DE19749979A1 - N,N'-substituierte Harnstoffe und deren Derivate - Google Patents

N,N'-substituierte Harnstoffe und deren Derivate

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Description

Die Erfindung betrifft die Substanzgruppe der N,N'-substituierten Harnstoffe. Die Substanzgruppe zeigt pharmakologische Eigenschaften, insbesondere ist die Substanzgruppe zur Behandlung von pathologischen Prozessen mit Interleukin-4 Beteiligung geeignet, so zum Beispiel allergischen Reaktionen, atopischer Dermatitis oder Asthma.
Stand der Technik
Aus der DE 44 23 131 (Wild et al., Anmeldetag 1.7.1994) sind Interleukin-4-Muta­ tionsproteine als Antagonisten oder partielle Agonisten des humanen Inter­ leukin-4 beschrieben.
Bei einigen Krankheiten ist bekannt, daß im Verlauf der Krankheit Veränderun­ gen der Subpopulationen von lymphozytären und monozytären Zellen auftreten. (vgl. DE 43 22 330, Anmeldetag 5.7.1993) So treten zum Beispiel die T-Helfer­ zellen des Typs 2 vermehrt auf. Zu den Krankheiten zählen Allergien und Infektionen, insbesondere virale, bakterielle und parasitäre Infektionen sowie Pilzinfektionen. Es können aber auch allergische Reaktionen vom Sofort-Typ, insbesondere IgE-vermittelte Reaktionen behandelt oder prophylaktisch versorgt werden. Vor allem zählt dazu atopische Dermatitis, Asthma, allergische Rhinitis und Konjunktivitis.
Interleukin-4 wird von T Lymphozyten, Mastzellen und Basophilen sezerniert. Es ist ein wesentlicher Differenzierungsfaktor für T Lymphozyten, insbesondere Helfer T Lymphozyten und führt zu deren Differenzierung zu Zellen die die Zytokine IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 und IL-13 sezernieren, nicht jedoch IFN-γ und IL-2, und anhand dieses Zytokin-Musters als Th2 Zellen charakterisiert werden. Zellen dieses Zytokinmusters sind wesentlich an der Regulation derjenigen humoralen Immunantwort beteiligt, die der Abwehr von Parasiteninfektionen dient, aber auch zu allergischen Reaktionen führen kann. Neben der zentralen regulatorischen Eigenschaft in Bezug auf die Entwicklung von Th2-Zellen, die ihrerseits wesentliche Prozesse bei allergischen Prozessen, Parasitenabwehr und einigen Formen der Transplantatabstoßung regulieren, wirkt IL-4 auch direkt auf pathophysiologisch wichtige Effektorzellen. So bewirkt IL-4 eine Hochregulation des niedrig-affinen Rezeptors für IgE (FcεRII oder CD23) auf B Lymphozyten und Monozyten, ebenso wie die Hochregulation der Transplantationsantigene der Klasse II, HLA-DP, DQ, DR. Diese Vorgänge führen zu einer erhöhten Kapazität dieser Zellen, IgE-gebundene Antigene zu binden und den T Lymphozyten zu präsentieren, was zu einer Verstärkung der Immunantwort führt. Ebenso wirkt IL-4 auf B Lymphozyten dergestalt, daß es die Umschaltung der Immunglobulinsynthese dieser Zellen auf den IgE und IgG4 Subtyp induziert. Dieser Mechanismus korreliert mit dem bei Allergikern beobachteten erhöhten IgE-Konzentrationen im Serum. Im Zusammenhang mit dem auch durch IL-4 hochregulierten hochaffinen IgE-Rezeptor (FcεRI) auf kutanen Mastzellen ergibt sich eine Grundlage für die anaphylaktische Reaktion bei kutaner Applikation von Allergenen bei Patienten mit Atopischer Dermatitis oder bei Allergeninhalation bei Patienten mit Asthma. Weiterhin induziert IL-4 die Expression des Zelladhäsionsmoleküls VCAM-1 auf Endothelzellen, das Lymphozyten über deren Oberflächenmarker zu binden vermag und so die Extravasation von Lymphozyten, wie sie bei allergischen Reaktionen beobachtet wird, ermöglicht.
