UA127245C2 - Способи запобігання або лікування офтальмологічних захворювань - Google Patents

Способи запобігання або лікування офтальмологічних захворювань Download PDF

Info

Publication number
UA127245C2
UA127245C2 UAA201910137A UAA201910137A UA127245C2 UA 127245 C2 UA127245 C2 UA 127245C2 UA A201910137 A UAA201910137 A UA A201910137A UA A201910137 A UAA201910137 A UA A201910137A UA 127245 C2 UA127245 C2 UA 127245C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
retinopathy
formula
retinal
alkyl
Prior art date
Application number
UAA201910137A
Other languages
English (en)
Inventor
Александер Бауш
Меттью Райт
Мэттью РАЙТ
Original Assignee
Кінарус Аг
Кинарус Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кінарус Аг, Кинарус Аг filed Critical Кінарус Аг
Publication of UA127245C2 publication Critical patent/UA127245C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується фармацевтичної комбінації, яка містить: (a) агоніст PPAR, який являє собою піоглітазон, та (b) інгібітор кінази р38, який являє собою памапімод, та її застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта.

Description

(а) агоніст РРАЕ, який являє собою піоглітазон, та (Б) інгібітор кінази р38, який являє собою памапімод, та її застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта.
Даний винахід відноситься до способів запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів.
Рівень техніки
Офтальмологічні захворювання або розлади часто являють собою виснажливі захворювання, що призводять до повної або часткової сліпоти. Наприклад, у розвинених країнах вікова макулярна дегенерація (ВМД) є основною причиною сліпоти в людей старше 60 років. Недавній систематичний огляд і мета-аналіз показали, що 8,7 96 населення у світі має
ВМД, ії зі збільшенням тривалості життя прогнозована кількість людей з цим захворюванням складе приблизно 196 мільйонів у 2020 році, досягнувши 288 мільйонів у 2040 році. Приблизно 1,75 мільйона американців страждають ВМД, і ця кількість, як очікується, до 2020 року зросте майже до З мільйонів. У цей час не існує якої-небудь терапії для лікування сухої повільно прогресуючої атрофічної форми ВМД. Таким чином, в області медицини існує значна незадоволена потреба в лікуванні офтальмологічних захворювань або розладів, таких як ВМД.
Короткий опис винаходу
У даному винаході було несподівано виявлено, що фармацевтична комбінація, яка містить агоніст РРАН, такий як піоглітазон, й інгібітор р38, наприклад сполука формули І або ЇЇ, як визначено нижче, така як памапімод, підходять для запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів, зокрема макулярної дегенерації, такої як ВМД.
Крім того, було несподівано виявлено, що сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль (як визначено нижче) сама по собі, тобто не в комбінації з агоністом РРАВ, підходить для запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів. У стандартній моделі, прийнятій в дослідженні ВМД, було несподівано виявлено, що лікування зазначеною комбінацією забезпечує синергетичний ефект. Відповідно, у першому аспекті даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) агоніст РРАВ; (Б) інгібітор кінази р38; і, необов'язково, (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин і носіїв для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта.
Зо У додатковому аспекті даного винаходу запропонована сполука формули
М коду ут зує
Кк
Формула або її фармацевтично прийнятна сіль, де 7 являє собою М або СН;
М/ являє собою МВ;
Х являє собою ОО, МА" (де В" являє собою водень або алкіл), 5 або САРА? (де В і Ве незалежно являють собою водень або алкіл) або СО;
Х2 являє собою О або МВ";
Аг являє собою арил або гетероарил;
В? являє собою водень, алкіл, ацил, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, гетероалкілкарбоніл, гетероалкілоксикарбоніл або -В2-В?2, де В" являє собою алкілен або -
С(2О)-, і Д22 являє собою алкіл або алкокси;
В' являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, арил, аралкіл, гетероарил, гетероаралкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероалкілзаміщений циклоалкіл, гетерозаміщений циклоалкіл, гетероалкіл, ціаноалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, Н'2-502-гетероциклоаміно (де В"? являє собою галогеналкіл, арил, аралкіл, гетероарил або гетероаралкіл), М-0(0)-у2-В! (де У і уг або незалежно відсутні, або являють собою алкіленову групу, і В" являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, гідрокси, алкокси, аміно, моноалкіламіно або діалкіламіно), (гетероцикліл)(циклоалкіл)алкіл або (гетероцикліл)(гетероарил)алкіл;
ВЗ являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, галогеналкіл,
БО гетероалкіл, ціаноалкіл, алкілен -С(0)-ВЗ", (де В! являє собою водень, алкіл, гідрокси, алкокси, аміно, моноалкіламіно або діалкіламіно), аміно, моноалкіламіно, діалкіламіно або МІНЗ2-Уз-ВЗ (де УЗ являє собою -С(О), -С(0)О-, -С(О)МАЗ, 5(0)2 або 5(0)2МАЗ5; ІВЗ2, ІВ, ї А незалежно являють собою водень або алкіл; і ВЗ являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероалкіл або необов'язково заміщений феніл) або ацил; і
В" являє собою водень або алкіл; і, необов'язково, один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин і носіїв для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта.
В ще одному додатковому аспекті даного винаходу запропонований набір для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, що включає фармацевтичну комбінацію, яка містить: (а) агоніст РРАВ; (Б) інгібітор кінази р38; і, необов'язково, (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин або носіїв; й інструкції із застосування набору.
Короткий опис креслень
На фігурі 1 показана відмінність у товщині сітківки в області СММ у порівнянні із загальною товщиною сітківки. (ЗТВОО01 - піоглітазон НСІ; 5ТВ8О02 - памапімод).
На фігурі 2 показана ізолектин-позитивна область, визначена на кожній ділянці ураження
СМУ (критерій Крускала-Уолліса з наступним критерієм множинних порівнянь Данна, "Р-0,025, яр«0,07, и р-0,0001, и р«0,0001). (ЗТАОО1 - піоглітазон НСІ; 5ТАО02 - памапімод).
Докладний опис винаходу
Для тлумачення даного винаходу використовуються наступні визначення, й у відповідних випадках терміни, що вживані в однині, будуть також включати множину, і навпаки. Слід розуміти, що термінологія, застосовувана у даній заявці, призначена винятково для опису конкретних варіантів реалізації та не призначена для обмеження.
Ознаки, цілі числа, характеристики, сполуки, хімічні фрагменти або групи, описані в комбінації з конкретним аспектом, варіантом реалізації або прикладом винаходу, слід розуміти як такі, що застосовуються до будь-якого іншого аспекту, варіанта реалізації або прикладу, описаному в даній заявці, якщо вони не є несумісними з ними. Всі ознаки, розкриті у даній заявці (включаючи прикладені формулу винаходу, реферат і креслення), і/або всі стадії будь-якого
Зо способу або процесу, розкриті таким чином, можуть бути об'єднані у будь-яку комбінацію, за винятком комбінацій, де щонайменше деякі з таких ознак і/або стадій є взаємовиключними.
Даний винахід не обмежується деталями якого-небудь варіанта реалізації. Даний винахід поширюється на будь-яку нову ознаку або будь-яку нову комбінацію ознак, розкритих у даному винаході (включаючи прикладені формулу винаходу, реферат і креслення), або на будь-яку нову стадію або будь-яку нову комбінацію стадій будь-якого способу або процесу, розкритих у такий спосіб.
Терміни "що містить", "що має" та "що включає" слід розуміти як відкриті терміни (тобто такі, що означають "що включає, але не обмежений цим"), якщо не зазначено інше.
Використовуваний у даній заявці термін "фармацевтично прийнятні розріджувачі, допоміжні речовини або носії" відноситься до розріджувачів, допоміжних речовин або носіїв, які підходять для застосування в людей та/або тварин без небажаних побічних ефектів (таких як токсичність, роздратування й алергійна реакція), співрозмірних з розумним співвідношенням вигоди та ризику. "Розріджувачі" являють собою агенти, які додають до загального об'єму активного агента, що складає тверду композицію. В результаті кількість твердої композиції збільшується, що полегшує поводження з нею. Розріджувачі є зручними, коли доза лікарського засобу в твердій композиції є низькою, і тверда композиція в іншому випадку буде дуже маленькою. "Допоміжні речовини" можуть являти собою зв'язувальні речовини, змащуючі речовини, ковзаючі речовини, добавки, що покривають, або їх комбінації. Таким чином, допоміжні речовини призначені для декількох цілей. "Носії" можуть являти собою розчинники, суспендуючі агенти або середовища для доставки швидкорозчинних сполук суб'єкту.
Термін "офтальмологічні захворювання або розлади" призначений для позначення медичних станів ока, що зазвичай називають офтальмологічними захворюваннями або розладами, і відомих в даній області. Відповідно, мається на увазі, що термін "офтальмологічні захворювання або розлади" включає, але не обмежується ними, захворювання або розлади, вибрані з: - розладів судинної оболонки та сітківки, таких як розлади судинної оболонки та сітківки, вибрані з фокального, дисемінованого та неуточненого хоріоретинального запалення, такі як хоріоретиніт, хоріоїдит, ретиніт, ретинохоріоїдит, сифілітичний хоріоретиніт (пізній період), цитомегаловірусний ретиніт, хоріоретиніт, викликаний токсоплазмою, і туберкульозний бо хоріоретиніт, задній цикліт, такий як парспланіт; хвороба Харада; хоріоретинальні рубці, такі як рубці заднього полюса макули (постзапальні або посттравматичні) або сонячна ретинопатія; хоріоїдальна дегенерація, така як атрофія або склероз; спадкоємна хоріоїдальна дистрофія, така як хоріоїдеремія, центральна ареолярна хоріоїдальна дистрофія, генералізована хоріоїдальна дистрофія або перипапілярна хоріоїдальна дистрофія; часточкова атрофія судинної оболонки; хоріоїдальний крововилив і розрив; і відшарування хоріоідеї; - відшарувань та розривів сітківки, таких як первинне та вторинне відшарування сітківки та ретиношизис; оклюзії судин сітківки, такі як оклюзія артерії сітківки й оклюзія вен сітківки; - інших розладів сітківки, таких як ретинопатія, наприклад, гіпертензивна ретинопатія, ретинопатія недоношених і центральна серозна ретинопатія; ідіопатична ретинопатія, проліферативна ретинопатія, вітреоретинопатія; васкулопатії, пов'язані з телеангіектазіями або аневризмами; ретинопатії, пов'язані із системною червоною вовчанкою, ревматоїдним артритом, розсіяним склерозом, важкою міастенією, увеоретинітом або цукровим діабетом; макулярна дегенерація, наприклад вікова макулярна дегенерація (ВМД), спадкоємна макулярна дегенерація (ювенільна макулярна дегенерація), така як пігментний ретиніт (пігментна ретинопатія), хвороба Беста, хвороба Штаргардта та хвороба Сорсбі, діабетична ретинопатія (ретинопатія діабетична), міопічна макулярна дегенерація, макулярна дегенерація внаслідок запалення (ретиніт), наприклад, синдром передбачуваного гістоплазмозу очей (РОН) і ураження сітківки системними ліками, наприклад, хлорохінова ретинопатія (макулопатія "бичачого ока"); епіретинальна мембрана; периферична ретинальна дегенерація; спадкоємна ретинальна дистрофія; ретинальний крововилив; поділ шарів сітківки та макулярний набряк; - глауком всіх етіологій та проявів, таких як первинна та вторинна відкритокутова глаукома, первинна закритокутова глаукома, глаукома, пов'язана з внутрішньоочним запаленням, стероїдна глаукома, глаукома, пов'язана З внутрішньоочним крововиливом, псевдоексфоліативний синдром і глаукомна оптична нейропатія; - оптичної невропатії; й - очної гіпертензії.
Термін "макулярна дегенерація" відноситься до групи офтальмологічних захворювань або розладів і розладів, що вражають жовту пляму сітківки, таких як вікова макулярна дегенерація (ВМД), спадкоємна макулярна дегенерація (ювенільна макулярна дегенерація), наприклад,
Зо пігментний ретиніт (пігментна ретинопатія), хвороба Беста, хвороба Штаргардта, хвороба
Сорсбі, діабетична ретинопатія (ретинопатія діабетична), міопічна макулярна дегенерація, макулярна дегенерація внаслідок запалення (ретиніт), наприклад, синдром передбачуваного гістоплазмозу очей (РОН5) і ураження сітківки системними ліками, наприклад, хлорохінова ретинопатія (макулопатія "бичачого ока").
Термін "вікова макулярна дегенерація" (ВМД) є загальновідомим фахівцям в даній області техніки та призначений для позначення вологої (ексудативної) ВМД і сухої (неексудативної)
ВМД. Термін "суха ВМД" означає географічну атрофію (СА), яка, як відомо фахівцям в даній області техніки, являє собою важку форму сухої ВМД.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" сполуки означає сіль, яка є фармацевтично прийнятною та має необхідну фармакологічну активність вихідної сполуки. Такі солі включають: (1) кислотно-адитивні солі, утворені неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота та подібними; або утворені органічними кислотами, такими як оцтова кислота, пропіонова кислота, гексанова кислота, циклопентанпропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, молочна кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, 3-(4- гідроксибензоїл)бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, 1,2-етандисульфонова кислота, 2-гідроксіетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, 4-хлорбензолсульфонова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, 4-толуолсульфонова кислота, камфорсульфонова кислота, 4-метилбіцикло (2.2.21-окт- ен-1-карбонова кислота, глюкогептонова кислота, 3-фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, третинна бутилоцтова кислота, лаурилсірчана кислота, глюконова кислота, глутамінова кислота, гідроксинафтойна кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, муконова кислота та подібні; або (2) солі, утворені, коли кислотний протон, що присутній у вихідній сполуці, або заміщений іоном металу, наприклад, іоном лужного металу, іоном лужноземельного металу або іоном алюмінію; або координований з органічною основою, такою як етаноламін, дієтаноламін, триетаноламін, трометамін, М-метилглюкамін і подібними.
Переважні солі включають кислотно-адитивні солі, утворені хлористоводневою кислотою.
Терміни "суб'єкт" і "пацієнт" у даній заявці використовуються взаємозамінно та відносяться 60 до ссавців, зокрема людей.
Застосовуваний у даній заявці термін "приблизно" відноситься до -/- 10 95 від даного вимірювання.
У першому аспекті даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) агоніст РРАВ; (Б) інгібітор кінази р38; і, необов'язково, (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин і носіїв для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта.
Агоністи РРАН
Використовуваний у даній заявці термін "агоніст РРАВ" відноситься до лікарського засобу, який активує рецептор, що активується проліфератором пероксисом (РРАРН), наприклад, гамма- рецептор РРАВ, альфа-рецептор РРАН, дельта-рецептор РРАВ або їх комбінації, і включає агоністи РРАВ-гамма, такі як, наприклад, піоглітазон, троглітазон або росиглітазон, агоністи
РРАВ-альфа, такі як, наприклад, фібрати, такі як безафібрат, фенофібрат (фенофібринова кислота), клофібрат або гемфіброзил, подвійні агоністи РРАВ (агоністи РРАВ-альфа/гамма або
РРАВ-альфа/дельта), такі як, наприклад, алеглітазар, мураглітазар, тесаглітазар, рагаглітазар, сароглітазар, СЕТ505 або навеглітазар, агоністи РРАВ-дельта, такі як, наприклад, СМУБ5О1516, панагоністи РРАВ (альфа/дельта/гамма агоністи РРАРЕ) або селективні модулятори РРАН, такі як, наприклад, ІМТ131 і фФрармацевтично прийнятні солі цих сполук. Зазвичай у фармацевтичних комбінаціях згідно з даним винаходом застосовують агоністи РРАВ-гамма, модулятори РРАВ, агоністи РРАВ-альфа та/або подвійні агоністи РРАВ-альфа/гамма, зокрема, у фармацевтичних комбінаціях згідно з даним винаходом застосовують агоністи РРАВ-гамма, агоністи РРАВ- альфа та/або подвійні агоністи РРАВ-альфа/гамма, більше конкретно агоністи РРАВ-гамма й/"або агоністи РРАН-альфа, вибрані з групи, що складається з піоглітазону, росиглітазону, троглітазону, фенофібрату, безафібрату й їх фармацевтично прийнятних солей, ще більше конкретно агоністи РРАВ-гамма, вибрані з групи, що складається з піоглітазону, росиглітазону, троглітазону й їх фармацевтично прийнятних солей, переважно піоглітазон або його фармацевтично прийнятні солі. Агоністи РРАНК-альфа застосовувані у фармацевтичних комбінаціях згідно з даним винаходом вибрані з групи, що складається з безафібрату,
Зо фенофібрату (фенофібринової кислоти), клофібрату, гемфіброзилу й їх фармацевтично прийнятних солей, переважно безафібрату, фенофібрату (фенофібринової кислоти) або їх фармацевтично прийнятних солей, більше переважно безафібрату або їх фармацевтично прийнятних солей. Подвійні агоністи РРАВ-альфа/гамма, що застосовуються у фармацевтичних комбінаціях згідно з даним винаходом, вибрані з групи, що складається з алеглітазару, мураглітазару, тесаглітазару, рагаглітазару, сароглітазару, СЕТ505, навеглітазару й їх фармацевтично прийнятних солей, переважно мураглітазару, тесаглітазару або їх фармацевтично прийнятних солей. Переважно у фармацевтичних комбінаціях згідно з даним винаходом застосовують агоністи РРАВ-гамма й/або агоністи РРАВ-альфа, більше переважно застосовують агоністи або модулятори РРАН-гамма й/або агоністи РРАВ-альфа вибрані з групи, що складається з піоглітазону, росиглітазону, троглітазону, фенофібрату, безафібрату,
ІМТ131 й їх фармацевтично прийнятних солей, ще більше переважно агоністи РРАВ-альфа, вибрані з групи, що складається з піоглітазону, росиглітазону, троглітазону й їх фармацевтично прийнятних солей. Ще більше переважно у фармацевтичних комбінаціях згідно з даним винаходом застосовують піоглітазон або його фармацевтично прийнятну сіль, зокрема піоглітазону гідрохлорид.
