【発明の詳細な説明】
病的に高い眼圧の処置のための置換硝酸アルキル
の使用発明の使用分野
本発明は、眼の疾病の処置のための医薬品の製造のための置換硝酸アルキルの
新規の使用に関する。公知の技術的背景
欧州特許明細書第EP-A-0359335号には、心臓血管疾患の処置のために使用され
ることになる硝酸エステルが記載されており、J.A.ナタンソン(Nathanson)[J
ournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 第260巻、第956頁(
1992年)]は、眼圧の降下のために眼でのニトロバソジラトール(例えばニトロ
グリセリンまたはイソソルビットジニトラート)の局所的使用を記載している。発明の説明
ところで、以下に詳細に記載された欧州特許出願公開第0359335号明細書の記
載から公知の化合物が(病的に高い)眼圧の処置に殊に適していることが見出さ
れた。
本発明の対象は、式I:
〔式中、
R1は、水素原子(H)、C1〜C4−アルキル基、−CH2−R8または−CH2−
OCH2−R8を表わすかまたはR2と一緒になり、かつR1およびR2に結合して
いるCH基を含めて、ヒドロキシ基またはニトリルオキシ基によって置換された
シクロヘキシル基またはビシクロ[4.4.0]デシル基を表わすかまたは8位
で基R3−O−によって置換された2,6−ジオキサビシクロ[3.3.0]オ
クト−4−イル基を表わし、
R2は、NH2、R3、R3−O、R4、R4−O、R4−S、R4−NH、R4−CO
−O、R4−CO−NH、R5およびR6の群から選択された置換基によって置換
されているかまたはR3およびR5の双方の基によって置換されているか、R4−
OおよびR5の双方の基によって置換されているかまたはR4およびR5の双方の
基によって置換されている直鎖状または分枝鎖状のC1〜C12−アルキル基を表
わすか、
望ましい場合にはR3によって置換されているC2〜C7−アルケニル基を表わす
か、
R3の意味を有するか、
望ましい場合にはR4およびR5の群からの置換基によ
って置換されているC3〜C7シクロアルキル基を表わすか、
ジベンゾ−C5〜C7−シクロアルカニル基を表わすか、R1と一緒になり、かつ
R1およびR2に結合しているCH基を含めて、ニトリルオキシ基によって置換さ
れたシクロヘキシル基またはビシクロ[4.4.0]デシル基を表わすかまたは
8位で基R3−O−によって置換された2,6−ジオキサビシクロ[3.3.0
]オクト−4−イル基を表わし、
R3は、R7およびR8によって置換されたメチル基[−CH(R7)R8]を表わ
し、
R4は、フェニル基、C1〜C4−アルキル基、C3〜C7−シクロアルキル基を表
わすか、
C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ニトロ、ハロゲン原子、ニトリル
オキシ−C1〜C4−アルキル、ヒドロキシおよびカルボキシの群から選択された
1個、2個または3個の同一かまたは異なる置換基によって置換されたフェニル
基を表わすか、ナフチル基を表わすかまたは望ましい場合にはハロゲン原子によ
って置換されているチエニル基を表わし、
R5は、ニトリルオキシ−C1〜C4−アルキル基、ヒドロキシ−C1〜C4−アル
キル基またはニトリルオキシ基を表わし、
R6は、ニトリルオキシ−C1〜C4−アルキルテトラメチルフェニル基、ジベン
ゾ−C5〜C7−シクロアル
カニル基、ジベンゾシクロヘプテニル基を表わすか、望ましい場合にはハロゲン
原子によって置換されたチオキサンテニル基を表わすか、望ましい場合にはベン
ゾ部分でニトロによって置換されたベンゾ−C5〜C7−シクロアルカニルキまた
はベンジルオキシ基を表わし、
R7は、フェニル基を表わすか、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、
ニトロおよびハロゲン原子の群から選択された1個または2個の同一かまたは異
なる置換基によって置換されたフェニル基を表わすか、ピリジル基を表わすかま
たはハロゲン原子によって置換されているチエニル基を表わし、
R8は、フェニル基を表わすか、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、
ニトロおよびハロゲン原子の群から選択された1個または2個の同一かまたは異
なる置換基によって置換されたフェニル基を表わす〕で示される化合物および該
化合物の製薬学的に認容性の塩の、病的に高い眼圧の処置のための医薬品の製造
のための使用であり、この場合、この化合物は、1,9−ノナンジオールジニト
ラートおよび1,10−デカンジオールジニトラートは除かれる。
C1〜C4−アルキル基は、炭素原子1〜4個を有する直鎖状または分枝鎖状の
アルキル基を表わす。例えば、ブチル基、イソブチル基、第二ブチル基、第三ブ
チル基プロピル基、イソプロピル基、エチル貴および
ことにメチル基が記載される。
4位で−ONO2によって置換され、R1およびR2のCH基を含めて一緒にな
って形成された、8位で基R3−O−によって置換された2,6−ジオキサビシ
クロ[3.3.0]オクト−4−は、R3によって置換されたイソソルビットモ
ノニトラートとしても呼称される。
直鎖状または分枝鎖状のC1〜C12−アルキル基は、種々の直鎖状または分枝
鎖状のアルキル基を表わし、例えば基メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、2−エチル−2−ブチル-プロピル
およびデシルが記載される。
C2〜C7−アルケニル基は、炭素原子1〜7個を有する直鎖状または分枝鎖状
のアルケニル基を表わす。例えばビニル基、アリル基、1−プロペニル基、1−
ブテニル基、2−ブテニル基、3−ブテニル基およびイソプロペニル基が記載さ
れる。
C3〜C7−シクロアルキル基は、炭素原子3〜7個を有するシクロアルキル基
、即ち、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ルおよびシクロヘプチル基を表わす。
ジベンゾ−C5〜C7−シクロアルカニルオキシ基としては、ジベンゾシクロペ
ンチル基、ジベンゾシクロヘキシル基および殊にジベンゾシクロヘプチル基が記
載される。
C1〜C4−アルコキシ基は、酸素原子とともに前記のC1〜C4−アルキル基を
有する。有利にはメトキシ基である。
本発明の範囲内でのハロゲン原子は、臭素原子、塩素原子およびフッ素原子で
ある。
ニトリル−C1〜C4−アルキル基については、ニトリルオキシメチル基(−C
H2−O−NO2)およびニトリルオキシエチル基(−CH2CH2−O−NO2)
が有利である。
ベンゾ−C5〜C7−シクロアルカニル基は、ベンゾシクロペンチル基(=1−
、2−または3−インダニル基)、ベンゾシクロヘキシル基(=1−、2−、3
−または4−テトラヒドロナフチル基)およびベンゾシクロヘプチル基を表わす
。
製薬学的に認容性の塩としては、式Iの化合物、有利に生薬で常法により使用
された鉱酸および有機酸との全ての酸付加塩が該当する。この種のものとしては
、酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、D−グ
ルコン酸、安息香酸、2−(4−ヒドロキシベンゾイル)−安息香酸、酪酸、ス
ルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、琥珀酸、蓚酸
、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルオールスルホン酸、メタンスルホン
酸または3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸との水溶性の酸付加塩および水不溶性
の酸付加塩が適しており、こ
の場合、この酸は、塩製造の際に、一塩基性または多塩基性の酸であるか否かお
よび如何なる塩が望ましいかに応じて、等モル量または等モル量以外の量比で使
用される。
式Iの化合物は、殊に眼の疾病の処置に適するような医薬品の形で使用される
。この医薬品の製造のためには、式Iの化合物および/または該化合物の製薬学
的に認容性の塩(=作用物質)は、有利に適当な製薬学的助剤と混合され、かつ
適当な医薬調剤に後加工される。適当な医薬調剤は、例えば乳濁液、懸濁液、難
航または溶液(例えば点眼薬)が記載され、該医薬調剤中で、作用物質含量は、
有利に0.1〜99%である。
如何なる助剤が望ましい医薬調剤に適しているかについては、当業者には、そ
の専門知識から周知である。溶剤および他の作用物質担持剤とともに、例えば酸
化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解の媒介物または浸透プロモーターを使
用してもよい。
特に、本発明により使用可能な式Iの化合物は、請求項に記載されている。
本発明の他の対象は、請求項の中で記載された式Iに該当する新規化合物であ
る。
式Iの化合物の製造は、例えば欧州特許出願公開第0359335号明細書に記載さ
れているように当業者に自体公知の方法で行われる。その他の点では、この化合
物は、例えば以下の方法により製造することができる:方法1
:
R2が、C1〜C12−アルキル基を表わし、このアルキル基がR4−CO−Oに
よって置換されており、かつR4はメチル基を表わす式Iの化合物を、以下のよ
うにして製造する:酢酸エチル中の相応するジオール10ミリモルの溶液を、無
水酢酸40ミリモルおよび硝酸20ミリモルの0〜5℃に冷却した混合物に入れ
る。ジオールの完全な添加後に、この反応混合物を、炭酸ナトリウム100ミリ
モルを含有する水溶液中に注ぎ込む。酢酸エチルを用いる抽出、硫酸マグネシウ
ムを用いる有機相の乾燥および濃縮後に、残分をクロマトグラフィーによって精
製する。方法2
:
1つまたはそれ以上のニトロキシ基以外に他の反応性の基を含有していない式
Iの化合物を、相応するアルコール、ジオールまたはトリオールから以下のよう
にして製造する:酢酸エチル中のアルコール、ジオールまたはトリオールの溶液
を、アルコール、ジオールまたはトリオールの脂肪族ヒドロキシル基1個当たり
に無水酢酸3当量および硝酸3当量を含有する無水酢酸および硝酸からなる混合
物に入れる。添加の終了後に、この反応混合物を、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ濃縮する。この残分をクロマトグラ
フィーおよび/または結晶化
によって精製する。方法3
:
R2がC1〜C12−アルキル基を表わし、このアルキル基がR4−CO−NHに
よって置換されている式Iの化合物を、ボダンスキー(Bodansky)およびボダン
スキー、The Practice of peptide synthesis、第107頁(Springer-Verlag、Ber
lin、1984年)の記載により、以下のようにして製造する:化合物I(但し、R2
は、C1〜C12−アルキル基を表わし、このアルキル基がNH2によって置換され
ている)10ミリモルを、ジクロルメタン中に溶解し、かつカルボン酸R4−C
OOH10ミリモルと、トリエチルアミン10ミリモルと、ジクロルメタン中の
クロル蟻酸エチルエステル10ミリモルとからの混合物に添加する。添加の終了
後に、還流下に沸騰するまで加熱する。30分後に、この反応混合物を室温に冷
却し、引続き、順次希塩酸および炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫
酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ濃縮する。この残分をクロマトグラフィー
および/または結晶化によって精製する。方法4
:
R2が、C1〜C12−アルキル基を表わし、このアルキル基がNH2によって置
換されている式Iの化合物を、ベルトマン(Berthmann)およびラッツ(Ratz)
、Houben Weyl、Methoden der organischen Chemie、6/
2、第357頁の記載により、以下のようにして製造する:アミノアルカノールの硝
酸塩を−10〜−5℃の温度で無水硝酸に添加する。添加の終了後に、この混合
物を5倍の容積のジエチルエーテルの中に注ぎ込む。析出した沈殿物を濾別し、
かつエタノール中で再結晶化させる。方法5
:
方法1の記載により製造された化合物を、以下の方法により、加水分解してヒ
ドロキシアルキルニトラートに変えることができる:テトラヒドロフラン10m
l中の方法1の記載により得られたアシルオキシアルキルニトラート10ミリモ
ルを、1Nの水酸化カリウム溶液100mlと一緒に50℃に加熱する。常用の
DC対照によって反応の終了を試験する。この反応混合物を濃縮し、かつ酢酸エ
チルを用いて抽出する。硫酸マグネシウムによる乾燥および濃縮後に、この残分
をクロマトグラフィーにより精製する。方法6
:
R1が、C1〜C12−アルキル基を表わし、このアルキル基がR4−Sによって
置換されている式Iの化合物を、例えば以下のようにして得る:化合物R4−S
H10ミリモルを、ジメチルホルムアミド中の水酸化ナトリウム10ミリモルの
存在下に、相応するブロムアルキルニトラート10ミリモル[M.L.Wolfrom他、J
.Org.Chem.第25巻、第1079〜1082頁(1960年)の記載
により製造された]と、60℃未満の温度で反応させる。この反応溶液の濃縮後
に、残分をクロマトグラフィーによって精製する。方法7
:
方法5の代わりに、ヒドロキシアルキルニトラートを、直接的方法で、相応す
るジオールから以下のようにして製造する:酢酸エチル中のジオール10ミリモ
ルを無水酢酸15ミリモルと硝酸10ミリモルとからの混合物に入れる。調製を
、方法2の場合に記載されたのと同様に行う。
実施例
以下の化合物を、上記の方法のいずれか1つにより製造した
1. 5−アシルオキシ−1−ペンタノールニトラート、油状物、NMRデータ
(CDCl3):1.24〜1.95ppm、m、6.0H(C-(CH2)3−C);2.04ppm、S、3.0H(CO
CH3);4.05ppm、t、2.0H、J=6.1Hz、2.0H(CH2OCO);4.42ppm、t、J=6.2Hz、2.
