JP2003510274A - 治療上重要な特性を有するインドリル−3−グリオキシル酸誘導体 - Google Patents
治療上重要な特性を有するインドリル−3−グリオキシル酸誘導体Info
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Abstract
Description
3-グリオキシルアミドの更なる有利な態様に関する。
他方でこれらの薬剤の重大な副作用により多くの問題が存在する。
を介して転移形成をする傾向があることは公知である。腫瘍発生の進行プロセス
及び転移の形成は、癌患者の最も多い死亡原因である。
マトリックス崩解、腫瘍細胞移動及び細胞接着の変調がある。これらの要因は、
共同して作用することもあり得るが、現在までは部分的に解明されているだけで
ある。
期腫瘍からの細胞の遊離、細胞の血管への移動、血管中への侵入及び血管から他
の組織中への細胞の侵入である。
作用をすることは公知である「J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995 Jan.; 80(1)
: 308-13 ]。
1991 Dec; 4(5-6): 225-33] 。
れた[Cancer res 1988 Oct 1; 58(19): 4383-90] 。
薬剤抵抗性の制圧が、このような腫瘍薬剤により作用された多剤抵抗性遺伝子(
MDR-遺伝子)の遺伝子増幅の結果として立証された。
あることがはっきりしている著しい神経毒性を有する。
範囲を広げ、これに伴い使用可能な貴重な医薬品を提供することである。
する物質群の低く、長い持続性の、かつ良好な認容性の薬剤投与の可能性が開示
されるべきである。殊に、例えば多くの抗腫瘍剤から知られているような不利な
抵抗性の発生は回避されるべきである。
因となっているので、脈管形成抑制の特性は、例えば癌治療におけるもう一つの
有利な医薬品能力である。
、腫瘍治療における医薬品使用に、より有効に作用すべきである。更に、それは
、処置時間を短縮し、治療抵抗性症例まで及ぶことが可能であるべきである。更
に再発及び転移を制限又は阻止し、これによって付加的に患者の生存時間を高め
るべきである。目標は、転移プロセスに作用することのできる医薬品を開発する
ことである。
の治療のために好適である下記の一般式1のN-置換インドール-3-グリオキシ
ルアミドは、更に、腫瘍治療のために、その使用領域を広げることのできるよう
な有利な特性を有することを発見した。
転移形成の抑制のため、並びに脈管形成抑制剤としての、請求項1に記載の一般
式1aのN-置換インドール-3-グリオキシルアミドの使用である:
以上により置換されていてよく、このフェニル環そのものは、1個以上のハロゲ
ン、(C1〜C6)-アルキル、(C3〜C7)-シクロアルキルで、カルボキシ
ル基、C1〜C6-アルカノールでエステル化されたカルボキシル基、トリフル
オルメチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基で
、並びにフェニル部分中で1個以上の(C1〜C6)-アルキル基、ハロゲン又
はトリフルオルメチル基で置換されたベンジル基で置換されていてよい)、 Rは、更に、ベンジルオキシカルボニル基(Z-基)及びt-ブトキシカルボニル
基(Boc-基)、更に、アセチル基を表し、 R1は、フェニル環(これは、1個以上の(C1〜C6)-アルキル、(C1〜
C6)-アルコキシ、シアノ、ハロゲン、トリフルオルメチル、ヒドロキシ、ベ
ンジルオキシ、ニトロ、アミノ、(C1〜C6)-アルキルアミノ基、(C1〜
C6)-アルコキシカルボニルアミノ基及びカルボキシル基又はC1〜C6-アル
カノールでエステル化されたカルボキシル基で置換されている)又は式2のピリ
ジン-骨格及びそのN-オキシドを表してよく:
、置換基R5及びR6で置換されていよく、基R5及びR6は同じ又は異なるも
のであってよく、(C1〜C6)-アルキル並びに(C3〜C7)-シクロアルキ
ル、(C1〜C6)-アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン及び
