JPH08507773A - Use of substituted alkyl nitrates for the treatment of pathologically high intraocular pressure - Google Patents

Use of substituted alkyl nitrates for the treatment of pathologically high intraocular pressure

Info

Publication number
JPH08507773A
JPH08507773A JP6520615A JP52061594A JPH08507773A JP H08507773 A JPH08507773 A JP H08507773A JP 6520615 A JP6520615 A JP 6520615A JP 52061594 A JP52061594 A JP 52061594A JP H08507773 A JPH08507773 A JP H08507773A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
nitrate
substituted
dinitrate
ethanol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP6520615A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
ヤン ブロン，
ゲールト ヤン シュテルク，
ヘンドリック ティンマーマン，
デア ヴェルフ， ヤン フェッツェ ファン
Original Assignee
ビイク ネダーラント ベスローテン フェンノートシャップ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ビイク ネダーラント ベスローテン フェンノートシャップ filed Critical ビイク ネダーラント ベスローテン フェンノートシャップ
Publication of JPH08507773A publication Critical patent/JPH08507773A/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C203/00—Esters of nitric or nitrous acid
    • C07C203/02—Esters of nitric acid
    • C07C203/04—Esters of nitric acid having nitrate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/41—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C205/60—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms in ortho-position to the carboxyl group, e.g. nitro-salicylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/16—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by an inorganic acid or a derivative thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/69—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、病的に高い眼圧の処置のための医薬品の製造のための式（Ｉ）： 〔式中、Ｒ1およびＲ2は、明細書中に記載された意味を有する〕で示される化合物および該化合物の製薬学的に認容性の塩の使用に関する。 (57) Summary The present invention provides a compound of formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of pathologically high intraocular pressure: The use of a compound represented by the formula, wherein R 1 and R 2 have the meanings described in the specification, and a pharmaceutically acceptable salt of the compound.