В одному варіанті реалізації у фармацевтичних комбінаціях згідно з даним винаходом застосовують тіазолідиндіоновий агоніст РРАВ. Підходящі тіазолідиндіонові агоністи РРАН являють собою, наприклад, піоглітазон, троглітазон, росиглітазон або їх фармацевтично прийнятні солі. Особливо підходящі тіазолідиндіонові агоністи РРАВ являють собою піоглітазон або його фармацевтично прийнятну сіль, зокрема, піоглітазону гідрохлорид.
Піоглітазон описаний, наприклад, у патенті США Мо 4687777 або в боптапау ЗА, Спагтоппеї
В, ЕсКіапа 0), Егатапп Е, Маззі-Вепедейі М, Мошіез ІК, 5Кепе АМ, Тап МН, І етермгте РУ), Митау со, еїгапаї Е, М/їсох ВО, УМІне/тзеп ГІ, Вепйегідде у, Віїкеїапа К, Сюїау А, Неїпе В/, Когапуї Г.,
ЇааКхо М, МоКап М, Могкив А, Рігад5 М, Рода! Т, 5спеєп А, 5спегбацт МУ, 5спегпіпапег С,
Зсптії О, 5Кта у, тій |, Тайп у; Ргоасіїме іпмевіїдаюгв. І апсеї. 2005 Осі. 8; 366 (9493): 1279- 89, і представлений структурною формулою, вказаною нижче:
«Ж А М про
М оо
Троглітазон описаний, наприклад, у Ріоге?2 УС, УаріопеКкі КА, Зип ММУ, Вауїєу М, Канп 5Е,
Зпатооп Н, Наттап ВЕ, КпомлЛег М/С, МашШшап ОМ, АїЇїв5Ншег О; Оіареїез Ргемепійоп Ргодгат
Везеагсп Сптоир. У Сіїп Епадостіпо! Меїаб. 2007 Арг.; 92 (4): 1502-9 і представлений структурною формулою, вказаною нижче: х ОН -ї
ОК яко о ра х. де у нн я я - мії, о зи о
Росиглітазон описаний, наприклад, в Міззеп ЗЕ, М/оїЇвКкі К. М Епоі У Мед. 2007 дип. 14; 356 (24):2457-71. Еташт іп: М ЕпоІ У Мей. 2007 9ш. 5; 357 (1): 100. Фенофібрат описаний, наприклад, в Вопаз ОЕ, Стамеп ТЕ, Визе У, Стоизе УВА, Сцааіну В, Еіат М, Сіпзбегу НМ, Кіксппег
К, Магсоміпа 5, МусНапескКу) УС, О'Соппог РУ), Зрегпі-НіПеп ЗА. Ріарейоіодіа. 2012 дип.; 55 (6): 1641- 50 і представлений структурною формулою, вказаною нижче: о г
М . ні кан А й утво фут шк од о
Безафібрат описаний, наприклад, в І. Соідепрега, М. Вепаєпу, 0. Ссоїідрошиі, Мазсшаг Неацйй апа пік тападетепі. 2008, 4 (1): 131-141 і представлений структурною формулою, вказаною нижче: ок Ш- о | | / х ой А я их я кт 7 в ТГ зо я
Л 2 н г ВИЙ
Клофібрат описаний, наприклад, в НабКіп 5 М/, Наудеп М, Егопіїсн у. Атегозсіегозів. 1988
Осі.; 73 (2-3):233-40 і представлений структурною формулою, вказаною нижче: о
С я»
С
Фенофібрат (фенофібринова кислота) описаний, наприклад, в 5спіта ЗМ, Масіє|ємувкі ЗА,
Нійетап ОЕ, У/ПШіат5 МА, МоНійдатп 5М. Ехрей Оріп Рнаптасоїйег. 2010 Арг.; 11 (5):731-8 і представлений структурною формулою, вказаною нижче:
пн я их
З е
Я -9 ша ; ! з
Гемфіброзил описаний, наприклад, в Адарад А5, Міїапі 5, АЇ Аоці В, Соїпв5 0, Вепояа 5,
ВіоотіїєЇїа НЕ; Меїегапзо АйЙаїг5 Нідп-Оеєпвіу Гіроргоївєїп Споїевієгої Іпіегмепійоп Та! їшау Споир.
Ат Неап у. 2009 Мау; 157 (5):913-8 і представлений структурною формулою, вказаною нижче:
Її т А, лок ни он
Алеглітазар описаний, наприклад, в І іпсоїї АМ, Тагай УС, 5спуланя с, Місноїї 5У, Вудеп І,
Меаї В, МаїІтбегд К, М/єдеєї! Н, Визе ОВ, Непгу ВВ, М/вісней А, Саппаїа В, буєпвзоп А, Мої2 0,
Сторрее ОЕ; АїІеСагаїйо Іпмевіїдат5. ЗАМА. 2014 Арг. 16; 311 (15): 1515-25 і представлений структурною формулою, вказаною нижче:
У шия
Х З о
Мураглітазар описаний, наприклад, у Гегпапає? М, Сазіайаеїії А, Тгірій С, Нагаїез У, Сазоїаго
А, Реї В, Тапіїмопду Р, Миві М, Сегзовіто Е, Еетаппіпі Е, ОеРтоп2о ВА. Оіареїез Обез Меїаб. 2011 Осі.; 13 (10):893-902 і представлений структурною формулою, вказаною нижче:
ХУ р Осо де і хх що Яр бе Ля С кое ший ох диух, уито ота
Тесаглітазар описаний, наприклад, у Вауз Н, МеЕПІнанап У, Вгугіпекі ВО; СА АМТ 6 Бшау
Стоцир. Оіаб Мазе різ Вев. 2007 бер.; 4 (3): 181-93 і представлений структурною формулою, вказаною нижче: а р Ж - С Ст "он і и рання о
Рагаглітазар описаний, наприклад, в баай МЕ, Стесо 5, О5ві К, І ем/іп АУ), Еджагаз С, Мипе
М, Веіпнагаї ВВ; Рагаглітазар Оозе-Вапаіпд 5ішау Стоир. Оіабеїез Саге. 2004 дип.; 27 (6): 1324-9 і представлений структурною формулою, вказаною нижче: б
М бут»
Ей дош Ш докй й ди У
Сароглітазар описаний, наприклад, в Аадгамаї! А. Сит Огид Тагодеїв. 2014 Реб.; 15 (2): 151-5. і представлений структурною формулою, вказаною нижче: в ї
С
С
! :
Кн ! ра м КІ хро
М дае З 7
Навеглітазар описаний, наприклад, в Айіажаї Р, бгіпімаз МА. Еиг У Огид Меїар
РпагтасокКіпеї. 2008 диІ-Зер.; 33 (3): 187-90. СЯМ/501516 описаний, наприклад, у Уапд Х, 519
МК, Есо 5, Спопд НС, І еє МІ, Тапуд МВ, Мо КМУ, Їцо В, Споопду С, Ууопду МТ, Топ ВМ, Співа 5,
Ї во 50, 2Пи Р, Тап М5. У Сопіт! ВеІєазе. 2015 дап. 10; 197:138-47 і представлений структурною формулою, вказаною нижче: а сус су
СЕТ505 описаний, наприклад, в Сагіои В, 5іаєі5 В. Ехреп Оріп Іпмевіїд Огидв. 2014 Осі.; 23(10): 1441-68 ії представлений структурною формулою, вказаною нижче: о (А стос у м» р дя с ха ан в : : Є ХК
Ї й
ІЇМТ131 описаний, наприклад, в Таудепу УР, МеСеє І В, Вирепвівіп ЗМ, Ноиге ОВ, Сивпіпд
ТО, Ц М, Моїапі А, Снеп Л, ЕгапКктоеїІе МУ, Ме С, Ї вєатей МА, даєп У, Міао 5, Тіттептапв РВ,
ТпооЇеп М, Кеатеу Р, НРіудаге У, ВесКтапп Н, УМУеівє2тапп У, Гіпазігтот М, У/аїІКег М, Пи У,
Вівпттапп 0, У/апд 2, Надімага А, Ійда Т, Агатакі Н, Кіао У, ЗпіпКаї Н, Ригпикама М, Мівпіи У,
МаКатига М. Віоога Мей Спет. 2013 Рер. 15; 21 (4):979-92 і представлений структурною формулою, вказаною нижче: й й
СОС я дич тк,
Кк
Активація РРАВН агоністом РРАВ зазвичай є сильною в діапазоні значень від малих наномолей до мікромолей, наприклад в діапазоні від 0,1 нм до 100 мкМ. У деяких варіантах реалізації активація РРАНК є слабкою або частковою, тобто в способах згідно з даним винаходом застосовують агоніст РРАВ, який забезпечує максимальну активацію рецептора
РРАВ в системі аналізу за геном-репортером, від 10 95 до 100 Фо у порівнянні зі стандартним агоністом РРАВ, який, як відомо, викликає максимальну активацію РРАВ.
Інгібітори кінази рів
Термін "інгібітор кінази р38" або "інгібітор р38", обидва з яких взаємозамінно застосовують у даній заявці, відноситься до лікарського засобу, який інгібує протеїнкіназу, активовану мітогеном рів (МАР), таку як р3в-альфа (МАРК 14), р38-бета (МАРКИ), р3зв-гамма (МАРК12/ЕВКЄ) та/або рЗ3в-дельта (МАРК1З3/5АРКЯ4). Приклади інгібіторів рЗв включають сполуки формул | ї ЇЇ й їх фармацевтично прийнятні солі, як визначено у даній заявці. Додаткові приклади інгібіторів рів включають памапімод, акумапімод, лозмапімод, дилмапімод, семапімод, А2О7624, АВВУ- 371797, І м2228820, 89111, РН-797804, ВІВВ 796, МХ-702, УХ-745, 5В 239063, 58202190, СІЮ 469, ВМ5 582949 й їх фармацевтично прийнятні солі.
В одному варіанті реалізації фармацевтична комбінація згідно з даним винаходом містить: (а) агоніст РРАВ; (Б) інгібітор кінази р38; і, необов'язково, (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин і носіїв; де зазначений інгібітор р38 інгібує рз3в-альфа, р38-бета, р38-гамма або р3в-дельта або їх комбінації, переважно інгібує р3в-альфа та/або р38-бета, більше переважно інгібує р3в-альфа.
У додатковому варіанті реалізації інгібітор р38 для застосування у фармацевтичній комбінації згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули | або ІЇ вав шк сж-лх
І
Формула Ї
СОС ї в Мо зма і5 Формула Й або її фармацевтично прийнятну сіль, де 7 являє собою М або СН;
М/ являє собою МВ;
Х являє собою ОО, МА" (де В" являє собою водень або алкіл), 5 або САРА? (де В і Ве незалежно являють собою водень або алкіл) або СО;
Х2 являє собою О або МВ";
Аг являє собою арил або гетероарил;
В? являє собою водень, алкіл, ацил, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, гетероалкілкарбоніл, гетероалкілоксикарбоніл або -В21-Нег, де В" являє собою алкілен або -
С(2О)-, і Д22 являє собою алкіл або алкокси;
В' являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, арил, аралкіл, гетероарил, гетероаралкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероалкілзаміщений циклоалкіл, гетерозаміщений циклоалкіл, гетероалкіл, ціаноалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, Н'2-502- гетероциклоаміно (де В"? являє собою галогеналкіл, арил, аралкіл, гетероарил або гетероаралкіл), -Ж1-С(0)-у2-А" (дем і
Зо уг або незалежно відсутні, або являють собою алкіленову групу, і В' являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, гідрокси, алкокси, аміно, моноалкіламіно або діалкіламіно), (гетероцикліл)(циклоалкіл)алкіл або (гетероцикліл)(гетероарил)алкіл;
ВЗ являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, галогеналкіл, гетероалкіл, ціаноалкіл, алкілен-С(0)-В! (де В! являє собою водень, алкіл, гідрокси, алкокси, аміно, моноалкіламіно або діалкіламіно), аміно, моноалкіламіно, діалкіламіно або МІНЗ2-Уз-ВЗ (де УЗ являє собою -С(0), -С(0)0-, -0(О)МАЗ, 5(0)2 або 5(0)2МАе»; ІВЗ2, ІД ї ДЗ» незалежно являють собою водень або алкіл; і ВЗ являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероалкіл або необов'язково заміщений феніл) або ацил;
В" являє собою водень або алкіл; і
ВУ ї ЕР незалежно являють собою водень, алкіл, арил, аралкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероалкіл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, -С(0)-ВУ! (де ВУ! являє собою алкіл, арил, аралкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероалкіл, алкокси, арилокси, аміно, моно- або діалкіламіно, ариламіно або арил(алкіл)аміно) або ВЗ ії В? спільно утворюють -СІВ82ВАВ8З (де ІНВ: ї ДЗЗ незалежно являють собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл або необов'язково заміщений феніл), і, необов'язково, один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин і носіїв.
У переважному варіанті реалізації інгібітор р38 для застосування у фармацевтичній комбінації згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули ті А | І шк ша ше в! чрормуда І або її фармацевтично прийнятну сіль, де 7 являє собою М або СН;
М являє собою МВ2;
Х являє собою ОО, МА" (де В" являє собою водень або алкіл), 5 або САРА? (де В і Ве незалежно являють собою водень або алкіл) або СО;
Х2 являє собою О або МВ";
Аг являє собою арил або гетероарил;
В2 являє собою водень, алкіл, ацил, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, гетероалкілкарбоніл, гетероалкілоксикарбоніл або -Н821-Н22, де ФЩЗ"! являє собою алкілен або -
С(2О)-, і Д22 являє собою алкіл або алкокси;
В' являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, арил, аралкіл, гетероарил, гетероаралкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероалкілзаміщений циклоалкіл, гетерозаміщений циклоалкіл, гетероалкіл, ціаноалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, В"2-502- гетероциклоаміно (де В"? являє собою галогеналкіл, арил, аралкіл, гетероарил або гетероаралкіл), -У1-С(0)-у2-8" (де і уг або незалежно відсутні, або являють собою алкіленову групу, і В' являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, гідрокси, алкокси, аміно, моноалкіламіно або діалкіламіно), (гетероцикліл)(циклоалкіл)алкіл або (гетероцикліл)(гетероарил)алкіл;
ВЗ являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, галогеналкіл, гетероалкіл, ціаноалкіл, алкілен-С(0)-НЗ! (де ВЗ! являє собою водень, алкіл, гідрокси, алкокси, аміно, моноалкіламіно або діалкіламіно), аміно, моноалкіламіно, діалкіламіно або МАЗ2-У3-Взз (де УЗ являє собою -С(0), -С(0)0-, -0(О)МАЗ, 5(0)2 або 5(0)2МАе»; ІВЗ2, ІД ї ДЗ» незалежно являють собою водень або алкіл; і ВЗ являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероалкіл або необов'язково заміщений феніл) або ацил; і
В" являє собою водень або алкіл і необов'язково один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин і носіїв.
У додатковому варіанті реалізації інгібітор р38 для застосування у фармацевтичній комбінації згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І, де Х' являє собою МН", і
Зо Х2 являє собою МА", або Х' і Х? кожний являють собою О, де В" і В" є такими, як визначено вище.
У додатковому варіанті реалізації інгібітор р38 для застосування у фармацевтичній комбінації згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І, де Х' являє собою МВА" або О, і Хг являє собою МА" або 0, де В" і ДВ" є такими, як визначено вище.
У додатковому варіанті реалізації інгібітор р38 для застосування у фармацевтичній комбінації згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І, де М/ являє собою МВА, і де В? являє собою водень, алкіл, гетероалкіл, ацил або алкоксикарбоніл, переважно водень або алкіл, більше переважно водень.
В ще одному додатковому варіанті реалізації інгібітор р38 для застосування у фармацевтичній комбінації згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І, де В" являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероалкілзаміщений циклоалкіл, гетерозаміщений циклоалкіл, гетероалкіл, ціаноалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл або (гетероцикліл)(циклоалкіл)алкіл.
У переважному варіанті реалізації інгібітор р38 для застосування у фармацевтичній комбінації згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І, де В? являє собою водень, і В' являє собою гетероалкіл, або навпаки.
В ще одному додатковому варіанті реалізації інгібітор р38 для застосування у фармацевтичній комбінації згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І, де В' являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, гетероалкіл або ціаноалкіл.
В ще одному додатковому варіанті реалізації інгібітор рЗ38 для застосування у фармацевтичній комбінації згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І, де В! являє собою циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероалкілзаміщений циклоалкіл, гетерозаміщений циклоалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл або (гетероцикліл)(циклоалкіл)алкіл.
У переважному варіанті реалізації інгібітор р38 для застосування у фармацевтичній комбінації згідно з винаходом являє собою сполуку формули І, де кожний з ЕВ!" і В? незалежно вибраний з водню та гідроксіалкілу, переважно з водню, гідроксиметилу, 2-гідроксіетилу, 2- гідроксипропілу, З-гідроксипропілу, 1-(гідроксиметил)-2-метилпропілу, 2-гідроксибутилу, 3- гідроксибутилу, 4-гідроксибутилу, 2,3-дигідроксипропілу, 2-гідрокси-1-гідроксиметилетилу, 2,3- дигідроксибутилу, 3,4-дигідроксибутилу, 2-(гідроксиметил)-3-гідроксипропілу, З-гідрокси-1-(2- гідроксіетилу-пропілу та 1-(гідроксиметил)2-гідроксіетилу, більше переважно з водню, 2- гідроксіетилу, 2,3-дигідроксипропілу та 1-(гідроксиметил)2-гідроксіетилу, найбільше переважно з водню, 2-гідроксипропілу, З-гідрокси-1-(2-гідроксіетил)-пропілу та 2-гідрокси-1-метилетилу.
