JP7356352B2 - 眼疾患の予防方法又は処置方法 - Google Patents
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Description
(a)PPARアゴニストと、
(b)p38キナーゼ阻害剤と、任意に
(c)1以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む組合せ医薬を提供する。
上記式I中、
Zは、N又はCHであり、
WはNR2であり、
Xlは、O、NR4(式中、R4は、水素若しくはアルキルである)、S、又はCR5R6(式中、R5及びR6は、独立に、水素若しくはアルキルである)又はC=Oであり、
X2はO又はNR7であり、
Ar1はアリール又はヘテロアリールであり、
R2は、水素、アルキル、アシル、アルコキシルカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル又は-R21-R22であり、式中、R21はアルキレン又は-C(=O)-であり、R22はアルキル又はアルコキシであり、
R1は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、R12-SO2-ヘテロシクロアミノ(式中、R12は、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルである)、-Y1-C(O)-Y2-R11(式中、Y1及びY2は、独立に、存在しないか、若しくはアルキレン基であり、R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノである)、(ヘテロシクリル)(シクロアルキル)アルキル又は(ヘテロシクリル)(ヘテロアリール)アルキルであり、
R3は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン-C(O)-R31(式中、R31は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノである)、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はNR32-Y3-R33(式中、Y3は、-C(O)、-C(O)O-、-C(O)NR34、S(O)2若しくはS(O)2NR35であり、R32、R34及びR35は、独立に、水素又はアルキルであり、R33は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル若しくは任意に置換されたフェニルである)又はアシルであり、
R7は、水素又はアルキルであり、
任意に、1以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体
を伴う式Iの化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
(a)PPARアゴニスト、
(b)p38キナーゼ阻害剤、及び任意に
(c)1以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体
を含む組合せ医薬と、
上記キットを使用するための説明書と
を含むキットを提供する。
脈絡膜及び網膜の障害、例えば、限局性、播種性及び不特定の脈絡網膜性炎症、例えば脈絡網膜炎、脈絡膜炎、網膜炎、網膜脈絡膜炎、梅毒性脈絡網膜炎(晩期)、サイトメガロウイルス網膜炎、トキソプラズマに起因する脈絡網膜炎及び結核性脈絡網膜炎;後部毛様体炎、例えば毛様体扁平部炎;原田病;脈絡網膜瘢痕、例えば後極の黄斑瘢痕(macula scars)(炎症後又は外傷後)又は日光網膜症;脈絡膜変性、例えば萎縮症又は硬化症;遺伝性脈絡膜ジストロフィー、例えば全脈絡膜萎縮、中心性輪紋状脈絡膜萎縮(中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー)、全般的な脈絡膜ジストロフィー(generalized choroidal dystrophy)又は乳頭周囲脈絡膜ジストロフィー;脳回転状脈絡網膜萎縮(choroid gyrate atrophy);脈絡膜出血及び脈絡膜破裂;並びに脈絡膜剥離から選択される脈絡膜及び網膜の障害、
網膜剥離及び網膜孔、例えば原発性網膜剥離及び続発性網膜剥離並びに及び網膜分離症;網膜血管閉塞、例えば網膜動脈閉塞症及び網膜静脈閉塞症、
他の網膜障害、例えば網膜症、例えば高血圧性網膜症、未熟児網膜症及び中心性漿液性網膜症;特発性網膜症(idiopathic retinopathy)、増殖網膜症、硝子体網膜症;毛細血管拡張症又は動脈瘤に関連する(に続発する)脈管障害;紅斑性狼瘡、関節リウマチ、多発性硬化症、重症筋無力症、網膜ぶどう膜炎又は糖尿病に関連する(に続発する)網膜症;黄斑変性、例えば加齢黄斑変性(AMD)、遺伝性黄斑変性(若年性黄斑変性)、例えば網膜色素変性症(網膜色素変性)、ベスト病(Best病)、シュタルガルト病(Stargardt病)及びソースビー病(Sorsby’病)、糖尿病性網膜症(糖尿病網膜症)、近視性黄斑変性、炎症(網膜炎)に起因する黄斑変性、例えば推定眼ヒストプラスマ症候群(POHS)及び全身投薬の網膜中毒、例えばクロロキン網膜症(標的黄斑症);網膜上膜;非中心性網膜変性;遺伝性網膜ジストロフィー;網膜出血;網膜層の分離及び黄斑浮腫;
すべての病因及び症状の緑内障、例えば原発性開放隅角緑内障及び続発性開放隅角緑内障、原発性閉塞隅角緑内障、眼内炎症に関連する(続発する)緑内障、ステロイド緑内障、眼内出血に関連する(続発する)緑内障、水晶体落屑症候群及び緑内障性視神経症;
視神経症;並びに
高眼圧症。
(a)PPARアゴニストと、
(b)p38キナーゼ阻害剤と、任意に
(c)1以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む組合せ医薬を提供する。
