<EMI ID=1.1>
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la pipêridine, leur préparation et leur application en thérapeutique,' à titre de principes actifs de médicaments.
L'invention concerna plus particulièrement
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
dans laquelle
R représente un groupe hydroxy, un groupe alcanoyloxy
<EMI ID=5.1>
benzoyloxy portant éventuellement un seul ou deux substituants indépendants l'un de l'autre choisis parmi
<EMI ID=6.1>
les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,
<EMI ID=7.1>
représentent chacun un atome d'hydrogène, et
<EMI ID=8.1>
un groupe trifluorométhyle,
et les sels que forment ces composés.
Dans les composés de formule I, R signifie
de préférence un groupe hydroxy ou alcanoyloxy. De préférence,
<EMI ID=9.1>
culièrement, signifient chacun un groupe alkyle. Les symboles
<EMI ID=10.1>
1 <EMI ID=11.1>
Le groupe alcanoyloxy contient de préférence de 2 à 6 atomes de carbone, en particulier de 2 à 5 atomes de carbone. Lorsque ce groupe contient plus de 2 atomes de carbone, il est de préférence ramifié, en particulier
en position a du groupe carbonyle. Lorsqu'un substituant désigne un halogène, il s'agit de préférence du fluor ou du chlore, en particulier du chlore. Les groupes alkyle et/ou alcoxy contiennent de préférence 1 ou 2 atomes de carbone, en particulier un seul. Le groupe alkylène est de préférence le groupe éthylène. Le groupe benzoyloxy est de préférence non substitué.
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
parmi les composés de formule la, on peut citer les composés de formule laa
(formule laa voir page suivante)
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
un atome de chlore.
Parmi les composes de formule I, on peut également mentionner ceux répondant à la formule Ib
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I, on fait réagir des composes de formule II
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
données, avec des composés de formule III
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
un groupe susceptible d'être élimina.
On peut effectuer la réaction selon les méthodes habituellement utilisées pour la préparation d'un amide par réaction d'une aminé primaire avec un dérivé d'un acide carboxylique. On opère de préférence dans un solvant organique inerte tel que le chloroforme. Lorsque
<EMI ID=23.1>
réaction, on opère avantageusement sans solvant supplémentaire.
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
de chlore ou da broute., en particulier le chlore. On peut également utiliser l'anhydride de l'acide correspondant au composé de formule III.
<EMI ID=26.1>
ensuite être isolés et purifiés à l'état libre ou sous forme de sels selon les méthodes habituelles. On peut, si on le désire, transformer les composés libres en sels d'addition d'acides, par réaction avec des acides minéraux ou organiques appropriés tels que l'acide chlorhydrique, ou en sels de métaux, par réaction avec des bases fortes telles que l'hydroxyde
de sodium; à partir des sels, on peut libérer les composés
<EMI ID=27.1>
Les produits de départ peuvent être préparés selon des méthodes connues. Pour préparer les composés de formule II, on opère par exemple comme décrit ci-après
On fait réagir du nitrite de butyle avec des composés de formule IV
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
données, ce qui donne les dérivés nitroso correspondants. Par réaction avec du tétrafluoroborate de triéthyloxonium,
<EMI ID=30.1>
qui peuvent eux-mêmes être obtenus par réduction des 4-pipéridones correspondantes avec un hydrure de métal complexe
comme le cyanoborohydrure de sodium, et éventuellement purification par chromotographie du produit de la réaction.
Lorsque la préparation des composés de
départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues ou analogues à celles décrites dans la présente description, à partir de produits connus.
Les exemples suivants illustrent la présente' invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1
<EMI ID=31.1>
10 ml de chloroforme. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant la nuit, on y ajoute de l'eau et du chlorure de méthylène et on sépare les phases. On évapore la phase aqueuse sous vide poussé et on ajoute un mélange d'éthanol
et de chloroforme au résidu d'évaporation. Après filtration sur 10 g de gel de silice basique, on obtient le composé
du titre sous forme de base libre fondant à 265-267[deg.].
