DE19749979A1 - N,N'-substituierte Harnstoffe und deren Derivate - Google Patents
N,N'-substituierte Harnstoffe und deren DerivateInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die Substanzgruppe der N,N'-substituierten Harnstoffe.
Die Substanzgruppe zeigt pharmakologische Eigenschaften, insbesondere ist
die Substanzgruppe zur Behandlung von pathologischen Prozessen mit
Interleukin-4 Beteiligung geeignet, so zum Beispiel allergischen Reaktionen,
atopischer Dermatitis oder Asthma.
Aus der DE 44 23 131 (Wild et al., Anmeldetag 1.7.1994) sind Interleukin-4-Muta
tionsproteine als Antagonisten oder partielle Agonisten des humanen Inter
leukin-4 beschrieben.
Bei einigen Krankheiten ist bekannt, daß im Verlauf der Krankheit Veränderun
gen der Subpopulationen von lymphozytären und monozytären Zellen auftreten.
(vgl. DE 43 22 330, Anmeldetag 5.7.1993) So treten zum Beispiel die T-Helfer
zellen des Typs 2 vermehrt auf. Zu den Krankheiten zählen Allergien und
Infektionen, insbesondere virale, bakterielle und parasitäre Infektionen sowie
Pilzinfektionen. Es können aber auch allergische Reaktionen vom Sofort-Typ,
insbesondere IgE-vermittelte Reaktionen behandelt oder prophylaktisch versorgt
werden. Vor allem zählt dazu atopische Dermatitis, Asthma, allergische
Rhinitis und Konjunktivitis.
Interleukin-4 wird von T Lymphozyten, Mastzellen und Basophilen sezerniert. Es
ist ein wesentlicher Differenzierungsfaktor für T Lymphozyten, insbesondere
Helfer T Lymphozyten und führt zu deren Differenzierung zu Zellen die die
Zytokine IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 und IL-13 sezernieren, nicht jedoch IFN-γ
und IL-2, und anhand dieses Zytokin-Musters als Th2 Zellen charakterisiert
werden. Zellen dieses Zytokinmusters sind wesentlich an der Regulation
derjenigen humoralen Immunantwort beteiligt, die der Abwehr von
Parasiteninfektionen dient, aber auch zu allergischen Reaktionen führen kann.
Neben der zentralen regulatorischen Eigenschaft in Bezug auf die Entwicklung
von Th2-Zellen, die ihrerseits wesentliche Prozesse bei allergischen Prozessen,
Parasitenabwehr und einigen Formen der Transplantatabstoßung regulieren,
wirkt IL-4 auch direkt auf pathophysiologisch wichtige Effektorzellen. So bewirkt
IL-4 eine Hochregulation des niedrig-affinen Rezeptors für IgE (FcεRII oder
CD23) auf B Lymphozyten und Monozyten, ebenso wie die Hochregulation der
Transplantationsantigene der Klasse II, HLA-DP, DQ, DR. Diese Vorgänge
führen zu einer erhöhten Kapazität dieser Zellen, IgE-gebundene Antigene zu
binden und den T Lymphozyten zu präsentieren, was zu einer Verstärkung der
Immunantwort führt. Ebenso wirkt IL-4 auf B Lymphozyten dergestalt, daß es
die Umschaltung der Immunglobulinsynthese dieser Zellen auf den IgE und
IgG4 Subtyp induziert. Dieser Mechanismus korreliert mit dem bei Allergikern
beobachteten erhöhten IgE-Konzentrationen im Serum. Im Zusammenhang mit
dem auch durch IL-4 hochregulierten hochaffinen IgE-Rezeptor (FcεRI) auf
kutanen Mastzellen ergibt sich eine Grundlage für die anaphylaktische Reaktion
bei kutaner Applikation von Allergenen bei Patienten mit Atopischer Dermatitis
oder bei Allergeninhalation bei Patienten mit Asthma. Weiterhin induziert IL-4
die Expression des Zelladhäsionsmoleküls VCAM-1 auf Endothelzellen, das
Lymphozyten über deren Oberflächenmarker zu binden vermag und so die
Extravasation von Lymphozyten, wie sie bei allergischen Reaktionen beobachtet
wird, ermöglicht.
