SA07280709B1 - مشتقات اوكسيندول تحمل بدائل و أدوية تشتمل عليها واستخداماتها - Google Patents

مشتقات اوكسيندول تحمل بدائل و أدوية تشتمل عليها واستخداماتها Download PDF

Info

Publication number
SA07280709B1
SA07280709B1 SA07280709A SA07280709A SA07280709B1 SA 07280709 B1 SA07280709 B1 SA 07280709B1 SA 07280709 A SA07280709 A SA 07280709A SA 07280709 A SA07280709 A SA 07280709A SA 07280709 B1 SA07280709 B1 SA 07280709B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
general formula
methoxy
compounds
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
SA07280709A
Other languages
English (en)
Inventor
هيرف جينستي
استريد نيتز
ويلفريد براج
ثورستن اوست
ليليان يونجر
وولفجانج ويرنت
ويلفريد هورنبيرجر
ويلفريد لوبيسش
Original Assignee
ابوت جي ام بي اتش آند كو. كيه جي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ابوت جي ام بي اتش آند كو. كيه جي filed Critical ابوت جي ام بي اتش آند كو. كيه جي
Publication of SA07280709B1 publication Critical patent/SA07280709B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختـراع الراهـن بمشتقات أوكسـيندول oxindole derivatives جديدة بالصيغة العامة (I): (I)، وبأدوية تشتمل عليها واستخداماتها للمعالجة و/أو الوقاية من الأمراض.

Description

: : مشتقات أوكسيندول تحمل بدائل؛ أدوية تشتمل عليها واستخداماتها ‎Substituted oxindole derivatives, medicaments comprising them and their use‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الراهن بمشتقات أوكسيندول جديدة تحمل بدائل ‎substituted oxindole‏ ‎derivatives‏ بأدوية تشتمل عليها واستخداماتها لمعالجة الأمراض.
0 يعتبر الفازوبريسين 20 هرمون داخلي المنشاأ ‎endogenous hormone‏ له تأثيرات مختلفة اختلافاً واسعاً على الأعضاء والأنسجة البشرية. ويعتقد أن نظام الفازوبريسين يدخل في حالات مرضية مختلفة مثل » على سبيل ‎JU)‏ قصور القلب ‎heart failure‏ وارتفاع ضغط الدم ‎high blood pressure‏ وفي الوقت الحاضر تعرف ثلاثة مستقبلات ‎receptors‏ (وهي ‎VID Via‏ أو 173 و ‎(V2‏ يئحدث من خلالها الفازوبريسين تأثيراته العديدة. ولذلك يتم دراسة
‎٠‏ مضادات ‎antagonists‏ لهذه المستقبلات كطرق علاجية جديدة ممكنة لمعالجة الأمراض (انظر المرجع 729-740 ,)7(5 ,1998 ‎-(M.
Thibonnier, Exp.Opin.
Invest.
Drugs‏
‏ويصف الطلب الراهن مركبات أوكسيندول ‎oxindoles‏ جديدة تحمل بدائل وتحمل
‏مجموعة أريل كبريتونيل ‎ arylsulphonyl‏ الموقع ‎.١‏ ولقد وصفت سابقاً مركبات ١-فنيل‏
‏كبريتونيل-٠ء‏ "-ثتنائي هيدرو -؟11-إندولون ‎1-phenylsulphonyl-1,3-dihydro-2H- (Y)‏
‎indol-2-ones V0‏ بصفتها ربيطات ‎ligands‏ لمستقبلات الفازوبريسين. وتصف طلبات براءات
‏الاختراع الدولية أرقام 661 7/19ى 0 لمارفك لنكماارى “دمعرى ل“دممرى
‎oxindole لودنيسكوألا ‏مشتقات حصل عليها من هيكل‎ ١٠/187145 ‏و‎ ١1/1744
‎skeleton‏ تحتوي على مجموعة أريل كبريتونيل ‎arylsulphonyl‏ في الموقع ‎.١‏ وتختلف هذه المركبات بصفة أساسية من حيث البدائل في الموقع 3.
‎Ye‏ وعلى وجه الخصوصء يصف ‎Lill‏ براتي الاختراع الدوليين رقم ‎93/19٠08١‏ ورقم 8/7990 مركبات ١-فنيل‏ كبريتونيل-٠؛ ‎(Y) QsdsuimHY= gpa (SUEY‏ -1 ‎phenylsulphonyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones‏ حيث تحمل بنية الأوكسيندول v ‏قد يشكلان معاً أيضاً‎ alkyl radicals ‏في الموقع ؟ بديلين من جذري ألكيل‎ oxindole structure ‏كربيطات لمستقبلات‎ (spiro linkage ‏(ارتباط حلزوني‎ cycloalkyl ‏جذر ألكيل حلقي‎ ‏على ذرات مغايرة‎ spiro ring ‏الفازوبريسين. وبشكل بديل؛ قد تشتمل الحلقة الحلزونية‎ ‏(اختيارياً مع بدائل).‎ nitrogen ‏والنتروجين‎ oxygen ‏الأكسجين‎ Jie cheteroatoms
° ويصف طلب براءة الاختراع الدولي رقم 0 ‎VAY‏ )10 مركبات ١-فنيل‏ كبريتونيل-٠؛‏ ‎AL SF‏ هيدرو -117-إندولون )¥( ‎1-phenylsulphonyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones‏ ‏تشتمل على ذرة نتروجين ‎nitrogen‏ في الموقع ‎lan SF‏ لمستقبلات الفازوبريسين. وعلاوة على ‎cell‏ ترتبط الجذور التي تختار من المجموعة التي تشتمل على ألكيل انوااة؛ ألكيل حلقي ‎«cycloalkyl‏ فنيل ‎phenyl‏ وبنزيل ‎benzyl‏ في الموقع “ (وفي كل ‎Ala‏ تحمل بدائل اختيارياً).
‎٠١‏ ويصف طلب براءة الاختراع الدولي رقم 084597 ‎١/0‏ مركبات ١-فنيل‏ كبريتونيل أوكسيندول ‎1-phenylsulphonyloxindoles‏ ترتبط فيها مركبات بيريديل بيبرازين ‎pyridylpiperazines‏ من خلال مجموعة أكسي كربونيل ‎Oxycarbonyl‏ بمجموعة الأوكسيندول ‎oxindole‏ في الموقع ‎.١‏
‏ويصف طلب براءة الاختراع الدولي رقم ‎٠٠٠05/07097805‏ بصفته المثال ‎Ve A‏ مركب
‎-١(-؟-)لينوتيربك ‏من إستر ©-سيانو-١-(؛ ؛ -ثنائي مثوكسي-فنيل‎ carbamate ‏الكربامات‎ ١ ليثم-١(-4 ‏هيدرو-117-إندوليل (©) لحمض‎ AEF ‏مثوكسي بيريدينيل (©))-7-أكسو-؟؛‎ 4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazine-1- | ‏بيبريدينيل (4)) بيبرازين-١ -كربوكسيليك‎ carboxylic acid 5-cyano-1-(2,4-dimethoxy-phenylsulphonyl)-3-(2-methoxypyridin-3- ‏(وفقاً لتسمية الاتحاد الدولى للكيمياء المجردة‎ yl)-2-0x0-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl ester
‎ليثم-١‎ (- ‏؛‎ (IUPAC) International Union of Pure and Applied Chemistry ‏والتطبيقية‎ v. ‏بيبريدينيل (4)) بيبرازين-١-كربوكسيلات. ©-سيانو-١-[(»؛ . ؛-ثنائي مثوكسي فنيل)‎ 5- (7) ليلودنإ-11١- ‏هيدرو‎ SEY ‏كبريتونيل]-7-(7-مثوكسي بيريدينيل (7))-7-أكسو-7؛‎ cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulphonyl]-3-(2-methoxypyridin-3-yl)-2-o0x0-2,3-
‎. (dihydro-1 H-indol-3-yl 4- (1-methylpiperidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate)
‎Yo‏ ويصف طلب براءة الاختراع الدولي رقم ‎١6/008764‏ مركبات 7-إثوكسي فنيل
‏يوريا ‎2-ethoxyphenyl urea‏ التي هي عبارة عن 17-[*-سيانو-١-[(9؛‏ ؛ -ثنائي متوكسي
¢ فنيل) كبريتونيل]-7-(7-إثوكسي فنيل)-١-أكسو-7؛‏ 7-ثنائي هيدرو -111-إندوليل (3)]-؛- (١-مثيل‏ بيبري_دينيل (4)) بببرازين-١-كربوكساميد ‎N-[5-cyano-1-[(2,4-‏ ‎dimethoxyphenyl)sulphonyl]-3-(2-ethoxyphenyl)-2-0x0-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl}-‏ ‎4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazine-1-carboxamide‏ (بصفته المثال ؟١١)‏ و ‎—0]-N‏ ‏م سيانو-١-[(؛‏ ؛-ثنائي مثوكسي فنيل) كبريتونيل]-7-(7-إثوكسي فنيل)-7-أكسو-7؛ ‎SUEY‏ هيدرو -١11-إندوليل‏ ()]-4 -(4-مثيل بيبرازينيل ‎))١(‏ بيبريدين-١-كربوكساميد‏ ‎N-[5-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulphonyl]-3-(2-ethoxyphenyl)-2-0x0-2,3-‏ ‎dihydro-1H-indol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1-ylpiperidine-1-carboxamide‏ (بصفته المثال ‎(NYA‏ ‎١‏ وبالإضافة إلى ألفة الإرتباط ‎binding affinity‏ بمستقبلة الفازوبريسين 1716 قد تكون خواص أخرى مفيدة في العلاج و/أو الوقاية من الإضطرابات المعتمدة على الفازوبريسين» مثل؛ على سبيل المثال: ‎)١‏ الانتقائية نحو مستقبلة الفازوبريسين 715 تكون أعلى من مستقبلة الفازوبريسين ‎Via‏ أي؛ خارج قسمة ألفة الإرتباط بالمستقبلة ‎(Ki(Via) Via‏ (مقاسة بوحدة "نانو جزيئي ‎nanomolar‏ ‎("(nM) ve‏ وألفة الإرتباط بالمستقبلة 1715 ‎(Ki(VIb))‏ (مقاسة بوحدة 'نانو جزيئي"). فكلما كان خارج قسمة (161)1716(/16:)718 أكبرء زادت إنتقائية ال 715؛ ") الانتقائية نحو مستقبلة الفازوبريسين ‎VID‏ تكون أعلى من مستقبلة الفازوبريسين ‎V2‏ أي؛ خارج قسمة ألفة الإرتباط بالمستقبلة ‎(Ki(V2) V2‏ (مقاسة بوحدة "نانو ‎("ws‏ وألفة الإرتباط بالمستقبلة ‎(Ki(VID)) VIb‏ (مقاسة بوحدة "تانو جزيثي"). فكلما كان خارج قسمة (16:)72/(ط161)71 ‎«ST‏ زادت إنتقائية ال ‎(V1b‏ ‏¥( الانتقائية نحو مستقبلة الفازوبريسين ‎VID‏ تكون أعلى من مستقبلة هرمون الأكسيتوسين ‎oxytocin‏ (07)» أي خارج قسمة ألفة الإرتباط بمستقبلة ‎(Ki(OT)) OT‏ (مقاسة بوحدة "نانو جزيئي") وألفة الإرتباط بالمستقبلة ‎(Ki(VIb)) VIb‏ (مقاسة بوحدة 'نانو جزيئي"). فكلما كان خارج قسمة (161)715(/16:)071 أكبر » زادت إنتقائية ال ‎VIb‏
؛) الثبات الأيضي ‎ametabolic stability‏ الذي يتم تحديده ‎Sie‏ باستخدام ‎yee‏ النصف ‎half-‏ ‏© المحدد في أنبوب اختبار لجسيمات دقيقة من الكبد ‎liver microsomes‏ لأنوا ع مختلفة (مثل الجرذ أو الإنسان)؛ 0( التثبيط ‎«Juli‏ إن حدث؛ لأنزيمات السيتوكروم 2450 ‎(CYP)‏ والسيتوكروم 7450 ‎(CYP)‏ هو م - الاسم المستخدم لفصيلة عليا لبروتينات دم ‎haem proteins‏ لها فعالية أنزيمية ‎enzymatic‏ ‎activity‏ (أكسيدازات ‎(oxidases‏ . وهي أيضا ذات أهمية خاصة بإنحلال (أيض) المواد الخارجية؛ مثل المواد الصيدلية أو المواد الكيماوية غير الإحيائية ‎xenobiotics‏ في الكائنات الثديية. وتتمثل أهم المثبطات الممثلة للأنواع والأنواع الفرعية ل ‎CYP‏ في الإنسان في: ‎CYP‏ ‎«CYP 209 ¢1A2‏ 2106 127 و 4 ‎.CYP‏ وعند إعطاء مثشبطات 4م38 ‎CYP‏ (على سبيل ‎٠‏ المثال عصير الكريب فروت؛ السيميتيدين ‎cimetidine‏ الإريثرومايسين ‎(erythromycin‏ وأدوية ‎Jas‏ بواسطة نظام الأنزيم هذا وبالتالي تتنافس على نفس موقع الارتباط على الأنزيم بشكل متزامن» فإن سرعة انحلالها قد تتباطاًء ويمكن تعزيز مفعول الأدوية المعطاة بكيفية غير مرغوبة وتأثيراتها الجانبية؛ 1( ذوبانية ملائمة في الماء (بوحدة ملغم/مل ‎¢((milligram/milliliter (mg/ml))‏ ‎ve‏ *) حركيات دوائية ‎pharmacokinetics‏ ملائمة (جانبية زمنية ‎temporal profile‏ لتركيز المركب وفقاً للاختراع في البلازما ‎plasma‏ أو الأنسجة؛ على سبيل المثال الدماغ). ويمكن وصف الحركيات الدوائية باستخدام الوسائط التالية: عمر النتصف»؛ حجم التوزيع ‎«distribution volume‏ تصفية البلازما ‎AUC plasma clearance‏ (المساحة تحت المنحنى"؛ المساحة تحت منحنى التركيز - ‎«(cyl‏ الوفرة الحيوية الفموية ‎coral bioavailability‏ النسبة في الدماغ/البلازما؛ ‎(Av‏ وجود نسبة معينة من المادة الفعالة مرتبطة ببروتينات البلازما (قيمة نسبة العقار/إرتباط بروتين البلازما ‎¢((PPB) drug/plasma protein binding‏ 3( عدم وجود انسداد أو وجود انسداد طفيف فقط في قناة ‎HERG‏ قد تطيل المركبات التي تسد قناة ‎hERG‏ فترة ال 07؛ مما يؤدي إلى حدوث عدم انتظامات خطيرة للنبض (على سبيل المثال 'تغير الذروات ‎(‘torsade de pointes‏ . وباستخدام معايرة الإزاحة ‎displacement assay‏ الموصوفة ‎Te‏ في النشرات العلمية مع الدوفتيليد الموسوم إشعاعياً ‎radioactively labelled dofetilide‏ (انظطر المرجع 50 ‎G.J.
Diaz et al, Journal of Pharmacological and Toxicological Methods,‏ ال
+ 187-199 ,(2004))؛ من الممكن تحديد قدرة المركبات على سد قنوات ال ‎ChERG‏ فكلما انخفضت قيمة 1050 (التركيز المثبط للنصف) في "معايرة الدوفتيليد ‎assay‏ 00801106" هذه؛ كلما زاد احتمال انسداد قنوات ‎hERG‏ الفعالة. وعلاوة على ذلك؛ يمكن قياس انسداد قناة ‎hERG‏ بواسطة التجارب الفيزيائية الكهربائية ‎electrophysical experiments‏ باستخدام ‎LOA‏ مخمجة بخمج © تحويلي باستخدام قناة ال ‎¢hERG‏ بواسطة "القمط الرقعي للخلية بأكملها ‎whole-cell patch‏ ‎"clamping‏ (انظر المرجع ‎G.J.
Diaz et al., Journal of Pharmacological and Toxicological‏ ‎(Methods, 50 (2004), 187-199‏ . الوصف العام للاختراع ويتمثل هدف الاختراع الراهن في تزويد مركب له فعالية مرتفعة وانتقائية؛ ويفضل بصفة ‎y.‏ خاصة نحو مستقبلة الفازوبريسين ‎(Vb‏ لعلاج أمرارض مختلفة تعتمد على الفازوبريسين أو الوقاية منها. وبالاضافة الى ذلك؛ ينبغي أن يكون للمادة وفقا للاختراع واحد أو أكثر من المزايا من ‎)١‏ إلى 4) المذكورة أعلاه؛ لا سيما انتقائية مناسبة للمستقبلة 710 أكبر من المستقبلة ‎Via‏ ‏ويتحقق هذا الهدف باستخدام مركبات بالصيغة العامة (1) . . ‎NX R2‏ ‎R1 2 0‏ ‎x14‏ 8 ‎CG‏ ‎N‏ ‏ل 0 ‎R4 N‏ ‎SO, X2‏ ‎J" 0‏ نأ 7 ‎R6‏ )0( ‎Yo‏ حيث ‎RI‏ يمثل إثوكسي ‎tethoxy‏ ‏2 > يمثل هيدروجين ‎thydrogen‏ ‏3 يمثل سيانو ‎‘cyano‏ ‏4 __يمثل هيدروجين ‎thydrogen‏ ‎YEAY‏
‎RS‏ يمثل هيدروجين ‎chydrogen‏ مثوكسي ‎methoxy‏ أو إتوكسي ‎tethoxy‏ ‎RG‏ يمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو مثوكسي ‎¢methoxy‏ ‎R7‏ يمثل هيدروجين ‎ethyl Ji cmethy]l Jie shydrogen‏ ع-بروبيل ‎n-propyl‏ أو أيزوبروبيل ‎isopropyl‏ ‎XI ٠‏ يمثل ‎¢NH-‏ ‎X2‏ يمت ‎(CH JN‏ ‎X3‏ يمثل ‎‘CH JN‏ حيث لا يمثل ‎5X2‏ 63 في نفس الوقت ‎N‏ (أي 5)3 نتروجين ‎¢(nitrogen‏ ‏وبالأملاح المقبولة صيدلياً ‎«pharmaceutically acceptable salts‏ الأشكال الزميرية التناوبية قلط ‎tautomeric‏ والعقاقير الأولية ‎prodrugs‏ منها. الوصف التفصيلى ووفقاً ‎calla]‏ يتعلق الاختراع الراهن بمركبات بالصيغة العامة )1( (وأيضاً 'المركبات بالصيغة (1)" أدناه)؛ بما في ذلك أشكالها الزميرية التناوبية؛ وأملاح المركبات بالصيغة (1) المقبولة صيدلياً والعقاقير الأولية من المركبات بالصيغة (1). ‎Vo‏ ويتمتل موضوع مفضل للاختراع في مركبات بالصيغة العامة (1) حيث ‎RI‏ يمثل إثوكسي ‎tethoxy‏ ‎R2‏ يمثل هيدروجين ‎thydrogen‏ ‎R3‏ يمثل سيانو ‎tcyano‏ ‎Jie Rd‏ هيدروجين ‎thydrogen‏ ‎RS Y.‏ يمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو مثوكسي ‎methoxy‏ ‎R6‏ يمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو متوكسي ‎tmethoxy‏ ‎RY‏ يمثل هيدروجين ‎chydrogen‏ مثيل ‎methyl‏ إثيل ‎cethyl‏ ع-بروبيل ‎n-propyl‏ أو أيزوبروبيل ‎tisopropyl‏ ‎Xl‏ يمثل ‎¢-NH-‏ ‎ X2 vo‏ مث ‎‘CH IN‏ ‎X3‏ يمثل ‎«CH JIN‏ ‎YEAY‏
A
‘nitrogen ‏لا يمثل 362 و 163 في نفس الوقت ذرةٍ نتروجين‎ dus ‏والأملاح المقبولة صيدلياً؛ الأشكال الزميرية التتاوبية؛ والعقاقير الأولية منها.‎ ‏ويتمتّل موضوع مفضل بصفة خاصة للاختراع في مركبات بالصيغة العامة )1( حيث‎ tethoxy ‏يمثل إتوكسي‎ RI thydrogen ‏يمثل هيدروجين‎ 8200-05 ‏ممدرن؛‎ sibs ‏يمثل‎ 3 thydrogen ‏يمثل هيدروجين‎ 4 ¢methoxy ‏أو مثوكسي‎ hydrogen ‏هيدروجين‎ Jie RS ¢methoxy ‏أو متوكسي‎ hydrogen ‏يمثل هيدروجين‎ R6 ‏الإبلاع؛‎ Ji) sf methyl ‏مثيل‎ chydrogen ‏_يمثل هيدروجين‎ 107 ٠ ¢NH- Jia XI
NN ‏يمثل‎ X2 «CH ‏يمثل‎ X3 ‏والأملاح المقبولة صيدلياً؛ الأشكال الزميرية التناوبية؛ والعقاقير الأولية منها.‎ (1) ‏ويتمثل موضوع آخر مفضل بصفة خاصة للاختراع في مركبات بالصيغة العامة‎ tethoxy ‏__يمثل إتوكسي‎ RI thydrogen ‏يمثل هيدروجين‎ R2 tcyano ‏يمثل سيانو‎ 3 thydrogen ‏يمثل هيدروجين‎ 84 0 ٠ ¢methoxy ‏أو مثوكسي‎ hydrogen ‏يمتل هيدروجين‎ RS ‏/ن<1716110؟‎ (oS sie hydrogen ‏يمثل هيدروجين‎ RG tethyl ‏أى إقيل‎ methyl ‏مثيل‎ chydrogen ‏يمثل هيدروجين‎ R7 ¢.NH- ‏يمثل‎ X1 «CN ‏يمثل‎ X2 Yo
N ‏يمثل‎ X3 ‏كا‎ AY
: والأملاح المقبولة صيدلياً؛ الأشكال الزميرية التناوبية؛ والعقاقير الأولية منها. ويتمثل موضوع ‎Hal‏ مفضل بصفة خاصة للاختراع في مركبات بالصيغة العامة )1( حيث ‎fiw RI‏ إتوكسي ‎tethoxy‏ ‎ R2 0‏ يمثل هيدروجين ‎thydrogen‏ ‏3 يمثل ‎tcyano glu‏ ‎ R4‏ يمثل هيدروجين ‎thydrogen‏ ‎RS‏ يمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو مثوكسي ‎¢methoxy‏ ‎R6‏ يمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو مثوكسي ‎¢methoxy‏ ‎٠‏ 87 يمثل هيدروجين ‎chydrogen‏ مثيل ‎methyl‏ أو إقيل اسطاء؛ ‎XI‏ يمثل ‎¢-NH-‏ ‎«CH Jie X2‏ ‎«CH Jia X3‏ والأملاح المقبولة صيدلياً؛ الأشكال الزميرية التناوبية؛ والعقاقير الأولية منها. ‎vo‏ وتتمثل أمثلة لتجسيدات مفضلة للاختراع الراهن في مركبات بالصيغة العامة (1)؛ والأملاح المقبولة ‎Lana‏ الأشكال الزميرية التناوبية؛ والعقاقير الأولية منهاء حيث ‎RI‏ يمثل إثوكسي ‎tethoxy‏ ‎R2‏ يمثل هيدروجين ‎thydrogen‏ ‏3 يمثل سميائر ‎(cyano‏ ‎v.‏ 8400 _يمثل هيدروجين ‎thydrogen‏ ‎XI‏ يمثل -111-؛ حيث يكون للجذور ‎(X2‏ 763؛ ‎RS‏ 866 و 187 في كل ‎Als‏ المعاني المذكورة في أحد صفوف الجدول ‎١‏ المبين أدناه. الجدول ‎:١‏
أ ‎x [sas‏ | « ا لست ‎wees‏ ‏متوكسي ‎methyl Jie H CH N Y‏ ‎methoxy‏ ‏ركسي ‎chony‏ مل ‎thy!‏ ‏مل ‎ethyl‏ ‏مثوكسي ‎١ H CH N‏ مثيل ‎methyl‏ ‎methoxy‏ ‎CH N 1‏ إثوكسى ‎ethoxy‏ ” مقيل ‎methyl‏ ‎methoxy |‏ ل ‎CH N‏ كسي ‎ethyl Jo) ١‏ ‎methoxy methoxy‏ مثوكسي ‎H | CH N A‏ إقيل ‎ethyl‏ ‎methoxy‏ ‏إتركسي ‎cyt J cory‏ ‎cry J‏ مثو ‎H CH N ١١‏ كسي ‎ethyl Jd)‏ ‎methoxy‏ ‎CH N VY‏ إتوكسى ‎ethyl Jal ١ ethoxy‏ ‎methoxy |‏ مثوكسي متوكسي ‎N \Y‏ 0 ع-بروبيل ‎n-propyl‏ ‎methoxy methoxy‏ مثوكسي ‎H CH N ) ¢‏ ع-بروبيل ‎n-propyl‏ ‎methoxy‏ ‎props! dupe chony 55]‏ عجرويل الإوصمة يأ اد
١ ١١ ‏عه | »| اتا‎ NE ‏مثوكسي‎ ‎n-propyl ‏ع-بروبيل‎ H CH N VV methoxy ‏متوكسي‎ : n-propyl ‏ع-بروبيل‎ ethoxy ‏إثوكسى‎ CH N YA methoxy . ‏متو مذو‎ isopropyl ‏كسي كسي أيزوبروبيل‎ 0 N V4 methoxy methoxy isopropyl ‏أيزوبروبيل‎ H ‏كسي‎ CH N Ye. methoxy sopopy! sss chony 551 sopopy! Us ‏متوكسي‎ ‎isopropyl Jus ysl H CH N YY methoxy
Sse isopropyl ‏أيزوبروبيل‎ ١ ethoxy ‏إثوكسى‎ CH N Y¢ methoxy fo ‏مثوكسي‎ ‎11 ‏كسي‎ | CH N Yo methoxy methoxy ‏مثوكسي‎ ‎H H CH N Yi methoxy choy gu) " ‏مثوكسي‎ ‎H H CH N 93 methoxy
H ‏كسي‎ ethoxy ‏إثوكسى‎ CH N va methoxy tty! ‏ثيل‎
VY
‏ته ا‎ [oe | ‏كه‎ |x | « [ea ‏لاس لسلس اد‎ ‏مثوكسي‎ ‎methyl Jie H N CH 7" methoxy 060 Ji chony ‏ركسي‎ ‎mei! ‏ميل‎ ‎methyl ‏مثيل‎ H N CH vo methoxy methyl ‏مثيل‎ 1 ethoxy ‏إنوكسى‎ N CH 94 methoxy ethyl Ji) ) ِ N CH vv methoxy methoxy ‏مدو‎ ‎ethyl ‏غيل‎ H ‏كسي‎ N CH YA methoxy cyt Ji choy ‏ركسي‎ ‎eins J ethyl Ji) ١ H N CH 8 methoxy ‏مثوكسي‎ ‎ethyl Jil ” ethoxy ‏إتوكسي‎ N CH ‏رد‎ ‎methoxy ‏مثوكسي مثوكسي‎ n-propyl ‏ع-بروبيل‎ J ١ N CH 33 methoxy methoxy ‏مذو‎ ‎n-propyl ‏ع-بروبيل‎ H ‏كسي‎ N CH £6 methoxy propyl esse choy ‏إتركسي‎ ‎propyl ‏ع-بروييل‎ ‎YEAY
Vr ‏رقم المثال‎ ‏مثوكسي‎ ‎n-propyl ‏ع-بروبيل‎ H N CH 7 methoxy ‏متوكسي‎ .: n-propyl ‏ع-بروبيل‎ ethoxy ‏إثوكسى‎ N | CH EA methoxy isopropyl ‏ايزوبروبيل‎ N CH £9 methoxy methoxy . . £ ‏مثوكسي‎ ‎isopropyl ‏أيزوبروبيل‎ 11 N CH 0. methoxy sopropy 54 choy ‏نوسي‎ ‎sopropy cs (| ‏مثوكسي‎ ‎isopropyl ‏ايزوبروبيل‎ H N CH oy methoxy ‏متوكسي‎ ‎isopropyl ‏أيزوبروبيل‎ ethoxy ‏إتوكسي‎ N CH 0% methoxy
H N CH methoxy methoxy ‏متوكسي‎ ‎H H N CH 295 methoxy chony 55] ‏متوكسي‎ ‎H H N CH cq methoxy ‏متوكسي‎ .:
H ethoxy ‏إتوكسى‎ N CH Te methoxy thy! ‏مل‎
Ve ‏قم المثال‎ meow [mew ‏مثوكسي‎ ‎methyl ‏مثيل‎ H ١ CH CH 1 methoxy methyl ‏مل‎ chery ‏تكسي‎ ‎meth ‏مل‎ ‎methyl ‏مثيل‎ ” H CH CH le methoxy ‏متوكسي‎ ‎methyl Jie ” ethoxy ‏إثوكسى‎ CH CH 211 methoxy .