トリフルオルメチルを表し、更にエトキシカルボニルアミノ基並びにそのアルキ
ル基がC原子1〜4個を有していてよいカルボキシアルキルオキシを表してよい
)、 R1は、更に、2-又は4-ピリミジニル-ヘテロ環(この際、2-ピリミジニル環
は1個以上のメチル基で置換されていてよい)、更に、(C1〜C6)-アルキ
ル、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基及び(C1〜C6)-アルキルアミノ基で置
換された2-、3-及び4-及び8-キノリル骨格、2-、3-及び4-キノリルメチ
ル基を表してよく、この際、ピリジルメチル基、キノリル基及びキノリルメチル
基の環炭素は、(C1〜C6)-アルキル、(C1〜C6)-アルコキシ、ニトロ
、アミノ及び(C1〜C6)-アルコキシカルボニルアミノで置換されていてよ
い、 R1は、更に、R=水素、メチル-又はベンジル基、並びにベンジルオキシカル
ボニル基(Z-基)、t-ブトキシカルボニル基(BOC-基)及びアセチル基で
ある場合に、次の基を表してよく: -CH2COOH、-CH(CH3)-COOH、-(CH3)2-CH-(CH2) 2 -CH-COO-、H3C-H2C-CH(CH3)-CH(COOH)-、HO-H 2 C-CH(COOH)-、フェニル-CH2-CH(COOH)-、(4-イミダゾ
リル)-CH2-CH-(COOH)-、HN=C(NH2)-NH-(CH2)3-
CH(COOH)-、H2N-(CH2)4-CH(COOH)-、H2N-CO-C
H2-CH-(COOH)-、HOOC-(CH2)2-CH(COOH)-; R1は、更に、Rが水素、Z-基、BOC-基、アセチル基又はベンジル基である
場合に、天然又は非天然のアミノ酸の酸基、例えばα−グリシル-、α−サルコ
シル-、α−アラニル-、α−ロイシル-、α−イソロイシル-、α−セリル、α−
フェニルアラニル-、α−ヒスチジル-、α−ピロリル-、α−アルギニル-、α−
リシル-、α−アスパラギル-及びα−グルタミル基であってよく、この際、それ
ぞれのアミノ酸のアミノ基は保護されていても保護されていなくてもよく、アミ
ノ官能基の保護基としては、カルボベンゾキシ基(Z-基)及びt-ブトキシカル
ボニル基(BOC-基)並びにアセチル基がこれに該当し、R1がアスパラギル-
及びグルタミル基である場合には、第2の結合していないカルボキシル基は遊離
のカルボキシル基として、又はC1〜C6-アルカノールとのエステルの形で、
例えばメチル-、エチル-、又はブチルエステルとして存在する; 更に、R1は、アリルアミノカルボニル-2-メチル-プロピ-1-イル基を表すこ
とができ、 更に、R1がアミノアルキレン基を表す場合に、RとR1とは、それらが結合し
ている窒素原子と一緒になって式3のピペラジン環又はホモピペラジン環を形成
していてよい:
C6)-アルキル、(C1〜C6)-アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ官能
基及び(C1〜C6)-アルキルアミノで置換されていてよく、R7は、更にベ
ンズヒドリル基及びビス-p-フルオルベンジルヒドリル基を表す)、 R2は、水素、(C1〜C6)-アルキルを表してよく、ここで、アルキル基は
、1個以上のハロゲン及びフェニル環により置換されおり、このフェニル環その
ものは、1個以上のハロゲン、(C1〜C6)-アルキル、(C3〜C7)-シク
ロアルキル、カルボキシル基、C1〜C6-アルカノールでエステル化されたカ
ルボキシル基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ
基又はベンジルオキシ基で置換されていてよく、R2に該当する(C1〜C6)
-アルキル基は、更に2-キノリル基及び2,3-及び4-ピリジル-骨格で置換され
ていてよく、これら双方は、それぞれ、1個以上のハロゲン、(C1〜C4)-
アルキル又は(C1〜C4)-アルコキシ基で置換されていてよく、R2は、更
に、アロイル基を表し、この際、この基の基礎になっているアリール部分は、フ
ェニル環を表し、この環は、1個以上のハロゲン、(C1〜C6)-アルキル、
