JP2010513563A - 緑内障の診断および治療ならびに抗緑内障剤の同定のための血清アミロイドa遺伝子の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
a)患者から生体試料を取得するステップと、
b)血清アミロイドAタンパク質(SAA)をコードする遺伝子もしくはそのプロモーター領域またはその遺伝子産物の異常なレベル、異常な生物活性、または突然変異について前記試料を分析するステップであって、SAAをコードする前記遺伝子が配列番号1または配列番号3に示された配列を含み、そのプロモーター領域が配列番号12または配列番号13に示された配列を含み、SAAが配列番号2または配列番号4に示された配列を含むステップと
により緑内障を診断するための方法であって、
SAA遺伝子または遺伝子産物の異常な高レベル、異常に高い生物活性、または突然変異が緑内障の診断を示す方法を提供する。
a)患者から細胞を採取するステップと、
b)核酸を細胞から単離するステップと、
c)対立遺伝子のハイブリダイゼーションおよび増幅が生じるような条件下で、配列番号1、配列番号3、配列番号12、または配列番号13の少なくとも1つの対立遺伝子と5’および3’を特異的にハイブリダイズさせる1つまたは複数のプライマーと、試料を接触させるステップと、
d)増幅産物を検出するステップと
により患者の緑内障を診断するための方法であって、
試料中の配列番号1、配列番号3、配列番号12、または配列番号13の異常なレベルまたは突然変異が緑内障の診断を示す方法を提供する。
a)SAA(配列番号1または配列番号2)を発現する細胞、またはリポーター遺伝子が発現されるようにSAAプロモーター/リポーター遺伝子を含有する細胞を取得するステップと、
b)候補物質を細胞と混合するステップと
c)SAAタンパク質(配列番号2または配列番号4)のレベル、または細胞の遺伝子発現のレベルを測定するステップと
により、緑内障の治療に潜在的に有用な薬剤を同定するための方法であって、
前記候補物質の存在下におけるSAAのタンパク質の産生または遺伝子発現の増加または減少が、緑内障の治療に潜在的に有用な薬剤を示す方法も提供する。
a)(i)SAAタンパク質、またはSAAもしくはSAAプロモーターにより推進されるリポーター遺伝子を発現する細胞と、
(ii)SAAタンパク質結合パートナーと、
(iii)試験化合物と
を含む反応混合物を形成するステップと、
b)試験化合物の存在下および試験化合物の非存在下におけるSAAタンパク質と結合パートナーとの相互作用、またはリポーター遺伝子産物のレベルを検出するステップと
により、緑内障の治療に潜在的に有用な薬剤を同定する方法であって、
試験化合物の非存在下における相互作用と比較した、試験化合物の存在下におけるSAAタンパク質とその結合パートナーとの相互作用の減少または増加が、緑内障の治療に潜在的に有用な薬剤を示す方法を提供する。
a)(i)SAA組換えタンパク質(配列番号2または配列番号4)を含む細胞、または配列番号1もしくは配列番号3を含む発現ベクターを含む細胞と、
(ii)試験化合物と
を含む反応混合物を形成するステップと、
b)試験化合物の存在下および試験化合物の非存在下で、下流シグナル伝達(IL−8)に対する効果を検出するステップと
により、緑内障の治療に潜在的に有用な薬剤を同定する方法であって、
試験化合物の非存在下における相互作用と比較した、試験化合物の存在下における下流シグナル伝達の減少または増加が、緑内障の治療に潜在的に有用な薬剤を示す方法を提供する。
緑内障とは、特定の臨床的特徴を共有する視神経症の異質性の群である。緑内障における視力の喪失は、特徴的な視野の変化、神経線維層障害、およびONHの進行性杯形成により臨床的に診断される、神経網膜における網膜神経節細胞の選択的な細胞死に起因する。緑内障発症の主要な危険因子の1つは、高眼圧(眼内圧上昇、IOP)の存在である。IOPは、患者が正常IOPと見なされることが多い眼圧を有する正常眼圧緑内障の病因にも関与していると考えられる。緑内障に伴うIOP上昇は、前眼房の虹彩−角膜隅角に位置する特化した小組織である小柱網(TM)における房水流出の抵抗性上昇に起因する。TMに対する緑内障性変化には、TM細胞の喪失と、タンパク質性プラーク様物質を含む細胞外残屑の沈着および蓄積とが含まれる。それに加えて、緑内障の視神経乳頭(ONH)に生じる変化もある。緑内障眼では、ONHグリア細胞に形態学的変化および運動能変化がある。IOP上昇および/または一時的な虚血性障害に応答する、ONH細胞外マトリックスの組成における変化と、グリア細胞および網膜神経節細胞軸索の形態における変化とがある。
緑内障を有する特定の対象でSAA発現のレベルが上昇していたという本発明者らの知見に基づいて、本発明は、緑内障を診断するための種々の方法を提供する。本発明の特定の方法は、不適切に高いレベルのSAAタンパク質が生じる核酸配列の突然変異を検出できる。これらの診断法は、ヒトSAAの既知の核酸配列またはコードされたアミノ酸配列に基づいて開発できる(Miller、2001年を参照)。他の方法は、ヒトSAAのゲノム配列、またはSAAの発現を調節する遺伝子配列に基づいて開発できる。さらに他の方法は、mRNAレベルにおけるSAA遺伝子発現レベルの変化に基づいて開発できる。