0H(CH2ONO2)(方法1)。
2. 1,3−ジ−(4−ニトロフェニル)−2−プロパノールニトラート、融
点116〜121℃(方法2)。
3. 6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−3−ニトロベンゾシクロヘプチル
−5−エタノールニトラー
ト、油状物、NMRデータ(CDCl3):1.40〜2.58ppm、m、8.1H(脂肪族のH);
2.67〜3.30ppm、m、2.9H(フェニル−CH2+フェニル−CH);4.30〜4.70ppm、m
、1.9H(CH2−O);7.06〜7.42ppm、m、1.6H(芳香族のH);2.82〜8.07ppm、m
、1.6H(芳香族のH)(方法2)。
4. 2−フェノキシエタノールニトラート、油状物、NMRデータ(CDCl3)
:4.25ppm、t、J=4.5Hz、2.0H(Ph−H−CH2−);4.8ppm、t、J=4.5Hz、2.0H(
CH2-ONO2);6.74〜7.56ppm、m、5.0H(芳香族のH)(方法2)。
5. 3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノールニトラート、油状物、NM
Rデータ(CDCl3):1.86〜2.30ppm、m、4.0H、(C−CH2(C−ONO2);2.76ppm
、t、J=8.1Hz、2.0H(Ph−CH2−);4.44ppm、t、J=6.3Hz、2.0H、(CH2−O−)
;7.00〜8.00ppm、m、4.0H、(芳香族のH);10.44ppm、1.0H、(HO)(方法2
)。
6. 1,7−ヘプタンジオールジニトラート、油状物、NMRデータ(CDCl3
):1.27〜2.07ppm、m、10.0H(C−(CH2)5−C);4.45ppm、t、J=6.2Hz、
4.0H0(2×CH2ONO2)(方法2)。
7. 9−アヤトキシ−1−ノナノールニトラート、油状物、NMRデータ(CD
Cl3):1.24〜1.95ppm、m、14.0H(C−(CH2)7−C);2.04ppm、S、3.0H
(COCH3);4.05ppm、t、2.0H、J= 6.1Hz、2.0H(CH2OCO);4.42 ppm、t、J=6.
2Hz、2.0H(CH2ONO2)(方法1)。
8. 2−(3−メチルフェニル)エタノールニトラート、油状物、NMRデー
タ(CDCl3):2.32ppm、S、3.0H(CH3);3.04ppm、t、J=7.2Hz、2.0H、 (Ph
−CH2);4.60ppm、t、J=6.3Hz、2.0H(CH2−O);6.88〜7.30ppm、m、4.0H(芳
香族のH)(方法2)。
9. 1,2−オクタンジオールジニトラート、油状物、NMRデータ(CDCl3
):0.76〜2.10ppm、m、13.4H(−(CH2)5−CH3);4.30〜4.86ppm、m、2.0H(
CH2ONO2)(方法2)。
10. 2−(2−メチルフェニル)エタノールニトラート、油状物、NMRデー
タ(CDCl3):2.32ppm、S、2.9H(CH3);3.00ppm、t、J=7.2Hz、1.9H(フェニ
ル−CH2);4.58ppm、t、J=7.2Hz、1.9(CH2ONO2);6.94〜7.28ppm、t、J=7.
2Hz、1.9H(CH2ONO2);6.94〜7.28 ppm、m、4.0H(芳香族のH)(方法2)。
11. 2−(4−ニトロフェノキシ)エタノールニトラート、融点97.0〜9
8.6℃(方法2)。
12. 3−ベンジル−1,5−ペンタンジオールジニトラート、油状物、NMR
データ(CDCl3):1.50〜2.14ppm、m、5.5H(CH2−CH−CH2);2.66ppm、d、J
=6.7HZ、1.8H(フェニル−CH2);4.40ppm、t、J=6.3Hz、3.7H(2×CH2−O);
7.01〜7.41ppm、m、5.0H(芳香族のH)(方法2)。
13. N−(2−ニトロキシエチル)ベンズアミド、融点71〜72℃(方法3
)。
14. 2−アミノエタノールニトラート、融点103℃(方法4)。
15. 4−ペンテン−1−オールニトラート、油状物、NMRデータ(CDCl3)
:1.62〜2.32ppm、m、4.1H (CH2−CH2);4.44ppm、t、J=6.3Hz、1.9H(CH2O
NO2);4.92〜5.16ppm、m、1.9H(=CH2);5.54〜6.02ppm、m、1.0H(=CH)(方
法2)。
16. 1,8−オクタンジオールジニトラート、油状物、NMRデータ(CDCl3
):1.2〜194ppm、m、12.1H(−(CH2)6−);4.48ppm、t、J=6.3Hz、4.0H(2
×CH2ONO2)(方法2)。
17. 1,6−ヘキサンジオールモノニトラート、油状物、NMRデータ(CDCl3
):1.18〜2.00ppm、m、8.0H、(C−(CH2)4−C);2.78ppm、幅広の信号、1.
0H(OH);3.62ppm、t、J=6.1Hz、2.0H(CH2−ヒドロキシ);4.45ppm、t、J=6.