Die wesentliche Bedeutung von IL-4 für diese Immunantworten konnte auch in verschiedenen Tiermodellen belegt werden:
In einer transgenen Maus, in der das IL-4 Gen zerstört wurde, konnte weder durch Parasiten noch durch bekannte Allergene eine IgE-Antwort induziert werden, noch kam es zu einer meßbaren Ausbildung von Th2 Zellpopulationen. Ebenso konnte gezeigt, werden, daß in Tiermodellen, bei denen eine Parasiteninfektion einen lethalen Ausgang hat, die Neutralisation von IL-4 durch einen anti-IL-4 Antikörper einen therapeutischen Effekt hatte und das Überleben der Tiere ermöglichte. In Tiermodellen der Typ I Allergie verhindert die Applikation eines anti-IL-4 Antikörpers die Ausbildung der Krankheitssymptome. In Tiermodellen der chronischen Abstoßungsreaktion führt die Gabe des anti-IL-4 Antikörpers zu einer signifikanten Verlängerung der Überlebensrate des Transplantats. In einem Tiermodell, in dem einer immundefizienten scid-Maus humane Lymphozyten infundiert wurden, führte die gleichzeitige Gabe eines antagonistischen IL-4 Mutationsproteins zu einer Hemmung der spontanen Synthese von humanem IgE in diesen Tieren.
In einer klinischen Verträglichkeitsstudie am symptomatischen Patienten wurde die extrazelluläre Domäne des humanen IL-4 Rezeptors, die mit hoher Affinität IL-4 bindet und dadurch neutralisiert, Asthma-Patienten als Aerosol appliziert. Bei einigen dieser Patienten konnte eine deutliche Verbesserung der Symptomatik beobachtet werden, die die Bedeutung von IL-4 für den Krankheitsprozeß hervorhebt.
Aufgabe und Lösung
Es stellt sich somit die Aufgabe, ein weitere Substanzgruppe anzubieten, die die Wirkung des Interleukin-4 inhibieren.
Die Aufgabe wird durch einen N,N'-substituierten Harnstoff aus der Substanzgruppe gemäß der Formel (1) gelöst
dabei steht A für eine Alkandiylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt die Methylengruppe, für O, CO, S und SO2,
dabei steht X für Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, für Aralkyl mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen,
wobei der hierin enthaltene Arylrest unsubstituiert ist, und
wobei der Arylrest gegebenenfalls ein Heteroarylrest ist;
dabei steht Y für Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Halogenatomen oder Wasserstoff.
Die Bindungen der Substituenten A und Y, und weiterhin der Urethangruppe kann in Para-, Ortho-, oder Metastellung sein.
Bevorzugt sind die folgenden Stellungen: A zu Y in der Orthostellung und A zu der Urethangruppe in der Meta- oder Parastellung.
Definitionen
Die Alkandiylgruppe des Substituenten A kann bestehen aus: Methylen, Ethandiyl, Propandiyl, Butandiyl, Pentandiyl, Hexandiyl, Heptandiyl, Octandiyl, Nonandiyl oder Decandiyl, bevorzugt ist Methylen. Außer Methylen können die anderen Alkandiylgruppen verzweigt oder unverzweigt sein.
Die Alkylgruppe des Substituenten X kann bestehen aus: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Alkyl mit 13 bis 18 Kohlenstoffatomen. Außer Methyl und Ethyl können die anderen Alkylgruppen verzweigt oder unverzweigt sein.
Die Cycloalkylgruppe des Substituenten X kann bestehen aus: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, oder Cyclodecyl, sowie auch ein bicyclische Systeme, wie beispielsweise Norbornyl. Die Aralkylguppe des Substituenten X kann bestehen aus: beispielsweise seien genannt Benzyl, 2-Pyridylmethyl, 2-(Pyrid-2-yl)-ethyl, 1-(Pyrid-2-yl)-ethyl, 2-(Pyrid-3-yl)-ethyl, 1-(Pyrid-3-yl)-ethyl, 2-(Pyrid-4-yl)-ethyl, 1-(Pyrid-4-yl)-ethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-Furanylmethyl, 3-Furanylmethyl, 2-Thienylmethyl, 3-Thienylmethyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl.
Die Alkylgruppe des Substituenten Y kann bestehen aus: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl oder Dodecyl, dabei können außer Methyl und Ethyl alle anderen Alkylgruppen gerade oder verzweigt sein.