SB203580:4−(4−フルオロフェニル)−2−(40メチルスルフィニルフェニル)−5−(4−ピリジル)−1H−イミダゾール;
SB202190:4−[4−(4−フルオロフェニル)−5−(4−ピリジニル)−1H−イミダゾール−2−イル]フェノール;
BIRB−796:1−(5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−3(4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフ−タリン−1−イル)尿素;
4−アザインドール:3−(4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン;
PD98059:2’−アミノ−3’−メトキシフラボン;
U0126:1,4−ジアミノ−2,3−ジシアノ−1,4−bis(2−アミノフィニルチオ)ブタジエン;
CalBio506126:2−(4−クロロフェニル)−4−(4−フルオロフェニル)−5−ピリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン
in vitroアッセイは、幾つかのp38MAPK阻害剤が、SAAによるIL−8誘導を有意に阻止したことを示した。最も強力なp38MAPK阻害剤の1つである3−(4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−4−イル)−1H−ピロロ−[3,2−b]ピリジンは、Ad.SAA2(2×107pfu/眼)+抗CD40Lの硝子体内注射後に1%の懸濁液を局所適用することにより、マウスのIOP低下を評価した。Adv.SAA2は、有意なIOP上昇を引き起こし、10〜12日目に基線から10〜12mmHg増加してピークに達し、その後緩やかに低下した。24日目では、IOPは基線を6〜7mmHg超えていた。高眼圧は、4−アザインドールの局所投与により阻止された(1%;1日2回)。4−アザインドール投与が7日目に中止された後、IOPは、賦形剤で治療されたAd.SAA2注射群と同一レベルに戻った。薬物投与が13日目に再開されると、IOPは、3日で基線まで再び低下した(図8)。この実験は繰り返され、類似の結果が得られた。このin vivoデータは、p38MAPK阻害剤である4−アザインドールが、Ad.SAA2により誘発される高眼圧に対抗できることを示した。
緑内障TM細胞および組織におけるSAA1およびSAA2の発現増加。
局所適用用のフェノフィブラートの製剤:
局所適用して眼においてSAAを減少およびIOPを低下させるための1%フェノフィブラート懸濁剤。
SAAmRNAまたはSAAタンパク質の発現を変化させる化合物のスクリーニングおよび同定の手順
SAAの発現および機能を変化させる薬剤のスクリーニングのために使用できる1つの方法は、SAAタンパク質レベルの変化を決定することである。動物またはヒトの血清、血漿、緩衝液、細胞培養培地、および組織または細胞抽出物中の血清アミロイドA(SAA)を定量的に決定するためのin vitroアッセイキットは、市販されている。このアッセイは、固相サンドイッチ酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)である。SAAに特異的なモノクローナル抗体をマイクロタイタープレートのウェルに被覆した。SAA含有量が既知である標準物質または未知試料を含む試料を、アルカリホスファターゼまたはペルオキシダーゼに結合された二次抗体と共に、これらのウェルに添加した。いずれの抗体も他の結合エピトープに干渉しないように構築されている。SAAは、一段階の手順で、固定された抗体によりプレート上に捕獲されると共に、結合した二次抗体で標識化される。インキュベーション期間後、プレートを洗浄して未結合物質を全て除去し、基質(PNPPまたは過酸化物)を添加した。発色した産物の強度は、未知の試料に存在するSAA濃度に比例する。
SAAmRNAまたはタンパク質の発現を変化させるスクリーニング化合物についての培養細胞系におけるSAAの誘導。
培養細胞におけるSAAの機能分析。
マウスにおいて、アデノウイルス媒介性SAA発現はIOPを増加させ、p38MAPK阻害剤は誘発されたIOPを減少させる。
各Balb/cマウスの片眼に、7x107pfu/眼/2μlの用量でAdv.SAA2(処置)またはAdv.null(賦形剤)を硝子体内に注射した。各動物の対側眼には、注射しなかった。各動物は、Advに加えて、Adv.SAA2.の発現期間を延長するために−1、0、1、2、5、9および14日目に、抗CD40L(0.5mg/注射)の腹腔内注射を受けた。マウスのIOPは、マスク法でTonolabにより測定した。各眼のIOPの平均は、18回から30回までの測定で取得した。マウスへのAdv.SAA2の硝子体内注射は、IOPを有意に増加させた(49%または5.8mmHg、n=6〜8、p<0.05)(図6)。SAA発現は、Adv.SAA2で処置された全ての眼において、賦形剤で処置された眼および未注射の対側眼を含む対照眼よりも有意に高かった(p<0.0001;n=16)(図7)。これらの結果は、SAA発現の上方制御がマウスのIOPを増加させ得ることを実証し、SAAを緑内障病因に結びつける証拠を提供した。