Description

【発明の詳細な説明】 病的に高い眼圧の処置のための置換硝酸アルキル の使用発明の使用分野 本発明は、眼の疾病の処置のための医薬品の製造のための置換硝酸アルキルの 新規の使用に関する。公知の技術的背景 欧州特許明細書第EP-A-0359335号には、心臓血管疾患の処置のために使用され ることになる硝酸エステルが記載されており、J.A.ナタンソン（Nathanson）［J ournal of Pharｍacology and Experimental Therapeutics 第260巻、第956頁（ 1992年）］は、眼圧の降下のために眼でのニトロバソジラトール（例えばニトロ グリセリンまたはイソソルビットジニトラート）の局所的使用を記載している。発明の説明 ところで、以下に詳細に記載された欧州特許出願公開第0359335号明細書の記 載から公知の化合物が（病的に高い）眼圧の処置に殊に適していることが見出さ れた。 本発明の対象は、式Ｉ： 〔式中、 Ｒ1は、水素原子（Ｈ）、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、−ＣＨ2−Ｒ8または−ＣＨ2− ＯＣＨ2−Ｒ8を表わすかまたはＲ2と一緒になり、かつＲ1およびＲ2に結合して いるＣＨ基を含めて、ヒドロキシ基またはニトリルオキシ基によって置換された シクロヘキシル基またはビシクロ［４．４．０］デシル基を表わすかまたは８位 で基Ｒ３−Ｏ−によって置換された２，６−ジオキサビシクロ［３．３．０］オ クト−４−イル基を表わし、 Ｒ2は、ＮＨ2、Ｒ3、Ｒ3−Ｏ、Ｒ4、Ｒ4−Ｏ、Ｒ4−Ｓ、Ｒ4−ＮＨ、Ｒ4−ＣＯ −Ｏ、Ｒ4−ＣＯ−ＮＨ、Ｒ5およびＲ6の群から選択された置換基によって置換 されているかまたはＲ3およびＲ5の双方の基によって置換されているか、Ｒ4− ＯおよびＲ5の双方の基によって置換されているかまたはＲ4およびＲ5の双方の 基によって置換されている直鎖状または分枝鎖状のＣ1〜Ｃ12−アルキル基を表 わすか、 望ましい場合にはＲ3によって置換されているＣ2〜Ｃ7−アルケニル基を表わす か、 Ｒ3の意味を有するか、 望ましい場合にはＲ4およびＲ5の群からの置換基によ って置換されているＣ3〜Ｃ7シクロアルキル基を表わすか、 ジベンゾ−Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルカニル基を表わすか、Ｒ1と一緒になり、かつ Ｒ1およびＲ2に結合しているＣＨ基を含めて、ニトリルオキシ基によって置換さ れたシクロヘキシル基またはビシクロ［４．４．０］デシル基を表わすかまたは ８位で基Ｒ3−Ｏ−によって置換された２，６−ジオキサビシクロ［３．３．０ ］オクト−４−イル基を表わし、 Ｒ3は、Ｒ7およびＲ8によって置換されたメチル基［−ＣＨ（Ｒ7）Ｒ8］を表わ し、 Ｒ4は、フェニル基、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル基を表 わすか、 Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ニトロ、ハロゲン原子、ニトリル オキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシおよびカルボキシの群から選択された １個、２個または３個の同一かまたは異なる置換基によって置換されたフェニル 基を表わすか、ナフチル基を表わすかまたは望ましい場合にはハロゲン原子によ って置換されているチエニル基を表わし、 Ｒ5は、ニトリルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アル キル基またはニトリルオキシ基を表わし、 Ｒ6は、ニトリルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルテトラメチルフェニル基、ジベン ゾ−Ｃ5〜Ｃ7−シクロアル カニル基、ジベンゾシクロヘプテニル基を表わすか、望ましい場合にはハロゲン 原子によって置換されたチオキサンテニル基を表わすか、望ましい場合にはベン ゾ部分でニトロによって置換されたベンゾ−Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルカニルキまた はベンジルオキシ基を表わし、 Ｒ7は、フェニル基を表わすか、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、 ニトロおよびハロゲン原子の群から選択された１個または２個の同一かまたは異 なる置換基によって置換されたフェニル基を表わすか、ピリジル基を表わすかま たはハロゲン原子によって置換されているチエニル基を表わし、 Ｒ8は、フェニル基を表わすか、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、 ニトロおよびハロゲン原子の群から選択された１個または２個の同一かまたは異 なる置換基によって置換されたフェニル基を表わす〕で示される化合物および該 化合物の製薬学的に認容性の塩の、病的に高い眼圧の処置のための医薬品の製造 のための使用であり、この場合、この化合物は、１，９−ノナンジオールジニト ラートおよび１，１０−デカンジオールジニトラートは除かれる。 Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基は、炭素原子１〜４個を有する直鎖状または分枝鎖状の アルキル基を表わす。例えば、ブチル基、イソブチル基、第二ブチル基、第三ブ チル基プロピル基、イソプロピル基、エチル貴および ことにメチル基が記載される。 ４位で−ＯＮＯ2によって置換され、Ｒ1およびＲ2のＣＨ基を含めて一緒にな って形成された、８位で基Ｒ3−Ｏ−によって置換された２，６−ジオキサビシ クロ［３．３．０］オクト−４−は、Ｒ3によって置換されたイソソルビットモ ノニトラートとしても呼称される。 直鎖状または分枝鎖状のＣ1〜Ｃ12−アルキル基は、種々の直鎖状または分枝 鎖状のアルキル基を表わし、例えば基メチル、エチル、プロピル、イソプロピル 、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、２−エチル−２−ブチル-プロピル およびデシルが記載される。 Ｃ2〜Ｃ7−アルケニル基は、炭素原子１〜７個を有する直鎖状または分枝鎖状 のアルケニル基を表わす。例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、１− ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基およびイソプロペニル基が記載さ れる。 Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル基は、炭素原子３〜７個を有するシクロアルキル基 、即ち、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ ルおよびシクロヘプチル基を表わす。 ジベンゾ−Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルカニルオキシ基としては、ジベンゾシクロペ ンチル基、ジベンゾシクロヘキシル基および殊にジベンゾシクロヘプチル基が記 載される。 Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基は、酸素原子とともに前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基を 有する。有利にはメトキシ基である。 本発明の範囲内でのハロゲン原子は、臭素原子、塩素原子およびフッ素原子で ある。 ニトリル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基については、ニトリルオキシメチル基（−Ｃ Ｈ2−Ｏ−ＮＯ2）およびニトリルオキシエチル基（−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＮＯ2） が有利である。 ベンゾ−Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルカニル基は、ベンゾシクロペンチル基（＝１− 、２−または３−インダニル基）、ベンゾシクロヘキシル基（＝１−、２−、３ −または４−テトラヒドロナフチル基）およびベンゾシクロヘプチル基を表わす 。 製薬学的に認容性の塩としては、式Ｉの化合物、有利に生薬で常法により使用 された鉱酸および有機酸との全ての酸付加塩が該当する。この種のものとしては 、酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グ ルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、酪酸、ス ルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、琥珀酸、蓚酸 、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルオールスルホン酸、メタンスルホン 酸または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性の酸付加塩および水不溶性 の酸付加塩が適しており、こ の場合、この酸は、塩製造の際に、一塩基性または多塩基性の酸であるか否かお よび如何なる塩が望ましいかに応じて、等モル量または等モル量以外の量比で使 用される。 式Ｉの化合物は、殊に眼の疾病の処置に適するような医薬品の形で使用される 。この医薬品の製造のためには、式Ｉの化合物および／または該化合物の製薬学 的に認容性の塩（＝作用物質）は、有利に適当な製薬学的助剤と混合され、かつ 適当な医薬調剤に後加工される。適当な医薬調剤は、例えば乳濁液、懸濁液、難 航または溶液（例えば点眼薬）が記載され、該医薬調剤中で、作用物質含量は、 有利に０．１〜９９％である。 如何なる助剤が望ましい医薬調剤に適しているかについては、当業者には、そ の専門知識から周知である。溶剤および他の作用物質担持剤とともに、例えば酸 化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解の媒介物または浸透プロモーターを使 用してもよい。 特に、本発明により使用可能な式Ｉの化合物は、請求項に記載されている。 本発明の他の対象は、請求項の中で記載された式Ｉに該当する新規化合物であ る。 式Ｉの化合物の製造は、例えば欧州特許出願公開第0359335号明細書に記載さ れているように当業者に自体公知の方法で行われる。その他の点では、この化合 物は、例えば以下の方法により製造することができる：方法１ ： Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ12−アルキル基を表わし、このアルキル基がＲ4−ＣＯ−Ｏに よって置換されており、かつＲ4はメチル基を表わす式Ｉの化合物を、以下のよ うにして製造する：酢酸エチル中の相応するジオール１０ミリモルの溶液を、無 水酢酸４０ミリモルおよび硝酸２０ミリモルの０〜５℃に冷却した混合物に入れ る。ジオールの完全な添加後に、この反応混合物を、炭酸ナトリウム１００ミリ モルを含有する水溶液中に注ぎ込む。酢酸エチルを用いる抽出、硫酸マグネシウ ムを用いる有機相の乾燥および濃縮後に、残分をクロマトグラフィーによって精 製する。方法２ ： １つまたはそれ以上のニトロキシ基以外に他の反応性の基を含有していない式 Ｉの化合物を、相応するアルコール、ジオールまたはトリオールから以下のよう にして製造する：酢酸エチル中のアルコール、ジオールまたはトリオールの溶液 を、アルコール、ジオールまたはトリオールの脂肪族ヒドロキシル基１個当たり に無水酢酸３当量および硝酸３当量を含有する無水酢酸および硝酸からなる混合 物に入れる。添加の終了後に、この反応混合物を、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄 し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ濃縮する。この残分をクロマトグラ フィーおよび／または結晶化 によって精製する。方法３ ： Ｒ2がＣ1〜Ｃ12−アルキル基を表わし、このアルキル基がＲ4−ＣＯ−ＮＨに よって置換されている式Ｉの化合物を、ボダンスキー（Bodansky）およびボダン スキー、The Practice of peptide synthesis、第107頁（Springer-Verlag、Ber lin、1984年）の記載により、以下のようにして製造する：化合物Ｉ（但し、Ｒ2 は、Ｃ1〜Ｃ12−アルキル基を表わし、このアルキル基がＮＨ2によって置換され ている）１０ミリモルを、ジクロルメタン中に溶解し、かつカルボン酸Ｒ4−Ｃ ＯＯＨ１０ミリモルと、トリエチルアミン１０ミリモルと、ジクロルメタン中の クロル蟻酸エチルエステル１０ミリモルとからの混合物に添加する。添加の終了 後に、還流下に沸騰するまで加熱する。３０分後に、この反応混合物を室温に冷 却し、引続き、順次希塩酸および炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫 酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ濃縮する。この残分をクロマトグラフィー および／または結晶化によって精製する。方法４ ： Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ12−アルキル基を表わし、このアルキル基がＮＨ2によって置 換されている式Ｉの化合物を、ベルトマン（Berthmann）およびラッツ（Ratz） 、Houben Weyl、Methoden der organischen Chemie、6/ 2、第357頁の記載により、以下のようにして製造する：アミノアルカノールの硝 酸塩を−１０〜−５℃の温度で無水硝酸に添加する。添加の終了後に、この混合 物を５倍の容積のジエチルエーテルの中に注ぎ込む。析出した沈殿物を濾別し、 かつエタノール中で再結晶化させる。方法５ ： 方法１の記載により製造された化合物を、以下の方法により、加水分解してヒ ドロキシアルキルニトラートに変えることができる：テトラヒドロフラン１０ｍ ｌ中の方法１の記載により得られたアシルオキシアルキルニトラート１０ミリモ ルを、１Ｎの水酸化カリウム溶液１００ｍｌと一緒に５０℃に加熱する。常用の ＤＣ対照によって反応の終了を試験する。この反応混合物を濃縮し、かつ酢酸エ チルを用いて抽出する。硫酸マグネシウムによる乾燥および濃縮後に、この残分 をクロマトグラフィーにより精製する。方法６ ： Ｒ1が、Ｃ1〜Ｃ12−アルキル基を表わし、このアルキル基がＲ4−Ｓによって 置換されている式Ｉの化合物を、例えば以下のようにして得る：化合物Ｒ4−Ｓ Ｈ１０ミリモルを、ジメチルホルムアミド中の水酸化ナトリウム１０ミリモルの 存在下に、相応するブロムアルキルニトラート１０ミリモル［M.L.Wolfrom他、J .Org.Chem.第25巻、第1079〜1082頁（1960年）の記載 により製造された］と、６０℃未満の温度で反応させる。