SA07280713B1 - استخدام جين البروتين المصلي النشواني a في تشخيص ومعالجة الزرق والتعرف على عوامل مضادة للزرق - Google Patents

استخدام جين البروتين المصلي النشواني a في تشخيص ومعالجة الزرق والتعرف على عوامل مضادة للزرق Download PDF

Info

Publication number
SA07280713B1
SA07280713B1 SA07280713A SA07280713A SA07280713B1 SA 07280713 B1 SA07280713 B1 SA 07280713B1 SA 07280713 A SA07280713 A SA 07280713A SA 07280713 A SA07280713 A SA 07280713A SA 07280713 B1 SA07280713 B1 SA 07280713B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
saa
glaucoma
fluorophenyl
expression
protein
Prior art date
Application number
SA07280713A
Other languages
English (en)
Inventor
لوريتا جرافس ماك نات
ابوت اف. كلارك
وان هنج وانج
Original Assignee
الكون ، انك
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by الكون ، انك filed Critical الكون ، انك
Publication of SA07280713B1 publication Critical patent/SA07280713B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

A في تشخيص ومعالجة الزرق والتعرف على عوامل مضادة للزرق USE OF SERUM AMYLOID A GENE IN DIAGNOSIS AND TREATMENT OF GLAUCOMA AND IDENTIFICATION OF ANTI-GLAUCOMA AGENTS الملخص يزود الاختراع الراهن تراكيب وطرق لمعالجة الزرق glaucoma، طرق لتشخيص الزرق، وطرق للتعرُّف على عوامل agents يمكن أن تكون مفيدة في معالجة الزرق. وأكثر تحديداً، يصف الاختـراع الراهن استخدام العوامل التي تعمل على تعديل التعبيــر expression عن البروتيـن المصلي النشـواني amyloid (A).