(C3〜C7)-シクロアルキル、カルボキシル基、C1〜C6-アルカノールで
エステル化されたカルボキシル基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシル基、メ
トキシ基、エトキシ基又はベンジルオキシ基で置換されていてよく、 R3とR4は、同一又は異なるものであってよく、水素、(C1〜C6)-アル
キル、(C3〜C7)-シクロアルキル、(C1〜C6)-アルカノイル、(C1 〜C6)-アルコキシ、ハロゲン及びベンジルオキシを表し、更に、R3とR4
はニトロ基、アミノ基、(C1〜C4)-モノ-又はジアルキル置換されたアミノ
基及び(C1〜C6)-アルコキシカルボニルアミノ-官能基又は(C1〜C6)
-アルコキシカルボニルアミノ-(C1〜C6)-アルキル官能基を表してよく、
Zは、O又はSを表す]。
ル-、アルコキシ-又はアルキルアミノ基中のアルキルは、通常は「直鎖の」及び
「分枝した」アルキル基と理解すべきであり、この際、「直鎖状アルキル基」は
、例えばメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル
を表すことができ、「分枝したアルキル基」は、例えばイソプロピル又はt-ブ
チルのような基を表す。「シクロアルキル」とは、例えばシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルのような基であ
ると理解すべきである。
シ基」なる表現は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプ
ロオキシ、イソブトキシ又はペントキシのような基を意味する。
例えば酢酸、乳酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン
酸、クエン酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、トリフルオル酢酸、コハク酸及
び2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸のような有機酸の塩としても使用できる。
又は生理学的に認容性の酸との塩としても適用することができる。
の塩少なくとも1種及び場合により薬剤学的に使用可能な担持剤及び/又は希釈
剤もしくは助剤を含有する製薬学的組成物に関する。
、座剤、硬膏、吸入に使用可能な粉末-組成物、懸濁液、クリーム及び軟膏が好
適である。
から引き出すことができる。
-3-グリオキシルアミドを用いては、大抵の抗腫瘍製剤とは対照的に、神経毒性
を見出すことができなかった。
: 1. マウスL1210/CVRのMDR(多剤抵抗性)白血病細胞系上へのD
-24851(請求項4参照)の細胞毒活性は、生体内及び生体外で影響されな
い。
スチン又はエポトロンBとは対照的に、多剤抵抗性マウス白血病細胞-亜系L1
210/VCRに対して変わらない細胞毒活性を有する。
た細胞(L1210)及び適用された細胞(L1212/VCR)を静細胞剤に
露呈させ、細胞成長(これは代謝活性により測定された)を測定した(XTTテ
スト)。
sprogramm)の使用下に計算した。
れる(図4参照)。
た。図5参照。
る。このことから、D-24851の抗侵入性及び抗転移性作用を導き出すこと
ができる。
細胞培養シャーレの中央に接種し、移動を、種々の日数後のD-24851を有
する又は有しない細胞の細胞の直径又は被覆面積を用いて測定する。図4は、D
-24851の濃度の上昇に伴い、細胞の移動が低下することを示している。
O4線維肉腫の侵入を検査した。ここでも、260及び1000nMの濃度の際
には侵入が完全に阻止されるが、より低い濃度では、MO4細胞の侵入性は増加
することが明らかである。この所見に基づき、D-24851は、腫瘍細胞の移
動をも侵入をも共に阻止し、これにより強い抗転移能力を有することが明らかで
ある。
ンクリスチン及びタキソールとの比較実験(この際、運動失調、牽引及び反応を
評価した:図6参照)から、この化合物は、タキソール及びビンクリスチンとは
対照的に、神経毒作用を示さないことが明らかである。
度に負の影響を有しない(図7参照)。