В ще одному додатковому варіанті реалізації інгібітор рЗ38 для застосування у фармацевтичній комбінації згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І, де ВЗ являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, галогеналкіл, гетероалкіл, ціаноалкіл, алкілен-С(О)-НВЗ! (де ВУ! являє собою водень, алкіл, гідрокси, алкокси, аміно, моноалкіламіно або діалкіламіно) або ацил.
В ще одному додатковому варіанті реалізації інгібітор рЗ38 для застосування у фармацевтичній комбінації згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І, де ВЗ являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, гетероалкіл, ціаноалкіл, циклоалкіл або циклоалкілалкіл.
В ще одному додатковому варіанті реалізації інгібітор р38 для застосування у фармацевтичній комбінації згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І, де ВЗ являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, гетероалкіл або ціаноалкіл.
В ще одному додатковому варіанті реалізації інгібітор р38 для застосування у фармацевтичній комбінації згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І, де ІЗ являє собою циклоалкіл або циклоалкілалкіл.
В ще одному додатковому варіанті реалізації інгібітор рЗ38 для застосування у фармацевтичній комбінації згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І, де Х іх? обидва являють собою 0.
В ще одному додатковому варіанті реалізації інгібітор р38 для застосування у фармацевтичній комбінації згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І, де В!
Зо являє собою алкіл або гетероалкіл.
В ще одному додатковому варіанті реалізації інгібітор рЗ8 для застосування у фармацевтичній комбінації згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І, де В! являє собою гетероалкіл, переважно 3-гідрокси-1-(2-гідроксіетил)-пропіл або 2-гідрокси-1- метилетил.
В ще одному додатковому варіанті реалізації інгібітор р38 для застосування у фармацевтичній комбінації згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І, де ВЗ являє собою алкіл або гетероалкіл.
В ще одному додатковому варіанті реалізації інгібітор р38 для застосування у фармацевтичній комбінації згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І, де ВЗ являє собою алкіл, переважно С1-С5 алкіл, більше переважно С1-С4 алкіл, більше переважно
С1-С3 алкіл. В особливо переважному варіанті реалізації ВЗ являє собою етил або метил, переважно метил.
В ще одному додатковому варіанті реалізації інгібітор р38 для застосування у фармацевтичній комбінації згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І, де ВЗ являє собою гетероалкіл, переважно 2-гідроксипропіл.
В ще одному додатковому варіанті реалізації інгібітор рів для застосування у фармацевтичній комбінації згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І, де М/ являє собою МН.
В ще одному додатковому варіанті реалізації інгібітор р38 для застосування у фармацевтичній комбінації згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І, де 7 являє собою М.
В ще одному додатковому варіанті реалізації інгібітор р38 для застосування у фармацевтичній комбінації згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули Ї, де Аг являє собою арил, переважно феніл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома галогеновими замісниками, найбільше переважно феніл, заміщений двома галогеновими замісниками в орто та пара положенні. В особливо переважному варіанті реалізації Аг являє собою 2,4-дифторфеніл.
В ще одному додатковому варіанті реалізації інгібітор р38 для застосування у фармацевтичній комбінації згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули Її, де Х"
являє собою МА", і Х2 являє собою МА" або Х' і Х2 кожний являють собою 0, де В" і В" є такими, як визначено вище; і де
В' являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероалкілзаміщений циклоалкіл, гетерозаміщений циклоалкіл, гетероалкіл, ціаноалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл або (гетероцикліл)(циклоалкіл)алкіл; і де
ВЗ являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, галогеналкіл, гетероалкіл, ціаноалкіл, алкілен-С(О)-БУ' (де ВЗ являє собою водень, алкіл, гідрокси, алкокси, аміно, моноалкіламіно або діалкіламіно) або ацил; і де
М/ являє собою МН, де В: являє собою водень, алкіл, ацил або алкоксикарбоніл; іде
Аг являє собою арил; і де 7 являє собою М.
У переважному варіанті реалізації інгібітор р38 для застосування у фармацевтичній комбінації згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І, де Х! і Хг кожний являють собою О, і де 7 являє собою М, і де М/ являє собою МН, і де Аг являє собою феніл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома галогеновими замісниками, і де ЩВ' являє собою гетероалкіл, і де ВЗ являє собою алкіл або гетероалкіл.
У додатковому варіанті реалізації інгібітор р38 для застосування у фармацевтичній комбінації згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули ЇЇ
Моз Ж
ВК А. : вв т еко
Форму або її фармацевтично прийнятну сіль, де Аг, МУ, Х", 7, В", Ве ї ЕР визначені у будь-якому з варіантів реалізації, наведених вище.
Якщо не зазначено інше, наступні терміни мають значення, зазначені нижче: "Ацил" означає радикал -С(О)Щ, де А являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, феніл або фенілалкіл, де алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл і фенілалкіл є такими, як визначено у даній заявці. Ілюстративні приклади включають, але не обмежуються ними, форміл, ацетил, циклогексилкарбоніл, циклогексилметилкарбоніл, бензоїл, бензилкарбоніл і подібні. "Ациламіно" означає радикал -МА'С(О)А, де А являє собою водень або алкіл, і А являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, феніл або фенілалкіл, де алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл і фенілалкіл є такими, як визначено у даній заявці. Ілюстративні приклади
Зо включають, але не обмежуються ними, форміламіно, ацетиламіно, циклогексилкарбоніламіно, циклогексилметил-карбоніламіно, бензоїламіно, бензилкарбоніламіно та подібні. "Алкокси" означає радикал -ОФ, де ЩА являє собою алкіл, як визначено у даній заявці.
Приклади являють собою метокси, етокси, пропокси, бутокси та подібні. "Алкоксикарбоніл" означає радикал Н-О-С(О)-, де В являє собою алкіл, як визначено у даній заявці. "Алкіл" означає лінійний насичений одновалентний вуглеводневий радикал, що містить від одного до шести атомів вуглецю, або розгалужений насичений одновалентний вуглеводневий радикал, що містить від трьох до шести атомів вуглецю. Приклади включають метил, етил, пропіл, 2-пропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил і подібні. Переважними є С1-СЗ алкільні групи, зокрема, етил і метил. "Алкілсульфоніл" означає радикал Н-5(0)2-, де А являє собою алкіл, як визначено у даній заявці. "Алкілен" означає лінійний насичений двовалентний вуглеводневий радикал, що містить від одного до шести атомів вуглецю, або розгалужений насичений двовалентний вуглеводневий радикал, що містить від трьох до шести атомів вуглецю. Приклади являють собою метилен, етилен, 2,2-диметилетилен, пропілен, 2-метилпропілен, бутилен, пентил єн і подібні. "Арил" означає одновалентний моноциклічний або біцикличний ароматичний вуглеводневий радикал, який є необов'язково заміщеним незалежно одним або більше замісниками, переважно одним, двома або трьома замісниками, переважно вибраними з групи, що складається з алкілу, гідрокси, алкокси, галогеналкілу, галогеналкокси, М-С(О)-В (де У відсутній або являє собою алкіленову групу, і В являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, галогеналкокси, гідрокси, алкокси, аміно, моноалкіламіно або діалкіламіно), гетероалкіл, гетероалкілокси, гетероалкіламіно, галоген, нітро, ціано, аміно, моноалкіламіно, діалкіламіно, алкілсульфоніламіно, гетероалкілсульфоніламіно, сульфонамідо, метилендіокси, етилендіокси, гетероцикліл або гетероциклілалкіл. Моноціклічні арильні групи, необов'язково заміщені, як описано вище, є переважними. Більше конкретно, термін арил включає, але не обмежується ними, феніл, необов'язково заміщений незалежно одним, двома або трьома замісниками, переважно вибраними з групи, що складається з алкілу, гідрокси, алкокси, галогеналкілу, галогеналкокси, У-С(О0)-К (де МУ відсутній або являє собою алкіленову групу, і В являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, галогеналкокси, гідрокси, алкокси, аміно, моноалкіламіно або діалкіламіно), гетероалкіл, гетероалкілокси, гетероалкіламіно, галоген, нітро, ціано, аміно, моноалкіламіно, діалкіламіно, алкілсульфоніламіно, гетероалкілсульфоніламіно, сульфонамідо, метилендіокси, етилендіокси, гетероцикліл і гетероциклілалкіл. Особливо переважні арильні групи являють собою заміщені фенільні групи вибрані з групи, що складається з хлорфенілу, метоксифенілу, 2-фторфенілу, 2,4-дифторфенілу, 1-нафтилу та 2-нафтилу. "Арилсульфоніл" означає радикал Н-5(0)2-, де А являє собою арил, як визначено у даній заявці. "Аралкіл" відноситься до арильної групи, як визначено у даній заявці, зв'язаної безпосередньо через алкіленову групу, наприклад, бензил. "Арилокси" означає радикал -ОН, де В являє собою арил, як визначено у даній заявці, тобто фенокси. "Арилоксикарбоніл" означає радикал В-С(-0)-, де А являє собою арилокси, наприклад, феноксикарбоніл. "Циклоалкіл" відноситься до насиченого одновалентного циклічного вуглеводневого радикалу, що містить від трьох до семи кільцевих атомів вуглецю або, більше конкретно, таких із конкретних сполук, перерахованих у прикладених таблицях або описаних у прикладах.
Зрозуміло, що ці радикали також можуть бути згруповані в групу, що охоплює тільки такі радикали, але які відносяться до першого або другого пріоритету застосування або до обох пріоритетів застосування, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклогексил, метил-циклогексил і подібні. "Циклоалкілалкіл" означає радикал -ВаРе, де Ва являє собою алкіленову групу, і В? являє собою циклоалкільну групу, як визначено у даній заявці, тобто циклогексилметил і подібні. "Заміщений циклоалкіл" означає циклоалкільний радикал, як визначено у даній заявці, що містить один, два або три (переважно один) кільцевих атома водню, незалежно заміщених за допомогою ціано або -У-С(О)А (де М відсутній або являє собою алкіленову групу, і А являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, гідрокси, алкокси, зміно, моноалкіламіно, діалкіламіно або необов'язково заміщений феніл) або, більше конкретно, ті з конкретних сполук, які перераховані у прикладених таблицях або описані у прикладах. "Галоген" означає фтор, хлор, бром або йод, переважно фтор і хлор. "Галогеналкіл" означає алкіл, заміщений одним або більше однаковими або різними атомами галогену, наприклад, -СНеСІ, -СЕз, -СНеоСЕз, -СНеСсіз і подібні. "Гетероалкіл" означає алкільний радикал, як визначено у даній заявці, де один, два або три атоми водню заміщені замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з -ОНА, -
М(О)пА?А: (де п становить 0 або 1, якщо НВ? ї В? обидва являють собою незалежно алкіл, циклоалкіл або циклоалкілалкіл, і 0, якщо не являють) і -«5(О)0пАЗ (де п являє собою ціле число від 0 до 2), при цьому слід розуміти, що приєднання гетероалкільного радикала здійснюється через атом вуглецю, де Ве являє собою водень, ацил, алкоксикарбоніл, алкіл, циклоалкіл або циклоалкілалкіл; ВУ ії Ве кожний незалежно один від одного являють собою водень, ацил, алкоксикарбоніл, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, алкілсоульфоніл, аміносульфоніл, моно- або діалкіламіносульфоніл, аміноалкіл, моно- або діалкіламіноалкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, гідроксіалкілсульфоніл або алкоксіалкілсульфоніл; і де п становить 0, ВЗ являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл або необов'язково заміщений феніл, і де п становить 1 або 2,
ВУ являє собою алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, необов'язково заміщений феніл, аміно, ациламіно, моноалкіламіно, або діалкіламіно. Переважні гетероалкільні групи включають гідроксіалкільні групи, переважно С1-С6 гідроксіалкільні групи. Ілюстративні приклади включають, але не обмежуються ними, 2-гідроксіетил, 2-гідроксипропіл, З-гідроксипропіл, 2- гідрокси-1-гідроксиметилетил, 2-гідрокси-1-метилетил, 2,3-дигідроксипропіл, 1- гідроксиметилетил, 3-гідроксибутил, 2,3-дигідроксибутил, 2-гідрокси-1-метилпропіл, З-гідрокси- 1-(2-гідроксіетил)-пропіл, 2-аміноетил, З-амінопропіл, 2-метилсульфонілетил, аміносульфонілметил, аміносульфонілетил, аміносульфонілпропіл, метиламіносульфонілметил, метиламіносульфонілетил, метиламіносульфонілпропіл і подібні.
Особливо переважні гетероалкільні групи являють собою 2-гідроксипропіл, З-гідрокси-1-(2- гідроксіетил)-пропіл або 2-гідрокси-1-метилетил. "Гдроксіалкіл" означає алкільний радикал, як визначено у даній заявці, заміщений одним або більше, переважно одним, двома або трьома гідроксильними групами, за умови, що один і бо той самий атом вуглецю не несе більше однієї гідроксильної групи. Ілюстративні приклади включають, але не обмежуються ними, гідроксиметил, 2-гідроксіетил, 2-гідроксипропіл, 3- гідроксипропіл, 1-(гідроксиметил)-2-метилпропіл, 2-гідроксибутил, З-гідроксибутил, (4- гідроксибутил, 2,3-дигідроксипропіл, 2-гідрокси-1-гідроксиметилетил, 2,3-дигідроксибутил, 3,4- дигідроксибутил, 2-(гідроксиметил)-3-гідроксипропіл, З-гідрокси-1-(2-гідроксіетил)-пропіл і 2- гідрокси-1-метилетил, переважно 2-гідроксіетил, 2,3-дигідроксипропіл і 1-(гідроксиметил)2- гідроксіетил, більше переважно 2-гідрокси-пропіл, З3-гідрокси-1-(2-гідроксіетил)у-пропіл і 2- гідрокси-1-метилетил. Відповідно, у даній заявці термін "гідроксіалкіл" використовується для визначення підмножини гетероалкільних груп. "Гетероалкілкарбоніл" означає групу На-С (-0)-, де Ва являє собою гетероалкільну групу.
Ілюстративні приклади включають ацетилоксиметилкарбоніл, амінометилкарбоніл, 4- ацетилокси-2,2-диметил-бутан-2-оїл, 2-аміно-4-метил-пентан-2-оїл і подібні. "Гетероалкілокси" означає групу Не-0О-, де Ва являє собою гетероалкільну групу.
Ілюстративні приклади включають Ме-С(-0)-О-СНе-О- і подібні. "Гетероалкілоксикарбоніл" означає групу На-С(-О), де Ва являє собою гетероалкілокси.
Ілюстративні приклади включають ацетилокси-метоксикарбоніл. (Ме-С(-:0)-ОСНо-0О-С(50).-) і подібні.
Тетероарил" означає одновалентний одноциклічний або біциклічний радикал, що містить від 5 до 12 кільцевих атомів, що має щонайменше одне ароматичне кільце, що містить один, два або три кільцевих гетероатоми, вибраних із групи, що складається з М, 0, або 5, при цьому інші кільцеві атоми являють собою С, при цьому слід розуміти, що точка приєднання гетероарильного радикала перебуває на ароматичному кільці. Гетероарильне кільце необов'язкове заміщене одним або більше замісниками, переважно одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з алкілу, галогеналкілу, гетероалкілу, гідрокси, алкокси, галогену, нітро або ціано. Більше конкретно, термін гетероарил включає, але не обмежується ними, піридил, фураніл, тієніл, тіазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, піроліл, піразоліл, піримідиніл, бензофураніл, тетрагідробензофураніл, ізобензофураніл, бензотіазоліл, бензоізотіазоліл, бензотриазоліл, індоліл, ізоіндоліл, бензоксазоліл, хіноліл, тетрагідрохінолініл, ізохіноліл, бензімідазоліл, бензизоксазоліл або бензотієніл, імідазо|1,2-а|-піридиніл, імідазо|2,1-б|гіазоліл й їх похідні.