Die wesentliche Bedeutung von IL-4 für diese Immunantworten konnte auch in
verschiedenen Tiermodellen belegt werden:
In einer transgenen Maus, in der das IL-4 Gen zerstört wurde, konnte weder durch Parasiten noch durch bekannte Allergene eine IgE-Antwort induziert werden, noch kam es zu einer meßbaren Ausbildung von Th2 Zellpopulationen. Ebenso konnte gezeigt, werden, daß in Tiermodellen, bei denen eine Parasiteninfektion einen lethalen Ausgang hat, die Neutralisation von IL-4 durch einen anti-IL-4 Antikörper einen therapeutischen Effekt hatte und das Überleben der Tiere ermöglichte. In Tiermodellen der Typ I Allergie verhindert die Applikation eines anti-IL-4 Antikörpers die Ausbildung der Krankheitssymptome. In Tiermodellen der chronischen Abstoßungsreaktion führt die Gabe des anti-IL-4 Antikörpers zu einer signifikanten Verlängerung der Überlebensrate des Transplantats. In einem Tiermodell, in dem einer immundefizienten scid-Maus humane Lymphozyten infundiert wurden, führte die gleichzeitige Gabe eines antagonistischen IL-4 Mutationsproteins zu einer Hemmung der spontanen Synthese von humanem IgE in diesen Tieren.
In einer transgenen Maus, in der das IL-4 Gen zerstört wurde, konnte weder durch Parasiten noch durch bekannte Allergene eine IgE-Antwort induziert werden, noch kam es zu einer meßbaren Ausbildung von Th2 Zellpopulationen. Ebenso konnte gezeigt, werden, daß in Tiermodellen, bei denen eine Parasiteninfektion einen lethalen Ausgang hat, die Neutralisation von IL-4 durch einen anti-IL-4 Antikörper einen therapeutischen Effekt hatte und das Überleben der Tiere ermöglichte. In Tiermodellen der Typ I Allergie verhindert die Applikation eines anti-IL-4 Antikörpers die Ausbildung der Krankheitssymptome. In Tiermodellen der chronischen Abstoßungsreaktion führt die Gabe des anti-IL-4 Antikörpers zu einer signifikanten Verlängerung der Überlebensrate des Transplantats. In einem Tiermodell, in dem einer immundefizienten scid-Maus humane Lymphozyten infundiert wurden, führte die gleichzeitige Gabe eines antagonistischen IL-4 Mutationsproteins zu einer Hemmung der spontanen Synthese von humanem IgE in diesen Tieren.
In einer klinischen Verträglichkeitsstudie am symptomatischen Patienten wurde
die extrazelluläre Domäne des humanen IL-4 Rezeptors, die mit hoher Affinität
IL-4 bindet und dadurch neutralisiert, Asthma-Patienten als Aerosol appliziert.
Bei einigen dieser Patienten konnte eine deutliche Verbesserung der
Symptomatik beobachtet werden, die die Bedeutung von IL-4 für den
Krankheitsprozeß hervorhebt.
Es stellt sich somit die Aufgabe, ein weitere Substanzgruppe anzubieten, die die
Wirkung des Interleukin-4 inhibieren.
Die Aufgabe wird durch einen N,N'-substituierten Harnstoff aus der
Substanzgruppe gemäß der Formel (1) gelöst
dabei steht A für eine Alkandiylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
bevorzugt die Methylengruppe, für O, CO, S und SO2,
dabei steht X für Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, für Aralkyl mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen,
wobei der hierin enthaltene Arylrest unsubstituiert ist, und
wobei der Arylrest gegebenenfalls ein Heteroarylrest ist;
dabei steht Y für Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Halogenatomen oder Wasserstoff.
dabei steht X für Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, für Aralkyl mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen,
wobei der hierin enthaltene Arylrest unsubstituiert ist, und
wobei der Arylrest gegebenenfalls ein Heteroarylrest ist;
dabei steht Y für Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Halogenatomen oder Wasserstoff.
Die Bindungen der Substituenten A und Y, und weiterhin der Urethangruppe
kann in Para-, Ortho-, oder Metastellung sein.
Bevorzugt sind die folgenden Stellungen: A zu Y in der Orthostellung und A zu
der Urethangruppe in der Meta- oder Parastellung.
Die Alkandiylgruppe des Substituenten A kann bestehen aus: Methylen,
Ethandiyl, Propandiyl, Butandiyl, Pentandiyl, Hexandiyl, Heptandiyl, Octandiyl,
Nonandiyl oder Decandiyl, bevorzugt ist Methylen. Außer Methylen können die
anderen Alkandiylgruppen verzweigt oder unverzweigt sein.
Die Alkylgruppe des Substituenten X kann bestehen aus: Methyl, Ethyl, Propyl,
Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Alkyl mit 13
bis 18 Kohlenstoffatomen. Außer Methyl und Ethyl können die anderen
Alkylgruppen verzweigt oder unverzweigt sein.
Die Cycloalkylgruppe des Substituenten X kann bestehen aus: Cyclopropyl,
Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, oder
Cyclodecyl, sowie auch ein bicyclische Systeme, wie beispielsweise Norbornyl.
