple 7, on obtient une gomme que l'on recristallise dans un mélange d'éther et d'essence légère pour obtenir des fractions solides des diastéréo-isomères mixtes de l'acide 2-(4-isobutyl-2-oxocyclohex-3-ényl) propionique qui fondent à 94-97O C et à 84-90o C, identiques (spectres infrarouges) aux fractions analogues préparées par d'autres voies.
Exemple 9 (a) 4-isoburyl- 7-oxocyc lohex-3-énylacétos2itrile
On quaternise 9,25 g de diéthylaminoéthyl-isobutylcétone comme décrit dans l'exemple 1 (a) en utilisant 12,6 ml d'éthanol et 4,75 ml de sulfate de diméthyl. On ajoute la solution à une solution préparée à partir de 1,2 g de sodium, 35 ml d'éthanol et 8,45 g de 2-(cyanométhyl)acétoacétate d'éthyle. Après 30 minutes à la température ordinaire et 4 heures au reflux, on chasse l'éthanol sous vide. On dilue le résidu avec de l'eau, on l'acidule avec de l'acide acétique, on isole l'huile résultante dans de l'éther et on évapore l'extrait éthéré à sec.
On chauffe le résidu à reflux pendant 15 minutes avec 27 mi d'hydroxyde de sodium 2,5 N et 44 mi d'éthanol, puis on chasse l'éthanol sous vide. On dilue le résidu avec de l'eau, on l'acidule avec de l'acide chlorhydrique dilué et on isole l'huile dans de l'éther. Après lavage avec une solution diluée de carbonate de sodium et après avoir séché, on chasse l'éther et on distille le résidu à travers une colonne de Vigreux courte, obtenant ainsi le 4-isobutyl-2-oxocyclohex-3-énylacétonitrile, p. éb. 114-1160 C/0,2 mm.
(b) Acide 4-isoblltyl-2-oxocyclollex-3-énylacétique
On chauffe à reflux pendant 4 heures 0,55 g de 4 isobutyl-2-oxocyclohex-3-énylacétonitrile, 1,6 ml d'hydrooxyde de sodium 2,5 N et 5ml d'éthanol. Ensuite, on chasse l'méthanol sous vide, on dilue le résidu avec de l'eau, on le lave à l'éther et on l'acidule avec de l'acide chlorhydrique dilué. On isole le précipité obtenu dans de l'éther et, après avoir éliminé l'éther, on le recristallise dans du benzène/éther de pétrole (p. éb. 62-680 C), obtenant ainsi l'acide 4-isobutyl-2-oxocyclohex-3-énylacétique, p.f. 97-100,5 C.
Les exemples suivants illustrent la préparation de l'acide 2-(4-isobutylphényl)propionique à partir des 4 isobutyl-2-oxocyclohex-3-ényles correspondants.
Exemple 10
L'acide 4-isobutylphély7ncétique
On chauffe un mélange de 2 g d'acide 4-isobutyl-2 oxocyclohex-3-énylacétique et 5,4 g de chlorhydrate de pyridine, à 2000 C dans un bain de vapeur d'acétophénone pendant 3 h en agitant de temps en temps. On additionne 20 ml d'eau et récolte le solide non dissous, le lave à l'eau et le sèche à l'air pour obtenir une poudre jaune pâle qui fond à 810 C. Après recristallisation dans de l'essence légère (bouillant à 60-800C), on obtient l'acide 4-isobutylphénylacétique sous forme de plaques blanches qui fondent à 850 C, seules ou mélangées avec un échantillon d'acide 4-isobutylphénylacétique authentique.
Exemple 11
L'acide 2-(4-isobutylphényl)propionique
On chauffe un mélange de 2 g de 2-(4-isobutyl-2-oxocyclohex-3-ényl)propionate de méthyle et de 6,2 g de chlorhydrate de pyridine en agitant à 2000 C; le mélange devient homogène après 15 minutes. Deux heures après on verse le mélange dans l'eau et récolte et sèche le précipité. On recristallise le produit dans de l'essence légère (bouillant à 60-800 C) pour obtenir l'acide 2-(4isobutylphényl)propionique qui fond à 75O C, seul ou mélangé avec la matière authentique.