Die Halogenatome können Fluor, Chlor und Brom sein, bevorzugt ist Fluor.
Weitere Ausführungsformen des N,N'-substituierten Harnstoffes
Bevorzugt ist ein N,N'-substituierter Harnstoff aus der Substanzgruppe mit der Formel (1a), in der steht
worin A und X die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Mehr bevorzugt ist ein N,N'-substituierter Harnstoff aus der Substanzgruppe mit der Formel (1b), in der steht
worin A und X die oben angegebene Bedeutung hat und die Verknüpfung des Urethans zum A meta- oder para-ständig ist.
Noch mehr bevorzugt ist ein N,N'-substituierter Harnstoff aus der Substanzgruppe mit der Formel (1c), in der steht
worin X die oben angegebene Bedeutung hat und A' Methylen, Ethan-1,2-diyl, O und S ist.
Am meisten bevorzugt ist ein N,N'-substituierter Harnstoff aus der Substanzgruppe mit der Formel (1d), in der steht
worin A' im besonderen Methylen und O ist und X Aralkyl ist, wobei im besonderen 2-(Pyrid-3-yl)ethyl, 2-(Pyrid-2-yl)ethyl, Benzyl, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-Furanylmethyl, 2-(Thien-2-yl)-ethyl oder 2-Thienylmethyl genannt seien.
N,N'-substituierten Harnstoffe als Medikament
Die Erfindung umfaßt weiterhin die erfindungsgemäßen N,N'-substituierten Harnstoffe als Medikament.
Die N,N'-substituierten Harnstoffe sind ein Medikament zur Behandlung der folgenden Erkrankungen:
  • (i) Allergien:
    Blockierung der Primär- und der IgE vermittelten Antwort, Desen­ sibilisierung bei bekannter Allergie, Atopische Erkrankungen, Lin­ derung bei Asthma Anfällen und Hyper IgE Syndrom;
  • (ii) Transplantationen:
    Reduktion der HLA-DR Expression bei Organtransplantation, Suppression der GVHD (Graft versus Host Disease), Einsatz beim Purgen von Knochenmark;
  • (iii) Leukämie und solide, IL-4 Rezeptor exprimierende Tumoren:
    Reduktion einer überschießenden autokrinen IL-4 Produktion, Hemmung des Tumorwachstums;
  • (iv) Parasitäre Infektionen wie z. B. Plasmodium, Schistosomiasis oder Leishmaniasis;
  • (v) Lepra, insbesondere lepromatose Formen;
  • (vi) Pilzinfektionen, insbesondere die Gattung Candida;
  • (vii) HlV-Infektionen; und
  • (viii) Entzündungen.
Verfahren zur Herstellung des N,N'-substituierten Harnstoffes
Die Erfindung umfaßt ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von einem N,N'-substituierten Harnstoff aus der Substanzgruppe der allgemeinen Formel 1 bis 1d, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein entsprechendes bekanntes Isocyanat der allgemeinen Formel 2,
worin A und Y die oben angegebene Bedeutung haben mit einem Amin der allgemeinen Formel 3
X-NH2 (3)
wobei X die oben angegebene Bedeutung hat in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ether, Dimethoxyethan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Dimethylsulfoxid, vorzugsweise Toluol und Dimethylsulfoxid bei Temperaturen zwischen -20°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels zur Reaktion gebracht.
Eigenschaften bei der Verwendung als Medikament
Die erfindungsgemäßen Substanzgruppen zeigen pharmakologische Wirkung und sind als Medikament einsetzbar.
Insbesondere ist die Substanzgruppe einsetzbar zur Behandlung von Allergien und Infektionen. Dabei sind diese viral, bakteriell und parasitär induzierbar. Allergische Reaktionen sind zum Beispiel Asthma, allergisches Asthma, allergi­ sche Rhinitis, allergische Konjunktivitis und atopische Dermatitis. Die Behandlung umfaßt prophylaktische und therapeutische Maßnahmen.
