HUP0202788A2 - Terápiásan hasznosítható tulajdonságokkal rendelkező indolil-3-glioxilsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents
Terápiásan hasznosítható tulajdonságokkal rendelkező indolil-3-glioxilsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0202788A2 HUP0202788A2 HU0202788A HUP0202788A HUP0202788A2 HU P0202788 A2 HUP0202788 A2 HU P0202788A2 HU 0202788 A HU0202788 A HU 0202788A HU P0202788 A HUP0202788 A HU P0202788A HU P0202788 A2 HUP0202788 A2 HU P0202788A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- glyoxylamide
- acid
- substituted
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- -1 homopiperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 54
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims abstract description 7
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 claims abstract description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 26
- SOLIIYNRSAWTSQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]indol-3-yl]-2-oxo-n-pyridin-4-ylacetamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(C(=O)C(=O)NC=2C=CN=CC=2)=C1 SOLIIYNRSAWTSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims description 14
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 claims description 14
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 claims description 13
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 claims description 13
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 claims description 13
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 claims description 13
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 claims description 11
- 208000011645 metastatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical group C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000006294 amino alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 2
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- PXZNKAFWRZAUAS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]indol-3-yl]-2-oxo-n-pyridin-4-ylacetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(C(=O)C(=O)NC=2C=CN=CC=2)=C1 PXZNKAFWRZAUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 14
- KZLQSDSMMFVEEX-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylindol-3-yl)-2-oxo-n-pyridin-4-ylacetamide Chemical compound C=1N(CC=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C=1C(=O)C(=O)NC1=CC=NC=C1 KZLQSDSMMFVEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 6
- FUEPBJHYDRQTMG-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-2-oxo-2-[1-(pyridin-3-ylmethyl)indol-3-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C(=O)C(C1=CC=CC=C11)=CN1CC1=CC=CN=C1 FUEPBJHYDRQTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- 125000000337 alpha-glutamyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 11
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 9
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 7
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 7
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 7
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 6
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 5
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 2
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108700041567 MDR Genes Proteins 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000519995 Stachys sylvatica Species 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000004219 arterial function Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010595 endothelial cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000501 nonneurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004694 pigment cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 230000007998 vessel formation Effects 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
kPage=N;BrkToNext=N;>(57) A találmány az (1) általános képletű, N-szubsztituált indol-3-glioxil-amidok alkalmazására vonatkozik tumorokkezelésében, mely képletben R jelentése hidrogénatom, adott esetbenfenilgyűrűvel egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C1-6-alkilcsoport, ahol a fenilgyűrű is helyettesített lehet, továbbábenzil-oxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil- vagy acetilcsoport; R1jelentése adott esetben helyettesített fenilgyűrű, helyettesítettpiridin-maradék vagy N-oxidja, adott esetben helyettesítettpirimidinil-, kinolil- vagy kinolil-metil-csoport, vagy ha R jelentéseH, Z-, BOC-, acetil- vagy benzilcsoport, R1 aminosavmaradék is lehet,továbbá R és R1 a szomszédos nitrogénatommal együtt piperazinil- vagyhomopiperazinilcsoportot képez, R2 jelentése hidrogénatom, adottesetben helyettesített C1-6alkil- vagy aroilcsoport; R3 és R4jelentése azonosan vagy eltérően hidrogén-, halogénatom, C1-6-alkil-,alkanoil-, alkoxi-, C3-7-cikloalkil-, benzil-oxi-, amino-, alkil-amino-, nitro-, alkoxi-karbonil-aminocsoport; Z jelentése oxigén- vagykénatom. A találmány az (1) általános képletű vegyületeket tartalmazógyógyszerkészítményekre is vonatkozik. Ó
Description
T4.4U77lzs
ΡΟΖΟ 27 8 8
S.B.G.&K.
Szabadalmi Ügyvivői Iroda
H-1062 Budapest, Andrássy út 113
Telefon: 461-1000, Fax: 461-1099
Terápiásán hasznosítható tulajdonságokkal rendelkező indolil-3-glioxilsav-származékok dy.btí
W »4 KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A jelen találmány a 19814 838.0 számú német szabadalmi bejelentésben foglaltak előnyös továbbfejlesztésére vonatkozik.
A kemoterápiával összefüggésben a tumorbetegségekben a legnagyobb problémák egyrészről a gyógyszer-rezisztencia fellépésé^ re és másrészről ezeknek a szereknek a súlyos mellékhatásaira vezethetők vissza.
Továbbá ismert, hogy számos primer tumor - miután elért egy bizonyos nagyságot - korai tendenciát mutat a vér- és a nyirokrendszer útján metasztázisok képzésére. A tumorinvázió fokozódó folyamata és a metasztázisok képződése a leggyakoribb halálok a rákos betegeknél.
Ennek a terjedésnek a magyarázatára különböző kiindulási pontok vannak, többek között a felerősödött angiogenezis, megnövekedett extracelluláris mátrix-lebomlás, tumorsejt migráció és a sejtadhézió módosulása. Ezek a faktorok együttesen is hathatnak, de mind a mai napig csak részleges magyarázattal szolgálnak.
Egy tumor metasztázisainak képződését rendszerint rossz prognózisok kísérik a tumor kezelésében. A metasztázis-képződés előfeltétele a primer (elsődleges) tumor sejtjeinek leválása, a sejtek vándorlása a véredényekhez, inváziója a véredényekbe és a sejtek inváziója a véredényekből más szövetekbe.
Bizonyos tumorellenes szerek, mint pl. tamoxoifen, gátló hatása a rákos sejtek migrációjára és inváziójára ismert (J. Clin. Endocrinol. Metab. 80(1), 308-313, 1995).
A tumorsejtek inváziójának gátlását verapamillal szintén közölték (Pigment Cell Res. 4/5-6), 225-233, 1991. dec.).
A melantonin befolyását az MCF-7 humán mellrák sejtek inváziójára és metasztatikus tulajdonságaira már leírták (Cancer Res. 58(19), 4383-4390, 1998).
A WO 96/23506 számú PCT-beli közzétételi iratban bemutatták a gyógyszer-rezisztencia legyőzését bizonyos tumorgyógyszerekkel az ilyen tumorellenes szerek által bevitt multi-drugrezisztencia gén (MRD-gén) génamplifikációjának következtében.
A tumorellenes szerek, mint pl. a vincristin és taxol továbbá figyelmen kívül nem hagyható neurotoxicitással rendelkeznek, ami hátrányt jelent a kemoterápiában.