この反応溶液の濃縮後 に、残分をクロマトグラフィーによって精製する。方法７ ： 方法５の代わりに、ヒドロキシアルキルニトラートを、直接的方法で、相応す るジオールから以下のようにして製造する：酢酸エチル中のジオール１０ミリモ ルを無水酢酸１５ミリモルと硝酸１０ミリモルとからの混合物に入れる。調製を 、方法２の場合に記載されたのと同様に行う。 実施例 以下の化合物を、上記の方法のいずれか１つにより製造した １． ５−アシルオキシ−１−ペンタノールニトラート、油状物、ＮＭＲデータ （CDCl3）：1.24〜1.95ppm、m、6.0H（C-（CH2）3−C）；2.04ppm、S、3.0H（CO CH3）；4.05ppm、t、2.0H、J=6.1Hz、2.0H（CH2OCO）;4.42ppm、t、J=6.2Hz、2. 0H（CH2ONO2）（方法１）。 ２． １，３−ジ−（４−ニトロフェニル）−２−プロパノールニトラート、融 点116〜121℃（方法２）。 ３． ６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−３−ニトロベンゾシクロヘプチル −５−エタノールニトラー ト、油状物、ＮＭＲデータ（CDCl3）：1.40〜2.58ppm、m、8.1H（脂肪族のH）； 2.67〜3.30ppm、m、2.9H（フェニル−CH2＋フェニル−CH）；4.30〜4.70ppm、m 、1.9H（CH2−O）；7.06〜7.42ppm、m、1.6H（芳香族のH）；2.82〜8.07ppm、m 、1.6H（芳香族のH）（方法２）。 ４． ２−フェノキシエタノールニトラート、油状物、ＮＭＲデータ（CDCl3） ：4.25ppm、t、J＝4.5Hz、2.0H（Ph−H−CH2−）；4.8ppm、t、J=4.5Hz、2.0H（ CH2-ONO2）；6.74〜7.56ppm、m、5.0H（芳香族のH）（方法２）。 ５． ３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノールニトラート、油状物、ＮＭ Ｒデータ（CDCl3）：1.86〜2.30ppm、m、4.0H、（C−CH2（C−ONO2）；2.76ppm 、t、J=8.1Hz、2.0H（Ph−CH2−）；4.44ppm、t、J=6.3Hz、2.0H、（CH2−O−） ；7.00〜8.00ppm、m、4.0H、（芳香族のH）；10.44ppm、1.0H、（HO）（方法２ ）。 ６． １，７−ヘプタンジオールジニトラート、油状物、ＮＭＲデータ（CDCl3 ）：1.27〜２．０７ppm、m、10.0H（C−（CH2）5−C）；4.45ppm、t、J=6.2Hz、 4.0H0（2×CH2ONO2）（方法２）。 ７． ９−アヤトキシ−１−ノナノールニトラート、油状物、ＮＭＲデータ（CD Cl3）：1.24〜1.95ppm、m、14.0H（C−（CH2）7−C）；2.04ppm、S、3.0H （COCH3）；4.05ppm、t、2.0H、J= 6.1Hz、2.0H（CH2OCO）；4.42 ppm、t、J=6. 2Hz、2.0H（CH2ONO2）（方法１）。 ８． ２−（３−メチルフェニル）エタノールニトラート、油状物、ＮＭＲデー タ（CDCl3）：2.32ppm、S、3.0H（CH3）；3.04ppm、t、J=7.2Hz、2.0H、 （Ph −CH2）；4.60ppm、t、J=6.3Hz、2.0H（CH2−O）；6.88〜7.30ppm、m、4.0H（芳 香族のH）（方法２）。 ９． １，２−オクタンジオールジニトラート、油状物、ＮＭＲデータ（CDCl3 ）：0.76〜2.10ppm、m、13.4H（−（CH2）5−CH3）；4.30〜4.86ppm、m、2.0H（ CH2ONO2）（方法２）。 10． ２−（２−メチルフェニル）エタノールニトラート、油状物、ＮＭＲデー タ（CDCl3）：2.32ppm、S、2.9H（CH3）；3.00ppm、t、J=7.2Hz、1.9H（フェニ ル−CH2）；4.58ppm、t、J＝7.2Hz、1.9（CH2ONO2）；6.94〜7.28ppm、t、J＝7. 2Hz、1.9H（CH2ONO2）；6.94〜7.28 ppm、m、4.0H（芳香族のH）（方法２）。 11． ２−（４−ニトロフェノキシ）エタノールニトラート、融点９７．０〜９ ８．６℃（方法２）。 12． ３−ベンジル−１，５−ペンタンジオールジニトラート、油状物、ＮＭＲ データ（CDCl3）：1.50〜2.14ppm、m、5.5H（CH2−CH−CH2）；2.66ppm、d、J =6.7HZ、1.8H（フェニル−CH2）；4.40ppm、t、J=6.3Hz、3.7H（２×CH2−O）； 7.01〜7.41ppm、m、5.0H（芳香族のH）（方法２）。 13． Ｎ−（２−ニトロキシエチル）ベンズアミド、融点７１〜７２℃（方法３ ）。 14． ２−アミノエタノールニトラート、融点１０３℃（方法４）。 15． ４−ペンテン−１−オールニトラート、油状物、ＮＭＲデータ（CDCl3） ：1.62〜2.32ppm、m、4.1H （CH2−CH2）；4.44ppm、t、J＝6.3Hz、1.9H（CH2O NO2）；4.92〜5.16ppm、m、1.9H（=CH2）；5.54〜6.02ppm、m、1.0H（=CH）（方 法２）。 16． １，８−オクタンジオールジニトラート、油状物、ＮＭＲデータ（CDCl3 ）：1.2〜194ppm、m、12.1H（−（CH2）6−）；4.48ppm、t、J=6.3Hz、4.0H（２ ×CH2ONO2）（方法２）。 17． １，６−ヘキサンジオールモノニトラート、油状物、ＮＭＲデータ（CDCl3 ）：1.18〜2.00ppm、m、8.0H、（C−（CH2）4−C）；2.78ppm、幅広の信号、1. 0H（OH）；3.62ppm、t、J=6.1Hz、2.0H（CH2−ヒドロキシ）；4.45ppm、t、J=6. 5Hz、2.0H（CH2ONO2）（方法５）。 18． ２−（Ｎ−メチルアミノ）エタノールトラート、融点、７４〜７４℃（方 法４）。 19． １−（４−ニトロフェノキシ）−２，３−プロパンジオールジニトラート 、融点、１２８〜１３１℃（方法２）。 20． １−（２−ニトロフェノキシ）−２，３−プロパンジオールジニトラート 、融点９１〜９３℃（方法２）。 21． ２−（４−フルオロフェノキシ）エタノールニトラート、油状物、ＮＭＲ データ（CDCl3）：4.18ppm、t、2.0H、J=3.6Hz、（フェノキシ−CH2）；4.76ppm 、t、2.0H、J=3.6Hz、（CH2−ONO2）；6.56〜7.12ppm、m、4.0H（芳香族のH）（ 方法２）。 22． ２−（３−ニトロフェノキシ）エタノールニトラート、油状物、ＮＭＲデ ータ（CDCl3）：4.34ppm、t、2H、J＝5.4Hz、（フェノキシ−CH2）；4.86ppm、t 、J＝5.4Hz、2.0H、（CH2−ONO2）；7.14〜7.98ppm、m、4H（芳香族のH）（方法 ２）。 23． ２−（４−第三ブチルフェニル）−１，３−プロパンジオールジニトラー ト、融点３８．１〜４０．９℃（方法２）。 24． ３−（３，５−ジニトロ−４−メトキシフェノキシ）−１，２−プロパン ジオールジニトラート、融点１２２．４〜１２３．７℃（方法２）。 25． ２−フェニルメルカプトエタノールニトラート、油状物、ＮＭＲデータ（ CDCl3）：3.17ppm、t、J=7.2Hz、2.0H、（SCH2）；4.52ppm、t、J=7.2Hz、 2.0H、（（CH2）O）；7.06〜7.52ppm、m、5.3H（芳香族のH）（方法６）。 26． シクロヘキシルメタノールニトラート、油状物、ＮＭＲデータ（CDCl3） ：0.70〜2.42ppm、m、11H、（シクロヘキシル−H）；4.26ppm、d、J=6.3Hz、2H 、（CH2−ONO2）（方法２）。 27． シス−１，２−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンジニトラート、油 状物、ＮＭＲデータ（CDCl3）：1.12〜2.44ppm、m、10.0H、（シクロヘキシル− H）；4.44ppm、d、J=7.2Hz、4.0H、（2×CH2ONO2）（方法２）。 28． シクロブチルメタノールニトラート、油状物、ＮＭＲデータ（CDCl3）：1 .54〜3.02ppm、m、7.0H、（シクロブチル−H）；4.44ppm、d、J=7.2Hz、2.0H、 （CH2ONO2）（方法２）。 29． ２−シクロヘキシルエタノールニトラート、油状物、ＮＭＲデータ（CDCl3 ）：0.66〜2.00ppm、m、13.0H、（シクロヘキシル−H）；4.52ppm、t、J=6.3Hz 、2.0H、（CH2ONO2）（方法２）。 30． ２−（４−メトキシフェノキシ）エタノールニトラート、油状物、ＮＭＲ データ（CDCl3）：3.76ppm、s、3.1H、（O−CH3）；4.08〜4.34 ppm、m、2.0H、 （フェノキシ−CH2）；4.66〜4.94ppm、m、1.9H、（CH2ONO2）；6.82ppm、s、4. 0H、（芳香族のH）（方法２）。 31． ４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸−２−ニトロキシエチルエステル、 融点６４〜６５℃（方法２）。 32． ４−ヒドロキシ安息香酸−２−ニトロキシエチルエステル、融点８８〜９ １℃（他の反応成分として、例３１１の化合物の製造の際に生じ、かつクロマト グラフィーによって単離された）。 33． トランス−１，２−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンジニトラート 、油状物、ＮＭＲデータ（CDCl3）：0.94〜2.20ppm、m、10.0H、（シクロヘキシ ル−H）；4.46ppm、二重のd、4H、（2×CH2ONO2）（方法２）。 34． ２−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸−２−ニトロキシエチルエステル、 油状物、ＮＭＲデータ（CDCl3）：2.26ppm、s、3.0H、（CH3）；4.52ppm、m、4. 1H（CH2CH2）；6.70〜6.96ppm、m、1.0H（芳香族のH）；7.25〜7.49ppm、m、1.0 H（芳香族のH）；7.61〜7.83ppm、m、1.0H（芳香族のH）；10.80ppm、s、1.0H（ OH）（方法２）。 35． ４−ヒドロキシ−３−メチル−５−ニトロ安息香酸−２−ニトロキシエチ ルエステル、融点９１〜９３℃（方法２）。 36． ２−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸−２−ニトロキシエチルエステル、 融点８８．７〜８９．９℃（方法２）。 37． ２−ヒドロキシ安息香酸−２−ニトロキシエチルエステル、油状物、ＮＭ Ｒデータ（CDCl3）：4.44〜4.98ppm、m、4.1H、（CH2−CH2）；6.74〜7.96ppm、 m、4.1H、（芳香族のH）；10.50ppm、s、0.9H、（OH）（方法２）。 38． ２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸−２−ニトロエチルエステル、融点 、７７．７〜７８．２℃（方法２）。 39． ５−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸−２−ニトロキシエチルエステル、 融点８３．１〜８３．５℃（方法２）。 40． ３−ヒドロ安息香酸−２−ニトロキシエチルエステル、油状物、ＮＭＲデ ータ（CDCl3）：3.66〜4.20ppm、m、3.9H（CH2−CH2）；5.56〜7.00ppm、m、5.1 H、（芳香族のH、OH）（方法２）。 41． ３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸−２−ニトロキシエチルエステル、 油状物、ＮＭＲデータ（CDCl3）：3.76〜4.14ppm、m、3.7H（CH2−CH2）；6.14 〜7.38ppm、m、4.3H、（芳香族のH、OH）（方法２）。 42． トランス−１，４−ジ（ヒドロメチル）シクロヘキサンモノニトラート、 油状物、ＮＭＲデータ（CDCl3）：0.82〜2.06ppm、m、11.0H（シクロヘキシル− H、OH）；3.50ppm、d、J=5.8Hz、2.0H（ヒドロキシ-CH2）；4.30ppm、d、J=6.8H z、2.0H（CH2ONO2） （方法７）。 43． 安息香酸−２−ニトロキシエチルエステル、油状物、ＮＭＲデータ（CDCl3 ）：4.42〜4.92ppm、m、4.0H（２×CH2）；7.31〜7.72ppm、m、3.0H（芳香族の H）；7.89〜8.18ppm、m、2.0H（芳香族のH）（方法２）。 44． ４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロ安息香酸−２−ニトロキシエ チルエステル、融点９４．３〜９５．４℃（方法２）。 45． ２，４−ジニトロ−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）アニリン、融点１３２ ．５〜１３５．９℃（方法２）。 46． ４−（２−ニトロキシエトキシ）安息香酸、融点１５６．７〜１５７．３ ℃（方法２）。 47． ３−（２−ニトロキシエトキシ）安息香酸、融点１０６．３〜１０６．６ ℃（方法２）。 48． ２−（２−ニトロキシエトキシ）安息香酸、融点３６．６〜３７．７℃（ 方法２）。