Зо "Гетероаралкіл" означає радикал -ВаВ?, де Ва являє собою алкіленову групу, і В? являє собою гетероарильну групу, наприклад, піридин-3-ілметил, імідазолілетил, піридинілетил, 3- (бензофуран-2-іл)пропіл і подібні. "Гетероалкілзаміщений циклоалкіл" означає циклоалкільний радикал, як визначено у даній заявці, при цьому один, два або три атоми водню в циклоалкільному радикалі заміщені гетероалкільною групою, при цьому слід розуміти, що гетероалкільний радикал приєднаний до циклоалкільного радикалу за допомогою зв'язку вуглець-вуглець. Ілюстративні приклади включають, але не обмежуються ними, 1-гідроксиметилциклопентил, 2- гідроксиметилциклогексил і подібні. "Гетерозаміщений циклоалкіл" означає циклоалкільний радикал, як визначено у даній заявці, де один, два або три атоми водню в циклоалкільному радикалі заміщені замісником, незалежно вибраним із групи, що складається з гідрокси, алкокси, аміно, ациламіно, моноалкіламіно, діалкіламіно, оксо(С-О), іміно, гідроксіміно (-МОН), МА'5О2ВУ (де В' являє собою водень або алкіл, і ВУ являє собою алкіл, циклоалкіл, гідроксіалкіл, аміно, моноалкіламіно або діалкіламіно), -Х-У-С(О)А (де Х являє собою О або МА, М являє собою алкілен або відсутній, АК являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, алкокси, аміно, моноалкіламіно, діалкіламіно, або необов'язково заміщений феніл, і В' являє собою Н або алкіл), або -5(0)0А (де п являє собою ціле число від 0 до 2), такого, що коли п становить 0, А являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл необов'язково заміщений феніл або тієніл, і коли п становить 1 або 2, В являє собою алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, необов'язково заміщений феніл, тієніл, аміно, ациламіно, моноалкіламіно або діалкіламіно. Ілюстративні приклади включають, але не обмежуються ними, 2-, 3- або 4-гідроксициклогексил, 2-, 3- або 4-аміноциклогексил, 2-, 3- або 4-метансульфонамідо-циклогексил і подібні, переважно 4-гідроксициклогексил, 2- аміноциклогексил або 4-метансульфонамідо-циклогексил. "Гетерозаміщений циклоалкіл-алкіл" означає радикал Ве", де Ва являє собою гетерозаміщений циклоалкільний радикал, і В? являє собою алкіленовий радикал. "Гетероциклоаміно" означає насичену одновалентну циклічну групу, що містить від 4 до 8 кільцевих атомів, де один кільцевий атом являє собою М, й інші кільцеві атоми являють собою
С. Ілюстративні приклади включають піперидин і піролідин. Тетероцикліл" означає насичений або ненасичений неароматичний циклічний радикал, що містить від З до 8 кільцевих атомів, у бо якому один або два кільцеві атоми являють собою гетероатоми, вибрані з М, О, або 5(О)п (де п являє собою ціле число від 0 до 2), при цьому інші кільцеві атоми являють собою С, де один або два атоми С необов'язково можуть бути заміщені карбонільною групою. Гетероциклільне кільце необов'язково може бути незалежно заміщене одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, що складається з алкілу, галогеналкілу, гетероалкілу, галогену, нітро, ціано, ціаноалкілу, гідрокси, алкокси, аміно, моноалкіламіно, діалкіламіно, аралкілу, -(Х)-С(О)А (де Х являє собою О або МЕ", п становить 0 або 1, А являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, гідрокси (де п становить 0), алкокси, аміно, моноалкіламіно, діалкіламіно, або необов'язково заміщений феніл, і В' являє собою Н або алкіл), -алкілен-С(О)В2 (де Ве являє собою алкіл, ОН або МАВ", і А являє собою водень, алкіл або галогеналкіл, і РК і В" незалежно являють собою водень або алкіл), або -5(О)0А (де п являє собою ціле число від 0 до 2), такого, що коли п становить 0, А являє собою водень, алкіл, циклоалкіл або циклоалкілалкіл, і коли п становить 1 або 2, В являє собою алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, аміно, ациламіно, моноалкіламіно, діалкіламіно або гетероалкіл. Більше конкретно термін гетероцикліл включає, але не обмежується ними, тетрагідропіраніл, піперидино, М-метилпіперидин-З-іл, піперазино, М- метилпіролідин-З-іл, З-піролідино, морфоліно, тіоморфоліно, тіоморфоліно-1-оксид, тіоморфоліно-1,1-діоксид, 4-(1,1-діоксо-тетрагідро-2Н-тіопіраніл), піролініл, імідазолініл, М- метансульфоніл-піперидин-4-іл й їх похідні. "Гетероциклілалкіл" означає радикал -ВеР", де Вг являє собою алкіленову групу, і В? являє собою гетероциклільну групу, як визначено вище, наприклад, тетрагідропіран-2-ілметил, 2- або
З-піперидинілметил, 3-(4-метил-піперазин-1-іл)пропіл і подібні. "(Гетероцикліл)(циклоалкіл)алкіл" означає алкільний радикал, де два атоми водню заміщені гетероциклільною групою та циклоалкільною групою. "(Гетероцикліл)(гетероарил)алкіл" означає алкільний радикал, де два атоми водню заміщені гетероциклільною групою та гетероарильною групою. "Аміно" означає радикал -МН». "Моноалкіламіно" означає радикал -МНА, де Я являє собою алкільну, гідроксіалкільну, циклоалкільну або циклоалкілалкільну групу, як визначено вище, наприклад, метиламіно, (і- метилетил)аміно, гідроксиметиламіно, циклогексиламіно, циклогексилметиламіно, циклогексилетиламіно та подібні. "Діалкіламіно" означає радикал -МАВ', де НВ і АВ" незалежно являють собою алкільну, гідроксіалкільну, циклоалкільну або циклоалкілалкільну групу, як визначено у даній заявці.
Ілюстративні приклади включають, але не обмежуються ними, диметиламіно, метилетиламіно, ди(і-метилетил)аміно, (метил) (гідроксиметил)аміно, (циклогексил) (метил)аміно, (циклогексил)(етил)аміно, (циклогексил)(пропіл)аміно, (циклогексилметил)(метил)аміно, (циклогексилметил)(етил)аміно та подібні. "Необов'язково заміщений феніл" означає фенільне кільце, яке є необов'язково незалежно заміщеним одним або більше, переважно одним, двома або трьома замісниками, більше переважно двома замісниками, вибраними з групи, що складається з алкілу, гідрокси, алкокси, галогеналкілу, галогеналкокси, гетероалкілу, галогену, нітро, ціано, аміно, метилендіокси, етилендіокси й ацилу, переважно галогену, найбільше переважно фтору.
Таким чином, у переважному варіанті реалізації інгібітор р38 для застосування у фармацевтичній комбінації згідно з даним винаходом вибраний з групи, що складається з памапімоду, акумапімоду, лозмапімоду, дилмапімоду, семапімоду, А20О7624, АВНУ-371797,
І му2228820, 89111, РН-797804, ВІВВ 796, УХ-702, УХх-745, 5В 239063, 58202190, 5СІО 469 і
ВМ5 582949 й їх фармацевтично прийнятних солей. Більше переважно інгібітор р38 для застосування у фармацевтичній комбінації згідно з даним винаходом вибраний з групи, що складається з памапімоду, лозмапімоду, І М2228820, ВМ5 582949 або їх фармацевтично прийнятних солей або сумішей, ще більше переважно памапімоду або його фармацевтично прийнятної солі.
В особливо переважному варіанті реалізації інгібітор р38 являє собою памапімод, що має хімічне найменування 6-(2,4-дифторфенокси)-2-ІЗ-гідрокси-1-(2-гідроксіетил)-пропіламіно|-8- метил-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он і хімічну формулу І, або його фармацевтично прийнятну сіль.
Е опия В ноу Щ з то "у й нале т Мб за нд нр
Ме
Формула ЦІ
Памапімод і його синтез описаний, наприклад, у МО 2008/151992 й у МО 2002/064594 і, наприклад, в НіїЇ ВУ, баббасдн К, РПіррага 0, її С, Зийтапп ВТ, М/вЇсн М, Рарр Е, опа КМУ,
Спапо КС, І єамег О, Кіт У-М, Нобепз ВТ, 7абка Т5, Аца 0, баї Ропо У), Маппіпод АМ, Репао 51,
Сюоїдеівїп ОМ, апа М/опу ВЕ; Ратарітод, а Моме! р38 Міюдеп-Асіїмаїей Ргоївїп Кіпазе Іппіріюг:
Ргесіїпіса! Апаїувів ої ЕпПісасу апа ЗеїІесіїміу / Рпаптасої Ехр ТНег. Оесетрег 2008 327:610-619.
Ще один особливо переважний інгібітор р38 являє собою лозмапімод, що має хімічне найменування 6-(5-(циклопропіламіно)карбоніл)-3-фтор-2-метилфеніл)-Н-(2,2-диметилпропіл)-
З-піридинкарбоксамід і хімічну формулу ІМ, або його фармацевтично прийнятну сіль. о
І и щи, їх і АЖ /
Мосс вай
Н
Ша
Е
Формула ГУ
Лозмапімод описаний, наприклад, в Спегіуап У, Мебь А)у, Загоу-Віаї І, ЕІКнажай М, УМаїЇасе
ЗМ, Макі-Реїаіа КМ, Соїег 0), Могдап у, Рапд 7, Уіене ВАМ, І ероге У), СосКксегой ОВ, бргеспег
ОМ, УМІКіпзоп ІВ. Іппібйоп ої рЗ38 тіподеп-асіїмаїейд ргоївїп Кіпазе ітргоме5 пініс охіде-теадіаївєа мазодіїатайоп апа гедисе5 іпПаттаїйоп іп НурегспоїезієгоІетіа. Сіксшайоп, 2011 Реб. 8; 123 (5):515-23.
Ще один особливо переважний інгібітор р38 являє собою ІМУ2228820, що має хімічне найменування 3-(2,2-диметилпропіл)-5-(4-(4-фторфеніл)-2-(2-метил-2-пропаніл)-1Н-імідазол-5- іл|-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-амін і хімічну формулу У, або його фармацевтично прийнятну сіль. ж о о о іх і 0 о
Формула У.
І 2228820 описаний, наприклад, в Сатрбреї! ВМ, Ападегзоп ВО, ВгооКк5 МА, Вгоок5 НВ, Спап
ЕМ, Ое біоз А, Сітоишгк В, Стан ОВ, датьгіпа Е, Мадег М, МеСапп 0, Ма 5, Рагзопв 5Н, Ргай 5Е, зп С, біапсаїйо І Е, Єгапіпо 9, Таїе С, Меіазсо ЗА, УМапа У, Ме Х5. Спагасівєгігайоп ої І 2228820 дітезуїаїє, а роїепі апа зеїесіїме іппірйог ої рЗВ МАРК м/ійй апійштог асіїмійу. Мої Сапсег ТНег. 2014 Рер.; 13 (2):364-74.
Ще один особливо переважний інгібітор р38 являє собою ВМ5 582949, що має хімічне найменування 4-(5-(циклопропілкарбамоїл)-2-метилфеніламіно-5-метил-М-пропілпіроло|1,2-
ПО1,2,4)гриазин-6-карбоксамід, і хімічну формулу МІ, або його фармацевтично прийнятну сіль. й ших о ут "и
Формула МІ
ВМ5 582949 описаний, наприклад, в (іш С, (іп ), МУторіез5Ккі 5Т, (іп 5, Нупев /), Ми Н,
БусКтап АУ, її Т, М/пуак У, сШооіу КМ, Рін 5, Знеп ОВ, 2папа ВЕ, Мсіпіуге КМУ, Запнег-Сіа |, зпивіег 0, 7папа Н, Магаїне РН, Ромеуко АМ, Заск 5, Ківїег 5Е, Ківп КЕ, Мем/ій УА, МеКіппоп
М, рода Он, Ваїгтізпй УС, 5спіємеп СІ, І ейнегіз К. Оівсомегу ої 4-(5-(сусіоргоруісагратоуї!)-2- теїпуїрпепуїатіпо)-5-теїпу!-п-ргоруїрутоїо(1, 2-ЧИ1, 2, Зілагіпе-6-сагрохатіде (ВМ5-582949), а сіїпіса! р3в-аІрна МАР Кіпазе іппіріюг ог Пе ігеаїтенпі ої іпіаттацйогу дізеазез. У Мей Спет. 2010 зер. 23; 53 (18):6629-39.
Акумапімод має хімічне найменування 3-(5-аміно-4-(3-ціанобензоїл)-1 Н-піразол-1-іл-М- циклопропіл-4-метилбензамід й описаний, наприклад, в Ое Виск 5, Ниерег МУ, Мнаїйі А, 5Майре
Е, Етойце С, Вгціп Сї, М/оеззпег В. Роршайоп РК-РО Моадвеї! ог ТоіІегапсе Емаїцайоп о Ше р38
МАР Кіпазе Іппірйог ВСТ197. СРТ Рпаптасотеїгісв Зуві Рпаптасої. 2015 Оеєс.; 4 (12):691-700, і представлений структурною формулою, вказаною нижче: не
Й С Ї м. и шен
З "сн. й
Дилмапімод описаний, наприклад, в СНгівіїє ХО, Мавієї 5, Снапу РК, Мау АК, Сипп ЗВ, Мапд
З, Нагаєз К, Кані І, РоулЛеу ММ, Гірзоп БА, ВауїйНе А, І агааг АГ. А Капдотіед Розе-Езсаїацйоп зішау ої Ше Заїеїу апа Апіі-ІпПаттаїйогу Асіїмйу ої Ше р38 Міюдеп-Асіїмаїей Ргоївїп Кіпазе
Іппібйог Оіїтарітой іп 5емеге Тташта 5ибіесів аї ВізК ог Асшіе Везрігаюгу бівігез5 Зупаготе.
Сітїї Саге Мей. 2015 бер.; 43 (9): 1859-69, і представлений структурною формулою, вказаною нижче:
С о... и тр ши т "п он ! се шо М Ії сх
Сх Ї он е з щу
Е
Семапімод описаний, наприклад, у Віапспі, М.; Шікісн, Р.; Віоот, О.; МеїзікеїЇ т, М., І. І; 7іттептап, С. А.; ЗсПтійнтауеєегома, Н.; ВиКііпеКу, М.; Юоппеїеу, Т.; Висаїа, А.; ЗНегту, В.;
Маподиє, К. А.; Топоїапі, А. у).; Сегаті, А.; Тгасеу, К. у). (Маг 1995). МоіІесшіаг Меаісіпе (Сатьгідде, Мав5.). 1 (3): 254-266 ог іп е. а. Мапд у), Стівпіп АМ, Бога НА. Ехрегітепіаї! Апії-
Іпаттаїйогту ЮОгид бЗетарітой Іппіріїв ТІ А 5ідпаїїпа Бу Тагдеїйпуд Ше ТІ А Спарегопе аро9б. У
Ітітипої. 2016 Усп. 15; 196 (12):5130-7, і представлений структурною формулою, вказаною нижче: нм" нн; ч ни ї АДМ хх чн -ш в !
Ном. В
ВЕ
А707624 описаний, наприклад, у Раїв! М, Сипоозату 0, Недеішпа-Мутбаск Т, Ренгзоп В, Таїр 7, дапввоп Р, І ипаїп 5, Стеепамжау 5, Сіаже С, бів ГГ. А2О7624, ап іппаієд р38 іппірйог ог
СОРО, ацеппиагїез Ішпду апа 5увієтіс іпїтаттаїйоп айег ГР5 СНаїпепде іп питапв. Єиг Везр у. БОЇ: 10,1183/13993003.1 ері. 2015, і представлений структурною формулою, вказаною нижче: га і нм нак " дк н. о
М не В чо щМ і о У
АВНУ-371797 описаний, наприклад, в Миспік А, Уи МУ, Сної УС, Імаїа 5, Моттом У, Нотта 5,
МУоптап Ну. Абпопта! рзв-аїрна тподеп-асіїмаїєд ргоївіп Кіпазе 5ідпайну іп «аШаїєй сагдіотуораїну сайзед Бу Іатіп А/С депе тшїаййоп. Нит Мої! Сепеї. 2012 Осі. 1; 21 (19):4325-33, і представлений структурною формулою, вказаною нижче:
в (с
Її | і ч 2Нх щі - аа Т б
Му
В9111 їі його синтез описані у УУО 2005/047284 і, наприклад, в НІЇЇ В), Сарбадн К, РНіррага 0,
Її С, 5ийтапп ВТ, МУУ/єЇсп М, Рарр Е, 50опд КМУ, Спапод КС, І вєапег 0, Кіт У-М, Кобепз ВТ, 7арбка т5, Аца б, баї Ропіо у), Маппіпд АМ, Репа 51, Соїдвівїп ОМ, апа У/опу ВА; Ратарітоод, а Моме р38 Міодеп-Асіїмаїєд Ргоївіп Кіпазе Іппіріюг: Ргеєсіїпіса! Апаїузіз ої Ебісасу апа беїесіїмпу У
РПпаптасої Ехр Тег. ЮОесетрег 2008 327:610-619, і представлений структурною формулою, вказаною нижче: фі ма
ОН
РН-797804 описаний, наприклад, в Хіпа Її, ЮОємадаз В, ЮОемга| ВУ, беІпе55 ЗВ, ЗПіей Н,
УуаїКег УК, Мао М, Меззіпа 0, Затаз В, Мапд 47, Апдегзоп СО, М/ерь ЕС, Мопанап В. Різсомегу апа сНагасіевгігайоп ої аїйорівотег РН-797804, а р38 МАР Кіпазе іппіріог, ав а сіїпіса! ага сапаідаїє. СпетМеасСнет. 2012 Рер. 6; 7 (2):273-80, і представлений структурною формулою, вказаною нижче: с
ЕВ. З: ; з шли
ВІВВ 796 описаний, наприклад, в Оіейсй .), Ниїте С, Нипієу ІН. Тне дезідп, зупіпезів, апа емаІцайоп ої 8 Нпубгій ОгРаС-ошї аїовзіейс Кіпазе іппібйогє: а вігосіига! апаїузів ої Ше бБіпаїіпд іпіегасіюпз ої Сівєемес, Мехамаг, апа ВІВВ-796. Віоогд Мей Спет. 2010 Аца. 1; 18 (15):5738-48, і представлений структурною формулою, вказаною нижче:
Ме От
М
МХ-702 описаний, наприклад, в ЮОатіапом М, Кашйтап Не, бЗрепсег-Стеєп СТ. ЕпНісасу, рпаптасодупатісв, апа заїеїу ої УХ-702, а поме! рз8 МАРК іппібійог, іп "пештаїйоід апнтйів: гевзийв ої їмо гапдоті?еа, доибіе-біїпа, ріасеро-сопігоїЇІєй сіїпіса! війцаіе5. Ап ВНейт. 2009 Мау; 60 (5): 1232-41, і представлений структурною формулою, вказаною нижче: о дал деки і с щи Мат і і ! й
Е дк ; ще обсМн те
УХ-745 описаний, наприклад, у ОиМу УР, Нагпіпдіоп ЕМ, Заїйиго С, Соснгап УЕ, Стееп /,
Сао Н, Ветів СМУ, Еміпааг С, СаІшіо УР, Рога РУ, Септапп ОА, М/ізоп КР, ВеїПоп 5Е, Спнеп С,
Тавіїті Р, допев5 Р, Ниапа С, Рагнапізату 5, УМапуд УМ, МигсКо МА, Би М5. Те Оівсомегу ої УХ- 10745: А Момеї апа 5еїІвесіїме р38-аІрна Кіпазе Іппірйог. АС5 Мей Спет Гей. 2011 уиї. 28; 2 (10):758- 63, і представлений структурною формулою, вказаною нижче:
Сг т
А
5 шо
ЗВ239063 описаний, наприклад, в б5ігаззбигдег М, Вгашп Н, Неутапп Ка. Апіїі-іпПаттайогу ї'єайтепі м/ййп їШе р38 тйПодеп-асіїмаїєй ргоївїп Кіпазе іппірйог 58239063 ів пешйгоргоїесіїме, дестеазе5 Ше питрбег ої асіїмаїед тісгодіїа апа Тасіїїа(е5 пепгодепевів іп охудеп-діисозе-дергімей пПірросатра! віїсе сийигтеб5. Еиг ) РІіаптасої. 2008 Бер. 11; 592 (1-3):55-61, і представлений структурною формулою, вказаною нижче:
ОН
М М М шо,
С й, нн
Е
58202190 описаний, наприклад, у Нігозажа М, МаКанага М, Оюзака В, Ітоїо А, ОКалакі Т,
ТаКанавні 5. Тне р38 раїпулау іппірйог 58202190 асіїмаїез МЕК/МАРК Юю віїтшиае Ше дгоУли ої
ІеиКетіа сеї5. Гек Не5. 2009 Мау; 33 (5):693-9, і представлений структурною формулою, вказаною нижче:
ве і г ші
ЗСІ0О469 описаний, наприклад, в 5оКоЇ І, Стіре І, Капіаціап Н, беКеге5 МА, Рапаг" 5,
Стеєпбрего Р, Соїідбегод 5, Внпивнап М, 5патто ., Нопі В, Мегта А, Сагсіа-Мапего С, Гі МР, І оме
А, 7Нпи У, ві АР. Вапдотівд, дозе-езсаїайоп 5щшау ої Те р3в8-аірна МАРК іппіріюг 5СІО-469 іп райепів м/їйп туеєїІодузріавіїс взупаготе. ІешКетіа. 2013 Арг.; 27 (4):977-80, і представлений структурною формулою, вказаною нижче: о і 0, ; ! ще уз Х, вон /
Е х
Фармацевтичні комбінації
Як зазначено вище, у першому аспекті даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) агоніст РРАВ; (Б) інгібітор кінази р38; і, необов'язково, (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин і носіїв для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта.