Description

Y
‏استخدام جين البروتين المصلي النشواني 8 في تشخيص ومعالجة الزرق والتعوف على عوامل‎ ‏مضادة للزرق‎
Use of serum amyloid a gene in diagnosis and treatment of glaucoma and identification of anti-glaucoma agents ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية إلا ختراع‎ ١ ‏هذا الطلب هو استمرار جزئي للطلب الأمريكي رقم /07/ا١٠/1؛ المودع في‎
AL fore ‏ديسمبرء؛ ؛١٠٠م والذي يطالب بحماية أسبقية الطلب الأمريكي المؤقت رقم‎
YT ‏ديسمبرء‎ ١١7 ‏المودع في‎ das ‏وبشكل أكثر‎ glaucoma ‏يتعلق الاختراع الراهن بمجال تشخيص ومعالجة الزرق‎ 0 ‏يوفر الاختراع طرق وتراكيب لتشخيص ومعالجة الزرق وللتعرف على عوامل قد تكون مفيدة في‎ ‏معالجة الزرق.‎ ‏هناك عدد من حالات أمراض العين التي تنتج أو تتفاقم بسبب تلف رأس العصب‎ ‏و/أو ارتفاع‎ cocular tissue degeneration ‏تنكس الأنسجة العينية‎ coptic nerve head ‏البصري‎ ‎a ‏فعلى سبيل المثال؛ تكون‎ elevated intraocular pressure (pall ‏الضغط داخل مقلة‎ ٠ ‏الزرق" عبارة عن مجموعة من أمراض العين المُنهكة التي تشكّل السبب الرئيسي للعمى الذي لا‎ ‏يمكن علاجه في الولايات المتحدة وغيرها من الدول المتقدمة. ويعد الزرق مفتوح الزاوية الأولي‎ ‏من الزرق. ويتسم المرض‎ legs SY ‏النوع‎ )'”06( Primary Open Angle Glaucoma ‏مما يؤدي إلى إعاقة القدرة الطبيعية للخلط‎ «trabecular meshwork ‏بضمور الشبكة التربيقية‎ iris ‏"الزاوية") بين القزحية‎ Ji) ‏على ترك العين دون إغلاق الحيز‎ aqueous humor ‏المائي‎ he ‏ومعاونيه؛ في المرجع الصادر‎ Vaughan, D. ‏(انظر ما جاء عن دي. فوغان‎ cornea ‏والقرنية‎ ‎intraocular ‏سنة 1957م). ومن خصائص هذه الإعاقة ارتفاع الضغط داخل مقلة العين‎ ‏مما يؤدي إلى فقدان المجال البصري التدريجي والعمى إذا لم تتم معالجته‎ ¢('TOP") pressure ‏بالشكل المناسب وفي الوقت المناسب. ويقدر أن المرض يصيب ما بين 70.4 و 7,3 من كل‎ ‏البالغين الذين تزيد أعمارهم عن 56 سنة (انظر ما جاء عن إم. سي. لسكي‎ ٠ ‏في‎ ‘Bengtsson, 8. ‏؛ بي. بنغتسون‎ 2 AAT ‏ومعاونيه؛ في المرجع الصادر سنة‎ MLC Leske,.
YAYY
. المرجع الصادر سنة ‎AAR‏ ام؛ إن. بيه. سترونغ ‎Strong, NP.‏ في المرجع الصادر سنة 7م). وعلاوةً على ذلك؛ فإن انتشار المرض يزداد مع تقدم العمر بنسبة تزيد عن 1 عند أولئك الذين تزيد أعمارهم عن ‎VO‏ سنة (انظر ما جاء عن إن. بيه. سترونغ ‎Strong, N.
P.‏ في المرجع الصادر سنة 1997م). ويؤثر الزرق على ثلاثة أنسجة منفصلة في العين. وينتج ارتفاع الضغط داخل مقلة العين المرتبط ب ‎POAG‏ عن تغييرات شكلية وكيميائية حيوية في الشبكة التربيقية ‎(TM)‏ وهي عبارة عن نسيج يقع عند الزاوية بين القرنية والقزحية ‎٠‏ ويغادر معظم الخلط المائي المُغذي للقطعة الأمامية للعين من خلال الشبكة التربيقية. ويؤدي الفقدان التدريجي لخلايا الشبكة التربيقية وتراكم الحطاء خارج الخلايا في الشبكة التربيقية في عيون مصابة بالزرق إلى زيادة مقاومة التدفق المائي؛ مما ‎IOP Nadu ٠‏ ويؤدي ال ‎IOP‏ المرتفع والعوامل الأخرى ‎Jie‏ نقص التروية ‎ischemia‏ إلى تغيرات تنكسية لرأس العصب البصري ‎(ONH)‏ مما يؤدي إلى 'تلجف ‎"cupping‏ تدريجي لل ‎ONH‏ وفقدان خلايا العقدة الشبكية ‎retinal ganglion cells‏ والمحاور العصبية ‎axons‏ ولا تزال الآليات الجزيئية ‎TLL‏ المسؤولة عن التلف بسبب الزرق للشبكة التربيقية» رأس العصب البصري وخلايا العقدة الشبكية غير معروفة. ض ‎Vo‏ وقبل عشرين سنة؛ كان التفاعل بين ارتفاع ضغط العين ‎«ocular hypertension‏ نقص التروية ‎ischemia‏ والالتواء الميكانيكي ‎mechanical distortion‏ لرأس العصب البصري موضع جدل شديد باعتباره من العوامل الرئيسية المسببة لتفاقم فقدان البصر 40 له:وا» في حالة الزرق. ومنذ ذلك الحين؛ فقد تسببت عوامل أخرى ‎Jods‏ السمية المستحثة ‎cexcitotoxicity‏ أكسيد النتريك ‎nitric oxide‏ غياب العوامل التغذوية العصبية الحيوية ‎neurotrophic‏ 1»؛ التفاعل الدبقي ‎٠٠‏ ادناع/العصبوني غير الطبيعي والعوامل الوراثية في عملية حدوث المرض التنكسي. وتستحق عوامل الوراثة الجزيئية بعض المناقشة بقدر ما يحدد في النهاية آلية موت الخلية؛ وتوفر تمييزاً للأنواع المختلفة من الزرق. وفي السنوات العشر الماضية؛ تم وضع خريطة لأكثر من 10 جين مختلف مسبب للزرق وتم التعرف على سبعة جينات مسببة للزرق. وهذا يتضمن الجينات السئة التي تم وضع خريطة لها ‎(GLCIA-GLCIF)‏ والجينين اللذين تم التعرف عليهما ‎MYOC)‏ ‎(OPTN ٠‏ للزرق مفتوح الزاوية الأولي » الجينين اللذين تم وضع الخريطة لهما ‎(GLC3A-GLC3B)‏ ‏وجين واحد تم التعرف عليه للزرق الخلقي ‎«(CY1B1) congenital glaucoma‏ جينين تم وضع الخريطة لهما للتشتت الصبغي ‎(4))))/pigmentary dispersion‏ الصبغي ‎«pigmentary glaucoma‏ وعدد من الجينات للأنواع المتلازمية ‎syndromic‏ أو التطورية من الزرق ‎(FOXC1)‏ عترم 7م
¢ ‎.(PAX6 +.)‏ وهكذاء؛ قد يكون لكل نوع من الزرق باثولوجية فريدة وعليه قد يلزم طريقة علاجية مختلفة لمعالجة المرض. ‎(Ard‏ سبيل المثال؛ من المحتمل أن لا يمنع العقار الذي يؤثر على التعبير 08 عن الأنزيمات 5 التي تحلل المادة الأساسية التي تقع خارج الخلية لرأس العصب ‎Grad)‏ موت ال ‎RGEC‏ الناتج عن السمية المستحثة. وفي الزرق؛ يحدث موت لذ ‎RGC‏ ‏بواسطة عملية تدعى بموت الخلية المبرمج ‎apoptosis‏ وقد اعتقد أن | لأنواع المختلفة من الإصابات التي يمكن أن تؤدي إلى الموت قد تلتقي في بضعة مسارات مشتركة. ويكون الاستهداف في نفس الاتجاه بمسار مشترك ‎Ble‏ عن استراتيجية قد توسع مجال فائدة العقار وتزيد من احتمالية أن تكون له فائدة في معالجة الأنواع المختلفة للمرض. ومع ذلك؛ يكون من المحتمل ‎٠‏ بشكل أكبر أن تحدث العقاقير التي تؤثر في مسارات أيضية متعددة تأثيرات جانبية غير مرغوبة. وبظهور أطقم تشخيصية ‎diagnostic kits‏ ذات أساس جيني للتعرف على أنواع محددة من الزرقء أصبح من الممكن اختبار عوامل وقاية عصبية ‎neuroprotective agents‏ انتقائية بهدف تقليل درجة التغير للاستجابة ‎A‏ ‏ويتم تشخيص الزرق حالياً على أساس علامات محددة للمرض (التغيرات المميزة لرأس ‎Vo‏ العصب البصري وفقدان المجال البصري) ‎٠‏ ومع ذلك؛ فإن ما يزيد عن نصف الأشخاص المصابين بالزرق لا يعلمون أنهم مصابون بهذا المرض الذي يؤدي إلى العمى وعندما يتم تشخيصهم؛ يكونوا قد فقدوا بشكل غير قابل للعلاج من ‎75-7٠١‏ تقريباً من خلايا العقدة الشبكية. وهكذا؛ تكون هناك حاجة إلى طرق محسنة للتشخيص المبكر للزرق. ويوجه العلاج الحالي للزرق نحو تقليل ال ‎[OP‏ وهو عامل خطر رئيسي لتطور وتقدم © الزرق. ومع ذلك؛ فإنه لا يتدخل أي من العلاجات الحالية التي تقلل من ال ‎TOP‏ فعلياً في عملية حدوث مرض الزرق المسؤولة عن ال ‎TOP‏ المرتفع وبذلك يستمر التلف التدريجي للقطعة الأمامية. وهذا هو أحد الأسباب المحتملة لأن يصبح أ غلبية المرضى 'مقاومين" لعلاجات الزرق التقليدية. وبالتالي فإن هناك حاجة لطريقة علاجية لتغيير العملية التي تحدث المرض (بواسطة التثبيط أو حتى العكس). ‎Yeo‏ الوصف العام للاختراع يتغلب الاختراع الراهن على هذه العيوب وغيرها من عيوب التقنية السابقة بتوفير طرق للتشخيص وتراكيب لمعالجة الزرق. وفي أحد الجوانب»؛ يوفر الاختراع الراهن طريقة لمعالجة الزرق بإعطاء مريض بحاجة للمعالجة مقداراً فعّالاً علاجياً من تركيب يشتمل على عامل يتفاعل ‎YAYY‏
مع جين يحمل شيفرةٍ البروتين المصلي النشواني ‎«((SAA) serum amyloid A protein) A‏ أو مع سياق الجين المُحضّْض ‎.gene’s promoter sequence‏ ويقوم التفاعل بين العامل والجين الذي يحمل شيفرة ‎(SAA‏ أو مع السياق المُحضّض الخاص بهء بتعديل التعبير عن ‎SAA‏ بحيث تتم معالجة حالة الزرق لدى المريض . وفي تجسيدات مفضلة؛ سيكون العامل عبارة عن بروتين ‎protein °‏ ببتيد ‎peptide‏ مشابهات ببتيد ‎«peptidomimetics‏ جزيء صغير أو حمض نووي ‎nucleic acid‏ وفي جانب آخرء يوفر الاختراع الراهن طريقة لمعالجة الزرق بإعطاء مريض بحاجة للمعالجة مقداراً فعّالاً علاجياً من تركيب يشتمل على عامل يثبط التفاعل بين البروتين المصلي النشواني ‎(SAA) A‏ ومستقبلته. ويفضل أن يكون العامل عبارة عن مواد منبهة لمستقبلة ألفا ‎٠‏ المنشطة بعامل ‎GAS‏ من جسيم بيروكسي ‎peroxisome proliferator-activated receptor a‏ ‎(PPAR)‏ ؛ ببتيدات التاكيكينين ‎tachykinin‏ والنظائر 5 غير الببتيدية منها أو حمض ألفا- اللببوئيك ‎acid‏ عزأدوناء»ه. والأكثر تفضيلاً. أن يكون العامل عبارة عن فنوفيبرات ‎(Wy-14643 «fenofibrate‏ (حمض ؛؟-كلورو--(؛ "-زيليدينو)- 7-بيريميدينيل ثيول)- الأسيتيك) ‎«(4-chloro-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinylthiol)-acetic acid)‏ سيبروفيبرات ‎«ciprofibrate Vo‏ حمض ؟-بروموهكساديكانويك ‎«2-bromohexadecanoic acid‏ بيزافييرات 068 وسيغليتيزون ‎cciglitizone‏ بافيلوميسين ‎«bafilomycin‏ كونكاناميسين ‎concanamycin‏ ‏أو حمض البسودولاريك ب ‎.pseudolaric acid B‏ ويوفر الاختراع الراهن أيضاً تركيباً صيدلياً لمعالجة الزرق يشتمل على مقدار ‎Jib‏ علاجياً من مضاد ‎antagonist‏ للبروتين المصسلي التشواني ‎(SAA) A‏ ومادة حاملة صيدلية ‎pharmaceutical carrier ٠‏ وقد يكون المضاد الذي يتضمنه التركيب عبارة عن أي من المركبات المعرفة أعلاه. وفي تجسيدٍ آخر أيضاًء يوفر الاختراع الراهن طريقة لتشخيص الزرق؛ بواسطة الخطوات التالية: ‎f‏ ) الحصول على عينة حيوية من مريض؛ و
_ب) تحليل العينة المذكورة لتحديد مستوى غير طبيعي أو فعالية حيوية غير طبيعية أو طفرات للجين الذي يحمل شيفرة البروتين المصلي النشواني ‎(SAA) A‏ أو منطقة ‎rasan‏ الخاصة به أو المنتجات الجينية الخاصة به؛ حيث يشتمل الجين المذكور الذي يحمل شيفرة ال ‎SAA‏ على السياق الموضّح في السياق برقم تمييز ‎١‏ أو السياق برقم تمييز ؟»
م
+ وتشتمل منطقة ‎alas)‏ الخاصة به على السياق المُوضّح في السياق برقم تمييز ‎١"‏ أو السياق برقم تمييز ‎OY‏ ويشتمل ال ‎SAA‏ على السياق الموضح في السياق برقم تمييز ؟ أو السياق برقم تمييز 8( حيث يشير المستوى المرتفع بشكل غير طبيعيء الفعالية الحيوية المرتفعة بشكل غير طبيعي أو ‎٠‏ طفرات جينات ال ‎SSAA‏ المنتجات الجينية إلى تشخيص الزرق. ‎(As‏ جوانب مفضلة؛ تكون العينة الحيوية ‎Sle‏ عن نسيج من العين ‎socular tissue‏ دموع ‎«tears‏ خلط مائي ‎caqueous humor‏ سائل دماغي شوكي ‎«cerebrospinal fluid‏ قطيلة ‎swab‏ من الأنف ‎nasal‏ أو الخد ‎cheek‏ أو مصل. والأكثر ‎Stain‏ أن تشتمل العينة الحيوية على خلايا الشبكة التربيقية. ‎١‏ وبشكلٍ بديل؛ يوفر ‎١‏ لاختراع الراهن طريقة لتشخيص الزرق عند مريض بالخطوات التالية: أ ) جمع الخلايا من مريض؛ ب) عزل حمض نووي ‎nucleic acid‏ من الخلايا؛ ج) ملامسة العينة مع بادئ ‎primer‏ واحد أو أكثر يعمل بشكل محدد على تهجين السياق عند النهايتين ©' و“ إلى أليل 6 واحد على الأقل له السياق برقم تمييز ١؛‏ السياق برقم تمييز ‎oF vo‏ السياق برقم تمييز ‎١١‏ أو سياق التمييز رقم ‎١‏ تحت الظروف التي يحدث فيها ‎Jie‏ هذا التهجين 0 والتضخيم ‎amplification‏ للأليل؛ و د ) الكشف عن منتج التضخيم؛ حيث يشير المستوى غير الطبيعي أو الطفرات للسياق برقم تمييز ١ء‏ السياق برقم تمييز © السياق برقم تمييز ‎١١‏ أو السياق برقم تمييز ‎VY‏ في العينة إلى تشخيص الزرق. , ويوفر الاختراع الراهن أيضاً طريقة للتعرف على عوامل يمكن أن تكون مفيدة لمعالجة الزرق؛ بواسطة الخطوات التالية: ) الحصول على خلايا تعيّر عن ‎SAA‏ (السياق برقم تمييز ‎١‏ أو السياق برقم تمييز ؟) أو خلايا تحتوي على جين ‎SAA‏ المُحضض ‎FL)‏ بحيث يتم التعبير عن الجين ‎reporter alll‏ ‎tgene‏ ‎(ve‏ خلط ‎sale‏ مرّشحة مع الخلايا؛ و ج) تحديد مستوى البروتين ‎SAA‏ (السياق برقم تمييز ؟ أو السياق برقم تمييز 4) أو مستوى التعبير الجيني في الخلايا؛ حيث تشير الزيادة أو النقصان في إنتاج البروتين ‎SAA‏ أو التعبير الجيني في وجود المادة ‎YAYY‏
Vv ‏المرشحة المذكورة إلى وجود عامل يمكن أن يكون مفيداً في معالجة الزرق.‎ ‏وفي جانب آخر ؛ يوفر الاختراع الراهن طريقة للتعرف على عامل يمكن أن يكون مفيداً في‎ ‏معالجة الزرق؛ بالخطوات التالية:‎ ‏أ ) تشكيل خليط تفاعل يشتمل على ما يلي:‎
SAA ‏أو جين مُبلغ يُدار بواسطة مُحضّض لا‎ SAA ‏أو خلية تعبّر عن‎ SAA ‏بروتين‎ )١ : ") شريك ارتباط ببروتين هم؛ و ‎(V‏ مركب اختبار؛ و ب) الكشف عن التفاعل بين البروتين ‎SAA‏ وشريك الارتباط أو مستوى منتجات الجين المُبلتغ في ‏وجود وفي غياب مركب الاختبار؛ ‎٠‏ حيث تشير الزيادة أو النقصان في التفاعل بين البروتين ‎SAA‏ وشريك الارتباط الخاص به عند وجود مركب الاختبار بالمقارنة مع التفاعل في غياب مركب الاختبار إلى وجود عامل مفيد بشكل محتمل في معالجة الزرق. ‏وفي جانب آخر » يوفر الاختراع الراهن طريقة للتعرف على عامل يمكن أن يكون مفيداً في معالجة الزرق؛ بالخطوات التالية: ‎ve‏ آ) تشكيل خليط تفاعل يشتمل على ما يلي: 0( خاديا تشتمل على بروتين ‎SAA‏ مأشوب (السياق برقم تمييز 7 أو السياق برقم تمييز 0 أو خلايا تشتمل على نواقل تعبير ‎expression vectors‏ تشتمل على السياق برقم تمييز ‎١‏ أو السياق برقم تمييز ؟؛ و ") مركب اختبار؛ و 1 ب) الكشف عن التأثير على إعطاء إشارة في اتجاه التعبير ‎(IL-8)‏ في وجود وفي غياب مركب الاختبار؛ حيث يشير النقصان أو الزيادة في نسبة إعطاء إشارة في اتجاه التعبير عند وجود مركب الاختبار بالمقارنة مع التفاعل في غياب مركب الاختبار إلى وجود عامل مفيد بشكل محتمل في معالجة الزرق. ‎vo‏ وفي جوانب مفضلة؛ ستكون الخلايا المحتوية على البروتين ‎SAA‏ أو نواقل التعبير عبارة عن ‎HL-60 Wa‏ شرح مختصر للرسومات تشكل الرسومات التالية جزءاً من المواصفة الراهنة وهي مرفقة لتوضيح جوانب محددة ‎YAYY‏
A
‏للاختراع الراهن بشكل إضافي. ويمكن فهم الاختراع بشكل أفضل بالرجوع إلى هذه الرسومات مع‎ ‏الوصف التفصيلي للتجسيدات المحددة المعروضة هنا.‎
Quantitative يمكلا ‏تحليل تفاعل البلمرةٍ الأنزيمية المتسلسل‎ Jay : ١ ‏الشكل‎ ‎VY SAA ‏المستخدم للتعبير عن‎ (QPCR) Polymerase Chain Reaction ‏نسيج سليم من‎ ١١ ‏بالمقارنة مع‎ (TM) ‏نسيج مصاب بالزرق من الشبكة التربيقية‎ ° ‏متوسط مستوى التعبير عن الجين‎ GTM NTM ‏ويمثل‎ + (TM) ‏الشبكة التربيقية‎ «Glaucoma (G) ‏ومجموعات مصابة بالزرق‎ Normal (N) ‏في مجموعات سليمة‎ ‏على التوالي.‎ ‏في خطوط خلايا الشبكة التربيقية‎ SAA ‏للتعبير عن‎ QPCR ‏يمثل تحليل‎ : fy ‏الشكل‎ ‏و/011 متوسط مستوى التعبير عن الجين في مجموعات‎ NTM ‏ويمثل‎ ٠ (TM) ١ ‏بالزرق؛ على التوالي.‎ Alas ‏سليمة ومجموعات‎ ‏في أنسجة رأس العصب البصري. ويمثل‎ SAA ‏للتعبير عن‎ QPCR ‏يمثل تحليل‎ : if ‏الشكل‎ ‏و0114 متوسط مستوى التعبير عن الجين في مجموعات سليمة‎ 41 ‏ومجموعات مصابة بالزرق؛ على التوالي.‎ ‏من متبرعين سليمين وآخرين‎ TM ‏في أنسجة‎ SAA ‏يمثل تركيز البروتين‎ : val ae ‏مصابين بالزرق )= 1). حيث تمت ملاحظة زيادة كبيرة )7 أضعاف) في تركيز‎ (+100 =p) ‏المصابة بالزرق بالمقارنة بالنسيج السليم‎ TM ‏في أنسجة‎ SAA (Standard Error Mean ‏وتظهر الأعمدة المتوسط +/- متوسط الخطأً المعياري‎ (SEM) ‏الذي تم تحديده بواسطة المعايرة المناعية الإشرابية‎ SAA ‏الشكل ؛ : يمثل تركيز البروتين‎ +» ‏في‎ (ELISA) Enzyme Linked Immunosorption Assay ‏المرتبطة بالأنزيم‎ ‏الخلط المائي البشري المأخوذ من أشخاص سليمين وآخرين مصابين بالزرق.‎ ‏بوحدة نانوغرام/مل في الخلط المائي؛‎ SAA ‏عن القيم بالمقدار المتوسط ل‎ Sind .)0.0 001 =p) ‏متوسط الخطأً المعياري‎ -/+