Detailed Description of the Invention               Substituted alkyl nitrates for the treatment of pathologically high intraocular pressure               Use ofField of use of the invention   The present invention provides a substituted alkyl nitrate for the manufacture of a medicament for the treatment of eye diseases. Regarding new use.Known technical background   European Patent Specification EP-A-0359335 is used for the treatment of cardiovascular diseases. The resulting nitrate ester is described in J.A. Nathanson [J ournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Volume 260, Page 956 ( 1992)] was used in the eye to reduce nitrovasodilitol (eg nitro Topical use of glycerin or isosorbit dinitrate).Description of the invention   By the way, the description of European Patent Application Publication No. 0359335 described in detail below is given. It was found that the known compounds are particularly suitable for the treatment of (pathologically high) intraocular pressure. It was   The subject of the present invention is the formula I: [In the formula, R1Is a hydrogen atom (H), C1~ CFour-Alkyl group, -CH2-R8Or -CH2− OCH2-R8Represents or R2And become R1And R2Combined with Substituted by hydroxy or nitrileoxy groups, including CH groups Represents a cyclohexyl group or a bicyclo [4.4.0] decyl group, or is in the 8-position 2,6-dioxabicyclo [3.3.0] o substituted by the group R3-O- with Represents a ct-4-yl group, R2Is NH2, R3, R3-O, RFour, RFour-O, RFour-S, RFour-NH, RFour-CO -O, RFour-CO-NH, RFiveAnd R6Substituted by a substituent selected from the group Has been or is R3And RFiveSubstituted by both groups of RFour− O and RFiveSubstituted by both groups of R or RFourAnd RFiveOf both A straight or branched chain C substituted by a group1~ C12-Representing an alkyl group Forgot R if desired3Replaced by C2~ C7Represents an alkenyl group Or R3Has the meaning of R if desiredFourAnd RFiveBy a substituent from the group Replaced by C3~ C7Represents a cycloalkyl group, Dibenzo-CFive~ C7-Represents a cycloalkanyl group or R1Be with and R1And R2Substituted by nitrileoxy groups, including CH groups attached to Represented by a cyclohexyl group or a bicyclo [4.4.0] decyl group, or Group R at 8th position32,6-Dioxabicyclo [3.3.0 substituted with -O- ] Represents an octo-4-yl group, R3Is R7And R8A methyl group substituted by [-CH (R7) R8]] Then RFourIs a phenyl group, C1~ CFour-Alkyl group, C3~ C7Represents a cycloalkyl group Forgot C1~ CFour-Alkyl, C1~ CFour-Alkoxy, nitro, halogen atom, nitrile Oxy-C1~ CFourSelected from the group of alkyl, hydroxy and carboxy Phenyl substituted by 1, 2 or 3 identical or different substituents A group, a naphthyl group or, if desired, by a halogen atom. Represents a substituted thienyl group, RFiveIs nitrileoxy-C1~ CFour-Alkyl group, hydroxy-C1~ CFour-Al Represents a kill group or a nitrileoxy group, R6Is nitrileoxy-C1~ CFour-Alkyltetramethylphenyl group, diben Z-CFive~ C7-Cycloal Represents a canyl group, a dibenzocycloheptenyl group or, if desired, a halogen Represents a thioxanthenyl group substituted by an atom or, if desired, Benzo-C substituted by nitro at the zo moietyFive~ C7-Cycloalkanyl Represents a benzyloxy group, R7Represents a phenyl group, or C1~ CFour-Alkyl, C1~ CFour-Alkoxy, One or two identical or different selected from the group of nitro and halogen atoms Represents a phenyl group substituted by a substituent or a pyridyl group. Or represents a thienyl group substituted with a halogen atom, R8Represents a phenyl group, or C1~ CFour-Alkyl, C1~ CFour-Alkoxy, One or two identical or different selected from the group of nitro and halogen atoms A phenyl group substituted by a substituent Production of a pharmaceutically acceptable salt of a compound, for the treatment of pathologically high intraocular pressure. The compound is 1,9-nonanedioldinito. Excludes lath and 1,10-decanediol dinitrate.   C1~ CFour-Alkyl groups are straight-chain or branched having 1 to 4 carbon atoms. Represents an alkyl group. For example, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, sec-butyl group Cyl group, propyl group, isopropyl group, ethyl noble and In particular, a methyl group is mentioned.   4th place-ONO2Replaced by R1And R2Together with the CH group of A group R formed at the 8-position32,6-Dioxabicy substituted by -O- Black [3.3.0] Oct-4- is R3Replaced by Isosorbitmo Also known as Nonitrat.   Linear or branched C1~ C12-Alkyl groups can be various straight-chain or branched Represents a chain alkyl group, for example the groups methyl, ethyl, propyl, isopropyl , Butyl, pentyl, hexyl, heptyl, 2-ethyl-2-butyl-propyl And decyl are described.   C2~ C7An alkenyl group is straight-chain or branched having 1 to 7 carbon atoms Represents an alkenyl group. For example, vinyl group, allyl group, 1-propenyl group, 1- A butenyl group, a 2-butenyl group, a 3-butenyl group and an isopropenyl group are described. Be done.   C3~ C7A cycloalkyl group is a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms , Namely, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl And a cycloheptyl group.   Dibenzo-CFive~ C7-As the cycloalkanyloxy group, dibenzocyclope Group, dibenzocyclohexyl group and especially dibenzocycloheptyl group. Listed.   C1~ CFour-The alkoxy group is the above-mentioned C together with the oxygen atom.1~ CFour-Alkyl group Have. A methoxy group is preferred.   Halogen atoms within the scope of the present invention include bromine, chlorine and fluorine atoms. is there.   Nitrile-C1~ CFour-For an alkyl group, a nitrileoxymethyl group (-C H2-O-NO2) And a nitrileoxyethyl group (-CH2CH2-O-NO2) Is advantageous.   Benzo-CFive~ C7-The cycloalkanyl group is a benzocyclopentyl group (= 1- , 2- or 3-indanyl group), benzocyclohexyl group (= 1-, 2-, 3) -Or 4-tetrahydronaphthyl group) and benzocycloheptyl group .   The pharmaceutically acceptable salts are the compounds of formula I, preferably the galenicals used in the conventional manner All acid addition salts with the mineral and organic acids mentioned are suitable. For this kind of thing , Acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, D-g Ruconic acid, benzoic acid, 2- (4-hydroxybenzoyl) -benzoic acid, butyric acid, suture Rufosalicylic acid, maleic acid, lauric acid, malic acid, fumaric acid, succinic acid, oxalic acid , Tartaric acid, embonic acid, stearic acid, toluol sulfonic acid, methane sulfone Acid or water-soluble acid addition salt with 3-hydroxy-2-naphthoic acid and water-insoluble The acid addition salts of If the acid is a monobasic or polybasic acid during salt preparation, And equimolar amounts or non-equimolar amounts, depending on which salt is desired. Used.   The compounds of formula I are used in the form of medicaments which are particularly suitable for the treatment of eye diseases. . For the manufacture of this medicament, a compound of formula I and / or a pharmaceutical preparation of said compound The pharmaceutically acceptable salt (= active substance) is preferably mixed with suitable pharmaceutical auxiliaries, and It is further processed into suitable pharmaceutical preparations. Suitable pharmaceutical preparations are, for example, emulsions, suspensions, A solution or solution (for example, eye drops) is described, in which the active substance content is It is preferably from 0.1 to 99%.   