4−アザインドール、即ちP38MAPK阻害剤が、SAAにより誘導されるIL−8発現をin vitroで阻害することを確証した後、本発明者らは、Ad.SAA2(2x107pfu)+抗CD40Lを、5μLの1%4−アザインドールまたは賦形剤の局所投与により、両眼に1日2回、−1日目から7日目および13日目から17日目まで硝子体内注射した後で、マウスのIOPに対する化合物の効果を試験した。再び、Adv.SAA2の硝子体内注射は、マウスのIOPを4日目から24日目まで有意に増加させた(賦形剤群)。4−アザインドールの局所投与は、処置期間中、Adv.SAA2により誘発されるIOPを有意に阻害した(−1日目〜7日目および13日目〜17日目)。4−アザインドールは、未注射の眼のIOPに影響を及ぼさなかった(図8A)。虹彩充血は、4日目後にAd.SAA2が注射された全ての眼で認められ、注射第2週目後に徐々に減少した(図8B)。4−アザインドールは、注射された眼の充血に影響を及ぼさず、4−アザインドールのIOP低下効果が虹彩充血の消散を介してではなかったことが示された。これらの結果は、高眼圧治療用のp38MAPK阻害剤の可能性を実証する。
5対のヒト眼を、組換えSAA(1μg/ml)(実験眼)または等容積の賦形剤(対照眼)のいずれかを含む培地で灌流した。培養期間の終了時に、各眼の4つの四分円を透過型電子顕微鏡で検査して、TM組織生存能を決定した。各眼の灌流液を回収して、IL−8レベルのELISA測定のために使用した。5つ全てが、処置24時間以内にIOP上昇を示した(図9)。5つ全てが、IL−8レベルの上昇を示した(図10)。IOPの変化は、SAAにより誘発される、灌流液中のインターロイキン−8の増加と相関した。5対の眼は全て、許容される灌流後TM生存能スコアを示した。これらの結果は、SAAレベルの増加が灌流培養されたヒト眼のIOPを上昇させ得ることを証明した。
以下の参考文献は、それらが本明細書中に示されたものを補足する例示的な手順または他の詳細を提供する範囲で、参照により本明細書中に具体的に組み込まれる。
Claims (9)
- 高眼圧を治療するための方法であって、該方法は、血清アミロイドAタンパク質(SAA)をコードする遺伝子と相互作用する低分子薬剤を含む治療有効量の組成物を、それを必要とする患者に局所的に眼投与(ocular administration)することを含み、該相互作用がSAA発現を調節し、それによるSAA発現の減少が緑内障を治療し、該薬剤がp38MAPキナーゼを阻害する方法。
- 前記薬剤が、SB202190、SB203580、SB220025、PD169316、SB239063、3−(−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−4−イル)−1H−ピロロ−[3,2−b]ピリジン、BIRB−796、CalBio506126、RO3201195、およびR1487からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 高眼圧を治療するための方法であって、該方法は、血清アミロイドAタンパク質(SAA)とその受容体との相互作用を阻害するか、またはSAAの下流シグナル伝達事象を調節する薬剤を含む治療有効量の組成物を、それを必要とする患者に局所的に眼投与することを含み、該薬剤がp38MAPキナーゼを阻害する方法。
- 前記薬剤が、SB202190、SB203580、SB220025、PD169316、SB239063、3−(−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−4−イル)−1H−ピロロ−[3,2−b]ピリジン、BIRB−796、CalBio506126からなる群より選択される、請求項3に記載の方法。
- 治療有効量の血清アミロイドAタンパク質(SAA)アンタゴニストおよび薬学的担体を含み、該SAAアンタゴニストがp38MAPキナーゼの低分子阻害剤である局所的眼科用組成物。
- 前記p38MAPキナーゼ阻害剤が、SB202190、SB203580、SB220025、PD169316、SB239063、3−(−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−4−イル)−1H−ピロロ−[3,2−b]ピリジン、BIRB−796、およびCalBio506126からなる群より選択される、請求項5に記載の組成物。
- 上昇した眼内圧を有する患者の眼内圧を低下させるための方法であって、該方法は、6血清アミロイドAタンパク質(SAA)をコードする遺伝子と相互作用する低分子薬剤を含む治療有効量の眼科用組成物を前記患者に投与することを含み、前記相互作用がSAA発現を調節し、それによるSAA発現の減少がIOPを低下させ、前記薬剤がp38MAPキナーゼを阻害する方法。
- 前記薬剤が、SB202190、SB203580、SB220025、PD169316、SB239063、3−(−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−4−イル)−1H−ピロロ−[3,2−b]ピリジン、BIRB−796、CalBio506126、RO3201195、およびR1487からなる群より選択される、請求項7に記載の方法。
- 前記組成物を局所的に投与する、請求項7に記載の方法。
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