5Hz、2.0H(CH2ONO2)(方法5)。
18. 2−(N−メチルアミノ)エタノールトラート、融点、74〜74℃(方
法4)。
19. 1−(4−ニトロフェノキシ)−2,3−プロパンジオールジニトラート
、融点、128〜131℃(方法2)。
20. 1−(2−ニトロフェノキシ)−2,3−プロパンジオールジニトラート
、融点91〜93℃(方法2)。
21. 2−(4−フルオロフェノキシ)エタノールニトラート、油状物、NMR
データ(CDCl3):4.18ppm、t、2.0H、J=3.6Hz、(フェノキシ−CH2);4.76ppm
、t、2.0H、J=3.6Hz、(CH2−ONO2);6.56〜7.12ppm、m、4.0H(芳香族のH)(
方法2)。
22. 2−(3−ニトロフェノキシ)エタノールニトラート、油状物、NMRデ
ータ(CDCl3):4.34ppm、t、2H、J=5.4Hz、(フェノキシ−CH2);4.86ppm、t
、J=5.4Hz、2.0H、(CH2−ONO2);7.14〜7.98ppm、m、4H(芳香族のH)(方法
2)。
23. 2−(4−第三ブチルフェニル)−1,3−プロパンジオールジニトラー
ト、融点38.1〜40.9℃(方法2)。
24. 3−(3,5−ジニトロ−4−メトキシフェノキシ)−1,2−プロパン
ジオールジニトラート、融点122.4〜123.7℃(方法2)。
25. 2−フェニルメルカプトエタノールニトラート、油状物、NMRデータ(
CDCl3):3.17ppm、t、J=7.2Hz、2.0H、(SCH2);4.52ppm、t、J=7.2Hz、
2.0H、((CH2)O);7.06〜7.52ppm、m、5.3H(芳香族のH)(方法6)。
26. シクロヘキシルメタノールニトラート、油状物、NMRデータ(CDCl3)
:0.70〜2.42ppm、m、11H、(シクロヘキシル−H);4.26ppm、d、J=6.3Hz、2H
、(CH2−ONO2)(方法2)。
27. シス−1,2−ジ(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンジニトラート、油
状物、NMRデータ(CDCl3):1.12〜2.44ppm、m、10.0H、(シクロヘキシル−
H);4.44ppm、d、J=7.2Hz、4.0H、(2×CH2ONO2)(方法2)。
28. シクロブチルメタノールニトラート、油状物、NMRデータ(CDCl3):1
.54〜3.02ppm、m、7.0H、(シクロブチル−H);4.44ppm、d、J=7.2Hz、2.0H、
(CH2ONO2)(方法2)。
29. 2−シクロヘキシルエタノールニトラート、油状物、NMRデータ(CDCl3
):0.66〜2.00ppm、m、13.0H、(シクロヘキシル−H);4.52ppm、t、J=6.3Hz
、2.0H、(CH2ONO2)(方法2)。
30. 2−(4−メトキシフェノキシ)エタノールニトラート、油状物、NMR
データ(CDCl3):3.76ppm、s、3.1H、(O−CH3);4.08〜4.34 ppm、m、2.0H、
(フェノキシ−CH2);4.66〜4.94ppm、m、1.9H、(CH2ONO2);6.82ppm、s、4.
0H、(芳香族のH)(方法2)。
31. 4−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸−2−ニトロキシエチルエステル、
融点64〜65℃(方法2)。
32. 4−ヒドロキシ安息香酸−2−ニトロキシエチルエステル、融点88〜9
1℃(他の反応成分として、例311の化合物の製造の際に生じ、かつクロマト
グラフィーによって単離された)。
33. トランス−1,2−ジ(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンジニトラート
、油状物、NMRデータ(CDCl3):0.94〜2.20ppm、m、10.0H、(シクロヘキシ
ル−H);4.46ppm、二重のd、4H、(2×CH2ONO2)(方法2)。
34. 2−ヒドロキシ−3−メチル安息香酸−2−ニトロキシエチルエステル、
油状物、NMRデータ(CDCl3):2.26ppm、s、3.0H、(CH3);4.52ppm、m、4.
1H(CH2CH2);6.70〜6.96ppm、m、1.0H(芳香族のH);7.25〜7.49ppm、m、1.0
H(芳香族のH);7.61〜7.83ppm、m、1.0H(芳香族のH);10.80ppm、s、1.0H(
OH)(方法2)。
35. 4−ヒドロキシ−3−メチル−5−ニトロ安息香酸−2−ニトロキシエチ
ルエステル、融点91〜93℃(方法2)。
36. 2−ヒドロキシ−5−ニトロ安息香酸−2−ニトロキシエチルエステル、
融点88.7〜89.9℃(方法2)。
37. 2−ヒドロキシ安息香酸−2−ニトロキシエチルエステル、油状物、NM
Rデータ(CDCl3):4.44〜4.98ppm、m、4.1H、(CH2−CH2);6.74〜7.96ppm、
m、4.1H、(芳香族のH);10.50ppm、s、0.9H、(OH)(方法2)。
38. 2−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸−2−ニトロエチルエステル、融点
、77.7〜78.2℃(方法2)。
39. 5−ヒドロキシ−2−ニトロ安息香酸−2−ニトロキシエチルエステル、
融点83.1〜83.5℃(方法2)。
40. 3−ヒドロ安息香酸−2−ニトロキシエチルエステル、油状物、NMRデ
ータ(CDCl3):3.66〜4.20ppm、m、3.9H(CH2−CH2);5.56〜7.00ppm、m、5.1
H、(芳香族のH、OH)(方法2)。
41. 3−ヒドロキシ−4−ニトロ安息香酸−2−ニトロキシエチルエステル、
油状物、NMRデータ(CDCl3):3.76〜4.14ppm、m、3.7H(CH2−CH2);6.14
〜7.38ppm、m、4.3H、(芳香族のH、OH)(方法2)。
42. トランス−1,4−ジ(ヒドロメチル)シクロヘキサンモノニトラート、
油状物、NMRデータ(CDCl3):0.82〜2.06ppm、m、11.0H(シクロヘキシル−
H、OH);3.50ppm、d、J=5.8Hz、2.0H(ヒドロキシ-CH2);4.30ppm、d、J=6.8H
z、2.0H(CH2ONO2)
(方法7)。
43. 安息香酸−2−ニトロキシエチルエステル、油状物、NMRデータ(CDCl3
):4.42〜4.92ppm、m、4.0H(2×CH2);7.31〜7.72ppm、m、3.0H(芳香族の
H);7.89〜8.18ppm、m、2.0H(芳香族のH)(方法2)。
44. 4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−ニトロ安息香酸−2−ニトロキシエ
チルエステル、融点94.3〜95.4℃(方法2)。
45. 2,4−ジニトロ−N−(2−ニトロキシエチル)アニリン、融点132
.5〜135.9℃(方法2)。
46. 4−(2−ニトロキシエトキシ)安息香酸、融点156.7〜157.3
℃(方法2)。
47. 3−(2−ニトロキシエトキシ)安息香酸、融点106.3〜106.6
℃(方法2)。
48. 2−(2−ニトロキシエトキシ)安息香酸、融点36.6〜37.7℃(
方法2)。Detailed Description of the Invention
Substituted alkyl nitrates for the treatment of pathologically high intraocular pressure
Use ofField of use of the invention
The present invention provides a substituted alkyl nitrate for the manufacture of a medicament for the treatment of eye diseases.
Regarding new use.Known technical background
European Patent Specification EP-A-0359335 is used for the treatment of cardiovascular diseases.
The resulting nitrate ester is described in J.A. Nathanson [J
ournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Volume 260, Page 956 (
1992)] was used in the eye to reduce nitrovasodilitol (eg nitro
Topical use of glycerin or isosorbit dinitrate).Description of the invention
By the way, the description of European Patent Application Publication No. 0359335 described in detail below is given.