Sie ‏مثوكسي‎ ‎ethyl Jf ‏كسي‎ | CH CH 1 methoxy methoxy . ‏مثوكسي‎ ‎ethyl Ji H CH CH TA methoxy cry J ctony ‏إتركسي‎ ‎cry ‏يل‎ ‏مثوكسي‎ ‎ethyl ‏إثيل‎ H CH CH ل١‎ methoxy ‏متوكسي‎ ‎ethyl J) ” ethoxy ‏إثوكسى‎ CH CH ‏ل‎ ‎methoxy ‏مثركسي‎ | يسكوثم‎ n-propyl ‏ع-بروبيل‎ CH CH 7 methoxy methoxy n-propyl ‏ع-بروبيل‎ H ‏كسي‎ CH CH Vie methoxy pron dese chery ‏ركسي‎ ‎props noe ‏لما ل ع ا‎
Vo
Jd ‏رقم‎ ‎(Sse ‎n-propyl Jus ye H CH CH vv methoxy ‏مثوكسي‎ ٍ: n-propyl ‏ع-بروبيل‎ ethoxy ‏إثوكسى‎ CH CH VA methoxy )
Desi | eS isopropyl ‏ايزوبروبيل‎ CH CH vA methoxy methoxy ‏ع‎ Sse isopropyl ‏ايزوبروبيل‎ H CH CH As methoxy isopropyl cs chony ‏ركسي‎ ‎sopropy ‏أبزوبروبيل‎ ‎isopropyl ‏ايزوبروبيل‎ H CH CH AY methoxy = ‏متوكسى‎ ‎isopropyl ‏أيزوبروبيل‎ ِ ethoxy (oS sh) CH CH At methoxy ‏متوكسي مثوكسي‎
H CH CH Ao methoxy methoxy ‏مثوكسي‎
H H CH CH A methoxy ethoxy ‏إلوكسي‎ ‏متوكسي‎ ‎H H CH CH Ad methoxy ‏مثو‎ ‎H ‏كسي‎ ethoxy (oS sl CH CH 4. methoxy ) la ‏وعلى وجه الخصوص؛ء يتعلق الاختراع الراهن بالمركبات التالية بالصيغة‎
VA
NT
Eso | = 0 1 = 0
N
(CO)
SO, N 6 0
N
(12) OMe CH, ‏بالإضافة إلى الأملاح المقبولة صيدلياً؛ الأشكال الزميرية التناوبية والعقاقير الأولية من المركبات‎ (Ta) ‏بالصيغة‎ ‎-١ ‏وفقاً للاختراع مركز لاانطباقي في الموقع ؟ للحلقة‎ (Ta) ‏وللمركبات بالصيغة )1( أو‎ (1a) ‏أوكسيندول 2-0:00016. ولذلك قد تتواجد المركبات وفقاً للاختراع بالصيغة العامة )1( أو‎ ‏بنسبة 1:1؛ أو في صورة مزيج‎ (racemate ‏(راسيمات‎ enantiomers ‏في صورة مزيج من بأثدين‎ (laevorotatory ‏الب (يساري الدوران‎ Lal ‏أي‎ contd) ‏غير راسيمي من الأبداد حيث يكون أحد‎ ‏نحو اليسار‎ linear polarized light ‏الذي يدور مستوى الاستقطاب للضوء المستقطب خطياً‎ © ‏الذي يدور مستوى الاستقطاب للضوء‎ (dextrorotatory ‏أدناه) ؛» أو البد (يميني الدوران‎ (=) Ld) ‏المستقطب خطياً نحو اليمين )210 )+( أدتاه)في صورة معززة أو في صورة مركبات نقية بدياً‎ ‏أي؛ في‎ «(%% + > (ee)enantiomeric excess ‏بصفة أساسية (تحتوي على مقدار بتي زائد‎ ‏صورة البك-(-) أو البك-(+) النقي بدياً بصفة أساسية. وبشكل مفضل؛ توجد المركبات في‎ ‏بصفة أساسية. وتعطى الأفضلية بصفة خاصة للمركبات التي تكون نقية‎ Lt ‏صورة مركبات نقية‎ Yo .)964 0 > ee) ‏بصفة أساسية‎ Lt, ‏ولذلك يزود الاختراع الأبداد النقية بالإضافة إلى مخاليطها؛ على سبيل المثال؛ مخاليط‎ Yo ‏يوجد فيها بد واحد في صورة معززة؛ بالإضافة إلى الراسيمات. كما يزود الاختراع الأملاح‎ ‏المقبولة صيدلياً؛ الزمراء التناوبية والعقاقير الأولية من الأبداد النقية للمركبات بالصيغة )1( أو‎ ‏في صورة الأملاح المقبولة صيدلياً؛ الزمراء التناوبية والعقاقير الأولية من‎ tl ‏(18)؛ والمخاليط‎ (la) ‏المركبات بالصيغة (1) أو‎
: AR ‏كما عرفت‎ ola) ‏تجسيدات مفضلة للاختراع في مركبات بالصيغة العامة )1( أو‎ Jail ‏عن البد؛ء الذي‎ ple ‏أعلاه؛ والتي تتميز بأنها توجد في صورة فعالة بصرياً وتكون في كل حالة‎ ‏البد يساري الدوران) للمركب‎ esl) ‏يدور مستوى الاستقطاب للضوء المستقطب خطياً نحو اليسار‎ ‏بالصيغة العامة )1( المعني في صورة القاعدة الحرة؛ أو ملح مقبول صيدلياً؛ زمير تناوبي أو‎ ‏ب‎ (Ta) ‏أو‎ (I) ‏للأبداد يسارية الدوران للمركبات بالصيغة‎ Lad ‏عقار أولي منه. وفيما يلي؛ يشار‎ ٠ .)-(- ‏الأبداد‎ ‏تجسيدات مفضلة للاختراع في تلك المركبات بالصيغة العامة (1) أو (18)؛ كما‎ Jia ‏حيث تقابل التشكيلة المطلقة لذرة‎ clea ‏تتميز بأنها توجد في صورة فعالة‎ lly ‏عرفت أعلاه؛‎
AY ‏الكربون رقم © اللاانطباقية على الحلقة لهذه المركبات التشكيلة المطلقة لذرةٍ الكربون رقم‎ ‏فيما يلي‎ Lad ‏في صورةٍ القاعدة الحرة. ويشار إلى هذه التشكيلة‎ (la) ‏البد-(-) للمركب بالصيغة‎ ٠
X-ray structure ‏ب "التشكيلة المفضلة". وقد أظهرت تحاليل البنية باستخدام الأشعة السينية‎ ‏التشكيلة 5 بالنسبة لمركز اللاتمائل عند ذرة‎ (Ta) ‏5ه أن ل البد-(-) للمركبات بالصيغة‎ .oxindole ‏في الموقع ؟ لحلقة الأوكسيندول‎ carbon ‏الكربون‎ ‏الزمراء‎ ola) ‏ووفقاً للاختراع؛ تعطى الأفضلية للمركبات بالصيغة العامة )1( أو‎ ‏والعقاقير الأولية منهاء كما عرفت أعلاه؛ بحيث يوجد البد-(-‎ Waa ‏التناوبية؛ الأملاح المقبولة‎ ve .965 a ‏أكبر‎ (ee ‏المقابل بنقاء بصري (مقدار بدي زائد؛‎ ) ‏الزمراء‎ ¢(la) ‏ووفقاً للاختراع؛ تعطى الأفضلية للمركبات بالصيغة العامة )1( أو‎ ‏التناوبية؛ الأملاح المقبولة صيدلياً والعقاقير الأولية منهاء كما عرفت أعلاه؛ بحيث يوجد البك‎ ‏الذي له التشكيلة المطلقة المفضلة عند ذرة الكربون رقم 3 على الحلقة بنقاء بصري (مقدار بدي‎ .965 ٠ ‏أكبر من‎ (ee ‏زائدء‎ 3 ‏الزمراء‎ ela) ‏ووفقاً للاختراع» تعطى الأفضلية للمركبات بالصيغة العامة )1( أو‎ ‏الأملاح المقبولة صيدلياً والعقاقير الأولية منهاء كما عرفت أعلاه؛ بحيث يوجد البد-(-‎ WR
Pode ‏أكبر من‎ (ee ‏المقابل بنقاء بصري (مقدار بدي زائد؛‎ ( ‏ووفقاً للاختراع؛ تعطى الأفضلية للمركبات بالصيغة العامة )1( أو (ه1)؛ الزمراء‎ ‏التناوبية؛ الأملاح المقبولة صيدلياً والعقاقير الأولية منهاء كما عرفت أعلاه؛ بحيث يوجد البك‎ vo ‏ل‎
YA
‏الذي له التشكيلة المطلقة المفضلة عند ذرة الكربون رقم ¥ على الحلقة بنقاء بصري (مقدار بدي‎ ode ‏أكبر من‎ (ee ‏زائد؛‎ ‏كما عرفت‎ (la) ‏أو‎ (I) ‏وبالمتل؛ تتمتل تجسيدات مفضلة للاختراع في مركبات بالصيغة‎ ‏حيث تتميز بأنها توجد في صورة غير فعالة بصرياً؛ أي في صورة الراسيمات؛ أو في‎ dle : ‏صورة الملح المقبول صيدلياً؛ الشكل الزميري التناوبي والعقار الأولي من الراسيمات.‎ ٠ ‏ويتعلق موضوع آخر للاختراع الراهن بأدوية تشتمل على مركب واحد على الأقل‎ ‏و/أو ملح مقبول صيدلياً أو عقار أولي منه كما عرف أعلاه.‎ (Ta) ‏أو‎ (I) ‏بالصيغة العامة‎ ‏و/أو ملح‎ (Ta) ‏ويتعلق موضوع آخر للاختراع الراهن بمركبات بالصيغة العامة )1( أو‎ ‏مقبول صيدلياً أو عقار أولي منها كما عرفت أعلاه لاستخدامها كدواء.‎ ‎٠١‏ ويتعلق موضوع آخر للاختراع الراهن باستخدام مركب واحد على الأقل بالصيغة العامة )1( أو )12( و/أو ملح مقبول صيدلياً أو عقار أولي منه كما عرف أعلاه للمعالجة و/أو الوقاية من مرض واحد على الأقل يعتمد على الفازوبريسين و/أو تصنيع دواء للمعالجة و/أو الوقاية من ‏: مرض واحد على الأقل يعتمد على الفازوبريسين. والأمراض المعتمدة على الفازوبريسين هي تلك التي يعتمد فيها تقدم المرض جزئياً على الأقل على الفازوبريسين؛ أي؛ الأمراض التي يكون فيها ‎ve‏ مستوى الفازوبريسين؛ والذي قد يساهم بشكل مباشر أو غير مباشر بحالة المرض» مرتفعاً. ‏ويتعلق الاختراع الراهن أيضاً باستخدام المركبات بالصيغة )1( أو ‎(1a)‏ وفقاً للاختراع ‏| و/أو ملح مقبول صيدلياً أو عقار أولي منها للمعالجة و/أو الوقاية من الأمراض التي يعتمد ‎Lest‏ ‏تقدم المرض جزئياً على الأقل على الفازوبريسين» أي» الأمراض التي يكون فيها مستوى ‏الفازوبريسين؛ والذي قد يساهم بشكل مباشر أو غير مباشر بحالة المرض؛ مرتفعاً. كما يتعلق ‏© الاختراع الراهن باستخدام المركبات بالصيغة )1( أو ‎(Ta)‏ وفقاً للاختراع و/أو ملح مقبول صيئلياً أو عقار أولي منها لتحضير دواء للمعالجة و/أو الوقاية من ‎(Jie‏ هذا المرض. ‏ويتعلق الاختراع بصفة خاصة باستخدام مركب واحد على الأقل بالصيغة العامة (1) أو ‎(la)‏ و/أو ملح مقبول صيدلياً أو عقار أولي منه كما عرف أعلاه للمعالجة و/أو الوقاية من ‏اضطراب واحد على الأقل يختار من المجموعة التي تشتمل على داء السكري ‎«diabetes‏ ‎vo‏ وخصوصاً البوالة التفهة ‎diabetes insipidus‏ مقاومه الأنسولين ‎cinsulin resistance‏ سلس البول ‏الليلي ‎nocturnal enuresis‏ السلس ‎incontinence‏ الأمراض التي تحدث فيها اضطرابات تخثر
الدم ‎coagulation disorders‏ 000ا5؛ و/أو لتأخير التبول ‎micturition‏ واستخدامه لتصنيع دواء لمعالجة/أو الوقاية من واحد على الأقل من الأمراض المذكورة. ويتعلق الاختراع بصفة خاصة باستخدام مركب واحد على الأقل بالصيفة العامة (1) أو ‎(Ia)‏ و/أو ملح مقبول صيدلياً أو عقار أولي منه كما عرف أعلاه للمعالجة و/أو الوقاية من ‎٠‏ اضطراب واحد على الأقل يختار من المجموعة التي تشتمل على ارتفاع ضغط الدم ‎hypertension‏ وارتفاع ضغط الدم الرئوي ‎cpulmonary hypertension‏ قصور القلب ‎heart‏ ‎failure‏ احتشاء عضلة القلب ‎myocardial infarction‏ التشنج التاجي ‎«coronary spasm‏ الذبحة غير المستقرة 8 علط058؛ تقويم الوعاء التاجي عبر تجويف عضو أنبوبي عن طريق الجلد ‎(PTCA) percutaneous transluminal coronary angioplasty‏ الفاقة الدموية ‎٠‏ الاحتباسية للقلب ‎cheart ischemias‏ اضطرابات الجهاز الكلوي ‎crenal system‏ الأوديما التشنج الوعائي الكلوي ‎crenal vasospasm‏ النخر في القشرة الكلرية ‎renal cortex‏ 5 : نقص صوديوم الدم 8ر0 نقص بوتاسيوم الدم ‎chypokalemia‏ متلازمة شوارتز -بارتر ‎«Schwartz-Bartter syndrome‏ اضطرابات ‎sll‏ المعدية المعوية ‎cgastrointestinal tract‏ التشنج الوعائي المعدي ‎cgastritic vasospasm‏ تليف الكبد ‎chepatocirrhosis ٠‏ القرحة المعدية والمعرية ‎«gastric and intestinal ulcer‏ القيئ 6018515؛ القيئ الذي يحدث أثناء العلاج الكيميائي ‎chemotherapy‏ وأمراض السفر؛ واستخدامها لتصنيع دواء للمعالجة و/أو الوقاية من واحد على الأقل من الأمراض المذكورة. ويمكن ‎Lad‏ استخدام المركبات )1( أو ‎(Ta)‏ وفقاً للاختراع؛ أملاحها» زمرائها التناوبية وعقاقيرها الأولية لمعالجة أمراض مختلفة تعتمد على الفازوبريسين تبدي أسباب أو تغيرات ‎vo‏ عصبية مركزية في محور تحت المهاد ‎oll‏ الكظري ‎hypothalamic pituitary adrenal axis‏ ‎(HPA)‏ على سبيل المثال للدضطرابات العاطفية ‎affective disorders‏ مثل الاضطرابات المصاحبة للاكتئاب ‎depressive disorders‏ والاضطرايات ثنائية القطب ‎.bipolar disorders‏ وتشمل هذه الاضطرابات على سبيل المثال اضطرابات الإعياء العقلي ‎edysthymic‏ المخاوف 05 اضطرابات الاجهاد ما بعد الإصابة ‎stress disorders‏ 005-02002116 اضطرابات ‎vo‏ القلق العام ‎anxiety disorders‏ 8606:81؛ واضطرابات الذعر ‎panic disorders‏ الإكتئاب الموسمي ‎seasonal depressions‏ واضطرابات النوم.
02 ويمكن بالمثل استخدام المركبات بالصيغة )1( أو ‎Lab (Ta)‏ للاختراع؛ أملاحها؛ زمرائها التناوبية وعقاقيرها الأولية للمعالجة في حالات اضطرابات القلق ‎anxiety disorders‏ واضطرابات القلق المعتمدة على الإجهاد مثل؛ على سبيل ‎(JU)‏ اضطرابات القلق العام؛ المخاوف؛ اضطرابات الاجهاد ما بعد الإصابة؛ اضطرابات القلق والذعر؛ اضطرابات القلق الوسواسي- © القهري ‎cobsessive-compulsive anxiety disorders‏ واضطرابات ‎BEI‏ المعتمدة على الإجهاد الحادة؛ والرهاب الاجتماعي ‎phobia‏ 800131. ويمكن أيضاً استخدام مركبات الاختراع لمعالجة أمرارض ضعف الذاكرةٍ ‎cmemory impairments‏ مرض الزهايمر ‎Alzheimer’s disease‏ الذهان 5م الاضطرابات الذهانية ‎psychotic disorders‏ اضطرابات النوم و/أو متلازمة كوشينغ ‎«Cushing’s syndrome‏ الأمراض التي تعتمد على الإجهاد. ‎Ve‏ ويتعلق موضوع آخر للاختراع باستخدام مركب واحد على الأقل بالصيغة العامة (1) أو ‎(Ia)‏ و/أو ملح مقبول صيدلياً أو عقار أولي منه كما عرف أعلاه لمعالجة الاضطرابات العاطفية و/أو لتصنيع دواء لمعالجة الاضطرابات العاطفية. ويتعلق موضوع آخر للاختراع باستخدام مركب واحد على الأقل بالصيغة العامة )1( أو ‎(1a)‏ و/أو ملح مقبول صيدلياً أو عقار أولي منه كما عرف أعلاه لمعالجة اضطرابات القلق ‎Ss‏ ‎ve‏ اضطرابات القلق المعتمدة على الإجهاد و/أو لتصنيع دواء لمعالجة اضطرابات القلق و/أو اضطرابات القلق المعتمدة على الإجهاد. ويتعلق موضوع آخر للاختراع باستخدام مركب واحد على الأقل بالصيغة العامة (1) أو ‎(Ia)‏ و/أو ملح مقبول صيدلياً أو عقار أولي منه كما عرف أعلاه لمعالجة أمراض ضعف الذاكرة و/أو مرض الزهايمر و/أو لتصنيع دواء لمعالجة أمراض ضعف الذاكرة و/أو مرض الزهايمر. ‎Ye‏ ويتعلق موضوع آخر للاختراع باستخدام مركب واحد على الأقل بالصيغة العامة (1) أو ‎(la)‏ و/أو ملح مقبول صيدلياً أو عقار أولي منه كما عرف أعلاه لمعالجة الذهان و/أو الاضطرابات الذهانية و/أو لتصنيع دواء لمعالجة الذهان و/أو الاضطرابات الذهانية. ويتعلق موضوع آخر للاختراع باستخدام مركب واحد على الأقل بالصيغة العامة (!) أو ‎(1a)‏ و/أو ملح مقبول ‎Lana‏ أو عقار أولي منه كما عرف أعلاه لمعالجة متلازمة كوشينغ أو ‎ve‏ أمراض أخرى تعتمد على الإجهاد و/أو لتصنيع دواء لمعالجة متلازمة كوشينغ أو أمراض أخرى تعتمد على الإجهاد.