A jelen találmány tárgya kibővíteni az N-szubsztituált indol-3-glioxil-amidok alkalmazásának területét és így gazdagítani az alkalmas gyógyszerek körét. Egy kevesebb mellékhatással bíró, hosszabb hatású és jobban tolerálható gyógyszer lehetőségét a tumorellenes hatással bíró anyagok osztályában, melyet a 19814 838.0 számú német szabadalmi bejelentésben írtunk le, ezáltal nyilvánosságra kell hozni. Különösen a rezisztencia hátrányos kifejlődését, ami számos tumorellenes szernél ismert, kell elkerülni.
Ezenkívül a tumor kifejlődése és metasztázisokon keresztüli szétterjedése ellen kell hatni.
Mivel, újabb ismereteink szerint az angiogenezis nyilvánva lóan felelős a tumornövekedésért és a metasztázisok kifejlődéséért, az angiogenezis gátlásának tulajdonsága egy további előnyös gyógyászati lehetőség, például a rák terápiájában.
Az N-szubsztituált indol-3-glioxil-amidokkal elért hatás fokozásával kell a gyógyszer-felhasználást a tumor terápiában még hatékonyabbá tenni. Ezentúlmenően lehetővé kell tenni, hogy megrövidítsük a kezelési időt és kiterjesszük azt a terápiarezisztens esetekre. Továbbá a kiújulásokat és a metasztázisokat kell korlátozni illetve megelőzni, és ezáltal a betegek túlélési periódusát meghosszabbítani. A cél, hogy kifejlesszünk olyan gyógyszereket, amelyek a metasztázist-képző, azaz metasztatikus folyamatba be tudnak avatkozni.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a 19814 838.0 számú német szabadalmi bejelentésben leírt N-szubsztituált indol-3-glioxil-amidok, ezt követően (1) általános képletű vegyületekként hivatkozunk rájuk, amelyek tumorbetegségek kezelésére alkalmasak, rendelkeznek továbbá olyan előnyös tulajdonságokkal ilyen típusú tumorok kezelésére, amelyek kibővíthetik az alkalmazási területüket .
A fentiek alapján a találmány tárgyát az (1) általános képletű N-szubsztituált indol-3-glioxil-amidok alkalmazása képezi tumor kezeléséhez, különösen gyógyszer-rezisztens és metasztatikus karcinóma esetén, és a metasztázisképzés elnyomására (szuppresszálására), valamint angiogenezis-gátlóként,
(1) ahol R, Rí, R2, R3, R4 és Z jelentése a következő:
R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol az alkilcsoport egyszeresen vagy többszörösen fenilgyűrűvel helyettesített lehet, és a fenilgyűrű a maga részéről egyszeresen vagy többszörösen helyettesített lehet halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkanollal észteresített karboxilcsoporttal, trifluor-metil-, hidroxil-, metoxi-, etoxi-, benzil-oxi-csoporttal, vagy fenilrészében egy vagy több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metilcsoporttal helyettesített benzilcsoporttal,
R továbbá benzil-oxi-karbonil- (Z) , terc-butoxi-karbonil(Boc) vagy acetil-csoportot jelent;
Rí jelentése fenilgyűrű, amely egyszeresen vagy többszörösen helyettesített lehet 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, ciano-, halogén-, trifluor-metil-, hidroxil-, benzil-oxi-, nitro-, amino-, (1-6 szénatomos alkil)-amino-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-, karboxil- vagy 1-6 szénatomos alkanollal észteresített karboxil-csoporttal, vagy egy (2) általános képletű piridin-maradék vagy ennek N-oxidj a
R6 és ennek N-oxidja, ahol a piridin-maradék a gyűrű 2-es, 3-as vagy 4-es szénatomjához kapcsolódik, és R5 és Rg szubsztituensekkel helyettesített lehet, ahol
R5 és Rg jelentése azonos vagy különböző és 1-6 szénatomos alkil, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino-, hidroxil-, halogén vagy trifluormetil-csoport, továbbá etoxi-karbonil-amino- vagy karboxi-alkil-oxi-csoport, melyben az alkilcsoport 1-4 szénatomos;
Rí jelentése továbbá 2- vagy 4-pirimidinil-heterociklusos csoport, ahol a 2-pirimidinil-gyűrű egy vagy több metil- csoporttal helyettesített lehet; továbbá halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, nitro-, aminocsoporttal vagy (1-6 szén-atomos alkil-aminocsoporttal helyettesített 2-, 3-, 4- vagy 8-kinolilcsoport, egy 2-, 3- vagy 4-kinolil-metil-csoport, ahol a kinolil-csoport és a kinolil-metil-csoport piridil- metilmaradékának gyűrűszénatomjai 1-6 szénatomos alkil-,
1-6 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituáltak lehetnek;
Rí jelentése továbbá abban az esetben, ha R jelentése hidrogénatom, metil- vagy benzilcsoport, benzil-oxi-karbonil- (Z), terc-butil-oxi-karbonil- (BOG) , acetil- vagy egy következő csoport:
-CH2COOH, -CH (CH3)-COOH, - (CH3) 2-CH-(CH2) 2-CH-COO-, h3c-h2cCH(CH3)-CH(COOH)-, HO-H2C-CH(COOH)-, fenil-CH2CH(COOH)-, (4imidazolil) -CH2-CH- (COOH) -, HN=C (NH2) -NH- (CH2) 3-CH (COOH) -, H2N- (CH2) 4-CH (COOH)-, H2N-CO-CH2-CH-(COOH)-, HOOC-(CH2)2CH(COOH)-;
Ri jelentése továbbá abban az esetben, ha R hidrogénatom, Z-, BOC-, acetil- vagy benzilcsoport, egy természetes vagy mesterséges aminosav savmaradéka, pl. α-glicil-, α-szarkozil-, α-alanil-, α-leucil-, α-izo-leucil-, α-szeril-, a-fenilalanil-, α-hisztidil-, α-prolil-, α-arginil-, α-lizil-, aaszparagil- vagy a-glutamil-maradék, ahol a mindenkori aminosav aminocsoportja szabad vagy védett formában lehet. Az aminofunkció védőcsoportjaként a karbobenzoxi- (Z) vagy terc-butoxi-karbonil-csoport (BOC), valamint az acetilcsoport jönnek szóba. Abban az esetben, ha R2 aszparagilvagy glutamil-részt jelent, a második, nem-kötődő karboxilcsoport szabad formában vagy 1-6 szénatomos alkanollal észteresített formában, mint pl. metil-, etil- vagy tercbutilészter formájában lehet. Továbbá Rí allil-aminokarbonil-2-metil-prop-l-il-csoportot is jelenthet.