用語「PPARアゴニスト」は、本明細書中で使用する場合、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)、例えばPPARγ受容体、PPARα受容体、PPARδ受容体又はこれらの組み合わせを活性化している薬物を指し、その例としては、例えばピオグリタゾン、トログリタゾン又はロシグリタゾン等のPPARγアゴニスト、例えばベザフィブラート、フェノフィブラート(フェノフィブル酸)、クロフィブレート又はゲムフィブロジル等のフィブラート系薬剤などのPPARαアゴニスト、例えばアレグリタザル、ムラグリタザル、テサグリタザル、ラガグリタザル、サログリタザル、GFT505又はナベグリタザル等のPPAR二重アゴニスト(PPARα/γアゴニスト又はPPARα/δアゴニスト)、例えばGW501516等のPPARδアゴニスト、PPARpanアゴニスト(PPARα/δ/γアゴニスト)又は例えばINT131等の選択的なPPARモジュレーター、及びこれらの化合物の薬学的に許容できる塩が挙げられる。通常、PPARγアゴニスト、PPARモジュレーター、PPARαアゴニスト及び/又はPPARα/γ二重アゴニストが本発明の組合せ医薬で使用され、特にPPARγアゴニスト、PPARαアゴニスト及び/又はPPARα/γ二重アゴニストが本発明の組合せ医薬で使用され、より具体的にはピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、フェノフィブラート、ベザフィブラート及びその薬学的に許容できる塩からなる群から選択されるPPARγアゴニスト及び/又はPPARαアゴニスト、さらにより具体的にはピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン及びその薬学的に許容できる塩からなる群から選択されるPPARγアゴニスト、好ましくはピオグリタゾン又はその薬学的に許容できる塩が本発明の組合せ医薬で使用される。本発明の組合せ医薬で使用されるPPARαアゴニストは、ベザフィブラート、フェノフィブラート(フェノフィブル酸)、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びその薬学的に許容できる塩、好ましくはベザフィブラート、フェノフィブラート(フェノフィブル酸)又はその薬学的に許容できる塩、より好ましくはベザフィブラート又はその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される。本発明の組合せ医薬で使用されるPPARα/γ二重アゴニストは、アレグリタザル、ムラグリタザル、テサグリタザル、ラガグリタザル、サログリタザル、GFT505、ナベグリタザル及びその薬学的に許容できる塩、好ましくはムラグリタザル、テサグリタザル又はその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される。好ましくはPPARγアゴニスト及び/又はPPARαアゴニストが本発明の組合せ医薬で使用され、より好ましくはピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、フェノフィブラート、ベザフィブラート、INT131及びその薬学的に許容できる塩からなる群から選択されるPPARγアゴニスト又はモジュレーター及び/又はPPARαアゴニスト、さらにより好ましくはピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン及びその薬学的に許容できる塩からなる群から選択されるPPARγアゴニストが使用される。さらにより好ましくは、ピオグリタゾン又はその薬学的に許容できる塩、特にピオグリタゾン塩酸塩が本発明の組合せ医薬で使用される。
用語「p38キナーゼ阻害剤」又は「p38阻害剤」は、ともに本明細書中でほとんど同義で使用され、p38マイトジェン活性化プロテイン(MAP)キナーゼ、例えばp38-α(MAPK14)、p38-β(MAPK11)、p38-γ(MAPK12/ERK6)、及び/又はp38-δ(MAPK13/SAPK4)を阻害している薬物を指す。p38阻害剤の例としては、本明細書中で規定される式I及びIIの化合物並びにその薬学的に許容できる塩が挙げられる。p38阻害剤のさらなる例としては、パマピモド(pamapimod)、アキュマピモド(acumapimod)、ロスマピモド(losmapimod)、ディルマピモド(dilmapimod)、セマピモド(semapimod)、AZD7624、ARRY-371797、LY2228820、R9111、PH-797804、BIRB 796、VX-702、VX-745、SB 239063、SB202190、SCIO 469、BMS 582949及びその薬学的に許容できる塩が挙げられる。
(a)PPARアゴニストと、
(b)p38キナーゼ阻害剤と、任意に
(c)1以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含み、上記p38阻害剤は、p38-α、p38-β、p38-γ若しくはp38-δ又はこれらの組み合わせを阻害しており、好ましくはp38-α及び/又はp38-βを阻害しており、より好ましくはp38-αを阻害している。
上記式I又は式II中、
Zは、N又はCHであり、
WはNR2であり、
Xlは、O、NR4(式中、R4は、水素若しくはアルキルである)、S、又はCR5R6(式中、R5及びR6は、独立に、水素若しくはアルキルである)又はC=Oであり、
X2はO又はNR7であり、
Ar1はアリール又はヘテロアリールであり、
R2は、水素、アルキル、アシル、アルコキシルカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル又は-R21-R22であり、式中、R21はアルキレン又は-C(=O)-であり、R22はアルキル又はアルコキシであり、