HL-60 ‏بواسطة خلايا‎ (interleukin-8 ‏يبين إفراز ال 11-8 (إنترلوكين-4‎ : o ‏الشكل‎ vo
ThSAA ‏إستجابة لزيادة تراكيز ال‎ ‏على ارتفاع الضغط داخل مقلة‎ (Adv.SAA2) ‏المضاد‎ SAA2 ‏الشكل + : يبين تأثير اذ‎ ‏بواسطة‎ OP ‏عين لفأر بواسطة الحقن داخل الجسم الزجاجي. حيث تم قياس ال‎
YAY'Y
: أجهزة قياس ضغط العين الإرتدادي من نوع تونولاب (علامة تجارية مسجلة) ‎.rebound tonometers TonoLab®‏ الشكل ‎cp V‏ التعبير عن ‎SAA‏ في عيون ‎obi‏ من نوع ‎Balble‏ بعد ‎YA‏ يوماً من الحقن داخل الجسم الزجاجي؛ حيث تم قياس ال ‎SAA‏ بواسطة ‎ELISA‏ ويمثل الضابط ° عيون حقنت بمادة تخلو من المضاد ‎(Advanull)‏ وعيون لم تحقن بشيء (عيون مقابلة لعيون حقنت ب ‎tAdV.SAA2‏ 1=0)(¢ ويمثل ‎AdV.SAA‏ عيون حقنت ب ‎Adv.SAA2‏ (ن-7١).‏ الشكلان ‎TA‏ و ‎ton‏ يبينان تأثير الحقن داخل الجسم الزجاجي ل 0.5842 + جسم مضاد ل ‎CD40L‏ على ‎IOP‏ (الشكل م( واحتقان القزحية ‎iris hyperemia‏ (الشكل ‎(A‏ ‎١‏ في فأر من نوع ‎Balb/c‏ وتُعرض البيانات كمتوسط و ‎SEM‏ ‏الشكل ‎q‏ : يبين تأثير البروتين المصلي النشواني م البشري المأشوب (8م8؛ بتركيز ‎١‏ ‏ميكروغرام/مل مع بدء المعالجة عند الزمن ‎(Lia‏ على ‎IOP‏ للقطع الأمامية المروّية في عين إنسان. الشكل ‎٠١‏ : يبين تأثير البروتين المصلي النشواني ‎A‏ البشري المأشوب (ه85»؛ بتركيز ‎١‏ ‎ve‏ ميكروغرام/مل مع بدء المعالجة عند الزمن صفر) على مستوى الانترلوكين-8/ ‎(IL-8)‏ ناتج التروية من القطع الأمامية المروّية في عين إنسان. الشكل ‎١١‏ : يبين تأثير مثبطات الكيناز ‎MAP p38‏ على حث ال 11-8 بواسطة المعالجة ب ‎SAA‏ (بتركيز ‎١‏ ميكروغرام/مل) في خلايا ‎(TM‏ حيث أ يبين تأثير 53203580 الذي هو عبارة عن (4-(4 -فلوروفنيل)-7-(©-مثيل كبريتنيل فنيل)-د-(؛ - 1 بيريديل)-١11-إيميدازول) ‎(4-(4-fluorophenyl)-2-(4-methylsulfinylphenyl)-‏ ‎5-(d-pyridyl)-1H-imidazole‏ و ب يبين تأثير 4 -أنا إندول ‎4-azaindole‏ و ‎BIRB-796‏ الذي هو عبارة عن (١-(©-تالثي‏ -بيوتيل- "-بارا-توليل-117- بيرازوليل (7))-3-(4-(7-مورفولينيل (4)-إثوكسي) نفثالينيل ‎))١(‏ يوريا) -1) ‎(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3(4-(2-morpholin-4-yl-‏ ‎ethoxy)naph-thalen-1-yl)urea) Yo‏ بتركيز يبلغ 00 ميكروجزيئي. ولقد تم قياس ‎IL-8‏ في الأوساط بواسطة ‎ELISA‏ ‏الشكل ‎١١‏ : يبين تثبيط إفراز ال 11-8 المستحث ب ‎SAA‏ بواسطة 83203580 في خلايا 4 وخلايا ‎(HL-60‏ حيث عولجت خلايا ‎(NTM650-03‏ 9م أو 60 ‎HL-‏ في م7
Ve ‏ميكروغم/مل‎ ١ ‏تركيزه‎ SAA ‏يخلو من المصل لمدة ؛ ساعات ب‎ DMEM ‏وسط‎ ‏ل 53202580. ولقد تم قياس 11-8 في الأوساط بواسطة‎ Led) ‏وبالتراكيز المشار‎
Yo ‏ميك روجزيثفي في خلايا 124و‎ VO ‏المحسوب*-‎ ICs ‏وكان‎ .ELISA .111-60 WAS ‏ميكروجزيئي في‎ ‏بواسطة مثبطات الكيناز‎ SAA ‏يبين تثبيط إفراز ال 11-8 المستحث ب‎ : ١١ ‏الشكل‎ ٠ ‏التي‎ (HL-60 ‏في خلايا‎ BIRB-796 4-azaindole ‏37م ؛-أنا إندول‎ ١ ‏تركيزه‎ SAA ‏يخلو من المصل لمدة ؛ ساعات ب‎ DMEM ‏عولجت في وسط‎ ‏ميكروغم/مل وبالتراكيز المشار إليها من المثبطات. ولقد تم قياس 11-8 في‎ = 4-azaindole ‏-أزا إندول‎ J ‏المحسوب‎ ICsp ‏وكان‎ ELISA ‏الأوساط بواسطة‎ .يئيزجوركيم٠,*‎ =BIRB-796 ‏ميكروجزيئي و ل‎ ١" ye optic ‏عن مجموعة غير متجانسة من الأمراض العصبية البصرية‎ Ble ‏الزرق هو‎ ‏تشترك في سمات سريرية معينة. ويعود فقدان الرؤية في الزرق إلى الموت‎ Al neuropathies ‏الانتقائي لخلايا العقدة العصبية الشبكية في الشبكية العصبية والذي يتم تشخيصه سريرياً بواسطة‎ ‏التغيرات المميزة في مجال البصر؛ عيوب طبقة الليف العصبي وتلجف تدريجي لل 0111. ومن‎ ‏(إضغط‎ ocular hypertension ‏العوامل الخُطرة الرئيسية لتطور الزرق وجود ارتفاع ضغط العين‎ . (top «elevated intraocular pressure ‏العين‎ Alia Jal ‏مرتفع‎ ‏حيث‎ normal tension glaucoma ‏ويبدو أيضاً أن لذ 100 دور في نشأة وتولد الزرق سوي الضغط‎ ‏المرتفع المرتبط بالزرق إلى مقاومة‎ JOP ‏طبيعي. ويعود ال‎ IOP fale ‏المرضى ما يعتبر‎ (gal ‏يكون‎ ‏(11)؛ وهي نسيج صغير‎ trabecular meshwork ‏مرتقعة لتدفق الخلط المائي في الشبكة التربيقية‎ > © ocular ‏للحجرة العينية الأمامية‎ iris-corneal angle ‏متخصص يقع في الزاوية بين القزحية والقرنية‎ ‏وترسب وتراكم‎ TM ‏فقدان خلايا‎ TM ‏وتتضمن التغيرات الناشئة عن الزرق لل‎ .201©10« chamber .plaque-like material proteinaceous ‏الحطام خارج الخلية ومنها مادة بروتينية شبيهة باللويحة‎ ‏المصاب بالزرق.‎ (ONH) ‏وبالإضافة إلى ذلك؛ قد تحدث أيضاً تغييرات في رأس العصب البصري‎ ‏الدبقية.‎ ONH ‏وفي العيون المصابة بالزرق؛ تكون هناك تغييرات في الشكل والحركة في خلايا‎ vo ‏المرتفع و/أو إصابات نقص تروية مؤقتة؛ يكون هناك تغير في تركيب المادة‎ [OP ‏واستجابة لل‎ ‏وتغيرات في الخلية الدبقية وأشكال المحور العصبي لخلية‎ ONH ‏الأساسية الخارجية الخلوية لل‎ ‏العقدة العصبية الشبكية.‎ ‏م1‎
١ ‏وقد اكتشف المخترعون الحاليون أنه يتم زيادة تنظيم عملية تعبير الحمض النووي الريبي‎ ‏والبروتين بشكل كبير في‎ (SAA) A ‏لبروتين مصلي نشواني‎ (MRNA) messenger RNA ‏الرسول‎ ‏التمييزي‎ MRNA ‏المصابة بالزرق. وقد تأكد المخترعون من صحة تعبير‎ TM ‏أنسجة وخلايا‎ ‏بواسطة تفاعل البلمرةٍ الأنزيمية‎ Affymetrix gene chips ‏المشاهد باستخدام رقاقات جين أفيمتركس‎ ‏الاستجابة ومستويات‎ Sf quantitative polymerase chain reaction (QPCR) ‏ف المتسلسل الكمي‎ ‏وهذه هي المرة الأولى التي يظهر فيها أنه يتم‎ SAA ‏ال‎ ELISA ‏المتزايدة بواسطة‎ SAA ‏بروتين‎ ‎TM ‏في ال‎ SAA ‏التعبير عن ال‎ ويشتمل ال ‎SAA‏ البشري على عدد من صميمات البروتينات الشحمية ‎apolipoproteins‏ ‏الصغيرة ‎Sal‏ عنها بشكل تمييزي والتي تحمل شيفرتها جينات تقع على الذراع ‎arm‏ القصيرة ‎ve‏ للكروموسوم ‎.١١ chromosome‏ وتوجد هناك أربعة أشكال إسوية ‎isoforms‏ من ال ‎.SAAs‏ ‏ويعرف ‎SAAL‏ (سياق برقم تمييز: ١)؛‏ الذي تحمل شيفرته على سياق برقم تمييز: ‎١‏ و ‎SAAZ‏ ‏(سياق برقم تمييز: 4)؛ الذي تحمل شيفرته على سياق برقم تمييز: ‎oF‏ بمواد متفاعلة ذات طور حاد ‎cacute phase reactants‏ مثل البروتين المتفاعل من نوع ‎«C-reactive protein C‏ وذلك لأنه يزيد تنظيمها بشكل كبير بواسطة السيتوكينات ‎cytokines‏ السابقة للالتهاب. ويتم كذلك التزويد ‎١‏ بمناطق مُحضُّْض ‎UTR‏ للجينين ‎SAAT‏ و 5882 (سياق برقم تمييز: ‎VY‏ وسياق برقم تمييز: ‎OY‏ على التوالي). ويكون ‎SAA3‏ (سياق برقم ‎Ble (©: ud‏ عن جين كاذب ‎pseudogene‏ ‏ويكون 5884 (سياق برقم تمييز: 7) عبارة عن جين ذي تعبير منخفض المستوى البنيوي ‎low‏ ‎level constitutively expressed gene‏ يحمل شيفرة 5/44 بنيوي (سياق برقم تمييز: ‎.)١‏ ويكون لل ‎SAA2‏ شكلان إسويان هماء 58820 (سياق برقم تمييز: 4)؛ الذي تاحمل شيفرته بواسطة ‎٠‏ سياق برقم تمييز: ‎SAAB 5 A‏ (سياق برقم تمييز: ١١)؛‏ الذي تحمل شيفرته بواسطة سياق برقم تمييز: ‎٠١‏ والذي يختلف بحمض أميني واحد فقط. ويكون البروتينان 51 و ‎SAA2‏ متماثلين بنسبة 797,2 على مستوى الحمض الأميني (سياق برقم تمييز: 7 وسياق برقم تمييز: 4؛ على التوالي) ويكون هذان الجينان متماتلين بنسبة 797,7 على المستوى النوكليوتيدي (سياق برقم تمييز: ‎١‏ وسياق برقم تمييز: ‎oF‏ على التوالي). ‎Yo‏ ويكون ال ‎SAA‏ عبارة عن مادة متفاعلة ذات طور حاد والتي يرتفع مستواها في الدم بمقدار ‎٠٠٠١‏ ضعف تقريباً كجزء من استجابات الجسم لإصابات متعددة؛ وتتضمن الرضة ‎ctrauma‏ العدوى ‎«infection‏ الالتهاب 0 وتكوّن ورم جديد ‎.neoplasia‏ وكمادة مُتفاعلة ذات طور حاد؛ يعتبر الكبد الموقع الأولي للتعبير. ومع ذلك؛ تم وصف تعبير ‎SAA‏ خارج
YAYY
VY
الكبد بداية في الأنسجة الفأرية ‎mouse tissues‏ وبعد ذلك في خلايا آفات تصلب عصيدي ‎atherosclerotic lesions‏ بشرية (انظر ما جاء عن أوهارا 8+ ومعاونيه؛ في المرجع الصادر سنة ١٠٠٠م).‏ وبالتالي؛ وجد أنه يتم التعبير عن ‎mRNA‏ ال ‎SAA‏ بشكل واسع في العديد من الأنسجة البشرية السليمة. وتمت ملاحظة التعبير الموضعي في تشكيلة من الأنسجة ومنها الثدي ‎cbreast o‏ المعدة ‎(stomach‏ الأمعاء الدقيقة والغليظة ‎small and large intestine‏ البروستات ‎«prostate‏ الرئة ‎clung‏ البنكرياس ‎«pancreas‏ الكلية ‎kidney‏ اللوزة ‎«tonsil‏ الغدة الدرقية ‎thyroid‏ ‏الغدة النخامية ‎«pituitary‏ المشيمة ‎«placenta‏ بشرة الجلد ‎skin epidermis‏ وعصبونات الدماغ ‎neurons‏ «10*ط. وتمت ملاحظة التعبير أيضاً في الخلايا اللمفاوية ‎lymphocytes‏ الخلايا البلازمية ‎plasma cells‏ والخلايا البطانية ‎endothelial cells‏ ولوحظ تعبير بروتين ‎SAA‏ المتمركز ‎٠‏ مع تعبير ‎MRNA‏ ال ‎SAA‏ في الأنسجة البشرية السليمة التي تقع خارج الكبد. (انظر ما جاء عن ليانغ ‎Liang‏ ومعاونيه في المرجع الصادر سنة ‎6a) 49Y‏ يوريلي-شوفال ‎Urieli-Shoval‏ ومعاونيه؛ في المرجع الصادر سنة 14448م). وتكون الأشكال الإسوية ل ‎SAA‏ عبارة عن صميمات البروتينات الشحمية التي أصبحت مكوناً رئيسياً للبروتين الشحمي ‎Mo‏ الكثافة ‎(HDL) high-density lipoprotein‏ في بلازما الدم ‎he‏ للثدييات ويعمل على ‎(ApoA-) Adal)‏ والشحم الفسفوري ‎phospholipid‏ من جسيمات ال ‎kil) HDL‏ ما ‎ola‏ عن ميدا ‎Miida‏ ومعاونيه؛ في المرجع الصادر سنة 444 ١م).‏ ويرتبط ‎SAA‏ ‏بالكولسترول ‎cholesterol‏ وقد يعمل كبروتين مؤقت رابط للكولسترول ‎cholesterol‏ وبالإضافة إلى ذلك؛ تؤدي زيادة التعبير ل ‎SAAT‏ أو 5842 إلى تشكيل لييفات خطية في الرواسب النشوانية؛ والتي قد تؤدي إلى تولد ونشأة المرض (انظر ما ‎ela‏ عن أوهلار ‎Uhlar‏ ووايتهيد ‎«Whitehead‏ في © المرجع الصادر سنة 1949 ٠م؛‏ ليانغ 8 ومعاونيه؛ في المرجع الصادر سنة ‎49Y‏ 1( ويلعب ‎SAA‏ دوراً مهماً في العدوى. الالتهاب وفي الحث على إصلاح النسيج. وقد ‎dap‏ تركيز ‎SAA‏ إلى ‎٠‏ ضعف بعد الالتهاب؛ العدوى؛ التنخر 060:0515» ويقل بسرعة بعد الشفاء. وبذلك؛ يعتبر تركيز ال ‎SAA‏ المصلي مفيداً كمؤشر تتم بواسطته مراقبة الفاعلية المرضية الالتهابية. ويتم زيادة تنظيم التخليق الحيوي الكبدي ‎hepatic biosynthesis‏ ل ‎SAA‏ بواسطة السيتوكينات ‎cytokines‏ ‎ve‏ السابقة للالتهاب ؛» مما يؤدي إلى استجابة ‎phase response sala‏ عاعه. وتكون تراكيز ‎SAA‏ ‏المرتفعة بشكل مزمن متطلب أساسي لنشأة وتولد النشوانية الثانوية ‎secondary amyloidosis‏ وهو مرض متقدم ويكون مميت أحياناً ويتميز بترسب لويحات غير ذائبة في أعضاء مهمة تتألف مبدئياً من ‎SAA‏ مشطور بشكل حال للبروتين. وكذلك قد تؤدي هذه العملية نفسها إلى تصلب عصيدي.
YAYY
ومن متطلبات آليات التحكم الإيجابي والسلبي ب ‎SAA‏ أن تحافظ على الاتزان الداخلي 5 . وتسمح هذه الآليات بحث سريع لتعبير ‎SAA‏ للقيام بوظائف الحماية للعائل ‎host-‏ ‎eprotective functions‏ لكن يجب أن تضمن أيضاً إرجاع تعبير ‎SAA‏ إلى مستويات خط القاعدة بسرعة لمنع النشوانية. وتتضمن هذه الآليات تعديل فاعلية ‎alan)‏ وتشمل؛ على سبيل ‎(JU)‏ ‏م العامل النووي المُستحْث ‎hilly (NF-kB) inducer nuclear factor kB‏ الخاص به 103؛ زيادة تنظيم عوامل الانتساخ ‎transcription factors‏ للعامل النووي لعائلة انترلوكين-6 ‎interleukin-6‏ ‎(NF-IL6)‏ وعوامل كظم الانتساخ ‎transcriptional repressors‏ مثل ين ريائغ ‎yin and yang 1 ١‏ ‎(YY1)‏ © ويسمح تعديل ما بعد الانتساخ الذي يتضمن تغييرات في ثبات ال ‎mRNA‏ وكفاءة الترجمة بحدوث ضبط لزيادة وانخفاض تنظيم تخليق بروتين ‎SAA‏ وفي المراحل اللاحقة لاستجابة ‎AP 0٠‏ يخفض تتنظيم تعبير ‎SAA‏ بشكل فعال عن طرق الإنتاج المتزايد لضادات السيتوكين ‎cytokine antagonists‏ مثل ضادة مستقبلة انترلوكين-١ ‎interleukin-1 receptor antagonist‏ ‎(IL-1Ra)‏ ومستقبلات سيتوكين ‎cytokine receptors‏ ذائبة؛ مما يؤدي إلى تتبيغ ‎transduction‏ ‏أقل للإشارة مستحث بالسيتوكينات ‎cytokines‏ السابقة للالتهاب (انظر المرجع جنسن ‎Jensen‏
ررايتهيد ‎«Whitehead‏ 114 لم). ‎Ve‏ وهناك تقارير عدة تقترح أن النشوائية الأولية قد تكون مرتبطة بالزرق. فعلى سبيل ‎(JE)‏ ‏وجد أن البروتين النشواني قد ترسب في أنسجة عينية متعددة من ضمنها زجاجة العين ‎vitreous‏ ‏الشبكية ‎retina‏ مشيمة العين ‎ciris Aa choroid‏ العدسة 08»اء؛ و7141 لدى مرضى النشوانية الجهازية الأولية ‎primary systemic amyloidosis‏ (انظر ما جاء عن شوارتز ‎Schwartz‏ ‏ومعاونيه؛ في المرجع الصادر سنة 547 1م). وقد ذكر إرميلوف ‎Ermilov‏ ومعاونوه (في المرجع © الصادر سنة 1947( أنه في ‎EVA‏ عين ل ‎3٠7‏ مريض» تتراوح أعمارهم من ‎YO‏ سنة إلى 40 سنة؛ مصابين بالماء الأزرق ‎ccataracts‏ الزرق و/أو الداء السكري ‎isan) diabetes mellitus‏ 3 )€ )4( من العيون على بروتين نشواني-بروتين نشواني شبه ‎pseudoexfoliative ysis‏ ‎(PEA) amyloid‏ . وذكر كرازنوف ‎Krasnov‏ ومعاونوه (في المرجع الصادر سنة 1497( أن ¢ م من ‎١١9‏ مريض مصابين بالزرق مفتوح الزاوية ‎open-angle glaucoma‏ قد أظهر ‎ve‏ ترسبات للبروتين النشواني خارج الخلية. وظهرت النشوانية في الصلبة ‎sclera‏ في 7487 من الحالات وفي القزحية في 72770 من الحالات. وأظهر عدد من الحالات السريرية ومنها مريض ألزهايمر ‎Alzheimer’s disease‏ ترسبات نسيجية نشوانية غير طبيعية مرتبطة مع المرض. ومع ذلك؛ تكون النشوانيات مختلفة الأصل الجزيئي وتحمل شيفرتها جينات نشوانية مختلفة. وتكون
م
Ve ‏التقارير السابقة غير واضحة بخصوص أن البروتين النشواني (النشوانيات) قد يكون مرتبطاً مع‎ ‏يرتفع بشكل ملحوظ في‎ SAA ‏الزرق. وأظهر المخترعون الحاليون. للمرة الأولى؛ أن تعبير جين‎ ‏المرتفع وتلف‎ TOP ‏المتزايد دورٌ في توليد ال‎ SAA ‏المصابة بالزرق. وقد يكون لل‎ TM ‏أنسجة‎ ‏العصب البصري مما يؤدي إلى فقدان الرؤية عند مرضى الزرق. ويوفر الاختراع الراهن طرق‎ ‏طرقاً للكشف‎ Lad ‏المتزايد لتشخيص الزرق. ويوفر الاختراع الراهن‎ SAA ‏استخدام اكتشاف تعبير‎ ٠ ‏للتعرف على عوامل مضادة للزرق بشكل‎ SAA ‏عن عوامل تعمل على تغيير تعبير أو وظيفة‎ ‏الاختراع الراهن طرقاً وتراكيب لاستخدام عوامل تضاد تأثيرات و/أو‎ jis «AT ‏كامن. وفي جانب‎ ‏مع بروتينات أخرى لمعالجة الزرق.‎ SAA ‏تفاعلات‎ ‏تشخيص الزرق‎ ‏على ما اكتشفه المخترعون بأنه يكون لأشخاص معينين مصابين بالزرق خاضعين‎ Bly 6 ‏يوفر الاختراع الراهن تشكيلة من الطرق لتشخيص‎ (SAA ‏للمعالجة مستوى مرتفع من تعبير‎ nucleic ‏الزرق. وقد تكشف طرق محددة وفقاً للاختراع عن طفرات في سياقات الحمض النووي‎ ‏تؤدي إلى مستويات مرتفعة بشكل غير ملائم من بروتين 588. ويمكن تطوير‎ acid sequences ‏البشريء أو السياق‎ SAA ‏هذه الطرق التشخيصية بناءً على سياق الحمض النووي المعروف لل‎ ‏في‎ Miller ‏ما جاء عن ميلر‎ hil) encoded amino acid sequence ‏لأميني المشفر‎ ١ ‏الحمضي‎ ١ genomic ‏ويمكن تطوير طرق أخرى بناءً على السياق المجيني‎ (oY 0 0) ‏المرجع الصادر سنة‎ ‏ويمكن تطوير طرق أخرى‎ (SAA ‏بشري أو سياق الجينات الذي ينظم تعبير‎ SAA J sequence