It was found that the known compounds are particularly suitable for the treatment of (pathologically high) intraocular pressure.
It was
The subject of the present invention is the formula I:
[In the formula,
R1Is a hydrogen atom (H), C1~ CFour-Alkyl group, -CH2-R8Or -CH2−
OCH2-R8Represents or R2And become R1And R2Combined with
Substituted by hydroxy or nitrileoxy groups, including CH groups
Represents a cyclohexyl group or a bicyclo [4.4.0] decyl group, or is in the 8-position
2,6-dioxabicyclo [3.3.0] o substituted by the group R3-O- with
Represents a ct-4-yl group,
R2Is NH2, R3, R3-O, RFour, RFour-O, RFour-S, RFour-NH, RFour-CO
-O, RFour-CO-NH, RFiveAnd R6Substituted by a substituent selected from the group
Has been or is R3And RFiveSubstituted by both groups of RFour−
O and RFiveSubstituted by both groups of R or RFourAnd RFiveOf both
A straight or branched chain C substituted by a group1~ C12-Representing an alkyl group
Forgot
R if desired3Replaced by C2~ C7Represents an alkenyl group
Or
R3Has the meaning of
R if desiredFourAnd RFiveBy a substituent from the group
Replaced by C3~ C7Represents a cycloalkyl group,
Dibenzo-CFive~ C7-Represents a cycloalkanyl group or R1Be with and
R1And R2Substituted by nitrileoxy groups, including CH groups attached to
Represented by a cyclohexyl group or a bicyclo [4.4.0] decyl group, or
Group R at 8th position32,6-Dioxabicyclo [3.3.0 substituted with -O-
] Represents an octo-4-yl group,
R3Is R7And R8A methyl group substituted by [-CH (R7) R8]]
Then
RFourIs a phenyl group, C1~ CFour-Alkyl group, C3~ C7Represents a cycloalkyl group
Forgot
C1~ CFour-Alkyl, C1~ CFour-Alkoxy, nitro, halogen atom, nitrile
Oxy-C1~ CFourSelected from the group of alkyl, hydroxy and carboxy
Phenyl substituted by 1, 2 or 3 identical or different substituents
A group, a naphthyl group or, if desired, by a halogen atom.
Represents a substituted thienyl group,
RFiveIs nitrileoxy-C1~ CFour-Alkyl group, hydroxy-C1~ CFour-Al
Represents a kill group or a nitrileoxy group,
R6Is nitrileoxy-C1~ CFour-Alkyltetramethylphenyl group, diben
Z-CFive~ C7-Cycloal
Represents a canyl group, a dibenzocycloheptenyl group or, if desired, a halogen
Represents a thioxanthenyl group substituted by an atom or, if desired,
Benzo-C substituted by nitro at the zo moietyFive~ C7-Cycloalkanyl
Represents a benzyloxy group,
R7Represents a phenyl group, or C1~ CFour-Alkyl, C1~ CFour-Alkoxy,
One or two identical or different selected from the group of nitro and halogen atoms
Represents a phenyl group substituted by a substituent or a pyridyl group.
Or represents a thienyl group substituted with a halogen atom,
R8Represents a phenyl group, or C1~ CFour-Alkyl, C1~ CFour-Alkoxy,
One or two identical or different selected from the group of nitro and halogen atoms
A phenyl group substituted by a substituent
Production of a pharmaceutically acceptable salt of a compound, for the treatment of pathologically high intraocular pressure.
The compound is 1,9-nonanedioldinito.
Excludes lath and 1,10-decanediol dinitrate.
C1~ CFour-Alkyl groups are straight-chain or branched having 1 to 4 carbon atoms.
Represents an alkyl group. For example, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, sec-butyl group
Cyl group, propyl group, isopropyl group, ethyl noble and
In particular, a methyl group is mentioned.
4th place-ONO2Replaced by R1And R2Together with the CH group of
A group R formed at the 8-position32,6-Dioxabicy substituted by -O-
Black [3.3.0] Oct-4- is R3Replaced by Isosorbitmo
Also known as Nonitrat.
Linear or branched C1~ C12-Alkyl groups can be various straight-chain or branched
Represents a chain alkyl group, for example the groups methyl, ethyl, propyl, isopropyl
, Butyl, pentyl, hexyl, heptyl, 2-ethyl-2-butyl-propyl
And decyl are described.
C2~ C7An alkenyl group is straight-chain or branched having 1 to 7 carbon atoms
Represents an alkenyl group. For example, vinyl group, allyl group, 1-propenyl group, 1-
A butenyl group, a 2-butenyl group, a 3-butenyl group and an isopropenyl group are described.
Be done.
C3~ C7A cycloalkyl group is a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms
, Namely, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl
And a cycloheptyl group.
Dibenzo-CFive~ C7-As the cycloalkanyloxy group, dibenzocyclope
Group, dibenzocyclohexyl group and especially dibenzocycloheptyl group.
Listed.
C1~ CFour-The alkoxy group is the above-mentioned C together with the oxygen atom.1~ CFour-Alkyl group
Have. A methoxy group is preferred.
Halogen atoms within the scope of the present invention include bromine, chlorine and fluorine atoms.
is there.
Nitrile-C1~ CFour-For an alkyl group, a nitrileoxymethyl group (-C
H2-O-NO2) And a nitrileoxyethyl group (-CH2CH2-O-NO2)
Is advantageous.
Benzo-CFive~ C7-The cycloalkanyl group is a benzocyclopentyl group (= 1-
, 2- or 3-indanyl group), benzocyclohexyl group (= 1-, 2-, 3)
-Or 4-tetrahydronaphthyl group) and benzocycloheptyl group
.
The pharmaceutically acceptable salts are the compounds of formula I, preferably the galenicals used in the conventional manner
All acid addition salts with the mineral and organic acids mentioned are suitable. For this kind of thing
, Acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, D-g
Ruconic acid, benzoic acid, 2- (4-hydroxybenzoyl) -benzoic acid, butyric acid, suture
Rufosalicylic acid, maleic acid, lauric acid, malic acid, fumaric acid, succinic acid, oxalic acid
, Tartaric acid, embonic acid, stearic acid, toluol sulfonic acid, methane sulfone
Acid or water-soluble acid addition salt with 3-hydroxy-2-naphthoic acid and water-insoluble
The acid addition salts of
If the acid is a monobasic or polybasic acid during salt preparation,
And equimolar amounts or non-equimolar amounts, depending on which salt is desired.
Used.
The compounds of formula I are used in the form of medicaments which are particularly suitable for the treatment of eye diseases.