Die Aralkylguppe des Substituenten X kann bestehen aus: beispielsweise seien
genannt Benzyl, 2-Pyridylmethyl, 2-(Pyrid-2-yl)-ethyl, 1-(Pyrid-2-yl)-ethyl,
2-(Pyrid-3-yl)-ethyl, 1-(Pyrid-3-yl)-ethyl, 2-(Pyrid-4-yl)-ethyl, 1-(Pyrid-4-yl)-ethyl,
3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-Furanylmethyl, 3-Furanylmethyl,
2-Thienylmethyl, 3-Thienylmethyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, 1-Naphthylmethyl,
2-Naphthylmethyl.
Die Alkylgruppe des Substituenten Y kann bestehen aus: Methyl, Ethyl, Propyl,
Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl oder Dodecyl, dabei
können außer Methyl und Ethyl alle anderen Alkylgruppen gerade oder
verzweigt sein.
Die Halogenatome können Fluor, Chlor und Brom sein, bevorzugt ist Fluor.
Bevorzugt ist ein N,N'-substituierter Harnstoff aus der Substanzgruppe mit der
Formel (1a), in der steht
worin A und X die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Mehr bevorzugt ist ein N,N'-substituierter Harnstoff aus der Substanzgruppe mit
der Formel (1b), in der steht
worin A und X die oben angegebene Bedeutung hat und die Verknüpfung des
Urethans zum A meta- oder para-ständig ist.
Noch mehr bevorzugt ist ein N,N'-substituierter Harnstoff aus der
Substanzgruppe mit der Formel (1c), in der steht
worin X die oben angegebene Bedeutung hat und A' Methylen, Ethan-1,2-diyl, O
und S ist.
Am meisten bevorzugt ist ein N,N'-substituierter Harnstoff aus der
Substanzgruppe mit der Formel (1d), in der steht
worin A' im besonderen Methylen und O ist und X Aralkyl ist, wobei im
besonderen 2-(Pyrid-3-yl)ethyl, 2-(Pyrid-2-yl)ethyl, Benzyl, 2-Pyridylmethyl,
3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-Furanylmethyl, 2-(Thien-2-yl)-ethyl oder
2-Thienylmethyl genannt seien.
Die Erfindung umfaßt weiterhin die erfindungsgemäßen N,N'-substituierten
Harnstoffe als Medikament.
Die N,N'-substituierten Harnstoffe sind ein Medikament zur Behandlung der
folgenden Erkrankungen:
- (i) Allergien:
Blockierung der Primär- und der IgE vermittelten Antwort, Desen sibilisierung bei bekannter Allergie, Atopische Erkrankungen, Lin derung bei Asthma Anfällen und Hyper IgE Syndrom; - (ii) Transplantationen:
Reduktion der HLA-DR Expression bei Organtransplantation, Suppression der GVHD (Graft versus Host Disease), Einsatz beim Purgen von Knochenmark; - (iii) Leukämie und solide, IL-4 Rezeptor exprimierende Tumoren:
Reduktion einer überschießenden autokrinen IL-4 Produktion, Hemmung des Tumorwachstums; - (iv) Parasitäre Infektionen wie z. B. Plasmodium, Schistosomiasis oder Leishmaniasis;
- (v) Lepra, insbesondere lepromatose Formen;
- (vi) Pilzinfektionen, insbesondere die Gattung Candida;
- (vii) HlV-Infektionen; und
- (viii) Entzündungen.
Die Erfindung umfaßt ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von einem
N,N'-substituierten Harnstoff aus der Substanzgruppe der allgemeinen Formel 1 bis
1d, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein entsprechendes bekanntes
Isocyanat der allgemeinen Formel 2,
worin A und Y die oben angegebene Bedeutung haben mit einem Amin der
allgemeinen Formel 3
X-NH2 (3)
wobei X die oben angegebene Bedeutung hat in einem inerten Lösungsmittel,
wie beispielsweise Toluol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ether,
Dimethoxyethan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Dimethylsulfoxid,
vorzugsweise Toluol und Dimethylsulfoxid bei Temperaturen zwischen -20°C
und der Siedetemperatur des Lösungsmittels zur Reaktion gebracht.
Die erfindungsgemäßen Substanzgruppen zeigen pharmakologische Wirkung
und sind als Medikament einsetzbar.
Insbesondere ist die Substanzgruppe einsetzbar zur Behandlung von Allergien
und Infektionen. Dabei sind diese viral, bakteriell und parasitär induzierbar.