R és Rí továbbá a szomszédos N-atommal együtt egy (3) általános képletű piperazingyűrűt vagy egy homopiperazingyűrűt képez, ha Rí amino-alkilén-csoportot jelent, melyben —N N-R7 (3)
R- alkilcsoportot vagy egy fenilcsoportot jelent, amely egyszeresen vagy többszörösen helyettesített lehet 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogén-, nitro-, aminovagy (1-6 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, R7 továbbá benzhidril- vagy bisz(p-fluor-benzhidril)-csoportot jelent;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol az alkilcsoport egyszeresen vagy többszörösen helyettesített halogénatommal és fenilgyűrűvel, amely a maga részéről egyszeresen vagy többszörösen helyettesített lehet halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkanollal észteresített karboxilcsoporttal, trifluor-metil-, hidroxil-, metoxi-, etoxi- vagy benzil-oxi-csoporttal. Az R2 jelentésére álló 1-6 szénatomos alkilcsoport továbbá 2-kinolil-csoporttal vagy 2-, 3- vagy 4-piridilcsoporttal lehet helyettesített, melyek mindegyike egyszeresen vagy többszörösen helyettesi tett lehet halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, R2 továbbá aroilcsoportot jelent, ahol az arilrész alapja egy fenilgyűrű, amely halogén atommal, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkanollal észteresített karboxil-, trifluor-metil-, hidroxil-, metoxi-, etoxi- vagy benzil-oxi-csoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesített lehet;
R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogén atom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkanoil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogén- vagy benzil-oxi-csoport; R3 és R4 jelentése továbbá nitro-, amino-, 1-4 szénatomos mono- vagy dialkil-szubsztituált amino-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino- vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-(1-6 szénatomos alkil)csoport; és
Z jelentése 0 vagy S.
Az R, Rx, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentésében használt alkil-, alkanol, alkoxi- vagy alkil-amino-csoport megjelöléseken egyenes szénláncú vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat értünk, ahol az egyenesláncú alkilcsoport például metil-, etil-, n-propil-, η-butil-, η-pentil-, n-hexilcsoport és az elágazó láncú alkilcsoport például izopropil- vagy terc-butilcsoport. A cikloalkil megjelölés alatt például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-csoportot értünk.
A halogén megjelölés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomra vonatkozik. Azalkoxi kifejezés például metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, izopropoxi-, izobutoxi- vagy pentoxicsoportot jelent.
A vegyületeket alkalmazhatjuk savaddiciós sóik formájában is, így például ásványi savakkal, mint pl. sósavval, kénsavval, foszforsavval, vagy szerves savakkal, mint pl. ecetsavval, tejsavval, malonsavval, maleinsavval, fumársavval, glükonsavval, glükuronsavval, citromsavval, embonsavval, metánszulfonsavval, trifluor-ecetsavval, borkősavval vagy 2-hidroxi-etánszulfonsav val képzett sóik alakjában.
Mind az (1) általános képletű vegyületek mind a savaddiciós sóik biológiailag aktívak. Az (1) általános képletű vegyületeket beadhatjuk szabad formában vagy fiziológiásán elviselhető savakkal képzett sóik formájában.
Az (1) általános képletű vegyületek beadása történhet perorálisan, parenterálisan, intravénásán, transzdermálisan vagy inhalációval.
A találmány továbbá gyógyszerkészítményekre is vonatkozik, amelyek legalább egy (1) általános képletű vegyületet vagy ennek fiziológiásán elviselhető szervetlen vagy szerves savakkal képzett sóját tartalmazzák adott esetben gyógyszerészetileg felhasználható hordozó- és/vagy hígító- vagy segédanyagokkal együtt.
Alkalmas beadási formák például a tabletták, drazsék, kapszulák, infúziós vagy injekciós oldatok, végbélkúpok, tapaszok, inhalációhoz alkalmazható porkészítmények, szuszpenziók, krémek és kenőcsök.
Az anyagok előállítási eljárására példák találhatók a DE 196 36 150 A1 német szabadalmi leírásban.
A találmány szerint talált, terápiásán értékes, hasznosítható tulajdonságok specifikusan az alábbi előnyökre vonatkoznak:
nem fejlődik ki detektálható rezisztencia, olyan paramétereket detektáltunk, amelyek a metasztázisképződés (migráció) gátlására jellemzőek, olyan paramétereket találtunk, amelyek az angiogenezis gátlását igazolják, különböző modellekben nem találtunk semmilyen neurotoxici tást az (1) általános képletű N-szubsztituált indol-3glioxil-amidokkal, szemben a legtöbb tumorellenes készítménnyel .
A rezisztencia kifejlődésének hiányát az alábbi farmakológiái modelleken és sejttenyészeteken igazoltuk:
1. A D-24851 (lásd 4. igénypont) citotoxikus aktivitása a MDR (multidrug-rezisztens) egér L 1210/VCR leukémia sejtvonalon nem változott in vivo és in vitro (lásd 1., 2. és 3. ábrát).
A D-24851 (lásd 4. igénypont) - ellentétben a taxollal, doxorubicinnel, vincristinnel és epothilon B-vel - ugyanazt a citotoxikus aktivitást mutatta a multidrug-rezisztens (MDR) egér L 1210/VCR leukémia sejtvonallal szemben mint a normál L1210 sejtvonallal szemben (lásd 1. ábra).
A kísérlet leírása:
L 1210 egér leukémia sejtvonalakat adaptáltunk vincristinhez. A nem-adaptált (L 1210) és az adaptált (L1210/VCR) sejtvonalakat citosztatikus szerek hatásának tettük ki, és a sejtnövekedést, amelyet metabolikus aktivitással határoztunk meg, XTT teszttel meghatároztuk.
Az XTT adatok pontjait összekötő görbéket egy nem-lineáris regressziós program segítségével számítottuk ki.
Ezek a kísérleti eredmények egyezésben vannak az in vitro humán rezisztens LT12/MDR sejtvonalon kapott eredményekkel (lásd 4. ábra).
2. A metasztázis-képződés hiányának bizonyítását M04 sejtek migrációja gátlásának segítségével végeztük (lásd 5. ábra).
A D-24851 (lásd 4. igénypont) gátolja az M04 sejtek migrációját dózis-függő módon. Egy antiinvazív és antimetasztatikus hatás származhat ebből a D-24851-re nézve.