R1は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、R12-SO2-ヘテロシクロアミノ(式中、R12は、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルである)、-Y1-C(O)-Y2-R11(式中、Y1及びY2は、独立に、存在しないか、若しくはアルキレン基であり、R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノである)、(ヘテロシクリル)(シクロアルキル)アルキル又は(ヘテロシクリル)(ヘテロアリール)アルキルであり、
R3は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン-C(O)-R31(式中、R31は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノである)、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はNR32-Y3-R33(式中、Y3は、-C(O)、-C(O)O-、-C(O)NR34、S(O)2若しくはS(O)2NR35であり、R32、R34及びR35は、独立に、水素又はアルキルであり、R33は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル若しくは任意に置換されたフェニルである)又はアシルであり、
R7は、水素又はアルキルであり、
R8及びR9は、独立に、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、-C(O)-R8l(式中、R81は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ、アリールアミノ若しくはアリール(アルキル)アミノである)であるか、又はR8及びR9は、一緒になって=CR82R83(式中、R82及びR83は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル若しくは任意に置換されたフェニルである)を形成し、任意に1以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体を伴う式I若しくは式IIの化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
上記式I中、
Zは、N又はCHであり、
WはNR2であり、
Xlは、O、NR4(式中、R4は、水素若しくはアルキルである)、S、又はCR5R6(式中、R5及びR6は、独立に、水素若しくはアルキルである)又はC=Oであり、
X2はO又はNR7であり、
Ar1はアリール又はヘテロアリールであり、
R2は、水素、アルキル、アシル、アルコキシルカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル又は-R21-R22であり、式中、R21はアルキレン又は-C(=O)-であり、R22はアルキル又はアルコキシであり、
R1は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、R12-SO2-ヘテロシクロアミノ(式中、R12は、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルである)、-Y1-C(O)-Y2-R11(式中、Y1及びY2は、独立に、存在しないか、若しくはアルキレン基であり、R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノである)、(ヘテロシクリル)(シクロアルキル)アルキル又は(ヘテロシクリル)(ヘテロアリール)アルキルであり、
R3は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン-C(O)-R31(式中、R31は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノである)、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はNR32-Y3-R33(式中、Y3は、-C(O)、-C(O)O-、-C(O)NR34、S(O)2若しくはS(O)2NR35であり、R32、R34及びR35は、独立に、水素又はアルキルであり、R33は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル若しくは任意に置換されたフェニルである)又はアシルであり、
R7は、水素又はアルキルであり、
任意に、1以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体を伴う式Iの化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
R1が、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又は(ヘテロシクリル)(シクロアルキル)アルキルであり、
R3が、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン-C(O)-R31(式中、R31は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノである)又はアシルであり、
WがNR2であり、式中、R2が、水素、アルキル、アシル又はアルコキシルカルボニルであり、
Ar1がアリールであり、
ZがNである式Iの化合物である。
上記式II中、Ar1、W、X1、Z、R1、R8及びR9は、上記の実施形態のいずれかで定義されたとおりである。