Allergische Reaktionen sind zum Beispiel Asthma, allergisches Asthma, allergi
sche Rhinitis, allergische Konjunktivitis und atopische Dermatitis. Die
Behandlung umfaßt prophylaktische und therapeutische Maßnahmen.
Die folgenden Krankheiten sind durch einen N,N'-substituierten Harnstoff aus
der erfindungsgemäßen Substanzgruppe therapierbar:
- (i) Allergien:
Blockierung der Primär- und der IgE vermittelten Antwort, Desen sibilisierung bei bekannter Allergie, Atopische Erkrankungen, Lin derung bei Asthma Anfällen und Hyper IgE Syndrom; - (ii) Transplantationen:
Reduktion der HLA-DR Expression bei Organtransplantation, Suppression der GVHD (Graft versus Host Disease), Einsatz beim Purgen von Knochenmark; - (iii) Leukämie und solide, IL-4 Rezeptor exprimierende Tumoren:
Reduktion einer überschießenden autokrinen IL-4 Produktion, Hemmung des Tumorwachstums; - (iv) Parasitäre Infektionen wie z. B. Plasmodium, Schistosomiasis oder Leishmaniasis;
- (v) Lepra, insbesondere lepromatose Formen;
- (vi) Pilzinfektionen, insbesondere die Gattung Candida;
- (vii) HIV-Infektionen; und
- (viii) Entzündungen.
Die Erfindung schließt die Verwendung von mindestens einer erfindungsge
mäßen Substanzgruppe ein, die pharmakologische Hilfs- und Trägerstoffe, die
physiologisch verträglich sind, umfaßt.
Pharmakologische Hilfs- und Trägerstoffe sind in Remington's Pharmaceutical
Science, 15th ed. Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1980)
beschrieben.
Das Gewichtsverhältnis der erfindungsgemäßen Substanzgruppe kann bei der
Anwendung für die beschriebenen Indikationen in weiten Grenzen variiert
werden.
- (i) Die Erfindung liefert weiterhin
- (α) die Verwendung mindestens einer Substanz aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Allergien;
- (β) ein Verfahren zur Behandlung von Allergien,
welches Verfahren eine Verabreichung einer Substanzmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Substanzmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt; - (γ) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von
Allergien,
welche Behandlung mindestens eine Substanz aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Träger und Zusatz umfaßt.
- (ii) Die Erfindung liefert weiterhin
- (α) die Verwendung mindestens einer Substanz aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe zur Herstellung eines Medikaments zur Reduktion der HLA-DR Expression bei Organtransplantation, Suppression der GVHD (Graft versus Host Disease), zur Behandlung beim Purgen von Knochenmark;
- (β) ein Verfahren zur Reduktion der HLA-DR Expression bei
Organtransplantation, Suppression der GVHD (Graft versus Host
Disease), zur Behandlung beim Purgen von Knochenmark,
welches Verfahren eine Verabreichung einer Substanzmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Substanzmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt; - (γ) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Reduktion der
HLA-DR Expression bei Organtransplantation, Suppression der GVHD
(Graft versus Host Disease), zur Behandlung beim Purgen von
Knochenmark,
welche Behandlung mindestens eine Substanz aus der erfindungsgemäße Substanzgruppe und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Träger und Zusatz umfaßt.
- (iii) Die Erfindung liefert weiterhin
- (α) die Verwendung mindestens einer Substanz aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Leukämie und solide, IL-4 Rezeptor exprimierende Tumoren;
- (β) ein Verfahren zur Behandlung von Leukämie und solide, IL-4
Rezeptor exprimierende Tumoren,
welches Verfahren eine Verabreichung einer Substanzmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Substanzmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt; - (γ) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von
Leukämie und soliden, IL-4 Rezeptor exprimierenden Tumoren,
welche Behandlung mindestens eine Substanz aus der erfindungsgemäße Substanzgruppe und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Träger und Zusatz umfaßt.
- (iv) Die Erfindung liefert weiterhin
- (α) die Verwendung mindestens einer Substanz aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von parasitären Infektionen, wie zum Beispiel Plasmodium, Schistosomiasis oder Leishmaniasis;
- (β) ein Verfahren zur Behandlung von parasitären Infektionen, wie
zum Beispiel Plasmodium, Schistosomiasis oder Leishmaniasis;
welches Verfahren eine Verabreichung einer Substanzmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Substanzmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt; - (γ) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von parasitären Infektionen, wie zum Beispiel Plasmodium, Schistosomiasis oder Leishmaniasis, welche Behandlung mindestens eine Substanz aus der erfindungsgemäße Substanzgruppe und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Träger und Zusatz umfaßt.