<EMI ID=32.1>
En l'espace de 10 minutes, on ajoute goutte
à goutte 8,2 g de r-4-acétoxy-l-nitroso-c-2,c-6-diméthyl-
<EMI ID=33.1>
de triéthyloxonium dans 20 ml de chlorure de méthylène.- Après une heure, on évapore la solution ainsi obtenue sous pression réduite et on ajoute de l'éther absolu. Le <EMI ID=34.1>
la quantité théorique d'hydrogène a été absorbée, on filtre et on utilise sans autre purification la solution de
<EMI ID=35.1>
On laisse reposer pendant la nuit la solution obtenue sous b), puis on l'évapore. On y ajoute 200 ml
<EMI ID=36.1>
d'hydroxyde de sodium, et on extrait continuellement la phase aqueuse pendant 16 heures avec du chlorure
<EMI ID=37.1>
(Tableau voir page suivante)
<EMI ID=38.1>
== sous zonas libre
<EMI ID=39.1>
pipsridine, on dissout le résidu d'évaporation
dans un mélange de chlorure de méthylène et d'eau et on l'alcalinise par addition de 25 ml d'hydroxyde de sodium 2N. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on l'évapore. La base libre ainsi obtenue est instable et il convient de la faire réagir immédiatement.
2) On obtient le chlorhydrate de r-4-hydroxy-c-2,t-6-diméthyl-
pipéridine par cristallisation fractionnée du produit surnageant provenant de la cristallisation du chlorhydrate
<EMI ID=40.1>
Les composés de formule I et leurs sels
n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature.
Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire,
ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques, en particulier par une action salidiurétique mise en évidence notamment chez le rat dans l'essai suivant.
<EMI ID=41.1>
hydrata les animaux par voie orale avec 3 ml d'eau pour 100 g de poids corporel. Deux heures plus tard, on administre
par voie orale la substance à essayer dissoute dans 5 ml
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
assai une natte action salidiurétique. Administrés par voie
<EMI ID=44.1>
provoquent une forte augmentation du volume d'urine et de la
<EMI ID=45.1>
Grâce à cette propriété, les composés de
<EMI ID=46.1>
salidiurétiques, par exemple pour le traitement des oedèmes ou de l'hypertension. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 10 et 50 mg de substance active, à prendre en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires.
Les composés de formule I peuvent être administrés aussi bien à l'état libre que sous forme de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, tels que, de préférence, leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. L'activité de ces sels est du même ordre que celle des composés libres correspondants.
<EMI ID=47.1>
acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments , soit seul s, soit sous forme
de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale, rectale ou parentérale. Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille
la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients,
on pourra utiliser par exemple :
pour des comprimés et des dragées : le lactose, l'amidon,
le talc, l'acide stéarique etc...;
pour des sirops : l'eau, le saccharose, le sucre inverti,
le glucose etc....
pour des préparations injectables : l'eau, des alcools, le
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
On mélange à sec la substance active,' le
<EMI ID=50.1>
et on comprime le granulé broyé pour en faire des comprimés.
Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabriquer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 10 mg de substance active.
<EMI ID = 1.1>
The present invention relates to new piperidine derivatives, their preparation and their therapeutic application, as active principles of medicaments.
The invention relates more particularly
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
in which
R represents a hydroxy group, an alkanoyloxy group
<EMI ID = 5.1>
benzoyloxy optionally bearing one or two substituents independent of one another chosen from
<EMI ID = 6.1>
from each other, a hydrogen atom or an alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms,
<EMI ID = 7.1>
each represents a hydrogen atom, and
<EMI ID = 8.1>
a trifluoromethyl group,
and the salts formed by these compounds.
In the compounds of formula I, R means
preferably a hydroxy or alkanoyloxy group. Preferably
<EMI ID = 9.1>
specifically, each means an alkyl group. The symbols
<EMI ID = 10.1>
1 <EMI ID = 11.1>
The alkanoyloxy group preferably contains 2 to 6 carbon atoms, in particular 2 to 5 carbon atoms. When this group contains more than 2 carbon atoms, it is preferably branched, in particular
in position a of the carbonyl group. When a substituent denotes a halogen, it is preferably fluorine or chlorine, in particular chlorine. The alkyl and / or alkoxy groups preferably contain 1 or 2 carbon atoms, in particular only one. The alkylene group is preferably the ethylene group. The benzoyloxy group is preferably unsubstituted.
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
among the compounds of formula la, mention may be made of the compounds of formula laa
(formula laa see next page)
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
a chlorine atom.
Among the compounds of formula I, mention may also be made of those corresponding to formula Ib
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
In accordance with the process of the invention, in order to prepare the compounds of formula I, compounds of formula II are reacted
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
given, with compounds of formula III
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
a group likely to be eliminated.
The reaction can be carried out according to the methods usually used for the preparation of an amide by reacting a primary amine with a derivative of a carboxylic acid. The operation is preferably carried out in an inert organic solvent such as chloroform. When
<EMI ID = 23.1>
reaction, one operates advantageously without additional solvent.
<EMI ID = 24.1>
<EMI ID = 25.1>
chlorine or grazes, especially chlorine. It is also possible to use the anhydride of the acid corresponding to the compound of formula III.