これまでに概要を示したように、第1の態様では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、
(a)PPARアゴニストと、
(b)p38キナーゼ阻害剤と、任意に
(c)1以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む組合せ医薬を提供する。
これまでに示したとおり、式Iの化合物又はその薬学的に許容できる塩は、単独で、すなわち、PPARアゴニストと組み合わせずに、眼疾患若しくは眼障害を予防又は処置するために有用である。
上記式I中、
Zは、N又はCHであり、
WはNR2であり、
Xlは、O、NR4(式中、R4は、水素若しくはアルキルである)、S、又はCR5R6(式中、R5及びR6は、独立に、水素若しくはアルキルである)又はC=Oであり、
X2はO又はNR7であり、
Ar1はアリール又はヘテロアリールであり、
R2は、水素、アルキル、アシル、アルコキシルカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル又は-R21-R22であり、式中、R21はアルキレン又は-C(=O)-であり、R22はアルキル又はアルコキシであり、
R1は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、R12-SO2-ヘテロシクロアミノ(式中、R12は、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルである)、-Y1-C(O)-Y2-R11(式中、Y1及びY2は、独立に、存在しないか、若しくはアルキレン基であり、R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノである)、(ヘテロシクリル)(シクロアルキル)アルキル又は(ヘテロシクリル)(ヘテロアリール)アルキルであり、
R3は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン-C(O)-R31(式中、R31は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノである)、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はNR32-Y3-R33(式中、Y3は、-C(O)、-C(O)O-、-C(O)NR34、S(O)2若しくはS(O)2NR35であり、R32、R34及びR35は、独立に、水素又はアルキルであり、R33は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル若しくは任意に置換されたフェニルである)又はアシルであり、
R7は、水素又はアルキルであり、
任意に、1以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体
を伴う式Iの化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
R1が、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又は(ヘテロシクリル)(シクロアルキル)アルキルであり、
R3が、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン-C(O)-R31(式中、R31は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノである)又はアシルであり、
WがNR2であり、式中、R2が、水素、アルキル、アシル又はアルコキシルカルボニルであり、
Ar1がアリールであり、
ZがNである
式Iの化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
(a)上記のとおりの式Iの化合物又はその薬学的に許容できる塩と、任意に
(b)1以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む医薬組成物を提供する。
用語「処置」/「処置すること」は、本明細書中で使用する場合、(1)状態、障害若しくは病態を患っているかそれらに罹りやすい可能性があるがそれらの状態、障害又は病態の臨床症状又は微症状をまだ経験も提示もしていない動物、特に哺乳動物、とりわけヒトで発症している状態、障害若しくは病態の臨床症状の出現を遅延すること;(2)それらの状態、障害若しくは病態を阻害すること(例えばそれらの少なくとも1つの臨床症状若しくは微症状の疾患の進行を、若しくは維持処置の場合はその再発を、停止させ、低減させ若しくは遅延すること);並びに/又は(3)その病態を緩和すること(すなわち、それらの状態、障害若しくは病態、若しくはその臨床症状若しくは微症状のうちの少なくとも1つの退縮を引き起こすこと)を包含する。処置されるべき患者への恩恵(ベネフィット)は、統計的に有意であるか、又は少なくとも患者若しくは医師に知覚できる。しかしながら、疾患を処置するために医薬が患者に投与されるとき、結果は必ずしも有効な処置ではない場合があるということは分かるであろう。