- (v) Die Erfindung liefert weiterhin
- (α) die Verwendung mindestens einer Substanz aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Lepra;
- (β) ein Verfahren zur Behandlung von Lepra,
welches Verfahren eine Verabreichung einer Substanzmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Substanzmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt; - (γ) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von
Lepra,
welche Behandlung mindestens eine Substanz aus der erfindungsgemäße Substanzgruppe und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Träger und Zusatz umfaßt.
- (vi) Die Erfindung liefert weiterhin
- (α) die Verwendung mindestens einer Substanz aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Pilzinfektionen, insbesondere der Gattung Candida;
- β) ein Verfahren zur Behandlung von Pilzinfektionen, insbesondere
der Gattung Candida,
welches Verfahren eine Verabreichung einer Substanzmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Substanzmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt; - (γ) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von
Pilzinfektionen, insbesondere der Gattung Candida,
welche Behandlung mindestens eine Substanz aus der erfindungsgemäße Substanzgruppe und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Träger und Zusatz umfaßt.
- (vii) Die Erfindung liefert weiterhin
- (α) die Verwendung mindestens einer Substanz aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von HIV-Infektionen;
- (β) ein Verfahren zur Behandlung von HlV-Infektionen,
welches Verfahren eine Verabreichung einer Substanzmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Substanzmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt; - (γ) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von
HIV-Infektionen,
welche Behandlung mindestens eine Substanz aus der erfindungsgemäße Substanzgruppe und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Träger und Zusatz umfaßt.
- (viii) Die Erfindung liefert weiterhin
- (α) die Verwendung mindestens einer Substanz aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Entzündungen;
- (β) ein Verfahren zur Behandlung von Entzündungen,
welches Verfahren eine Verabreichung einer Substanzmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Substanzmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt; - (γ) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von
Entzündungen,
welche Behandlung mindestens eine Substanz aus der erfindungsgemäße Substanzgruppe und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Träger und Zusatz umfaßt.
Für diese therapeutische Wirkungen ist die geeignete Dosis unterschiedlich
und hängt beispielsweise von dem N,N'-substituierten Harnstoff aus der
erfindungsgemäßen Substanzgruppe, dem Wirt, der Art der Verabreichung
und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände ab.
Im allgemeinen sind jedoch bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu
erwarten bei täglichen Dosen von 0,01-100 mg/kg N,N'-substituiertem
Harnstoff aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe.
Bei größeren Säugetieren, beispielsweise Menschen, beträgt eine
empfohlene tägliche Dosis von 0,01-100 mg/kg N,N'-substituiertem
Harnstoff aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe. Die tägliche Dosis
des N,N'-substituierten Harnstoffes aus der erfindungsgemäßen
Substanzgruppe kann zweckmäßigerweise in Teildosen pro Tag verabreicht
werden.
Der N,N'-substituierte Harnstoff aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe
kann bei systemischer Behandlung auf jedem üblichen Weg verabreicht
werden, insbesondere enteral, vorzugsweise oral, am meisten bevorzugt
parenteral. Zäpfchen, Tabletten, Kapseln, Tropfen, Injektionslösungen oder
Suspensionen sind die entsprechenden Formen für die Verabreichung.
Der N,N'-substituierte Harnstoff aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe
kann mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen,
Trägersubstanzen und/oder Geschmackskorrigentien nach an sich bekannten
Methoden zu den üblichen Applikationsformen verarbeitet werden.
Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln,
Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage. Auch Gele, Salben, Puder und
Milch zur topischen Auftragung sind möglich.
Die N,N'-substituierten Harnstoffe aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe
können auch in Kombination, wie z. B. Lipoxygenasehemmern,
Cyclooxygenasehemmern, Glukokortikoiden, Immunsuppressiva,
Prostacyclinagonisten, Thromboxanantagonisten, Peptid-Leukotrien-Anta
gonisten, Phosphodiesterasehemmer, PAF-Antagonisten oder anderen
bekannten Therapieformen der jeweiligen Erkrankungen, verwendet werden.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung des
erfindungsgemäßen Verfahrens.
Zu einer Lösung von 50.1 g 4,4'-Methylen-bis-(phenylisocyanat) in 250 ml Toluol
tropft man 43.3 g 3-Picolylamin bei 22°C unter Stickstoff zu. Den gebildeten
kristallinen Niederschlag zerkleinert man, verdünnt mit 250 ml Toluol und erhitzt
anschließend eine Stunde bei 80°C. Dann gibt man bei dieser Temperatur
soviel Dimethylsulfoxid (ca. 300 ml) zu bis sich der Niederschlag gelöst hat, um
anschließend solange Toluol zuzugeben bis sich gerade wieder ein
Niederschlag bildet. Es wird dann sofort über eine G4-Fritte abfiltriert. Das Filtrat
wird mit 1 l Toluol verdünnt und 1 Stunde im Eisbad gekühlt. Nach dem
Abfiltrieren und Trocknen im Vakuum erhält man 46.3 g der Titelverbindung als
kristalline Substanz. Schmpkt.: 228°C (bevorzugte Substanz)
IR (KBr): 3320 (breit), 3040, 3020, 2930, 1635, 1597, 1575, 1550, 1513, 1440, 1411, 1312, 1240, 762 cm-1.