١ ‏للاختراع باستخدام مركب واحد على الأقل بالصيغة العامة )1( أو‎ AT ‏ويتعلق موضوع‎ ‏كما عرف أعلاه لمعالجة اضطرابات النوم و/أو‎ aie ‏و/أو ملح مقبول صيدلياً أو عقار أولي‎ (Ia) ‏لتصنيع دواء لمعالجة اضطرابات النوم.‎ ‏للاختراع باستخدام مركب واحد على الأقل بالصيغة العامة (1) أو‎ AT ‏ويتعلق موضوع‎ ‏و/أو ملح مقبول صيدلياً أو عقار أولي منه كما عرف أعلاه لمعالجة الاضطرابات‎ (la) ٠ ‏المصاحبة للاكتئاب و/أو لتصنيع دواء لمعالجة الاضطرابات المصاحبة للاكتئاب.‎ ‏ويتعلق موضوع آخر للاختراع باستخدام مركب واحد على الأقل بالصيغة العامة (!) أو‎ ahd ‏أولي منه كما عرف أعلاه لمعالجة اضطرابات‎ Jie ‏و/أو ملح مقبول صيدلياً أو‎ (1a) ‏و/أو لتصنيع دواء لمعالجة اضطرابات‎ childhood onset mood disorders ‏بداية مرحلة الطفولة‎ ‏المزاج في بداية مرحلة الطفولة. ويعني مصطلح "اضطرابات المزاج في بداية مرحلة الطفولة‎ ٠ ‏في مرحلة مبكرة من‎ fag ‏اضطرابات المزاج والاكتئاب التي‎ "childhood onset mood disorders ‏الطفولة.‎ ‏للاختراع باستخدام مركب واحد على الأقل بالصيغة العامة (1) أو‎ AT ‏ويتعلق موضوع‎ ‏و/أو ملح مقبول صيدلياً أو عقار أولي منه كما عرف أعلاه لمعالجة أعراض المحرك‎ (la) thermoregulatory ‏و/أو اختلالات وظائف تنظيم الحرارة‎ vasomotor symptoms ‏الوعائي‎ Vo hot flush ‏على سبيل المثال» عرض 'الاحمرار السريع‎ «Jie <dysfunctions ‏ويتعلق موضوع آخر للاختراع باستخدام مركب واحد على الأقل بالصيغة العامة (1) أو‎ ‏أو عقار أولي منه كما عرف أعلاه للمعالجة و/أو الوقاية من‎ Waa ‏و/أو ملح مقبول‎ (12) medicament dependencies ‏الإدمان على الدراء‎ «drug dependencies ‏الإدمان على العقار‎ ‏و/أو إدمان تسببه عوامل أخرى؛ للمعالجة و/أو الوقاية من الإجهاد الناجم عن الانقطاع عن‎ ve ‏عامل واحد أو أكثر من العوامل التي تسبب الإدمان و/أو للمعالجة و/أو الوقاية من الرجرع‎ ‏إلى الإدمان على العقارء الدواء و/أو الإدمان الذي‎ stress-induced relapses ‏المستحث بالإجهاد‎ ‏تسببه عوامل أخرى.‎ ‏للاختراع باستخدام مركب واحد على الأقل بالصيغة العامة (1) أو‎ AT ‏ويتعلق موضوع‎ ‏(8ل) و/أو ملح مقبول صيئلياً أو عقار أولي منه كما عرف أعلاه للمعالجة و/أو الوقاية من‎ vo ‏و/أو الذهان.‎ schizophrenia ‏الفصام العقلي‎
YY
‏ويتعلق موضوع آخر للاختراع بطريقة للمعالجة و/أو الوقاية من اضطراب واحد على‎ ‏الأقل يختار من المجموعة التي تشتمل على داء السكري؛ وخصوصاً البوالة التفهة؛ مقاومة‎ ‏الأنسولين؛ سلس البول الليلي؛ السلس؛ الأمراض التي تحدث فيها اضطرابات تخثر الدم؛ ولتأخير‎ ‏التبول عند مريض؛ تتميز في أنه يتم إعطاء مقدار فعال من مركب واحد على الأقل بالصيغة‎ ‏و/أو ملح مقبول صيدلياً أو عقار أولي منه إلى المريض.‎ (la) ‏العامة )1( أو‎ o ‏ويتعلق موضوع آخر للاختراع بطريقة للمعالجة و/أو الوقاية من اضطراب واحد على‎ ‏الأقل يختار من المجموعة التي تشتمل على ارتفاع ضغط الدم؛ ارتفاع ضغط الدم الرثوي؛‎ ‏الذبحة غير المستقرة؛ تقويم الوعاء التاجي‎ all ‏قصور القلب؛ احتشاء عضلة القلب؛ والتشنج‎ ‏الفاقة الدموية الاحتباسية للقلب؛‎ (PTCA) ‏عبر تجويف عضو أنبوبي عن طريق الجلد‎ ‏اضطرابات الجهاز الكلوي؛ الأوديما؛ التشنج الوعائي الكلوي؛ النخر في القشرة الكلوية؛ تقص‎ ٠ ‏صوديوم الدم؛ نقص بوتاسيوم الدم؛ متلازمة شوارتز-بارترء اضطرابات القناة المعدية المعوية؛‎ ‏التشنج الوعائي المعدي؛ تليف الكبد؛ القرحة المعدية والمعوية؛ القيئ؛ القيئ الذي يحدث أثناء‎ ‏العلاج الكيميائي؛ وأمراض السفر عند مريض؛ تتميز في أنه يتم إعطاء مقدار فعال من مركب‎ ‏و/أو ملح مقبول صيدلياً أو عقار أولي منه إلى‎ (Ta) ‏واحد على الأقل بالصيغة العامة (1) أو‎ ‏المريض.‎ ‏ويتعلق موضوع آخر للاختراع بطريقة للمعالجة و/أو الوقاية من الاضطرابات العاطفية‎ ‏عند مريض» تتميز في أنه يتم إعطاء مقدار فعال من مركب واحد على الأقل بالصيغة العامة‎ ‏و/أو ملح مقبول صيدلياً أو عقار أولي منه إلى المريض.‎ (1a) ‏أو‎ (1) ‏ويتعلق موضوع آخر للاختراع بطريقة لمعالجة اضطرابات القلق و/أو الوقاية من‎ ‏اضطرابات القلق المعتمدة على الإجهاد عند مريض؛ تتميز في أنه يتم إعطاء مقدار فعال من‎ ‏مركب واحد على الأقل بالصيغة العامة )1( أو (18) و/أو ملح مقبول صيدلياً أو عقار أولي منه‎ ‏إلى المريض.‎ ‏ويتعلق موضوع آخر للاختراع بطريقة لمعالجة أمراض ضعف الذاكرة و/أو مرض‎ ‏الزهايمر عند مريض؛ تتميز في أنه يتم إعطاء مقدار فعال من مركب واحد على الأقل بالصيغة‎ ‏أو عقار أولي منه إلى المريض.‎ Waa ‏و/أو ملح مقبول‎ (Ta) ‏»العامة )1( أو‎
YY
‏ويتعلق موضوع آخر للاختراع بطريقة لمعالجة الذهان و/أو الاضطرابات الذهانية عند‎ ‏مريض؛ تتميز في أنه يتم إعطاء مقدار فعال من مركب واحد على الأقل بالصيغة العامة (1) أو‎ ‏و/أو ملح مقبول صيدلياً أو عقار أولي منه إلى المريض.‎ (Ta) ‏ويتعلق موضوع آخر للاختراع بطريقة لمعالجة متلازمة كوشينغ عند مريض؛ تتميز في‎ ‏و/أو ملح‎ (Ta) ‏أنه يتم إعطاء مقدار فعال من مركب واحد على الأقل بالصيغة العامة )1( أو‎ ‏مقبول صيدلياً أو عقار أولي منه إلى المريض.‎ ‏ويتعلق موضوع آخر للاختراع بطريقة لمعالجة اضطرابات النوم عند مريض؛ تتميز في‎ ‏و/أو ملح‎ (1a) ‏أنه يتم إعطاء مقدار فعال من مركب واحد على الأقل بالصيغة العامة )1( أو‎ ‏مقبول صيدلياً أو عقار أولي منه إلى المريض.‎ ‏ويتعلق موضوع آخر للاختراع بطريقة لمعالجة اضطرابات مصاحبة للاكتئاب عند‎ ve ‏مريضء تتميز في أنه يتم إعطاء مقدار فعال من مركب واحد على الأقل بالصيغة العامة )1( أو‎ ‏و/أو ملح مقبول صيدلياً أو عقار أولي منه إلى المريض.‎ (1a) ‏ويتعلق موضوع آخر للاختراع بطريقة للمعالجة و/أو الوقاية من اضطرابات أعراض‎ ‏عرض‎ «JU ‏مثل؛ على سبيل‎ pha) ‏المحرك الوعائي و/أو اختلالات وظائف تنظيم‎ ‏"الاحمرار السريع"؛ عند مريض» تتميز في أنه يتم إعطاء مقدار فعال من مركب واحد على الأقل‎ ve ‏و/أو ملح مقبول صيدلياً أو عقار أولي منه إلى المريض.‎ (Ta) ‏بالصيغة العامة (1) أو‎ ‏ويتعلق موضوع آخر للاختراع بطريقة للمعالجة و/أو الوقاية من الإدمان على العقار؛‎ ‏الإدمان على الدواء و/أو إدمان تسببه عوامل أخرىء للمعالجة و/أو الوقاية من الإجهاد الناجم‎ ‏عن الانقطاع عن عامل واحد أو أكثتر من العوامل التي تسبب الإدمان و/أو للمعالجة و/أو‎ ‏الوقاية من الرجوع المستحث بالإجهاد إلى الإدمان على العقار؛ الإدمان على الدواء و/أو الإدمان‎ x ‏الذي تسببه عوامل أخرى؛ عند مريض؛ تتميز في أنه يتم إعطاء مقدار فعال من مركب واحد‎ ‏و/أو ملح مقبول صيدلياً أو عقار أولي منه إلى‎ (la) ‏على الأقل بالصيغة العامة )1( أو‎ ‏المريض.‎ ‏ويتعلق موضوع آخر للاختراع بطريقة للمعالجة و/أو الوقاية من الفصام العقلي و/أو‎ ‏الذهان عند مريض؛ تتميز في أنه يتم إعطاء مقدار فعال من مركب واحد على الأقل بالصيغة‎ Yo ‏و/أو ملح مقبول صيدلياً أو عقار أولي منه إلى المريض.‎ (Ta) ‏العامة (1) أو‎
‎Y¢‏ ا ويتعلق موضوع آخر للاختراع بطريقة كما عرفت أعلاه؛ تتميز في أن المريض يكون عبارة عن كائن ثديي؛ ويفضل بشري أو غير بشري أو حيوان ثديي معدل وراثياً. ويمكن تحضير المركبات بالصيغة العامة )1( أو ‎(Ta)‏ أملاحها المقبولة صيدلياً وعقاقيرها الأولية كما عرفت أعلاه بواسطة شخص متمرس على علم بتعاليم الاختراع الفنية من ‎٠‏ حيث التطبيق و/أو التطبيق المشابه لخطوات عملية معروفة بحد ذاتها. ويتعلق تجسيد مفضل آخر بمركبات بالصيغة العامة (1) أو (ه1)؛ زمرائها التناوبية؛ عقاقير أولية منها وأملاحها المقبولة صيدلياً كما وصف أعلاه؛ حيث تتميز بأنها تكون انتقائية نحو النوع الفرعي لمستقبلة الفازوبريسين ‎VID‏ بشكل أكبر من واحد على الأقل من الأنواع الفرعية لمستقبلة الفازوبريسين/الأكسيتوسين ذات الصلة الوثيقة (على سبيل المثال فازوبريسين ‎Via ٠‏ فازوبريسين 172 و/أو الأكسيتوسين). ويتعلق تجسيد مفضل آخر بمركبات بالصيغة العامة (1) أو ‎(Ta)‏ زمرائها التناوبية؛ عقاقير أولية منها وأملاحها المقبولة صيدلياً كما وصف أعلاه؛ حيث تتميز بأن لها ثبات أيضي محسن. ويمكن تحديد الثبات الأيضي للمركب؛ على سبيل المثال؛ عن طريق حضن محلول لهذا ‎ve‏ المركب مع جسيمات دقيقة من خلايا كبد من أنواع خاصة (على سبيل المثال الجرذ؛ الكلب أو الإنسان) وتحديد عمر النصف للمركب تحت هذه الظروف (انظر المرجع ‎RS Obach, Curr‏ ‎(Opin Drug Discov Devel. 2001, 4, 36-44‏ ومن المحتمل ‎zz ii!‏ من عمر النصف الأكبر الملاحظ أن الثبات الأيضي للمركب يتحسن. وللثبات في وجود جسيمات دقيقة مأخوذة من خلايا كبد بشري أهمية خاصة نظراً لأنه يجعل من الممكن التنبؤ بالإنحلال الأيضي للمركب في كبد ‎x‏ الإنسان. وربما تتحلل المركبات التي لها ثبات أيضي أكبر (محدد بواسطة اختبار الجسيمات الدقيقة من خلايا الكبد) أيضاً ببطء أكبر في الكبد. ويمكن أن يؤدي الإنحلال الأيضي البطيء إلى تراكيز مرتفعة و/أو تراكيز تدوم لمدة طويلة (مستويات فعالة) من المركب في الجسم؛ بحيث يزداد عمر نصف الإزالة للمركبات وفقا للاختراع. وقد تؤدي المستويات الفعالة الأكبر و/أو التي تدوم لمدة طويلة إلى فعالية أفضل للمركب في معالجة أمراض مختلفة تعتمد على الفازوبريسن أو ‎ve‏ الوقاية منها. وقد يؤدي الثبات الأيضي المحسن ‎Lad‏ إلى وفرة حيوية أكبر بعد الإعطاء عن طريق الفم» لأن المركب يخضع؛ بعد امتصاصه في المعيء إلى انحلال أيضي أقل في الكبد (أو yo ‏تؤدي الوفرة الحيوية الفموية الأكبر؛ بسبب‎ (first pass effect ‏ما يسمى تأثير المرور الأول‎ ‏زيادة تركيز (المستوى الفعال) المركب؛ إلى فعالية أفضل للمركب بعد الإعطاء عن طريق الفم.‎ ‏ويتعلق تجسيد آخر للاختراع بمركبات بالصيغة العامة (1) كما وصفت أعلاه؛ تتميز بأن‎ ‏المعروفة من التقنية السابقة‎ oxindole ‏لها فعالية عقاقيرية محسنة مقارنة بمركبات الأوكسيندول‎ ‏م عند استخدامها على مرضى أو نماذج حيوانية ذات صلة تسمح بالحصول على بيانات تكهنية‎ ‏عن الاستخدام العلاجي.‎ ‏ويمكن دمج كل من التعاريف المفضلة المذكورة لمتغير مع أية تعريفات للمتغيرات‎ ‏المتبقية.‎ ‏تختار من المجموعة التي‎ (I) ‏ويتعلق الاختراع بصفة خاصة بمركبات بالصيغة العامة‎
ET OY ‏ضمت لض حك مكلك‎ of ‏كت تك‎ lial ‏تشتمل على الأمثلة؛ المذكررة‎ ٠
FY Fe ‏لاك كك اف كك فقا كك احا ماك كات‎ (Ye ‏ااا غل قا‎ 1١ ‏داء‎ ‎CEA ‏الى £0( كك اك‎ EY (8) ‏لكت كت نل‎ TV ‏تنك‎ Yo (VE FY YY ‏مك‎ TE CIF ‏تف نت لك ات‎ (OA (OV (07 (00 (Of (OF (OF ‏اف‎ (0. (£1
AY AY Ae VA VA VY VT Vo VE VY YY ‏الت‎ Ye ‏كت‎ OA AY Al ‏و 30( وأيضاً بأشكالها الزميرية التناوبية؛ عقاقيرها الأولية‎ AS GAA CAV CAT ‏ده‎ AE AY ve hydrates ‏وخاصة أملاحها المقبولة فسيولوجياً؛ وأشكالها غير الملحية مثل مركبات الهيدرات‎ ‏و/أو الذوابات 80172165. وتعطى أفضلية خاصة لتزويد المركبات المذكورة أعلاه في صورة قاعدة‎ acid addition salts ‏حرة أو في صورة أملاح ناتجة عن إضافة حمض‎ ‏إلى 0 وفقاً‎ ١ ‏كما يتعلق الاختراع على وجه الخصوص ب (-)-أبداد في الأمثلة من‎ ‏؛كب؛ دب‎ eo eo ‏التي تختار من مركبات الأمثلة؛ المذكورة أدناه؛ ابء‎ (I) ‏للصيغة العامة‎ ye
COVA ‏اب اب داب اب لاب‎ a) Yeh) ب١ ‏تب لاب أب قب‎ ‏لاب‎ aT ‏لاب‎ (TY ‏"لاب ابا )اب داب الاب‎ Qf) ب١ ‏واب‎ ‏لكب اكب اكب‎ TTA FY ‏الاب "أب ابن ابا داب ابا‎ (Of «OF (OY ‏كبا تعبا ادب‎ (LEA (EY ‏لكب اكب داب تكب‎ ‏لادب أدب قدب نآب لكأب اب "الاب كاب داب تاب‎ (oT (00 Yo
COVA (VY ‏الاب‎ Ve ‏الأب الاب آلاب لاب‎ eV ‏حاب حاب‎ AY
ذلاب دلب ‎AY‏ الب لاحب ‎(AE‏ دحاب ‎OA GAA (AY (CAT‏ و ‎Ae‏ ‏وأيضاً الأشكال الزميرية التناوبية؛ العقاقير الأولية وخاصة الأملاح المقبولة فسيولوجياً؛ والأشكال غير الملحية ‎Jie‏ مركبات الهيدرات ‎hydrates‏ و/أو الذوابات للمركبات بالصيغة )1( وتعطى أفضلية خاصة لتزويد المركبات المذكورة أعلاه في صورة قاعدة حرة أو في صورة أملاح ‎٠‏ ناتجة عن إضافة حمض. ويقصد بالمصطلح "عقاقير أولية ‎"prodrugs‏ تلك المركبات التي تؤيّش في الجسم الحي إلى المركبات وفقاً للاختراع. ووصفت أمثلة نموذجية على عقاقير أولية في المرجعم ‎CG.‏ ‎Wermeth (Ed.): The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego,‏ ‎pages 671-715‏ ,1996 وتتضمن؛ ‎Je‏ سبيل المثال» مركبات الفوسفات ‎«phosphates‏ ‏الكربامات ‎carbamates‏ أو الأحماض الأمينية ‎camino acids‏ الإسترات ‎esters‏ وغيرها من المركبات. ويتعلق الاختراع أيضاً بأملاح مقبولة صيدلياً لمركبات بالصيغة ‎of‏ التي يشار إليها أيضاً بأملاح مقبولة فسيولوجياً. وعموماً يمكن الحصول على هذه الأملاح عن طريق مفاعلة القاعدة الحرة من المركبات )1( وفقاً للاختراع مع حمض ملائم. وذكرت الأحماض الملائمة؛ على سبيل ‎Veo‏ المثال» في المرجع ‎"Fortschritte der Arzneimittelforschung” [Advances in Drug‏ ‎Research], 1966, Birkhauser Verlag, Vol.10, pp.224-285‏ وتتضمن»؛ على سبيل المثال؛ حمض الهيدروكلوريك ‎chydrochloric acid‏ حمض الستريك ‎citric acid‏ حمض الطرطريك 81816 حمض اللاكتيك ‎acid‏ 18606 حمض الفوسفوريك ‎phosphoric acid‏ حمض ميثان الكبريتونيك ‎aes cmethanesulphonic acid‏ الأسيتيك ‎cacetic acid‏ حمض الفورميك ‎formic acid Y.‏ حمض المالئيك ‎maleic acid‏ وحمض الفوماريك ‎-fumaric acid‏ وتكون المركبات وفقاً للاختراع فعالة بعد الإعطاء بطرق مختلفة. يمكن أن يتم الإعطاء؛ ‎Ste‏ داخل الوريد؛ في العضل؛ تحت الجلد؛ موضعياً؛ في الرغامى؛ داخل الأنف؛ عبر الأدمة؛ في المهبل؛ في المستفيم؛ تحت اللسان؛ خلال الخد أو في الفم وغالباً ما يتم الإعطاء داخل الوريد؛ في العضل وبالتحديد في الفم.
Yv ‏وفقاً‎ (I) ‏بتراكيب صيدلية تتضمن جرعة فعالة من مركب‎ Lad ‏ويتعلق الاختراع‎ ‏للاختراع؛ زمير تناوبي؛ ملح مقبول صيدلياً أو عقار أولي منه ومواد حاملة صيدلية ملائمة (مواد‎ ‏حاملة للعقار).‎ ‏ويتم اختيار هذه المواد الحاملة للعقار وفقاً للشكل الصيدلي وطريقة الإعطاء المرغوبة.‎
َ ويمكن أن تستخدم المركبات ‎Ty‏ للاختراع بالصيغة العامة (1) أو؛ حسب الاقنضاء؛ أملاح ملائمة لهذه المركبات لتصنيع ‎(ul‏ صيدلية تعطى في الفم؛ تحت اللسان؛ خلال الخد؛ تحت الجلدء في العضل؛ داخل ‎cash)‏ موضعياً؛ في الرغامى؛ داخل الأنف؛ عبر الأدمة؛ في المهبل أو في المستقيم وتثعطى للحيوانات أو للبشر في صورة جرعات وحدية ممزوجة مع مواد ‎dlls‏ صيدلية تقليدية للوقاية أو للمعالجة من الاضطرابات أو الأمراض المذكورة أعلاه.
‎١‏ وتتضمن أشكال الإعطاء المنتظم الملائمة (أشكال الجرعات الوحدية) أشكالاً للإعطاء الفموي؛ ‎Jie‏ الأقراص 5؛ الكبسولات الجلاتينية ‎cgelatin capsules‏ المساحيق ‎powders‏ ‏الحبيبات ‎«granules‏ المحاليل ‎solutions‏ أو المعلقات ‎suspensions‏ أشكال للإعطاء تحت ‎lad‏ خلال الخدء في الرغامى أو داخل ‎cad)‏ حثلالات هوائية ‎cacrosols‏ الرقع النسيجية كاصدام» أشكال للإعطاء تحت الجلدء في العضل أو داخل الوريد وأشكال للإعطاء في
‎Vo‏ المستقيم.
‏ويمكن أن تستخدم المركبات وفقاً للاختراع على شكل كريمات ‎creams‏ مراهم ‎ointments‏ أو غسولات 1001005 للإعطاء الموضعي.
‏وللحصول على التأثير الوقائي أو العلاجي المرغوب؛ يمكن أن تتفاوت جرعة المركب الفعال بين ‎١00١‏ و ‎9٠‏ ملغم لكل كغم من وزن الجسم ولكل يوم.
‏9 وقد تتكون كل جرعة وحدية من ‎١05‏ إلى 50080 ملغم؛ ويفضل من ‎١‏ إلى ‎٠٠٠١‏ ‏ملغم؛ من المركب الفعال مع مادة حاملة صيدلية. ويمكن أن ‎haath‏ هذه الجرعة الوحدية من مرة واحدة إلى خمس مرات ‎Las‏ وبالتالي يتم إعطاء جرعة يومية تتراوح من ‎elo‏ إلى 5000؟ ملغم؛ ويفضل من ‎١‏ إلى 8000 ملغم.
‏وإذا ‎fs‏ تركيب صلب على شكل أقراص ؛ فإنه يتم خلط المركب الفعال مع ‎sale‏ ‎vo‏ حاملة صيدلية ‎ie‏ الجيلاتين ‎starch Lill «gelatin‏ اللاكتوز 1261056 إستيارات المغنيسيوم ‎magnesium stearate‏ التالك ‎«talc‏ ثاني أكسيد السليكون ‎silicon dioxide‏ أو ما أشبه.