りも明らかに低い副作用を有することを確証している。
照)が脈管形成抑制剤としての能力を有することが明らかである。
成長の抑制剤でもあり、ここで、腫瘍に栄養を与える新血管の形成が抑制される
。
完全に抑制し、これは細胞毒性効果に基づかない。
μモル/lで殆ど完全に開始させる(生体染色参照)ことがわかる。通常は、細
胞は少なくとも部分的に接触する。細胞移動は、明らかに減少されており、多く
の細胞が丸くなっている。
高められた細胞死亡率を示さなかった。誘導後の最初の22時間内には、対照と
比べてなお高められた細胞死亡率は認識できなかった(図9中の致死染色参照、
白色点)。
3及び第4パッサージ(Passage)で使用した。自然の刺激により脈管形成を開始
させる。内皮性移動の初期開始剤は、脈管化する組織中に強力に発現される蛋白
質である。脈管形成-誘導の直前に、これら物質を培地に添加する。
を得るための濃度を下回っている。これにより、二つの作用の品質(細胞毒活性
及び抗脈管形成作用)を相互に分離することができる。
0mg/日が可能であるといえる。
応じて250/日又はそれ以上までを適用することができる。
、この薬剤の高い効果及び広い使用幅を期待することができる。
疾患(例えば傷快復)における請求項1における式1aのN-置換インドール-3
-グリオキシルアミドの使用も包含される。
と公知抗腫瘍剤との固定された又は自由な組み合わせ、並びに抵抗性発生の結果
として無効にされた抗腫瘍剤の請求項1に記載の式1aのN-置換インドール-3
-グリオキシルアミドによる代用も本発明の課題である。
用を示すグラフ。
Claims (13)
- 【請求項1】 ドイツ特許出願19814838.0による抗腫瘍剤として
の、一般式1: 【化1】 [式中、基R、R1、R2、R3、R4及びZは次のものを表す: Rは、水素、(C1〜C6)-アルキル(ここで、アルキル基はフェニル環1個
以上により置換されていてよく、このフェニル環そのものは、1個以上のハロゲ
ン、(C1〜C6)-アルキル、(C3〜C7)-シクロアルキルで、カルボキシ
ル基、C1〜C6-アルカノールでエステル化されたカルボキシル基、トリフル
オルメチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基で
、並びにフェニル部分中で1個以上の(C1〜C6)-アルキル基、ハロゲン又
はトリフルオルメチル基で置換されたベンジル基で置換されていてよい)、 Rは、更に、ベンジルオキシカルボニル基(Z-基)及びt-ブトキシカルボニル
基(Boc-基)、更にアセチル基を表し、 R1は、フェニル環(これは、1個以上の(C1〜C6)-アルキル、(C1〜
C6)-アルコキシ、シアノ、ハロゲン、トリフルオルメチル、ヒドロキシ、ベ
ンジルオキシ基、ニトロ、アミノ、(C1〜C6)-アルキルアミノ基、(C1
〜C6)-アルコキシカルボニルアミノ基及びカルボキシル基もしくはC1〜C
6-アルカノールでエステル化されたカルボキシル基で置換されている)であっ
てよいか又は式2のピリジン-骨格及びそのN-オキシドを表し: 【化2】 (ここで、ピリジン-骨格は、選択的に環炭素原子2、3及び4で結合していて
、置換基R5及びR6で置換されていよく、R5及びR6は同じ又は異なるもの
であってよく、(C1〜C6)-アルキル、並びに(C3〜C7)-シクロアルキ
ル、(C1〜C6)-アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン及び
トリフルオルメチルを表し、更にエトキシカルボニルアミノ基並びにそのアルキ
ル基がC原子1〜4個を有していてよいカルボキシアルキルオキシを表してよい
)、 R1は、更に、2-又は4-ピリミジニル-ヘテロ環であってよく(この際、2-ピ
リミジニル環は1個以上のメチル基で置換されていてよい)、更に(C1〜C6 )-アルキル、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基及び(C1〜C6)-アルキルアミ
ノ基で置換された2-、3-及び4-及び8-キノリル骨格、2-、3-及び4-キノ