MRNA ‏على مستوى ال‎ SAA ‏أيضاً بناءً على التغير في مستوى تعبير جين ال‎ ‏وفي تجسيدات بديلة؛ يمكن للطرق وفقاً للاختراع أن تكشف عن فعالية أو مستوى‎ ‏فعلى‎ SAA ‏أو الجينات التي تحمل شيفرة بروتينات إرسال إشارة‎ SAA ‏بروتينات إرسال إشارة‎ ve ‏منخفضة بشكل‎ SAA ‏سبيل المثال؛ يمكن تطوير طرق تعمل على الكشف عن فعالية إرسال إشارة‎ ‏غير ملاثم؛ وتتضمن على سبيل المثال؛ الطفرات التي تؤدي إلى وظيفة غير ملائمة لمكونات‎ ‏ل 11-8. وبالإضافة إلى ذلك؛ قد تستخدم تقنيات غير‎ SAA ‏ومنها حث ال‎ (SAA ‏إرسال إشارة‎ ‏مبنية على الحمض النووي للكشف عن التغير في المقدار أو الفعالية النوعية لأي من بروتينات‎ ‏هذه.‎ SAA ‏إسال إشارة‎ ve ‏مجموعة مختلفة من الوسائل للمتمرس في التقنية للكشف عن مستويات غير‎ Ula ‏وتتوفر‎ ‏طبيعية أو فعاليات غير طبيعية للجينات والمنتجات الجينية. وقد عرفت هذه الطرق جيداً وأصبحت‎ alleles ‏روتينية بالنسبة للمتمرس في التقنية. فعلى سبيل المثال؛ تتوفر عدة طرق للكشف عن ألائل‎
YAYY vo ‏محددة عند مواضع متعددة الأشكال بشرية. وتعتمد الطريقة المفضلة للكشف عن أليل متعدد‎ ‏للتعدد الشكلي. وقد تختلف‎ molecular nature ‏على الطبيعة الجزيئية‎ La ‏الأشكال محدد؛‎ ‏مفرد من الحمض النووي‎ base-pair ‏الأشكال الأليلية المتعددة للموضع متعدد الأشكال بزوج قاعدة‎ ‏وتعتبر هذه التعددات الشكلية‎ .)0114( deoxyribonucleic acid ‏الريبي منقوص الأكسجين‎ ‏من أهم العوامل المساهمة في‎ (SNPs ‏(أو‎ single nucleotide polymorphisms ‏م للنوكليوتيد مفرد‎ ‏من جميع حالات التعدد الشكلي المعروفة؛ ويْقدّر‎ JA ‏التغيثر الجيني؛ حيث تشكئل ما نسبته‎ ‏زوج قاعدي. وتتوفر طرق متعددة‎ ٠٠٠١ ‏واحدة لكل‎ Als ‏معدل كثافتها في المجين البشري بمقدار‎ ‏للكشف عن وجود أليل معين بتعدد شكلي لنوكليوتيد مفرد في شخص. وقد )35 التقدم في هذا‎ ‏وغير مكلف واسع النطاق للنمط الجيني ذي التعدد الشكلي لنوكليوتيد‎ Sean faa ‏المجال تحديداً‎
‎٠‏ مفرد. انظر على سبيل المثال؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم 4687171 ؛ براءة الاختراع الفرنسية رقم ‎AE‏ 30 طلب براءة الاختراع الدولي رقم 91/075088 وفقاً لمعاهدة التعاون في مجال براءات الاختراع؛ طلب براءة الاختراع الدولي رقم 47/195917 وفقاً لمعاهدة التعاون في مجال براءات الاختراع؛ ما جاء عن كومهر ‎Komher‏ ومعاونيه؛ في المرجع الصادر سنة ‎(a) AAS‏ سوكولوف ‎«Sokolov‏ في المرجع الصادر سنة 998١م؛‏ سيفانين ‎Syvanen‏ ومعاونيه؛ في المرجع
‎؛م١‎ 491 ‏ومعاونيه؛ في المرجع الصادر سنة‎ Kuppuswamy ‏الصادر سنة 8 99٠م؛ كوبوسوامي‎ ١ ‏ومعاونيه؛ في‎ Ugozzoli ‏ومعاونيه؛ في المرجع الصادر سنة 997١م؛ يوغوزولي‎ Prezant ‏بريزانتت‎ ‏ومعاونيه في المرجع الصادر سنة 1997؛ روست‎ Nyren ‏المرجع الصادر سنة 7م؛ نيرين‎ ‏ومعاونيه؛‎ van der Luijt ‏ومعاونيه؛ في المرجع الصادر سنة 9957٠م؛ وفان دير لوجت‎ 1 ‏في المرجع الصادر سنة 1444م).‎
‏9 ويمكن أن يُستخدم أي نوع من الخلايا أو الأنسجة للحصول على عينات الحمض النووي لاستخدامها في الطرق التشخيصية الموصوفة في هذا البيان. وفي تجسيد مفضل؛ يتم الحصول على عينة ال ‎DNA‏ من مائع مأخوذ من الجسم ‎Sia bodily fluid‏ الدم؛ الذي يحصل عليه بواسطة تقنيات معروفة ‎tia)‏ وخز الوريد ‎«(venipuncture‏ أو خلايا خدية ‎buccal cells‏ والأكثر تفضيلاً؛ أن يتم الحصول على العينات المستخدمة في الطرق وفقاً للاختراع الراهن من الدم أو
‎ve‏ الخلايا الخدية. وبشكلٍ ‎cdi‏ يمكن أن تجرى اختبارات الحمض النووي على عينات جافة (مثلاً شعر أو جلد).
‏ويمكن أن تجرى الطرق التشخيصية أيضاً في موضع التشخيص مباشرة بعد الحصول على مقاطع نسيجية (مثبتة و/أو مجمّدة) من نسيج المريض من الخزعات ‎biopsies‏ أو الأجزاء
Vi ‏المستأصلة 5م حيث لا حاجة لإجراء تتقية للحمض النووي. ويمكن أن تستخدم كواشف‎ ‏الحمض النووي كمسابير و/أو بوادئ لطرق التشخيص هذه في موضع التشخيص (انظرء مثلاً؛ ما‎ ‏في المرجع الصادر سنة 19957م).‎ (Nuovo sisi ‏جاء عن‎ ‏وبالإضافة إلى الطرق التي تركتز بشكل أساسي على الكشف عن سياق حمض نووي‎ ‏واحدء يمكن أيضاً تقييم المخططات الجانبية في مخططات الكشف هذه. ويمكن توليد مخططات‎ ٠ differential display ‏باستخدام طريقة عرض تفاضلي‎ Sie «fingerprint ‏جانبية للبصمات‎ ‏و/أو تفاعل البلمرة الأنزيمية المتسلسل بالانتساخ‎ Northern analysis ‏0678م تحليل نورذرن‎
RT-PCR ‏العكسي‎ ‎allele specific ‏وتتمثل طريقة كشف مفضلة في طريقة تهجين متخصصة بالأليل‎ ‏باستخدام مسابير تتداخل مع منطقة لأليل واحد على الأقل لمكون إرسال إشارة‎ hybridization | ٠ ‏نوكليوتيد متجاور‎ Fo ‏أو‎ YO Yu ٠١ 0 ‏على الإصابة بالزرق ويحتوي على حوالي‎ Jb SAA
ALE ‏حول الطفرة أو منطقة التعدد الشكلي. وفي تجسيد مفضل للاختراع؛ ترتبط عدة مسابير‎ ‏أخرى تسهم في حدوث الزرق‎ allelic variants ‏للتهجين بشكلٍ متخصص إلى أشكال مغايرةٍ أليلية‎ ‏(يمكن أن تحمل‎ "chip 486) ‏مثلاً‎ «solid phase support ‏بمادة حاملة في طور صلب‎ ‏ويمكن أن‎ (Yor ‏يصل عددها إلى حوالي‎ oligonucleotides ‏نوكليوتيدات قصيرة السلسلة‎ vo ‏ترتبط النوكليوتيدات قصيرة السلسلة بمادة حاملة صلبة بواسطة تشكيلة واسعة من العمليات؛ بما في‎ ‏ويوصف تحليل الكشف عن الطفرةٍ باستخدام‎ lithography ‏ذلك طريقة تماتل الطباعة الحجرية‎ ‏على‎ DNA ‏هذه الرقاقات التي تشمل نوكليوتيدات قصيرة السلسلة؛ تدعى أيضاً ب 'صفيفات مسبار‎ ‏ومعاونيه؛ في المرجع الصادر سنة 197 ام. وفي أحد‎ Cronin ‏سبيل المثال؛ فيما جاء عن كرونين‎ ‏التجسيدات؛ تحتوي رقاقة على جميع الأشكال المغايرة الأليلية لمنطقة متعددة الأشكال واحدة على‎ - ‏المادة الحاملة في الطور الصلب مع حمض نووي مستخدم‎ Gay ‏الأقل من جين. وتثلامس‎ ‏يمكن التعرف على أشكال مغايرة‎ ade ‏للاختبار ويكشف عن التهجين إلى المسابير المعينة. وبناءً‎ ‏أليلية عديدة لجين واحد أو أكثر في تجربة تهجين بسيطة.‎ ‏الحمض النووي قبل‎ amplifying ‏ويمكن أن تشمل هذه التقنيات أيضاً خطوة تضخيم‎ ‏التحليل. وتكون تقنيات التضخيم معروفة لأولئك المتمرسين في التقنية وتشمل؛ على سبيل المثال‎ ve «(PCR) polymerase chain reaction ‏تفاعل بلمرة أنزيمية متسلسل‎ ccloning ‏لا الحصر؛ تنسيل‎ polymerase chain reaction of specific alleles ‏تفاعل بلمرة أنزيمية متسلسل لألائل محددة‎ ‏(8©])؛ تفاعل بلمرة أنزيمية‎ ligase chain reaction ‏تفاعل ربط أنزيمي متسلسل‎ (ASA)
YAYY
متسلسل متداخل ‎polymerase chain reaction‏ 06560؛_تكرر_سياق ذاتي المداومة ‎self-‏ ‎sustained sequence replication‏ (انظر ما جاء عن غواتلي ‎Guatelli‏ ومعاونيه؛ في المرجع الصادر سنة +49 ‎(a)‏ نظام التضخيم الانتساخي ‎transcriptional amplification system‏ (انظر ما جاء عن كووه ‎Kwoh‏ ومعاونيه؛ في المرجع الصادر سنة ‎op) IA‏ وتقنية ربليكاز كيو بيتا ‎Q-Beta 16601188866 ٠‏ (انظر ما ‎ela‏ عن ليزاردي 1 ومعاونيه»؛ ‎(pV AAA‏ ويمكن معايرة منتجات التضخيم بعدة طرق؛ ‎Lay‏ في ذلك التحليل الحجمي ‎size analysis‏ هضم حصري ‎restriction digestion‏ يليه إجراء تحليل حجمي؛ الكشف عن بوادئ نوكليوتيدية قصيرة السلسلة موسومة معينة في منتجات التفاعل؛ تهجين نوكليوتيد قصير السلسلة متخصص بالأليل ‎(ASO) allele-specific oligonucleotide‏ الكشف عن نوكلياز خارجي يعمل عند النهاية ‎exonuclease 59 0٠‏ 5 متخصص بالأليل ¢ تتبثع السياق ‎sequencing‏ التهجين» ‎SSCP‏ وما شابه. ويمكن أن تشمل وسائل الكشف التي تعتمد على ‎PCR‏ تضخيماً مضاعفاً لمجموعة من الواسمات ‎markers‏ معاً. ومن المعروف ‎fam‏ في التقنية؛ ‎Sta‏ اختيار بوادئ لتفاعل ‎PCR‏ لإنتاج منتجات ‎PCR‏ التي لا تتداخل حجمياً ويمكن تحليلها بشكلٍ متزامن. وعلى نحوٍ بديل؛ يمكن تضخيم واسمات مختلفة باستخدام بوادئ موسومة بشكل تمييزي وعليه يمكن الكشف عن كل منها ‎١‏ تمييزياً. وبالطبع؛ يتيح استخدام وسائل الكشف التي تعتمد على التهجين الكشف التمييزي لمنتجات ‎PCR‏ متعددة في عينة. ‎City‏ طرق أخرى في التقنية تسمح بإجراء تحاليل متعددة لمجموعة من الواسمات. وفي تجسيد توضيحي فحسب؛ تشمل الطريقة الخطوات المتمثلة في ‎(i)‏ جمع عينة من خلايا تؤؤخذ من ‎(i) pape‏ عزل الحمض النووي ‎Og)‏ حمض نووي مجيني؛ ‎MRNA‏ أو © كلاهما) من خلايا العينة؛ ‎(ji)‏ ملامسة عينة الحمض النووي مع بادئ واحد أو أكثر يعمل على تهجين السياق عند النهايتين *' و بشكلٍ متخصص إلى أليل واحد على الأقل من ‎SAA‏ يشير إلى الإصابة بالزرق تحت الظروف التي يحدث فيها تهجين وتضخيم الأليل؛ و ‎(iv)‏ الكشف عن منتج التضخيم. وتعتبر مخططات الكشف هذه مفيدة على وجه الخصوص في الكشف عن جزيئات الحمض النووي عند وجود هذه الجزيئات بأعداد قليلة جداً. ‎As re‏ تجسيد مفضل للمعايرة وفقاً للاختراع؛ يتم تحديد مستويات أو فعاليات غير طبيعية ل ‎SAA‏ دالة على الإصابة بالزرق بواسطة تغييرات في أنماط انشطار الأنزيم الحصري ‎restriction‏ ‏068 . فعلى سبيل المثال؛ يُعزل ال ‎DNA‏ الضابط و ‎DNA‏ العينة؛ ويُضخم (اختيارياً)؛ ‎ands‏ ‏باستخدام نوكلياز داخلي حصري ‎restriction endonuclease‏ واحد أو أكثرء وتحدد الأحجام م7
VA
.gel electrophoresis ‏الطولية للشدفات بواسطة الرحلان الكيريائي على هلام‎ ‏يمكن أن يستخدم أي من تفاعلات تتبع السياق المتعددة المعروفة‎ dad AT ‏وفي تجسيد‎ ‏في التقنية لتتبع سياق الأليل مباشرة. ومن الأمثلة النموذجية لتفاعلات تتبع السياق تلك التفاعلات‎ ‏(19977م) أو‎ Gilbert ‏وغلبرت‎ Maxim ‏التي تعتمد على تقنيات تم تطويرها من قبل ماكسيم‎ ‏ومن المُدرك أيضاً إمكانية استخدام أي من طرق تتبع السياق‎ _.)م١997/7(‎ Sanger ‏سانغر‎ © ‏الأوتوماتية المتعددة عند إجراء المعايرات وفقاً للاختراع؛ بما في ذلك تتبع السياق بواسطة قياس‎ ‏نشرةٍ براءة الاختراع الدولية رقم ١54/1161؛ ما‎ Nie ‏(انظر‎ mass spectrometry ‏الطيف الكتلي‎ ‏ومعاونيه؛‎ Griffin ‏ومعاونيه؛ في المرجع الصادر سنة 21397 غريفين‎ Cohen ‏جاء عن كوهن‎ ‏في المرجع الصادر سنة 597٠م). وفي تجسيدات معينة؛ سيكون من الواضح لأحد المتمرسين في‎ ‏التقنية؛ ضرورة تحديد وجود قاعدة؛ قاعدتين أو ثلاث قواعد فقط للحمض النووي في تفاعل تتبع‎ ‏عن وجود حمض‎ Wie ‏أو ما شابه؛ حيث يكشف‎ A-track A— ‏السياق. ويمكن مثلاً إجراء التتبع‎ ‏نووي واحد فقط.‎
Ju) cleavage agents ‏وفي تجسيد آخر ؛ يمكن استخدام الوقاية من عوامل الانشطار‎ osmium ‏أو رابع أكسيد الأزميوم‎ <hydroxylamine ‏هيدروكسيل أمين‎ nuclease ‏نوكلياز‎ ‎mismatched bases ‏للكشف عن القواعد ذات التزاوج الخاطئ‎ (piperidine ‏والبيبريدين‎ tetraoxide ve ‏(انظر ما‎ DNA/DNA | RNA/DNA | RNA/RNA heteroduplexes ‏في متغايرات الخيطين‎ ‏ومعاونيه؛‎ Cotton ‏كوتون‎ «VAS ‏ومعاونيه؛ في المرجع الصادر سنة‎ Myers ‏جاء عن مايرز‎ ‏صليبا 8 ومعاونيه؛ في المرجع الصادر سنة 1597م).‎ (a AAA ‏في المرجع الصادر سنة‎ ‏الضابط لاستخدامهما في عملية الكشف.‎ RNA ‏أو‎ DNA ‏وفي تجسيد مفضل؛ يمكن أن يوسم ال‎ ‏أ وفي تجسيد آخر أيضاً؛ يشتخدم في تفاعل الانشطار للكشف عن التزاوج الخاطئ بروتين‎ double- ‏مزدوج الخيط‎ DNA ‏أزواج القواعد ذات التزاوج الخاطئ في ال‎ Sa ‏واحد أو أكثر‎ (Jad) ‏فعلى سبيل‎ ('DNA ‏(ما يدعى بأنزيمات 'إصلاح التزاوج الخاطئ لذ‎ stranded DNA ‏عند‎ (A) adenine ‏الإشريكية القولونية 1.0011 على شطر الأدينين‎ A mutY ‏يعمل الأنزيم‎
DNA ‏غليكوسيلازن‎ Jess (G/A) adenine ‏التزاوجات الخاطئة من غوانين 0106عنع/أدينين‎ ‏على شطر الثيميدين‎ Hela cells ‏هيلا‎ WA («thymidine DNA glycosylase ‏التثيميدين‎ vo ‏(انظر‎ (G/T) thymidine ‏عند التزاوجات الخاطئة من غوانين 8080106/ثيميدين‎ )1( thymidine ‏ومعاونيه؛ في المرجع الصادر سنة 4 99٠م؛ وبراءة الاختراع الأمريكية رقم‎ Hsu ‏ما جاء عن هسو‎ ) 6 4
YAYY
Va ‏وفي تجسيدات أخرى؛ تستخدم التغيرات في حركية الرحلان الكهربائي لتحديد المستويات أو‎ ‏الدالة على الإصابة بالزرق. ويمكن أن يستخدم مثلاً؛ التعدد‎ SAA ‏الفعاليات غير الطبيعية ل‎ ‏للكشف عن‎ (SSCP) single strand conformation polymorphism ‏الشكلي لبثنية خيط مقرد‎ ‏الاختلافات في حركية الرحلان الكهربائي بين الأحماض النووية الطافرة والشائعة (انظر ما جاء‎ ‏في المرجع‎ «Cotton ‏كوتون‎ ta) IAT ‏عن أوريتا 8 ومعاونيه؛ في المرجع الصادر سنة‎ ٠ ‏ومعاونيه؛‎ Keen ‏كين‎ 421 49Y ‏في المرجع الصادر سنة‎ Hayashi ‏الصادر سنة 997٠م؛ هياشي‎ .)م١491 ‏في المرجع الصادر سنة‎ ‏في هلامات متعدد الأكريل أميد‎ IVY) ‏يتم معايرة حركة‎ ad ‏وفي تجسيد آخر‎ ‏التي تحتوي على مادة ماسخة 08071 _بتركيز متدرج باستخدام‎ polyacrylamide gels denaturing gradient gel ‏الرحلان الكهربائي على هلام يحتوي على مادة ماسخة بتركيز متدرج‎ ٠ ‏(انظر ما جاء عن مايرز 35 ومعاونيه؛ في المرجع الصادر سنة‎ (DGGE) electrophoresis ‏وفي تجسيد آخرء يستخدم التدرج في درجة الحرارة بدلاً من العامل الماسخ ذي التركيز‎ ٠ (ane ‏العينة (انظر ما جاء عن روزثبام‎ DNA ‏الضابط و‎ DNA ‏المتدرج لتحديد الاختلافات في حركية ال‎ (pV AAY ‏في المرجع الصادر سنة‎ Reissner ‏وريزنر‎ Rosenbaum ‏ومن الأمثلة على تقنيات أخرى تستخدم في الكشف عن الألائل؛ على سبيل المثال لا‎ ‏لنوكليوتيد قصير السلسلة؛ التضخيم الانتقائي أو التمديد الانتقائي‎ AEN ‏الحصرء التهجين‎ ‏تحضير بوادئ نوكليوتيدات قصيرة السلسلة حيث توضع الطفرة أو اختلاف‎ Mia ‏للبادئ. ويمكن‎
DNA ‏النوكليوتيد (مثلاً في الأشكال المغايرة الأليلية) في موضع وسطي ثم تهجن إلى ال‎ ‏المستهدف تحت الظروف التي تسمح بحدوث التهجين عند وجود تزاوج صحيح فقط (انظر ما جاء‎ ‏سايكي ومعاونيه؛ في المرجع‎ 12) AAT ‏ومعاونيه؛ في المرجع الصادر سنة‎ Saiki ‏عن سايكي‎ © ‏ويمكن أن تستخدم تقنيات تهجين النوكليوتيدات قصيرة السلسلة‎ (VAT Aw lal ‏المتخصصة بالأليل هذه لاختبار طفرة واحدة أو منطقة تعدد شكلي واحدة لكل تفاعل عند تهجين‎ ‏أو عدد من الطفرات‎ PCR ‏المستهدف المضخم بواسطة‎ DNA ‏نوكليوتيدات قصيرة السلسلة إلى اذ‎ ‏ترتّبط النوكليوتيدات قصيرةٍ السلسلة بغشاء‎ Lae ‏المختلفة أو مناطق مختلفة للتعدد الشكلي‎ ‏المستهدف الموسوم.‎ DNA ‏التهجين وتتهجن باستخدام ال‎ vo ‏وعلى نحوٍ بديل؛ يمكن أن تستخدم تقنية التضخيم المتخصص بالأليل التي تعتمد على‎ ‏بالاقتران مع الاختراع الحالي. ويمكن أن تحمل النوكليوتيدات قصيرة‎ PCR ‏تضخيم انتقائي بواسطة‎ ‏السلسلة المستخدمة كبوادئ للتضخيم المتخصص الطفرة أو منطقة التعدد الشكلي المعنية في‎