YA
‏أو‎ cellulose derivative ‏مشتقة السليلوز‎ sucrose ‏ويمكن أن تغلق الأفراص بالسكروز‎ ‏مادة ملائمة أخرى أو تعالج بطريقة أخرى لإظهار فعالية طويلة الأمد أو مؤخرة ولإطلاق مقدار‎ ‏محدد مسبقاً من المركب الفعال بشكل متواصل.‎ ‏ويتم الحصول على مستحضر على شكل كبسولات جيلاتينية عن طريق خلط المركب‎ ‏ووضع الخليط الناتج في كبسولات جيلاتينية طرية أو قاسية.‎ extender ‏باسطة‎ sale ‏الفعال مع‎ ٠ ‏أو للإعطاء على شكل‎ elixir ‏أو إكسير‎ syrup ‏وقد يتضمن مستحضر على شكل شراب‎ ‏التي يفضل أن تكون خالية من‎ sweetener ‏قطرات مركبات فعالة بالإضافة إلى المادة المحلية‎ propylparaben ‏أو بروبيل بارابين‎ methylparaben ‏مثيل بارابين‎ calories ‏السعرات الحرارية‎ colouring ‏ومادة ملونة‎ flavouring ‏مادة منكهة‎ cantiseptics ‏بصفتها مواد مانعة للعفونة‎ ّ ‏ملاثمة.‎ ٠١ ‏وقد تتضمن المساحيق أو الحبيبات القابلة للتشتت في الماء المركبات الفعالة التي تم‎ ‏أو عوامل تعليق‎ wetting agents ‏عوامل ترطيب‎ cdispersants ‏خلطها مع مواد مشتتة‎ ‏ومواد‎ ¢polyvinylpyrrolidones ‏ع905060010»_مثل مركبات بيروليدون متعدد الفينيل‎ agents taste improvers ‏مُحلية أو مواد محسنة للطعم‎ ‏يتم تحضيرها‎ suppositories ‏ويتم الإعطاء في المستقيم أو المهبل باستخدام تحاميل‎ Vo ‏تنصهر عند درجة حرارة المستقيم؛ على سبيل المثال زبدة الكاكاو‎ binders ‏باستخدام مواد رابطة‎ ‏ويتم الإعطاء غير‎ polyethylene glycols ‏أو مركبات غليكول متعدد الإثيلين‎ cocoa butter ‏باستخدام معلقات مائية؛ محاليل ملحية متساوية التوتر‎ parenteral administration ‏المعوي‎ ‏أو محاليل معقمة وقابلة للحقن تشتمل على مواد مشتتة و/أو عوامل‎ isotonic salt solutions ‏أو غليكول‎ propylene glycol ‏ترطيب ملائمة عقاقيرياًء على سبيل المثال غليكول البروبيلين‎ © -polyethylene glycol ‏متعدد الإثيلين‎ ‏أو‎ microcapsules ‏ويمكن إعداد المادة الفعالة أيضاً في صورة كبسولات صغيرة‎ ‏حسب الملائم مع واحدة أو أكثر من المواد الحاملة أو المواد‎ ccentrosomes ‏جسيمات مركزية‎ ‏المضافة.‎
وبالإضافة إلى المركبات بالصيغة العامة (1)؛ أو أملاحها المقبولة صيدلياً أو عقاقيرها الأولية؛ ‎ald‏ قد تتضمن التراكيب وفقاً للاختراع مركبات فعالة أخرى قد تكون مفيدة لمعالجة حالات الضعف أو الاضطرابات المشار إليها أعلاه. وعليه يتعلق الاختراع الراهن أيضاً بتراكيب صيدلية تتضمن مجموعة من المركبات م٠‏ الفعالة؛ حيث يكون واحد على الأقل من هذه المركبات ‎Ble‏ عن مركب )1( وفقاً للاختراع؛ زمير تناوبي» ملح أو عقار أولي له. تحضير المركبات وفقاً للاختراع توصف أمثلة على طرق تصنيعية لتحضير مشتقات الأوكسيندول ‎ly oxindole‏ ‎٠‏ للاختراع أدناه. ويمكن تحضير مركبات الأوكسيندول ‎oxindole‏ وفقاً للاختراع بطرق مختلفة كما هي موضحة في مخططي التصنيع ‎١‏ و 7. وفي هذين المخططين؛ يكون للمتغيرات نفس المعاني كما في الصيغة العامة (1). ويمكن الحصول على مركبات 7-هيدروكسي-٠؛‏ 7-ثنائي هيدرواندولون (7) -3 ‎hydroxy-1,3-dihydroindol-2-ones | ٠‏ بالصيغة ‎IV‏ عن طريق إضافة حلقات غير متجانسة ‎heterocycles‏ بالصيغة ‎TIT‏ مضاف إليها فلز إلى مجموعة '-كيتو 3-100 في مركبات إيزاتبن بالصيغة ‎JIT‏ ويمكن الحصول على الحلقات غير المتجانسة المضاف إليها ‎Jie Ol‏ مركب غرينيارد ‎(Mg) Grignard‏ المقابل أو مركب الليثيوم العضوي ‎corganyllithium‏ بطريقة مألوفة من الهالوجين ‎halogen‏ أو مركبات هيدروكربونية ‎hydrocarbon‏ ويمكن إيجاد © - الاجراءات النموذجية في المرجع ‎Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie‏ ‎[Methods of organic chemistry], Vol. 13, 1-2, Chap.
Mg and Li compounds‏ وتكون مركبات الإيزاتين 158005 بالصيغة ]1 إما متوفرة تجارياً أو محضرة بشكل ‎Plas‏ للطرق الموصوفة في النشرات العلمية (انظر المرجع ‎Advances in Heterocyclic Chemistry, AR.‏ ‎Boulton, Academic Press, New York, 1975, 18, 2-58: J.
Brazil.‏ انط ‎Katritzky and‏ ‎(Chem.
Soc. 12, 273-324, 2001 Yo‏ .
r.
وباستخدام ‎KON‏ أو ‎Zn(CN),‏ مع تحفيز باستخدام ‎P(0)‏ في مذيبات مثل ثنائي مثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ أو رباعي هيدروفوران ‎Ml «tetrahydrofuran‏ كان ملائماً أيضاً بإضافة قواعد ‎Jie‏ 162007 أو مركبات الكربونات ‎carbonates‏ والأمينات ‎amines‏ الأخرى؛ من الممكن ‎dyad‏ عند درجة حرارة مرتفعة؛ مركبات. 7-هيدروكسي الأوكسيندول -3 ‎hydroxyoxindoles | ٠‏ بالصيغة 17 التي تحتوي في الحلقة العطرية سداسية الأعضاء؛ على سبيل ‎JU)‏ على مجموعة بديلة من اليود 100106 بصفتها الجذر 83 أو ‎RY‏ إلى مركبات ‎-v‏ ‏هيدروكسي الأوكسيندول ‎3-hydroxyoxindoles‏ بالصيغة 17 المناظرة التي تحتوي على سيانو مصدن. وكأملاح (00)0؛ يمكن على ‎daw‏ المثال استخدام بشكل ملائم متراكبات الفلزات الانتقالية ‎transition metal complexes‏ المحضرة في الموقع من ‎PACl,‏ أو :4088م عن ‎٠‏ طريق ‎wile dla)‏ الفوسفين . ‎Jie cphosphines‏ ثلاثي (أورثوتوليل) فوسفين ‎tris(orthotolyl)phosphine‏ ومن الممكن أيضاً استخدام متراكبات البلاديوم ‎palladium‏ ‏التجارية؛ على سبيل_المثال؛ حفاز من ‎JO) ely‏ فنيل فوسفين) البلاديوم (صفر) ‎tetrakis(triphenylphosphine)-palladium(0)‏ و/أو ربيطات الفوسفين ‎phosphine ligands‏
المضافة. ‎Vo‏ ويمكن تحويل مركبات ١-هيدروكسي‏ الأوكسيندول ‎3-hydroxyoxindoles‏ بالصيغة ‎IV‏ ‏إلى المركبات ‎V‏ التي تحمل مجموعة سهلة الإزالة ‎(LG?) leaving group‏ في الموقع ‎SF‏ ‏حيث تكون المجموعة سهلة ‎UY)‏ عبارة عن مجموعة عادية سهلة الإزالة؛ على سبيل المثال؛ هاليد ‎chalide‏ ميسيلات ‎mesylate‏ أو توسيلات 052/1016. ويمكن تحضير المركب الوسيط ‎V‏ ‏حيث؛ ‎=LG‏ الكلور ‎Mie chlorine‏ عن طريق معالجة الكحول ‎alcohol‏ بالصيغة ‎IV‏ باستخدام © | كلوريد الثيونيل ‎thionyl chloride‏ في وجود قاعدة؛ ‎Jie‏ البيريدين ‎pyridine‏ وبشكل بديل؛ من الممكن الحصول على الكحولات ‎IV‏ عن طريق التحويل إلى الميسيلات ‎mesylate‏ باستخدام كلوريد ميثان كبريتونيل ‎methanesulphonyl chloride‏ في وجود قاعدة؛ ‎(Jie‏ ثلاثي إثيل أمين ‎triethylamine‏ ويتم مفاعلة المركبات 7 ‎lad‏ بعد مع الأمينات ‎«Jie camines‏ الأمونيا 8ه مما ينتج الأمينات ‎amines‏ بالصيغة ‎IV‏ المناظرة بعد تفاعلات الابدال ‎substitution‏ ‎reactions vo‏ وبعد ‎eld‏ يمكن تحويل مركبات مثل المركبات ‎VI‏ بعد إزالة البروتون ‎deprotonation‏ باستخدام قاعدة قوية؛ ‎(fio‏ ثالثي-بيوتوكسيد البوتاسيوم ‎potassium tert-‏
A
‏عن طريق‎ VII ‏إلى المنتج‎ (DMF ‏في‎ sodium hydride ‏أو هيدريد الصوديوم‎ butoxide ‏وتكون كلوريدات‎ VII ‏بالصيغة‎ sulphonyl chlorides ‏المعالجة باستخدام كلوريدات الكبريتونيل‎ ‏المستخدمة متوفرةٍ تجارياً أو يمكن تحضيرها‎ VII ‏بالصيغة‎ sulphony! chlorides ‏الكبريتونيل‎ ‎J. Med. Chem. 40, ‏بطريقة مماثلة للعمليات المعروفة (انظر؛ على سبيل المثال؛ المرجع‎ .)1149 )199( ٠ 01100860 ‏ويتم تحضير مركبات وفقاً للاختراع بالصيغة العامة 1 التي تحمل ذرة نتروجين‎ «sulphonamides ‏وظيفية في الموقع ؟ (على سبيل المثال أميدات 5م مركبات كبريتوناميد‎ ‏للتفاعلات المبينة في مخطط التصنيع‎ Silas ‏بشكل‎ (ureas ‏ومركبات يوريا‎ carbamates ‏كربامات‎ ‏عن طريق المفاعلة مع مواد مفاعلة لاشتقاق مجموعات أمينية‎ VII ‏حيث تحول المركبات‎ :١ carbonyl ‏كلوريدات الكربونيل‎ carboxylic acids ‏أحماض كربوكسيليك‎ (fie amino ٠١ sulphonyl ‏كلوريدات الكبريتونيل‎ carboxylic anhydrides ‏انهيدريدات كربوكسيليك‎ cchlorides ‏أو‎ isocyanates ‏مركبات الأيزوسيانات‎ cchloroformates ‏مركبات الكلوروفورمات‎ chlorides ‏وفقاً للاختراع؛ باستخدام الطرق‎ 1X ‏إلى المركبات‎ ccarbamoyl chlorides ‏كلوريدات الكربامويل‎
J. March, Advanced Organic Chemistry, 1992, 4th ‏المألوفة بشكل عام (انظر المرجع‎
LG ‏وعلى سبيل المثال؛ قد تكون‎ ٠ (edition. Wiley, New York, pages 417-421; 499; 903 Yo ‏الذي يتم الحصول عليه بمفاعلة‎ IX ‏في المركب‎ OPh ‏بصفتها مجموعة سهلة الإزالة عبارة عن‎ ‏البيريدين‎ Jie ‏في وجود قاعدة؛‎ phenyl chloroformate ‏مع كلوروفورمات الفنيل‎ VIII ‏المركب‎ ‎.pyridine ‏عند درجة حرارة مرتفعة‎ WD ‏كان‎ 1X ‏وينتج عن التفاعل اللاحق مع الأمينات‎ ‏أيزوبروبيل إثيل أمين‎ SB ‏أو‎ triethylamine ‏وبإضافة قواعد مساعدة؛ مثل؛ ثلاثي إثيل أمين‎ ©
X ‏وتكون الأمينات‎ AD) ‏المركبات وفقاً للاختراع بالصيغة العامة‎ cdiisopropylethylamine ‏متوفرة تجارياً أو يمكن تحضيرها بالطرق المعروفة من النشرات العلمية.‎ ‏مع‎ amines ‏بمفاعلة الأمينات‎ X ‏لتحضير الأمين‎ Lila) ‏طريقة_بديلة‎ Ji
Jie «reducing agents ‏في وجود عوامل اختزال‎ ketones ‏أو الكيتونات‎ aldehydes ‏الألدهيدات‎ ‏أو أسيتوكسي بوروهيدريد الصوديوم‎ sodium cyanoborohydride ‏سيانو بوروهيدريد الصوديوم‎ Yo
J. ‏(انظر المرجع‎ reductive amination ‏أي أمينة مختزلة‎ sodium acetoxyborohydride
Ty
March, Advanced Organic Chemistry, 1992, 4th edition., Wiley, New York, pages ° . (4 11; 898 ١ ‏مخطط التصنيع‎ <2 ‏ترص‎ ‏ا أو‎
H Hal
Mg ‏مواد مفاعلة من‎ ‏أو مركب ليثيوم عضوي‎ 7
A
M
Lig Mg - N ah N > Re 83 o " ‏هََ نه اذم‎ RI! LG ] —— OH ‏حيبت‎ ‎R4 N 0 R4 N 6 84 N 0 " 0 v
Cl ‏مثل‎ (AY! ‏مجموعة سهلة‎ - LG 0,0 85 0 ‏بج‎ : NXP? LG=C=0 0
R17 RE 81 ‏ا‎ 0
NH, R3 NH, vi R3 NH, PROCOCI « Jiu ‏سي د لهت‎ ——
R4 8 0 84 N 0 vi 0 ٍ RS
NT R2 70 R2 ‏حر در 0 كم‎ I 2
R3 Nn H-N X2—X3 N-R? ga FR 7
LG X1 : ١ te ‏لل للم‎ ‏وو‎ 0, x
RS OD
R6 OPh ‏مجموعة سهلة الإزالة. مثل‎ = LG 0 X1=NH N x R6 87
I
‏ترتيب خطوات التصنبع المستخدمة‎ aly MY ‏كما ف فى مخطط التصنيع‎ Ve ; ‏هو موصوف في يعاد بربي‎ Lang ‏أعلاه. وبالتالي؛‎ ual ١ ‏لتحضير المركبات 1 وفقاً للاختراع؛ بشكل ممائل لمخطط التصنيع‎ (Ji ‏باستخدام» على سبيل‎ VI ‏في المركب‎ amino ‏اشتقاق المجموعة الأمينية‎ Yi ‏يتم‎ ‏ا‎ vy ‏و/أو 15. وباستخدام‎ Xia ‏المركبات‎ ZY «phenyl chloroformate ‏كلوروفورمات الفنيل‎ ‏بالصيغة‎ urea ‏أو باستخدام قاعدة مساعدة أيضاً؛ يتم إنتاج مشتقات اليوريا‎ X ‏المزيد من الأمين‎ ‏التي يمكن تحويلها في التفاعل اللاحق في ظروف عادية أخرى عن طريق إزالة البروتون‎ 3011 ve ‏أو ثث-‎ sodium hydride ‏هيدريد الصوديوم‎ (Jie ‏باستخدام قاعدة قوية؛‎ XII ‏عن المركبات‎ ‏لاحقة باستخدام كلوريدات الكبريتونيل‎ dallas potassium tert-butoxide ‏بيوتوكسيد البوتاسيوم‎ ‏إلى المركبات 1 وفقاً للاختراع.‎ DMF ‏في‎ VII ‏بالصيغة‎ sulphonyl chlorides ‏م‎ R2 ¥ ‏مخطط التصنيع‎
PP
Rt 0
Sead x R2 LG=C=0 9 R4 N 0 ‏حر يمحر‎ = LGcoci (i) Xin H- \ 3 3 ‏ار‎ ‎R3 R1 PhOCOCH: J mn x
NH, ‏سه‎ ———————
R4 N~ To N Fe ‏وم الا‎ RIN 0
No
R4 N 0 ‏ممه‎ ‏طلا‎ ‏اعر0:‎ ‎85 R2 ‏ل"‎ +2 of N >
R1
RI! we xe Ra x1 A
N —_— 84 N 0 0 84 0 8 Q $0, os 7
Xi %3 ‏ا‎ J MD > X1= G
R7 86 8 1 ‏وسيتم توضيح الاختراع أدناه بتفصيل أوفى باستخدام الأمثلة؛ ولا يراد من الأمثلة أن‎ ‏تكون محددة.‎ ‏ويمكن تحضير المركبات وفقا للاختراع بواسطة طرق تصنيع مختلفة. وتوصف‎ ‏بتفصيل أكثر فقط على سبيل‎ oF ‏و‎ ١ ‏الإجراءات المذكورة؛ كما وصفت في مخططي التصنيع‎ vo re
SY ‏أو‎ ١ ‏المثال على أساس الأمثلة المذكورة؛ بدون التحديد الحصري لطرق التصنيع‎ ‏الإجراءات المماثلة المذكورة.‎ ‏الجزء التجريبي‎ ١ ‏المثال‎ ‎-))©( ‏مثوكسي فنيل) كبريتونيل]-3-(7-إثوكسي بيريدينيل‎ lit JV Sno] Ne -١-نيزاربيب‎ ))4( ‏هيدرو -111-إندوليل (©)]-؛-(١-مثيل بيبريدينيل‎ JET ‏"-أكسو-7؛‎ ‎N-[5-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulphonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)- ‏كربوكساميد‎ ‎2-0x0-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazine-1- ‎carboxamide ‎١ ‎-211- ‏هيدرو‎ SET .»٠-ودوي-©-يسكورديه-7-))3(‎ dim SEY) (DD 3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-3-hydroxy-5-iodo-1,3-dihydro-2H-indol-2-one (¥) ‏إندولون‎ ‏من ©-يودوايزاتين‎ (Use ‏غم (0 16.4 ملي‎ 10043 (IB ‏مع التبريد في حمام جليدي؛‎ ‏وأضيف‎ ٠ (THF) ‏لامائي‎ tetrahydrofuran ‏مل من رباعي هيدروفوران‎ 50٠0 ‏في‎ S-iodoisatin 97668 ‏الذي تركيزه‎ sodium hydride ‏77.؟ غم (0 6055 ملي مول) من هيدريد الصوديوم‎ Vo .م٠١ ‏وزن/وزن بمقدار قليل في كل مرة؛ وحوفظ على درجة الحرارة بين درجة الصفر المئوي و‎ ‏مادة "غرينيارد"‎ plea ‏ومع التبريد في حمام جليدي؛ قلب المعلق لمدة ساعة؛ وأثناء ذلك‎ ‏غم‎ Yo ‏وعند درجة حرارة الغرفة؛ أذيب‎ pyridine ‏من البيريدين‎ Grignard reagent ‏المفاعلة‎ ‏في 500 مل‎ 2-ethoxy-3-iodopyridine ‏ملي مول) من 7-إثوكسي - 7-يودوبيريدين‎ Ace) (THF ‏جزيئي في‎ ١ ‏دقائق أضيف 49.7 مل (محلول تركيزه‎ ٠١-8 ‏لامائي؛ وخلال‎ THF ‏.من‎ © ‏إلى هذا المحلول‎ ethylmagnesium bromide ‏ملي مول) من بروميد إثيل المغنيسيوم‎ 0 ‏حيث تغير اللون‎ Ay ٠١ ‏م. وقلب المحلول لمدة‎ 7٠5 ‏و‎ YY ‏عند درجة حرارة بين‎ capil ‏مع‎ ‎Sl ‏من عديم اللون إلى مصفر‎ ٠١-8 ‏خلال‎ pyridine ‏وبعد ذلك أضيف محلول مواد "غرينيارد" المفاعلة من البيريدين‎ ‏5-1000158110؛ المبرد في‎ sodium salt ‏دقائق؛ إلى محلول من ملح ©-يودوايزاتين الصوديوم‎ vo ‏وبعد الانتهاء من إضافة مادة‎ AVA ‏حيث تراوحت درجة الحرارة بين © و‎ gals ‏حمام‎ ‎veiw ro ‏أزيل الحمام الجليدي؛ وقلب مزيج التفاعل عند درجة‎ Grignard reagent Ale lial ‏"غرينيارد"‎ ‎ammonium ‏حرارة الغرفة لمدة ساعتين أخرتين. وأضيف المزيد من محلول كلوريد الأمونيوم‎ ‏وقلب المزيج لمدة 0 دقائق أخرى.‎ cethyl acetate JY) ‏المشبع؛ ثم أضيفت أسيتات‎ 6 ‏وغسلت الأطوار‎ ethyl acetate ‏وأزيل الطور المائي واستخلص مرتّين باستخدام أسيتات الإثيل‎ ‏وفي‎ ote ‏بعد مزجها بالماء مرتين؛ وأزيل المذيب تحت ضغط‎ organic phases ‏العضوية‎ ٠ «Jl ‏غير المتفاعل من المحلول المخفف الراكد ثم‎ 5-jodoisatin ‏البداية؛ ترسب © يودوايزاتين‎ wh ‏تم فصله بالتبلور. وخازن المعلق في جهاز‎ lad ‏وبعد زيادة التركيز فصل المنتج‎ ‏لمدة ساعتين ومن ثم فصلت المادة الصلبة المصفرة‎ ao ‏عند درجة حرارة بلغت‎ refrigerator ‏غم‎ 17.١ ‏وفصل‎ ethyl acetate ‏قليلاً بالترشيح وغسلت بكمية قليلة من أسيتات الإثيل‎
SUEY »٠-ودوي-‎ *-يسكورديه-7-))١( ‏ملي مول) من 7-(7-إثوكسي بيريدينيل‎ £7.07) ٠١ 3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-3-hydroxy-5-iodo-1,3-dihydro-2H- (¥) ‏هيدرو -211-إندولون‎ .)96517 ‏؛أم (معدل الإنتاج-‎ ٠ ‏المرغوب بعد التجفيف عند‎ indol-2-0ne 15014 ‏تحليل نظري ل و0ل1,1ائ:©26‎ Y4V..0 = ESI-MS 117177 ‏تأين برش الإلكترونات‎ 95 Spectrometer ‏على مطياف الكتلة‎ Ju ESI-MS ‏(حيث‎ ‎(Electron Spray Ionization ٠ ‏هيدرو إندولون‎ SUEY ؛٠-))7( ‏”©-سيانو-7-هيدروكسي-7-(7-إثوكسي بيريدينيل‎ (0)
S-cyano-3-hydroxy-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-1,3-dihydroindol-2-one (¥) ‏ملي مول) من ؟-(7؟-‎ ١7.97( ‏غم‎ VOY CEB nitrogen ‏في جو من النتروجين‎ 3-2- )١( ‏إثوكسي بيريدينيل (7))-7-هيدروكسي-5-يودو-٠ء 7-ثنائي هيدرو -211-إندولون‎ vs ‏مل من‎ ٠ ‏في‎ ethoxypyridin-3-yl)-3-hydroxy-5-iodo-1,3-dihydro-2H-indol-2-one ‏غم (17.47 ملي مول) من سيانيد‎ 7.١ ‏لامائي عند درجة حرارة الغرفة. وأضيف‎ 7 ‏(ثلاثي فنيل‎ ely ‏ثم أضيف 51.. غم )0-80 ملي مول) من‎ «zinc cyanide ‏الخارصين‎ ‏فوسفين) البلاديوم (صفر) (0) مستاكة لقم (عصنطامرمطما نيص طم60815)01. ونقل مزيج التفاعل‎ م٠٠٠١ ‏مباشرة إلى حمام زيت مسخن مسبقاً عند درجة حرارة بلغت ١٠٠م. وقلب المزيج عند‎ vo ٠.46( ‏دقيقة؛ أضيف مقدار إضافي بلغ 0.01 غم‎ "١ ‏(درجة حرارة حمام الزيت)؛ وبعد مضي‎
YEAY a ‏ملي مول) من الحفاز. وعموماً؛ قلب المزيج لمدة ساعتين. وبرّد مزيج التفاعل إلى درجة حرارة‎ ethyl ‏الغرفة؛ وأضيف المزيد من الماء. واستخلص المزيج ثلاث مرات باستخدام أسيتات الإثيل‎ ‏وغسلت الأطوار العضوية بعد مزجها ثلاث مرات بالماء. وبر المذيب حتى الجفاف‎ acetate ‏من أسيتات الإثيل‎ ALE ‏في صورة ردغة باستخدام كميات‎ SION ‏وشكل‎ (mide ‏تحت ضغط‎ ethyl ‏بالترشيح؛ وغسلت بأسيتات الإثيل‎ SL ‏الإطاء. وأزيلت المادة الصلبة المصفرة‎ acetate © ‏وكان من‎ vacuum drying cabinet ‏وجففت في خزانة تجفيف خوائية (بالتفريغ الهرائي)‎ acetate