Die folgenden Krankheiten sind durch einen N,N'-substituierten Harnstoff aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe therapierbar:
  • (i) Allergien:
    Blockierung der Primär- und der IgE vermittelten Antwort, Desen­ sibilisierung bei bekannter Allergie, Atopische Erkrankungen, Lin­ derung bei Asthma Anfällen und Hyper IgE Syndrom;
  • (ii) Transplantationen:
    Reduktion der HLA-DR Expression bei Organtransplantation, Suppression der GVHD (Graft versus Host Disease), Einsatz beim Purgen von Knochenmark;
  • (iii) Leukämie und solide, IL-4 Rezeptor exprimierende Tumoren:
    Reduktion einer überschießenden autokrinen IL-4 Produktion, Hemmung des Tumorwachstums;
  • (iv) Parasitäre Infektionen wie z. B. Plasmodium, Schistosomiasis oder Leishmaniasis;
  • (v) Lepra, insbesondere lepromatose Formen;
  • (vi) Pilzinfektionen, insbesondere die Gattung Candida;
  • (vii) HIV-Infektionen; und
  • (viii) Entzündungen.
Die Erfindung schließt die Verwendung von mindestens einer erfindungsge­ mäßen Substanzgruppe ein, die pharmakologische Hilfs- und Trägerstoffe, die physiologisch verträglich sind, umfaßt.
Pharmakologische Hilfs- und Trägerstoffe sind in Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1980) beschrieben.
Das Gewichtsverhältnis der erfindungsgemäßen Substanzgruppe kann bei der Anwendung für die beschriebenen Indikationen in weiten Grenzen variiert werden.
  • (i) Die Erfindung liefert weiterhin
    • (α) die Verwendung mindestens einer Substanz aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Allergien;
    • (β) ein Verfahren zur Behandlung von Allergien,
      welches Verfahren eine Verabreichung einer Substanzmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Substanzmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt;
    • (γ) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Allergien,
      welche Behandlung mindestens eine Substanz aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Träger und Zusatz umfaßt.
  • (ii) Die Erfindung liefert weiterhin
    • (α) die Verwendung mindestens einer Substanz aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe zur Herstellung eines Medikaments zur Reduktion der HLA-DR Expression bei Organtransplantation, Suppression der GVHD (Graft versus Host Disease), zur Behandlung beim Purgen von Knochenmark;
    • (β) ein Verfahren zur Reduktion der HLA-DR Expression bei Organtransplantation, Suppression der GVHD (Graft versus Host Disease), zur Behandlung beim Purgen von Knochenmark,
      welches Verfahren eine Verabreichung einer Substanzmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Substanzmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt;
    • (γ) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Reduktion der HLA-DR Expression bei Organtransplantation, Suppression der GVHD (Graft versus Host Disease), zur Behandlung beim Purgen von Knochenmark,
      welche Behandlung mindestens eine Substanz aus der erfindungsgemäße Substanzgruppe und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Träger und Zusatz umfaßt.
  • (iii) Die Erfindung liefert weiterhin
    • (α) die Verwendung mindestens einer Substanz aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Leukämie und solide, IL-4 Rezeptor exprimierende Tumoren;
    • (β) ein Verfahren zur Behandlung von Leukämie und solide, IL-4 Rezeptor exprimierende Tumoren,
      welches Verfahren eine Verabreichung einer Substanzmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Substanzmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt;
    • (γ) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Leukämie und soliden, IL-4 Rezeptor exprimierenden Tumoren,
      welche Behandlung mindestens eine Substanz aus der erfindungsgemäße Substanzgruppe und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Träger und Zusatz umfaßt.
  • (iv) Die Erfindung liefert weiterhin
    • (α) die Verwendung mindestens einer Substanz aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von parasitären Infektionen, wie zum Beispiel Plasmodium, Schistosomiasis oder Leishmaniasis;
    • (β) ein Verfahren zur Behandlung von parasitären Infektionen, wie zum Beispiel Plasmodium, Schistosomiasis oder Leishmaniasis;
      welches Verfahren eine Verabreichung einer Substanzmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Substanzmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt;
    • (γ) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von parasitären Infektionen, wie zum Beispiel Plasmodium, Schistosomiasis oder Leishmaniasis, welche Behandlung mindestens eine Substanz aus der erfindungsgemäße Substanzgruppe und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Träger und Zusatz umfaßt.