リルメチル基を表してよく、この際、ピリジルメチル基、キノリル基及びキノリ
ルメチル基の環炭素は、(C1〜C6)-アルキル、(C1〜C6)-アルコキシ
、ニトロ、アミノ、(C1〜C6)-アルコキシカルボニルアミノで置換されて
いてよい、 R1は、更に、R=水素、メチル-又はベンジル基、並びにベンジルオキシカル
ボニル基(Z-基)、t-ブトキシカルボニル基(BOC-基)及びアセチル基で
ある場合に、次の基を表してよく: -CH2COOH、-CH(CH3)-COOH、-(CH3)2-CH-(CH2) 2 -CH-COO-、H3C-H2C-CH(CH3)-CH(COOH)-、HO-H 2 C-CH(COOH)-、フェニル-CH2-CH(COOH)-、(4-イミダゾ
リル)-CH2-CH-(COOH)-、HN=C(NH2)-NH-(CH2)3-
CH(COOH)-、H2N-(CH2)4-CH(COOH)-、H2N-CO-C
H2-CH-(COOH)-、HOOC-(CH2)2-CH(COOH)-; R1は、更に、R=水素、Z-基、BOC-基、アセチル基又はベンジル基である
場合には、天然又は非天然のアミノ酸の酸基、例えばα−グリシル-、α−サル
コシル-、α−アラニル-、α−ロイシル-、α−イソロイシル-、α−セリル、α
−フェニルアラニル-、α−ヒスチジル-、α−ピロリル-、α−アルギニル-、α
−リシル-、α−アスパラギル-及びα−グルタミル基であってよく、この際、そ
れぞれのアミノ酸のアミノ基は保護されていても保護されていなくてもよく、ア
ミノ官能基の保護基としては、カルボベンゾキシ基(Z-基)及びt-ブトキシカ
ルボニル基(BOC-基)並びにアセチル基がこれに該当し、R1がアスパラギ
ル-及びグルタミル基である場合には、第2の結合していないカルボキシル基は
遊離のカルボキシル基として又はC1〜C6-アルカノールとのエステルの形で
、例えばメチル-、エチル-又はブチルエステルとして存在する; 更に、R1は、アリルアミノカルボニル-2-メチル-プロピ-1-イル基を表すこ
とができ、 R1がアミノアルキレン基を表す場合には、RとR1は、更にそれらが結合して
いる窒素原子と一緒になって式3のピペラジン環又はホモピペラジン環を形成し
ていてよい: 【化3】 (ここで、R7はアルキル基、フェニル環を表し、これは、1個以上の(C1〜
C6)-アルキル、(C1〜C6)-アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ官能
基及び(C1〜C6)-アルキルアミノで置換されていてよく、R7は、更にベ
ンズヒドリル基及びビス-p-フルオルベンジルヒドリル基を表す)、 R2は、水素又は(C1〜C6)-アルキル(ここで、アルキル基は、ハロゲン
及びフェニル環1個以上により置換されていてよく、このフェニル環そのものは
、1個以上のハロゲン、(C1〜C6)-アルキル、(C3〜C7)-シクロアル
キル、カルボキシル基、C1〜C6-アルカノールでエステル化されたカルボキ
シル基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基又は
ベンジルオキシ基で置換されていてよい)であってよく、R2に該当する(C1 〜C6)-アルキル基は、更に2-キノリル基及び2,3-及び4-ピリジル-骨格で
置換されていてよく、これら双方は、それぞれ、1個以上のハロゲン、(C1〜
C4)-アルキル基、(C1〜C4)-アルコキシ基で置換されていてよく、R2 は、更に、アロイル基を表し、この際、この基の基礎になっているアリール部分
はフェニル環を表し、この環は、1個以上のハロゲン、(C1〜C6)-アルキ
ル、(C3〜C7)-シクロアルキル、カルボキシル基、C1〜C6-アルカノー
ルでエステル化されたカルボキシル基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシル基
、メトキシ基、エトキシ基又はベンジルオキシ基で置換されていてよい、 R3とR4は、同一又は異なるものであってよく、水素、(C1〜C6)-アル
キル、(C3〜C7)-シクロアルキル、(C1〜C6)-アルカノイル、(C1 〜C6)-アルコキシ、ハロゲン及びベンジルオキシを表し、更に、R3とR4