In vitro az M04 sejtek migrációs képessége úgy mérhető, hogy a sejteket inokuláljuk egy sejttenyésztő csésze közepére és az átmérő vagy a sejtek lefedett területe segítségével meghatározzuk a migrációt különböző számú napokon D-24851 hozzáadásával vagy anélkül. A 4. ábra bemutatja, hogy a sejtek migrációja csökken növekvő D-24851 koncentráció mellett.
Ahhoz, hogy meghatározzuk, hogy a D-24851 antiinvazív hatású-e, az M04 fibroszarkóma sejtek invázióját csirke szíven vizsgáltuk meg. Ebben a kísérletben is látható, hogy 260 és 10000 nM koncentrációnál az invázió teljesen gátolt, míg alacsonyabbb koncentrációknál az MO4 sejtek invázióképessége növekszik. Ezek alapján azt találtuk, hogy a D-24851 gátolja mind a migrációt mind a tumorsejtek invázióját, és ezáltal egy erős antimetasztatikus potenciállal rendelkezik.
3. Az összehasonlító kísérletekből, melyeket a találmány szerinti D-24851-gyel (lásd 4. igénypont), vincristinnel és taxollal végeztünk patkányokon, amelyekben az ataxia-t (mozgásrendezettségi zavar), húzást (traction) és reakciót kiértékeltük (lásd 6. ábra), azt állapíthatjuk meg, hogy ennek a vegyületnek nincs neurotoxikus hatása, szemben a taxollal és vincristinnel.
Összehasonlítva a taxollal és a vincristinnel, a D-24851-nek emellett nincs kedvezőtlen hatása az idegvezetési sebességre (lásd 7. ábra).
Ez egyezésben van azzal, hogy a D-24851 a neurotoxicitás hiánya miatt kifejezetten kevésbé súlyos mellékhatásokkal rendelkezik, mint más kemoterapeutikumok.
4. A további, 8. és 9. ábra szerinti vizsgálatokból nyilvánvaló, hogy a D-24851 vegyület (lásd 4. igénypont) hatásos mint angiogenezis inhibitor.
A tumor-növekedéssel való fiziológiai rokonság eredményeképpen az angiogenezis-inhibitorok egyidejűleg a tumornövekedés gátlásának szerei is, amelyben új véredények - melyeknek a tumort kell táplálni - képződése gátolt.
Endoteliális sejteken egy antiangiogenezis modellben, a D24851 a véredények képződésének teljes gátlását okozta, amely nem alapszik citotoxikus hatáson.
A 8. ábrából látható, hogy 0,1 pmól/l D-24851 majdnem teljesen széttörte a meglévő sejt-sejt kontaktust (lásd vitai festés). Normál esetben a sejtek legalább részleges kontaktust tartanak fent. A sejt-migráció kifejezetten csökkent és számos sejt köralakúvá vált.
A letális festés egysejtrétegen az angiogenezis indukálása előtt nem mutatott semmilyen megnövelt sejtmortalitást D-24851gyel. Megnövekedett sejtmortalitás nem volt detektálható még az első 22 órában sem az indukció után a kontrollal összehasonlítva (lásd letális festést a 9. ábrán, fehér foltok).
A sejtek a humán köldökzsinór vénából származtak (artériás funkció). Ezeket alkalmaztuk a harmadik és negyedik passzázsban a vizsgálathoz. Az angiogenezist egy természetes ingerrel váltottuk ki. Az endoteliális sejtek migrációjának elsődleges inducere egy fehérje, amelyik fokozott mértékben fejeződik ki a vaszkularizáló szövetben. A vizsgált anyagokat hozzáadtuk a tenyészközeghez röviddel az angiogenezis indukálása előtt.
A D-24851 antiangiogenetikus hatású koncentrációja lényegesen alacsonyabb a citotoxikus aktivitású koncentrációjánál. Ezért lehetőség van arra, hogy elkülönítsük a kétféle hatást (citotoxikus hatás és antiangiogenetikus hatás) egyiket a másiktól .
Anélkül, hogy korlátozni akarnánk az oltalmi kört, azt mondhatjuk, hogy a dózisok megközelítőleg 20 mg és 500 mg között lehetnek naponta orális beadás mellett.
Intravénás beadás esetén, mint például injekció vagy infúzió, a dózis 250 mg/nap vagy még több lehet a beteg testtömegétől és egyéni toleráló képességétől függően.
A rezisztencia kifejlődésének hiánya és a metasztázis szuppressziójának eredményeképpen igen magas hatékonyság és a szerek széleskörű alkalmazása várható még azokban a betegekben is, akiknek nehezen gyógyítható tumorbetegségeik vannak.
Az angiogenezis elleni hatás ráadásul alkalmas a tumor terjedésének szuppresszálására.
A fentiek alapján a találmány továbbá az (1) általános képletű N-szusztituált indol-3-glioxil-amidok alkalmazására is vonatkozik további betegségekben, melyekben egy angiogenezis-gátló hatás funkcionálisan kívánatos (pl. sebgyógyulás).
A találmány tárgyát képezik továbbá az (1) általános képletű N-szubsztituált indol-3-glioxil-amidok kötött vagy szabad kombinációi önmagában ismert tumorellenes szerekkel, és a tumorellenes szerek helyettesítésére, amelyek inaktívvá váltak az (1) általános képletű N-szusztituált indol-3-glioxilamidokkal szembeni rezisztencia kifejlődése következtében.