. For the manufacture of this medicament, a compound of formula I and / or a pharmaceutical preparation of said compound
The pharmaceutically acceptable salt (= active substance) is preferably mixed with suitable pharmaceutical auxiliaries, and
It is further processed into suitable pharmaceutical preparations. Suitable pharmaceutical preparations are, for example, emulsions, suspensions,
A solution or solution (for example, eye drops) is described, in which the active substance content is
It is preferably from 0.1 to 99%.
The person skilled in the art will know which auxiliaries are suitable for the desired pharmaceutical formulation.
It is well known from its expertise. For example, acid with solvents and other active substance carriers.
Use anti-oxidants, dispersants, emulsifiers, preservatives, solubilizers or penetration promoters.
May be used.
In particular, the compounds of the formula I which can be used according to the invention are mentioned in the claims.
Another subject of the invention is the novel compounds corresponding to the formula I mentioned in the claims.
It
The preparation of compounds of formula I is described, for example, in EP 0359335.
As described above, it is performed by a method known per se to those skilled in the art. Otherwise, this compound
The product can be produced, for example, by the following method:Method 1
:
R2But C1~ C12Represents an alkyl group, and this alkyl group is RFour-CO-O
Thus replaced and RFourIs a compound of formula I in which
A solution of 10 mmol of the corresponding diol in ethyl acetate is prepared in the following manner.
Into a mixture of 40 mmol hydroacetic acid and 20 mmol nitric acid cooled to 0 to 5 ° C.
It After the complete addition of the diol, the reaction mixture is treated with 100 ml of sodium carbonate.
Pour into an aqueous solution containing the moles. Extraction with ethyl acetate, magnesium sulfate
After drying and concentrating the organic phase with a solvent, the residue is purified by chromatography.
To make.Method 2
:
Formulas containing no other reactive groups besides one or more nitroxy groups
The compound of I was prepared from the corresponding alcohol, diol or triol as follows:
Manufactured by: a solution of alcohol, diol or triol in ethyl acetate
Per aliphatic hydroxyl group of alcohol, diol or triol
A mixture consisting of acetic anhydride and nitric acid containing 3 equivalents of acetic anhydride and 3 equivalents of nitric acid.
Put in things. After the addition is complete, wash the reaction mixture with aqueous sodium carbonate.
Dried, dried over magnesium sulfate and concentrated. This residue is chromatographed
Fee and / or crystallization
Purify by.Method 3
:
R2Is C1~ C12Represents an alkyl group, and this alkyl group is RFour-CO-NH
The compounds of formula I which are thus substituted are designated as Bodansky and Bodansky.
Ski, The Practice of peptide synthesis, page 107 (Springer-Verlag, Ber
, lin, 1984) as described below: Compound I (provided that R2
Is C1~ C12Represents an alkyl group, the alkyl group being NH2Replaced by
10 mmol) was dissolved in dichloromethane and the carboxylic acid RFour-C
10 mmol of OOH, 10 mmol of triethylamine, in dichloromethane
Add to a mixture from 10 mmol of chloroformic acid ethyl ester. End of addition
Later heat under reflux until boiling. After 30 minutes, cool the reaction mixture to room temperature.
Then, it is washed successively with dilute hydrochloric acid and an aqueous solution of sodium carbonate. Sulfurize the organic phase
Dry with magnesium acidate and concentrate. Chromatography of this residue
And / or purify by crystallization.Method 4
:
R2But C1~ C12Represents an alkyl group, the alkyl group being NH2Set by
The compounds of formula I which have been converted are described by Berthmann and Ratz.
, Houben Weyl, Methoden der organischen Chemie, 6 /
2, as described on page 357, produced as follows: Aminoalkanol glass
The acid salt is added to anhydrous nitric acid at a temperature of -10 to -5 ° C. After the addition is complete, mix this
The product is poured into 5 volumes of diethyl ether. The deposited precipitate is filtered off,
And recrystallize in ethanol.Method 5
:
The compound produced by the method 1 is hydrolyzed and
Can be converted to droxyalkyl nitrate: tetrahydrofuran 10 m
Acyloxyalkyl nitrate obtained according to the description of Method 1 in 1
Is heated to 50 ° C. with 100 ml of 1N potassium hydroxide solution. Regular use
The completion of the reaction is tested by the DC control. The reaction mixture was concentrated and diluted with acetic acid.
Extract with chill. After drying over magnesium sulfate and concentration, this residue
Is purified by chromatography.Method 6
:
R1But C1~ C12Represents an alkyl group, and this alkyl group is RFour-By S
Substituted compounds of formula I are obtained, for example, as follows: compound RFour-S
10 mmol H was added to 10 mmol sodium hydroxide in dimethylformamide.
In the presence of 10 mmol of the corresponding bromalkyl nitrate [M.L. Wolfrom et al., J.
Org. Chem. Vol. 25, pages 1079-1082 (1960)
Manufactured by] and at a temperature below 60 ° C. After concentrating this reaction solution
First, the residue is purified by chromatography.Method 7
:
Instead of Method 5, the hydroxyalkyl nitrate was prepared in a direct manner
Manufactured from diols as follows: 10 millimoles of diol in ethyl acetate
Is added to a mixture of 15 mmol acetic anhydride and 10 mmol nitric acid. Preparation
, As described for Method 2.
Example
The following compounds were prepared by any one of the above methods
1. 5-acyloxy-1-pentanol nitrate, oil, NMR data
(CDCl3): 1.24 to 1.95ppm, m, 6.0H (C- (CH2)3-C); 2.04ppm, S, 3.0H (CO
CH3); 4.05ppm, t, 2.0H, J = 6.1Hz, 2.0H (CH2OCO); 4.42ppm, t, J = 6.2Hz, 2.
0H (CH2ONO2) (Method 1).
2. 1,3-di- (4-nitrophenyl) -2-propanol nitrate, melt
Points 116-121 ° C (method 2).
3. 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-3-nitrobenzocycloheptyl
-5-Ethanol Nitler
Oil, NMR data (CDCl3): 1.40 to 2.58 ppm, m, 8.1H (aliphatic H);
2.67-3.30ppm, m, 2.9H (phenyl-CH2+ Phenyl-CH); 4.30-4.70ppm, m
, 1.9H (CH2-O); 7.06 to 7.42 ppm, m, 1.6H (aromatic H); 2.82 to 8.07 ppm, m
, 1.6H (aromatic H) (method 2).