Підходящі агоністи РРАВ є такими, як визначено вище. В одному варіанті реалізації зазначений агоніст РРАВ являє собою активуючий РРАВ гамма та/або РРАВ альфа. У переважному варіанті реалізації зазначений агоніст РРАВ вибраний з групи, що складається з піоглітазону, росиглітазону, троглітазону, фенофібрату, безафібрату й їх фармацевтично прийнятних солей. У більше переважному варіанті реалізації зазначений агоніст РРАВ являє собою агоніст РРАЕ гамма, зокрема, піоглітазон або його фармацевтично прийнятну сіль. В особливо переважному варіанті реалізації зазначений агоніст РРАВ являє собою піоглітазону гідрохлорид.
Підходящі інгібітори кінази р38 є такими, як визначено вище. У переважному варіанті реалізації зазначені інгібітори кінази р38 інгібують р3в8-альфа, р38-бета, р3в-гамма або рзв- дельта або їх комбінації, переважно інгібують р3в-альфа та/або р38-бета, білоше переважно інгібують р3в-альфа. Додаткові підходящі інгібітори кінази р38 являють собою сполуки формули
Ї або Ії або їх фармацевтично прийнятні солі, як визначено вище. Додаткові підходящі інгібітори кінази р38 являють собою інгібітори кінази р38, вибрані з групи, що складається з памапімоду, акумапімоду, лозмапімоду, дилмапімоду, семапімоду, АЙО7624, АННАХУ-371797, І 2228820, 89111, РН-797804, ВІВВ 796, УХ-702, УХ-745, 5В 239063, 58202190, 5СІО 469, ВМ5 582949 й їх фармацевтично прийнятні солі, зокрема, памапімод, лозмапімод, І! 2228820, ВМ5 582949 або їх фармацевтично прийнятні солі або суміші, більше конкретно, памапімод або його фармацевтично прийнятну сіль.
Фармацевтична комбінація згідно з даним винаходом являє собою, наприклад, об'єднаний препарат або фармацевтичну композицію для одночасного, роздільного або послідовного застосування.
Використовуваний у даному документі термін "об'єднаний препарат", зокрема, визначає "набір частин" у тому розумінні, що зазначений агоніст РРАВ і зазначений інгібітор р38 можна дозувати незалежно, або у роздільній формі, наприклад у формі окремих таблеток, або за допомогою застосування різних фіксованих комбінацій з різними кількостями активних інгредієнтів. Співвідношення кількості агоніста РРАВ до кількості інгібітора р38, яке слід вводити в об'єднаний препарат, можна змінювати, наприклад, для того, щоб задовольнити потреби підгрупи пацієнтів, що підлягають лікуванню, або потреби одного пацієнта, які можуть відрізнятися залежно від віку, статі, маси тіла та т. д. пацієнта. Окремі частини об'єднаного препарату (набір частин) можна вводити одночасно або послідовно, тобто у хронологічному порядку, наприклад в різні моменти часу та з однаковими або різними інтервалами часу для будь-якої частини набору.
Термін "фармацевтична композиція" відноситься до комбінації з фіксованими дозами (БОС), яка включає агоніст РРАВ й інгібітор р38, об'єднані в одній лікарській формі, що має задану комбінацію відповідних доз.
Фармацевтичну комбінацію також можна застосовувати в якості додаткової терапії. У даному документі термін "додаткова" або "додаткова терапія" означає сукупність реагентів для застосування в терапії, при цьому суб'єкб, що одержує терапію, починає перший режим лікування одним або більше реагентами до початку другого режиму лікування одним або більше іншими реагентами на додаток до першого режиму лікування, таким чином, не всі реагенти, застосовувані в терапії, починають приймати одночасно. Наприклад, додавання терапії інгібітором р38 пацієнту, що вже одержує терапію агоністом РРАН, і навпаки.
В особливо переважному варіанті реалізації фармацевтична комбінація згідно з даним винаходом являє собою фармацевтичну композицію, тобто комбінацію з фіксованою дозою.
У додатковому переважному варіанті реалізації фармацевтична комбінація згідно з даним винаходом являє собою об'єднаний препарат.
Кількість агоніста РРАВ, що вводиться, й інгібітора р38 змінюють залежно від таких факторів, як конкретна сполука, захворювання і його тяжкість, відповідно до конкретних обставин, пов'язаних із цим випадком, включаючи, наприклад, конкретний агоніст РРАВ, що вводиться, шлях введення, стан, що підлягає лікуванню, цільову область, що підлягає лікуванню, та суб'єкт або хазяїн, що підлягає лікуванню.
В одному варіанті реалізації даній винахід відноситься до фармацевтичної комбінації, що містить агоніст РРАВ й інгібітор р38, де зазначений агоніст РРАВ і зазначений інгібітор р38 присутні в терапевтично ефективній кількості.
У переважному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, що містить агоніст РРАВ й інгібітор р38, де зазначений агоніст РРАВ і зазначений інгібітор р38 забезпечують синергетичний терапевтичний ефект, тобто де зазначений агоніст
Зо РРАВ і зазначений інгібітор р38 присутні в кількості, що забезпечує синергетичний терапевтичний ефект.
У даному винаході термін "синергетичний" означає, що ефект, який досягається за допомогою фармацевтичних комбінацій згідно з даним винаходом, більше, ніж сума ефектів, які є результатом застосування агентів, а саме агоніста РРАБВ й інгібітора р38, в якості монотерапії.
Переважно така синергія забезпечує більшу ефективність при тих самих дозах.
В одному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, що містить інгібітор р38 й агоніст РРАВ, при цьому кількість зазначеного агоніста РРАКВ в комбінації становить від приблизно 0,1 до приблизно 20 мг, або від приблизно 0,1 до приблизно 15 мг, або від приблизно 0,1 до приблизно 10 мг, або від приблизно 0,1 до приблизно 7,5 мг, або від приблизно 0,1 до приблизно 5 мг, або від приблизно 5 до приблизно 15 мг, або від приблизно 2 до приблизно 10 мг. У переважному варіанті реалізації кількість зазначеного агоніста РРАВ в комбінації становить від приблизно 2 до приблизно 10 мг, переважно приблизно 5 мг. Коли зазначений агоніст РРАФВ перебуває у формі фармацевтично прийнятної солі, кількості агоніста РРАВ, запропонованого у даному винаході, розраховують на основі відповідної вільної основи.
У переважному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, що містить інгібітор р38 й агоніст РРАЕ, при цьому кількість зазначеного агоніста
РРАВ в комбінації становить приблизно 1 мг, приблизно 2 мг, приблизно З мг, приблизно 4 мг, приблизно 5 мг, приблизно 6 мг, приблизно 7 мг, приблизно 8 мг, приблизно 9 мг, приблизно 10 мг, приблизно 11 мг, або приблизно 12 мг, переважно приблизно 5 мг.
В особливо переважному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, що містить інгібітор р38 і піоглітазон або його фармацевтично прийнятну сіль, переважно піоглітазону гідрохлорид, при цьому кількість піоглітазону в комбінації становить приблизно 1 мг, приблизно 2 мг, приблизно З мг, приблизно 4 мг, приблизно 5 мг, приблизно 6 мг, приблизно 7 мг, приблизно 8 мг, приблизно 9 мг, приблизно 10 мг, приблизно 11 мг, або приблизно 12 мг, переважно приблизно 5 мг (на основі вільної основи піоглітазону).
У переважному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, що містить інгібітор рз38 і піоглітазон або його фармацевтично прийнятну сіль, при бо цьому кількість піоглітазону або його фармацевтично прийнятної солі в комбінації є нижче дози,
зазвичай необхідної для лікування діабету за допомогою піоглітазону або його фармацевтично прийнятної солі.
В одному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, що містить інгібітор р38 й агоніст РРАНВ, при цьому кількість зазначеного інгібітора р38 в комбінації становить від приблизно 1 до приблизно 500 мг, або від приблизно 1 до приблизно 450 мг, або від приблизно 1 до приблизно 400 мг, або від приблизно 1 до приблизно 350 мг, або від приблизно 1 до приблизно 300 мг, або від приблизно 1 до приблизно 250 мг, або від приблизно 1 до приблизно 200 мг, або від приблизно 1 до приблизно 150 мг, або від приблизно 1 до приблизно 125 мг, або від приблизно 1 до приблизно 100 мг, або від приблизно 10 до приблизно 125 мг, або від приблизно 10 до приблизно 100 мг, або від приблизно 20 до приблизно 100 мг, або від приблизно 30 до приблизно 100 мг, або від приблизно 40 до приблизно 100 мг, або від приблизно 50 до приблизно 100 мг, або від приблизно 75 до приблизно 100 мг.
У переважному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, що містить інгібітор р38 й агоніст РРАВ, при цьому кількість зазначеного інгібітора раЗ8 в комбінації становить приблизно 25 мг, приблизно 50 мг, приблизно 75 мг, приблизно 125 мг, приблизно 150 мг, або приблизно 300 мг.
У додатковому переважному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, що містить інгібітор р38 й агоніст РРАН, при цьому кількість зазначеного інгібітора р38 в комбінації становить приблизно 2 мг, приблизно 6 мг, приблизно 12 мг, приблизно 25 мг, приблизно 50 мг, приблизно 75 мг, або приблизно 150 мг.
В особливо переважному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, що містить інгібітор р38 й агоніст РРАН, при цьому кількість зазначеного інгібітора р38 в комбінації становить приблизно 50 мг, приблизно 75 мг, або приблизно 150 мг, найбільше переважно приблизно 75 мг.
В особливо переважному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, що містить памапімод або його фармацевтично прийнятну сіль й агоніст РРАН, при цьому кількість памапімоду в комбінації становить приблизно 2 мг, приблизно 6 мг, приблизно 12 мг, приблизно 25 мг, приблизно 50 мг, приблизно 75 мг, або приблизно 150
Зо МГ.
В одному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, що містить інгібітор р38 й агоніст РРАВ, при цьому кількість зазначеного агоніста РРАКВ в комбінації становить від приблизно 0,1 до приблизно 20 мг, або від приблизно 0,1 до приблизно 15 мг, або від приблизно 0,1 до приблизно 10 мг, або від приблизно 0,1 до приблизно 7,5 мг, або від приблизно 0,1 до приблизно 5 мг, або від приблизно 1 до приблизно 15 мг, або від приблизно 2 до приблизно 10 мг; і при цьому кількість зазначеного інгібітора р38 в комбінації становить від приблизно 1 до приблизно 500 мг, або від приблизно 1 до приблизно 450 мг, або від приблизно 1 до приблизно 400 мг, або від приблизно 1 до приблизно 350 мг, або від приблизно 1 до приблизно 300 мг, або від приблизно 1 до приблизно 250 мг, або від приблизно 1 до приблизно 200 мг, або від приблизно 1 до приблизно 150 мг, або від приблизно 1 до приблизно 125 мг, або від приблизно 1 до приблизно 100 мг, або від приблизно 10 до приблизно 125 мг, або від приблизно 10 до приблизно 100 мг, або від приблизно 20 до приблизно 100 мг, або від приблизно 30 до приблизно 100 мг, або від приблизно 40 до приблизно 100 мг, або від приблизно 50 до приблизно 100 мг, або від приблизно 75 до приблизно 100 мг.
У переважному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, що містить інгібітор р38 й агоніст РРАЕ, при цьому кількість зазначеного агоніста
РРАВ в комбінації становить приблизно 1 мг, приблизно 2 мг, приблизно З мг, приблизно 4 мг, приблизно 5 мг, приблизно 6 мг, приблизно 7 мг, приблизно 8 мг, приблизно 9 мг, приблизно 10 мг, приблизно 11 мг, або приблизно 12 мг; і при цьому кількість зазначеного інгібітора р38 в комбінації становить приблизно 2 мг, приблизно б мг, приблизно 12 мг, приблизно 25 мг, приблизно 50 мг, приблизно 75 мг, або приблизно 150 мг.
В особливо переважному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, що містить памапімод або його фармацевтично прийнятну сіль та піоглітазон або його фармацевтично прийнятну сіль (наприклад, піоглітазону гідрохлорид), при цьому кількість памапімоду або його фармацевтично прийнятної солі в комбінації становить від приблизно 30 до приблизно 100 мг, переважно від приблизно 40 до приблизно 80 мг, найбільше переважно приблизно 75 мг (на основі вільної основи памапімоду); і при цьому кількість піоглітазону або його фармацевтично прийнятної солі в комбінації становить від приблизно 0,5 до приблизно 10 мг, переважно від приблизно 0,5 до приблизно 7,5 мг, найбільше переважно бо приблизно 5 мг (на основі вільної основи піоглітазону).
У переважному варіанті реалізації фармацевтична комбінація згідно з даним винаходом являє собою фармацевтичну композицію (наприклад, комбінацію з фіксованою дозою, як описано вище). В одному варіанті реалізації фармацевтична комбінація згідно з даним винаходом являє собою фармацевтичну композицію та включає інші медичні або фармацевтичні агенти, наприклад, один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин і носіїв.
Сполуки формули І для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта
Як зазначено вище, сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятні солі окремо, тобто, не в комбінації з агоністом РРАРН, застосовують для запобігання та лікування офтальмологічних захворювань або розладів.
Відповідно, в одному аспекті даного винаходу запропонована сполука формули ше а КУ, у вита бо ик
Ко поту ві
Формуна ! або її фармацевтично прийнятна сіль, де 7 являє собою М або СН;
М являє собою МВ2;
Х являє собою ОО, МА" (де В" являє собою водень або алкіл), 5 або САРА? (де В і Ве незалежно являють собою водень або алкіл) або СО;
Х2 являє собою О або МВ";
Аг являє собою арил або гетероарил;
В? являє собою водень, алкіл, ацил, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, гетероалкілкарбоніл, гетероалкілоксикарбоніл або -В21-Нег, де В" являє собою алкілен або -
С(2О)-, і Д22 являє собою алкіл або алкокси;
В' являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, арил, аралкіл, гетероарил, гетероаралкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероалкілзаміщений циклоалкіл, гетерозаміщений циклоалкіл, гетероалкіл, ціаноалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, Н'25О2-гетероциклоаміно (де В"? являє собою галогеналкіл, арил, аралкіл, гетероарил або гетероаралкіл), -М1-С(0)-у2-А8" (де У і уг або незалежно відсутні, або являють собою алкіленову групу, і В' являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, гідрокси, алкокси, аміно, моноалкіламіно або діалкіламіно),
Зо (гетероцикліл)(циклоалкіл)алкіл або (гетероцикліл)(гетероарил)алкіл;
ВЗ являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, галогеналкіл, гетероалкіл, ціаноалкіл, алкілен-С(О)А! (де ВЗ! являє собою водень, алкіл, гідрокси, алкокси, аміно, моноалкіламіно або діалкіламіно), аміно, моноалкіламіно, діалкіламіно або МАЗ2-У3-Взз (де УЗ являє собою -С(0), -С(0)0-, -0(О)МАЗ, 5(0)2 або 5(0)2МАе»; ІВЗ2, ІД ї ДЗ» незалежно являють собою водень або алкіл; і ВЗ являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероалкіл або необов'язково заміщений феніл) або ацил; і
В" являє собою водень або алкіл; і необов'язково один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин і носіїв для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта.
В одному варіанті реалізації у даному винаході запропонована сполука формули | або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, де Х' являє собою МА", і Х? являє собою МА" або Х' і Х2 кожний являють собою 0, де В" і ВД" є такими, як визначено вище.
У додатковому варіанті реалізації у даному винаході запропонована сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, де Х' являє собою МР" або 0О, і хг являє собою МВ" або 0, де В" і Д" є такими, як визначено вище.
У додатковому варіанті реалізації у даному винаході запропонована сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, де МУ являє собою МН, і де В? являє собою водень, алкіл, гетероалкіл, адцил або алкоксикарбоніл, переважно водень або алкіл, більше переважно водень.