The person skilled in the art will know which auxiliaries are suitable for the desired pharmaceutical formulation. It is well known from its expertise. For example, acid with solvents and other active substance carriers. Use anti-oxidants, dispersants, emulsifiers, preservatives, solubilizers or penetration promoters. May be used.   In particular, the compounds of the formula I which can be used according to the invention are mentioned in the claims.   Another subject of the invention is the novel compounds corresponding to the formula I mentioned in the claims. It   The preparation of compounds of formula I is described, for example, in EP 0359335. As described above, it is performed by a method known per se to those skilled in the art. Otherwise, this compound The product can be produced, for example, by the following method:Method 1 :   R2But C1~ C12Represents an alkyl group, and this alkyl group is RFour-CO-O Thus replaced and RFourIs a compound of formula I in which A solution of 10 mmol of the corresponding diol in ethyl acetate is prepared in the following manner. Into a mixture of 40 mmol hydroacetic acid and 20 mmol nitric acid cooled to 0 to 5 ° C. It After the complete addition of the diol, the reaction mixture is treated with 100 ml of sodium carbonate. Pour into an aqueous solution containing the moles. Extraction with ethyl acetate, magnesium sulfate After drying and concentrating the organic phase with a solvent, the residue is purified by chromatography. To make.Method 2 :   Formulas containing no other reactive groups besides one or more nitroxy groups The compound of I was prepared from the corresponding alcohol, diol or triol as follows: Manufactured by: a solution of alcohol, diol or triol in ethyl acetate Per aliphatic hydroxyl group of alcohol, diol or triol A mixture consisting of acetic anhydride and nitric acid containing 3 equivalents of acetic anhydride and 3 equivalents of nitric acid. Put in things. After the addition is complete, wash the reaction mixture with aqueous sodium carbonate. Dried, dried over magnesium sulfate and concentrated. This residue is chromatographed Fee and / or crystallization Purify by.Method 3 :   R2Is C1~ C12Represents an alkyl group, and this alkyl group is RFour-CO-NH The compounds of formula I which are thus substituted are designated as Bodansky and Bodansky. Ski, The Practice of peptide synthesis, page 107 (Springer-Verlag, Ber , lin, 1984) as described below: Compound I (provided that R2 Is C1~ C12Represents an alkyl group, the alkyl group being NH2Replaced by 10 mmol) was dissolved in dichloromethane and the carboxylic acid RFour-C 10 mmol of OOH, 10 mmol of triethylamine, in dichloromethane Add to a mixture from 10 mmol of chloroformic acid ethyl ester. End of addition Later heat under reflux until boiling. After 30 minutes, cool the reaction mixture to room temperature. Then, it is washed successively with dilute hydrochloric acid and an aqueous solution of sodium carbonate. Sulfurize the organic phase Dry with magnesium acidate and concentrate. Chromatography of this residue And / or purify by crystallization.Method 4 :   R2But C1~ C12Represents an alkyl group, the alkyl group being NH2Set by The compounds of formula I which have been converted are described by Berthmann and Ratz. , Houben Weyl, Methoden der organischen Chemie, 6 / 2, as described on page 357, produced as follows: Aminoalkanol glass The acid salt is added to anhydrous nitric acid at a temperature of -10 to -5 ° C. After the addition is complete, mix this The product is poured into 5 volumes of diethyl ether. The deposited precipitate is filtered off, And recrystallize in ethanol.Method 5 :   The compound produced by the method 1 is hydrolyzed and Can be converted to droxyalkyl nitrate: tetrahydrofuran 10 m Acyloxyalkyl nitrate obtained according to the description of Method 1 in 1 Is heated to 50 ° C. with 100 ml of 1N potassium hydroxide solution. Regular use The completion of the reaction is tested by the DC control. The reaction mixture was concentrated and diluted with acetic acid. Extract with chill. After drying over magnesium sulfate and concentration, this residue Is purified by chromatography.Method 6 :   R1But C1~ C12Represents an alkyl group, and this alkyl group is RFour-By S Substituted compounds of formula I are obtained, for example, as follows: compound RFour-S 10 mmol H was added to 10 mmol sodium hydroxide in dimethylformamide. In the presence of 10 mmol of the corresponding bromalkyl nitrate [M.L. Wolfrom et al., J. Org. Chem. Vol. 25, pages 1079-1082 (1960) Manufactured by] and at a temperature below 60 ° C. After concentrating this reaction solution First, the residue is purified by chromatography.Method 7 :   Instead of Method 5, the hydroxyalkyl nitrate was prepared in a direct manner Manufactured from diols as follows: 10 millimoles of diol in ethyl acetate Is added to a mixture of 15 mmol acetic anhydride and 10 mmol nitric acid. Preparation , As described for Method 2.                               Example   The following compounds were prepared by any one of the above methods 1. 5-acyloxy-1-pentanol nitrate, oil, NMR data (CDCl3): 1.24 to 1.95ppm, m, 6.0H (C- (CH2)3-C); 2.04ppm, S, 3.0H (CO CH3); 4.05ppm, t, 2.0H, J = 6.1Hz, 2.0H (CH2OCO); 4.42ppm, t, J = 6.2Hz, 2. 0H (CH2ONO2) (Method 1). 2. 1,3-di- (4-nitrophenyl) -2-propanol nitrate, melt Points 116-121 ° C (method 2). 3. 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-3-nitrobenzocycloheptyl -5-Ethanol Nitler Oil, NMR data (CDCl3): 1.40 to 2.58 ppm, m, 8.1H (aliphatic H); 2.67-3.30ppm, m, 2.9H (phenyl-CH2+ Phenyl-CH); 4.30-4.70ppm, m , 1.9H (CH2-O); 7.06 to 7.42 ppm, m, 1.6H (aromatic H); 2.82 to 8.07 ppm, m , 1.6H (aromatic H) (method 2). 4. 2-phenoxyethanol nitrate, oil, NMR data (CDCl3) : 4.25ppm, t, J = 4.5Hz, 2.0H (Ph-H-CH2-); 4.8ppm, t, J = 4.5Hz, 2.0H ( CH2-ONO2); 6.74 to 7.56 ppm, m, 5.0 H (aromatic H) (method 2). 5. 3- (4-hydroxyphenyl) propanol nitrate, oil, NM R data (CDCl3): 1.86 to 2.30ppm, m, 4.0H, (C-CH2(C-ONO2); 2.76ppm , T, J = 8.1Hz, 2.0H (Ph-CH2-); 4.44ppm, t, J = 6.3Hz, 2.0H, (CH2-O-) 7.00 to 8.00 ppm, m, 4.0H, (aromatic H); 10.44ppm, 1.0H, (HO) (method 2) ). 6. 1,7-Heptanediol dinitrate, oil, NMR data (CDCl3 ): 1.27 to 2.07 ppm, m, 10.0H (C- (CH2)Five-C); 4.45ppm, t, J = 6.2Hz, 4.0H0 (2 x CH2ONO2) (Method 2). 7. 9-ayatoxy-1-nonanol nitrate, oil, NMR data (CD Cl3): 1.24 to 1.95 ppm, m, 14.0H (C- (CH2)7-C); 2.04ppm, S, 3.0H (COCH3); 4.05ppm, t, 2.0H, J = 6.1Hz, 2.0H (CH2OCO); 4.42 ppm, t, J = 6. 2Hz, 2.0H (CH2ONO2) (Method 1). 8. 2- (3-methylphenyl) ethanol nitrate, oil, NMR data (CDCl3): 2.32ppm, S, 3.0H (CH3); 3.04ppm, t, J = 7.2Hz, 2.0H, (Ph -CH2); 4.60ppm, t, J = 6.3Hz, 2.0H (CH2-O); 6.88-7.30ppm, m, 4.0H (good) Fragrance H) (method 2). 9. 