4. 2-phenoxyethanol nitrate, oil, NMR data (CDCl3)
: 4.25ppm, t, J = 4.5Hz, 2.0H (Ph-H-CH2-); 4.8ppm, t, J = 4.5Hz, 2.0H (
CH2-ONO2); 6.74 to 7.56 ppm, m, 5.0 H (aromatic H) (method 2).
5. 3- (4-hydroxyphenyl) propanol nitrate, oil, NM
R data (CDCl3): 1.86 to 2.30ppm, m, 4.0H, (C-CH2(C-ONO2); 2.76ppm
, T, J = 8.1Hz, 2.0H (Ph-CH2-); 4.44ppm, t, J = 6.3Hz, 2.0H, (CH2-O-)
7.00 to 8.00 ppm, m, 4.0H, (aromatic H); 10.44ppm, 1.0H, (HO) (method 2)
).
6. 1,7-Heptanediol dinitrate, oil, NMR data (CDCl3
): 1.27 to 2.07 ppm, m, 10.0H (C- (CH2)Five-C); 4.45ppm, t, J = 6.2Hz,
4.0H0 (2 x CH2ONO2) (Method 2).
7. 9-ayatoxy-1-nonanol nitrate, oil, NMR data (CD
Cl3): 1.24 to 1.95 ppm, m, 14.0H (C- (CH2)7-C); 2.04ppm, S, 3.0H
(COCH3); 4.05ppm, t, 2.0H, J = 6.1Hz, 2.0H (CH2OCO); 4.42 ppm, t, J = 6.
2Hz, 2.0H (CH2ONO2) (Method 1).
8. 2- (3-methylphenyl) ethanol nitrate, oil, NMR data
(CDCl3): 2.32ppm, S, 3.0H (CH3); 3.04ppm, t, J = 7.2Hz, 2.0H, (Ph
-CH2); 4.60ppm, t, J = 6.3Hz, 2.0H (CH2-O); 6.88-7.30ppm, m, 4.0H (good)
Fragrance H) (method 2).
9. 1,2-octanediol dinitrate, oil, NMR data (CDCl3
): 0.76 to 2.10ppm, m, 13.4H (-(CH2)Five-CH3); 4.30-4.86ppm, m, 2.0H (
CH2ONO2) (Method 2).
Ten. 2- (2-methylphenyl) ethanol nitrate, oil, NMR data
(CDCl3): 2.32ppm, S, 2.9H (CH3); 3.00ppm, t, J = 7.2Hz, 1.9H (Pheny
Ru-CH2); 4.58ppm, t, J = 7.2Hz, 1.9 (CH2ONO2); 6.94 to 7.28 ppm, t, J = 7.
2Hz, 1.9H (CH2ONO2); 6.94-7.28 ppm, m, 4.0H (aromatic H) (method 2).
11. 2- (4-nitrophenoxy) ethanol nitrate, melting point 97.0-9
8.6 ° C (method 2).
12. 3-benzyl-1,5-pentanediol dinitrate, oil, NMR
Data (CDCl3): 1.50 to 2.14 ppm, m, 5.5H (CH2-CH-CH2); 2.66ppm, d, J
= 6.7HZ, 1.8H (phenyl-CH2); 4.40ppm, t, J = 6.3Hz, 3.7H (2 x CH2-O);
7.01 to 7.41 ppm, m, 5.0 H (aromatic H) (method 2).
13. N- (2-nitrooxyethyl) benzamide, melting point 71-72 ° C (method 3
).
14. 2-Aminoethanol nitrate, melting point 103 ° C (method 4).
15. 4-Pentene-1-ol nitrate, oil, NMR data (CDCl3)
: 1.62 to 2.32ppm, m, 4.1H (CH2-CH2); 4.44ppm, t, J = 6.3Hz, 1.9H (CH2O
NO2); 4.92 to 5.16ppm, m, 1.9H (= CH2); 5.54 to 6.02ppm, m, 1.0H (= CH) (direction
Law 2).
16. 1,8-Octanediol dinitrate, oil, NMR data (CDCl3
): 1.2 to 194 ppm, m, 12.1H (− (CH2)6-); 4.48ppm, t, J = 6.3Hz, 4.0H (2
× CH2ONO2) (Method 2).
17. 1,6-hexanediol mononitrate, oil, NMR data (CDCl3
): 1.18 to 2.00 ppm, m, 8.0H, (C- (CH2)Four-C); 2.78ppm, wide signal, 1.
0H (OH); 3.62ppm, t, J = 6.1Hz, 2.0H (CH2-Hydroxy); 4.45 ppm, t, J = 6.
5Hz, 2.0H (CH2ONO2) (Method 5).
18. 2- (N-methylamino) ethanolate, melting point, 74-74 ° C
Law 4).
19. 1- (4-nitrophenoxy) -2,3-propanediol dinitrate
, Melting point, 128-131 ° C (method 2).
20. 1- (2-nitrophenoxy) -2,3-propanediol dinitrate
, Melting point 91-93 [deg.] C. (method 2).
twenty one. 2- (4-fluorophenoxy) ethanol nitrate, oil, NMR
Data (CDCl3): 4.18ppm, t, 2.0H, J = 3.6Hz, (phenoxy-CH2); 4.76ppm
, T, 2.0H, J = 3.6Hz, (CH2-ONO2); 6.56-7.12ppm, m, 4.0H (aromatic H) (
Method 2).
twenty two. 2- (3-nitrophenoxy) ethanol nitrate, oil, NMR
Data (CDCl3): 4.34ppm, t, 2H, J = 5.4Hz, (phenoxy-CH2); 4.86ppm, t
, J = 5.4Hz, 2.0H, (CH2-ONO2); 7.14 to 7.98 ppm, m, 4H (aromatic H) (method
2).
twenty three. 2- (4-tert-butylphenyl) -1,3-propanediol dinitr
G, melting point 38.1-40.9 ° C (method 2).
twenty four. 3- (3,5-dinitro-4-methoxyphenoxy) -1,2-propane
Diol dinitrate, mp 122.4-123.7 ° C (method 2).
twenty five. 2-phenylmercaptoethanol nitrate, oil, NMR data (
CDCl3): 3.17ppm, t, J = 7.2Hz, 2.0H, (SCH2); 4.52ppm, t, J = 7.2Hz,
2.0H, ((CH2) O); 7.06-7.52 ppm, m, 5.3 H (aromatic H) (method 6).
26. Cyclohexylmethanol nitrate, oil, NMR data (CDCl3)
: 0.70 to 2.42ppm, m, 11H, (cyclohexyl-H); 4.26ppm, d, J = 6.3Hz, 2H
, (CH2-ONO2) (Method 2).