В ще одному додатковому варіанті реалізації у даному винаході запропонована сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, де В' являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероалкілзаміщений циклоалкіл, гетерозаміщений циклоалкіл, гетероалкіл, ціаноалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл або (гетероцикліл)(циклоалкіл)алкіл.
У переважному варіанті реалізації у даному винаході запропонована сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, де В? являє собою водень, і А" являє собою гетероалкіл, або навпаки.
В ще одному додатковому варіанті реалізації у даному винаході запропонована сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, де В' являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, гетероалкіл або ціаносалкіл.
В ще одному додатковому варіанті реалізації у даному винаході запропонована сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, де В' являє собою циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероалкілзаміщений циклоалкіл, гетерозаміщений циклоалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл або (гетероцикліл)(циклоалкіл)алкіл.
У переважному варіанті реалізації у даному винаході запропонована сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, де кожний з В' ії В? незалежно вибраний з водню та гідроксіалкілу, переважно з водню, гідроксиметилу, 2-гідроксіетилу, 2- гідроксипропілу, З-гідроксипропілу, 1-(гідроксиметил)-2-метилпропілу, 2-гідроксибутилу, 3- гідроксибутилу, 4-гідроксибутилу, 2,3-дигідроксипропілу, 2-гідрокси-1-гідроксиметилетилу, 2,3- дигідроксибутилу, 3,4-дигідроксибутилу, 2-(гідроксиметил)-3-гідроксипропілу, З-гідрокси-1-(2- гідроксіетил)-пропілу та 2-гідрокси-1-метилетилу, більше переважно з водню, 2-гідроксіетилу, 2,3-дигідроксипропілу та 1-(гідроксиметил)-2-гідроксіетилу, найбільше переважно з водню, 2- гідроксипропілу, З-гідрокси-1-(2-гідроксіетил)-пропілу та 2-гідрокси-1-метилетилу.
Зо В ще одному додатковому варіанті реалізації у даному винаході запропонована сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, де ВЗ являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, галогеналкіл, гетероалкіл, ціаноалкіл, алкілен-С(О)ВУ! (де
ВЗ! являє собою водень, алкіл, гідрокси, алкокси, аміно, моноалкіламіно або діалкіламіно) або ацил.
В ще одному додатковому варіанті реалізації у даному винаході запропонована сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, де ВЗ являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, гетероалкіл, ціаноалкіл, циклоалкіл або циклоалкілалкіл.
В ще одному додатковому варіанті реалізації у даному винаході запропонована сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, де ВЗ являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, гетероалкіл або ціаносалкіл.
В ще одному додатковому варіанті реалізації у даному винаході запропонована сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта де ВЗ являє собою циклоалкіл або циклоалкілалкіл.
В ще одному додатковому варіанті реалізації у даному винаході запропонована сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, де Х' і Х? обидва являють собою 0.
В ще одному додатковому варіанті реалізації у даному винаході запропонована сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, де В' являє собою алкіл або гетероалкіл.
В ще одному додатковому варіанті реалізації у даному винаході запропонована сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта де В' являє собою гетероалкіл, переважно 3-гідрокси-1-(2-гідроксіетил)-пропіл або 2-гідрокси-1-метилетил.
В ще одному додатковому варіанті реалізації у даному винаході запропонована сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, де ВЗ являє собою алкіл або гетероалкіл.
В ще одному додатковому варіанті реалізації у даному винаході запропонована сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, де ВЗ являє собою алкіл, переважно С1-С5 алкіл, більше переважно С1-С4 алкіл, більше переважно С1-С3 алкіл. В особливо переважному варіанті реалізації ВЗ являє собою етил або метил, переважно метил.
В ще одному додатковому варіанті реалізації у даному винаході запропонована сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта де ВЗ являє собою гетероалкіл, переважно 2-гідроксипропіл.
В ще одному додатковому варіанті реалізації у даному винаході запропонована сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, де МУ являє собою МН.
В ще одному додатковому варіанті реалізації у даному винаході запропонована сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, де 7 являє собою М.
В ще одному додатковому варіанті реалізації у даному винаході запропонована сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, де Аг являє собою арил, переважно феніл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома галогеновими замісниками, найбільше переважно феніл, заміщений двома галогеновими замісниками в орто та пара положенні. В особливо переважному варіанті реалізації Аг являє собою 2,4- дифторфеніл.
В ще одному додатковому варіанті реалізації у даному винаході запропонована сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, де Х являє собою МА", і Х2
Зо являє собою МЕ" або Х!' і Х? кожний являють собою 0, де В" і ВД" є такими, як визначено вище; і де
В являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероалкілзаміщений циклоалкіл, гетерозаміщений циклоалкіл, гетероалкіл, ціаноалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл або (гетероцикліл)(циклоалкіл)алкіл; і де
ВЗ являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, галогеналкіл, гетероалкіл, ціаноалкіл, алкілен-С(О)НЗ! (де ВЗ! являє собою водень, алкіл, гідрокси, алкокси, аміно, моноалкіламіно або діалкіламіно) або ацил; і де
М/ являє собою МН, де В? являє собою водень, алкіл, ацил або алкоксикарбоніл; і де
Аг являє собою арил; і де 7 являє собою М.
У переважному варіанті реалізації у даному винаході запропонована сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, де Х' і Хг кожний являють собою 0, і де 7 являє собою М, і де М/ являє собою МН, і де Аг являє собою феніл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома галогеновими замісниками, і де В' являє собою гетероалкіл, і де ФІЗ являє собою алкіл або гетероалкіл.
В особливо переважному варіанті реалізації у даному винаході запропонована сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, де зазначена сполука формули І являє собою памапімод (6-(2,4-дифторфенокси)-2-ІЗ-гідрокси-1-(2-гідроксіетил)- пропіламіно|-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, Формула ІП).
Е ї ноя те ді номен? знозо Ї я Е н Ме
Формула
В одному аспекті даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, яка містить:
(а) сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, як визначено вище; і, необов'язково, (Б) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин і носіїв для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта.
В одному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, при цьому кількість зазначеної сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі в композиції становить від приблизно 1 до приблизно 500 мг, або від приблизно 1 до приблизно 450 мг, або від приблизно 1 до приблизно 400 мг, або від приблизно 1 до приблизно 350 мг, або від приблизно 1 до приблизно 300 мг, або від приблизно 1 до приблизно 250 мг, або від приблизно 1 до приблизно 200 мг, або від приблизно 1 до приблизно 150 мг, або від приблизно 1 до приблизно 125 мг, або від приблизно 1 до приблизно 100 мг, або від приблизно 10 до приблизно 125 мг, або від приблизно 10 до приблизно 100 мг, або від приблизно 20 до приблизно 100 мг, або від приблизно 30 до приблизно 100 мг, або від приблизно 40 до приблизно 100 мг, або від приблизно 50 до приблизно 100 мг, або від приблизно 75 до приблизно 100 мг.
У переважному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, при цьому кількість зазначеної сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі в композиції становить приблизно 25 мг, приблизно 50 мг, приблизно 75 мг, приблизно 125 мг, приблизно 150 мг, або приблизно 300 мг.
У додатковому переважному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, при цьому кількість зазначеної сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі в композиції становить приблизно 2 мг, приблизно б мг, приблизно 12 мг, приблизно 25 мг, приблизно 50 мг, приблизно 75 мг, або приблизно 150 мг.
В особливо переважному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, при цьому кількість зазначеної сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі в
Зо композиції становить приблизно 50 мг, приблизно 75 мг, або приблизно 150 мг, найбільше переважно приблизно 75 мг.
Режими введення та лікування
У даній заявці терміни "лікування"/"лікувати" включають: (1) затримку появи клінічних симптомів статусу, розладу або стану, що розвивається у тварини, особливо в ссавця й особливо в людини, які можуть бути уражені або схильні до статусу, розладу або стану, але ще не відчувають або не демонструють клінічних або субклінічних симптомів статусу, розладу або стану; (2) інгібування статусу, розладу або стану (наприклад, припинення, зменшення або затримка прогресування захворювання або його рецидиву у випадку підтримуючого лікування, щонайменше, одного клінічного або субклінічного симптому); і/або (3) полегшення стану (тобто регресію статусу, розладу або стану або щонайменше одного з його клінічних або субклінічних симптомів). Користь для пацієнта, що підлягає лікуванню, є або статистично значимою, або, щонайменше, відчутною для пацієнта або для лікаря. Однак слід розуміти, що коли пацієнту вводять лікарський засіб для лікування захворювання, результатом не завжди може бути ефективне лікування.
У даній заявці термін "затримка прогресування" означає збільшення часу появи симптому офтальмологічних захворювань або розладів або ознаки, пов'язаної з офтальмологічними захворюваннями або розладами, або вповільнення збільшення тяжкості симптому офтальмологічних захворювань або розладів. Крім того, "затримка прогресування", як використовується у даній заявці, містить в собі зворотну течію або інгібування прогресування захворювання. "Інгібування" прогресування захворювання або ускладнення захворювання в суб'єкта означає запобігання або зменшення прогресування захворювання й/або ускладнення захворювання в суб'єкта.
Превентивне лікування включає профілактичне лікування. У превентивних цілях фармацевтичну комбінацію згідно з даним винаходом або сполуку формули | або її фармацевтично прийнятну сіль вводять суб'єкту, в якого підозрюють наявність або в якого існує ризик розвитку офтальмологічних захворювань або розладів. Для терапевтичного застосування фармацевтичну комбінацію згідно з даним винаходом або сполуку формули | або її фармацевтично прийнятну сіль вводять суб'єкту, такому як пацієнт, що вже страждає офтальмологічними захворюваннями або розладами, в кількості, достатній для лікування або бо щонайменше часткового усунення симптомів захворювання. Кількості, ефективні для такого застосування, будуть залежати від тяжкості та плину захворювання, що передує терапії, стану здоров'я суб'єкта та реакції на лікарські засоби, а також від рішення лікаря. У випадку, коли стан суб'єкта не поліпшується, фармацевтичну комбінацію згідно з даним винаходом або сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль можна вводити постійно, тобто протягом тривалого періоду часу, в тому числі протягом усього життя суб'єкта, щоб поліпшити або іншим способом контролювати або обмежувати симптоми захворювання або стану суб'єкта.
У випадку, коли статус суб'єкта поліпшується, фармацевтичну комбінацію згідно з даним винаходом або сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль можна вводити безупинно; в якості альтернативи доза лікарських засобів, що вводяться, може бути тимчасово зменшена або введення тимчасово припинене на певний проміжок часу (тобто "відпочинок від ліків").
Фармацевтична комбінація або сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль згідно з даним винаходом переважно підходить для перорального, місцевого, ін'єкційного, очного, місцевого очного (наприклад, субкон'юнктивального, інтравітреального, ретробульбарного або інтракамерального) або системного (тобто ентерального або парентерального) введення, більше переважно підходить для перорального, місцевого й/або ін'єкційного, найбільше переважно підходить для перорального введення суб'єкту та містить терапевтично ефективну кількість активного інгредієнта(в) й один або більше підходящих фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин або носіїв.
Якщо не зазначено інше, фармацевтичну комбінацію або сполуку формули І! або її фармацевтично прийнятну сіль згідно з даним винаходом одержують способом, відомим рег 56, наприклад, за допомогою традиційних способів змішування, гранулювання, нанесення покриття, розчинення або ліофілізації. При приготуванні комбінації для пероральної лікарської форми можна застосовувати будь-які звичайні фармацевтичні середовища, носії, розріджувачі, гранулюючі агенти, змащуючі речовини, зв'язуючі речовини, розпушувачі та тому подібне.
Завдяки легкості їх введення таблетки та капсули являють собою найбільше переважні стандартні лікарські форми для перорального застосування, й у цьому випадку, вочевидь, застосовують тверді фармацевтичні носії.
В одному варіанті реалізації фармацевтична комбінація або сполука формули І або її
Зо фармацевтично прийнятна сіль згідно з даним винаходом являє собою комбінацію для перорального введення. Як зазначено вище, зазначена фармацевтична комбінація для перорального введення переважно являє собою фармацевтичну композицію, наприклад, комбінацію з фіксованою дозою.
В одному варіанті реалізації фармацевтична комбінація або сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль згідно з даним винаходом являє собою комбінацію для місцевого очного введення. Як зазначено вище, зазначена фармацевтична комбінація для місцевого очного введення переважно являє собою фармацевтичну композицію, наприклад, комбінацію з фіксованою дозою.
В одному варіанті реалізації фармацевтична комбінація або сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль згідно з даним винаходом являє собою комбінацію для введення за допомогою ін'єкції. Як зазначено вище, зазначена фармацевтична комбінація для введення за допомогою ін'єкції переважно являє собою фармацевтичну композицію, наприклад, комбінацію з фіксованою дозою.
В одному варіанті реалізації фармацевтична комбінація або сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль згідно з даним винаходом являє собою комбінацію для місцевого очного введення. Як зазначено вище, зазначена фармацевтична комбінація для місцевого очного введення переважно являє собою фармацевтичну композицію, наприклад, комбінацію з фіксованою дозою.
В одному варіанті реалізації фармацевтична комбінація або сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль згідно з даним винаходом являє собою комбінацію для системного, наприклад, ентерального або парентерального введення. Переважними є комбінації для перорального введення. Як зазначено вище, зазначена фармацевтична комбінація для системного введення переважно являє собою фармацевтичну композицію, наприклад, комбінацію з фіксованою дозою.
У переважному варіанті реалізації фармацевтичну комбінацію або сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль згідно з даним винаходом вводять суб'єкту перорально, місцево або за допомогою ін'єкції, більше переважно перорально.
Фармацевтична комбінація або сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для перорального або системного, наприклад, ентерального або парентерального введення являє 60 собою, наприклад, стандартну лікарську форму, таку як таблетка, капсула або супозиторій.
В одному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична композиція, яка містить агоніст РРАВ, такий як піоглітазон, й інгібітор р38, такий як памапімод, і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, причому композиція являє собою суспензію або розчин для очного застосування (наприклад, очні краплі), або очну мазь.
В одному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична композиція, яка містить памапімод або його фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, причому композиція являє собою суспензію або розчин для очного застосування (наприклад, очні краплі), або очну мазь.
В одному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична композиція, яка містить агоніст РРАВ, такий як піоглітазон, й інгібітор р38, такий як памапімод, і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, причому композиція являє собою таблетку або капсулу, переважно таблетку.
В одному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична композиція, яка містить памапімод або його фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, причому композиція являє собою таблетку або капсулу, переважно таблетку.
У додатковому варіанті реалізації фармацевтична комбінація згідно з даним винаходом підходить для очного введення для доставки зазначеного агоніста РРАВ і зазначеного інгібітора кінази р3З8 в ооко(чі) суб'єкта. Аналогічним чином, у додатковому варіанті реалізації фармацевтична композиція згідно з даним винаходом, яка містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, підходить для очного введення для доставки зазначеної сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі в око(чі) суб'єкта.
Разовий вміст активних інгредієнтів в окремій дозі сам по собі не повинен являти собою терапевтично ефективну кількість, оскільки така кількість може бути досягнута шляхом введення множини дозованих одиниць. Композиція згідно 3 даним винаходом може містити, наприклад, від приблизно 1095 до приблизно 10095 терапевтично ефективної кількості активних інгредієнтів.
Якщо фармацевтична комбінація згідно з даним винаходом являє собою об'єднаний препарат, зазначений агоніст РРАВ не слід вводити в тій самій лікарській формі, що і
Зо зазначений інгібітор р38.
У деяких варіантах реалізації фармацевтичну комбінацію згідно з даним винаходом вводять суб'єкту в дозі, яка включає дозу агоніста РРАВ, яка нижче дози, необхідної для лікування діабету із застосуванням зазначеного агоніста РРАВ. У деяких варіантах реалізації фармацевтичну комбінацію згідно з даним винаходом вводять суб'єкту в дозі, яка включає дозу агоніста РРАВ, яка у 8-20 разів нижче, ніж максимальна доза, оцінена та протестована для лікування діабету, зокрема у 8-20 разів нижче максимальної дози, оціненої та протестованої для лікування діабету в людини. Максимальна доза, оцінена та протестована для лікування діабету в людини, наприклад, для агоністів РРАВ-альфа, таких як піоглітазону гідрохлорид, зазвичай перебуває в діапазоні приблизно 30-45 мг/день. У деяких варіантах реалізації при використаній дозі агоніста РРАВ побічні ефекти, що спостерігаються при лікуванні діабету із застосуванням зазначеного агоніста РРАВ, зменшені або відсутні.
У деяких варіантах реалізації фармацевтичну комбінацію згідно з даним винаходом вводять суб'єкту в дозі, яка включає дозу агоніста РРАВ, яка нижче активної дози для терапевтично релевантного протидіабетичного або антидисліпідемічного ефекту агоніста РРАН, зокрема, дози, яка є нижче активної дози для протидіабетичної або антидисліпідемічної дії агоніста РРАВ на людину.
Звичайний режим дозування піоглітазону або його фармацевтично прийнятної солі в лікуванні діабету включає від 15 до 45 мг піоглітазону один раз на день. У деяких варіантах реалізації рФбармацевтичну комбінацію згідно з даним винаходом вводять людині перорально в дозі, яка включає дозу агоніста РРАВ, зазвичай агоністів РРАВ-гамма, агоністів РРАВ-альфа та/або подвійних агоністів РРАКФК альфа/гамма, переважно агоніста РРАВ-гамма й/або агоніста
РРАВ-альфа, більше переважно агоніста РРАВ-гамма й/або агоніста РРАВ-альфа, вибраних із групи, що складається з піоглітазону, росиглітазону, троглітазону, фенофібрату, безафібрату й їх фармацевтично прийнятних солей, ще більше переважно агоніста РРАВ-гамма, ще більше переважно піоглітазону або його фармацевтично прийнятної солі, найбільше переважно піоглітазону гідрохлориду, що становить 0,1-45 мг/день, переважно 0,1-10 мг/день, більше переважно приблизно 5 мг/день; й яка включає дозу інгібітора р38, наприклад, сполуки формули
Ї або ІІ, зокрема, сполуки формули І, переважно інгібітор р38 вибраний з групи, що складається з памапімоду, акумапімоду, лозмапімоду, дилмапімоду, семапімоду, А2О7624, АВНУ-371797, 60 І у2228820, 89111, РН-797804, ВІВВ 796, МХ-702, МУХ-745 5В 239063, 58202190, 5СІО 469 і ВМ5
582949 або їх фармацевтично прийнятної солі, білоше переважно памапімоду або його фармацевтично прийнятної солі, що становить 1-500 мг/день, переважно 10-250 мг/день, більше переважно 25-150 мг/день, найбільше переважно приблизно 75 мг/день.