SY lo ‏من المنتج المرغوب من‎ (se ‏ملي‎ ١7.44( ‏الممكن فصل 7.7 غم‎ 5-cyano-3- ‏هيدرو إندولون (؟)‎ SEY ؛٠-))7( ‏هيدروكسي-7-(7-إثوكسي_ببريدينيل‎ ‎.)701 4.4 ‏(معدل الإنتاج<‎ hydroxy-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-1,3-dihydroindol-2-one 146.70 =C eH 13N30s ‏تحليل نظري ل‎ Y41..0 =ESI-MS [M+H'] ٠ 3-chloro- ‏اج) . +-كلورو-7-(7-إثوكسي بيريدينيل (©))-7-أكسو إندولين-5-كربونتريل‎ 3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxoindoline-5-carbonitrile 0 ‏ملي مول) من‎ ٠0077( ‏تم تعليق 1.00 غم‎ nitrogen ‏في جو من النتروجين‎ 5- )١( ‏هيدرو إندولون‎ SEY ؛٠-))7( ‏سيانو-'-هيدروكسي-7-(7-إثوكسي_بيريدينيل‎ ve ‏من‎ Je 10٠ ‏.في‎ cyano-3-hydroxy-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-1,3-dihydroindol-2-one -(molecular sieve ‏لامائي (مجفف فوق غربال جزيئي‎ dichloromethane ‏كلورو ميثان‎ AU ‏وبرد مزيج التفاعل إلى درجة‎ pyridine ‏من البيريدين‎ (Use ‏ملي‎ YA.£0) ‏ثم أضيف 7.70 مل‎ thionyl ‏ملي مول) من كلوريد الثيونيل‎ YA.£0) ‏الصفر المئوي؛ وبعد ذلك أضيف 7.056 مل‎ ‏وقلب المزيج عند‎ (exothermic reaction ‏التقي نقطة نقطة (تفاعل طارد للحرارة‎ chloride | © ‏درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. ولوحظ تشكل معلتق أصفر اللون. وروقب سير التفاعل‎ ‏(على هلام السليكا‎ (TLC) thin-layer chromatography ‏بواسطة استشراب الطبقات الرقيقة‎
Jsilue/dichloromethane ‏كلورو ميثان‎ AW ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ silica gel ‏دقيقة من‎ ١5 ‏بنسبة 0:90( وتم صب مزيج التفاعل بحذر على الماء المثلج. وبعد‎ methanol ‏التقليب»؛ أزيل الطور العضوي. واستخلص الطور المائي مرّين باستخدام ثنائي كلورو ميثان‎ vo ‏ومزجت جميع الأطوار العضوية؛ وجففت فوق كبريتات المغنيسيوم‎ dichloromethane ‏ب عاب‎ vv
VAY) ‏غم‎ 0.V ‏ورشحت؟»؛ وأزيل المذيب تحت ضغط مخفض. فنتج‎ magnesium sulphate 3- ‏(©))-7-أكسو إندولين-*-كربونتريل‎ Ubi SHY) T= ag ‏ملي مول) من‎ ‏في صورة مادة صلبة غير‎ chloro-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxoindoline-5-carbonitrile .)9684 =z iY) ‏متبلورة استخدمت في التفاعل التالي بدون إجراء تنقية إضافية (معدل‎ 3١7.٠20 =CeHaCINGO, ‏د 3 تحليل نظري ل‎ =ESI-MS [M+H'] ٠ 3-amino-3- ‏+-أمينو-؟-(7-إثوكسي بيريدينيل (©))-7-أكسو إندولين-*-كربونتريل‎ (2) (2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxoindoline-5-carbonitrile -))3( ‏من 7-كلورو-7-(7-إثوكسي بيريدينيل‎ (Use ‏ملي‎ YAY) ‏غم‎ 0.٠ ‏أذيب‎ ‎3-chloro-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxoindoline-5- ليرتنوبرك-©- ‏"-أكسو إندولين‎ Ve ‏وفي جو من النتروجين‎ dichloromethane ‏كلورو ميثان‎ (SD ‏مل من‎ © ٠ ‏في‎ carbonitrile methanolic ‏ملي مول) من محلول ميثانوليك الأمونيا‎ GAN ( ‏مل‎ ٠4 ‏أضيف‎ 00 ‏وتغير لون‎ eel ‏عياري نقطة نقطة وببطء إلى محلول التفاعل‎ ١ ‏الذي تركيزه‎ ammonia ‏المحلول إلى أصفر فاتح؛ وقلب المحلول عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ وأثناء ذلك انفصل‎ silica gel ‏هلام السليكا‎ Je) TLC ‏المنتج ببطء بالتبلور. وروقب سير التفاعل بواسطة‎ - ١ ‏بنسبة‎ methanol Jsilise/dichloromethane ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلورو ميثان‎ ‏وأزيل المذيب تحت ضغط مخفض؛ وعولج الركاز مرة أخرى وأذيب في ثنائي كلورو‎ .)4 ‏واستخلص المزيج باستخدام الماء. وفصلت الأطوارء وأضيف الطور‎ dichloromethane ‏ميثان‎ ‏الذي تشكل بين الطورين إلى الطور المائي. واستخلص الطور المائي‎ greasy phase ‏الدهني‎ ‏إلى أن انحل الطور الدهني في المحلول. ومزجت جميع‎ ethyl acetate ‏باستخدام أسيتات الإثيل‎ © ‏الأطوار العضوية التي حصل عليهاء وأزيل المذيب تحت ضغط مخفض. وسحن الركاز‎ ‏الإطاعنل؛ مما أدى إلى تشكل مادة صلبة تم فصلها بالترشيح‎ ether ‏إثيل إيثر‎ (SU ‏باستخدام‎ ‎10.67) ‏حرارة معتدلة (78م). فنتج 5.04 غم‎ Aap ‏وجففت في خزانة تجفيف خوائية عند‎ 3- ‏من 7-أمينو -7-(7-إثوكسي_بيريدينيل (؟))-7-أكسو إندولين-*-كربونتريل‎ (Use ‏ملي‎ ‎ila sak ‏صورة‎ A amino-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxoindoline-5-carbonitrile ve (Yoho ‏(معدل الإنتاج-‎
YA
144.77 =CieH aNoO; ‏تحليل نظري ل‎ Y40.¥ =ESI-MS [M+H'] (7) ‏بيربدينيل‎ mS AT) TIS ‏؛-ثائي مثوكسي فنيل)‎ ؛([-١-ونيمأ-+‎ (a0 3-amino-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulphonyl]-3-(2- ليرتنوبرك-‎ © ‏-أكسو إندولين-‎ Y ethoxypyridin-3-yl)-2-oxoindoline-5-carbonitrile ° -))( ‏من *-أمينو -7-(7-إثوكسي بيريدينيل‎ (se ‏ملي‎ 1X.) ‏أنيب 3.54 غم‎ 3-amino-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxoindoline-5- ليرتنوبرك-‎ © - ‏"-أكسو إندولين‎ ‏لامائي (مجفف فوق‎ dimethylformamide ‏فورماميد‎ Jie ‏في 80 مل من ثنائي‎ carbonitrile ٠.64 ‏جليدي؛ أضيف‎ ales ‏والتبريد باستخدام‎ nitrogen ‏غربال جزيئي). وفي جو من النتروجين‎ ‏بمقدار قليل‎ potassium tert-butoxide ‏ملي مول) من ثث-بيوتوكسيد البوتاسيوم‎ ١.77( ‏غم‎ ٠ ‏في كل مرة. وتغير لون مزيج التفاعل؛ وقلب المحلول البنيئ عند درجة الصفر المئوي لمدة ساعة‎ ‏غم‎ TOT ‏البروتون. وعند درجة حرارة منخفضة؛ أضيف‎ AY Ade ‏أخرى لضمان إكمال‎ 2,4- ‏مثوكسي بنزين كبريتونيل‎ SUEY ديرولك‎ Ge ‏_مول)‎ يلم_١.77(‎ ‏وقلب المزيج عند درجة الصفر المثوي لمدة ساعتين‎ cdimethoxybenzenesulphonyl chloride ‏بالتصويل باستخدام‎ silica gel ‏(على هلام السليكا‎ TLC ‏أخريين. وروقب سير التفاعل بواسطة‎ 10 ‏بنسبة 1:9). وتم صب‎ methanol Jsitiue/dichloromethane ‏مزيج من ثنائي كلورو ميثان‎ ‏الإطاء. وغسل‎ acetate ‏مزيج التفاعل في ماء مثلج وبعدها استخلص باستخدام أسيتات الإثيل‎ ‏المشبع وجفف فوق كبريتات‎ sodium chloride ‏الطور العضوي بمحلول كلوريد الصوديوم‎ ‏المذيب. وتم تعليق الركاز في ثنائي إثيل إيثر‎ Jy 00880651010 sulphate ‏المغنيسيوم‎ ‏وقلب إلى أن ترسب المنتج في صورة مادة صلبة يمكن فصلها بالترشيح. وبعد‎ diethyl ether | © diethyl ‏مرة أخرى باستخدام ثنائي إثيل إيثر‎ mother liquor ‏إزالة المذيب؛ عولج المحلول الأم‎ ‏مرتين إلى أن تم الحصول في آخر الأمر بعد التجفيف على 797.؛ غم (9.44 ملي‎ ether ‏كبريتونيل]-7-( 7-إثوكسي_بيريدينيل‎ (did ‏مثوكسي‎ AEE ؛([-١-ونيمأ-< ‏من‎ (Use 3-amino-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulphonyl]-3-(2- ‏(7))-7-أكسو إندولين- © -كربونتريل‎ ‏المرغوب في صورة مادة صلبة (معدل‎ ethoxypyridin-3-yl)-2-oxoindoline-S-carbonitrile | ٠ (%Va =z ly)
rq 14.2017 =CyHpNgOsS ‏تحليل نظري ل‎ 15.1١ =ESI-MS [M+H'] ‏كبريتونيل]-؟-(7-إثوكسي_بيريدينيل‎ (J Sie Sirf ‏او) . [*-سيانو-1-1("»‎ phenyl [5-cyano-1- ‏هيدرو -111-إندوليل (3)] كربامات الفنيل‎ SEY ‏())-7-أكسو-7ء‎ ‎[(2,4-dimethoxyphenyl)sulphonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-ox0-2,3-dihydro-1H- ° indol-3-yl]carbamate ‏أذيب 4-77 غم )9.88 ملي مول) من +-أمينو-١-[(7» ؛-ثنائي مثوكسي فنيل)‎ 3-200100-1-])2,4- ‏كبريتونيل]-7-(7-إثوكسي بيريدينيل (©))-7-أكسو إندولين-*-كربونتريل‎ dimethoxyphenyl)sulphonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxoindoline-5-carbonitrile ‏إلى درجة الصفر المئوي باستخدام حمام جليدي.‎ 23s pyridine ‏مل من البيريدين‎ ١7١ ‏في‎ ٠ «sl phenyl chloroformate ‏من كلوروفورمات الفنيل‎ (Use ‏ملي‎ V0.7) ‏مل‎ VT ‏وأضيف‎ ‎TLC ‏وقلب مزيج التفاعل عند درجة الصفر المئوي لمدة ساعتين. وروقب سير التفاعل بواسطة‎ ‏من ثنائي كلورو ميثان‎ mie ‏بالتصويل باستخدام‎ silica gel SA ‏هلام‎ le) pyridine ‏وأزيل المذيب وخاصة البيريدين‎ ٠ (0:90 ‏بنسبة‎ methanol Jsile/dichloromethane ethy! ‏تحت ضغط مخفض؛ وخفف الركاز بالماء واستخلص ثلاث مرات باستخدام أسيتات الإثيل‎ ve sodium chloride ‏وغسلت الأطوار العضوية بعد مزجها بمحلول كلوريد الصوديوم‎ .6 ‏ورشحت» وأزيل المذيب تحت‎ magnesium sulphate ‏المشبع؛ وجففت فوق كبريتات المغنيسيوم‎ ‏عن طريق الإضافة المتكررة‎ pyridine ‏ضغط مخفض. وأزيلت مقادير ضئيلة من البيريدين‎ ‏وأضيف ثنائي إثيل‎ rotary evaporator ‏والتبخير بواسطة وحدة تبخير دوارة‎ toluene ‏للتولوين‎ ‏إلى الركاز المفصول؛ وتبلورت المادة الصلبة طوال الليل فنتج 8.67 غم‎ diethyl ether ‏ايثر‎ - ٠ ‏؛-ثنائي مثوكسي فتيل)‎ OY) = lero] ‏من المنتج المرغوب من‎ (Use ‏ملي‎ 306) ])( ‏هيدرو -111-إندوليل‎ SUEY ‏كبريتونيل]-؟-(7-إثوكسي_بيريدينيل (7))-7-أكسو-؛‎ phenyl [5-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulphonyl]-3-(2- ‏كربامات الفنيل‎ ‏الإنتاج-‎ Jas) ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-ylJcarbamate (%3Y yo 115.72 =CyHyNgOsS ‏.مل تحليل نظري ل‎ ١ =ESI-MS [M+H"]
)5( 8-[ه-سيانو-1-1(؛ ؛-ثنائي مثوكسي فنيل) كبريتونيل]-؟"-(؟-إثوكسي بيريدينيل (©))-7-أكسو-؟» . ‎SEY‏ هيدرو -111-إندوليل (3)]-4-(١-مثيل‏ بيبريديتيل (4)) بيبرازين ‎Y=‏ -كربوكساميد ‎N-[S-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulphonyl]-3-(2-‏ ‎ethoxypyridin-3-yl)-2-o0x0-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl}-4-(1-methylpiperidin-4- °‏ ‎yl)piperazine-1-carboxamide‏ ‏مزج ‎٠.٠١‏ غم )117 ملي مول) من [5-سيانو-1-[(" ‎Hm‏ مثوكسي فنيل) كبريتونيل]-7-("-إثوكسي_بيريدينيل (7))-7-أكسو-7؛ ‎SET‏ هيدرو -111-إندوليل (*)] كربامات الفنيل ‎phenyl [5-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulphonyl]-3-(2-‏ ‎eile 99531 cethoxypyridin-3-yl)-2-ox0-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]carbamate Ve‏ (5 927 ملي مول) من ١-(١-مثيل‏ بيبريدينيل )£(( بيبرازين ‎1-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazine‏ ‏و ‎A‏ مل من ‎THE‏ مجفف وقلب المزيج الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ؟ ساعة. وتم كشف انتهاء التفاعل بواسطة ‎High Pressure Liquid baal Je Jil chia!‏ ‎Chromatography‏ التحليلي ‎(HPLC)‏ (من النوع معكوس ‎«(Reverse Phase (RP)) shall‏ بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل ‎celefacetonitrile‏ حمض ثلاثي فلورو الأسيتيك ‎(TFA) trifluoroacetic acid‏ تركيزه 960.01). وأزيل المذيب»؛ ونقي الركاز بواسطة ‎HPLC‏ ‏التحضيري بالتصويل باستخدام ثنائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ وميثاتول ‎methanol‏ تركيزه 7 باستخدام عمود كروموليث ‎Chromolith column‏ (ذي طور عادي؛ مزود من شركة ميرك ‎(Merck‏ وبعد الاستشراب العمودي ‎column chromatography‏ المتكرر؛ كان من الممكن فصل 720 ملغم ‎FF)‏ + ملي مول) من 78-[ه-سيانو-١-[(»‏ 4 -ثنائي مثوكسي فنيل) كبريتونيل]- '-(7-إتوكسي بيريدينيل ())-7-أكسو-7؛ 7-ثنائي هيدرو -117-إندوليل (7)]-؛-(١-‏ ‎Je‏ بيبريدينيل | (4)) . بيبرازين-١-كربوكساميد ‎N-[S-cyano-1-[(24-‏ ‎dimethoxyphenyl)sulphonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-ox0-2,3-dihydro-1H-indol-3-‏ ‎yI]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazine-1-carboxamide‏ (معدل ‎(YY =z)‏ وبشكل ‎diy Ye‏ يمكن إجراء معالجة وتنقية بعد انتهاء التفاعل كالآتي: أزيل المذيب. وأذيبت المادة الخام في أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ واستخلصت باستخدام ‎HOI‏ تركيزه ‎١‏ عياري. وتم الكشف عن
الشوائب في الطور العضوي؛ وكان المنتج في الطور المائي الحمضي. ووفقاً لذلك؛ تم معادلة الطور المائي باستخدام محلول ‎NaOH‏ تركيزه ‎١‏ عياري واستخلص باستخدام أسيتات الإثيل 656 الاطاء. وبعد التجفيف فوق كبريتات المغنيسيوم ‎sulphate‏ 01880651010 الترشيح وإزالة أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ تحت ضغط مخفض؛ أمكن تبلور المنتج باستخدام ثنائي إثيل إيثر ‎diethyl ether | ٠‏ وتم الحصول على 17-[*-سيانو-١-[(؟؛‏ ؛ -ثنائي مثوكسي فنيل) كبريتونيل]- *-(7-إثوكسي بيريدينيل (©))-7-أكسو-؟؛ ©-ثنائي هيدرو-111-إندوليل (©)]-4-(١-مثيل‏ بيبريدينيل 9 بيبرازين ‎١-‏ -كربوكساميد ‎N-[S-cyano-1-[(2,4-‏ dimethoxyphenyl)sulphonyl}-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-ox0-2,3-dihydro-1H-indol-3- .9768 ٠ ‏بمعدلات إنتاج تزيد عن‎ yl]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazine-1-carboxamide
Ye ‏تلم‎ =C3sHaN7O5S ‏تحليل نظري ل‎ ال١‎ ١ =ESI-MS [M+H] Ve ‎«DMSO-[D6]) "H-NMR‏ 400 ميفاهز) دلتا [جزء في المليرن]- ‎IH od) AVY‏ لحم ‎-[ «IH «d) ‏لخلا‎ (Oa AY =] ‏لكل‎ od) ‏هز) ااا‎ AA ‏لال لح‎ od) ‏حي‎ (On ‎edd) ٠. (IH os) ‏لت‎ (1H es) V.OV (3a ‏لك لتك ]= .لا‎ V.VY (5a ALO ‎«1H «d) 1.79 «(Ja V.0 =] «ja 0. =] «IH‏ ]= كا ‎(a‏ مت ‎(IH es)‏ فل م ‎(2H am)‏ مك ‎١٠١ (4H em) ٠١٠١ (3H 5) V.£¢ (3H es)‏ بس ‎1.١ =] 2H‏ ‎2H em) ٠١١٠6 (Oa ١١١ =] 2H em) VY. AY (4H em) ٠١١١ (4H em) ٠١١2 ‏مز‎ ‎et) ٠٠١١ (2H em) ٠١١١ (Ja ٠٠. =)‏ لل ل- ‎٠.١‏ هز). ‏المثال 0 ‏:-[ه-سيانو-7-(7-إثوكسي بيريدينيل (©))-١-[(؛‏ -مثوكسي فنيل) كبريتونيل]-"-أكسو-7؛ > +-ثنائي هيدرو -111-إندوليل (©)]--(١-مثيل‏ بيبريدينيل (4)) بيبرازين-١-كربوكساميد ‎N-‏ ‎[5-cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl1)-1-[(4-methoxyphenyl)sulphonyl}-2-ox0-2,3- ‎dihydro-1H-indol-3-yl}-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazine-1-carboxamide ‎(lo‏ *٠-سيانو-7-(7-إثوكسي_بيريدينيل‏ (7))-7-أكسو-7-[(فنوكسي_ كربونيل) أمينو]- ‎phenyl 5-cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-ox0-3- ‏إندولين -7-كربوكسيلات الفنيل‎ [(phenoxycarbonyl)amino}-indoline-2-carboxylate Yo ‎view
تم تعليق 7.74 غم )3.67 ملي مول) من ٠-أمينو‏ -؟-(7-إثوكسي بيريدينيل (3))- 7-أكسو إندولين--* -كربونتريل | ‎3-amino-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxoindoline-5-‏ ‎fata) carbonitrile‏ وفقاً ‎oY Jal)‏ خطوات العملية ١أ)‏ إلى ١ج))‏ في ‎YO‏ مل من ثنائي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ وبرد باستخدام حمام ‎sada‏ إلى درجة الصفر المئوي. وأضيف ‎VAT 6‏ مل )96.78 ملي مول) من البيريدين ‎epyridine‏ وبعد ذلك أضيف 7.77 مل ‎YALAY)‏ ‏ملي مول) من كلوروفورمات الفنيل ‎phenyl chloroformate‏ نقطة نقطة ببطء بحيث لا تتجاوز درجة الحرارة © إلى ١٠أم.‏ ومع ذوبان الحمام الجليدي؛ قلب مزيج التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال ‎«Jl‏ وفصلت المادة الصلبة الملونة قليلاً بالترسيب. وخفف مزيج التفاعل باستخدام ثنائي كلوروميثان ‎cdichloromethane‏ وبعد إضافة الماء؛ ذابت المادة الصلبة في المحلول مرة ‏أخرى. وفصلت الأطوار واستخلص الطور ‎Jl‏ مرة أخرى باستخدام ثنائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ وغسلت الأطوار العضوية بعد مزجها ‎NA‏ ثلاث مرات بالماء وبعد ذلك ‎clue‏ مرة واحدة بمحلول كلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ المشبع. وبعد التجفيف فوق كبريتات المغنيسيوم ‎magnesium sulphate‏ الترشيح وتبخير المذيب تحت ضغط مخفض؛ أخضع الركاز للذوبان الأولي في ثنائي إثيل إيثر ‎diethyl ether‏ وأضيف ‎٠١‏ أضعاف كمية ‎ye‏ البنتان ‎pentane‏ وتشكل راسب أبيض ؛ وتم فصل هذا الراسب بالترشيح بالمص؛ وغسل بالبنتان ‎pentane‏ وجفف في خزانة تجفيف خوائية عند ‎at ٠‏ وبعد التبلور التجزيثي ‎fractional‏ ‏0م تم فصل ما مجموعة 5.47 غم ‎AYO)‏ ملي مول) من ©*-سيانو -؟-(؟- إثوكسي_ بيريدينيل (7))-7-أكسو-7-[(فنيلوكسي كربونيل) أمينو] إندولين-١-كربوكسيلات‏ الفنيل ‎phenyl 5-cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-3-‏ ‎.)7684 ‏(معدل الإنتاج-‎ [(phenyloxycarbonyl)amino]indoline-1-carboxylate ٠ ‎OY 6.517 =C30HpxN4Op ‏تحليل نظري ل‎ 576.1١ =ESI-MS [M+H] -111- ‏هيدرو‎ (SET ‏[<-[ه-سيانو-7-(7-إثوكسي_بيريدينيل (7))-7-أكسو-؟؛‎ (0