1,2-octanediol dinitrate, oil, NMR data (CDCl3 ): 0.76 to 2.10ppm, m, 13.4H (-(CH2)Five-CH3); 4.30-4.86ppm, m, 2.0H ( CH2ONO2) (Method 2). Ten. 2- (2-methylphenyl) ethanol nitrate, oil, NMR data (CDCl3): 2.32ppm, S, 2.9H (CH3); 3.00ppm, t, J = 7.2Hz, 1.9H (Pheny Ru-CH2); 4.58ppm, t, J = 7.2Hz, 1.9 (CH2ONO2); 6.94 to 7.28 ppm, t, J = 7. 2Hz, 1.9H (CH2ONO2); 6.94-7.28 ppm, m, 4.0H (aromatic H) (method 2). 11. 2- (4-nitrophenoxy) ethanol nitrate, melting point 97.0-9 8.6 ° C (method 2). 12. 3-benzyl-1,5-pentanediol dinitrate, oil, NMR Data (CDCl3): 1.50 to 2.14 ppm, m, 5.5H (CH2-CH-CH2); 2.66ppm, d, J = 6.7HZ, 1.8H (phenyl-CH2); 4.40ppm, t, J = 6.3Hz, 3.7H (2 x CH2-O); 7.01 to 7.41 ppm, m, 5.0 H (aromatic H) (method 2). 13. N- (2-nitrooxyethyl) benzamide, melting point 71-72 ° C (method 3 ). 14. 2-Aminoethanol nitrate, melting point 103 ° C (method 4). 15． 4-Pentene-1-ol nitrate, oil, NMR data (CDCl3) : 1.62 to 2.32ppm, m, 4.1H (CH2-CH2); 4.44ppm, t, J = 6.3Hz, 1.9H (CH2O NO2); 4.92 to 5.16ppm, m, 1.9H (= CH2); 5.54 to 6.02ppm, m, 1.0H (= CH) (direction Law 2). 16. 1,8-Octanediol dinitrate, oil, NMR data (CDCl3 ): 1.2 to 194 ppm, m, 12.1H (− (CH2)6-); 4.48ppm, t, J = 6.3Hz, 4.0H (2 × CH2ONO2) (Method 2). 17． 1,6-hexanediol mononitrate, oil, NMR data (CDCl3 ): 1.18 to 2.00 ppm, m, 8.0H, (C- (CH2)Four-C); 2.78ppm, wide signal, 1. 0H (OH); 3.62ppm, t, J = 6.1Hz, 2.0H (CH2-Hydroxy); 4.45 ppm, t, J = 6. 5Hz, 2.0H (CH2ONO2) (Method 5). 18. 2- (N-methylamino) ethanolate, melting point, 74-74 ° C Law 4). 19. 1- (4-nitrophenoxy) -2,3-propanediol dinitrate , Melting point, 128-131 ° C (method 2). 20. 1- (2-nitrophenoxy) -2,3-propanediol dinitrate , Melting point 91-93 [deg.] C. (method 2). twenty one. 2- (4-fluorophenoxy) ethanol nitrate, oil, NMR Data (CDCl3): 4.18ppm, t, 2.0H, J = 3.6Hz, (phenoxy-CH2); 4.76ppm , T, 2.0H, J = 3.6Hz, (CH2-ONO2); 6.56-7.12ppm, m, 4.0H (aromatic H) ( Method 2). twenty two. 2- (3-nitrophenoxy) ethanol nitrate, oil, NMR Data (CDCl3): 4.34ppm, t, 2H, J = 5.4Hz, (phenoxy-CH2); 4.86ppm, t , J = 5.4Hz, 2.0H, (CH2-ONO2); 7.14 to 7.98 ppm, m, 4H (aromatic H) (method 2). twenty three. 2- (4-tert-butylphenyl) -1,3-propanediol dinitr G, melting point 38.1-40.9 ° C (method 2). twenty four. 3- (3,5-dinitro-4-methoxyphenoxy) -1,2-propane Diol dinitrate, mp 122.4-123.7 ° C (method 2). twenty five. 2-phenylmercaptoethanol nitrate, oil, NMR data ( CDCl3): 3.17ppm, t, J = 7.2Hz, 2.0H, (SCH2); 4.52ppm, t, J = 7.2Hz, 2.0H, ((CH2) O); 7.06-7.52 ppm, m, 5.3 H (aromatic H) (method 6). 26. Cyclohexylmethanol nitrate, oil, NMR data (CDCl3) : 0.70 to 2.42ppm, m, 11H, (cyclohexyl-H); 4.26ppm, d, J = 6.3Hz, 2H , (CH2-ONO2) (Method 2). 27. Cis-1,2-di (hydroxymethyl) cyclohexane dinitrate, oil Substance, NMR data (CDCl3): 1.12 to 2.44 ppm, m, 10.0H, (cyclohexyl- H); 4.44ppm, d, J = 7.2Hz, 4.0H, (2 x CH2ONO2) (Method 2). 28. Cyclobutylmethanol nitrate, oil, NMR data (CDCl3): 1 .54 ~ 3.02ppm, m, 7.0H, (cyclobutyl-H); 4.44ppm, d, J = 7.2Hz, 2.0H, (CH2ONO2) (Method 2). 29. 2-Cyclohexylethanol nitrate, oil, NMR data (CDCl3 ): 0.66-2.00ppm, m, 13.0H, (cyclohexyl-H); 4.52ppm, t, J = 6.3Hz , 2.0H, (CH2ONO2) (Method 2). 30. 2- (4-methoxyphenoxy) ethanol nitrate, oil, NMR Data (CDCl3): 3.76ppm, s, 3.1H, (O-CH3); 4.08 to 4.34 ppm, m, 2.0H, (Phenoxy-CH2); 4.66-4.94ppm, m, 1.9H, (CH2ONO2); 6.82ppm, s, 4. 0H, (aromatic H) (method 2). 31. 4-hydroxy-3-nitrobenzoic acid-2-nitrooxyethyl ester, Melting point 64-65 ° C (method 2). 32. 4-Hydroxybenzoic acid-2-nitroxyethyl ester, melting point 88-9 1 ° C. (as other reaction component, produced in the preparation of the compound of Example 311 and Isolated by chromatography). 33. Trans-1,2-di (hydroxymethyl) cyclohexane dinitrate , Oil, NMR data (CDCl3): 0.94 to 2.20 ppm, m, 10.0H, (cyclohexyl R-H); 4.46ppm, double d, 4H, (2 x CH2ONO2) (Method 2). 34. 2-hydroxy-3-methylbenzoic acid-2-nitroxyethyl ester, Oil, NMR data (CDCl3): 2.26ppm, s, 3.0H, (CH3); 4.52ppm, m, 4. 1H (CH2CH2); 6.70 ~ 6.96 ppm, m, 1.0 H (aromatic H); 7.25 ~ 7.49 ppm, m, 1.0 H (aromatic H); 7.61 ~ 7.83ppm, m, 1.0H (aromatic H); 10.80ppm, s, 1.0H ( OH) (method 2). 35. 4-Hydroxy-3-methyl-5-nitrobenzoic acid-2-nitroxyethyl ester Luster, mp 91-93 ° C (method 2). 36. 2-hydroxy-5-nitrobenzoic acid-2-nitrooxyethyl ester, Melting point 88.7-89.9 ° C (method 2). 37. 2-hydroxybenzoic acid-2-nitroxyethyl ester, oil, NM R data (CDCl3): 4.44 to 4.98 ppm, m, 4.1H, (CH2-CH2); 6.74 ~ 7.96 ppm, m, 4.1H, (aromatic H); 10.50ppm, s, 0.9H, (OH) (method 2). 38. 2-Hydroxy-3-nitrobenzoic acid-2-nitroethyl ester, melting point 77.7-78.2 ° C (Method 2). 39. 5-hydroxy-2-nitrobenzoic acid-2-nitroxyethyl ester, Melting point 83.1-83.5 [deg.] C. (method 2). 40. 3-hydrobenzoic acid-2-nitroxyethyl ester, oil, NMR data Data (CDCl3): 3.66-4.20ppm, m, 3.9H (CH2-CH2); 5.56 to 7.00 ppm, m, 5.1 H, (aromatic H, OH) (method 2). 41. 3-hydroxy-4-nitrobenzoic acid-2-nitroxyethyl ester, Oil, NMR data (CDCl3): 3.76-4.14ppm, m, 3.7H (CH2-CH2); 6.14 ~ 7.38ppm, m, 4.3H, (aromatic H, OH) (method 2). 42. Trans-1,4-di (hydromethyl) cyclohexanemononitrate, Oil, NMR data (CDCl3): 0.82 to 2.06 ppm, m, 11.0H (cyclohexyl- H, OH); 3.50ppm, d, J = 5.8Hz, 2.0H (hydroxy-CH2); 4.30ppm, d, J = 6.8H z, 2.0H (CH2ONO2) (Method 7). 43. Benzoic acid-2-nitroxyethyl ester, oil, NMR data (CDCl3 ): 4.42 to 4.92ppm, m, 4.0H (2 x CH2); 7.31 ~ 7.72ppm, m, 3.0H (of aromatic H); 7.89-8.18 ppm, m, 2.0H (aromatic H) (method 2). 44. 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzoic acid-2-nitroxie Chill ester, melting point 94.3-95.4 ° C (method 2). 45. 2,4-dinitro-N- (2-nitrooxyethyl) aniline, melting point 132 ． 5-135.9 ° C (method 2). 46. 4- (2-nitrooxyethoxy) benzoic acid, melting point 156.7-157.3 ° C (method 2). 47. 3- (2-nitrooxyethoxy) benzoic acid, melting point 106.3-106.6 ° C (method 2). 48. 2- (2-nitrooxyethoxy) benzoic acid, melting point 36.6-37.7 ° C ( Method 2).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/21 9455−4Ｃ 31/38 9454−4Ｃ 31/44 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 205/06 9450−4Ｈ 205/37 9450−4Ｈ 205/59 9450−4Ｈ 205/60 9450−4Ｈ 219/16 7457−4Ｈ 323/20 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 213/30 9164−4Ｃ 333/16 9455−4Ｃ 335/12 9455−4Ｃ (72)発明者 ティンマーマン， ヘンドリック オランダ国 ＮＬ―2253 ヴイエム フォ ールショーテン デ ザフォルニン ロー マンプラントゼーン ３ (72)発明者 ファン デア ヴェルフ， ヤン フェッ ツェ オランダ国 ＮＬ―1107 エスエヌ アム ステルダム テフェレンストラート 130─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Office reference number FI A61K 31/21 9455-4C 31/38 9454-4C 31/44 9454-4C C07C 205/06 9450-4H 205 / 37 9450-4H 205/59 9450-4H 205/60 9450-4H 219/16 7457-4H 323/20 7419-4H C07D 213/30 9164-4C 333/16 9455-4C 335/12 9455-4C (72) Inventor Timmermann, Hendrick The Netherlands NL-2253 Vieme Forshoten Deza Fornin Roman Plant Sehn 3 (72) Inventor van der Werff, Jan Feetze The Netherlands NL-1107 SNN Amsteldam Teferenstraat 130