例示的処置レジメンは、1日1回、1日2回、又は1日おきに1日3回、好ましくは1日1回及び/又は1日2回の投与を伴う。本発明の組み合わせは、通常、何度も投与される。1回の投薬量の間の間隔は、例えば、1日未満、毎日、又は1日おきであってよい。本発明の組み合わせは、連続的な中断されない処置として与えられてもよい。本発明の組み合わせは、休薬期間又は処置のない期間によって中断される処置のサイクルを被験者が受けるレジメンで与えられてもよい。従って、本発明の組み合わせは、上記の選択された間隔に従って一週間若しくはその一部、2週間、3週間、4週間、5週間又は6週間という連続的な期間投与され、次いで一週間若しくはその一部、2週間、3週間、4週間、5週間又は6週間という時間、停止されてもよい。処置間隔及び非処置間隔の組み合わせはサイクルと呼ばれる。このサイクルは、1回以上繰り返されてもよい。2以上の異なるサイクルが、処置を1回以上繰り返すために組み合わされて使用されてもよい。間隔は、定期的でなくてもよく、症候の外観若しくは寛解によって示される患者の病態の悪化若しくは改善、又は疾患の外観若しくは寛解の客観的なエビデンスのいずれかによって導かれてもよい。そのような場合、治療は、必要に応じて開始され、中止されてもよく、症候又は客観的な尺度が疾患の再発を示す場合に再開されるだけでよい。好ましい実施形態では、本発明に係る組合せ医薬は、1日1回投与される。
1つの態様では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するためのキットであって、本明細書中に開示される組合せ医薬と、当該キットを使用するための説明書とを含むキットも提供する。上記組合せ医薬によって含まれる好ましいPPARアゴニスト及び好ましいp38キナーゼ阻害剤は、上記のとおりである。
1つの態様では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、本明細書中に記載される組合せ医薬、すなわち
(a)PPARアゴニストと、
(b)p38キナーゼ阻害剤と、任意に
(c)1以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む組合せ医薬を提供する。
(a)PPARアゴニストと、
(b)p38キナーゼ阻害剤と、任意に
(c)1以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む組合せ医薬であって、上記p38キナーゼ阻害剤が、好ましくはp38-α、p38-β、p38-γ若しくはp38-δ又はこれらの組み合わせを阻害しており、より好ましくはp38-α及び/又はp38-βを阻害している組合せ医薬を提供する。
(a)PPARアゴニストと、
(b)p38キナーゼ阻害剤と、任意に
(c)1以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む組合せ医薬であって、上記p38キナーゼ阻害剤が、パマピモド、アキュマピモド、ロスマピモド、ディルマピモド、セマピモド、AZD7624、ARRY-371797、LY2228820、R9111、PH-797804、BIRB 796、VX-702、VX-745、SB 239063、SB202190、SCIO 469、及びBMS 582949又はその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される組合せ医薬を提供する。
(a)PPARアゴニストと、
(b)本明細書中で規定される式Iの化合物と、任意に
(c)1以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む本発明に係る組合せ医薬を提供する。
(a)PPARアゴニストと、
(b)本明細書中で規定される式IIの化合物と、任意に
(c)1以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む組合せ医薬を提供する。
(a)PPARアゴニストと、
(b)パマピモド又はその薬学的に許容できる塩と、任意に
(c)1以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む組合せ医薬を提供する。
(a)PPARγアゴニストと、
(b)本明細書中で規定される式Iの化合物と、任意に
(c)1以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む組合せ医薬を提供する。
(a)PPARγアゴニストと、
(b)本明細書中で規定される式IIの化合物と、任意に
(c)1以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む組合せ医薬を提供する。
(a)PPARγアゴニストと、
(b)本明細書中で規定される式Iの化合物と、任意に
(c)1以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む組合せ医薬であって、
上記PPARγアゴニストが、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン及びINT131又はその薬学的に許容できる塩からなる群から選択され、
上記式Iの化合物におけるX1及びX2が各々Oであり、
上記式Iの化合物におけるZがNであり、
上記式Iの化合物におけるWがNHであり、
上記式Iの化合物におけるAr1がアリールであり、
上記式Iの化合物におけるR1がヘテロアルキルであり、
上記式Iの化合物におけるR3がアルキルである組合せ医薬を提供する。
(a)PPARγアゴニストと、
(b)パマピモド、R9111、セマピモド、又はその薬学的に許容できる塩、好ましくはパマピモド又はその薬学的に許容できる塩と、任意に
(c)1以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む組合せ医薬であって、
上記PPARγアゴニストが、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ベザフィブラート及びその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される組合せ医薬を提供する。
(a)PPARアゴニストと、
(b)p38キナーゼ阻害剤と、任意に
(c)1以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む組合せ医薬であって、上記PPARアゴニストが、PPARα、PPARγ若しくはPPARδ又はこれらの組み合わせを活性化している組合せ医薬を提供する。