N-[S-cyano3-2- ديماسكوبرك-١-نيزاربيب‎ (8) ‏بيريدينيل‎ ليثم-١(-4-])©(‎ diy ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-(1-methylpiperidin-4- Yo ylDpiperazine-1-carboxamide
YAY
في البداية ‎(ad‏ 260 ملغم ‎٠.47(‏ ملي مول) من ©#-سيانو-7-(7-إتوكسي ‎dine‏ (7))-7-أكسو-7-[(فنوكسي-كربونيل) أمينو] إندولين-١-كربوكسيلات‏ الفنيل ‎phenyl 5-cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-3-[(phenoxy-‏ ‎carbonyl)amino]indoline-1-carboxylate‏ في © مل من ‎«THF‏ وأضيف 7 غم )0.14 © ملي مول) من ١-(١-مثيل‏ بيبريدينيل )£(( بيبرازين ‎1-(1-methylpiperidin-4-ylpiperazine‏ ‏بدون تخفيف عند درجة حرارة الغرفة. وقلب مزيج التفاعل طوال الليل؛ وفحص التفاعل بواسطة ‎le) TLC‏ هلام السليكا ‎csilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلورو ميثان ‎methanol Jsilise/dichloromethane‏ بنسبة 0:10( لتحديد تقدم التفاعل. وخفف مزيج التفاعل باستخدام أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ وغسل بالماء مرة واحدة وبمحلول كلوريد الصوديوم ‎sodium chloride ve‏ المشبع مرة واحدة. وجفف ‎shall‏ العضوي فوق كبريتات المغنيسيوم ‎magnesium sulphate‏ ورشح؛ وأزيل المذيب تحت ضغط مخفض. وأذيب الركاز في مقدار قليل من ثنائي إثيل ‎diethyl ether Ju)‏ وأضيف ‎١‏ أضعاف كمية الهكسان الحلقي ‎.cyclohexane‏ ‏َ وفصلت المادة الصلبة عديمة اللون التي تشتمل على ‎1١8‏ ملغم ‎٠.7(‏ ملي مول) من ‎—0]-N‏ ‏سيانو-7-(7-إثوكسي بيريدينيل (7))-7-أكسو-7؛ ‎ET‏ هيدرو -111-إندوليل (3©)]-؛- ‎ve‏ (١-مثيل‏ بيبريدينيل (4)) بيبرازين-١‏ -كربوكساميد ‎N-[5-cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-y1)-2-‏ ‎0x0-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazine-1-carboxamide‏ ‏النقي بالترسيب (معدل ‎(PAN =z WY)‏ ‎=ESI-MS [M+H']‏ ذه تحليل نظري ل ‎=CyH3N;70;3‏ 557.171 ‎x.‏ 20( 8-[ه-سيانو-7-(7-إثوكسي بيريدينيل (©))-1-1(©-مثوكسي فنيل) ‎{iS‏ ‎GET Ts]‏ هيدرو -111-إندوليل (©)]-4-(١-مثيل‏ بيبريدينيل (4)) بيبرازين-١-‏ كربوكساميد ‎N-[5-cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-1-[(4-methoxyphenyl)sulphonyl]-2-‏ ‎0x0-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl}-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazine-1-carboxamide‏ ‏أذيب 4000 ‎pile‏ )17+ .ملي ‎(Use‏ من 88-[-سيانو-7-(7-إثوكسي_بيريدينيل ‎vo‏ (©))-1-أكسو-1ء ‎JET‏ هيدرو -114-إندوليل (©)]-4 -(١-مثيل‏ بيبريدينيل (4)) بيبرازين- ١-كربوكساميد ‎N-[5-cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-0x0-2,3-dihydro- 1H-indol-3-yl]-‏
£4 ‎(SWS 4] -methyIpiperidin-4-yl)piperazine-1-carboxamide‏ مثيل فورماميد ‎cdimethylformamide‏ وأضيف ‎VAY‏ ملغم )211+ ملي مول) من هيدريد الصوديوم ‎sodium‏ ‎hydride‏ الذي تركيزه ‎7067١8‏ وزن/وزن عند درجة الصفر المئوي. ولإزالة البروتون من مشتقة ١؛‏ ‎SY‏ هيدرو -211-إندولون ‎(Y)‏ «1,3-015970:0-211-10001-2-0؛ ‎QB‏ المزيج لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ ‎٠‏ وبعد ذلك أضيف 79.4 ‎pie‏ )14+ ملي ‎(Use‏ من كلوريد ؛-مثوكسي بنزين كبريتونيل -4 ‎.methoxy-benzene-sulphonyl chloride‏ وبعدها ترك المزيج ليسخن إلى درجة حرارة الغرفة ‎iE,‏ لمدة ‎Vo‏ دقيقة. وروقب تقدم التفاعل بواسطة ‎Je) TLC‏ هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلورو ميثان ‎methanol Jsitue/dichloromethane‏ بنسبة ‎٠ (Vi)‏ وأضيف محلول بيكربونات الصوديوم ‎sodium bicarbonate‏ المشبع وأسيتات الإثيل ‎٠‏ عتعاععة الرطاء إلى مزيج التفاعل؛ وبعد ذلك فصلت الأطوار. وأعيد استخلاص الطور المائي مرة واحدة باستخدام أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ وغسل الطور العضوي بعد مزجه ‎Bye‏ واحدة بالماء ومرة واحدة بمحلول كلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ المشبع؛ وجفف فوق كبريتات المغنيسيوم ‎magnesium sulphate‏ ورشح؛ وأزيل المذيب ‎cad‏ ضغط مخفض. ونقي الركاز بواسطة الاستشراب التحضيري بسائل متوسط الضغط ‎Medium Pressure Liquid Chromatography‏ ‎(MPLC) | ٠‏ (مزود من شركة إسكو كومبانيون ‎(JSCO Companion‏ باستخدام خرطوشة تحتوي على ‎dasa (ef lie NP‏ أطوار متحركة من ثنائي كلورو ميثان ‎methanol J sliw/dichloromethane‏ )0=+ 767). وبلغ المقدار المفصول 77.7 ملغم ‎vert)‏ ‏ملي مولء النقاوة- + %( من 7-[ه-سيانو-؟-(7-إثوكسي بيريدينيل (7))-١-[(©-مثوكسي‏ فنيل) كبريتونيل]-"-أكسو-» ‎JET‏ هيدرو -117-إندوليل (©)]-4-(١-مثيل_بيبريدينيل‏ )¢(( بيبرازين ‎١-‏ -كربوكساميد ‎N-[5-cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-1-[(4-‏ ‎methoxyphenyl)sulphonyl]-2-0xo0-2,3-dihydro-1H-indol-3-y1]-4-(1-methylpiperidin-4-‏ ‎yl)piperazine-1-carboxamide‏ (معدل ‎(%YY =z)!‏ ‎=ESI-MS [M+H"]‏ يي تحليل نظري ل ‎=C3H3oN706S‏ نماي ‎Yo‏ وتتضمن طرق تنقية بديلة لتبلور المزائج الخام الاستشراب العمودي التقليدي باستخدام طور عادي (خرطوشة تحتوي على ‎(NP-SI0;‏ من شركة كرومابوند ‎(Chromabond‏ باستخدام
أطوار متحركة من ثنائي كلورو ‎(lise‏ 16110:60613086ل/ميثانول ‎methanol‏ و ‎HPLC‏ ‏التحضيري (من نوع ‎(RP‏ باستخدام طور متحرك من أسيتونتريل ‎TFA «¢lefacetonitrile‏ تركيزه 960001 أو حمض الأسيتيك ‎acetic acid‏ تركيزه 00001 96). الأمثلة من ؟ إلى ؛ ومن + إلى ©: يمكن تحضير المركبات ‎Ty‏ للأمثلة من ؟ إلى ؛ ومن + إلى ‎Fo‏ بكيفية مماثلة لإجراءات التحضير وفقاً للمثال ‎١‏ و/أو المثال © باستخدام المواد الأولية الملائمة. المثال ؟: :-[ه-سيانو -7-("-إثوكسي بيريدينيل (©))-١-[("-مثوكسي‏ فنيل) كبريتونيل]-١-أكسو‏ -1ء ‎SEF‏ هيدرو -111-إندوليل (4)7-؛ -(١-مثيل‏ بيبريدينيل (4)) بيبرازين-١-كربوكساميد ‎N-‏ ‎{5-cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-1-[(2-methoxyphenyl)sulphonyl]-2-ox0-2,3- ٠١‏ ‎dihydro-1H-indol-3-yl}-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazine-1-carboxamide‏ ‎=ESI-MS [M+H']‏ د .لي تحليل نظري ل ‎=CiyaHioN706S‏ 177.80 المثال ؟: ثلاثي ‎SHEN im Nid gl‏ فنيل) كبريتونيل]-7-(7-إثوكسي ‎١‏ بيريدينيل (3))-7-أكسو-7؛ ‎SEY‏ هيدرو -111-إندوليل (©)]-؛ -(١-مثيل‏ بيبريدينيل )£(( بيبرازين = ‎١‏ - كربوكساميد ‎N-[5-cyano-1-[(2-ethoxyphenyl)sulphony!]-3-(2-ethoxypyridin-‏ ‎3-yl)-2-0x0-2,3-dihydro- 1H-indol-3-yl]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazine-1-‏ ‎carboxamide trifluoroacetate‏ ‎TAALY =ESI-MS [M+H]‏ تحليل نظري ل ‎TAVLAY =C3sHa N7 OS‏ ‎Y.‏ ‏المثال ؛: :-[ه-سيانو-3-(7-إثوكسي_بيريدينيل (7))-"-أكسو-١-(فئيل‏ كبريتونيل)-ء ‎SET‏ ‏هيدرو -111-إندوليل (7)]-؛ -(١-مثيل‏ بيبريدينيل )£(( بيبرازين -١-كربوكساميد ‎N-[5-cyano-‏ ‎3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-1-(phenyisulphonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-(1-‏ ‎methylpiperidin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Yo‏ ‎=ESI-MS [M+H]‏ 27 تحليل نظري ل ‎TEY.YY =Cy3HyN,0sS‏ ‎Y § AY‏
£1 المثال ‎:7١‏ ‏-[-سيانو-١-[(؛‏ 4 -ثنائي مثوكسي فنيل) ‎ou SHY) Tis‏ بيريدينيل (©))-1- ‎SEY Ysa‏ هيدرو -111-إندوليل (©)]-؛-(©-مثيل بيبرازينيل ‎((V)‏ بيبريدين-١-‏ ° كربوكساميد ‎N-[5-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulphonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-‏ ‎2-0x0-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-‏ ‎carboxamide‏ ‏في البداية شحن ‎٠٠١‏ ملغم )11+ ملي ‎(Use‏ من ]0 = ؛-ثنائي مثوكسي فنيل) كبريتونيل]-7-(7-إثوكسي بيريدينيل (©))-1-أكسو-؛ ‎GET‏ هيدرو ‎“IH‏ ‎١‏ إندوليل (؟)] كربامات الفنيل ‎phenyl! [5-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulphonyl]-3-(2-‏ ‎fai Jf (ida) ethoxypyridin-3-yl)-2-0xo0-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]carbamate‏ للمثال ‎١‏ خطوات العملية ١أ)‏ إلى ١او))‏ في ‎A‏ مل من رباعي هيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ لامائي (مجفف فوق غربال جزيئي)؛ وأضيف 55.7 ملغم ‎oY)‏ ملي مول) من ١-مثيل-؛-‏ (بيبريدينيل (4)) بيبرازين عصاعة»مأم(ال-8:010-4م1م)-1-0161/1-4. وقلب مزيج التفاعل عند ‎ve‏ درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وروقب سير التفاعل بواسطة ‎TLC‏ (على هلام السليكا ‎silica‏ ‎gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلورو ميثان ‎methanol Jsiliuse/dichloromethane‏ ‎dy‏ 1:4( ومطياف الكتلة بالاستشراب بسائل | ‎Liquid Chromatography Mass‏ ‎(LCMS) Spectroscopy‏ (من_ نوع ‎RP‏ بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل ‎celefacetonitrile‏ و ‎TFA‏ تركيزه 960.01). وأزيل المذيب تحت ضغط ‎mise‏ وأذيب الركاز ‎v.‏ في ثنائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ واستخلص مرة واحدة باستخدام محلول هيدروكسيد الصوديوم ‎sodium hydroxide‏ الذي تركيزه ‎١‏ عياري. وجففت الأطوار العضوية بعد مزجها فوق كبريتات المغنيسيوم ‎magnesium sulphate‏ ورشحت؛ وأزيل المذيب تحت ضغط مخفض. ونقي المزيج الخام مرتين بواسطة الاستشراب العمودي (باستخدام خرطوشة تحتوي على 170-550 بمقدار © غم مزودة من شركة كرومابوند ‎(Chromabond‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثتائي ‎ve‏ كلورو ‎methanol Jgilie/dichloromethane lie‏ بنسبة تراوحت من ‎١:44‏ إلى ‎.٠٠:8١‏ ‏وبلغ مقدار المنتج النقي المفصول ‎٠١.08( pale OFA‏ ملي مول) من ل<-[ك-سيانو-١-[(7؛‏ سجر )ب tv
SEY XY SY (VY) dian SEY) [diss ‏مثوكسي_فنيل)‎ Slit
N-[5-cyano- ‏-كربوكساميد‎ ١-نيديربيب‎ ))١( ‏هيدرو -111-إندوليل (؟)]-؛-(؛ -مثيل بيبرازينيل‎ 1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulphonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-ox0-2,3-dihydro-1H- ‏(معدل الإنتاج-‎ indol-3-yl}-4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carboxamide (%tY ال١‎ AY =C3sHyN7O7S ‏مت ١لا تحليل نظري ل‎ =ESI-MS [M+H] ٠.6 -[ 111 edd) ANY [dell ‏دلتا [جزء في‎ (Gali 050 ‏([(06]-01450؛‎ H-NMR
V.AY ‏هز)ء‎ AWA =T IH ed) ‏هز) لاا‎ Ao =T IH ‏خلا (ك‎ (a EA =] a
VOUA ‏هز)ء‎ Va1=T ‏من‎ ٠١ =] ‏لل‎ edd) ‏الال‎ (Gp AU ‏هز لح‎ ٠.53 =) ‏1ل‎ edd) ‏هز)ء‎ 1.3 =I ‏من‎ 5.4 =] «IH «dd) ‏.ل‎ (IH es) v.70 (Oa V.¥ =] «IH «d) 0 ٠ ‏نل‎ (3H ‏ع (ى‎ «(2H em) ‏قطنا انل‎ es) ‏مت‎ (Ja A =] (1H «d) 34 «(3H ¢s) 7 (9H em) ٠١١ ‏لفاح‎ «(2H em) ٠١١١ ¢(3H ¢s) Y.£¢ (2H ‏بس‎ ‏هز).‎ Vee ‏لح‎ 311 0 ٠١ (2H em) ٠١٠١ (2H am) ٠.1
YY ‏الأمثلة من‎ ‏بكيفية مماثلة لإجراءات التحضير‎ FU ‏إلى‎ FY ‏يمكن تحضير المركبات وفقاً للأمثلة من‎ yo ‏باستخدام المواد الأولية الملائمة.‎ ©١ ‏و/أو‎ 0 ٠ aha ‏وفقاً‎ ‎YY ‏المثال‎ ‎Ym وسكأ-١-]لينوتيربك ‏-سيانو-"-(7-إثوكسي بيريدينيل (7))-١-[("-مثوكسي فنيل)‎ [1-4
N- ديماسكوبرك-١-نيديربيب‎ ))١( ‏هيدرو -111-إندوليل )7( -(؟ -مثيل بيبرازينيل‎ JUV [5-cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-1-[(2-methoxyphenyl)sulphonyl]-2-0x0-2,3- Y. dihydro-1H-indol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carboxamide
TVYLAL =C3H30N706S ‏ل اند تحليل نظري ل‎ =ESI-MS [M+H'] : ١ ‏المثال‎ ‎يسكوتإ-7(-١-]لينوتيربك ‏فنيل)‎ SER] mo] ND ‏ثلاثي فلورو أسيتات‎ ve ))١( ‏هيدرو -111-إندوليل (3)]-؛-(؛ -مثيل بيبرازينيل‎ SEY ‏بيريدينيل (3))-7-أكسو-؟؛‎
YAY
EA
N-[5-cyano-1-[(2-ethoxyphenyl)sulphonyl}-3-(2-ethoxypyridin- ‏-كربوكساميد‎ ١ - ‏بيبريدين‎ ‎3-yl)-2-0x0-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1- ‎carboxamide trifluoroacetate
TAYLAY =C35Hq 1 N7O6S ‏تحليل نظري ل‎ TAA.Y =ESI-MS [M+H'] ‏المثال 4 ؟:‎ °
SET ‏كبريتونيل)-7؛‎ Ju) = SY ((F) ‏1-[*-سيانو-7-(7-إثوكسي_بيريدينيل‎ ‎N-[5-cyano- ديماسكوبرك-١-نيديربيب‎ ))١( ‏هيدرو -111-إندوليل (7)]-4 -(؟ -مثيل بيبرازينيل‎ 3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-1-(phenylsulphonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-(4- methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carboxamide 7.7/97 ‏نظري ل 5و0 تابي‎ Judas ‏لانن‎ =ESI-MS [M+H"] ٠١
Yo ‏المثال‎ ‏ثلاثي فلورو أسيتات 38-[ه-سيانو-7-(7-إثوكسي_بيريدينيل (7))-1-1[(؟-مثوكسي فنيل)‎ ))١( ‏©-ثنائي هيدرو -114-إندوليل (©)]-4-(©-مثيل بيبرازينيل‎ Yo ‏كبريتوئيل]-؟-أكسو‎ ‎N-[5-cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-1-[(4- ‏-كربوكساميد‎ ١ - ‏بيبريدين‎ ‎methoxyphenyl)sulphonyl]-2-0x0-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin- Ve 1-yDpiperidine-1-carboxamide trifluoroacetate
VY. AL =C3H3N7O6S ‏تحليل نظري ل‎ ١.١ =ESI-MS [M+H']
YY ‏المثال‎ ‏؛-ثنائي مثوكسي فنيل) كبريتونيل]-7-(7-إثوكسي بيريدينيل (9))-؟-‎ TY V=silo Nr -١1-نيديربيب_))١( ‏هيدرو -111-إندوليل (7)]-4-4 -إثيل بيبرازينيل‎ SUEY Ys
N-[5-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulphonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)- ‏كربوكساميد‎ ‎2-0x0-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-(4-ethylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carboxamide ‎SE ؛([-١-ونايس-*[ ‏من‎ (dss ‏ملغم )0+ ملي‎ ٠٠١ ‏في البداية شحن‎ -111- ‏هيدرو‎ SEY ‏مثوكسي فنيل) كبريتونيل]-7-(7-إثوكسي بيريدينيل (7))-7-أكسو-7؛‎ vo phenyl [5-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulphonyl]-3-(2- ‏إندوليل (3)] كربامات الفتيل‎
£4 ‎ethoxypyridin-3-yl)-2-0x0-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]carbamate‏ (محاضةة تر ‎fai‏ للمثال ‎١‏ خطوات العملية من ١أ)‏ إلى ١و))»‏ مذاب في 8 مل من رباعي هيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ لامائي ‎chine)‏ فوق غربال ‎(Ais‏ وأضيف 7404 ملغم (؟ ‎١7‏ ملي ‎(Use‏ ‏من ١-إثيل‏ - 4 -بيبريدينيل (4 ) بيبرازين ‎l-ethyl-4-piperidin-4-ylpiperazine‏ و ‎٠.٠١١‏ مل من ‎Ji) VI‏ أمين ‎triethylamine‏ معاً إلى مزيج التفاعل؛ الذي قلب بعد ذلك عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. ولتسريع التفاعل وللوصول إلى التحول الكامل؛ تم تسخين المزيج مرة أخرى إلى ‎po‏ وروقب_ سير التفاعل بواسطة ‎TLC‏ (على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلورو ميثان ‎methanol Jglis/dichloromethane‏ بنسبة ‎)١:5‏ و (من نوع ‎(RP‏ بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل ‎¢c\facetonitrile‏ و ‎TFA‏ ‎٠‏ تركيزه 960.01). وأزيل المذيب تحت ضغط مخفض؛ وأذيب الركاز في ثنائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ واستخلص مرة واحدة باستخدام محلول هيدروكسيد الصوديوم ‎sodium‏ ‎hydroxide‏ الذي تركيزه ؟ عياري. وجففت الأطوار العضوية بعد مزجها فوق كبريتات المغنيسيوم ‎magnesium sulphate ْ‏ ورشحت»؛ وأزيل المذيب تحت ضغط مخفض. ونقي المزيج الخام ‎Ys‏ بواسطة الاستشراب العمودي على هلام السليكا ‎silica gel‏ (باستخدام عمود أبعاده ‎Yoo x Yo‏ ‎ve‏ ملم) بالتصويل باستخدام ثنائي كلورو ‎dichloromethane (lie‏ وميثانول ‎methanol‏ تركيزه "6. ونقيت أجزاء المنتج الراكدة الملوثة قليلاً بعد مزجها مرة أخرى بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام عمود كروموليث ‎Chromolith column‏ (باستخدام طور عادي؛ من شركة ميرك ‎(Merck‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلورو ‎dichloromethane (lie‏ وميثانول ‎methanol‏ (يتدرج تركيزه من صفر إلى ‎Las ٠‏ من الميثانول ‎methanol‏ لمدة ‎١١‏ دقيقة). فنتج ‎Yo‏ ملغم )¥ 0+ ‎(dso (le‏ من (3-[5-سيانو-١-[(7؛‏ ؛-ثنائي مثوكسي فتيل) كبريتونيل]-'-(7-إثوكسي بيريدينيل (7))-7-أكسو-7ء ‎SUT‏ هيدرو -111-إندوليل (©)]- 4 -(4 -إثيل بيبرازينيل 0 بيبريدين- ‎١‏ -كربوكساميد ‎N-[5-cyano-1-[(2,4-‏ ‎dimethoxyphenyl)sulphonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo0-2,3-dihydro-1H-indol-3-‏ ‎yl]-4-(4-ethylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carboxamide‏ المرغوب ‎Jaze)‏ الإنتاج- ‎(%VY‏