YAYY
Ye. ‏منتصف الجزيء (وعليه فإن التضخيم يعتمد على التهجين التمييزي) (انظر ما جاء عن جييس‎ ‏ومعاونيه؛ في المرجع الصادر سنة 589١م) أو عند النهاية القصوى “' لبادئ واحد؛ حيث‎ 5 ‏تحت ظروف ملائمة‎ sll ‏يمكن أن يمنع التزاوج الخاطئ أو يقلل من التمديد بواسطة أنزيم‎ ‏(انظر ما جاء عن بروسنر؛ في المرجع الصادر سنة 1997م). وبالإضافة إلى ذلك؛ قد يكون من‎ ‏المرغوب إدخال موقع حصري جديد في منطقة الطفرة لتحقيق كشف يعتمد على الانشطار (انظر‎ ٠ ‏ومعاونيه؛ في المرجع الصادر سنة 1597٠م) ومن المتوقع في‎ Gasparini ‏ما جاء عن غاسباريني‎ ‏للتضخيم‎ (Taq ligase) Taq ‏تجسيدات معينة إمكانية إجراء التضخيم أيضاً باستخدام ليغاز‎ ‏وفي هذه الحالات؛ يحدث‎ (pV) ‏في المرجع الصادر سنة‎ Barany ‏ما جاء عن باراني‎ ail) ‏فقط في حالة وجود تزاوج صحيح عند النهاية “” للسياق ©' مما يجعل من الممكن‎ ligation ‏الربط‎ ‏الكشف عن وجود طفرة معروفة عند موقع معين عن طريق بحث وجود أو عدم وجود التضخيم.‎ ٠ ‏وفي تجسيد آخرء يتم التعرف على الشكل المغاير الأليلي باستخدام معايرة ربط نوكليوتيد‎ ‏كما هو موصوف مثلاً في براءة‎ (OLA) oligonucleotide ligation assay ‏قصير السلسلة‎ ‏ومعاونيه؛ في المرجع‎ Landegren ‏الاختراع الأمريكية رقم 44443717 وفيما جاء عن لانديغرن‎ ‏وقد وصف نيكرسون 0 ومعاونوه معايرة للكشف عن حمض نووي‎ a) AAA ‏الصادر سنة‎ ‏(انظر ما جاء عن نيكرسون 0 ومعاونيه؛ في‎ OLA ‏و‎ PCR ‏تجمع بين خصائص‎ ١ ‏لتحقيق التضخيم الأستي‎ POR ‏المرجع الصادر سنة 1498م). وفي هذه الطريقة؛ تستخدم تقنية‎
OLA ‏المستهدف؛ الذي يكشف عنه لاحقاً باستخدام تقنية‎ DNA ‏لل‎ exponential amplification ‏هذه ويمكن أن تستخدم للكشف عن‎ OLA ‏وقد 25 تطوير تقنيات عديدة تعتمد على طريقة‎ ‏دالة على الإصابة بالزرق. فعلى سبيل المثال. تصف‎ SAA ‏مستويات أو فعاليات غير طبيعية ل‎ ‏ومعاونيه؛ (في المرجع‎ Tobe ‏عن توب‎ ela ‏براءة الاختراع الأمريكية رقم 09947777 وما‎ ٠ ‏الصادر سنة 997٠م)؛ هذه التقنيات المستخدمة بشكلٍ متكرر.‎
Lal ‏وهو شادّة لمستقبلة‎ efinofibrate ‏وفي أحد التجسيدات؛ يمكن تشكيل فينوفيبرات‎ peroxisome proliferator-activated ‏المنقتطة بواسطة عامل تكاثري من جسيم بيروكسي مه‎ ‏في تركيب مقبول صيدلياً واستخدامه لمعالجة الزرق عن طريق تعديل تعبير‎ (PPAR) receptor ‏في‎ SAA ‏تتخفئض من تركيز‎ WY 14643 ‏وقد بينت الدراسات أن المعالجة بالفنوفيبرات و‎ SAA ve (ot + oY ‏ومعاونيه؛ في المرجع الصادر سنة‎ Yamazaki ‏البلازما (انظر ما جاء عن يامازاكي‎ ~Y aaa cciprofibrate ‏سيبروفيبرات‎ Jie ‏الأخرى.‎ PPARG. ‏وينعتقد بأن شواد‎ ‏بيزافييبرات 16 ؛ وسيغليتيزون‎ 2-bromohexadecanoic | 48 ‏بروموهكساديكانويك‎ ‎YAYY
‎ciglitizone‏ قد تكون مفيدة ‎Lad‏ في معالجة الزرق. وفي تجسيد آخر؛ ‎(Say‏ استخدام مثبطات كيناز ‎p38 MAP‏ لمعالجة الزرق بتعديل التعبير عن 11-8 المستحث ب ‎SAA‏ ومراحل إرسال الإشارة في اتجاه التعبير. ولقد أظهر المخترعون أن ‎SAA‏ يحفز إفراز 11-8 في خلايا ونسيج الشبكة التربيقية. وتتمثتل إحدى طرق زيادة تنظيم ‎IL-8‏
‎٠‏ في تنشيط أنزيمات كيناز ‎(MAP‏ وأظهر المخترعون كذلك أن مثبطات كيناز ‎MAP‏ 38م تعيق حث ‎SAA‏ ل 11-8 في خلايا ‎TM‏ في عيون بشرية مستنبتة بالتروية؛ وفي عيون قارض في اختبار ‎Jala‏ الكائن الحي. ولقد وجد أن المركبات التي تمثل أصنافاً مختلفة لمثبطات ‎MAPK‏ في ‎TM DIA‏ تكون فعالة في تثبيط التعبير عن 11-8 المستحث ب ‎SAA‏ (الجدول 7). وتتمثل المثبطات الأكثر فعالية من بين هذه المثبطات في المثبطات ‎«SB203580 p38 MAPK‏ -أنا
‎٠‏ لندول ‎«4-azaindole‏ و ‎BIRB-796‏ (الشكل ‎.)١١‏ ولقد أظهرت منحنيات الاستجابة للجرعة عند تثبيط التعبير عن ‎IL-8‏ المستحث ب ‎SAA‏ باستخدام 58203580 في كل من خلايا ‎Way TM‏ 0 نتائج متماثلة (0م1- 10 ميكروجزيئي في خلايا ‎TM‏ و ‎YO‏ ميكروجزيئي في خلايا 0 :؛ الشكل ‎.)١١‏ ولقد أظهرت منحنيات التثبيط باستخدام 7-(؟ -فلوروفنيل)- 7-بيريدينيل (4))-111-بيرولو ‎[oY oF]‏ بيريدين ‎3-(4-luorophenyl)-2-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrolo[3,2-‏
‏م ‎pyridine‏ [ط (يشار إليه أيضاً ب +-أزا إندول ‎4-azaindole‏ في هذا البيان) و باستخدام 6 في خلايا ‎HL60‏ أن فعالية كلا المركبين أكبر بعشرة مرات من فعالية 58203580 ‎١,7 =ICs)‏ ميكروجزيئي ل 4-أنا إندول ‎4-azaindole‏ و ‎١,8‏ ميكروجزيئي ل ‎BIRB-796‏ (الشكل ‎(Or‏ ‏الجدول ‎ov‏ أصناف المركب التي فشحصت لتحديد تثبيط إفراز 11-8 المستحث بواسطة ‎SAA‏ في
‎JM ‏خلايا‎ oy.
‎72 SAA ‏المستحث بواسطة‎ IL-8 ‏الإنتقائية نسبة تثبيط إفراز‎ Gad | ‏المركب‎ ‎et ‎\ ٠١ Yo on Yeo ‏ميكروجزيني‎ GaSe > ‏ميكروجزيني‎ gms nase
‎Ly TAN 1١ ‏الا‎ AY p38 MAP ‏كيناز‎ MAPK | SB203580
‎7/١ ‏الل‎ YAY p38 MAP ‏كيناز‎ MAPK | SB202190
‎4 YA, p38 MAP ‏كيناز‎ MAPK | BIRB-796
‎YY, 427 p38 MAPS MAPK | ‏-أزاإندول‎ 4
‎4-azaindole
‎YAYY
YY
Ye, MEK MAPK | PD98059 4 871 oF, MEK MAPK | 6 04,4 oY,Y ov,Y J55PPARa SAA | ‏فنوفيبرات‎ ‎fenofibrate ‏وتكون الأسماء الكيميائية للمركبات المُقرفة في الجدول © كلآتي:‎ لوزاديميإ-11١-)ليديريب- ‏ا 4 -فلوروفنيل)-7-(؛ -مثيل كبريتينيل فنيل)-0-(؛‎ 0 ¢ 4-(4-fluorophenyl)-2-(4-methylsulfinylphenyl)-5 -(4-pyridyl)-1H-imidazole 4-]4-4- ‏فينول‎ (Y) ‏-فلوروفنيل)-*-(؟ -بيريدينيل)-111-إيميدازوليل‎ 4-4-4 0 ¢fluorophenyl)-5-(4-pyridinyl)-1 H-imidazol-2-yl]phenol ° -)4( ‏(4-(7-مورفولينيل‎ -)( Jy oer HY ‏-بيوتيل - "بارا -توليل-‎ 80) =) :BIRB-796 1-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3(4-(2-morpholin- ‏يوريا‎ ))١( ‏إثوكسي) تفثالينيل‎ ¢4-yl-ethoxy)naph-thalen-1-yl)urea [LY oF] ‏7-(©-فلوروفنيل)-"-(بيريدينيل (؟)-111-بيرولو‎ :4-azaindole ‏إندول‎ bi ¢3-(4-fluorophenyl)-2-(pyridin-4-yl)- 1H-pyrrolo[3,2-b] pyridine ‏بيريدين‎ > ٠ ¢2’-amino-3’-methoxyflavone ‏-"-مثوكسي فلافون‎ ginal :PD98059 1,4- ‏-ثنائي (7-أمينو فينيلتيو) بيوتاديين‎ 4 ؛٠-ونايس‎ JET Y= gid SUE) :6 ¢diamino-2,3-dicyano-1,4-bis(2-aminophynyltio)butadiene
SEY = (8) ‏-كلو روفنيل)- 4 = )£ -فلو روفنيل)-*-بيريدينيل‎ £)=¥ :CalBi0506126 2-(4-chlorophenyl)-4-(4-fluorophenyl)-5-pyridin-4-yl-1,2- (*) ‏هيدووبيرازولون‎ Ne .dihydropyrazol-3-one ‏متعددة تعيق‎ p3EMAPK ‏وأظهرت المعايرات التي أجريت في أنابيب الإختبار أن مثبطات‎ -111-)4( ‏بشكلٍ ملحوظ. وتم تقييم 7-(؟ -فلوروفنيل)- "-(بيريدينيل‎ SAA ‏بواسطة‎ IL-8 ‏حث‎ ‎3-(4-fluorophenyl)-2-(pyridine-4-yl)-1H-pyrrolo-[3,2- ‏بيريدين‎ [oY ¥] gm ‏في الفأر‎ IOP ‏من أجل تقليل‎ p38 MAPK ‏بإعتباره الأكثر فعاليّة من بين مثبطات‎ cbpyridine | ٠ ‏لاستخدام الموضعي لمعلق بنسبة بلغت 71 بعد حقن كل من 80.88.42 (بتركيز بلغ‎ ١ ‏عن طريق‎ ‏في الجسم‎ antiCDAOL + (ce/plaque forming unit (pfu) ‏وحدة تكوين اللويحات‎ Ve XY ٠١ ‏الذي يبلغ ذروته في الأيام من‎ (IOP ‏إلى إرتفاع ملحوظ في‎ (AdV.SAA2 ‏الزجاجي. ويؤدي‎ ‏ملم زئبق عن خط القاعدة؛ ويتبعه اتخفاض‎ VY ‏إلى‎ ٠١ ‏بزيادة في الضغط تتراوح من‎ VY ‏إلى‎
Yr ‏ملم زثبق فوق خط القاعدة. وأعيق ارتفاع‎ V ‏إلى‎ ١ ‏من‎ IOP ‏تراوح ال‎ YE ‏تدريجي. وفي اليوم‎ 4-278100016 ‏بواسطة الإعطاء الموضعي لمركب 4 -أزا إندول‎ ocular hypertension all ‏ضغط‎ ‎4- ‏وبعد إيقاف إعطاء المركب 4-أزا إندول‎ (bis in dies (bid) ‏(بنسبة بلغت 71؛ مرتين يومياً‎ ‏رجعت قيمة ال 100 إلى مستوى مشابه لمستوى المجموعة المحقونة ب‎ ١١ ‏في اليوم‎ 6 ‏وعند‎ .vehicle-treated Ad.SAA2-injected group ‏والتي تمت معالجتها بسواغ‎ AdSAA2 ٠ ‏مرة أخرى إلى خط القاعدة في ثلاتة أياء‎ TOP ‏انخفض ال‎ OF ‏استئناف إعطاء العقار في اليوم‎ ‏وتم تكرار هذه التجربة وحاصل على نتائج مشابهة. وأظهرت البيانات التي حصل‎ (A ‏(الشكل‎ ‎4- ‏بأنه بإمكاني كل من المشبط 38218716م؛ المركب 4 -أزا إندول‎ fal) ‏عليها من الجسم‎
Ad.SAA2 ‏مقاومة ارتفاع ضغط العين المستحث بواسطة‎ 56 ‏وتتمثل المركبات المفضلة بالنسبة لهذا التجسيد وفقاً للاختراع في أصناف المركبات تلك‎ 6 ‏وتمتد إلى أصناف إضافية للمركبات تظهر خواص مثبطة لمركبات كيناز‎ oF ‏المدرجة في الجدول‎
PD 8220025 58203580 ¢SB202190 ‏87م كما وصف في هذه الأمثلة والتي تشمل‎ .CalBi0506126 «BIRB-796 «4-azaindole ‏-أزا إندول‎ ¢ «SB 239063 ‏6م‎ ‏ويفترض المخترعون الحاليون أيضاً أن العوامل التي تحول دون موت الخلايا المستحثة‎ ‏والخلايا العينية‎ TM ‏قد تكون مفيدة في حماية‎ amyloid-induced cell death ‏بالبروتين النشواني‎ ve ‏الأخرى في العنبة الأمامية والجزء الخلفي من العين؛ وبخاصة الشبكية ورأس العصب البصري.‎ ‏ويمكن دمج المركبات وفقاً لهذا الاختراع في أنواع مختلفة من التركيبات العينية من أجل‎ ‏أو عن طريق‎ dintracamerally ‏غرفة العين‎ Jala «topically ‏موضيياً‎ Ste) ‏تصريفها إلى العين‎ ‏ويفضل دمج المركبات في تركيبات عينية موضعية لتصريفها إلى العين. ويمكن‎ (implant ‏الغرز‎ ‎surfactants ‏أن تدمج المركبات مع مواد حافظة 5م مواد خافضة للتوتر السطحي‎ 0٠ ‏محاليل‎ «penetration enhancers ‏مواد معززة للنفاذ‎ cviscosity enhancers ‏مواد معززة للزوجة‎ sodium ‏للاستخدام في العين؛ كلوريد الصوديوم‎ Asie buffers ‏منظمة لدرجة الحموضة‎ ‏وماء لتشكيل محلول أو معلق مائي عيني معقم. ويمكن تحضير تركيبات المحاليل‎ «chloride ‏متواتر مقبول فسيولوجياً. ويمكن أن‎ ile ‏العينية بإذابة مركب في محلول منظم لدرجة الحموضة‎ ‏يحتوي المحلول العيني أيضاً على مادة خافضة للتوتر السطحي مقبولة للاستخدام في العين‎ ve ‏على ذلك؛ يمكن أن يحتوي المحلول العيني على عامل ازيادة‎ Bley ‏للمساعدة في إذابة المركب.‎ ‏سليولوز‎ JB) ‏هيدروكسي‎ chydroxymethyleellulose ‏هيدروكسي مثيل سليولوز‎ Jie ‏اللزوجة؛‎ ‎chydroxypropylmethylcellulose ‏هيدروكسي_بروبيل مثيل سليولوز‎ <hydroxyethylcellulose
YAYY
Yt ali ‏أو ما‎ «polyvinylpyrrolidone ‏فينيل بيروليدون‎ aia emethylcellulose ‏مثيل سليولوز‎ ‏ويمكن أن تستخدم عوامل‎ .conjuctival sac ‏ذلك؛ لتحسين احتجاز التركيبة في كيس الملتحمة‎ ‏وصمغ‎ gellan ‏التي تشمل على سبيل المثال لا الحصرء جيلان‎ (Lia) gelling agents ‏التهليم‎ ‏ومن أجل تحضير تركيبات عينية معقمة على شكل مرهم؛ يدمج المقوم‎ -xanthan gum ‏زانثان‎ ‎mineral ‏زيت معدني‎ Jie ‏مع مادة حافظة في سواغ 6 ملائمة؛‎ active ingredient ‏الفغال‎ ٠ ‏ويمكن تحضير تركيبات هلامية‎ -white petrolatum ‏سائل؛ أو فازلين أبيض‎ lanolin ‏لانولين‎ oil ‏تحضر من دمج‎ hydrophilic base ‏عينية معقمة بواسطة تعليق المركب في قاعدة أليفة للماء‎ ‏على سبيل المثال؛ أو ما شابه ذلك وفقاً للتركيبات الموصوفة في‎ carbopol-974 Vides tonicity 3fise ‏إ: النشرات المتعلقة بمستحضرات عينية مشابهة؛ ويمكن دمج مواد حافظة وعوامل‎ .agents ١ ‏ويفضل أن يتم تشكيل المركبات في صورة معلقات أو محاليل عينية موضعية؛ لها درجة‎ ‏ويترك تحديد نظام جرعات معين لكل شخص وققاً لتقدير‎ A ‏حموضة تتراوح من حوالي ؛ إلى‎
Too ‏في هذه التركيبات بمقدار يتراوح من 70.01 إلى‎ fale ‏الأطباء السريريين. وتوجد المركبات‎ ‏إلى‎ ١.1 ‏والأكثر تفضيلاً بمقدار يتراوح من‎ XY ‏وزناًء ولكن يفضل بمقدار يتراوح من 70505 إلى‎ ‏معلق؛ أو مستحلب دقيق‎ she ‏على شكل‎ dead oS ‏ويمكن أن‎ As The ae ‏وعليه؛ فإنه في حالة الإعطاء الموضعي؛ يمكن تصريف قطرة إلى قطرتِين من‎ .microemulsion ‏هذه التركيبات إلى سطح العين بمعدل مرة إلى ؛ مرات يومياً وفقاً لتقدير طبيب سريري متمرس.‎ ‏ويمكن أن تستخدم المركبات أيضاً بتوليفة مع عوامل أخرى لمعالجة الزرق؛ على سبيل‎ «prostaglandins ‏المثال الا الحصرء مُحلصرات بيتا 8-5 مركبات بروستاغلاندين‎ ‏قوابض‎ co, agonists op lsd carbonic anhydrase inhibitors ‏أنهيدراز الكربون‎ allie ve .neuroprotectants ‏والعوامل الواقية للأعصاب‎ cmiotics ‏اليؤبؤٌ‎ ‏الأمثلة التالية لتوضيح تجسيدات مفضلة للاختراع. وينبغي أن يدرك أولئك‎ Si ‏المتمرسون في التقنية أن الطرق الموصوفة في الأمثلة التالية تمثل طرق تمثيلية مكتشفة من قيل‎ ‏المخترع لتؤدي وظيفتها جيداً في تطبيق الاختراع؛ وعليه فإنه يمكن أخذها في عين الاعتبار,‎ ‏ينبغي أن يدرك أولئك المتمرسون في التقنية؛ في‎ ad ‏الابتكار طرق مفضلة لتطبيقها عملياً. غير‎ ve ‏ضوء الوصف الراهن؛ أنه يمكن إجراء تغييرات عديدة في التجسيدات الخاصة التي تمّ الكشف‎ ‏ونطاق الاختراع.‎ Tae ‏دون الحيود عن‎ Alas ‏عنها ولا تزال تحقق نتيجة مشابهة أو‎ ‏المصابة بالزرق.‎ TM ‏في خلايا وأنسجة‎ SAA2 ‏التعبير المتزايد عن 5841 و‎ .١ ‏المثال‎ ‏م7‎
Yo ‏مأخوذة من متبرعين سليمين بلغ‎ TM ‏لأنسجة‎ RNA ‏مجمتعة من‎ pills ‏استتخدمت‎ ‏مقابل 4 متبرعين مصابين بالزرق لتحديد التعبير الجيني باستخدام مجموعة أفيمترك‎ VY ‏عددهم‎ ‎A2 ‏ووجد أن التعبير عن البروتين النشواني‎ .(HG-U133) Affymetric GeneChips ‏جين تشيبس‎ ‏المصابة بالزرق بالمقارنة مع تلك‎ TM ‏قد ازداد بمقدار ؛ أضعاف في أنسجة‎ amyloid A2 ‏استتخلص من‎ ie RNA ‏باستخدام‎ QPCR ‏أجري تفاعل‎ dag) ‏للأنسجة السليمة. ولتأكيد هذه‎ ٠ ‏وأنسجة 4 لأشخاص سليمين بلغ عددهم‎ ١١ ‏لأشخاص مصابين بالزرق بلغ عددهم‎ TM ‏أنسجة‎ ‎(£4 ‏(ما يعادل‎ VY ‏وقد أظهرت 0 أنسجة من أنسجة 4 المصابة بالزرق البالغ عددها‎ MY ‏المصابة‎ TM ‏في أنسجة‎ SAA ‏زيادة كبيرة في التعبير عن 5/1/2. وكان معدل التعبير عن‎ ١١ ‏السليمة البالغ عددها‎ TM ‏أضعاف معدل التعبير في أنسجة‎ 0,8 ١١ ‏بالزرق والبالغ عددها‎
TM ‏في خلايا‎ SAA ‏للتعبير التمييزي عن‎ Jes ‏وبالإضافة إلى ذلك» لوحظ اتجاه‎ .)١ ‏(الشكل‎ ٠ ‏المصابة بالزرق أو أنسجة رأس العصب البصري المصابة بالزرق. وكان هناك زيادة بمعدل بلغ‎ ‏المصابة بالزرق مقابل‎ TM ‏من خطوط خلايا‎ VE) ‏المصابة بالزرق‎ TM ‏أضعاف في خلايا‎ 4 ‏ضعف في أنسجة رأس العصب‎ ١١١8 ‏السليمة؛ الشكل ؟أ) وبمعدل بلغ‎ TM ‏من خطوط خلايا‎ ١١ ‏بالمقارنة‎ (oY ‏نسيج سليم؛ الشكل‎ ١١ ‏البصري المصابة بالزرق )€ 1 نسيج مصاب بالزرق مقابل‎
TM ‏في أنسجة‎ SAA J ELISA ‏مع الخلايا السليمة؛ على التوالي. وقد أظهرت نتائج معايرة‎ ١ ‏قد ازداد‎ SAA ‏تركيز بروتين‎ ol ‏متبرعين مصابين بالزرق‎ Ty ‏متبرعين سليمين‎ ١ ‏مأخوذة من‎ ‏بشكلٍ كبير أيضاً في أنسجة 4 المصابة بالزرق بالمقارنة مع الأنسجة السليمة. وكان هناك‎ ‏في الأنسجة المصابة بالزرق بلغ مقداره ؟ أضعاف بالمقارنة مع الأنسجة‎ SAA ‏اختلاف في تركيز‎ ‏السليمة (بلغ التركيز 7 وه,7_ميكروغام/ملغم_من_البروتينء على التوالي). وتبيئن هذه‎ . ‏البيانات في الشكل‎ Y. ‏والإصابة بالزرق أيضاً في الخلط المائي‎ SAA ‏وبين الارتباط بين التعبير المتزايد عن‎ ‏في الخلط المائي المأخوذ من أشخاص‎ ELISA ‏بواسطة معايرة‎ SAA ‏البشري. وقيس مقدار بروتين‎ ‏كان‎ SAA ‏ووجد بأن تركيز‎ Ye ‏وأشخاص مصابين بالزرق بلغ عددهم‎ ١7 ‏سليمين بلغ عددهم‎ ‏بمقدار بلغ 7 أضعاف تقريباً في عينات الخلط المائي للأأشخاص المصابين بالزرق مقارنة‎ Je ‏نانوغرام/مل مقابل 7,7 نانوغرام/ملء على التوالي). وتبين‎ ٠٠0( ‏بعينات الأشخاص السليمين‎ ve . 4 ‏النتائج في الشكل‎