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．病的に高い眼圧の処置のための医薬品の製造のための式Ｉ： 〔式中、 Ｒ1は、水素原子（Ｈ）、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、−ＣＨ2−Ｒ8または−ＣＨ2− ＯＣＨ2−Ｒ8を表すかまたはＲ2と一緒になり、かつＲ1およびＲ2に結合してい るＣＨ基を取り込みながら、ヒドロキシ基またはニトリルオキシ基によって置換 されたシクロヘキシル基またはビシクロ［４．４．０］デシル基を表わすかまた は８位で基Ｒ3−Ｏ−によって置換された２，６−ジオキサビシクロ［３．３． ０］オクチ−４−イル基を表わし、 Ｒ2は、ＮＨ2、Ｒ3、Ｒ3−Ｏ、Ｒ4、Ｒ4−Ｏ、Ｒ4−Ｓ、Ｒ4−ＮＨ、Ｒ4−ＣＯ −Ｏ、Ｒ4−ＣＯ−ＮＨ、Ｒ5およびＲ6の群から選択された置換基によって置換 されているかまたはＲ3およびＲ5の双方の置換基によって置換されているかまた はＲ4−ＯおよびＲ5の双方置換基によって置換されているかまたはＲ4およびＲ5 の双方の置換基によって置換されている直鎖状または分枝鎖状のＣ1〜Ｃ12−ア ルキル基を表わすか、 Ｒ3によって置換されているかまたは置換されていないＣ2〜Ｃ7−アルケニル基 を表わすか、 Ｒ3の意味を有するか、 Ｒ4およびＲ5の群からなる置換基によって置換されているかまたは置換されてい ないＣ3〜Ｃ7−シクロアルキル基を表わすか、 ジベンゾ−Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルカニル基を表わすかまたはＲ1と一緒になり、 かつＲ1およびＲ2に結合しているＣＨ基を取り込みながら、ニトリルオキシ基に よって置換されたシクロヘキシル基またはビシクロ［４．４．０］デシル基を表 わすかまたは８位で基Ｒ3−Ｏ−によって置換された２，６−ジオキサビシクロ ［３．３．０］オクチ−４−イル基を表わし、 Ｒ3は、Ｒ7およびＲ8によって置換されたメチル基［−ＣＨ（Ｒ7）Ｒ8］を表わ し、 Ｒ4はフェニル基、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル基を表わ すか、 Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ニトロ、ハロゲン原子、ニトリル オキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシおよびカルボキシの群から選択された １個、２個または３個の同一かまたは異なる置換基によって置換されたフェニル 基を表わすか、 ナフチル基を表わすかまたはハロゲン原子によって置換されているかまたは置換 されていないチエニル基を表わし、 Ｒ5は、ニトリルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アル キル基またはニトリルオキシ基を表わし、 Ｒ6ニトリルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−テトラメチルフェニル基、ジベンゾ −Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルカニル基、ジベンゾシクロヘプテニル基を表わすか、ハ ロゲン原子によって置換されているかまたは置換漁れていないチオキサテニル基 、ベンゾ部分でニトロによって置換されているかまたは置換されていないベンゾ −Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルカニル基またはベンジルオキシ基を表わし、 Ｒ7は、フェニル基を表わすか、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、 ニトロおよびハロゲン原子の群から選択された１個または２個の同一かまたは異 なる置換基によって置換されたフェニル基を表わすか、ピリジル基を表わすかま たはハロゲン原子によって置換されているかまたは置換されていないチエニル基 を表わし、 Ｒ8は、フェニル基を表わすか、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、 ニトロおよびハロゲン原子の群から選択された１個または２個の同一かまたは異 なる置換基によって置換されたフェニル基を表わす〕で示される化合物および該 化合物の製薬学的に認容性の塩の使用。 ２．病的に高い眼圧の処置のための医薬品の製造の ための請求項１に記載の式Ｉの化合物または前記化合物の製薬学的に認容性の塩 の請求項１に記載の使用において、式Ｉの化合物が、 ２−フェニルエタノールニトラート、 ３−フェニル−１−プロパノールニトラート、 ４−フェニル−１−ブタノールニトラート、 ２−（４−メチルフェニル）エタノールニトラート、 ２−（２−ニトロフェニル）エタノールニトラート、 ３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノールニトラート、 ２−フェニル−２メチル−１−プロパノールニトラート、 ２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１−プロパノールニトラート、 ２−（１−ナフチル）エタノールニトラート、 ２−（２−ナフチル）−１，３−プロパンジオールジニトラート、 １，４−ビス（２−ニトロキシエチル）ベンゾール、 １，４−ビス（２−ニトロキシエチル）−２，３，５，６−テトラメチルベンゾ ール、 ２，２−ジフェニル−１−エタノールニトラート、 ３，３−ジフェニル−１−プロパノールニトラート、 １，１−ジフェニル−２−プロパノールニトラート、 ４，４−ジ−（４−フルオロフェニル）−２−ブタノールニトラート、 ２−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）エタノールニトラ ート、 ２−（２−クロロチオキサンテン−１０−イル）エタノールニトラート、 １０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル− メタノールニトラート、 ２−ジフェニルメチル−１，３−プロパンジオールジニトラート、 ３−フェニル−３−（４−ピリジル）−１−プロパノールニトラート−４−メチ ルベンゾールスルホネート、 ２−（３−チエニル）エタノールニトラート、 １，３−ジフェニル−２−プロパノールニトラート、 １，３−ジベンジルオキシ−２−プロパノールニトラート、 ２−ジフェニルメトキシエタノールニトラート、 ２−［α−（４−クロロフェニル）−４−第三ブチルベンジルオキシ］エタノー ルニトラート、 ２−［α−（４−クロロフェニル）−４−第三ブチルベンジル］−１，４：３， ６−二無水グルシトールニトラート、 ２−ジフェニルメチル−１，４：３，６−二無水グルシトールニトラート、 ２−［４−クロロ−α−（２−クロロ−５−チエニル）ベンジル−１，４：３， ６−二無水グルシトールニトラート、 ２−（２−チエニル）エタノールニトラート、 １−フェニル−１−ニトロキシメチルシクロプロパン、 ３−フェノキシ−１，２−プロパンジオールジニトラート、 ６−アセチルオキシ−１−ヘキサノールニトラート、 １，６−ジヒドロキシビシクロ［４．４．０］デシルジニトラート、 １，４−シクロヘキサンジオールジニトラート、 １，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンジニトラート、 １，２−シクロヘキサンジオールジニトラート、 １，５−ペンタンジオールジニトラート、 １，３−シクロヘキサンジオールジニトラート、 ２−ヒドロキシ−１−シクロヘキサノールニトラート、 ２−エチル−２−ｎ−ブチル−１，３−プロパンジオールジニトラート、 １，１２−ドデカンジオールジニトラートおよび１，６−ヘキサンジオールジニ トラートからなる群から選択されていることを特徴とする、病的に高い眼圧の処 置のための医薬品の製造のための請求項１に記載の式Ｉの化合物または前記化合 物の製薬学的に認容性の塩の請求項１に記載の使用。 ３．病的に高い眼圧の処置のための医薬品の製造のための１，４−ジ（ヒドロ キシメチル）シクロヘキサンジニトラートまたは前記化合物の製薬学的に認容性 の塩の請求項１に記載の使用。 ４． ５−アシルオキシ−１−ペンタノールニトラート、 １，３−ジ−（４−ニトロフェニル）−２−プロパノールニトラート、 ６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−３−ニトロベンゾシクロヘプチル−５− エタノールニトラート、 ２−フェノキシエタノールニトラート、 ３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノールニトラート、 １，７−ヘプタジオールジニトラート、 ９−アセトキシ−１−ノナノールニトラート、 ２−（３−メチルフェニル）エタノールニトラート、 １，２−オクタンジオールジニトラート、 ２−（２−メチルフェニル）エタノールニトラート、 ２−（４−ニトロフェノキシ）エタノールニトラート、 ３−ベンジル−１，５−ペンタンジオールジニトラート、 Ｎ−（２−ニトロキシエチル）ベンズアミド、 ２−アミノエタノールニトラート、 ４−ペンテン−１−オールニトラート、 １，８−オクタンジオールジニトラート、 １，６−ヘキサンジオールモノニトラート、 ２−（Ｎ−メチルアミノ）エタノールニトラート、 １−（４−ニトロフェノキシ）−２，３−プロパンジ オールジニトラート、 １−（２−ニトロフェノキシ）−２，３−プロパンジオールジニトラート、 ２−（４−フルオロフェノキシ）エタノールニトラート、 ２−（３−ニトロフェノキシ）エタノールニトラート、 ２−（４−第三ブチルフェニル）−１，３−プロパンジオールジニトラート、 ３−（３，５−ジニトロ−４−メトキシフェノキシ）−１，２−プロパンジオー ルジニトラート、 ２−フェニルメルカプトエタノールニトラート、 シクロヘキシルメタノールニトラート、 シス−１，２−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンジニトラート、 シクロブチルメタノールニトラート、 ２−シクロヘキシルエタノールニトラート、 ２−（４−メトキシフェノキシ）エタノールニトラート、 ４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸−２−ニトロキシエチルエステル、 ４−ヒドロキシ安息香酸−２−ニトロキシエチルエステル、 トランス−１，２−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンジニトラート、 ２−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸−２−ニトロキ シエチルエステル、 ４−ヒドロキシ−３−メチル−５−ニトロ安息香酸−２−ニトロキシエチルエス テル、 ２−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸−２−ニトロキシエチルエステル、 ２−ヒドロキシ安息香酸−２−ニトロキシエチルエステル、 ２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸−２−ニトロキシエチルエステル、 ５−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸−２−ニトロキシエチルエステル、 ３−ヒドロキシ安息香酸−２−ニトロキシエチルエステル、 ３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸−２−ニトロキシエチルエステル、 トランス−１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンモノニトラート、 安息香酸−２−ニトロキシエチルエステル、 ４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロ安息香酸−２−ニトロキシエチルエ ステル、 ２，４−ジニトロ−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）アニリン、 ４−（２−ニトロキシエトキシ）安息香酸、 ３−（２−ニトロキシエトキシ）安息香酸、 ２−（２−ニトロキシエトキシ）安息香酸またはこれ らの塩からなる群から選択された化合物。[Claims]   1. Formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of pathologically high intraocular pressure: [In the formula, R1Is a hydrogen atom (H), C1~ CFour-Alkyl group, -CH2-R8Or -CH2− OCH2-R8Represents or R2And become R1And R2Is bound to Substitute with a hydroxy group or a nitrileoxy group while incorporating a CH group Represents a cyclohexyl group or a bicyclo [4.4.0] decyl group represented by Is the R group at the 8-position32,6-Dioxabicyclo [3.3. 0] oct-4-yl group, R2Is NH2, R3, R3-O, RFour, RFour-O, RFour-S, RFour-NH, RFour-CO -O, RFour-CO-NH, RFiveAnd R6Substituted by a substituent selected from the group Has been or is R3And RFiveIs substituted by both substituents of Is RFour-O and RFiveSubstituted by both substituents of R or RFourAnd RFive A linear or branched C substituted by both substituents of1~ C12-A Represents a rukyi group, R3C substituted or not by2~ C7-Alkenyl group Or R3Has the meaning of RFourAnd RFiveSubstituted by or substituted by a substituent group consisting of Not C3~ C7Represents a cycloalkyl group, Dibenzo-CFive~ C7-Represents a cycloalkanyl group or R1Be with And R1And R2While taking in the CH group bound to Thus, a substituted cyclohexyl group or bicyclo [4.4.0] decyl group is represented. Wasuka or group R at the 8-position32,6-Dioxabicyclo substituted by -O- [3.3.0] represents an oct-4-yl group, R3Is R7And R8A methyl group substituted by [-CH (R7) R8]] Then RFourIs a phenyl group, C1~ CFour-Alkyl group, C3~ C7Represents a cycloalkyl group Suka C1~ CFour-Alkyl, C1~ CFour-Alkoxy, nitro, halogen atom, nitrile Oxy-C1~ CFourSelected from the group of alkyl, hydroxy and carboxy Phenyl substituted by 1, 2 or 3 identical or different substituents Represents a group or Represents or is substituted by a halogen atom or represents a naphthyl group Represents a thienyl group which is not RFiveIs nitrileoxy-C1~ CFour-Alkyl group, hydroxy-C1~ CFour-Al Represents a kill group or a nitrileoxy group, R6Nitrileoxy-C1~ CFour-Alkyl-tetramethylphenyl group, dibenzo -CFive~ C7Represents a cycloalkanyl group, a dibenzocycloheptenyl group, or Thioxathenyl groups substituted or not substituted by a rogen atom Benzo, substituted or unsubstituted by nitro in the benzo moiety -CFive~ C7-Represents a cycloalkanyl group or a benzyloxy group, R7Represents a phenyl group, or C1~ CFour-Alkyl, C1~ CFour-Alkoxy, One or two identical or different selected from the group of nitro and halogen atoms Represents a phenyl group substituted by a substituent or a pyridyl group. Or thienyl groups substituted or unsubstituted by halogen atoms Represents R8Represents a phenyl group, or C1~ CFour-Alkyl, C1~ CFour-Alkoxy, One or two identical or different selected from the group of nitro and halogen atoms A phenyl group substituted by a substituent Use of a pharmaceutically acceptable salt of a compound.   2. Of the manufacture of pharmaceuticals for the treatment of pathologically high intraocular pressure A compound of formula I according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt of said compound The use of claim 1 in which the compound of formula I is 2-phenylethanol nitrate, 3-phenyl-1-propanol nitrate, 4-phenyl-1-butanol nitrate, 2- (4-methylphenyl) ethanol nitrate, 2- (2-nitrophenyl) ethanol nitrate, 3- (4-methoxyphenyl) -1-propanol nitrate, 2-phenyl-2 methyl-1-propanol nitrate, 2- (4-chlorophenyl) -2-methyl-1-propanol nitrate, 2- (1-naphthyl) ethanol nitrate, 2- (2-naphthyl) -1,3-propanediol dinitrate, 1,4-bis (2-nitrooxyethyl) benzol, 1,4-bis (2-nitrooxyethyl) -2,3,5,6-tetramethylbenzo The 2,2-diphenyl-1-ethanol nitrate, 3,3-diphenyl-1-propanol nitrate, 1,1-diphenyl-2-propanol nitrate, 4,4-di- (4-fluorophenyl) -2-butanol nitrate, 2- (5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) ethanol nitra The 2- (2-chlorothioxanthen-10-yl) ethanol nitrate, 10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl- Methanol nitrate, 2-diphenylmethyl-1,3-propanediol dinitrate, 3-phenyl-3- (4-pyridyl) -1-propanol nitrate-4-methyl Lubenzol sulfonate, 2- (3-thienyl) ethanol nitrate, 1,3-diphenyl-2-propanol nitrate, 1,3-dibenzyloxy-2-propanol nitrate, 2-diphenylmethoxyethanol nitrate, 2- [α- (4-chlorophenyl) -4-tert-butylbenzyloxy] ethanol Lunitrat, 2- [α- (4-chlorophenyl) -4-tert-butylbenzyl] -1,4: 3 6-dianhydride glucitol nitrate, 2-diphenylmethyl-1,4: 3,6-dianhydride glucitol nitrate, 2- [4-chloro-α- (2-chloro-5-thienyl) benzyl-1,4: 3 6-dianhydride glucitol nitrate, 2- (2-thienyl) ethanol nitrate, 1-phenyl-1-nitroxymethylcyclopropane, 3-phenoxy-1,2-propanediol dinitrate, 6-acetyloxy-1-hexanol nitrate, 1,6-dihydroxybicyclo [4.4.0] decyldinitrate, 1,4-cyclohexanediol dinitrate, 1,4-di (hydroxymethyl) cyclohexane dinitrate, 1,2-cyclohexanediol dinitrate, 1,5-pentanediol dinitrate, 1,3-cyclohexanediol dinitrate, 2-hydroxy-1-cyclohexanol nitrate, 2-ethyl-2-n-butyl-1,3-propanediol dinitrate, 1,12-Dodecanediol dinitrate and 1,6-hexanediol dini Treatment of pathologically high intraocular pressure characterized by being selected from the group consisting of trat A compound of formula I according to claim 1 or a compound thereof for the manufacture of a medicament for storage. Use according to claim 1 of a pharmaceutically acceptable salt of the product.   3. 1,4-di (hydro) for the manufacture of a medicament for the treatment of pathologically high intraocular pressure (Xymethyl) cyclohexane dinitrate or the pharmaceutically acceptable of said compound Use of a salt of claim 1 according to claim 1.   4. 5-acyloxy-1-pentanol nitrate, 1,3-di- (4-nitrophenyl) -2-propanol nitrate, 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-3-nitrobenzocycloheptyl-5- Ethanol nitrate, 2-phenoxyethanol nitrate, 3- (4-hydroxyphenyl) propanol nitrate, 1,7-heptadiol dinitrate, 9-acetoxy-1-nonanol nitrate, 2- (3-methylphenyl) ethanol nitrate, 1,2-octanediol dinitrate, 2- (2-methylphenyl) ethanol nitrate, 2- (4-nitrophenoxy) ethanol nitrate, 3-benzyl-1,5-pentanediol dinitrate, N- (2-nitrooxyethyl) benzamide, 2-aminoethanol nitrate, 4-pentene-1-all nitrate, 1,8-octanediol dinitrate, 1,6-hexanediol mononitrate, 2- (N-methylamino) ethanol nitrate, 1- (4-nitrophenoxy) -2,3-propanedi All Genitrate, 1- (2-nitrophenoxy) -2,3-propanediol dinitrate, 2- (4-fluorophenoxy) ethanol nitrate, 2- (3-nitrophenoxy) ethanol nitrate, 2- (4-tert-butylphenyl) -1,3-propanediol dinitrate, 3- (3,5-dinitro-4-methoxyphenoxy) -1,2-propanedio Luzhnitrat, 2-phenylmercaptoethanol nitrate, Cyclohexyl methanol nitrate, Cis-1,2-di (hydroxymethyl) cyclohexane dinitrate, Cyclobutyl methanol nitrate, 2-cyclohexyl ethanol nitrate, 2- (4-methoxyphenoxy) ethanol nitrate, 4-hydroxy-3-nitrobenzoic acid-2-nitrooxyethyl ester, 4-hydroxybenzoic acid-2-nitroxyethyl ester, Trans-1,2-di (hydroxymethyl) cyclohexane dinitrate, 2-hydroxy-3-methylbenzoic acid-2-nitroki Cyethyl ester, 4-Hydroxy-3-methyl-5-nitrobenzoic acid-2-nitrooxyethyl ester Tell, 2-hydroxy-5-nitrobenzoic acid-2-nitrooxyethyl ester, 2-hydroxybenzoic acid-2-nitroxyethyl ester, 2-hydroxy-3-nitrobenzoic acid-2-nitroxyethyl ester, 5-hydroxy-2-nitrobenzoic acid-2-nitroxyethyl ester, 3-hydroxybenzoic acid-2-nitroxyethyl ester, 3-hydroxy-4-nitrobenzoic acid-2-nitroxyethyl ester, Trans-1,4-di (hydroxymethyl) cyclohexanemononitrate, Benzoic acid-2-nitroxyethyl ester, 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzoic acid-2-nitrooxyethyl ester Steal, 2,4-dinitro-N- (2-nitrooxyethyl) aniline, 4- (2-nitrooxyethoxy) benzoic acid, 3- (2-nitrooxyethoxy) benzoic acid, 2- (2-nitrooxyethoxy) benzoic acid or this A compound selected from the group consisting of these salts.
JP6520615A 1993-03-15 1994-03-12 Use of substituted alkyl nitrates for the treatment of pathologically high intraocular pressure Pending JPH08507773A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH766/93-9 1993-03-15
CH76693 1993-03-15
PCT/EP1994/000773 WO1994021248A1 (en) 1993-03-15 1994-03-12 Use of substituted alkyl nitrates for the treatment of pathologically increased intra-ocular pressure