Способи ідентифікації пацієнтів, у яких існують підозри на наявність або ризик розвитку офтальмологічного захворювання або розладу, також включені у даний винахід. У деяких варіантах реалізації пацієнтів, в яких є підозри на наявність або ризик розвитку очного захворювання або розладу, ідентифікують, наприклад, за допомогою аналізів крові, дослідження очей, наприклад візуальної активності або візуалізації очного дна. У деяких варіантах реалізації моніторинг успішності лікування й/або ідентифікацію суб'єкта, наприклад, ідентифікацію суб'єкта, в якого підозрюють наявність або який підданий ризику розвитку офтальмологічного захворювання або розладу, досягають шляхом поліпшення симптомів зору, таких як менше спотворений зір (метаморфопсія), більше швидке відновлення зорових функцій після впливу яскравого світла (фотострес тест), підвищення гостроти зору, менше розмитий зір, краща здатність розрізняти кольори (особливо темні від темних і світлі від світлих), поліпшення контрастної чутливості та тому подібне.
Режим дозування
Приблизний режим лікування включає введення один раз на день, два рази на день або три рази на день через день, переважно один раз на день та/або два рази на день. Комбінацію згідно з даним винаходом зазвичай вводять декілька разів. Інтервали між однократними дозами можуть становити, наприклад, менше доби, щодня або через день. Комбінація згідно з даним винаходу може бути забезпечена у вигляді постійного безперервного лікування. Комбінація згідно з даним винаходом також може бути запропонована в режимі, в якому суб'єкт одержує цикли лікування, перервані через відпочинок від ліків або період відсутності лікування. Таким чином, комбінацію згідно з даним винаходом можна вводити відповідно до вибраних вище інтервалів протягом безперервного періоду, що становить один тиждень або його частину, протягом двох тижнів, протягом трьох тижнів, протягом чотирьох тижнів, протягом п'яти тижнів або протягом шести тижнів, а потім припиняти на період протягом одного тижня або його частини, протягом двох тижнів, протягом трьох тижнів, протягом чотирьох тижнів, протягом п'яти тижнів або протягом шести тижнів. Комбінація інтервалу лікування й інтервалу відсутності
Зо лікування називається циклом. Цикл можна повторювати один або більше разів. Два або більше різних циклів можна застосовувати в комбінації для повторення лікування один або більше разів. Інтервали також можуть бути нерегулярними, і можна керуватися або погіршенням, або поліпшенням стану пацієнта, на який вказують поява або ремісія симптомів або об'єктивне свідчення появи або ремісії захворювання. У такому випадку терапія може бути почата та припинена в міру необхідності та відновлена тільки тоді, коли симптоми або об'єктивні заходи вказують на повернення захворювання. У переважному варіанті реалізації фармацевтичну комбінацію згідно з даним винаходом вводять один раз на день.
Набори/вироби, що виготовляються
В одному аспекті даного винаходу також запропонований набір для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, який містить фармацевтичну комбінацію, описану в даному винаході, й інструкції із застосування набору.
Переважні агоністи РРАН і переважні інгібітори кінази р3З8, включені у зазначену фармацевтичну комбінацію, є такими, як описано вище.
У деяких варіантах реалізації набори включають носій, впакування або ємність, яка розділена на частини для одержання однієї або більше ємностей, таких як флакони, пробірки та т. п., при цьому кожна з ємностей містить один із окремих елементів, які застосовують в способі, описаному в даному винаході. Підходящі ємності включають, наприклад, пляшки, флакони, шприци та пробірки. В інших варіантах реалізації ємності виготовляють з різних матеріалів, таких як скло або пластик.
Вироби, запропоновані у даному винаході, у загальному випадку містять одну або більше фармацевтичних комбінацій, розкритих у даному винаході, і пакувальні матеріали. Приклади фармацевтичних пакувальних матеріалів включають, але не обмежуються ними, блістерне впакування, пляшки, пробірки, інгалятори, помпи, пакети, флакони, ємності, шприци та будь- який пакувальний матеріал, що підходить для вибраної композиції та передбачуваного способу введення та лікування.
Запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів
В одному аспекті даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація, описана у даному винаході, тобто фармацевтична комбінація, яка містить: (а) агоніст РРАВ; 60 (Б) інгібітор кінази р38; і, необов'язково,
(с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин і носіїв для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта.
Також запропоноване застосування фармацевтичної комбінації, описаної у даному винаході, для одержання лікарського засобу для запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта.
Також запропоноване застосування фармацевтичної комбінації, описаної у даному винаході, для запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта.
Також запропонований спосіб запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, який включає введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості фармацевтичної комбінації, як описано у даній заявці.
Як зазначено вище, несподівано було виявлено, що сполуки формули і або їх фармацевтично прийнятні солі самі по собі, тобто не в комбінації з агоністом РРАВ, застосовують для запобігання та лікування офтальмологічних захворювань або розладів. Таким чином, в додатковому аспекті даного винаходу запропонована сполука формули | або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта.
Також запропоноване застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу для запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта.
Також запропоноване застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі для запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта.
Також запропонований спосіб запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, який включає введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі.
В одному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, описана у даній заявці, або сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, де зазначене офтальмологічне захворювання або розлад являє собою макулярну
Зо дегенерацію, переважно макулярну дегенерацію, вибрану з вікової макулярної дегенерації (ВМД), спадкоємної макулярної дегенерації (ювенільної макулярної дегенерації), наприклад, пігментного ретиніту (пігментної ретинопатії), хвороби Беста, хвороби Штаргардта, хвороби
Сорсбі, діабетичної ретинопатії (ретинопатії діабетичної), міопічної макулярної дегенерації, макулярної дегенерації внаслідок запалення (ретиніту), наприклад, синдрому передбачуваного 35 гістоплазмозу очей (РОН5) і уражень сітківки системними ліками, наприклад, хлорохінової ретинопатії (макулопатії "бичачого ока").
У додатковому варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, описана у даній заявці, або сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або 40 розладів у суб'єкта, де зазначене офтальмологічне захворювання або розлад вибраний з вікової макулярної дегенерації (ВМД), спадкоємної макулярної дегенерації (ювенільної макулярної дегенерації), наприклад, пігментного ретиніту (пігментної ретинопатії), хвороби
Беста, хвороби Штаргардта, хвороби Сорсебі, діабетичної ретинопатії (ретинопатії діабетичної), міопічної макулярної дегенерації, макулярної дегенерації внаслідок запалення (ретиніту), 45 наприклад, синдрому передбачуваного гістоплазмозу очей (РОН) і уражень сітківки системними ліками, наприклад, хлорохінової ретинопатії (макулопатії "бичачого ока").
У додатковому варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, описана у даній заявці, або сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або 50 розладів у суб'єкта, де зазначене офтальмологічне захворювання або розлад вибраний з групи, що складається з увеоретиніту, ретиніту, імунологічного хоріоїдиту, вікової макулярної дегенерації та глаукоми.
У додатковому варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, описана у даній заявці, або сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль 55 для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, де зазначене офтальмологічне захворювання або розлад вибраний з групи, що складається з вікової макулярної дегенерації, ексудативної макулярної дегенерації, атрофічної макулярної дегенерації, ураження сітківки системними ліками та макулярного набряку.
У додатковому варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, описана у даній заявці, або сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, де зазначене офтальмологічне захворювання або розлад вибраний з вологої (ексудативної) вікової макулярної дегенерації, сухої (неексудативної) вікової макулярної дегенерації, географічної атрофії (СА), пігментного ретиніту (пігментної ретинопатії), хвороби
Штаргардта та діабетичної ретинопатії (ретинопатії діабетичної).
У переважному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, описана у даній заявці, або сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, де зазначене офтальмологічне захворювання або розлад являє собою вікову макулярну дегенерацію (ВМД).
У додатковому переважному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, описана у даній заявці або сполука формули І! або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, де зазначені офтальмологічні захворювання або розлади являють собою вологу (ексудативну) вікову макулярну дегенерацію, суху (неексудативну) вікову макулярну дегенерацію або географічну атрофію.
В особливо переважному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, описана у даній заявці або сполука формули !/ або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, де зазначене офтальмологічне захворювання або розлад являє собою вологу (ексудативну) вікову макулярну дегенерацію.
В додатковому особливо переважному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, описана у даній заявці або сполука формули !/ або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, де зазначене офтальмологічне захворювання або розлад являє собою суху (неексудативну) вікову макулярну дегенерацію.
В додатковому особливо переважному варіанті реалізації у даному винаході запропонована
Зо фармацевтична комбінація, описана у даній заявці або сполука формули !/ або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, де зазначене офтальмологічне захворювання або розлад являє собою географічну атрофію.
В додатковому особливо переважному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, описана у даній заявці або сполука формули | або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, де зазначене офтальмологічне захворювання або розлад являє собою хворобу Штаргардта.
В додатковому особливо переважному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, описана у даній заявці або сполука формули !/ або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, де зазначене офтальмологічне захворювання або розлад являє собою пігментний ретиніт (пігментну ретинопатію).
В додатковому особливо переважному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, описана у даній заявці або сполука формули | або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, де зазначене офтальмологічне захворювання або розлад являє собою діабетичну ретинопатію (ретинопатію діабетичну).
У найбільше переважному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, описана у даній заявці або сполука формули !/ або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, де зазначене офтальмологічне захворювання або розлад являє собою вологу (ексудативну) вікову макулярну дегенерацію.
В одному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) агоніст РРАВ; (Б) інгібітор кінази р38; і, необов'язково, (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин і носіїв для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або 60 розладів у суб'єкта, де зазначений інгібітор кінази р38 переважно інгібує р3в8-альфа, р38-бета,
різв-гамма або рз3в8-дельта або їх комбінації; більше переважно інгібує р3в-альфа та/або рз38- бета.
В одному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) агоніст РРАВ; (Б) інгібітор кінази р38; і, необов'язково, (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин і носіїв для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, де зазначений інгібітор кінази р38 вибраний з групи, що складається з памапімоду, акумапімоду, лозмапімоду, дилмапімоду, семапімоду, А20О7624, АВНУ-371797,
І у2228820, 89111, РН-797804, ВІВВ 796, МХ-702, МУХ-745 5В 239063, 58202190, 5СІО 469 і ВМ5 582949 або їх фармацевтично прийнятної солі.
У додатковому варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація згідно з даним винаходом, яка містить: (а) агоніст РРАВ; (р) сполуку формули І, як визначено у даній заявці; і, необов'язково, (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин і носіїв для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта.
У додатковому варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) агоніст РРАВ; (р) сполуку формули ЇЇ, як визначено у даній заявці; і, необов'язково, (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин і носіїв для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта.
У переважному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) агоніст РРАВ;
Зо (5) памапімод або його фармацевтично прийнятну сіль; і, необов'язково, (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин і носіїв для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта.
У додатковому варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) агоніст РРАВ-гамма; (б) сполуку формули І, як визначено у даній заявці; і, необов'язково, (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин і носіїв для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта.
У додатковому варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) агоніст РРАВ-гамма; (Б) сполуку формули ЇЇ, як визначено у даній заявці; і, необов'язково, (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин і носіїв для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта.
У переважному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) агоніст РРАВ-гамма; (р) сполуку формули І, як визначено у даній заявці; і, необов'язково, (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин і носіїв для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта; де зазначений агоніст РРАН-гамма вибраний з групи, що складається з піоглітазону, росиглітазону, троглітазону й ІМТ131 або їх фармацевтично прийнятної солі; і де Х' і Х2 в зазначеній сполуці формули І кожний являють собою 0; і де 7 в зазначеній сполуці формули І являє собою М; і де М/ в зазначеній сполуці формули І являє собою МН; і 60 де Аг в зазначеній сполуці формули І являє собою арил; і де В! в зазначеній сполуці формули І являє собою гетероалкіл; і де ВЗ в зазначеній сполуці формули І являє собою алкіл.
У додатковому переважному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) агоніст РРАВ-гамма; (5) памапімод, НО111, семапімод, або їх фармацевтично прийнятну сіль, переважно памапімод або його фармацевтично прийнятну сіль; і, необов'язково, (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин і носіїв для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта; де зазначений агоніст РРАН-гамма вибраний з групи, що складається з піоглітазону, троглітазону, безафібрату й їх фармацевтично прийнятних солей.
В одному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) агоніст РРАВ; (Б) інгібітор кінази р38; і, необов'язково, (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин і носіїв для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, де зазначений агоніст РРАВ активує РРАВ-альфа, РРАВ-гамма або РРАВ-дельта або їх комбінації.
В одному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) агоніст РРАВ; (Б) інгібітор кінази р38; і, необов'язково, (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин і носіїв для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, де зазначений агоніст РРАВ вибраний з групи, що складається з піоглітазону, троглітазону, росиглітазону, безафібрату, фенофібрату, клофібрату, гемфіброзилу,
Зо алеглітазару, мураглітазару, тесаглітазару, рагаглітазару, сароглітазару, саЕТ505, навеглітазару, СУУ501516 й ІМТ131 або їх фармацевтично прийнятної солі.
В одному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) агоніст РРАВ; (Б) інгібітор кінази р38; і необов'язково (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин і носіїв для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, де зазначений агоніст РРАК вибраний з групи, що складається з піоглітазону, троглітазону, безафібрату й їх фбрармацевтично прийнятних солей.
У переважному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) агоніст РРАВ; (Б) інгібітор кінази р38; і, необов'язково, (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин і носіїв для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, де зазначений агоніст РРАВ являє собою піоглітазон або його фармацевтично прийнятну сіль.
У додатковому переважному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) піоглітазон або його фармацевтично прийнятну сіль; (Б) інгібітор кінази р38; і, необов'язково, (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин і носіїв для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта.
У додатковому переважному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) піоглітазону гідрохлорид; 60 (Б) інгібітор кінази р38; і, необов'язково,
(с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин і носіїв для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта.
В особливо переважному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) піоглітазон або його фармацевтично прийнятну сіль, переважно піоглітазону гідрохлорид; (Б) памапімод або його фармацевтично прийнятну сіль; і, необов'язково, (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин і носіїв для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта.
В додатковому особливо переважному варіанті реалізації у даному винаході запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) піоглітазон або його фармацевтично прийнятну сіль, переважно піоглітазону гідрохлорид; (5) памапімод або його фармацевтично прийнятну сіль; і, необов'язково, (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин і носіїв для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, де зазначені офтальмологічні захворювання або розлади являють собою хворобу Крона або ульцеративний коліт.
Приклади
Дані приклади призначені для ілюстрації даного винаходу без його обмеження.
Приклад 1: Синергетичний захист, що забезпечується комбінацією агоніста РРАВ й інгібітора РЗ8, для запобігання хоріоїдальній неоваскуляризації в мишачій моделі вікової макулярної дегенерації (ВМД)
Короткий опис
СМУ (хоріоїдальна неоваскуляризація) у мишей або пацюків є прийнятою моделлю для імітації вологої форми вікової макулярної дегенерації (ВМД). Модель індукували лазерною фотокоагуляцією, яка створює розриви в мембрані Бруха. Наступний патологічний каскад включає запалення, ангіогенез і протеоліз.
Зо Дослідження розвитку СММ проводили на мишачій моделі для оцінки ефективності піоглітазону та памапімоду, окремо або в комбінації. Дляфіг індукції СММ в очах мишей
С5781/6.) застосовували три опіки лазером. Піоглітазон або памапімод або комбінацію шоглітазон/памапімод вводили групам тварин перорально один раз на день, починаючи за один день до обробки лазером. Після 14 днів лікування комбінація піоглітазон/памапімод зменшувала площу нових судин і зменшувала товщину сітківки в області СММ більше, ніж будь-який з агентів окремо. Ці дані підтверджують можливість підвищення ефективності комбінації агоніста РРАВ (піоглітазон) й інгібітора РЗ8 (памапімод) при лікуванні ВМД і пов'язаних з нею захворювань очей.
Способи
Маніпуляції з тваринами
Поводження з тваринами відповідало Постанові АВМО про використання тварин в дослідженнях офтальмології та зору та Директиві ЄС 86/609/ЕЕС для експериментів на тваринах, з використанням протоколів, схвалених і контрольованих Радою з експериментів на тваринах Фінляндії (Ехрегітепіїса І З. апіта! номер ліцензії ЕБАМІ/219/04.10.07/2014).
Одержували самців мишей С57ВІ /6.) у віці 7 тижнів (дапмієг І абз, Франція), і поміщали їх при постійній температурі (22:51 С) в середовище з контрольованим освітленням з необмеженим доступом до їжі та води.