IR (KBr): 3320 (breit), 3040, 3020, 2930, 1635, 1597, 1575, 1550, 1513, 1440, 1411, 1312, 1240, 762 cm-1.
Zu einer Lösung von 5.0 g 4,4'-Methylen-bis-(phenylisocyanat) in 25 ml Toluol
tropft man 4.33 g 2-Picolylamin bei 22°C unter Stickstoff zu. Den gebildeten
kristallinen Niederschlag zerkleinert man, verdünnt mit 25 ml Toluol und erhitzt
anschließend eine Stunde bei 80°C. Nach Abkühlen auf 22°C wird über eine
G4-Fritte abgesaugt. Von den 8.61 g Rohausbeute werden 1 g abgenommen
und in 50 ml Isopropanol aufgekocht und heiß filtriert. Nach dem Abkühlen des
Filtrats auf 22°C wird abfiltriert und der erhaltene Niederschlag im Vakuum
getrocknet. Man erhält auf diese Weise 539 mg der Titelverbindung als
kristalline Verbindung. Schmpkt.: 217°C
IR (KBr): 3320 (breit), 3100, 3040, 2930, 1638, 1597, 1552, 1513, 1428, 1411, 1312, 1238, 718 cm-1.
IR (KBr): 3320 (breit), 3100, 3040, 2930, 1638, 1597, 1552, 1513, 1428, 1411, 1312, 1238, 718 cm-1.
In Analogie zu Beispiel 1.2 erhält man aus 1 g 4,4'-Oxy-bis-(phenylisocyanat)
und 858 mg 3-Picolylamin 496 mg der Titelverbindung als kristalline
Verbindung. Schmpkt.: 231°C
IR (KBr): 3300 (breit), 3040, 2870, 1638, 1597, 1558, 1495, 1424, 1403, 1298, 1218, 710 cm-1.
IR (KBr): 3300 (breit), 3040, 2870, 1638, 1597, 1558, 1495, 1424, 1403, 1298, 1218, 710 cm-1.
In Analogie zu Beispiel 1.2 erhält man aus 1 g 4,4-Methylen-bis-(phen
ylisocyanat) und 1.2 g Thiophene-2-ethylamin 621 mg der Titelverbindung
als kristalline Verbindung. Schmpkt.: 192°C
IR (KBr): 3330 (breit), 3110, 2920, 1638, 1597, 1573, 1515, 1410, 1308, 1245, 1057, 1030, 696 cm-1.
IR (KBr): 3330 (breit), 3110, 2920, 1638, 1597, 1573, 1515, 1410, 1308, 1245, 1057, 1030, 696 cm-1.
In Analogie zu Beispiel 1.2 erhält man aus 1 g 4,4'-Methylen-bis-(phen
ylisocyanat) und 890 mg exo-2-Norbornylamin 572 mg der Titelverbindung
als kristalline Verbindung. Schmpkt.: 258°C
IR (KBr): 3330 (breit), 3040, 2960, 2880, 1645, 1600, 1552, 1515, 1412, 1315, 1238 cm-1.
IR (KBr): 3330 (breit), 3040, 2960, 2880, 1645, 1600, 1552, 1515, 1412, 1315, 1238 cm-1.
In Analogie zu Beispiel 1.2 erhält man aus 1 g 4,4'-Methylen-bis-(phen
ylisocyanat) und 976 mg 2-(2-Aminoethyl)pyridin 960 mg der
Titelverbindung als kristalline Verbindung. Schmpkt.: 200°C
IR (KBr): 3310 (breit), 3040, 2930, 1650, 1635, 1597, 1550, 1511, 1475, 1437,
1404, 1310, 1240 cm-1.
In Analogie zu Beispiel 1.2 erhält man aus 1 g 4,4'-Methylen-bis-(phen
ylisocyanat) und 976 mg 3-(2-Aminoethyl)pyridin 300 mg der
Titelverbindung als kristalline Verbindung. Schmpkt.: 224°C
IR (KBr): 3310 (breit), 3030, 2920, 1650, 1630, 1597, 1550, 1511, 1478, 1423, 1404, 1308, 1238 cm-1.