は、ニトロ基、アミノ基、(C1〜C4)-モノ-又はジアルキル置換されたアミ
ノ基及び(C1〜C6)-アルコキシカルボニルアミノ-官能基又は(C1〜C6 )-アルコキシカルボニルアミノ-(C1〜C6)-アルキル官能基を表し、Zは
、O又はSを表す]のN−置換インドール-3-グリオキシルアミドの、殊に薬剤
抵抗性及び転移性癌の場合の腫瘍治療のための、並びに明らかに低い副作用、殊
に明らかに低い神経毒性での脈管形成抑制剤としての使用。 - 【請求項2】 請求項1に記載の一般式1a: 【化4】 [式中、R=水素であり、R1=4-ピリジル、4-フルオルピリジル、 R2=ベンジル、4-クロルベンジル、4-フルオルベンジル、3-ピリジルメチ
ル、4-ブロムベンジルであり、 R3及びR4=水素であり、Zは酸素を表す]のN-置換インドール-3-グリオ
キシルアミドの、薬剤抵抗性及び転移性癌の場合の腫瘍治療のための、並びに低
い副作用、殊に明らかに低い神経毒性の脈管形成抑制剤としての使用。 - 【請求項3】 一般式1又は1aの化合物、場合によってはそれらの酸付加
塩、例えば塩酸、硫酸、燐酸のような無機酸の塩、例えば酢酸、乳酸、マロン酸
、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、クエン酸、エンボン酸、
メタンスルホン酸、トリフルオル酢酸、コハク酸及び2-ヒドロキシエタンスル
ホン酸のような有機酸の塩並びに可能なそれらのN-オキシド少なくとも1種を
含有する、殊に薬剤抵抗性及び転移性癌の場合の腫瘍治療のため、並びに低い副
作用、殊に明らかに低い神経毒性の脈管形成抑制剤としての薬剤学的組成物。 - 【請求項4】 一般式1又は1aのN-置換インドール-3-グリオキシルア
ミド並びのその生理学的に認容性の酸付加塩の、殊に薬剤抵抗性及び転移性癌の
場合の使用のための抗腫瘍剤の製造のための、並びに明らかに低い副作用、殊に
明らかに低い神経毒性の脈管形成抑制剤としての、しかも、次の化合物又は生理
学的に認容性の酸とのそれらの塩又は可能なそれらのN-オキシドの使用: D24241 N-(ピリジン-4-イル)-[1-(4-フルオルベンジル)-イン
ドール-3-イル]-グリオキシルアミド D24843 N-(ピリジン-4-イル)-(1-ベンジルインドール-3-イル)-
グリオキシルアミド D24850 N-(4-フルオルフェニル)-[1-(3-ピリジルメチル)-イン
ドール-3-イル]-グリオキシルアミド D24851 N-(ピリジン-4-イル)-[1-(4-クロルベンジル)-インド
ール-3-イル]-グリオキシルアミド D25505 N-(ピリジン-4-イル)-[1-(4-フルオルベンジル)-イン
ドール-3-イル]-グリオキシルアミド HCl 。 - 【請求項5】 活性作用物質として、一般式1又は1aによるN-置換イン
ドール-3-グリオキシルアミド並びに場合によってはそれらの生理学的に認容性
の酸付加塩を含有する、殊に請求項4に記載の化合物1種以上を含有する、殊に
薬剤抵抗性及び転移性癌の場合の使用のための、並びに明らかに低い副作用、殊
に明らかに低い神経毒性の脈管形成抑制剤としての、抗腫瘍剤。 - 【請求項6】 殊に薬剤抵抗性及び転移性癌の場合の腫瘍治療のための、並
びに低い副作用、殊に明らかに低い神経毒性の脈管形成抑制剤としての、しかも
活性作用物質としてD24241 N-(ピリジン-4-イル)-[1-(4-フルオ
ルベンジル)-インドール-3-イル]-グリオキシルアミド又はその塩酸塩を含有
する、抗腫瘍剤。 - 【請求項7】 殊に薬剤抵抗性及び転移性癌の場合の腫瘍治療のための、並
びに低い副作用、殊に明らかに低い神経毒性の脈管形成抑制剤としての、しかも
活性作用物質としてD24843 N-(ピリジン-4-イル)-(1-ベンジルイ
ンドール-3-イル)-グリオキシルアミドを含有する、抗腫瘍剤。 - 【請求項8】 殊に薬剤抵抗性及び転移性癌の場合の腫瘍治療のための、並
びに低い副作用、殊に明らかに低い神経毒性の脈管形成抑制剤としての、しかも
活性作用物質としてD24850 N-(4-フルオルフェニル)-[1-(3-ピ