Для індукції СММ тварин анестезували внутрішньочеревинною ін'єкцією кетаміну (37,5 мг/кг;
Кеїаїаг, Ріїгег Оу Апітаї! Неапцй, Гельсінкі, Фінляндія) та медетомідину (0,45 мг/кг; ботійог, Огіоп бу, Евроо, Ріпіапа). На роговицю наносили краплю 0,5 95 тропікаміду (Запієп), щоб розширити зіниці. Лазерну фотокоагуляцію проводили один раз із застосуванням діодного лазера 532 нм итепів Момив 5ресіга (І итепів І Ю)., Ізраїль), прикріпленого до щілинної лампи. Рідке покриття та гель МібсоївагФ (Момапів) застосовували для апланатації роговиці. Здійснювали три ураження лазером на кожне око. Після обробки лазером здійснювали зворотну дію анестезії альфа-2-антагоністом медетомідину, атипамезолом (0,5 мг/кг внутрішньочеревинно, Апіїзедап,
Огіоп Ріагта, Еспоо, Фінляндія).
Обробка лікарським засобом
Пероральні лікарські форми готовили в носії, доводили до 4,8240,05 із застосуванням буфера. Тестовані сполуки (Іпіоглітазон НСІ (2,5 мг/мл), памапімод (10 мг/мл) і комбінацію піоглітазон НСІ (2,5 мг/мл) ї- памапімод (10 мг/мл)| готували в цьому носії й обробляли ультразвуком перед введенням (приблизно 3 хв.).
Афліберцепт (ЕуієаФ, Вауєї РіПапта Ас) купували у вигляді готового розчину для інтравітреальних ін'єкцій в концентрації 40 мг афліберцепту в 1 мл розчину. В даному дослідженні застосовували дозу, що становить 80 мкг (об'єм ін'єкції 2 мкл) афліберцепту на око миші.
Сполуки вводили перорально за допомогою зрошення шлунка (піоглітазон, памапімод) в дозі 0,2 мл на 20 г ваги миші або шляхом ІМТ (афліберцепт) із застосуванням скляного мікрошприца об'ємом 5 мкл (Натійюп Вопади АС, Вопади, Зм/йгепапа). Афліберцепт вводили тільки в оброблене лазером праве око. Об'єм ін'єкції становив 2 мкл на око.
Іп мімо візуалізація
Ушкодження СММ контролювали із застосуванням Епмізи Н2200 50-ОСТ (система оптичної когерентної томографії спектрального домену; Віоріїдеп Іпс./ єіса) у мишей під анестезією, як описано вище. Товщину кожної сітківки вимірювали на 24 ділянках випадково накладеної сітки та на всіх трьох ділянках, оброблених лазером. Загальну товщину сітківки розглядали як товщину всіх шарів від шару нервових волокон до ВРЕ (здорові ділянки вимірювання) або до лінії, що мається на увазі, яка з'єднує АРЕ навколо ділянки ушкодження (ділянки, оброблені лазером).
Збір й офарбовування тканин
Наприкінці дослідження мишей умертвляли шляхом транскардіальної перфузії спочатку 0,9 95 розчином Масі, потім 4 95 параформальдегідом в 0,1 М розчині фосфатного буфера, рн 7,4. Очі збирали, і з кожного обробленого ока та п'ятнадцяти (15) контрольних очей (три зразки з кожної групи обробки) готували закріплені на площині судинні оболонки.
Закріплені на площині судинні оболонки офарбовували міченим флуоресцеїном ізолектином
В4 (Месії Іарогайгієз) для детектування осередку ураження СММ і візуалізували із застосуванням мікроскопа І віса ОМ ІВВЕ (І еіса Містозузієт5, Німеччина) з епіфлуоресцентною насадкою й аналізували із застосуванням програмного забезпечення Ітаде «/ (м. 1.51 ї, Маїйопаї!
Іпзійшез ої Неайй, ОА).
Аналіз даних
Зо Кількісні дані збирали й аналізували із застосуванням програмного забезпечення СстарпРаай
Ргівт (м. 7.0, СтарпРай БЗопмжшаге пс.) Для кожного параметра застосовували критерій нормальності Д'Агостіно та Пірсона. Дані, які задовольняють критерію нормальності, аналізували із застосуванням однофакторного дисперсійного аналізу з критерієм Тьюкі для множинних порівнянь, тоді як критерій Крускала-Уолліса застосовували для даних, які не задовольняють критерію нормальності, із застосуванням ретроспективного аналізу Данна для множинних порівнянь. Відмінності вважали статистично значимими на рівні Р « 0,05.
Результати
Товщина сітківки: В тварин, що одержували носій, було помітне збільшення товщини сітківки в області СММ у порівнянні із загальною товщиною сітківки в областях без СММУ. Всі види лікування, у порівнянні з носієм, показали менше збільшення товщини сітківки області СММ, що узгоджується зі зменшеною неоваскуляризацією (фігура 1 і таблиця 1). Комбінація піоглітазону та памапімоду була найбільш ефективною, демонструючи невелике збільшення в товщині сітківки в області СММ, що становить 7,03:9,0 95, у порівнянні з 7,75:22,4 95 і 9,86.-17,7 95 для тільки памапімоду та тільки піоглітазону, відповідно. Слід зазначити, що памапімод і піоглітазон, окремо та в комбінації, демонстрували кращі результати у порівнянні з позитивним контролем афліберцепту (16,1ж526,7).
Область СММ судинної оболонки: Закріплені на площині судинні оболонки готували й офарбовували ізолектином ВА для ідентифікації ендотеліальних клітин у нових судинах. Місця ураження СМУ візуалізували із застосуванням програмного забезпечення Ітаде У (м. 1.51 Ї) для розрахунків площі позитивного офарбовування. На фігурі 2 показана ізоелектин В4-позитивна область ураження СМУ. Комбінація піоглітазон/пзамапімод показала найбільше зменшення площі офарбовування ізолектином В4 у порівнянні з іншими видами лікування та групою, що одержувала носій. Групи, що одержували памапімод і піоглітазон/памапімод значно відрізнялися від групи, що одержувала тільки піоглітазон (критерій Крускала-Уолліса, за яким ішов критерій множинних порівнянь Данна, Р - 0,0024 і Р - 0,0069, відповідно).
Таблиця 1
Загальна товщина сітківки та відмінність в товщині сітківки в областях СММУ у порівнянні із загальною товщиною сітківки. (5ТАО01 - піоглітазон НСІ; 5ТВО002 - памапімод)
Загальна 22152,9 215,8:2,9 216,216,0 216,6:4,4 215,7-6,5 товщина (п-10 око) (п-12 око) (п-10 око) (п-10 око) (п-10 око) сітківки,
МКМ
Відмінність 19,9220,7 9,86.-17,7 1,15522,4 7,03529,0 16,126,7 в товщині сітківки в (п-30 (п-36 (п-30 (п-30 уражень) (п-30 області уражень) уражень) уражень) уражень)
СММ, Фо
Дані виражені як середнє значення СВ (М око)
Висновки
Всі варіанти лікування (піоглітазон, памапімод, піоглітазон/памапімод й афліберцепт) значно знижували утворення СММ в мишей. Комбінація піоглітазон/памапімод зменшувала площу нових судин синергетичним способом, що було визначено імуногістохімічним аналізом (офарбовування ізолектином В4), а також зменшувала товщину сітківки в області СММ більше, ніж будь-який з агентів, взятий окремо. Ці дані підтверджують потенціал в частині більшої та синергетичної ефективності комбінації агоніста РРАК (піоглітазон) й інгібітора РЗ8 (памапімод) при лікуванні ВМД і пов'язаних з нею захворювань очей.

Claims (5)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Фармацевтична комбінація, яка містить: (а) агоніст РРАК, при цьому зазначений агоніст РРАК являє собою піоглітазон або його фармацевтично прийнятну сіль; (Б) інгібітор кінази р38, при цьому зазначений інгібітор кінази р38 являє собою памапімод (6-(2,4- дифторфенокси)-2-ІЗ-гідрокси-1-(2-гідроксіетил)пропіламіно|-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин- 7-он, Формула Ії) або його фармацевтично прийнятну сіль: г й Я о ие еле я і я зх я ме Ме ; Формула ПІ для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів у суб'єкта, яка відрізняється тим, що офтальмологічні захворювання або розлади вибрані з групи, що складається з відшарувань та розривів сітківки, таких як первинне та вторинне відшарування сітківки та ретиношизис; оклюзії судин сітківки, такої як оклюзія артерії сітківки й оклюзія вен сітківки; ретинопатії, наприклад гіпертензивної ретинопатії, ретинопатії недоношених і центральної серозної ретинопатії; ідіопатичної ретинопатії, проліферативної ретинопатії, вітреоретинопатії; васкулопатії, пов'язаної з телеангіектазіями або аневризмами; ретинопатії, пов'язаної з системним червоним вовчаком, ревматоїдного артриту, розсіяного склерозу, важкої міастенії, увеоретиніту або цукрового діабету; макулярної дегенерації, Зо наприклад вікової макулярної дегенерації (ВМД), спадкоємної макулярної дегенерації (ювенільна макулярна дегенерація), такої як пігментний ретиніт (пігментна ретинопатія), хвороби Беста, хвороби Штаргардта та хвороби Сорсбі, діабетичної ретинопатії, міопічної макулярної дегенерації, макулярної дегенерації внаслідок запалення (ретиніт), наприклад синдрому передбачуваного гістоплазмозу очей (РОН) і ураження сітківки системними ліками, наприклад хлорохінової ретинопатії (макулопатія "бичачого ока"); епіретинальної мембрани;
периферичної ретинальної дегенерації; спадкоємної ретинальної дистрофії; ретинального крововиливу; поділу шарів сітківки та макулярного набряку.
2. Фармацевтична комбінація для застосування за п. 1, яка відрізняється тим, що зазначену комбінацію вводять суб'єкту перорально.
3. Фармацевтична комбінація для застосування за будь-яким із пп. 1-2, яка відрізняється тим, що зазначене офтальмологічне захворювання або розлад являє собою макулярну дегенерацію.
4. Фармацевтична комбінація для застосування за п. 3, яка відрізняється тим, що зазначена макулярна дегенерація являє собою вікову макулярну дегенерацію (ВМД).
5. Набір для застосування в способі запобігання або лікування офтальмологічних захворювань або розладів, який включає фармацевтичну комбінацію, що містить: (а) агоніст РРАК, при цьому зазначений агоніст РРАК являє собою піоглітазон або його фармацевтично прийнятну сіль; (Б) інгібітор кінази р38, при цьому зазначений інгібітор кінази р38 являє собою памапімод (6-(2,4- дифторфенокси)-2-ІЗ-гідрокси-1-(2-гідроксіетил)пропіламіно|-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин- 7-он, Формула Ії) або його фармацевтично прийнятну сіль: Е ет сих (і ! еВ Х
ШИ. ШИ ри Ж дя я «Ек но й М М о Е ; Формула ПІ й інструкції для застосування набору, де офтальмологічні захворювання або розлади вибрані з групи, що складається з відшарувань та розривів сітківки, таких як первинне та вторинне відшарування сітківки та ретиношизис; оклюзії судин сітківки, такої як оклюзія артерії сітківки й оклюзія вен сітківки; ретинопатії, наприклад гіпертензивної ретинопатії, ретинопатії недоношених і центральної серозної ретинопатії; ідіопатичної ретинопатії, проліферативної ретинопатії, вітреоретинопатії; васкулопатії, пов'язаної з телеангіектазіями або аневризмами; ретинопатії, пов'язаної з системним червоним вовчаком, ревматоїдного артриту, розсіяного склерозу, важкої міастенії, увеоретиніту або цукрового діабету; макулярної дегенерації, наприклад вікової макулярної дегенерації (ВМД), спадкоємної макулярної дегенерації (ювенільна макулярна дегенерація), такої як пігментний ретиніт (пігментна ретинопатія), хвороби Беста, хвороби Штаргардта та хвороби Сорсбі, діабетичної ретинопатії, міопічної макулярної дегенерації, макулярної дегенерації внаслідок запалення (ретиніт), наприклад синдрому передбачуваного гістоплазмозу очей (РОН) і ураження сітківки системними ліками, Зо наприклад хлорохінової ретинопатії (макулопатія "бичачого ока"); епіретинальної мембрани; периферичної ретинальної дегенерації; спадкоємної ретинальної дистрофії; ретинального крововиливу; поділу шарів сітківки та макулярного набряку.
Бідмінність в товщині сітчатни в області 2МУ (середнє Х діапазоні щ- Вб
З . Я В в Еф сийнни занни З іс. се В М я іди ре «і «й ня ж Я дк ях. й і я К-Я я КК кож ж я
Фіг.
Пеолектин-позитинна область іди обпасті СКУ)
БО .
а с. НК днвквнвнох ш пен - е зе. я ВБІК с зовн. іванаюанініни У ноееоввннананному, ! ї с. ЗІ Е щи в. в. м са НЕ Б ; я В, а Пе НІЙ НЕ «НК ..-ойк. ВВ... а Те «у дк Ж ее є х х Ку ї ' ме Б Є є т. Група обробки
Фіг. 2
UAA201910137A 2017-04-04 2018-04-03 Способи запобігання або лікування офтальмологічних захворювань UA127245C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17164765 2017-04-04
PCT/EP2018/058486 WO2018185098A1 (en) 2017-04-04 2018-04-03 Methods of preventing or treating ophthalmic diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA127245C2 true UA127245C2 (uk) 2023-06-21

Family

ID=58489554

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201910137A UA127245C2 (uk) 2017-04-04 2018-04-03 Способи запобігання або лікування офтальмологічних захворювань

Country Status (19)

Country Link
US (1) US11576916B2 (uk)
EP (1) EP3606514A1 (uk)
JP (1) JP7356352B2 (uk)
KR (1) KR20190137854A (uk)
CN (1) CN110636840A (uk)
AU (2) AU2018248578A1 (uk)
BR (1) BR112019020754A2 (uk)
CA (1) CA3058820A1 (uk)
CL (1) CL2019002808A1 (uk)
EA (1) EA201992004A1 (uk)
IL (1) IL269698B (uk)
MA (1) MA49040A (uk)
MY (1) MY202289A (uk)
NZ (1) NZ757557A (uk)
PH (1) PH12019550199A1 (uk)
SG (2) SG11201908870PA (uk)
UA (1) UA127245C2 (uk)
WO (1) WO2018185098A1 (uk)
ZA (1) ZA201907101B (uk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201821138D0 (en) * 2018-12-21 2019-02-06 Benevolentai Bio Ltd Compositions and uses thereof
EP4125838A1 (en) * 2020-03-26 2023-02-08 Sorbonne Universite An insulin sensitizer for use in the prevention and/or treatment of the damages caused by retinal detachment
WO2022034031A1 (en) * 2020-08-11 2022-02-17 Kinarus Ag Methods of preventing or treating covid-19 and related viral diseases or disorders

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
DK1361880T3 (da) 2001-02-12 2006-01-23 Hoffmann La Roche 6-substituerede pyrido-pyrimidiner
ATE374201T1 (de) * 2002-08-06 2007-10-15 Hoffmann La Roche 6-alkoxypyridopyrimidine als inhibitoren der p-38-map-kinase
DK1685131T3 (da) 2003-11-13 2007-07-09 Hoffmann La Roche Hydroxyalkylsubstituerede pyrido-7-pyrimidin-7-oner
US7662389B2 (en) 2003-12-17 2010-02-16 Alcon, Inc. Use of serum amyloid A gene in diagnosis and treatment of glaucoma and identification of anti-glaucoma agents
US20100222304A1 (en) * 2006-11-02 2010-09-02 Lillian W Chiang Methods of Treating Neuropathic Pain by Modulation of Glycogenolysis or Glycolysis
WO2008151992A2 (en) 2007-06-15 2008-12-18 F. Hoffmann-La Roche Ag A novel process for the preparation of 3-amino-pentan-1,5-diol
KR20110081862A (ko) * 2008-10-22 2011-07-14 제넨테크, 인크. 축삭 변성의 조절
JP2010235535A (ja) 2009-03-31 2010-10-21 Santen Pharmaceut Co Ltd ＰＰＡＲαアゴニストを有効成分として含有する網脈絡膜疾患の予防又は治療剤
US10143703B2 (en) 2014-01-02 2018-12-04 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Treating ocular neovascularization

Also Published As

Publication number Publication date
SG10202110804WA (en) 2021-11-29
SG11201908870PA (en) 2019-10-30
KR20190137854A (ko) 2019-12-11
EA201992004A1 (ru) 2020-02-20
NZ757557A (en) 2022-10-28
IL269698B (en) 2022-04-01
US11576916B2 (en) 2023-02-14
AU2018248578A1 (en) 2019-10-17
CL2019002808A1 (es) 2020-05-22
EP3606514A1 (en) 2020-02-12
IL269698A (en) 2019-11-28
BR112019020754A2 (pt) 2020-04-28
ZA201907101B (en) 2024-01-31
PH12019550199A1 (en) 2020-09-14
JP2020513017A (ja) 2020-04-30
JP7356352B2 (ja) 2023-10-04
CA3058820A1 (en) 2018-10-11
CN110636840A (zh) 2019-12-31
MA49040A (fr) 2020-02-12
WO2018185098A1 (en) 2018-10-11
MY202289A (en) 2024-04-22
AU2024202380A1 (en) 2024-05-02
US20200061069A1 (en) 2020-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102496234B1 (ko) 녹내장 수술 성공을 개선하기 위해 닌테다닙을 사용하는 조성물 및 방법
US8309612B2 (en) Method for treating age-related macular degeneration
UA127245C2 (uk) Способи запобігання або лікування офтальмологічних захворювань
CN101873797A (zh) 用于治疗糖尿病性视网膜病的组合物和方法
CN109996814B (zh) 多激酶抑制剂及在眼部纤维化中的用途
US10485786B2 (en) Pharmaceutical composition for preventing or treating macular degeneration
US8268824B2 (en) Therapeutic agent for corneal disease
US8318739B2 (en) Remedy for corneal diseases
EA043539B1 (ru) Фармацевтическая комбинация и ее применение в способе лечения офтальмологических заболеваний
AU2015360438B2 (en) 1 -amino-triazolo(1,5-a)pyridine-substituted urea derivative and uses thereof
WO2023201312A2 (en) Methods of treating ocular fibrotic pathologies