IR (KBr): 3310 (breit), 3030, 2920, 1650, 1630, 1597, 1550, 1511, 1478, 1423, 1404, 1308, 1238 cm-1.
Die humane Burkitt-Lymphom Zellinie Ramos läßt sich durch Inkubation mit
Interleukin-4 zur Expression des Oberflächenmarkers CD23 (FcεRII,
niedrigaffinier IgE-Rezeptor) anregen. Zu diesem Zweck werden in einer
96 Loch Mikrotiterplatte 10000 Zellen/Loch mit 3 ng/ml (200 pmol/l) humanem
Interleukin-4 in Gegenwart und Abwesenheit unterschiedlicher Konzentrationen
der Substanzen für vier Tage inkubiert. Die Zellen werden dann in eine andere
Mikrotiterplatte transferiert, die zuvor mit einem anti-CD23 Antikörper
beschichtet worden war. Nach einstündiger Inkubation werden die nicht
gebundenen Zellen weggewaschen und die Zahl der gebundenen Zellen durch
Messung der zellulären LDH-Aktivität bestimmt. Durch Messung der
Zellproliferation werden eventuelle zytotoxische Effekte der Substanzen
überprüft. Als Referenzsubstanz für die Hemmung der IL-4 Wirkung wird ein
antagonistisches IL-4 Mutantenprotein eingesetzt. Unter diesen Bedingungen
hemmen die Substanzen die CD23-Expression mit einer IC50 von etwa
10 nmol/l ohne cytotoxische Effekte auszuüben. Höhere Konzentrationen der
Substanzen führen zu einer vollständigen Hemmung der CD23 Expression.
Die oben erwähnte Burkitt-Lymphom-Zellinie kann durch Elektroporation mit
einem Plasmid transfiziert werden, das ein Reportergen unter der Kontrolle
eines IL-4 regulierbaren Promotors enthält. Verwendet wird als Reportergen das
Gen für Luciferase, der Promotor ist ein künstlicher Promotor, der drei IL-4
responsive elements aus dem humanem IgE Promotor enthält (Ezernieks et al.
(1996) Eur. J. Biochem., Vol. 240 (No. 3), pp. 667-673). Durch Stimulation mit
3 ng/ml (200 pmol/l) IL-4 wird die meßbare Luciferaseaktivität um den Faktor
zwei bis fünf erhöht. Diese Erhöhung läßt sich durch die Substanzen bzw. durch
das als Referenz verwendete IL-4 Mutationsprotein dosisabhängig hemmen.
Unter diesen experimentellen Bedingungen hemmen die Substanzen die IL-4
induzierte Luciferaseaktivität mit einer IC50 von etwa 2 nmol/l. Höhere
Konzentrationen der Substanzen führen zu einer vollständigen Hemmung der
Aktivität.
Der II-4 Transaktivierungstest ist ein Test, welcher eine Übertragung der in vitro-Daten
auf in vivo-Bedingungen nahelegt. (siehe WO 96/00078 mit dem
Publikationsdatum vom 4. Januar 1996; dabei wird insbesondere abgestellt auf
die klinischen Daten der atopischen Exzeme in Relation zur CD23-Inhibierung.)
Claims (17)
1. N,N'-substituierter Harnstoff aus der Substanzgruppe gemäß der Formel
(1):
dabei steht A für eine Alkandiylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
bevorzugt die Methylengruppe, für O, CO, S und SO2,
dabei steht X für Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, für Aralkyl mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen,
wobei der hierin enthaltene Arylrest unsubstituiert ist, und
wobei der Arylrest gegebenenfalls ein Heteroarylrest ist;
dabei steht Y für Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Halogenatomen oder Wasserstoff.
dabei steht A für eine Alkandiylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
bevorzugt die Methylengruppe, für O, CO, S und SO2,
dabei steht X für Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, für Aralkyl mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen,
wobei der hierin enthaltene Arylrest unsubstituiert ist, und
wobei der Arylrest gegebenenfalls ein Heteroarylrest ist;
dabei steht Y für Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Halogenatomen oder Wasserstoff.
2. N,N'-substituierter Harnstoff nach Anspruch 1,
wobei A zu Y in der Orthostellung und
A zu der Urethangruppe in der Meta- oder Parastellung angeordnet sind.
wobei A zu Y in der Orthostellung und
A zu der Urethangruppe in der Meta- oder Parastellung angeordnet sind.
3. N,N'-substituierter Harnstoff nach Anspruch 1 oder 2 aus der
Substanzgruppe mit der Formel (1a), in der steht
worin A und X die oben angegebenen Bedeutungen haben.
worin A und X die oben angegebenen Bedeutungen haben.