Exemple 12
L'acide 4-isobutylphénylacétique
On chauffe 2g de 4-isobutyl-2-oxocyclohex-3-énylacétate d'éthyle (de l'exemple 3) avec 1,35 g de chlorhydrate de pyridine à 2000 C pendant 2 heures en agitant continuellement.
Le mélange initial à deux phases devient homogène après une heure. On traite le mélange réactionnel refroidi avec 10 ml d'eau contenant 5 gouttes d'acide chlorhydrique concentré; à ce moment le chlorhydrate de pyridine se dissout et il reste un solide jaune qui fond à 76-780 C.
Après recristallisation dans de l'essence légère on obtient l'acide 4-isobutylphénylacétique sous forme de plaques blanches qui fondent à 84-850 C, seul ou mélangé avec un échantillon d'acide 4-isobutylphénylacétique authentique.
Exemple 13
L'acide 2-(4-isobutylphényl)propionique
On traite le 2-(4-isobutyl-2-oxocyclohex-3-ényl)pro pionate d'éthyle (provenant de l'exemple 3) de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 12 pour obtenir l'acide 2-(4-isobutylphényl)propionique qui fond à 75O C seul ou mélangé avec la matière authentique.
Exemple 14
Conversion du céto-acide, c'est-à-dire de
l'acide 4-isobutyl-2-oxocyclohex-énylacétique
en acide 4-isobutylphénylacétique, en utilisant
d'autres réactifs acides a) avec l'acide toluène-p-sulfonique (acide tosique)
1. On chauffe 0,5g du céto-acide et 0,1 g d'acide toluène-p-sulfonique dans un bain de vapeur d'acétophénone bouillant (2000 C) pendant une heure et dissout le résidu dans 25 mi de solution de bicarbonate de sodium N. Après l'avoir extraite à l'éther, on acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique pour précipiter l'acide 4-isobutylphénylacétique qui fond à 800 C; le point de fusion s'élève à 850 C après recristallisation dans de l'essence légère (bouillant à 60-800 C).
2. De manière analogue, en chauffant 0,5 g du cétoacide et 0,5 g d'acide toluène-p-sulfonique au reflux pendant 10 minutes dans 20ml de tétraline bouillante on obtient le même acide phénylacétique qui fond à 840 C après extraction dans une solution de bicarbonate de sodium puis acidification.
b) avec le chlorure de toluène-p-sulfonyle et la pyridine
1. On chauffe 2,1 g du céto-acide, 1,91 g de chlorure de toluène-p-sulfonyle et 1,6 g de pyridine à 1000 C pendant 30 minutes, puis dans un bain de vapeur d'acétophénone bouillant pendant 3 heures. Après avoir travaillé le mélange comme dans a) 1. on obtient l'acide 4-isobutylphénylacétique qui fond à 80-820 C; le point de fusion s'élève à 850 C après recristallisation dans de l'essence légère.
REVENDICATION I
Procédé de préparation de composés de formule générale I:
EMI6.1
dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et Y est un groupe CN ou COOM, M étant un atome d'hydrogène ou un équivalent d'un métal, caractérisé en ce qu'on soumet un composé de formule générale II:
EMI6.2
dans laquelle Rt est un groupe estérifiant et R2 est un groupe COORt ou CN, à une hydrolyse suivie d'une décarboxylation.
SOUS-REVENDICATIONS
1. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que R1 est un groupe alcoyle C" 8.
2. Procédé selon la revendication I ou la sous-revendication 1, caractérisé en ce qu'on conduit l'hydrolyse et la décarboxylation par chauffage du composé de formule générale ll avec un hydroxyde de métal alcalin aqueux.
REVENDICATION II
Utilisation des composés obtenus conformément au procédé selon la revendication I, dans lesquels Y est un groupe COOM, pour la préparation d'esters de ces composés.
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