  • (v) Die Erfindung liefert weiterhin
    • (α) die Verwendung mindestens einer Substanz aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Lepra;
    • (β) ein Verfahren zur Behandlung von Lepra,
      welches Verfahren eine Verabreichung einer Substanzmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Substanzmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt;
    • (γ) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Lepra,
      welche Behandlung mindestens eine Substanz aus der erfindungsgemäße Substanzgruppe und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Träger und Zusatz umfaßt.
  • (vi) Die Erfindung liefert weiterhin
    • (α) die Verwendung mindestens einer Substanz aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Pilzinfektionen, insbesondere der Gattung Candida;
    • β) ein Verfahren zur Behandlung von Pilzinfektionen, insbesondere der Gattung Candida,
      welches Verfahren eine Verabreichung einer Substanzmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Substanzmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt;
    • (γ) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Pilzinfektionen, insbesondere der Gattung Candida,
      welche Behandlung mindestens eine Substanz aus der erfindungsgemäße Substanzgruppe und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Träger und Zusatz umfaßt.
  • (vii) Die Erfindung liefert weiterhin
    • (α) die Verwendung mindestens einer Substanz aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von HIV-Infektionen;
    • (β) ein Verfahren zur Behandlung von HlV-Infektionen,
      welches Verfahren eine Verabreichung einer Substanzmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Substanzmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt;
    • (γ) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von HIV-Infektionen,
      welche Behandlung mindestens eine Substanz aus der erfindungsgemäße Substanzgruppe und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Träger und Zusatz umfaßt.
  • (viii) Die Erfindung liefert weiterhin
    • (α) die Verwendung mindestens einer Substanz aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Entzündungen;
    • (β) ein Verfahren zur Behandlung von Entzündungen,
      welches Verfahren eine Verabreichung einer Substanzmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Substanzmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt;
    • (γ) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Entzündungen,
      welche Behandlung mindestens eine Substanz aus der erfindungsgemäße Substanzgruppe und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Träger und Zusatz umfaßt.
Für diese therapeutische Wirkungen ist die geeignete Dosis unterschiedlich und hängt beispielsweise von dem N,N'-substituierten Harnstoff aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe, dem Wirt, der Art der Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände ab.
Im allgemeinen sind jedoch bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu erwarten bei täglichen Dosen von 0,01-100 mg/kg N,N'-substituiertem Harnstoff aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe.
Bei größeren Säugetieren, beispielsweise Menschen, beträgt eine empfohlene tägliche Dosis von 0,01-100 mg/kg N,N'-substituiertem Harnstoff aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe. Die tägliche Dosis des N,N'-substituierten Harnstoffes aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe kann zweckmäßigerweise in Teildosen pro Tag verabreicht werden.
Der N,N'-substituierte Harnstoff aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe kann bei systemischer Behandlung auf jedem üblichen Weg verabreicht werden, insbesondere enteral, vorzugsweise oral, am meisten bevorzugt parenteral. Zäpfchen, Tabletten, Kapseln, Tropfen, Injektionslösungen oder Suspensionen sind die entsprechenden Formen für die Verabreichung.
Der N,N'-substituierte Harnstoff aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe kann mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und/oder Geschmackskorrigentien nach an sich bekannten Methoden zu den üblichen Applikationsformen verarbeitet werden.
Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage. Auch Gele, Salben, Puder und Milch zur topischen Auftragung sind möglich.
N,N'-substituierter Harnstoff in Kombination
Die N,N'-substituierten Harnstoffe aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe können auch in Kombination, wie z. B. Lipoxygenasehemmern, Cyclooxygenasehemmern, Glukokortikoiden, Immunsuppressiva, Prostacyclinagonisten, Thromboxanantagonisten, Peptid-Leukotrien-Anta­ gonisten, Phosphodiesterasehemmer, PAF-Antagonisten oder anderen bekannten Therapieformen der jeweiligen Erkrankungen, verwendet werden.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Beispiele 1. Herstellung der N,N'-substituierten Harnstoffe aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe Beispiel 1.1 4,4'-Methylenbis[1-phenyl-3-(3-pyridylmethyl)-urethan]
Zu einer Lösung von 50.1 g 4,4'-Methylen-bis-(phenylisocyanat) in 250 ml Toluol tropft man 43.3 g 3-Picolylamin bei 22°C unter Stickstoff zu. Den gebildeten kristallinen Niederschlag zerkleinert man, verdünnt mit 250 ml Toluol und erhitzt anschließend eine Stunde bei 80°C. Dann gibt man bei dieser Temperatur soviel Dimethylsulfoxid (ca. 300 ml) zu bis sich der Niederschlag gelöst hat, um anschließend solange Toluol zuzugeben bis sich gerade wieder ein Niederschlag bildet. Es wird dann sofort über eine G4-Fritte abfiltriert. Das Filtrat wird mit 1 l Toluol verdünnt und 1 Stunde im Eisbad gekühlt. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen im Vakuum erhält man 46.3 g der Titelverbindung als kristalline Substanz. Schmpkt.: 228°C (bevorzugte Substanz)
IR (KBr): 3320 (breit), 3040, 3020, 2930, 1635, 1597, 1575, 1550, 1513, 1440, 1411, 1312, 1240, 762 cm-1.