<EMI ID = 26.1>
then be isolated and purified in the free state or in the form of salts according to the usual methods. The free compounds can, if desired, be converted into acid addition salts, by reaction with suitable inorganic or organic acids such as hydrochloric acid, or into metal salts, by reaction with strong bases such as than hydroxide
sodium; from the salts, the compounds can be released
<EMI ID = 27.1>
The starting materials can be prepared according to known methods. To prepare the compounds of formula II, the procedure is for example as described below
Butyl nitrite is reacted with compounds of formula IV
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
data, which gives the corresponding nitroso derivatives. By reaction with triethyloxonium tetrafluoroborate,
<EMI ID = 30.1>
which can themselves be obtained by reduction of the corresponding 4-piperidones with a complex metal hydride
such as sodium cyanoborohydride, and optionally purification by chromotography of the reaction product.
When the preparation of the compounds
starting point is not described, these are known or can be prepared according to known methods or similar to those described in the present description, from known products.
The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope. Temperatures are all shown in degrees centigrade.
Example 1
<EMI ID = 31.1>
10 ml of chloroform. After stirring the reaction mixture overnight, water and methylene chloride are added thereto and the phases are separated. The aqueous phase is evaporated under high vacuum and a mixture of ethanol is added.
and chloroform to the evaporation residue. After filtration through 10 g of basic silica gel, the compound is obtained
of the title in the form of free base melting at 265-267 [deg.].
<EMI ID = 32.1>
In the space of 10 minutes, we add drop
per drop 8.2 g of r-4-acetoxy-1-nitroso-c-2, c-6-dimethyl-
<EMI ID = 33.1>
of triethyloxonium in 20 ml of methylene chloride. After one hour, the solution thus obtained is evaporated off under reduced pressure and absolute ether is added. The <EMI ID = 34.1>
the theoretical quantity of hydrogen has been absorbed, the solution is filtered and used without further purification.
<EMI ID = 35.1>
The solution obtained under b) is left to stand overnight, then evaporated. 200 ml are added
<EMI ID = 36.1>
of sodium hydroxide, and the aqueous phase is continuously extracted for 16 hours with chloride
<EMI ID = 37.1>
(Table see next page)
<EMI ID = 38.1>
== under free zones
<EMI ID = 39.1>
pipsridine, the evaporation residue is dissolved
in a mixture of methylene chloride and water and it is made basic by adding 25 ml of 2N sodium hydroxide. The organic phase is dried over magnesium sulfate and evaporated. The free base thus obtained is unstable and should be reacted immediately.
2) We obtain the hydrochloride of r-4-hydroxy-c-2, t-6-dimethyl-
piperidine by fractional crystallization of the supernatant from crystallization of the hydrochloride
<EMI ID = 40.1>
The compounds of formula I and their salts
have not been described so far in the literature.
In tests carried out on laboratory animals,
they are distinguished by interesting pharmacological properties, in particular by a salidiuretic action demonstrated in particular in rats in the following test.
<EMI ID = 41.1>
hydrated the animals orally with 3 ml of water per 100 g of body weight. Two hours later, we administer
orally the substance to be tested dissolved in 5 ml
<EMI ID = 42.1>
<EMI ID = 43.1>
assai a mat salidiuretic action. Administered by route
<EMI ID = 44.1>
cause a sharp increase in urine volume and blood
<EMI ID = 45.1>
Thanks to this property, the compounds of
<EMI ID = 46.1>
salidiuretics, for example for the treatment of edema or hypertension. They will be prescribed in daily doses of between approximately 10 and 50 mg of active substance, to be taken all at once or in several unit doses.
The compounds of formula I can be administered both in the free state and in the form of their pharmaceutically acceptable salts, such as, preferably, their pharmaceutically acceptable acid addition salts. The activity of these salts is of the same order as that of the corresponding free compounds.
<EMI ID = 47.1>
pharmaceutically acceptable drugs can be used as medicaments, either alone or in the form of
pharmaceutical compositions suitable for oral, rectal or parenteral administration. To prepare suitable pharmaceutical compositions, one works
the active substance with inorganic or organic excipients, inert from the pharmacological point of view. As excipients,
we can use for example:
for tablets and dragees: lactose, starch,
talc, stearic acid etc ...;
for syrups: water, sucrose, invert sugar,
glucose etc ...
for injections: water, alcohols,
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
The active substance is dry mixed, 'the
<EMI ID = 50.1>
and the crushed granule is compressed into tablets.
With 100 g of the mixture described above, one can theoretically produce 500 tablets each weighing 0.200 g and each containing 10 mg of active substance.