(a)PPARアゴニストと、
(b)p38キナーゼ阻害剤と、任意に
(c)1以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む組合せ医薬であって、上記PPARアゴニストが、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ベザフィブラート、フェノフィブラート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、アレグリタザル、ムラグリタザル、テサグリタザル、ラガグリタザル、サログリタザル、GFT505、ナベグリタザル、GW501516及びINT131又はその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される組合せ医薬を提供する。
(a)PPARアゴニストと、
(b)p38キナーゼ阻害剤と、任意に
(c)1以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む組合せ医薬であって、上記PPARアゴニストが、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ベザフィブラート及びその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される組合せ医薬を提供する。
(a)PPARアゴニストと、
(b)p38キナーゼ阻害剤と、任意に
(c)1以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む組合せ医薬であって、上記PPARアゴニストがピオグリタゾン又はその薬学的に許容できる塩である組合せ医薬を提供する。
(a)ピオグリタゾン又はその薬学的に許容できる塩と、
(b)p38キナーゼ阻害剤と、任意に
(c)1以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む組合せ医薬を提供する。
(a)ピオグリタゾン塩酸塩と、
(b)p38キナーゼ阻害剤と、任意に
(c)1以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と、
を含む組合せ医薬を提供する。
(a)ピオグリタゾン又はその薬学的に許容できる塩、好ましくはピオグリタゾン塩酸塩と、
(b)パマピモド又はその薬学的に許容できる塩と、任意に
(c)1以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む組合せ医薬を提供する。
(a)ピオグリタゾン又はその薬学的に許容できる塩、好ましくはピオグリタゾン塩酸塩と、
(b)パマピモド又はその薬学的に許容できる塩と、任意に
(c)1以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む組合せ医薬であって、上記眼疾患又は眼障害がクローン病又は潰瘍性大腸炎である組合せ医薬を提供する。
要旨
マウス又はラットにおけるCNV(脈絡膜新生血管)は、加齢黄斑変性(AMD)のウェット型を模擬するための受け入れられたモデルである。このモデルは、ブルッフ膜に破壊点を作り出すレーザー凝固によって誘導される。この後に続く病理学的カスケードとしては、炎症、血管新生及びタンパク質分解が挙げられる。
動物手順
すべての動物を、視覚及び眼科研究における動物の使用についてのARVO宣言(ARVO Statement for the Use of Animals in Ophthalmic and Vision Research)及び動物実験についてのEC指令86/609/EECに従って、Animal Experiment Board of Finland(Experimentica Ltd.動物ライセンス番号ESAVI/219/04.10.07/2014)によって承認され監視されたプロトコルを使用して処置した。
経口薬物処方物を、緩衝液を使用して4.8±0.05に調整したビヒクル中で調製した。試験化合物[ピオグリタゾンHCl(2.5mg/ml)、パマピモド(10mg/ml)及び組み合わせピオグリタゾンHCl(2.5mg/ml)+パマピモド(10mg/ml)]をこのビヒクル中で処方し、投与に先だって超音波処理した(約3分)。
CNV病変を、上記のとおり麻酔したマウスにおいてEnvisu R2200 SD-OCT(スペクトラルドメイン光干渉断層計(Spectral Domain Optical Coherence Tomography)システム;Bioptigen Inc./Leica)を使用してモニタリングした。無作為に重ねたグリッドの24部位から、及びすべての3つのレーザー照射した部位において各網膜の厚さを測定した。網膜全体厚さは、神経線維層からRPEまで(健康な測定部位)、又は損傷部位の周囲のRPE部位をつなぐ仮想線まで(レーザー照射した部位)のすべての層の厚さと考えた。
この研究の終わりに、マウスを、最初は0.9% NaCl溶液で、次いで0.1Mリン酸緩衝溶液、pH7.4中の4%パラホルムアルデヒドでの経心腔的灌流によって屠殺した。眼を採取し、脈絡膜のフラットマウント(flat-mount)を各処置した眼及び15の対照眼(各処置群由来の3つの試料)から調製した。
定量的データはグラフ化し、GraphPad Prismソフトウェア(v.7.0、グラフパッドソフトウェア(GraphPad Software Inc.))を使用して分析した。各パラメータに対してダゴスティーノ・ピアソン(D’Agostino & Pearson)正規性検定を使用した。正規性検定に合格したデータを、一元配置ANOVA検定を多重比較のためのテューキー検定(Tukey test)とともに使用して分析し、他方、正規性検定に合格しなかったデータに対しては、クラスカル=ウォリス検定(Kruskal-Wallis test)を、多重比較のためのダンの事後検定(Dunn’s post-hoc test)とともに適用した。P<0.05レベルにおいて、差を統計的に有意であると考えた。