27. Cis-1,2-di (hydroxymethyl) cyclohexane dinitrate, oil
Substance, NMR data (CDCl3): 1.12 to 2.44 ppm, m, 10.0H, (cyclohexyl-
H); 4.44ppm, d, J = 7.2Hz, 4.0H, (2 x CH2ONO2) (Method 2).
28. Cyclobutylmethanol nitrate, oil, NMR data (CDCl3): 1
.54 ~ 3.02ppm, m, 7.0H, (cyclobutyl-H); 4.44ppm, d, J = 7.2Hz, 2.0H,
(CH2ONO2) (Method 2).
29. 2-Cyclohexylethanol nitrate, oil, NMR data (CDCl3
): 0.66-2.00ppm, m, 13.0H, (cyclohexyl-H); 4.52ppm, t, J = 6.3Hz
, 2.0H, (CH2ONO2) (Method 2).
30. 2- (4-methoxyphenoxy) ethanol nitrate, oil, NMR
Data (CDCl3): 3.76ppm, s, 3.1H, (O-CH3); 4.08 to 4.34 ppm, m, 2.0H,
(Phenoxy-CH2); 4.66-4.94ppm, m, 1.9H, (CH2ONO2); 6.82ppm, s, 4.
0H, (aromatic H) (method 2).
31. 4-hydroxy-3-nitrobenzoic acid-2-nitrooxyethyl ester,
Melting point 64-65 ° C (method 2).
32. 4-Hydroxybenzoic acid-2-nitroxyethyl ester, melting point 88-9
1 ° C. (as other reaction component, produced in the preparation of the compound of Example 311 and
Isolated by chromatography).
33. Trans-1,2-di (hydroxymethyl) cyclohexane dinitrate
, Oil, NMR data (CDCl3): 0.94 to 2.20 ppm, m, 10.0H, (cyclohexyl
R-H); 4.46ppm, double d, 4H, (2 x CH2ONO2) (Method 2).
34. 2-hydroxy-3-methylbenzoic acid-2-nitroxyethyl ester,
Oil, NMR data (CDCl3): 2.26ppm, s, 3.0H, (CH3); 4.52ppm, m, 4.
1H (CH2CH2); 6.70 ~ 6.96 ppm, m, 1.0 H (aromatic H); 7.25 ~ 7.49 ppm, m, 1.0
H (aromatic H); 7.61 ~ 7.83ppm, m, 1.0H (aromatic H); 10.80ppm, s, 1.0H (
OH) (method 2).
35. 4-Hydroxy-3-methyl-5-nitrobenzoic acid-2-nitroxyethyl ester
Luster, mp 91-93 ° C (method 2).
36. 2-hydroxy-5-nitrobenzoic acid-2-nitrooxyethyl ester,
Melting point 88.7-89.9 ° C (method 2).
37. 2-hydroxybenzoic acid-2-nitroxyethyl ester, oil, NM
R data (CDCl3): 4.44 to 4.98 ppm, m, 4.1H, (CH2-CH2); 6.74 ~ 7.96 ppm,
m, 4.1H, (aromatic H); 10.50ppm, s, 0.9H, (OH) (method 2).
38. 2-Hydroxy-3-nitrobenzoic acid-2-nitroethyl ester, melting point
77.7-78.2 ° C (Method 2).
39. 5-hydroxy-2-nitrobenzoic acid-2-nitroxyethyl ester,
Melting point 83.1-83.5 [deg.] C. (method 2).
40. 3-hydrobenzoic acid-2-nitroxyethyl ester, oil, NMR data
Data (CDCl3): 3.66-4.20ppm, m, 3.9H (CH2-CH2); 5.56 to 7.00 ppm, m, 5.1
H, (aromatic H, OH) (method 2).
41. 3-hydroxy-4-nitrobenzoic acid-2-nitroxyethyl ester,
Oil, NMR data (CDCl3): 3.76-4.14ppm, m, 3.7H (CH2-CH2); 6.14
~ 7.38ppm, m, 4.3H, (aromatic H, OH) (method 2).
42. Trans-1,4-di (hydromethyl) cyclohexanemononitrate,
Oil, NMR data (CDCl3): 0.82 to 2.06 ppm, m, 11.0H (cyclohexyl-
H, OH); 3.50ppm, d, J = 5.8Hz, 2.0H (hydroxy-CH2); 4.30ppm, d, J = 6.8H
z, 2.0H (CH2ONO2)
(Method 7).
43. Benzoic acid-2-nitroxyethyl ester, oil, NMR data (CDCl3
): 4.42 to 4.92ppm, m, 4.0H (2 x CH2); 7.31 ~ 7.72ppm, m, 3.0H (of aromatic
H); 7.89-8.18 ppm, m, 2.0H (aromatic H) (method 2).
44. 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzoic acid-2-nitroxie
Chill ester, melting point 94.3-95.4 ° C (method 2).
45. 2,4-dinitro-N- (2-nitrooxyethyl) aniline, melting point 132
. 5-135.9 ° C (method 2).
46. 4- (2-nitrooxyethoxy) benzoic acid, melting point 156.7-157.3
° C (method 2).
47. 3- (2-nitrooxyethoxy) benzoic acid, melting point 106.3-106.6
° C (method 2).
48. 2- (2-nitrooxyethoxy) benzoic acid, melting point 36.6-37.7 ° C (
Method 2).
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(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI
A61K 31/21 9455−4C
31/38 9454−4C
31/44 9454−4C
C07C 205/06 9450−4H
205/37 9450−4H
205/59 9450−4H
205/60 9450−4H
219/16 7457−4H
323/20 7419−4H
C07D 213/30 9164−4C
333/16 9455−4C
335/12 9455−4C
(72)発明者 ティンマーマン, ヘンドリック
オランダ国 NL―2253 ヴイエム フォ
ールショーテン デ ザフォルニン ロー
マンプラントゼーン 3
(72)発明者 ファン デア ヴェルフ, ヤン フェッ
ツェ
オランダ国 NL―1107 エスエヌ アム
ステルダム テフェレンストラート 130─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Office reference number FI A61K 31/21 9455-4C 31/38 9454-4C 31/44 9454-4C C07C 205/06 9450-4H 205 / 37 9450-4H 205/59 9450-4H 205/60 9450-4H 219/16 7457-4H 323/20 7419-4H C07D 213/30 9164-4C 333/16 9455-4C 335/12 9455-4C (72) Inventor Timmermann, Hendrick The Netherlands NL-2253 Vieme Forshoten Deza Fornin Roman Plant Sehn 3 (72) Inventor van der Werff, Jan Feetze The Netherlands NL-1107 SNN Amsteldam Teferenstraat 130