Beispiel 1.2 4,4'-Methylenbis[1-phenyl-3-(2-pyridylmethyl)-urethan)
Zu einer Lösung von 5.0 g 4,4'-Methylen-bis-(phenylisocyanat) in 25 ml Toluol tropft man 4.33 g 2-Picolylamin bei 22°C unter Stickstoff zu. Den gebildeten kristallinen Niederschlag zerkleinert man, verdünnt mit 25 ml Toluol und erhitzt anschließend eine Stunde bei 80°C. Nach Abkühlen auf 22°C wird über eine G4-Fritte abgesaugt. Von den 8.61 g Rohausbeute werden 1 g abgenommen und in 50 ml Isopropanol aufgekocht und heiß filtriert. Nach dem Abkühlen des Filtrats auf 22°C wird abfiltriert und der erhaltene Niederschlag im Vakuum getrocknet. Man erhält auf diese Weise 539 mg der Titelverbindung als kristalline Verbindung. Schmpkt.: 217°C
IR (KBr): 3320 (breit), 3100, 3040, 2930, 1638, 1597, 1552, 1513, 1428, 1411, 1312, 1238, 718 cm-1.
Beispiel 1.3 4,4'-Oxybis[1-phenyl-3-(3-pyridylmethyl)-urethan]
In Analogie zu Beispiel 1.2 erhält man aus 1 g 4,4'-Oxy-bis-(phenylisocyanat) und 858 mg 3-Picolylamin 496 mg der Titelverbindung als kristalline Verbindung. Schmpkt.: 231°C
IR (KBr): 3300 (breit), 3040, 2870, 1638, 1597, 1558, 1495, 1424, 1403, 1298, 1218, 710 cm-1.
Beispiel 1.4 4,4'-Methylenbis[1-phenyl-3-(2-(thien-2-yl)-ethyl)-urethan]
In Analogie zu Beispiel 1.2 erhält man aus 1 g 4,4-Methylen-bis-(phen­ ylisocyanat) und 1.2 g Thiophene-2-ethylamin 621 mg der Titelverbindung als kristalline Verbindung. Schmpkt.: 192°C
IR (KBr): 3330 (breit), 3110, 2920, 1638, 1597, 1573, 1515, 1410, 1308, 1245, 1057, 1030, 696 cm-1.
Beispiel 1.5 4,4'-Methylenbis[1-phenyl-3-(2-exo-norbornyl)-urethan]
In Analogie zu Beispiel 1.2 erhält man aus 1 g 4,4'-Methylen-bis-(phen­ ylisocyanat) und 890 mg exo-2-Norbornylamin 572 mg der Titelverbindung als kristalline Verbindung. Schmpkt.: 258°C
IR (KBr): 3330 (breit), 3040, 2960, 2880, 1645, 1600, 1552, 1515, 1412, 1315, 1238 cm-1.
Beispiel 1.6 4,4'-Methylenbis[1-phenyl-3-(2-(pyrid-2-yl)ethyl)-urethan]
In Analogie zu Beispiel 1.2 erhält man aus 1 g 4,4'-Methylen-bis-(phen­ ylisocyanat) und 976 mg 2-(2-Aminoethyl)pyridin 960 mg der Titelverbindung als kristalline Verbindung. Schmpkt.: 200°C IR (KBr): 3310 (breit), 3040, 2930, 1650, 1635, 1597, 1550, 1511, 1475, 1437, 1404, 1310, 1240 cm-1.