リジルメチル)-インドール-3-イル]-グリオキシルアミドを含有する、抗腫瘍
剤。 - 【請求項9】 殊に薬剤抵抗性及び転移性癌の場合の腫瘍治療のための、並
びに低い副作用、殊に明らかに低い神経毒性の脈管形成抑制剤としての、しかも
活性作用物質としてD24851 N-(ピリジン-4-イル)-[1-(4-クロル
ベンジル)-インドール-3-イル]-グリオキシルアミドを含有する、抗腫瘍剤。 - 【請求項10】 活性作用物質として一般式1又は1aによるN-置換イン
ドール-3-グリオキシルアミド並びに場合によってはそれらの生理学的に認容性
の酸付加塩及び可能な限りN-オキシド1種以上、しかしながら殊に請求項4並
びに6から8までに記載の化合物1種以上及び製薬学的にに使用可能な担持剤及
び/又は希釈剤又は助剤を含有する、錠剤、糖衣錠剤、カプセル、注射用溶液又
はアンプル、座剤、硬膏、吸入使用可能な粉末組成物、懸濁液、クリーム及び軟
膏の形での、殊に薬剤抵抗性及び転移性癌の場合の腫瘍治療のための、並びに明
らかに低い副作用、殊に明らかに低い神経毒性の脈管形成抑制剤としての、抗腫
瘍剤。 - 【請求項11】 一般式1又は1aのN-置換インドール-3-グリオキシル
アミド並びにその生理学的に認容性の酸付加塩、しかも下記の化合物又は生理学
的に認容性の酸とのそれらの塩又は可能な限りそれらのN-オキシドの、脈管形
成抑制剤としての使用: D24241 N-(ピリジン-4-イル)-[1-(4-フルオルベンジル)-イン
ドール-3-イル]-グリオキシルアミド D24843 N-(ピリジン-4-イル)-(1-ベンジルインドール-3-イル)-
グリオキシルアミド D24850 N-(4-フルオルフェニル)-[1-(3-ピリジルメチル)-イン
ドール-3-イル]-グリオキシルアミド D24851 N-(ピリジン-4-イル)-[1-(4-クロルベンジル)-インド
ール-3-イル]-グリオキシルアミド D25505 N-(ピリジン-4-イル)-[1-(4-フルオルベンジル)-イン
ドール-3-イル]-グリオキシルアミド HCl。 - 【請求項12】 殊に薬剤抵抗性の場合の使用のため及び抵抗性形成に基づ
きもはや抗腫瘍剤として有効でない抗腫瘍剤の代替え品としての、一般式1又は
1aのN-置換インドール-3-グリオキシルアミド並びにそれらの生理学的に認
容性の酸付加塩、殊に下記の化合物の使用: D24241 N-(ピリジン-4-イル)-[1-(4-フルオルベンジル)-イン
ドール-3-イル]-グリオキシルアミド D24843 N-(ピリジン-4-イル)-(1-ベンジルインドール-3-イル)-
グリオキシルアミド D24850 N-(4-フルオルフェニル)-[1-(3-ピリジルメチル)-イン
ドール-3-イル]グリオキシルアミド D24851 N-(ピリジン-4-イル)-[1-(4-クロルベンジル)-インド
ール-3-イル]-グリオキシルアミド D25505 N-(ピリジン-4-イル)-[1-(4-フルオルベンジル)-イン
ドール-3-イル]-グリオキシルアミド HCl 。 - 【請求項13】 公知の抗腫瘍剤と固定して又は自由に組み合わせて、殊に
薬剤抵抗性の場合の使用のための、及び抵抗性形成に基づきもはや抗腫瘍剤とし
て有効でない抗腫瘍剤の代替え品としての、一般式1又は1aのN-置換インド
ール-3-グリオキシルアミド並びにそれらの生理学的に認容性の酸付加塩、殊に
下記の化合物の使用: D24241 N-(ピリジン-4-イル)-[1-(4-フルオルベンジル)-イン
ドール-3-イル]-グリオキシルアミド D24843 N-(ピリジン-4-イル)-(1-ベンジルインドール-3-イル)-
グリオキシルアミド D24850 N-(4-フルオルフェニル)-[1-(3-ピリジルメチル)-イン
ドール-3-イル]-グリオキシルアミド D24851 N-(ピリジン-4-イル)-[1-(4-クロルベンジル)-インド
ール-3-イル]-グリオキシルアミド D25505 N-(ピリジン-4-イル)-[1-(4-フルオルベンジル)-イン
ドール-3-イル]-グリオキシルアミド HCl 。
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