Claims (13)
- Szabadalmi igénypontok1. (1) általános képletű N-szubsztituált indol-3-glioxilamidok, a 19 814 838.0 számú szabadalmi bejelentés szerinti tumorellenes szerek alkalmazása tumor kezelésére, különösen gyógyszer-rezisztencia és metasztatikus karcinóma esetén, valamint angiogenezis-gátlókként, lényegesen kevésbé súlyos mellékhatásokkal, különösen jelentősen kisebb neurotoxicitással,ahol R, Ri, R2, R3, R4 és Z jelentése a következő:R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol az alkilcsoport egyszeresen vagy többszörösen fenilgyűrűvel helyettesített lehet, és a fenilgyűrű a maga részéről egyszeresen vagy többszörösen helyettesített lehet halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkanollal észteresített karboxilcsoporttal, trifluor-metil-, hidroxil-, metoxi-, etoxi-, benzil-oxi-csoporttal, vagy fenilrészében egy vagy több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metilcsoporttal helyettesített benzilcsoporttal,R továbbá benzil-oxi-karbonil- (Z) , terc-butoxi-karbonil(Boc) vagy acetil-csoportot jelent;Rí jelentése fenilgyűrű, amely egyszeresen vagy többszörösen helyettesített lehet 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, ciano-, halogén, trifluor-metil-, hidroxil-, benzil-oxi-, nitro-, amino-, (1-6 szénatomos alkil)-amino-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-, karboxil- vagy 1-6 szénatomos alkanollal észteresített karboxil-csoporttal, vagy egy (2) általános képletű piridin-maradék vagy ennek N-oxidj aR6 és ennek N-oxidja, ahol a piridin-maradék a gyűrű 2-es, 3-as vagy 4-es szénatomjához kapcsolódik, és R5 és Rg szubsztituensekkel helyettesített lehet, aholR5 és R6 jelentése azonos vagy különböző és 1-6 szénatomos alkil, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino-, hidroxil-, halogén vagy trifluormetíl-csoport, továbbá etoxi-karbonil-amino- vagy karboxi-alkil-oxi-csoport, melyben az alkilcsoport 1-4 szénatomos;Rí jelentése továbbá 2- vagy 4-pirimidinil-heterociklusos csoport, ahol a 2-pirimidinil-gyűrű egy vagy több metil- csoporttal helyettesített lehet, továbbá halogénatommal, 1-6 szén atomos alkil-, nitro-, aminocsoporttal vagy (1-6 szén-atomos alkil-aminocsoporttal helyettesített 2-, 3-, 4- vagy 8-kinolilcsoport, egy 2-, 3- vagy 4-kinolil-metil-csoport, ahol a kinolil-csoport és a kinolil-metil-csoport piridil- metilmaradékának gyűrüszénatomjai 1-6 szénatomos alkil-,1-6 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituáltak lehetnek;Ri jelentése továbbá abban az esetben, ha R jelentése hidrogénatom, metil- vagy benzilcsoport, benzil-oxi-karbonil- (Z), terc-butil-oxi-karbonil- (BOC), acetil- vagy egy következő csoport:-ch2cooh, -CH(CH3)-COOH, - (CH3)2-ch- (CH2)2-CH-COO-, H3C-H2CCH(CH3)-CH(COOH)-, HO-H2C-CH(COOH)-, fenil-CH2CH(COOH)-, (4imidazolil) -CH2-CH- (COOH) -, HN=C (NH2) -NH- (CH2) 3-CH (COOH) -, H2N- (CH2) 4-CH (COOH)-, H2N-CO-CH2-CH-(COOH)-, HOOC-(CH2)2CH(COOH)-;Rí jelentése továbbá abban az esetben, ha R hidrogénatom, Z-, BOC-, acetil- vagy benzilcsoport, egy természetes vagy mesterséges aminosav savmaradéka, pl. α-glicil-, α-szarkozil-, α-alanil-, α-leucil-, α-izo-leucil-, α-szeril-, a-fenilalanil-, α-hisztidil-, a-prolil-, a-arginil-, α-lizil-, aaszparagil- vagy α-glutamil-maradék, ahol a mindenkori aminosav aminocsoportja szabad vagy védett formában lehet. Az aminofunkció védőcsoportjaként a karbobenzoxi- (Z) vagy terc-butoxi-karbonil-csoport (BOC), valamint az acetilcsoport jönnek szóba. Abban az esetben, ha Rí aszparagilvagy glutamil-részt jelent, a második, nem-kötődő karboxilcsoport szabad formában vagy 1-6 szénatomos alkanollal észteresitett formában, mint pl. metil-, etil- vagy tercbutilészter formájában lehet. Továbbá Rí allil-amino18 karbonil-2-metil-prop-l-il-csoportot is jelenthet.R és Ri továbbá a szomszédos N-atommal együtt egy (3) általános képletű piperazingyűrűt vagy egy homopiperazingyűrűt képez, ha Rx amino-alkilén-csoportot jelent, melyben —l/ \-R7 (3)R? egy alkilcsoportot, egy fenilcsoportot jelent, amely egyszeresen vagy többszörösen helyettesített lehet 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogén-, nitro-, aminovagy (1-6 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, R7 továbbá benzhidril- vagy bisz (p-fluor-benzhidril)-csoportot jelent;R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol az alkilcsoport egyszeresen vagy többszörösen helyettesített halogénatommal és fenilgyűrűvel, amely a maga részéről egyszeresen vagy többszörösen helyettesített lehet halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkanollal észteresített karboxilcsoporttal, trifluor-metil-, hidroxil-, metoxi-, etoxi- vagy benzil-oxi-csoporttal. Az R2 jelentésére álló 1-6 szénatomos alkilcsoport továbbá 2-kinolil-csoporttal vagy 2-, 3- vagy 4-piridilcsoporttal lehet helyettesített, melyek mindegyike egyszeresen vagy többszörösen helyettesített lehet halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, R2 továbbá aroilcsoportot je lent, ahol az arilrész alapja egy fenilgyűrű, amely halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkanollal észteresített karboxil-, trifluor-metil-, hidroxil-, metoxi-, etoxi- vagy benzil-oxi-csoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesített lehet;R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogén atom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkanoil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogén- vagy benzil-oxi-csoport; R3 és R4 jelentése továbbá nitro-, amino-, 1-4 szénatomos mono- vagy dialkil-szubsztituált amino-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino- vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-(1-6 szénatomos alkil)csoport; ésZ jelentése 0 vagy S.
- 2. Az 1. igénypont szerinti (la) általános képletű Nszubsztituált indol-3-glioxil-amidok alkalmazása tumor kezelésére, különösen gyógyszer-rezisztencia és metasztatikus karcinóma esetében, valamint angiogenezis-inhibitorokként kevésbé súlyos mellékhatásokkal, különösen jelentősen kisebb neurotoxicitással,(la) mely képletbenR jelentése hidrogénatom,Rí jelentése 4-piridil- vagy 4-fluor-fenil-csoport,R2 jelentése benzil·-, 4-klór-benzil-, 4-fluor-benzil-, 3piridil-metil- vagy 4-bróm-benzil-csoport,R3 és R4 jelentése hidrogénatom ésZ jelentése oxigénatom.