YAYY
= a, < . 3 a 4 13393 DLs 3 ١ ‏د05 2 3 1 13 ب‎ +3 = 1 Y 34 = ; 3 13 339 3833 2 232 2 45 ed 2 _ 1 i035 £3) -- 4 34 *- 4 sis 1 722 3 ‏_د:‎ 5 25 031313 3 53 ‏د‎ 34 3 £3 £8 2 EE! 38 ZR 11 2g 2:3 GE h 3
Xe 0١:01 41 Eig 3 g 8 2 ¢ 3 5 458% 3 b 3 = 7 ~ 82 77 3 2 03 8 233 2 5 ‏أ‎ E 9 * ‏ب لب‎ 5 ‏اس 9 لج‎ 7 172} 17 8 4 : 33 2
Pleas x 53 7 ; 1413 > 2 171 i 1 3 - 3 a ‏و‎ ‎9 4 ‏له‎ ‎3 #7 3 * 13% 3 33 333 3 3
T+ 1 11 111 + % = ‏د10 3 4 قو +4 ودود ددي‎ 1433474478334 1 2 ‏د3:‎ 4233048395 J 3 ٍِ 2 $= z=9 1 1
Ta KB 13 2 ia 3 3 2 3 ‏5م‎ ‎8 ١ 3# ‏ن‎ ‏ب‎ 5 3 ">
YAYY
YY
‏أو بروتينات‎ SAA ‏ل‎ mRNA ‏المثال ؟. إجراء لفحص المركبات التي تغيّر التعبير عن‎ ‏والتعرف عليها.‎ SAA
SAA ‏تتمثل إحدى الطرق التي يمكن أن تستخدم لفحص العوامل التي تغير التعبير عن‎ ‏لمعايرة تجرى‎ kits ‏وتتوفر تجارياً أطقم‎ (SAA ‏ووظيفته في تحديد التغيرات في مستويات بروتين‎
Serum Amyloid A A Jad) ‏لتحديد كمية البروتين النشواني‎ in vitro ‏في أنابيب الاختبار‎ 5 ‏وخلاصات‎ (Da ‏في أمصال ؛ بلازماء محاليل منظمة لدرجة الحموضة؛ أوساط استتبات‎ (SAA) ‏نسيجية أو خلوية من مصدر حيواني أو بشري. وتكون المعايرة عبارة عن معايرة إشرابية مناعية‎ ‏شطيرية تجرى في الطور الصلب. ويتم طلي عيون لوح عياري دقيق‎ (ELISA) ‏مرتبطة بالأنزيم‎ ‏وتضاف‎ SAA ‏متخصص ب‎ monoclonal antibody ‏مضاد وحيد النسيلة‎ away microplate ‏معروف»؛ أو عينات بمحتويات غير معروفة إلى‎ SAA ‏العينات؛ بما في ذلك معايير ذات محتوى‎ ٠ alkaline ‏مرتبط بفوسفاتاز قلوي‎ secondary antibody ‏هذه العيون مع جسم مضاد ثانوي‎ ‏وتحضّر الأجسام المضادة بحيث لا يتداخل أحدها مع‎ peroxidase ‏أو بيروكسيداز‎ phosphatase ‏على اللوح بواسطة الجسم‎ SAA ‏مغير الخاصية 08ح الرابط الخاص بالآخر. ويتم التقاط‎ ‏المضاد المثبت ويوسم بواسطة الجسم المضاد الثاني المرتبط في طريقة تتضمن خطوة واحدة. وبعد‎ ‏أو‎ PNPP) substrate ‏اللوح لإزالة كل المادة غير المرتبطة وتتضاف ركازة‎ Judy ‏فترة الحضن؛‎ ٠ ‏الموجود في العينة‎ SAA ‏لون المنتج مع تركيز‎ intensity ‏وتتناسب شدة‎ «(peroxide ‏بيروكسيد‎ ‏ذات المحتوى غير المعروف.‎ ‏في خطوط خلايا مستنبتة لفحص المركبات التي تغيّر التعبير عن‎ SAA ‏المثال ؛. حث‎
SAA ‏أو بروتين‎ SAA ‏اذ هلطع ل‎ ‏البشري؛ 2 بشكلٍ واسع لإجراء دراسات‎ hepatoma ‏يستخدم خط خلايا الورم الكبدي‎ 7. ‏باستخدام‎ transfection ‏ولإجراء تخميج تحويلي‎ cytokines ‏بواسطة السيتوكينات‎ SAA ‏على حث‎ ‏حث تصنيع‎ (Says 16001107 5 ‏البلازميدات 5م ومعايرات باستخدام مواد مبلغة‎ ‏بواسطة سيتوكينات مختلفة في عدة خطوط خلايا ورم كبدي بشري بما في‎ SAA ‏وبروتين‎ mRNA «Whitehead ‏ووايتهيد‎ Uhlar ‏(انظر ما جاء عن أوهلار‎ HepG2 ‏و‎ HepB «PCL/PRF/S ‏ذلك‎ ‎human aortic ‏بواسطة الخلايا العضلية الملساء الأورطية البشرية‎ SAA ‏تصنيع‎ Cixi . ‏ال‎ vo glucocorticoid ‏عن طريق هرمونات الغلوكوكورتيكوتئيد‎ (HASMC) smooth muscle cells (IL-1 «proinflammatory cytokines ‏وليس عن طريق السيتوكينات السابقة للالتهاب‎ 65 ‏ما جاء عن‎ lal) hepatocytes ‏بواسطة الخلايا الكبدية‎ SAA ‏التي تحفز إنتاج‎ «TNF-a ‏و‎ IL-6
YA
‏ووايتهيد؛‎ Thorn (gd ؛م٠٠١١ ‏ومعاونيه؛‎ Kumon ‏كومون‎ ¢a¥ ee Y ‏ومعاونيه؛‎ Kumon ‏كومون‎ ‎chemotactic ‏بالتجاذب الكيميائي‎ HASMC ‏على تحفيز انتقال‎ SAA ‏ويعمل‎ ٠ م٠١‎ ‏بكيفية تعتمد على الجرعة عند معايرته باستخدام حجرة استنبات من نوع كيموتاكسيسل‎ 0 (Iv 07 ‏ومعاونيه‎ Kumon ‏عن كومون‎ sla ‏(انظر ما‎ Chemotaxicell culture chamber primary cultures ‏وإنتاج البروتين في مستتبتات أولية‎ SAA ‏ل‎ mRNA ‏ويظهر التعبير عن ال‎ © rheumatoid arthritis synoviocytes ‏لخلايا زليلية مصابة بالتهاب المفاصل شبه الروماتيزمي‎ .)م٠٠٠١ ‏(انظر ما جاء عن أوه هارا 48 ومعاونيه»‎ ‏في خلايا مستنبتة.‎ SAA ‏المثال ©. التحليل الوظيفي ل‎ ‏المشابهة لخصائص السيتوكين الحث على إفراز 11-8 بواسطة‎ SAA ‏تشمل خصائص‎ «Campa ‏ركامبا‎ Furlaneto ‏(انظر ما جاء عن فورلانيتر‎ neutrophils ‏الخلايا المتعادلة البيضاء‎ > ٠ ‏خط خلايا الطلائع الخلوية النقيية‎ (HL-60 ‏وحدّدت خلايا‎ (oY ٠٠7 ‏ومعاونيه»‎ He ‏هي‎ ؛م٠7‎ ‏ويمكن أن تستخدم‎ IL-8 ‏مع زيادة إفراز‎ SAA ‏على أنها تستجيب ل‎ promyelocytic cell line ‏لمدة ؛ ساعات‎ HL-60 Wa ‏تجرى في أنبوب الاختبار. وعولجت‎ SAA ‏في معايرات وظيفة‎ .ELISA ‏البشري المأشوب؛ وقيس تركيز 11-8 في الأوساط بواسطة معايرة‎ SAA ‏بزيادة تراكيز‎ ‏كخط‎ 111-60 Wa ‏بكيفية تعتمد على الجرعة (الشكل *). ويمكن أن تستخدم‎ IL-8 ‏وزاد إفراز‎ ve ‏خلايا بديل للمعايرات الوظيفية لتحديد العوامل التي تعمل على تغيير وظيفة ومستويات التعبير عن‎
SAA
Adenovirus mediated SAA ‏الذي يتوسطه الفيروس الغديّ‎ SAA ‏تعبير عن‎ .١ ‏المثال‎ ‏المستحث في الفأر.‎ TOP ‏يؤدي إلى تقليل‎ p38 MAPK ‏ومثبط‎ TOP ‏يعمل على زيادة‎ 0 ‏من خلال الفيروس‎ upregulated SAA ‏زائد التنظيم‎ SAA ‏أ تمت دراسة 838 التعبير عن‎ ‏المستحث في‎ JOP ‏في حصر‎ p38 MAPK ‏وفعالية مثبطات‎ TOP ‏الغديّ من أجل زيادة كل من‎ ‏الفأر.‎ ‏زائد التنظيم يؤدي إلى رفع 108 في الفأر:‎ SAA ‏التعبير عن‎ .١ ‏تم حقن عين واحدة من عيون فئران من نوع بالب/سي 3815/8 في الجسم الزجاجي ب‎ ‏وحدة‎ ٠١ XV ‏(الذي يمثل المعالجة) أو 2 0.0011 (سواغ) بجرعة يبلغ تركيزها‎ Adv.SAA2 Ye ‏تكوين اللويحات/عين/؟ ميكرولتر). ولم يتم حقن العين المقابلة لكل حيوان. وبالإضافة إلى ال‎ anti- ‏ب‎ intraperitoneally injection (IP injection) ‏تلقى كل حيوان حقن داخل البريتون‎ cAdv ‏ملغم/حقنة) في اليوم السابق» وفي يوم إجراء الدراسة؛ اليوم الأول؛‎ ١,8 ‏(بتركيز بلغ‎ 01
YAYY ya ‏وقيس‎ LAdV.SAA2 ‏الثاني؛ الخامسء التاسع واليوم الرابع عشر من أجل إطالة مدة التعبير عن‎ ‏وتم الحصول على‎ mask ‏يعمل بطريقة حجب‎ Tonolab ‏في الفأر باستخدام جهاز تونولاب‎ 00 ‏وأدى حقن 8.07.5882 في‎ Fo ‏إلى‎ ١8 ‏لكل عين من طرق قياس تراوح عددها من‎ TOP ‏متوسط‎ ‎5,8 ‏(بنسبة بلغت 749 أو بضغط بلغ‎ IOP ‏الجسم الزجاجي في الفئران بشكلٍ ملحوظ إلى زيادة ال‎ ‏ويضغط > 05.) (الشكل 6). وكان‎ eA ‏إلى‎ ١ ‏ملم زثبق؛ وبعدد أشخاص سليمين تراوح من‎ ٠ ‏أعلى بشكلٍ كبير في كل العيون التي تمت معالجتها ب 80.8842 منه في‎ SAA ‏التعبير عن‎ vehicle treated ‏في ذلك العيون التي تمت معالجتها بسواغ‎ Le; control eyes ‏العيون الضابطة‎ (V1 ‏عدد متبرعين سليمين بلغ‎ 0,00 ١ > ‏والعيون المقابلة التي لم يتم حقنها إضغط‎ 5 ‏للفئران؛‎ TOP ‏محسن التنظيم زيادة‎ SAA ‏(الشكل 7). وأظهرت هذه النتائج أن بإمكان التعبير عن‎ ‏بتوليد الزرق.‎ SAA ‏والذي يزود دليلاً على إرتباط‎ ٠ ‏باستخدام مثبط 38م‎ Jl ‏في‎ Adv.SAA2 ‏تقليل 7 المستحث بواسطة‎ ." ‘MAPK
P38 MAPK ‏مثبط‎ ¢4-azaindole ‏بعد التحديد المتمثتل في أن كل من المركب 4 -أزاإندول‎ ‏عمل‎ «His! ‏في أنبوب‎ SAA ‏يعملان على تثبيط التعبير عن 11-8 المستحث بواسطة‎ ‏المخترعون على اختبار تأثير المركب على 108 للفأر بعد حقن كل من 80.5882 (بتركيز بلغ ؟‎ ١ ‏في الجسم الزجاجي عن طريق الإعطاء الموضعي‎ antiCDAOL + ‏وحدة تكوين اللويحات)‎ "٠ * ‏ل © ميكرولتر من المركب 4 -أزاإندول 4-6 بنسبة بلغت )7 أو بإعطاء سواغ في كلتا‎
AY ‏إلى اليوم‎ ١“ ‏ومن اليوم‎ ١7 ‏من اليوم السابق لإجراء الدراسة إلى اليوم‎ haan ‏العينين؛ مرتين‎ ‏من‎ SLU TOP ‏ومرة أخرى أدى حقن 8.07.5842 في الجسم الزجاجي بشكلٍ ملحوظ إلى زيادة‎ ‏(المجموعة التي تستخدم المادة الناقلة). وأدى إعطاء الجرعة موضعياً من‎ VE ‏اليوم ؛ إلى اليوم‎ xs
Adv.SAA2 ‏المستحث بواسطة‎ IOP ‏بشكلٍ ملحوظ إلى تثبيط‎ 4-azaindole ‏المركب 4 -أزاإندول‎ (08 ‏إلى اليوم‎ ١7 ‏ومن اليوم‎ ١ ‏خلال مدة المعالجة (من اليوم السابق لإجراء الدراسة إلى اليوم‎ (IN ‏على 108 في العيون التي لم يتم حقنها (الشكل‎ 4-azaindole ‏يؤثر المركب 4 -أزاإندول‎ als ‏هياج الدم في القزحية في كافة العيون التي تم حقنها ب 80.5882 بعد اليوم ؛ وانخفض‎ Jaa gl 4- ‏تدريجياً خلال الأسبوع الثاني من بعد الحقن (الشكل هب). ولم يؤثر المركب 4-أاإندول‎ ve ‏هياج الدم في العيون التي تم حقنها؛ والذي يشير إلى أن انخفاض 108 الذي كان‎ le azaindole ‏عليه لا يكون من خلال 235 هياج الدم في القزحية.‎ 4-azaindole ‏نتيجة تأثير المركب 4 -أزاإندول‎ ‏لاستخدامها في معالجة ارتفاع ضغط العين.‎ p38 MAPK ‏وأظهرت هذه النتائج مقدرة مثبطات‎
YAYY
المثال ‎SAA LY‏ المأشوب يقلل سهولة التدفق في تروية العيون المستنبتة البشرية. تم تروية خمسة أزوا ج من العيون البشرية بأوساط تحتوي إما على ‎SAA‏ مأشوب (بتركيز ‎١‏ ميكروغرام/مل) (العين التجريبية) أو بحجم مكافئ من المادة الناقلة (العين الضابطة). وعند نهاية مدة الإستنبات؛ تم اختبار ؛ أرباع من كل عين بواسطة مطيافية إرسال الإلكترون ‎electron microscopy ٠‏ 009100 من أجل تحديد قابلية نمو أنسجة ‎TM tissue TM‏ ‎viability‏ وجمع ناتج التروية من كل عين واستخدم في قياسات معايرة ‎ELISA‏ لمستوى ‎IL-8‏ ‏وكان لكافة الأزواج الخمسة للعيون مستوى 11-8 مرتفع (الشكل ‎.)٠١‏ وارتبط التغير في ‎TOP‏ مع الزيادة المستحثة بواسطة ‎SAA‏ في الإنترلوكين-/ ‎interleukin-8‏ في نواتج التروية. وكان لكافة الأزواج الخمسة للعيون أسباب مقبولة لقابلية نمو ‎TM‏ في التروية اللاحقة ‎.post-perfusion‏ ‎٠‏ وأظهرت هذه النتائج أن مستوى ‎SAA‏ المتزايد يمكنه أن يرفع 107 في العيون البشرية المستنبتة التي تمت ترويتها. ويمكن تحضير جميع التراكيب و/أو إجراء جميع الطرق الموصوفة والمطالب بحمايتها في هذا البيان بدون التجريب غير الضروري في ضوء الكشف الراهن. وبينما 55 وصف التراكيب والطرق وفقاً لهذا الاختراع من حيث التجسيدات المفضلة؛ فإنه سيكون من الواضح لأولئك ‎ve‏ المتمرسين في التقنية أنه يمكن إجراء تغييرات على التراكيب و/أو الطرق وفي خطوات أو تسلسل خطوات الطريقة الموصوفة في هذا البيان دون الحيود عن مفهوم» ‎lass‏ ونطاق الاختراع. وعلى وجه التحديد؛ سيكون من الواضح أنه يمكن استخدام عوامل محددة وثيقة الصلة كيميائياً وبنيوياً بدلاً من العوامل الموصوفة في هذا البيان لتحقيق نتائج مشابهة. ويعتقد بأن جميع هذه الإبدالات والتعديلات الواضحة لأولئك المتمرسين في التقنية تقع ضمن ‎clase‏ نطاق ومفهوم الاختراع كما هو ‎Yo‏ محدد بواسطة عناصر الحماية الملحقة. المراجع تدمج المراجع التالية بشكلٍ خاص ‎AaB‏ إليها كمرجع؛ إلى الحد الذي تزوده من تفاصيل إجراتية نموذجية أو تفاصيل أخرى ‎Addie‏ لتلك المذكورة في هذا البيان. نشرات أخرى ‎Furlenato, CJ, and Campa A, A novel function of serum amyloid A: a potent stimulus‏ ‎for the release of tumor necrosis factor-alpha, interleukin-1 beta, and interleukin-‏ ‎by human blood neutrophil, BIOCHEM.
BIOPHYS.
RES.
COMMUN 268:405-408‏ 8 .)2002( ‎YATY‏
He, R, Sang H, Ye, RD, Serum amyloid A induces IL-8 secretion through a G protein- coupled receptor, FPRL1/LXA4R, BLOOD 101:1572-1581 (2003).
Jensen LE and Whitehead AS, BIOCHEM. J. 334:489-503 (1998).
Jordat MS, et al., PLANTA MED. 68:667-71 (2002).
Kaneet ‏ملة‎ J. NEUROCHEM., 72: 1939-1947 (1999).
Kumon, Y., Hosokawa, T., Suehiro, 1. Ideda, Y., Sipe, J.D., and Hashimoto, K., Acute- phase, but not constitutive serum amyloid A (SAA) is chemotactic for cultured human aortic smooth muscle cells, AMYLOID 9:237-241 (2002a).
Kumon, Y., Suehiro, T., Faulkes, D.J., Hosakawa, T., Ideda, Y., Woo, P., Sipe, J.D. ٠١ and Hashimoto, K., Transcriptional regulation of Serum Amyloid Al gene expression in human aortic smooth muscle cells involves CCAAT/enhancer binding proteins (C/EBP) and is distinct from HepG2 cells, SCAND. J.
IMMUNOL. 56:504-511 (2002b).
Kumon, Y., Suehiro, T., Hashimoto, K., and Sipe, J.D., Dexamethasone, but not IL-1 ٠١ alone, upregulates acute-phase serum amyloid A gene expression and production by cultured human aortic smooth muscle cells, SCAND J. IMMUNOL. 53:7-12 (2001).
Lambert et al., PROC. NAT. ACAD. 501. USA 95: 6448-6453 (1998).
Liang, J.S., Sloane, JA, Wells, JM., Abraham, C.R., Fine, R.E., and Sipe, J.D, v. Evidence for local production of acute phase response apolipoprotein serum amyloid A in Alzheimer’s disease brain, NEUROSCI LETT. 225:73-76 (1997).
Liu et al., J. NEUROCHEM. 69: 2285-2293 (1 997).
Miida T., Yamada, T., Yamadera, 1. Ozaki, K., Inano, K., Okada, M., Serum amyloid
A protein generates pre-beta 1 high-density lipoprotein from alpha-migrating vo high-density lipoprotein, BIOCHEM. 38(51):16958-16962 (1999).
Miller, Genome Biology 3(1):reviews 3001.1-3001.15 (2001) (also at http:/genomebiology.com/2001/3/1 [reviews/3001.1)
Nakagami et al., EUR. J. PHARMACOL. 457: 11-17 (2002a).
Nakagami et al., BR. J. PHARMACOL., 137: 676-682 (2002b).
O’Hara, R., Murphy, E.P., Whitehead, A.S., FitzGerald, O., and Bresnihan, B., Acute- phase serum amyloid A production by rheumatoid arthritis synovial tissue,
ARTHRITIS RES. 2:142-144 (2000).
Pike et al., J. NEUROSCI 13: 1676-1687 (1993).
YAYY
YY
Thorn, C.F. and Whitehead, ‏.قط‎ Differential glucocorticoid enhancement of the cytokine-driven transcriptional activation of the human actue phase serum amyloid A genes, SAA1 and SAA, J. IMMUNOL. 169:399-406 (2002).
Uhlar, C.M., and Whitehead, A.S., Serum amyloid A, the major vertebrate acute-phase o reactant, EUR. J. BIOCHEM. 265:501-523 (1999).
Urieli-Shoval, S., Cohen, P., Eisenberg, S., and Matzner, Y., Widespread expression of serum amyloid A in histologically normal human tissue. Predominant localization to the epithelium, J. HISTOCHEM. CYTOCHEM. 46:1 377-1384 (1998).
Yamazaki et ‏ملة‎ BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RES. COMM, 290:1114-1122 (2002).
Yankner et al., SCIENCE 250: 279-282 (1990)
Zhang et ‏ملة‎ NEUROSCI. LETT. 312: 125-1 28 (2001)
YAYY