Beispiel 1.7 4,4'-Methylenbis[1-phenyl-3-(2-(pyrid-3-yl)ethyl)-urethan]
In Analogie zu Beispiel 1.2 erhält man aus 1 g 4,4'-Methylen-bis-(phen­ ylisocyanat) und 976 mg 3-(2-Aminoethyl)pyridin 300 mg der Titelverbindung als kristalline Verbindung. Schmpkt.: 224°C
IR (KBr): 3310 (breit), 3030, 2920, 1650, 1630, 1597, 1550, 1511, 1478, 1423, 1404, 1308, 1238 cm-1.
2. Beispiel zur pharmakologischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanzgruppen 2.1. Wirkung der Substanzen auf die IL-induziert Hochregulation des niedrigaffinen IgE Rezeptors (FcεRII oder CD23)
Die humane Burkitt-Lymphom Zellinie Ramos läßt sich durch Inkubation mit Interleukin-4 zur Expression des Oberflächenmarkers CD23 (FcεRII, niedrigaffinier IgE-Rezeptor) anregen. Zu diesem Zweck werden in einer 96 Loch Mikrotiterplatte 10000 Zellen/Loch mit 3 ng/ml (200 pmol/l) humanem Interleukin-4 in Gegenwart und Abwesenheit unterschiedlicher Konzentrationen der Substanzen für vier Tage inkubiert. Die Zellen werden dann in eine andere Mikrotiterplatte transferiert, die zuvor mit einem anti-CD23 Antikörper beschichtet worden war. Nach einstündiger Inkubation werden die nicht­ gebundenen Zellen weggewaschen und die Zahl der gebundenen Zellen durch Messung der zellulären LDH-Aktivität bestimmt. Durch Messung der Zellproliferation werden eventuelle zytotoxische Effekte der Substanzen überprüft. Als Referenzsubstanz für die Hemmung der IL-4 Wirkung wird ein antagonistisches IL-4 Mutantenprotein eingesetzt. Unter diesen Bedingungen hemmen die Substanzen die CD23-Expression mit einer IC50 von etwa 10 nmol/l ohne cytotoxische Effekte auszuüben. Höhere Konzentrationen der Substanzen führen zu einer vollständigen Hemmung der CD23 Expression.
2.2. Wirkung der Substanzen in einem IL-4 Transaktivierungstest
Die oben erwähnte Burkitt-Lymphom-Zellinie kann durch Elektroporation mit einem Plasmid transfiziert werden, das ein Reportergen unter der Kontrolle eines IL-4 regulierbaren Promotors enthält. Verwendet wird als Reportergen das Gen für Luciferase, der Promotor ist ein künstlicher Promotor, der drei IL-4 responsive elements aus dem humanem IgE Promotor enthält (Ezernieks et al. (1996) Eur. J. Biochem., Vol. 240 (No. 3), pp. 667-673). Durch Stimulation mit 3 ng/ml (200 pmol/l) IL-4 wird die meßbare Luciferaseaktivität um den Faktor zwei bis fünf erhöht. Diese Erhöhung läßt sich durch die Substanzen bzw. durch das als Referenz verwendete IL-4 Mutationsprotein dosisabhängig hemmen. Unter diesen experimentellen Bedingungen hemmen die Substanzen die IL-4 induzierte Luciferaseaktivität mit einer IC50 von etwa 2 nmol/l. Höhere Konzentrationen der Substanzen führen zu einer vollständigen Hemmung der Aktivität.
Der II-4 Transaktivierungstest ist ein Test, welcher eine Übertragung der in vitro-Daten auf in vivo-Bedingungen nahelegt. (siehe WO 96/00078 mit dem Publikationsdatum vom 4. Januar 1996; dabei wird insbesondere abgestellt auf die klinischen Daten der atopischen Exzeme in Relation zur CD23-Inhibierung.)

Claims (17)

1. N,N'-substituierter Harnstoff aus der Substanzgruppe gemäß der Formel (1):
dabei steht A für eine Alkandiylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
bevorzugt die Methylengruppe, für O, CO, S und SO2,
dabei steht X für Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, für Aralkyl mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen,
wobei der hierin enthaltene Arylrest unsubstituiert ist, und
wobei der Arylrest gegebenenfalls ein Heteroarylrest ist;
dabei steht Y für Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Halogenatomen oder Wasserstoff.