4. N,N'-substituierter Harnstoff nach Anspruch 3 aus der Substanzgruppe
mit der Formel (1b), in der steht
worin A und X die oben angegebene Bedeutung hat und die Verknüpfung des Urethans zum A meta- oder para-ständig ist.
worin A und X die oben angegebene Bedeutung hat und die Verknüpfung des Urethans zum A meta- oder para-ständig ist.
5. N,N'-substituierter Harnstoff nach Anspruch 4 aus der Substanzgruppe
mit der Formel (1c), in der steht
worin X die oben angegebene Bedeutung hat und A' Methylen, Ethan-1,2-diyl, O und S ist.
worin X die oben angegebene Bedeutung hat und A' Methylen, Ethan-1,2-diyl, O und S ist.
6. N,N'-substituierter Harnstoff nach Anspruch 5 aus der Substanzgruppe
mit der Formel (1d), in der steht
worin A' die oben angegebene Bedeutung hat und X Aralkyl ist.
worin A' die oben angegebene Bedeutung hat und X Aralkyl ist.
7. N,N'-substituierter Harnstoff nach Anspruch 6 wobei X ein 2-(Pyrid-3-yl)ethyl,
2-(Pyrid-2-yl)ethyl, Benzyl, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl,
4-Pyridylmethyl, 2-Furanylmethyl, 2-(Thien-2-yl)-ethyl oder 2-Thienylmethyl ist.
8. N,N'-substituierter Harnstoff nach einem der vorherigen Ansprüche als
Medikament.
9. N,N'-substituierter Harnstoff nach einem der vorherigen Ansprüche als
Medikament zur Behandlung von
- (i) Allergien:
Blockierung der Primär- und der IgE vermittelten Antwort, Desen sibilisierung bei bekannter Allergie, Atopische Erkrankungen, Lin derung bei Asthma Anfällen und Hyper IgE Syndrom; - (ii) Transplantationen:
Reduktion der HLA-DR Expression bei Organtransplantation, Suppression der GVHD (Graft versus Host Disease), Einsatz beim Purgen von Knochenmark; - (iii) Leukämie und solide, IL-4 Rezeptor exprimierende Tumoren:
Reduktion einer überschießenden autokrinen IL-4 Produktion, Hemmung des Tumorwachstums; - (iv) parasitäre Erkrankungen wie Plasmodium, Schistosomiasis oder Leishmaniasis;
- (v) Lepra, insbesondere lepromatöse Formen;
- (vi) Pilzinfektionen, insbesondere der Gattung Candida;
- (vii) HlV-Infektionen, und
- (viii) Entzündungen.
10. Verfahren zur Herstellung von einem N,N'-substituierten Harnstoff nach
einem der vorherigen Ansprüche 1 bis 7 aus der Substanzgruppe der
allgemeinen Formel 1 bis 1d,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein entsprechendes bekanntes
Isocyanat der allgemeinen Formel 2,
worin A und Y die oben angegebene Bedeutung haben mit einem Amin der allgemeinen Formel 3
X-NH2 (3)
wobei X die oben angegebene Bedeutung hat in einem inerten Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen -20°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels zur Reaktion gebracht.
worin A und Y die oben angegebene Bedeutung haben mit einem Amin der allgemeinen Formel 3
X-NH2 (3)
wobei X die oben angegebene Bedeutung hat in einem inerten Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen -20°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels zur Reaktion gebracht.
11. Verwendung von mindestens einem N,N-substituierten Harnstoff nach
einem der vorherigen Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur
Behandlung von Allergien.
12. Verwendung von mindestens einem N,N'-substituierten Harnstoff nach
einem der vorherigen Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur
Reduktion der HLA-DR Expression bei Organtransplantation, Suppression der
GVHD (Graft versus Host Disease), zur Behandlung beim Purgen von
Knochenmark.
13. Verwendung von mindestens einem N,N'-substituierten Harnstoff nach
einem der vorherigen Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur
Behandlung von Leukämie und solide, IL-4 Rezeptor exprimierende Tumoren.
14. Verwendung von mindestens einem N,N'-substituierten Harnstoff nach
einem der vorherigen Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur
Behandlung von parasitären Infektionen.
15. Verwendung von mindestens einem N,N'-substituierten Harnstoff nach
einem der vorherigen Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur
Behandlung von Lepra.
16. Verwendung von mindestens einem N,N'-substituierten Harnstoff nach
einem der vorherigen Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur
Behandlung von HlV-Infektionen.
17. Verwendung von mindestens einem N,N'-substituierten Harnstoff nach
einem der vorherigen Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur
Behandlung von Entzündungen.
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