- 3. Gyógyszerkészítmény tumor kezelésére, különösen gyógyszer-rezisztencia és metasztatikus karcinóma esetén, valamint angiogenezis-gátlóként kevésbé súlyos mellékhatásokkal, különösen jelentősen alacsonyabb neurotoxicitással, azzal jellemezve, hogy legalább egy (1) vagy (la) általános képletű vegyületet vagy ennek savaddiciós sóját tartalmazza, például ásványi savakkal, mint sósavval, kénsavval, foszforsavval képzett sókat, vagy szerves savakkal, mint ecetsavval, tej savval, malonsavval, maleinsavval, fumársavval, glükonsavval, glükuronsavval, citromsavval, embonsavval, metánszulfonsavval, trifluor-ecetsavval, borkősavval vagy 3-hidroxi-etánszulfonsavval képzett sókat, vagy adott esetben ezek N-oxidjait.
- 4. (1) vagy (la) általános képletű N-szubsztituált indol-3glioxil-amidok és fiziológiásán elviselhető savaddiciós sóik alkalmazása tumorellenes szerek előállítására különösen gyógyszerrezisztencia és metasztatikus karcinóma esetében, és angiogenezis inhibitorokként jelentősen kisebb mellékhatásokkal, különösen jelentősen alacsonyabb neurotoxicitással, és előnyösen az alábbi vegyületek vagy fiziológiásán elviselhető sóik vagy ha lehetséges N-oxidjaik alkalmazása:D-24241 N-(piridin-4-il)-[l-(4-fluor-benzil)-indol-3-il]glioxil-amidD-24843 N-(piridin-4-il)-(l-benzil-indol-3-il)-glioxil-amid D-24850 N-(4-fluor-fenil)-[1-(3-piridil-metil)-indol-3-il]glioxil-amidD-24851 N-(piridin-4-il)-[1-(4-klór-benzil)-indol-3-il]glioxil-amidD-25505 N- (piridin-4-il)-[1-(4-fluor-benzil)-indol-3-il]glioxil-amid.HC1
- 5. Tumorellenes szer, amely hatóanyagként egy vagy több (1) vagy (la) általános képletű N-szubsztituált indol-3-glioxilamidot vagy adott esetben a tumorellenes szerek fiziológiásán elviselhető savaddiciós sóit tartalmazza különösen gyógyszerrezisztencia és metasztatikus karcinóma esetén történő felhasználásra, valamint angiogenezis-inhibitorokként jelentősen kisebb mellékhatásokkal, különösen jelentősen alacsonyabb neurotoxicitással, és előnyösen egy vagy több 4. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz.
- 6. Tumorellenes szerek tumor kezelésére, különösen gyógyszer-rezisztencia és metasztatikus karcinóma esetén, valamint angiogenezis-inhibitorként jelentősen kisebb mellékhatásokkal, különösen jelentősen alacsonyabb neurotoxicitással, melyek specifikus hatóanyagkéntD-24241 N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluor-benzil)-indol-3-il]-glioxil-amidot vagy hidroklorid-sóját tartalmazzák.
- 7. Tumorellenes szerek tumor kezelésére különösen gyógyszerrezisztencia és metasztatikus karcinóma esetén, valamint angiogenezis-inhibitorként jelentősen kisebb mellékhatásokkal, különösen jelentősen alacsonyabb neurotoxicitással, amelyek specifikus hatóanyagkéntD-24843 N- (piridin-4-il)-(l-benzil-indol-3-il)-glioxil-amidot tartalmaznak.
- 8. Tumorellenes szerek tumor kezelésére, különösen gyógyszer-rezisztencia és metasztatikus karcinóma esetén, valamint angiogenezis-inhibitorként jelentősen kisebb mellékhatásokkal, különösen jelentősen alacsonyabb neurotoxicitással, amelyek specifikus hatóanyagkéntD-24850 N-(4-fluor-fenil)-[1-(3-piridil-metil)-indol-3-il]-glioxil-amidot tartalmaznak.
- 9. Tumorellenes szerek tumor kezelésére, különösen gyógyszer-rezisztencia és metasztatikus karcinóma esetén, valamint angiogenezis-inhibitorként jelentősen kisebb mellékhatásokkal, különösen jelentősen alacsonyabb neurotoxicitással, amelyek specifikus hatóanyagkéntD-24851 N-(piridin-4-il)-[1-(4-klór-benzil)-indol-3-il]-glioxil-amidot tartalmaznak.
- 10. Tumorellenes szerek tumor kezelésére, különösen gyógyszer-rezisztencia és metasztatikus karcinóma esetén, valamint angiogenezis-inhibitorként jelentősen kisebb mellékhatásokkal, különösen jelentősen alacsonyabb neurotoxicitással, amelyek hatóanyagként egy vagy több (1) vagy (la) általános képletű Nszubsztituált indol-3-glioxil-amidot vagy adott esetben fiziológiásán elviselhető savaddiciós sóikat vagy - ha lehetséges - Noxidjalkat, de különösen egy vagy több 4. vagy 6-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaznak gyógyszerészetileg felhasználható hordozó- és/vagy hígító- illetve segédanyagokkal együtt tabletták, drazsék, kapszulák, infúziós vagy injekciós oldatok, végbélkúpok, tapaszok, inhalációhoz felhasználható porkészítmények, szuszpenziók, krémek vagy kenőcsök formájában.