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH08507773A true JPH08507773A (en) 1996-08-20

Family

ID=4194683

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6520615A Pending JPH08507773A (en) 1993-03-15 1994-03-12 Use of substituted alkyl nitrates for the treatment of pathologically high intraocular pressure

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0689435A1 (en)
JP (1) JPH08507773A (en)
KR (1) KR960700702A (en)
AU (1) AU6376894A (en)
CA (1) CA2158368A1 (en)
FI (1) FI954367A (en)
HU (1) HUT72416A (en)
NO (1) NO953620D0 (en)
WO (1) WO1994021248A1 (en)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001520670A (en) * 1997-03-26 2001-10-30 イッサム・リサーチ・アンド・ディベロープメント・カンパニー・リミテッド・オブ・ザ・ヘブルー・ユニヴァーシティ・オブ・エルサレム Aromatic and heterocyclic nitric acid derivatives
JP2011500519A (en) * 2007-10-12 2011-01-06 ロンザ リミテッド Process for the preparation of organic nitrates
JP2015536310A (en) * 2012-10-23 2015-12-21 ニコックス サイエンス アイルランド Quinone-based nitric oxide donor compounds for ophthalmology

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6310052B1 (en) 1996-06-04 2001-10-30 Queen's University At Kingston Nitrate esters and their use for neurological conditions
US5807847A (en) * 1996-06-04 1998-09-15 Queen's University At Kingston Nitrate esters
US6056966A (en) * 1998-05-18 2000-05-02 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method and compositions for treating impotence
US8106080B2 (en) * 2005-06-09 2012-01-31 Gu-Qi Wang Compositions and methods for enhancing nitric oxide delivery
WO2009007230A1 (en) 2007-07-09 2009-01-15 Nicox S.A. Use of nitric oxide releasing compounds in the treatment of chronic pain

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5481222A (en) * 1977-12-09 1979-06-28 Chugai Pharmaceut Co Ltd Aminoethanol nitrate ester derivative
JPS60149521A (en) * 1984-01-18 1985-08-07 Eisai Co Ltd Eye drop for remedy and prevention of hypertonia bulbi and glaucoma
JPS6115847A (en) * 1984-07-03 1986-01-23 Kowa Co Nitration process
WO1989010757A1 (en) * 1988-05-10 1989-11-16 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Løvens Kemis New ophthalmic preparation for treating glaucoma
NL8802276A (en) * 1988-09-15 1990-04-02 Cedona Pharm Bv MEDICINAL PRODUCT WITH RELAXING EFFECT, CONTAINING A NITRATE ESTER AS ACTIVE SUBSTANCE.
JPH02167279A (en) * 1988-09-30 1990-06-27 Taisho Pharmaceut Co Ltd Apovincaminic acid derivative
NL9001955A (en) * 1990-09-05 1992-04-01 Cedona Pharm Bv NEW THIAZOLIDINE DERIVATIVES.
AU647599B2 (en) * 1991-03-27 1994-03-24 Sankyo Company Limited New thiazolidinone and oxazolidinone derivatives, their preparation and their use as vasodilators

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001520670A (en) * 1997-03-26 2001-10-30 イッサム・リサーチ・アンド・ディベロープメント・カンパニー・リミテッド・オブ・ザ・ヘブルー・ユニヴァーシティ・オブ・エルサレム Aromatic and heterocyclic nitric acid derivatives
JP2011500519A (en) * 2007-10-12 2011-01-06 ロンザ リミテッド Process for the preparation of organic nitrates
JP2015536310A (en) * 2012-10-23 2015-12-21 ニコックス サイエンス アイルランド Quinone-based nitric oxide donor compounds for ophthalmology

Also Published As

Publication number Publication date
HUT72416A (en) 1996-04-29
WO1994021248A1 (en) 1994-09-29
CA2158368A1 (en) 1994-09-29
AU6376894A (en) 1994-10-11
HU9502623D0 (en) 1995-11-28
KR960700702A (en) 1996-02-24
FI954367A (en) 1995-11-03
NO953620L (en) 1995-09-14
EP0689435A1 (en) 1996-01-03
NO953620D0 (en) 1995-09-14
FI954367A0 (en) 1995-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2421443C2 (en) Substituted beta-phenyl-alpha-hydroxyl propanoic acid, synthesis method and use
JPS6284054A (en) Novel sulfonyl phenylalkylamine, manufacture and remedy for disease based on pathologic change of blood platelet coagulation or renal function
CA2437113A1 (en) N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as nep inhibitors for fsad
JPH09501670A (en) Use of Phenol and Phenol Derivatives as Pharmaceutical Agents with Fibrinogen Lowering Action
JPH08507773A (en) Use of substituted alkyl nitrates for the treatment of pathologically high intraocular pressure
JP2018529690A (en) Alkynylpyridine prolyl hydroxylase inhibitor, production method thereof and pharmaceutical use
JPH02134316A (en) Medicine composition containing nitrate ester as active material and having relaxation activity
JPH07108881B2 (en) Valproic acid or (E) -2-valproic acid derivative, method for producing them and antiepileptic agent or anticonvulsant containing them
JPH05509094A (en) New 1,4-dihydropyridine derivative
TWI303628B (en) 5-amidino-2-hydroxybenienesulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates for their preparation
AU725042B2 (en) 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxamide derivatives
JPS58154538A (en) Alkylaminoalcohol derivative, manufacture and novel drug
JPH0333155B2 (en)
KR0150634B1 (en) 5-substituted ornithine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4870091A (en) 1,4-dihydropyridine compounds
CN108349872A (en) The synthesis of terphenyl compounds
AU768217B2 (en) 2-methylpropionic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
JP7380555B2 (en) Manufacturing method of polymerizable compound
Zhao et al. Facile syntheses of (2R, 3R)-(−)-and (2S, 3S)-(+)-chicoric acids
JP3444898B2 (en) Hydroxamic acid derivative
JPS62286949A (en) Phenylmethylbenzoquinone derivative
US4333930A (en) Orthoarylideneaminophenethylamines and pharmaceutical compositions
JP2009519206A (en) Process for producing N- (3,5-dichloropyridin-4-yl) -4-difluoromethoxy-8-methanesulfonamido-dibenzo [B, D] furan-1-carboxamide
CA1136146A (en) Chlorobenzyl phenoxy alkoxylic compounds
JPH09508378A (en) Pharmaceutical product containing the esterifiable β-blocker salicylate