VAV.A =C3sHi3N7O7S ‏تحليل نظري ل‎ VYA.Yo =ESI-MS [M+H'] ‏م‎
VY =J 111 dd) ANY ‏ميغاهز) دلتا [جزء في المليون]-‎ £20 «<DMSO-[D6]) 1-1
V.AY (a AY ح١ ‏لل‎ ed) ‏لال‎ (Oa AY ‏لح‎ IH ‏هزء ]= £0 هز) .ا (ك‎
VA ‏هن زحد.لا هز)ء‎ ٠١3 ‏لل لج‎ edd) 1. (5a AY ‏همل لح‎ ٠١ =T ‏لل‎ dd) رف تت ‎٠١١ =T‏ مز)ء ‎VIN‏ (ى تل .ل ‎(dH dd)‏ )= 1.4 هن ‎=T‏ .ا هز)ء eam) ‏هز) انل‎ ٠١١ =] (IH «d) ‏فت‎ (Ja AA ‏هل لح‎ ٠٠١ ‏لكل [ح‎ dd) VIA ‏م‎ ١. ‏الاح‎ (2H em) ١١7 (3H ‏ل(ى‎ Y.£¢ (2H em) ‏لذ‎ «(3H «s) ‏م‎ «(2H i) «AY ‏مز‎ Veo ‏لاق لح‎ et) V.+ 3 (2H em) ٠١١٠١ (2H em) ٠١١١ (11H ‏بس‎ ‏هز).‎ VY =] 3H oy :50 ‏الأمثلة من 8؟ إلى‎ ‏بكيفية ممائلة لإجراءات التحضير‎ 9٠0 ‏إلى‎ TA ‏يمكن تحضير المركبات وفقاً للأمثلة من‎ ‏باستخدام المواد الأولية الملائمة.‎ TV ‏و/أو‎ ©١ coo ‏وفقاً للأمثلة‎ : 5٠6 ‏المثال‎ ‎SET (dis لينفإ-١-وسكأ-7-))©( ‏م 8-[ه-سيانو-3-(7-إثوكسي_بيريدينيل‎
N-[S-cyano- ديماسكوبرك-١-نيديربيب‎ ))١( ‏هيدرو -111-إندوليل (7)]-؛ -( -إثيل بيبرازينيل‎ 3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-1-(phenylsulphonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl1]-4-(4- ethylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carboxamide ‏حلا لاعت‎ =C34H3oN705S ‏تحليل نظري ل‎ 8.70 =ESI-MS [M+H"] ١ dev ‏المثال‎ ‏؛ -ثنائي مثوكسي فنيل) كبريتونيل]-؟-(7-إثوكسي بيريدينيل (3؟))-؟-‎ ؛1([-١-ونايس-ه[-8‎ -١-نيديربيب‎ ))١( ‏هيدرو -111-إندوليل (©)]-؛-(؟ -بروبيل بيبرازينيل‎ SEY (Y= pu]
N-[5-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulphonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-y1)- ‏كربوكساميد‎ ‎2-0x0-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-(4-ethylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carboxamide Ve ‏لل‎ LAA =C3HisN7O4S ‏.37ل تحليل نظري ل‎ =ESI-MS 114117 :00 ‏المثال‎ ‎-١-))©( ‏بيريدينيل‎ aS HY) Flin ‏-ثنائي مثوكسي فنيل)‎ 4 ؛1([-١-ونايس-*[-‎ 11-]5- ديماسكوبرك-١-نيديربيب‎ )١( ‏هيدرو -111-إندوليل (©)]- 4 -بيبرازينيل‎ JY ‏أكسو-7؛‎ © cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulphonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo0-2,3- dihydro-1H-indol-3-yl]-4-piperazin-1-ylpiperidine-1-carboxamide
SEY) [dain ‏؛-ثنائي مثوكسي_فنيل)‎ . ؛»([-١-ونايس-ه[(-1[-4‎ (loo ‏هيدرو -111-إندوليل (©)]أمينو) كربونيل) بيبربدينيل‎ JT ‏ببريدينيل (©))-7-أكسو-»‎ tert-butyl 4-[1-({[5-cyano-1-[(2,4- ليتوي<ثث‎ تاليسكوبرك-١-نيزاربيب‎ ])4( |»
oY dimethoxyphenyl)sulphonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-0x0-2,3-dihydro-1H-indol-3- ylJamino}carbonyl)piperidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate ‏؛ -ثنائي‎ TV = luo] ‏من‎ (Use ‏ملغم )01+ ملي‎ ٠٠١ ‏في البداية تم شحن‎ -111- ‏هيدرو‎ SEY ‏مثوكسي فنيل) كبريتونيل]-7-(7-إثوكسي بيريدينيل (7))-7-أكسو-7؛‎ phenyl [S-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulphonyl]-3-(2- ‏إندوليل (7)] كربامات الفنيل‎ © ‏وفقاً‎ Jindal) ethoxypyridin-3-yl)2-oxo0-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl}carbamate ‏خطوات العملية من ١أ) إلى ١و)) في 8 مل من رباعي هيدروفوران‎ oO ‏للمثال‎ ‎(Use ‏لامائي (مجفف فوق غربال جزيئي)؛ وأضيف 15.8 ملغم (74 ملي‎ tetrahydrofuran tert-butyl 4-piperidin-4- Jog تاليسكوبرك-١-نيزاربيب‎ )4( ‏من 4 -بيبريدينيل‎ ‏عندا«وط:ة-710106:02106-1. وبعد ذلك قلب المزيج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل.‎ ٠ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ silica gel ‏هلام السليكا‎ Je) TLC ‏وروقب تقدم التفاعل بواسطة‎ ‏باستخدام أطوار متحركة من أسيتونتريل‎ (RP ‏بنسبة 1:4) و 10145 (من نوع‎ MeOH/CH Cl, ‏تركيزه 960.01). وأزيل المذيب تحت ضغط مخفض» وأذيب الركاز‎ TFA ‏و‎ ¢lofacetonitrile ‏واستخلص مرةٍ واحدة باستخدام محلول هيدروكسيد‎ dichloromethane ‏في ثناني كلوروميثان‎ ‏عياري. وجففت الأطوار العضوية بعد‎ ١ ‏الذي تركيزه‎ ll sodium hydroxide ‏الصوديوم‎ ٠١ ‏ورشحت»؛ وأزيل المذيب تحت ضغط‎ magnesium sulphate ‏مزجها فوق كبريتات المغنيسيوم‎
NP- ‏مخفض. ونقي المزيج الخام بواسطة الاستشراب العمودي (باستخدام خرطوشة تحتوي على‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي‎ (Chromabond ‏بمقدار © غم من شركة كرومابوند‎ SiO, ‏بنسبة 7:98 بصفته طور متحرك. فنتج‎ methanol ‏كلورو ميثان 16110:0060:806ل0/ميثانول‎ ‏ملغم )0 ملي مول) من المنتج المرغوب؛ الذي استخدم مباشرة في خطوة التفاعل‎ 007 Y. (% 47 ‏(معدل الإنتاج-‎ Boe ‏اللاحقة لإزالة المجموعة الواقية‎
VAL.) =C3oHysN7058 ‏تحليل نظري ل‎ V4..¥. =ESI-MS 21+17 ‏مثوكسي فنيل) كبريتونيل]-؟-(7-إثوكسي بيريدينيل‎ JUEE ؛([-١-ونايس-ه[-+‎ (woo -١-نيديربيب‎ (1) ‏هيدرو -113-إندوليل (©)]-؛-بيبرازينيل‎ JT ‏©))-1-أكسو-؟.‎ ve oy
N-[5-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulphonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)- ‏كربوكساميد‎ ‎2-0x0-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-piperazin-1-ylpiperidine-1-carboxamide في البداية شحن 00.72 ملغم ‎٠ V)‏ ملي ‎(Use‏ من ‎(JY) - suo]‏ ؛- ثنائي متوكسي فنيل) كبريتونيل]-7-(7-إثوكسي_بيريدينيل (7))-7-أكسو-7»؛. ‎SET‏ ‏© هيدرو-111-إندوليل (©)] أمينو) كربونيل) بيبريدينيل (4)] بيبرازين-١-كربوكسيلات‏ ثث-بيوتيل ‎tert-butyl 4-[1-({[S-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulphonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-‏ yl)-2-0x0-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]Jamino}carbonyl)piperidin-4-yl]-piperazine-1- ‏مل من حمض الهيدروكلوريك‎ ٠٠٠ ‏وأضيف‎ methanol ‏مل من الميثانول‎ 4 (carboxylate isopropanol ‏الذي تراوح تركيزه من © إلى + جزيئي في أيزوبروبانول‎ hydrochloric acid ‏(على هلام السليكا‎ TLC ‏وقلب المزيج عند درجة حرارة الغرفة. وروقب تقدم التفاعل بواسطة‎ ٠ ‏وبعد التحول الكامل؛‎ .)٠١:9 ‏بالتصويل باستخدام مزيج من 2ا116011/011:0 بنسبة‎ silica gel ‏من المذيب الكحولي» وأذيب الركاز في ثنائي كلوروميثان‎ ةيقبتملا_داوملا‎ AY ‏تم‎ ‏المائي الذي‎ sodium hydroxide ‏وباستخدام محلول هيدروكسيد الصوديوم‎ cdichloromethane ‏ضبطت درجة حموضته بواسطة الاستخلاص إلى 4. وفصل الطور العضوي‎ (gle ١ ‏تركيزه‎ ‏عن الطور_المائي؛ وأعيد استخلاص الطور_المائي مرتين باستخدام ثنائي كلوروميثان‎ magnesium ‏وجفف الطور العضوي بعد مزجه فوق كبريتات المغنيسيوم‎ dichloromethane diethyl ether Ju ‏وأزيل المذيب تحت ضغط مخفض. وبلور الركاز من ثنائي إثيل‎ sulphate ‏بواسطة الاستشراب العمودي التقليدي باستخدام طور‎ Lad ‏وبشكل بديل؛ يمكن تنقية الركاز‎ (Chromabond ‏من شركة كرومابوند‎ NP-SIO; ‏(باستخدام خرطوشة تحتوي على‎ ale ‏بصفته‎ methanol ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلورو ميثان 016010:00(61:206/ميثانول‎ © ‏باستخدام الأطوار المتحركة من‎ (RP ‏تحضيري (من نوع‎ HPLC ‏طور متحرك أو بواسطة‎ ‏تركيزه 160.01). وبعد التبلووء تم فصل 15.4 ملغم‎ TFA celefacetonitrile ‏أسيتونتريل‎ ‎-١1(-7-]لينوتيربك ‏؛-ثنائي مثوكسي فنيل)‎ NV lm SN ‏ملي مول) من‎ +20 YY) (1) ‏هيدرو -184-إندوليل (3)]-4 -بيبرازينيل‎ (HET (Y= ‏إثوكسي بيريدينيل (©))-7-أكسو‎
N-[5-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulphonyl}-3-(2- ‏-كربوكساميد‎ ١ ‏بيبريدين--‎ Yo ot ethoxypyridin-3-yl)-2-ox0-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-piperazin-1-ylpiperidine-1- .)9677 =z WY) ‏(معدل‎ carboxamide
TAS Ae =C3H3oN705S ‏م .نك تحليل نظري ل‎ =ESI-MS [M+H"] 0 ‏ومن 5+ إلى‎ ٠١ ‏ومن 57 إلى‎ Te ‏الأمثلة من ©؟ إلى‎ ٠ ‏ومن 45 إلى‎ Te ‏ومن +5 إلى‎ Te ‏يمكن تحضير المركبات وفقاً للأمثلة من 5 إلى‎ ‏و/أو 00 باستخدام المواد‎ TV 3١ 5 ٠ ‏بكيفية مماثلة لإجراءات التحضير وفقاً للأمثلة‎ ٠ ‏الأولية الملائمة.‎ (Yo ‏المثال‎ ١ ‏ثنائي (ثلاثي فلورو أسيتات) 77-[*-سيانو-١-[(7؛ ؛ -ثنائي مثوكسي فنيل) كبريتونيل]-؟-‎ ‏هيدرو -111-إندوليل (©)]-؟-بيبريدينيل‎ JT ؛-وسكأ-7-))©( ‏(7-إثوكسي_بيريدينيل‎ ‎N-[5-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulphonyl]-3-(2- ديماسكوبرك-١-نيزاربيب ‏(4؛)‎ ‎ethoxypyridin-3-yl)-2-0x0-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-piperidin-4-ylpiperazine-1- ‎carboxamide bis(trifluoro-acetate) Vo
TAGLAL =C3HiN705S ‏تحليل نظري ل‎ 14..Y0 =ESI-MS [M+H"] tho ‏المثال‎ ‏(فلورو أسيتات) 77-[*©-سيانو-١-[(؛ ؛-ثنائي مثوكسي فنيل) كبريتونيل]-؟-‎ (JD Jl
SEE (TY) ‏هيدرو -111-إندوليل‎ SET ‏(7-إثوكسي بيريدينيل (7))-7-أكسو-7؛‎ ©
N-[5-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulphonyl]-3-(2- ‏-كربوكساميد‎ ١-نيديربيب‎ ethoxypyridin-3-yl)-2-ox0-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl1}-4,4’-bipiperidine-1- carboxamide bis(trifluoro-acetate)
TAALAY =C35HaoN6O7S ‏تحليل نظري ل‎ 1A4.Yo =ESI-MS [M+H"]
وفي المركبات )1( وفقاً ‎ep liad‏ يمكن إدخال المجموعة البديلة 87؛ ‎Gy‏ لمخطط
التصنيع ‎١‏ أو ؛ أيضاً ‎lad‏ بعد بواسطة الأمينة المختزلة؛ التي ينبغي توضيحها بطريقة نموذجية باستخدام المثالين ‎١‏ و 17:
المثال ‎SY‏ ‎Yl sim] oN‏ ؛ -ثنائي مثوكسي فنيل) كبريتونيل]-؟-(١-إثوكسي‏ بيريدينيل (©))-؟- أكسو-7؛ ‎SET‏ هيدرو -111-إندوليل (©)]-٠١"-مثيل-؛؛‏ 4 '-ثنائي بيبريدين-١-كربوكساميد‏ ‎N-[5-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulphonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-0x0-2,3-‏ ‎dihydro-1H-indol-3-yl]-1’-methyl-4,4’-bipiperidine-1-carboxamide‏
- وئايس-©[((-1١[-4 ‏ملي مول) من كلوريد‎ ١1748( ‏ملغم‎ ٠٠١ ‏في البداية تم إدخال‎ ٠١ =F ‏-[(؛ 4-ثنائي مثوكسي فنيل) كبريتونيل]-"-(7"-إثوكسي بيريدينيل (3؟))-7-أكسو-؟ء‎ 4-[1-({[5-cyano- ‏ثنائي هيدرو -111-إندوليل ()] أمينو) كربونيل) بيبريدينيل )£([ بيبريدينيوم‎ ‏الإصسعط م لسو( لص6 610:70 2,4-0110)]-1 ا‎ [ -3-)2-©1 0:6 011010-3-71(-2-0*0-2,3-0 111700-11] ‏(مقابل لملح الكلوريد‎ indol-3-ylJamino}carbonyl)piperidin-4-yl]piperidinium chloride
‎٠‏ علو ‎chloride‏ المذكور في المثال ‎(Ae‏ (المحاضر وفقاً للمثال ٠؛‏ خطوات العملية من ١أ)‏ إلى )5 ( والمثال 00 خطوات العملية من 100( إلى 5*ب)) في ‎٠١‏ مل من ثنائي كلوروميثان ‎Yoo Cals dichloromethane‏ ميكرولتر ‎_١.7097(‏ ملي ‎(dss‏ من محلول فورمالدهيد ‎formaldehyde‏ مائي (تركيزه ‎(%YV‏ وقلب مزيج التفاعل لمدة © دقائق. وأصبح المحلول عكر قليلاً. وأضيف 98 ملغم )219+ ملي مول) من كبريتات الصوديوم ‎sodium sulphate‏ و ‎٠١‏
‏© ميكرولتر (779.؛ ملي مول) من حمض الأسيتيك الجليدي ‎glacial acetic acid‏ وقلب المزيج لمدة 1.0 ساعة. وأدخل 58.7 ملغم ‎Y)‏ 20+ ملي ‎(Use‏ من ‎sale‏ مفاعلة تستخدم في الهدرجة ‎reagent‏ 1701086081100 من أسيتوكسي بوروهيدريد الصوديوم ‎sodium acetoxyborohydride‏ بمقدار قليل في كل مرة؛ وبعد مضي ‎١١‏ دقيقة أصبح مزيج التفاعل صافياً وبعدها أصبح عكراً بسرعة مرة أخرى. وقلب المزيج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل وسخن إلى ٠؛أم‏ لمدة ساعة
‎ve‏ أخرى. ‎dy‏ البداية خفف مزيج ‎Jeli‏ باستخدام ‎ge de 7١‏ ثنائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ وبعدها استخلص ثلاث مرات باستخدام محلول بيكربونات الصوديوم ‎sodium‏
‎viaw
‎aula) bicarbonate‏ وجففت الأطوار العضوية._ بعد ‎lade‏ فوق كبريتات المغنيسيوم ‎magnesium sulphate‏ ورشحت؛ وبخر المذيب تحت ضغط مخفض. وبلغ المقدار المفصول ‎pale VO‏ من المنتج الخام الذي نقي بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام عمود كروموليث ‎Chromolith column‏ (من نوع ‎«RP-18€‏ من شركة ميرك ‎(Merck‏ باستخدام أطوار متحركة من ‎oo‏ أسيتونتريل ‎celofacetonitrile‏ حمض الأسيتيك ‎acetic acid‏ تركيزه 760.01). وبلغ المقدار المفصول © ‎enV) pile‏ ملي مول) من المنتج المرغوب ‎Amt I= $e]‏ مثوكسي فنيل) كبريتونيل]-7-(7-إثوكسي بيريدينيل (©))-7-أكسو-» 7-ثنائي هيدرو -111- ‎N-[S-cyano-1-{(2,4- ديماسكوبرك-١-نيديربيب SWE cfd VY) dds)‏ ‎dimethoxyphenyl)sulphonyl}-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-‏ ‎yI]-1-methyl-4,4*-bipiperidine-1-carboxamide 1‏ (يتواجد نسبياً في صورة ملح الأسيتات ‎(acetate salt‏ (معدل الإنتاج- ‎(Yoo‏ ‎=ESI-MS [M+H']‏ ات .لا تحليل نظري ‎J‏ 5ر0ملاربتاي:6ح ‎VOY.
AY‏ المثال ‎SY‏ ‏ثلاثي_فلورو أسيتات ‎SEV) slo} N‏ مثوكسي_فنيل) كبريتونيل]-3؟-(؟- إثوكسي_بيريدينيل (7))-7-أكسو-7؛ ‎SET‏ هيدرو -111-إندوليل ‎t= ١-])3(‏ '- ثنائي بيبريدين-١‏ -كربوكساميد ‎N-[5-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulphonyl]-3-(2-‏ ‎ethoxypyridin-3-yl)-2-ox0-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl}-1’-ethyl-4,4’-bipiperidine-1-‏ ‎carboxamide trifluoroacetate‏ ‎١ =ESI-MS [M+H"] ٠‏ ,اال تحليل نظري ل 0,5ولابتابية# ‎AT‏ الا فصل المركبات الراسيمية ‎racemic compounds‏ وفقاً للأمثلة من ‎١‏ إلى ‎Ae‏ ‏بطريقة نموذجية؛ وباستخدام ‎Jal‏ ١؛‏ يبين فصل الراسيمات ‎racemates‏ إلى أبداد ‎enantiomers‏ (المثال ١أ‏ و ١ب)‏ عن طريق الفصل باستخدام عمود لاانطباقي تحضيري: أ) فصل المركب الراسيمي وفقاً للمثال ‎:١‏ ‎Yo‏ تم فصل ‎pide ٠٠١‏ )18+ ملي مول) من المركب الراسيمي 17-[5-سيانو-1-[(7؛ ‎(J She Slit‏ كبريتونيل]-7-(7-إثوكسي_بيريدينيل (©))-7-أكسو-؛ ©-ثنائي ov
N-[S-cyano- ‏هيدرو -111-إندوليل (7)]-؛ -(١-مثيل بيبريدينيل (4)) بيبرازين-١ -كربوكساميد‎ 1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulphonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-ox0-2,3-dihydro- )١ لاثملا(‎ 1H-indol-3-yl]-4-(1-methyl-piperidin-4-yl)piperazine-1-carboxamide ‏معدل التدفق- 00 مل/دقيقة)‎ «Chiralcell OD ‏باستخدام عمود لاانطباقي تحضيري (من نوع‎ 7٠:7٠ ‏بنسبة‎ ethanol Jsil/n-heptane ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ع (عادي)-هبتان‎ © positive optical rotation ‏ويمكن فصل الب الذي صول أولاًء الذي له دوران بصري موجب‎ ‏الذي‎ A ‏ويمكن فصل‎ )9619 =z LY) ‏ملي مول؛ معدل‎ ١07( ‏ملغم‎ ١9 ‏(المثال ١أ)؛ بمقدار‎ ‏ملغم (001© ملي مول؛ معدل‎ A ‏صول بعده؛ الذي له دوران بصري سالب (المثال ١اب)؛ بمقدار‎ (YA ‏الإنتاج-‎ ‎٠١ ‎:أ١ ‏المثال‎ ‏بيريدينيل‎ SHY) Fis ‏مثوكسي_فنيل)‎ يئانث-‎ 4 . »([1-١-ونايس-ه[-<-)+(‎ ‏هيدرو -117-إندوليل (©)]-4-(١-مثيل بيبريدينيل (4)) بيبرازين-‎ JT ‏(©))-7-أكسو-7؛‎ ‎(H)-N-{5-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulphonyl]-3-(2- ديماسكوبرك-١‎ ethoxypyridin-3-yl)-2-0x0-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-(1-methylpiperidin-4- Ve yl)piperazine-1-carboxamide ال١‎ YAY =C3sHaN7O7S ‏تحليل نظري ل‎ V+§.Yo =ESI-MS [M+H'] ‏بالتصويل‎ fam YO x aw + £7 ‏أبعاده‎ Chiraleel OD ‏(باستخدام عمود من نوع‎ HPLC ‏دقيقة‎ 1.04 =Ry (T:V ‏بنسبة‎ ethanol ‏باستخدام مزيج من ع-هبتان 1806م0-56/إيثانول‎ ‏ملغم/مل) = يميني الدوران‎ ١ «CHCl ‏نانومتر؛‎ OAS (YY) = » ‏الدوران البصري‎ ‏ا‎ =J «lH «dd) ANY ‏فت ميغاهز) دلتا [جزنء في المليون]-‎ «DMSO~-[Dé6]) "H-NMR ‏هز)ء تلا‎ AV =) IH ( ‏هز)ء خا‎ ALS =T DH od) ‏هن ]= £29 هز) كيلا‎