- 11. (1) vagy (la) általános képletű N-szubsztituált indol-3glioxil-amidok és fiziológiásán elviselhető savaddiciós sóik alkalmazása angiogenezis inhibitorokként, és előnyösen az alábbi vegyületek vagy fiziológiásán elviselhető sóik vagy ha lehetséges N-oxidjaik alkalmazása:D-24241 N-(piridin-4-il)-[l-(4-fluor-benzil)-indol-3-il]glioxil-amidD-24843 N-(piridin-4-il) - (l-benzil-indol-3-il)-glioxil-amid D-24850 N-(4-fluor-fenil)-[1-(3-piridil-metil)-indol-3-il]glioxil-amidD-24851 N-(piridin-4-il) -[1-(4-klór-benzil)-indol-3-il]glioxil-amidD-25505 N-(piridin-4-il) -[1-(4-fluor-benzil)-indol-3-il]glioxil-amid.HC1
- 12. (1) vagy (la) általános képletű N-szubsztituált indol-3glioxil-amidok és fiziológiásán elviselhető savaddiciós sóik alkalmazása különösen gyógyszer-rezisztencia esetén történő felhasználásra és tumorellenes szerek olyan helyettesítőjeként, amelyek többé már nem aktívak a rezisztencia képződés szempontjából, előnyösen az alábbi vegyületek alkalmazása:D-24241 N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluor-benzil)-indol-3-il]glioxil-amidD-24843 N- (piridin-4-il)-(l-benzil-indol-3-il)-glioxil-amid D-24850 N-(4-fluor-fenil)-[1-(3-piridil-metil)-indol-3-il]glioxil-amidD-24851 N-(piridin-4-il)-[1-(4-klór-benzil)-indol-3-il]glioxil-amidD-25505 N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluor-benzil)-indol-3-il]glioxil-amid.HC1
- 13. (1) vagy (la) általános képletű N-szubsztituált indol-3glioxil-amidok és fiziológiásán elviselhető savaddiciós sóik al kalmazása különösen gyógyszer-rezisztencia esetén kötött vagy szabad kombinációban ismert tumorellenes szerekkel és olyan tumorellenes szerek bevezetésére, amelyek többé már nem aktívak a rezisztencia képződés szempontjából, előnyösen az alábbi vegyületek alkalmazása:D-24241 N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluor-benzil)-indol-3-il]glioxil-amidD-24843 N-(piridin-4-il)-(l-benzil-indol-3-il)-glioxil-amidD-24850 N-(4-fluor-fenil)-[1-(3-piridil-metil)-indol-3-il]glioxil-amidD-24851 N-(piridin-4-il)-[1-(4-klór-benzil)-indol-3-il]glioxil-amidD-25505 N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluor-benzil)-indol-3-il]glioxil-amid.HC1.A meghatalmazott ____γDr. Láng Tifadarnc szabadalmi Ügyvivő . ,S B G. &K. Szabadalmi Ügyvivői Iroda H-1062BudapestMdr^syutll · Telefon: 461-1000 Fax: 461-1099
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19946301A DE19946301A1 (de) | 1998-04-02 | 1999-09-28 | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften |
| PCT/EP2000/009390 WO2001022954A2 (de) | 1999-09-28 | 2000-09-26 | Indolyl-3-glyoxylsäurederivate als antitumormittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0202788A2 true HUP0202788A2 (hu) | 2003-01-28 |
| HUP0202788A3 HUP0202788A3 (en) | 2003-02-28 |
Family
ID=7923485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0202788A HUP0202788A3 (en) | 1999-09-28 | 2000-09-26 | Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives serving as antitumor agents and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1218006B1 (hu) |
| JP (1) | JP2003510274A (hu) |
| KR (1) | KR100759242B1 (hu) |
| CN (1) | CN1301712C (hu) |
| AR (1) | AR025885A1 (hu) |
| AT (1) | ATE459356T1 (hu) |
| AU (1) | AU783436B2 (hu) |
| BG (1) | BG106639A (hu) |
| BR (1) | BR0014378A (hu) |
| CA (1) | CA2386069C (hu) |
| CZ (1) | CZ303246B6 (hu) |
| DE (1) | DE50015879D1 (hu) |
| DZ (1) | DZ3196A1 (hu) |
| EE (1) | EE200200169A (hu) |
| ES (1) | ES2342042T3 (hu) |
| GE (1) | GEP20043250B (hu) |
| HK (1) | HK1048941B (hu) |
| HR (1) | HRP20020369A2 (hu) |
| HU (1) | HUP0202788A3 (hu) |
| IL (2) | IL148670A0 (hu) |
| IS (1) | IS6319A (hu) |
| MX (1) | MXPA02002824A (hu) |
| NO (1) | NO322614B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ517988A (hu) |
| PL (1) | PL199576B1 (hu) |
| RS (1) | RS51302B (hu) |
| RU (1) | RU2282444C2 (hu) |
| SK (1) | SK287533B6 (hu) |
| TW (1) | TWI269654B (hu) |
| UA (1) | UA75872C2 (hu) |
| WO (1) | WO2001022954A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200202556B (hu) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19962300A1 (de) * | 1999-12-23 | 2001-06-28 | Asta Medica Ag | Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
| MXPA02011770A (es) | 2000-05-31 | 2003-04-10 | Astrazeneca Ab | Derivados de indol con actividad de dano vascular. |
| DE10037310A1 (de) * | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Asta Medica Ag | Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP1484329A1 (de) * | 2003-06-06 | 2004-12-08 | Zentaris GmbH | Indolderivate mit Apoptose induzierender Wirkung |
| EP1595878A1 (de) * | 2004-05-15 | 2005-11-16 | Zentaris GmbH | Indolderivate mit Apoptose induzierender Wirkung |
| KR101132599B1 (ko) * | 2003-06-05 | 2012-06-21 | 아에테르나 젠타리스 게엠베하 | 아폽토시스 유도 효과를 갖는 인돌 유도체 |
| US20050124623A1 (en) | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Bender John A. | Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents |
| CA2904275C (en) * | 2004-05-23 | 2020-09-01 | Gerard M. Housey | Theramutein modulators |
| EP1809279B1 (en) * | 2004-11-08 | 2013-05-29 | Baxter International Inc. | Particulate compositions of tubulin inhibitor |
| US20060100432A1 (en) | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Matiskella John D | Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
| US8604055B2 (en) | 2004-12-31 | 2013-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors |
| KR101238525B1 (ko) | 2004-12-31 | 2013-02-28 | 레디 유에스 테라퓨틱스 인코포레이티드 | Ｃｅｔｐ 저해제로서의 신규 벤질아민 유도체 |
| US7851476B2 (en) | 2005-12-14 | 2010-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine |
| US7807671B2 (en) | 2006-04-25 | 2010-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents |
| CA2670778A1 (en) * | 2006-11-28 | 2008-06-05 | Ziopharm Oncology, Inc. | Use of indolyl-3-glyoxylic acid derivatives including indibulin, alone or in combination with further agents for treating cancer |
| US9199967B2 (en) | 2011-08-18 | 2015-12-01 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (CETP) inhibitors |
| JP6140168B2 (ja) | 2011-09-27 | 2017-05-31 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | アテローム性動脈硬化症の処置のために有用なコレステリルエステル転送タンパク質（ｃｅｔｐ）インヒビターとしての５−ベンジルアミノメチル−６−アミノピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体 |
| WO2014089177A2 (en) | 2012-12-04 | 2014-06-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Compounds, conjugates and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines |
| EP2972394A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-02 | Sloan Kettering Inst Cancer | HSP90-DESIGNING AND THERAPY |
| WO2017197045A1 (en) | 2016-05-11 | 2017-11-16 | Movassaghi Mohammad | Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs |
| US11932650B2 (en) | 2017-05-11 | 2024-03-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis |
| CN109111501B (zh) * | 2017-06-23 | 2022-04-22 | 首都医科大学 | 脂肪氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物, 其合成，活性和应用 |
| US10640508B2 (en) | 2017-10-13 | 2020-05-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers |
| US11535634B2 (en) | 2019-06-05 | 2022-12-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof |
| US12030888B2 (en) | 2021-02-24 | 2024-07-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU4128089A (en) | 1988-09-15 | 1990-03-22 | Rorer International (Overseas) Inc. | Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same |
| RU2047603C1 (ru) * | 1991-12-09 | 1995-11-10 | Матвей Абрамович Рехтер | 1-алкил-2-ацилиндолы и способы их получения |
| NZ314207A (en) * | 1992-09-28 | 2000-12-22 | Vertex Pharma | 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers |
| KR100293684B1 (ko) * | 1992-10-20 | 2001-09-17 | 히라이 가쯔히꼬 | 호산구침윤억제제 |
| DE19636150A1 (de) * | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Asta Medica Ag | N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung |
| EP0974652A4 (en) | 1997-04-08 | 2000-08-30 | Banyu Pharma Co Ltd | GENES ASSOCIATED WITH CANCER METASAS |
| TR200002447T2 (tr) * | 1998-02-25 | 2000-11-21 | Genetics Institute, Inc. | Fosfolinaz enzimlerinin inhibitörleri |
| EP1080068A1 (en) * | 1998-03-12 | 2001-03-07 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases |
| DE19814838C2 (de) * | 1998-04-02 | 2001-01-18 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
| SK286192B6 (sk) * | 1998-04-28 | 2008-05-06 | Elbion Ag | Hydroxyindol, spôsob jeho prípravy a jeho použitie ako inhibítora fosfodiesterázy 4 |
| JP2000239252A (ja) * | 1999-02-16 | 2000-09-05 | Mitsubishi Chemicals Corp | インドール誘導体 |
| WO2000067802A1 (en) * | 1999-05-10 | 2000-11-16 | Protarga, Inc. | Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof |
-
2000
- 2000-09-22 TW TW089119680A patent/TWI269654B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 RS YUP-227/02A patent/RS51302B/sr unknown
- 2000-09-26 JP JP2001526166A patent/JP2003510274A/ja active Pending
- 2000-09-26 CA CA2386069A patent/CA2386069C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-26 EE EEP200200169A patent/EE200200169A/xx unknown
- 2000-09-26 GE GEAP20006425A patent/GEP20043250B/en unknown
- 2000-09-26 MX MXPA02002824A patent/MXPA02002824A/es active IP Right Grant
- 2000-09-26 HK HK03101178.9A patent/HK1048941B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 IL IL14867000A patent/IL148670A0/xx unknown
- 2000-09-26 SK SK407-2002A patent/SK287533B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 DZ DZ003196A patent/DZ3196A1/xx active
- 2000-09-26 CZ CZ20021005A patent/CZ303246B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 AT AT00967789T patent/ATE459356T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 PL PL364811A patent/PL199576B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 HR HR20020369A patent/HRP20020369A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-09-26 WO PCT/EP2000/009390 patent/WO2001022954A2/de not_active Ceased
- 2000-09-26 EP EP00967789A patent/EP1218006B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 RU RU2002111866/15A patent/RU2282444C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 DE DE50015879T patent/DE50015879D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 BR BR0014378-2A patent/BR0014378A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-09-26 HU HU0202788A patent/HUP0202788A3/hu unknown
- 2000-09-26 UA UA2002043433A patent/UA75872C2/uk unknown
- 2000-09-26 AU AU77829/00A patent/AU783436B2/en not_active Ceased
- 2000-09-26 NZ NZ517988A patent/NZ517988A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 CN CNB008134499A patent/CN1301712C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-26 KR KR1020027003937A patent/KR100759242B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-26 ES ES00967789T patent/ES2342042T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-28 AR ARP000105105A patent/AR025885A1/es unknown
-
2002
- 2002-03-13 IL IL148670A patent/IL148670A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-19 NO NO20021367A patent/NO322614B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-03-21 IS IS6319A patent/IS6319A/is unknown
- 2002-04-02 ZA ZA200202556A patent/ZA200202556B/en unknown
- 2002-04-23 BG BG106639A patent/BG106639A/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUP0202788A2 (hu) | Terápiásan hasznosítható tulajdonságokkal rendelkező indolil-3-glioxilsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| US20080057124A1 (en) | Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives having therapeutically valuable properties | |
| RU2002111866A (ru) | Производные N-замещенного индол-3-глиоксиламида - противоопухолевое лекарственное средство и средство, подавляющее ангиогенез (варианты), фармацевтическая композиция и противоопухолевое лекарственное средство (варианты) | |
| RU2000128035A (ru) | Производные индолил-3-глиоксиловой кислоты-соединения, обладающие противоопухолевой активностью, фармацевтическая композиция, противоопухолевое средство (варианты) | |
| WO2003074045A1 (en) | Antitumor agent comprising combination of sulfonamide-containing heterocyclic compound with angiogenesis inhibitor | |
| MX2012014776A (es) | Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibidor de cinasas combinados. | |
| TWI324604B (en) | New use of staurosporine derivatives | |
| CN101472592A (zh) | 用9-羟基玫瑰树碱衍生物逆转恶性表型 | |
| US20220218715A1 (en) | Novel use of pyrrolo-pyridine derivative compound for prevention and/or treatment of cancer | |
| KR20100075902A (ko) | 암 치료를 위한 이속사졸 화합물 | |
| Maik-Rachline et al. | RAF, MEK and ERK inhibitors as anti-cancer drugs: Intrinsic and acquired resistance as a major therapeutic challenge | |
| RU2494738C2 (ru) | Применение ингибиторов пкс при трансплантации | |
| Bartz | 4SC-202 plus anti-PD1: Breaking PD1-refractoriness to increase efficacy of checkpoint inhibition in patients with advanced melanoma | |
| HK40074160A (en) | Novel use of pyrrolo-pyridine derivative compound for prevention and/or treatment of cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: ZIOPHARM ONCOLOGY, INC., US Free format text: FORMER OWNER(S): BAXTER HEALTHCARE SA, CH; ZIOPHARM ONCOLOGY, INC., US |
|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: ZIOPHARM ONCOLOGY, INC., US Free format text: FORMER OWNER(S): BAXTER HEALTHCARE SA, CH; ZIOPHARM ONCOLOGY, INC., US |
|
| FA9A | Lapse of provisional patent protection due to relinquishment or protection considered relinquished |