Claims (1)

  1. Yr ‏عناصر الحماية‎
    ‎-١ ١‏ طريقة لتخفيض الضغط داخل مقلة العين ‎intraocular pressure‏ عند مريض يعاني من ‎Y‏ ارتفاع الضغط داخل مقلة العين ‎¢intraocular pressure‏ وتتضمن الطريقة المذكورة إعطاء المريض الذي يحتاج إليها مقدارآنُ فعالأت علاجياً من تركيب مثبط للكيناز ‎p38 MAP‏ ¢ ويتكون من عامل صغير الجزيئات يتفاعل مع جين ‎gene‏ يحمل شيفرة البروتين المصلي ° النشواني ‎Cus «(serum amyloid A protein (SAA)) A‏ يؤدي هذا التفاعل إلى تعديل التعبير 1 عن البروتين المصلي النشواني ‎(SAA) A‏ ويؤدي تخفيض التعبير عن البروتين المصلي
    ‎v‏ النشواني ‎A‏ إلى خفض الضغط داخل مقلة العين عند مريض بحاجة لذلك. ‎١‏ *؟- الطريقة ‎aa,‏ لعنصر الحماية ٠؛‏ حيث يختار العامل من المجموعة التي تتكون من 4-[6- ‎Y‏ (© - فلوروفنيل)-5-(4 -بيريدينيل)-111-إيميدازوليل (؟)] فينول ‎4-[4-(4-fluorophenyl)-‏ ‎(SB202190) 5-(4-pyridinyl)-1H-imidazol-2-yl]phenol 1‏ « ( -(؟ -فلوروفنيل)-7-(4- مثيل كبريتتيل فنيل)-*-(4 -بيريديل)-111-إيميدازول) ‎(4-(4-fluorophenyl)-2-(4‏ ‎((SB203580) methylsulfinylphenyl)-5-(4-pyridyl)-1 H-imidazole °‏ © -( 7-أمينو- ؛ - 1 بيريميدينيل)-4 -(4 -فلوروفنيل)-١-(4‏ -بيبريدينيل)إيميدازول ‎5-(2-amino-4-‏ ‏ل ‎—t) «(SB 220025( pyrimidinyl)-4-(4-fluorophenyl)-1-(4-piperidinyl) imidazole‏ ‎A‏ (4كلوروقيل)-1-(4-نترو قيل)-0-(-بيريديل)-111-إيميدازول -4-64 ‎«(PD 169316) fluorophenyl)-2-(4-nitrophenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazole 9‏ مقابل- ‎٠‏ 41-4-(4- فلوروققيل)-0-(1-مثوكسي-؟ - بيريميدينيل)-111-إيميدازوليل ‎])١(‏ ‎١١‏ هكسانول حلقي ‎trans-4-[4-(4-fluorophenyl)-5-(2-methoxy-4-pyrimidinyl)-1H-‏ ‎«(SB 23063) imidazol-1-yl) cyclohexanol VY‏ *-(4 - فلوروفنيل)- 7- (بيريدينيل (4))- ‎-11١ VY‏ بيرولو-[؛ "ب] ‎3-(4-fluorophenyl)-2-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrolo-[3,2-cnapm‏ ‎hur Y= ga يثلاث-*(-١(‎ «b]pyridine \ 8‏ -توليل- 7-بيرازوليل ())-؟-(-(- ‎Vo‏ مورفولينيل )£ )-إوؤكسي) نفتالينيل ‎))١(‏ يرريا) ‎(1-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-‏ ‎BIRB-) «(BIRB-796) 3-y1)-3(4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naph-thalen-1-yl)urea) V1‏ ‎W‏ 796( و ‎£)Y‏ -كلوروفنيل)- 4 -(4 -فلوروفنيل)-*-بيريدينيل )£(= ‎LEY‏ ‎VA‏ هيد روبيرازولون (”) ‎2-(4-chlorophenyl)-4-(4-fluorophenyl)-5-pyridin-4-yl-1,2-‏
    ‎YATY
    Ye .(CalBi0506126) dihydropyrazol-3-one Va YAYY
SA07280713A 2006-12-22 2007-12-29 استخدام جين البروتين المصلي النشواني a في تشخيص ومعالجة الزرق والتعرف على عوامل مضادة للزرق SA07280713B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/615,454 US7662389B2 (en) 2003-12-17 2006-12-22 Use of serum amyloid A gene in diagnosis and treatment of glaucoma and identification of anti-glaucoma agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA07280713B1 true SA07280713B1 (ar) 2012-01-24