網膜厚さ:ビヒクル処置動物は、非CNV領域における網膜全体厚さと比べて、CNV領域において網膜厚さの著しい増加を示した。すべての処置は、ビヒクルと比較して、CNV領域の網膜厚さのより少ない増加を示し、血管化の減少と一貫していた(図1及び表1)。ピオグリタゾン及びパマピモドの組み合わせは最も有効であり、CNV領域網膜厚さにおけるパマピモド単独及びピオグリタゾン単独についてのそれぞれ7.75±22.4%及び9.86±17.7%に対して、7.03±9.0%という小さい増加を示した。とりわけ、パマピモド及びピオグリタゾンは、単独であっても及び組み合わせであっても、陽性対照アフリベルセプト(16.1±26.7)よりも優れていた。
すべての処置(ピオグリタゾン、パマピモド、ピオグリタゾン/パマピモド及びアフリベルセプト)は、マウスにおいてCNVの形成を有意に低下させた。ピオグリタゾン/パマピモドの組み合わせは、免疫組織化学的解析(イソレクチンB4染色)によって測定した新しい血管領域を、相乗的に減少させ、CNV領域における網膜厚さも、いずれの薬剤単独よりも大きく減少させた。これらのデータは、AMD及び関連する眼疾患の処置におけるPPARアゴニスト(ピオグリタゾン)及びP38阻害剤(パマピモド)の組み合わせのより大きくかつ相乗的な有効性についての有望さを支持する。
Claims (5)
- 被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、
(a)ピオグリタゾン又はその薬学的に許容できる塩であるPPARアゴニストと、
(b)パマピモド(6-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-[3-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)-プロピルアミノ]-8-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、式III)又はその薬学的に許容できる塩であるp38キナーゼ阻害剤と
を含む組合せ医薬であって、
前記眼疾患又は前記眼障害は、網膜剥離、網膜孔、原発性網膜剥離、続発性網膜剥離、網膜分離症、網膜血管閉塞、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、網膜症、高血圧性網膜症、未熟児網膜症、中心性漿液性網膜症、特発性網膜症(idiopathic retinopathy)、増殖網膜症、硝子体網膜症、毛細血管拡張症又は動脈瘤に関連する脈管障害、紅斑性狼瘡、関節リウマチ、多発性硬化症、重症筋無力症、網膜ぶどう膜炎又は糖尿病に関連する網膜症、黄斑変性、加齢黄斑変性(AMD)、遺伝性黄斑変性(若年性黄斑変性)、網膜色素変性症、ベスト病(Best病)、シュタルガルト病(Stargardt病)、ソースビー病(Sorsby’病)、糖尿病性網膜症、近視性黄斑変性、炎症に起因する黄斑変性、推定眼ヒストプラスマ症候群(POHS)、全身投薬の網膜中毒、クロロキン網膜症、標的黄斑症、網膜上膜、非中心性網膜変性、遺伝性網膜ジストロフィー、網膜出血、網膜層の分離及び黄斑浮腫からなる群から選択される、組合せ医薬。
- 前記組合せが前記被験者に経口投与される請求項1に記載の使用するための組合せ医薬。
- 前記眼疾患又は眼障害が黄斑変性である請求項1から請求項2のいずれか一項に記載使用するための組合せ医薬。
- 前記黄斑変性が加齢黄斑変性(AMD)である請求項3に記載の使用するための組合せ医薬。
- 眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するためのキットであって、
(a)ピオグリタゾン又はその薬学的に許容できる塩であるPPARアゴニスト、及び、
(b)パマピモド(6-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-[3-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)-プロピルアミノ]-8-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、式III)又はその薬学的に許容できる塩であるp38キナーゼ阻害剤
を含む組合せ医薬と、
前記キットを使用するための説明書と
を含むキットであって、
前記眼疾患又は前記眼障害は、網膜剥離、網膜孔、原発性網膜剥離、続発性網膜剥離、網膜分離症、網膜血管閉塞、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、網膜症、高血圧性網膜症、未熟児網膜症、中心性漿液性網膜症、特発性網膜症(idiopathic retinopathy)、増殖網膜症、硝子体網膜症、毛細血管拡張症又は動脈瘤に関連する脈管障害、紅斑性狼瘡、関節リウマチ、多発性硬化症、重症筋無力症、網膜ぶどう膜炎又は糖尿病に関連する網膜症、黄斑変性、加齢黄斑変性(AMD)、遺伝性黄斑変性(若年性黄斑変性)、網膜色素変性症、ベスト病(Best病)、シュタルガルト病(Stargardt病)、ソースビー病(Sorsby’病)、糖尿病性網膜症、近視性黄斑変性、炎症に起因する黄斑変性、推定眼ヒストプラスマ症候群(POHS)、全身投薬の網膜中毒、クロロキン網膜症、標的黄斑症、網膜上膜、非中心性網膜変性、遺伝性網膜ジストロフィー、網膜出血、網膜層の分離及び黄斑浮腫からなる群から選択される、キット。
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