2. N,N'-substituierter Harnstoff nach Anspruch 1,
wobei A zu Y in der Orthostellung und
A zu der Urethangruppe in der Meta- oder Parastellung angeordnet sind.
3. N,N'-substituierter Harnstoff nach Anspruch 1 oder 2 aus der Substanzgruppe mit der Formel (1a), in der steht
worin A und X die oben angegebenen Bedeutungen haben.
4. N,N'-substituierter Harnstoff nach Anspruch 3 aus der Substanzgruppe mit der Formel (1b), in der steht
worin A und X die oben angegebene Bedeutung hat und die Verknüpfung des Urethans zum A meta- oder para-ständig ist.
5. N,N'-substituierter Harnstoff nach Anspruch 4 aus der Substanzgruppe mit der Formel (1c), in der steht
worin X die oben angegebene Bedeutung hat und A' Methylen, Ethan-1,2-diyl, O und S ist.
6. N,N'-substituierter Harnstoff nach Anspruch 5 aus der Substanzgruppe mit der Formel (1d), in der steht
worin A' die oben angegebene Bedeutung hat und X Aralkyl ist.
7. N,N'-substituierter Harnstoff nach Anspruch 6 wobei X ein 2-(Pyrid-3-yl)ethyl, 2-(Pyrid-2-yl)ethyl, Benzyl, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-Furanylmethyl, 2-(Thien-2-yl)-ethyl oder 2-Thienylmethyl ist.
8. N,N'-substituierter Harnstoff nach einem der vorherigen Ansprüche als Medikament.
9. N,N'-substituierter Harnstoff nach einem der vorherigen Ansprüche als Medikament zur Behandlung von
  • (i) Allergien:
    Blockierung der Primär- und der IgE vermittelten Antwort, Desen­ sibilisierung bei bekannter Allergie, Atopische Erkrankungen, Lin­ derung bei Asthma Anfällen und Hyper IgE Syndrom;
  • (ii) Transplantationen:
    Reduktion der HLA-DR Expression bei Organtransplantation, Suppression der GVHD (Graft versus Host Disease), Einsatz beim Purgen von Knochenmark;
  • (iii) Leukämie und solide, IL-4 Rezeptor exprimierende Tumoren:
    Reduktion einer überschießenden autokrinen IL-4 Produktion, Hemmung des Tumorwachstums;
  • (iv) parasitäre Erkrankungen wie Plasmodium, Schistosomiasis oder Leishmaniasis;
  • (v) Lepra, insbesondere lepromatöse Formen;
  • (vi) Pilzinfektionen, insbesondere der Gattung Candida;
  • (vii) HlV-Infektionen, und
  • (viii) Entzündungen.
10. Verfahren zur Herstellung von einem N,N'-substituierten Harnstoff nach einem der vorherigen Ansprüche 1 bis 7 aus der Substanzgruppe der allgemeinen Formel 1 bis 1d, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein entsprechendes bekanntes Isocyanat der allgemeinen Formel 2,
worin A und Y die oben angegebene Bedeutung haben mit einem Amin der allgemeinen Formel 3
X-NH2 (3)
wobei X die oben angegebene Bedeutung hat in einem inerten Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen -20°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels zur Reaktion gebracht.
11. Verwendung von mindestens einem N,N-substituierten Harnstoff nach einem der vorherigen Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Allergien.
12. Verwendung von mindestens einem N,N'-substituierten Harnstoff nach einem der vorherigen Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Reduktion der HLA-DR Expression bei Organtransplantation, Suppression der GVHD (Graft versus Host Disease), zur Behandlung beim Purgen von Knochenmark.
13. Verwendung von mindestens einem N,N'-substituierten Harnstoff nach einem der vorherigen Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Leukämie und solide, IL-4 Rezeptor exprimierende Tumoren.
14. Verwendung von mindestens einem N,N'-substituierten Harnstoff nach einem der vorherigen Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von parasitären Infektionen.
15. Verwendung von mindestens einem N,N'-substituierten Harnstoff nach einem der vorherigen Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Lepra.
16. Verwendung von mindestens einem N,N'-substituierten Harnstoff nach einem der vorherigen Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von HlV-Infektionen.
17. Verwendung von mindestens einem N,N'-substituierten Harnstoff nach einem der vorherigen Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Entzündungen.
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