Family

ID=39205179

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA07280713A SA07280713B1 (ar) 2006-12-22 2007-12-29 استخدام جين البروتين المصلي النشواني a في تشخيص ومعالجة الزرق والتعرف على عوامل مضادة للزرق

Country Status (18)

Country Link
US (2) US7662389B2 (ar)
EP (2) EP2120926A1 (ar)
JP (1) JP2010513563A (ar)
KR (1) KR20090101889A (ar)
CN (1) CN101563081A (ar)
AR (1) AR064499A1 (ar)
AU (1) AU2007337059A1 (ar)
BR (1) BRPI0720847A2 (ar)
CA (1) CA2669916A1 (ar)
CL (1) CL2007003800A1 (ar)
ES (1) ES2424123T3 (ar)
MX (1) MX2009004402A (ar)
RU (2) RU2461378C2 (ar)
SA (1) SA07280713B1 (ar)
TW (1) TW200833842A (ar)
UY (1) UY30837A1 (ar)
WO (1) WO2008079783A1 (ar)
ZA (1) ZA200902454B (ar)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100113481A1 (en) * 2003-12-17 2010-05-06 Alcon Research, Ltd. Use of serum amyloid a gene in diagnosis and treatment of glaucoma and identification of anti-glaucoma agents
US7662389B2 (en) * 2003-12-17 2010-02-16 Alcon, Inc. Use of serum amyloid A gene in diagnosis and treatment of glaucoma and identification of anti-glaucoma agents
TWI398261B (zh) * 2003-12-17 2013-06-11 Alcon Inc 血清類澱粉ａ基因於診斷及治療青光眼及鑑定抗青光眼劑上之用途
CN101921799B (zh) * 2010-01-18 2014-02-26 德赛诊断系统(上海)有限公司 马血清淀粉样蛋白a1制备方法及表达载体和基因工程菌
WO2011127616A1 (en) * 2010-04-13 2011-10-20 M-Lab Ag Diagnostic methods for glaucoma
CN103160575B (zh) * 2011-12-15 2014-10-01 王荣芳 SAA1β/β纯合子基因型在肝硬化预后诊断及肝硬化诊断中的应用
WO2013173789A2 (en) 2012-05-17 2013-11-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide compositions
DK2855500T3 (da) * 2012-05-24 2020-09-14 Ionis Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til modulering af apolipoprotein (A)-ekspression
WO2015072580A1 (ja) * 2013-11-14 2015-05-21 学校法人同志社 細胞増殖促進または細胞障害抑制による角膜内皮治療薬
WO2017110093A1 (ja) 2015-12-24 2017-06-29 学校法人同志社 ＴＧＦ－βシグナルに起因する障害を治療または予防するための医薬およびその応用
EA201992004A1 (ru) * 2017-04-04 2020-02-20 Кинарус Аг Способы предотвращения или лечения офтальмологических заболеваний
CN112410419A (zh) * 2020-12-17 2021-02-26 德赛诊断系统(上海)有限公司 基于淬灭探针的血清淀粉样蛋白a1基因型的检测方法和试剂盒

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8311018D0 (en) 1983-04-22 1983-05-25 Amersham Int Plc Detecting mutations in dna
US4998617A (en) 1986-09-15 1991-03-12 Laura Lupton Inc Facial cosmetic liquid make up kit
US5459039A (en) 1989-05-12 1995-10-17 Duke University Methods for mapping genetic mutations
FR2650840B1 (fr) 1989-08-11 1991-11-29 Bertin & Cie Procede rapide de detection et/ou d'identification d'une seule base sur une sequence d'acide nucleique, et ses applications
US6004744A (en) 1991-03-05 1999-12-21 Molecular Tool, Inc. Method for determining nucleotide identity through extension of immobilized primer
WO1994016101A2 (en) 1993-01-07 1994-07-21 Koester Hubert Dna sequencing by mass spectrometry
US5593826A (en) 1993-03-22 1997-01-14 Perkin-Elmer Corporation, Applied Biosystems, Inc. Enzymatic ligation of 3'amino-substituted oligonucleotides
US5545628A (en) 1995-01-10 1996-08-13 Galephar P.R. Inc. Pharmaceutical composition containing fenofibrate
US20020102581A1 (en) 1999-02-19 2002-08-01 Hageman Gregory S. Diagnostics and therapeutics for ocular disorders
ATE323482T1 (de) * 1999-07-02 2006-05-15 Stuart A Lipton Verwendung von p38 mapk inhibitoren in der behandlung von augenkrankheiten
US6103756A (en) * 1999-08-11 2000-08-15 Vitacost Inc. Ocular orally ingested composition for prevention and treatment of individuals
US6433018B1 (en) 2001-08-31 2002-08-13 The Research Foundation Of State University Of New York Method for reducing hypertrophy and ischemia
US20100113481A1 (en) * 2003-12-17 2010-05-06 Alcon Research, Ltd. Use of serum amyloid a gene in diagnosis and treatment of glaucoma and identification of anti-glaucoma agents
US7662389B2 (en) * 2003-12-17 2010-02-16 Alcon, Inc. Use of serum amyloid A gene in diagnosis and treatment of glaucoma and identification of anti-glaucoma agents
TWI398261B (zh) * 2003-12-17 2013-06-11 Alcon Inc 血清類澱粉ａ基因於診斷及治療青光眼及鑑定抗青光眼劑上之用途

Also Published As

Publication number Publication date
US7662389B2 (en) 2010-02-16
RU2009128245A (ru) 2011-01-27
US20070208043A1 (en) 2007-09-06
WO2008079783A1 (en) 2008-07-03
TW200833842A (en) 2008-08-16
CL2007003800A1 (es) 2008-08-22
MX2009004402A (es) 2009-05-11
AU2007337059A1 (en) 2008-07-03
JP2010513563A (ja) 2010-04-30
RU2012123516A (ru) 2013-12-20
EP2428210B1 (en) 2013-07-10
US20100063052A1 (en) 2010-03-11
ZA200902454B (en) 2010-07-28
CA2669916A1 (en) 2008-07-03
KR20090101889A (ko) 2009-09-29
UY30837A1 (es) 2008-07-03
EP2120926A1 (en) 2009-11-25
AR064499A1 (es) 2009-04-08
CN101563081A (zh) 2009-10-21
ES2424123T3 (es) 2013-09-27
RU2461378C2 (ru) 2012-09-20
BRPI0720847A2 (pt) 2014-03-04
EP2428210A1 (en) 2012-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA07280713B1 (ar) استخدام جين البروتين المصلي النشواني a في تشخيص ومعالجة الزرق والتعرف على عوامل مضادة للزرق
US20090036371A1 (en) Use of Serum Amyloid A Gene in Diagnosis and Treatment of Glaucoma and Identification of Anti-Glaucoma Agents
US10813905B2 (en) Methods of treating sickle cell disease and related disorders using fumaric acid esters
FR2823220A1 (fr) Nouveaux polynucleotides et polypeptides de l&#39;erythropoietine (epo)
JP2007516708A (ja) インスリン感受性／抵抗性、糖尿病および肥満におけるｒｂｐ４
AU2020202676A1 (en) Methods for the identification, assessment, prevention, and treatment of neurological disorders and diseases using fndc5
WO2021075536A1 (ja) 幹細胞遊走剤を使用した糖尿病治療
Yokota et al. Activation of the unfolded protein response in canine degenerative myelopathy
US20100113481A1 (en) Use of serum amyloid a gene in diagnosis and treatment of glaucoma and identification of anti-glaucoma agents
US20120040976A1 (en) Small molecule immunomodulators for alzheimer&#39;s disease
Mead et al. Loss of 15-Lipoxygenase in Retinodegenerative RCS Rats
KR20230152099A (ko) 당뇨병 및 합병증의 신규 치료, 진단 및 검출을 위한 방법 및 제제
WO2021075535A1 (ja) 異常幹細胞を標的とする糖尿病治療
TW200307132A (en) Diagnosis and treatment of glaucoma and methods for discovering new glaucoma therapeutic agents based on the Wnt/Ca2+ signaling pathway
ES2369157T3 (es) Genes que afectan el desempeño de la memoria humana.
TW200307754A (en) Diagnosis and treatment of glaucoma and methods for discovering new glaucoma therapeutic agents based on the Wnt/planar cell polarity (PCP) signaling pathway