VIA ‏هز)ء‎ V.V=T ‏هن‎ ٠١٠ =] (IH «dd) V.VY (Oa AT =T ‏هن‎ ٠١١ =T 111 «dd) ‏تلك لج 4.4 هن لح .لا هز)ء‎ «dd) Vor Y (IH es) ‏هز)ء فت‎ ٠.3 =] (IH «d) am) ‏مز) اخ‎ ٠١١ ‏تل لح‎ od) ‏حت‎ (Oa ‏من لح كذ‎ ١١ =) dH dd) 1.14 ve ‏هز)ء‎ ٠١.١ =J 211 ‏(س‎ Y.VY «(4H em) ١7١٠ «(3H ‏ل(ى‎ ١٠ (3H ‏حا (ى‎ (2H oA -[ 2H em) ٠١١ (a ٠٠١١ ‏لح‎ 2H em) V.AY (4H am) ٠١١١ (4H em) ٠١4 ‏هز).‎ ٠.١ ‏لح‎ 311 at) Yoo A (2H am) ٠١١ ‏هزب‎ ٠٠8 :با١ ‏المتال‎ ‏كبريتونيل]-؟-(7-إثوكسي_بيريدينيل‎ (US Sie Jt ‏م (-)-0<-[ه-سيانو-1-[(».‎ ‏هيدرو -111-إندوليل (©)]-4-(١-مثيل بيبريدينيل (4)) بيبرازين-‎ JF ‏(©))-7-أكسو-ا؛‎ ‎(-)-N-[5-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulphonyl]-3-(2- ديماسكوبرك-١‎ ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo0-2,3-dihydro-1H-indol-3-y1]-4-(1-methylpiperidin-4- yl)piperazine-1-carboxamide
Ve FAY =C3sHyN,O5S J ‏تحليل نظري‎ V.£.Yo =ESI-MS [M+H"] ٠ ‏سم؛ بالتصويل‎ YO x ‏أبعاده 2.8% سم‎ Chiralcel OD ‏(باستخدام عمود من نوع‎ HPLC ‏دقيقة‎ YO.VY ‏م1‎ (Y:V ‏بنسبة‎ ethanol Jsill/n-heptane ‏باستخدام مزيج من ع-هبتان‎ ‏ملغم/مل) = يساري الدوران‎ ١ «CHC ‏نانومتر»‎ OAS (2'YY) = » ‏الدوران البصري‎ ٠١١ -[ 111 edd) AVY ‏ميغاهز) دلتا [جزء في المليون]-‎ ٠٠٠١ ‏([06]-0450؛‎ "H-NMR ‏هز) لملا‎ Ao ‏لح‎ 1H ‏لف‎ V.AY (Ja Ad =] IH ‏لك‎ YAN ‏هز)‎ £.V =] ‏م اهل‎
VA ‏هز)ء‎ Y=) ‏من‎ ٠١١ ‏لج‎ dH edd) ‏ألا‎ (Oa Ao ‏لح‎ «a V.0 =] 111 «dd) 1H «dd) 14 ‏.ل هز)ء‎ =F ‏من‎ £.9 =] «IH edd) ١١٠ (1H ‏تل (ى‎ (1H «s) es) YA (2H em) £07 «(a ٠١ ‏تلك لح‎ ed) 1.77 (58 2.0 =] ‏هن‎ ٠.5 =) am) ‏هنا اك‎ ١٠١١ =] 2H ‏لس‎ Y.VV (4H am) ٠٠٠١ (3H ¢s) Y.¢0 (3H ‏هز)‎ ١١٠١ =] 2H em) ٠١24 (58 ١٠١١ =F 2H am) VAY (4H ‏لس‎ ٠١١١ ‏تكبا‎ x. ‏هز).‎ ٠.١ ‏لع‎ 3H dt) Vo V (2H em) ٠7 :3١ ‏ب) فصل المركب الراسيمي وفقاً للمثال‎ ‏؛ -ثنائي مثوكسي فنيل) كبريتونيل]-7-(7-إثوكسي بيريدينيل‎ ؛7([-١-وئايس-ه[-88‎ Jods ‏بيبريدين-‎ ))١( ‏هيدرو -111-إندوليل (٠)]-؛ -(؟ -مثيل بيبرازينيل‎ (SEY ‏(”))-7-أكسو-7؛‎ ‎N-[5-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulphonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3- ديماسكوبرك-١‎ Yo yl)-2-0x0-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1 -yDpiperidine-1-
oq «Chiralcell OD ‏باستخدام عمود لاانطباقي تحضيري (من نيرع‎ (YY ‏(المثال‎ 00056
Jsitilfn-heptane ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ع-هبتان‎ (yds 00 ‏معدل التدفق<‎ ‏الذي صول أولاً دوران بصري موجب (المثال ١©أ)؛ وكان‎ ll ‏بنسبة 0 0:70 30. وكان‎ ethanol (TY ‏الذي صول بعده دوران بصري سالب (المثال‎ 2 fry ‏المثال‎ ‏مثوكسي_فنيل) كبريتونيل]-7-(7-إثوكسي_بيريدينيل‎ Jit ‏(+)-24-[*-سيائو-1-[(»‎ ‎- ‏بيبريدين‎ ))١( ‏هيدرو -111-إندوليل (©)]-4 -(؛ -مثيل بيبرازينيل‎ JET ‏(7))-7-أكسو-7ء‎ ‎(+)-N-[5-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulphonyl]-3-(2- ديماسكوبرك-١‎ ethoxypyridin-3-yl)-2-0xo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1- ١ yl)piperidine-1-carboxamide
YoY. AY = CisHyN;O5S ‏نم يلا تحليل نظري ل‎ =ESI-MS [M+H'] ‏سم؛ بالتصويل"‎ YO x ‏أبعاده 47 سم‎ Chiraloel OD ‏(باستخدام عمود من نوع‎ HPLC ‏بع 1.20 دقيقة‎ (YY ‏بنسبة‎ ethanol ‏باستخدام مزيج من ع-هبتان ع0هام0-6/إيثانول‎ ‏ملغم/مل) = يمينيّ الدوران‎ ١ ‏(77م؛ 4 نانومتر» و0110؛‎ = a ‏الدوران البصري‎ ٠ ١. =] «IH edd) AVY ‏[جزء في المليون]-‎ Wa ‏ميغاهز)‎ 5٠٠١ 01450-106(( "H-NMR
VAY ‏هز)ء‎ AA =] (1H «d) VAY (a Ao =] (dH «d) VAY ‏من ]= 1.8 هز)ء‎ ‏هن لدلاءلا هز) كلا‎ 1.0 =] «1H «dd) ‏من لح حم هز)ء .لا‎ VY =) (IH «dd) ‏هن ١ح .ا هز)ء‎ £8 =T ‏كلل‎ dd) Veo ‏هن‎ ٠.5 ‏ب لح‎ «d) VY. (IH ‏(ى‎ ‎am) ‏كن‎ (Ja ١١ =] (IH «d) 1.70 ‏هز)ء‎ Ad =) ‏من‎ X.Y =] 1 edd) 1.17 x. ‏لاحأ‎ (2H em) ٠١ (3H ‏أن (ى‎ (2H ‏نل لس‎ (3H ‏(ى‎ VAY (2H ‏لأ‎ =] 3H ‏لك‎ Vor ‏تل‎ am) ٠١١١ (2H em) ٠.٠١ (3H ‏(ى‎ ١٠١ (9H ‏بس‎ ‏هز).‎ ‎daly ‏المثال‎ Yo
(-)-4<-[ه-سيانو-1-[(؛ ‎lint‏ مثوكسي_فنيل) كبريتونيل]-؟-(؟-إثوكسي_بيريدينيل (©))-7-أكسو-؛ ‎SET‏ هيدرو -111-إندوليل (©)]-؛ -(©-مثيل بيبرازينيل ‎))١(‏ بيبريدين- ١-كريوكساميد ‎(-)-N-[5-cyano-1-{(2,4-dimethoxyphenyl)sulphonyl]-3-(2-‏ ‎ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1-‏ ‎yl)piperidine-1-carboxamide °‏ ‎=ESI-MS [M+H]‏ بم ١لا‏ تحليل نظري ل ‎C3sHaN7O5S‏ = كم ١لا‏ ‎HPLC‏ (باستخدام عمود من نوع ‎Chiralcel OD‏ أبعاده 47 سم ‎YO x‏ سم؛ بالتصويل باستخدام مزيج من ع-هبتان ©0-060180/إيثانول ‎ethanol‏ بنسبة ‎4.7١ =Ry (V:V‏ 7 دقيقة الدوران البصري » = (777م؛ 084 نانومتر» ‎١ «CHC;‏ ملغم/مل) = ‎(pl‏ الدوران ‎'H-NMR ٠‏ ((06]-01/50؛ ‎٠٠٠‏ ميغاهز) دلتا [جزء في المليون)-* ‎٠١6 -[ 111 dd) ANY‏ هن ]= 9.£ ‎(3a AY =] (IH «d) V.AT (J‏ د.ا ‎AA =] (1H «d)‏ هز) للملا ‎«dd)‏ لال ]= ‎٠١١‏ هن ]= ‎٠١ =T 111 odd) V.VY (Oa A‏ هن زح .لا هز) خلا (ى ‎VL (TH‏ لف لتك ‎٠١١ =T‏ هز) ‎dd) ٠.١١‏ بزل ‎=F‏ 4.4 هن ١ح‏ .لا هز) لاح ‎«dd)‏ كلل لح ‎(Oa A =] Ga 1.١‏ 1.16 لك ‎IH‏ لح ‎٠٠١‏ مز) ا ‎am)‏ ‏م ‎(2H‏ اي (ى لتقا نل لس ‎Y.£Y (2H‏ (ى ‎(2H em) ٠١٠١ (3H‏ الاح لت بس ‎٠٠٠١ (9H‏ ل(ى ‎em) YOY «(2H em) ٠١٠١ (3H‏ ل2) ‎٠.١5‏ قا ‎3H‏ ]= .لا هز). ج) فصل المركب الراسيمي وفقاً للمثال ‎PV‏ ‏فتصل 88-[*-سيائو-1-1[(؛ ©-ثنائي مثوكسي فنيل) كبريتونيل]-؟-(7-إثوكسي بيريدينيل > (©))--أكسو-1ء 7-ثنائي هيدرو -111-إندوليل (©)]-4 -(4-إثيل بيبرازينيل ‎))١(‏ بيبريدين- ١-كربوكساميد ‎N-[5-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulphonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-‏ ‏-1[/1016613210-1-71(01067101086-1©-4)-4-[2-0340-2,3-01037010-111-11001-3-271-(3/1 ‎(FV JEN) carboxamide‏ باستخدام عمود لاانطباقي تحضيري (من نوع ‎«Chiralcell OD‏ معدل التدفق- 00 ملغم/دقيقة) بالتصويل باستخدام مزيج من ع-هبتان 1806م0-1:6/إيثانول ‎ethanol ve‏ بنسبة 0 0:70 30. وكان ‎A‏ الذي صول أولاً دوران بصري موجب (المثال ‎٠ (rv‏ وكان للبدّ الذي صول بعده دوران بصري سالب (المثال ‎(SFY‏ ‎YEAY‏ dry ‏المثال‎ ‏مثوكسي_فنيل) كبريتونيل]-7-(7-إثوكسي_بيريدينيل‎ JS »7([1-١-وئايس-*[-<-)(‎ ‏بيبريدين-‎ ))١( ‏هيدرو -111-إندوليل (7)]-4-(؟ -إثيل بيبرازينيل‎ SET ‏(7))-7-أكسو-7؛‎ ‎(+)-N-[5-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulphonyl]-3-(2- ديماسكويرك-١‎ ° ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo0-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-(4-ethylpiperazin-1- yl)piperidine-1-carboxamide
VIV.AC =CyHi3F3N704S ‏خالا تحليل نظري ل‎ ١ =ESI-MS [M+H"] ‏بالتصويل‎ tam YO x ‏أبعاده 047 سم‎ Chiralcel OD ‏(باستخدام عمود من نوع‎ HPLC ‏دقيقة‎ 1.75 =R¢ (Y:V ‏بنسبة‎ ethanol Jylul/n-heptane ‏باستخدام مزيج من ع-هبتان‎ ٠ ‏ملغم/مل) = يمينيّ الدوران‎ ١ ‏الدوران البصري » = (77”م؛ 084 نانومتر» وا0110؛‎ ٠١ -[ 111 «dd) ANY ‏ميغاهز) دلتا [جزء في المليون]-‎ ٠٠٠١ (DMSO-[D6]) "H-NMR ‏هز)ء الملا‎ ALA ‏لل لح‎ «d) Y.AA ‏هز)ء‎ A ‏للك لح‎ od) VAS ‏هن )= £8 مز)‎
VAR ‏هن إدلاءلا هز)‎ VY =) 111 ‏"لا زو‎ (Ja ‏هذل لح حكن‎ YA =] ‏لل‎ «dd) ‏للك ]= 4 هن (- ل.ل هز)ء‎ edd) ‏.ل‎ (IH es) VV (5a VV ‏لح‎ «IH «d) ro am) ‏حز) فل‎ ٠١١ =] (IH ‏لك‎ VAT (5a AQ =] ‏مل‎ ٠.١ =] (1H «dd) 1.74 ‏لاحن اتات‎ (2H em) ٠١١١ (3H ¢s) ١ (2H em) ‏نذا‎ (3H ‏(ى‎ Y.A0 «(2H it) ‏هنا حك‎ V.Y ‏لح‎ 3H «t) ٠.١١ (2H em) ٠١١٠١ (2H em) ٠١١7 (11H ‏بس‎ ‎.) ‏هز‎ V.Y =] 3H
Y.
+217 ‏آب:‎ ١ ‏المثال‎ ‏(-)-0+-[ه-سيانو-7([1-1» ©-ثنائي مثوكسي_فنيل) كبريتونيل]-7-(7-إثوكسي_بيريدينيل‎ ‏بيبريدين-‎ ))١( ‏هيدرو -111-إندوليل (؟)]-4-(© -إثيل بيبرازينيل‎ SUEY ‏())-7-أكسو-؛‎ ‎(-)-N-[5-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulphonyl]-3-(2- ديماسكوبرك-١‎ ethoxypyridin-3-yl)-2-0x0-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-(4-ethylpiperazin-1- ° yl)piperidine-1-carboxamide
VAV.A0 =C36Hi3F3N7048 ‏تحليل نظري ل‎ YYA.Yo =ESI-MS [M+H"] isaily fam YO x ‏أبعاده £7 + سم‎ Chiralcel OD ‏(باستخدام عمود من نوع‎ HPLC ‏دقيقة‎ VY. £) =Ry (V:V ‏بنسبة‎ ethanol Jsilul/n-heptane ‏باستخدام مزيج من ع-هبتان‎ ‏ملغم/مل) = يساريٌ الدوران‎ ١ «CHCI3 ‏نانومتر»‎ OAR (2 YY) = » ‏الدوران البصري‎ ٠ ٠١.5١ =D 111 edd) AVY ‏ميغاهز) دلتا [جزء في المليون]-‎ ٠٠٠ ‏((06]-014/50؛‎ 'H-NMR ‏مز )ء نلا‎ AA ‏الا (ك 111 لح‎ (Oa Alo ‏لح‎ <TH «d) V.AA ‏هن )= 9.€ هز)‎
VIA ‏هز)‎ V.V=] ‏من‎ ٠.١ =] ‏لتثل‎ «dd) V.VY ‏هن لح حت هز)‎ ١١ ‏لآل لح‎ dd) ‏هن ]= .ا هز)‎ 5.45 =] (IH «dd) ٠.٠١ (IH es) VAT (a ٠١٠ =] ‏تن‎ «d) m) £37 (3a ٠١١ ‏هز) 1.10 (ك تلك لح‎ A =J ‏هن‎ 1.١ =] IH dd) 15 ae ٠.١-7.4 (2H am) ٠١١١ «(3H os) ‏نلك‎ (2H em) ‏ني‎ (3H ‏كذ ل(ى‎ (2H it) ٠كم‎ (52 ال١ ‏لح‎ 3H ‏تك‎ ٠. (2H em) ٠١٠4 (2H em) ٠٠١ (11H ‏بس‎ ‏آلا هز).‎ =] 3H
Pe ‏إلى 7 ومن 8* إلى‎ 7١ 0 ‏د) فصلت المركبات الراسيمية وفقاً للأمثلة من ؟ إلى‎ © ‏من الممكن إجراء‎ FV ‏و‎ ١ ١ ‏وبكيفية مماثلة لعمليات فصل المركبات الراسيمية‎
ALE ‏ومن 8 إلى 0 لإنتاج الأبداد.-(+)‎ YU ‏إلى ؛ من ؟؟ إلى‎ ١ ‏فصل الراسيمات من‎ ‏خلا ححا مكل‎ dye dye dvr diy ‏ححا‎ dye dada dv ‏عل فا كا‎ de dy dae dre ry dry ive ‏تل مال قل‎ dv dye lve dvr dy dy Gre dha doy dow (ga dea dev den deo dee Jew dev dey ‏نيال‎ dra dra ‏“ار‎ vo ‏متا حكا‎ dre dar ‏كفا محا نكا نكل‎ doa ‏كفا اقل‎ doe ‏عفل‎ (Jor ‏قل‎ ‎YELAY
‎dna diva dy‏ مال حلت ال ال ‎ve‏ فال كال صل ملل كارا ‎JAY Ae‏ ‎day‏ جما ‎dag‏ دخا ‎JAY dat‏ حخاء حها و ‎dae‏ ‏والأبداد-(-) المقابلة ‎af et‏ ؛كبء ‎ef‏ أب لاباء هبء قب ١٠ب‏ ١ابء ‎(DY‏ ‏"اب كاب داب حاب ‎(oY‏ اب كاب كاب الاب لاب الاب ‎(OVE‏ ‎٠‏ داب أب الاب داب حاب “اب و الأب ابا لاب داب و ‎OTA‏ حاب كب اكب اكب اكب ‎(ff‏ قاب أب ‎(LEA (LEY‏ كب 0( )0( ‎(OF (LOY‏ أدب 00( أدب ‎(LOA (OV‏ أدب ناب لاتب كلتب ‎OTF‏ ‏كب حاب كلتب لاتب حاب كاب لاب الاب ‎(VY‏ “الأب لاب ‎(VO‏ ‏لاب لالاب» لاب لاب دحاب اهب لاحب لاحب ‎(AE‏ دحاب الب لاحب ‎٠‏ حاب آهب و ‎de‏ ‏ويمكن تحضير الأبداد أ و ب أيضاً باستخدام مصادر ومواد وسيطة نقية ‎by‏ على سبيل المثال بشكل مماثل ‎Sie‏ لمخطط التصنيع ‎١‏ أو ‎oF‏ ويفضل بواسطة مخطط التصنيع ‎.١‏ ‏ويمكن إجراء فصل للمزيج الراسميي إلى أبداد-(+) و أبداد-(-) بواسطة اسشتراب لاانطباقي تحضيري؛ ويفضل بواسطة الوحدة البنائية المقابلة من الأمين ‎VI‏ ‎Vo‏ المثال /اب: ثلاثي فلورو أسيتات (-)-27-[*-سيانو-١-[(7؛‏ 4 -ثنائي مثوكسي فنيل) ‎YTS‏ ‎eS)‏ بيريدينيل . (7))-7-أكسو-7» . ‎SEY‏ هيدرو -111-إندوليل (©)]-؛-(١-إثيل‏ بيبريدينيل )5 بيبرازين ‎١-‏ -كربوكساميد ‎(-)-N-[5-cyano-1-[(2,4-‏ ‎dimethoxyphenyl)sulphonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-0x0-2,3-dihydro-1H-indol-3-‏ ‎yl]-4-(1-ethylpiperidin-4-yl)piperazine- 1-carboxamide trifluoroacetate Y.‏ ‎=ESI-MS [M+H"]‏ # اغالا تحليل نظري ‎=C3sHy3N7O7S J‏ عم ل الا عر ل
Tt tote ‏المثال‎ ‎-+3 ‏(-)-+-[ه-سيانو-7-(7-إثوكسي_بيريدينيل (©))-7-أكسو-١-(فنيل كبريتونيل)-7؛‎ (N= ديماسكوبرك-١-نيديربيب‎ ))١( ‏ثنائي هيدرو -111-إندوليل (7)]-4 -(4 -إثيل بيبرازينيل‎ [5-cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-1-(phenylsulphonyl)-2,3-dihydro-1H-indol- 3-yl]-4-(4-ethylpiperazin-1-yl)piperidin-1-carboxamide ° ‏4لا لام‎ =C3H3oN70sS J ‏د 8م تحليل نظري‎ =ESI-MS [M+H"] rt) ‏المثال‎ ‏ثلاثي فلورو أسيتات (-)-31-[*-سيانو-١-[(؛ 4 -ثنائي مثوكسي فنيل) كبريتونيل]-7-(؟-‎ ‏؛'-‎ t= Jae ٠-])3( ‏هيدرو -111-إندوليل‎ SUEY ‏إثوكسي بيريدينيل (7))-7-أكسو-7؛‎ ٠ (-)-N-[S-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulphonyl)-3-(2- ‏-كربوكساميد‎ ١- ‏ثنائي بيبريدين‎ ethoxypyridin-3-yl)-2-ox0-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-1’-methyl-4,4’-bipiperidine-1- carboxamide trifluoro-acetate
Vo YAY =C3sHiNeOsS ‏لا تحليل نظري ل‎ .٠٠١ =ESI-MS [M+H"] ‏إضافة‎ (1H) 5.77 ‏[جزء في المليون])<‎ Uh ‏ميغاهز)‎ ٠٠٠١ (DMSO-[D6]) 'H-NMR | ٠٠ ٠١١ =] 2H «dd) V.AY (58 1-4 =] «ja ١١7 =] (IH «dd) ANY (TFA J ‏بروتون‎ ‎VAN (2H am) YA ‏هز)‎ Ao =] ‏هن‎ VLA =] ‏11ل‎ edd) ‏نا‎ (58 AY =T ‏هن‎ ‎=J «a ٠١١ =] «IH «dd) TTA ‏هن لح .ل مز)‎ 4 =] (IH «dd) 7.٠١ (1H ¢s) ‏لاح‎ (6H ¢s) ‏مد‎ (2H em) £00 ‏همزا‎ ٠١١ ‏لح‎ «IH «d) 1.70 (ja 4
V.00 (2H em) ٠١8١ «(2H em) <Y.0V ¢(2H ‏لس‎ Y.VY ¢(2H ¢m) Y.A0 «(5H wm) (2H am) ‏تك‎ (3p Veo =] 3H ct) ٠٠١ (4H em) ٠١-٠١3 (2H im) :بآ١‎ JE -١(-؟-]لينوتيربك ‏ثلاثي فلورو أسيتات (-)-30-[*-سيانو-١-[(؛ ؛-ثنائي مثوكسي فنيل)‎ -' ؛4-ليثإ-'١-])٠( ‏إثوكسي بيريدينيل (7))-7-أكسو-7؛ 7-ثنائي هيدرو -111-إندوليل‎ ve (-)-N-[5-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulphonyl]-3-(2- ‏-كربوكساميد‎ ١ - ‏بيبريدين‎ (SU ‏نب راب‎
0“ ‎ethoxypyridin-3-y!)-2-ox0-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-1’-ethyl-4,4"-bipiperidine-1-‏ ‎carboxamide trifluoroacetate‏ ‎VAV.¥0 =ESI-MS [M+H']‏ تحليل نظري ‎=C37HaNeO7S J‏ تخ الا يمكن تحضير الأمينات 5 بالصيغة العامة ‎lay X‏ لمخطط التصنيع ‎١‏ أو ‎Y‏ ‎٠‏ بواسطة الأمينة المختزلة. وفيما يلي؛ يبين هذا باستخدام طريقة تحضير مركب الأمين ‎amine‏ ‎Jul‏ ١-إثيل-‏ 4 -بيبريدينيل )8( بيبرازين ‎1-ethyl-4-piperidin-4-ylpiperazine‏ كمثال على ذلك: ‎Jl)‏ 1: ١-إثيل-؟‏ -بيبريدينيل (4) بيبرازين ‎1-ethyl-4-piperidin-4-ylpiperazine‏ ‏.0( 4-(© -إثيل بيبرازينيل ‎tert Butyl 4-4 Sh تاليسكوبرك-١-نيديربيب ))١(‏ ‎ethylpiperazin-1-yl)piperidine-1 -carboxylate‏ مع التبريد بالثلج؛ شحن أولاً ‎YY‏ غم ‎YOU)‏ ملي مول) من ‎JPN‏ بيبرازين ‎No‏ ‎ethylpiperazine‏ و 90.0 غم ‎YOU)‏ ملي مول) من 4 -أكسو بيبريدين-١‏ -كربوكسيلات 3 - بيوتيل ‎tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate‏ (مناظر ل ١-8026-؟‏ -بيبريدون ‎1-Boc-4-‏ ‎(piperidone ٠‏ في ‎Ave‏ مل من الإيثانول ‎ethanol‏ وأضيف 54 غم ‎YOU)‏ ملي مول) من حمض الأسيتيك الجليدي ‎acetic acid‏ 1ع1ع28اع. وبعد ذلك أضيف ‎VT.)‏ غم )01 ؟ ملي مول) من أستوكسي بوروهيدريد الصوديوم ‎laser sodium acetoxyborohydride‏ قليل في كل مرة إلى مزيج التفاعل المبرد. وفي البداية؛ أمكن ملاحظة انبعاث طفيف للغاز وبعد أن تم إضافة م مقدار عامل الاختزال ‎reducing agent‏ لوحظ تشكل رغوة. وقلب مزيج التفاعل عند درجة حرارة © الغرفة طوال_الليل. ولإجراء ‎dalled)‏ أضيف ‎Jo ٠0‏ من محلول هيدروكسيد الصوديوم ‎sodium hydroxide‏ المائي الذي تركيزه ؟ عياري مع ‎apd‏ محلول التفاعل؛ وفصل المذيب من الإيثانول ‎ethanol‏ بالتقطير وخقف مزيج التفاعل المتبقي بالماء. واستخلص المزيج مرتين باستخدام ثنائي ‎Jf)‏ إيثر ‎diethyl ether‏ وغسل مرةٍ واحدة باستخدام محلول كلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ المشبع؛ وجففت الأطوار العضوية بعد مزجها فوق كبريتات المغنيسيوم ‎magnesium sulphate veo‏ ورشحت وأزيل المذيب تحت ضغط مخفض. وتم الحصول على المنتج المرغوب في صورة زيت أصفر ونقتي بعد ذلك بالاستشراب بواسطة مرشح من نوع ‎Nutsche‏ 1 4
‎sles‏ 6 بهلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام ثنائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ ‏وميثانول ‎methanol‏ تركيزه ‎.90٠١0‏ فنتج ما مجموعه £0 غم )170 ملي مول) من 4-4 -إثيل بيبرازينيل ‎((V)‏ بيبريدين-١‏ -كربوكسيلات ثث-بيوتيل ‎tert-butyl 4-(4-ethylpiperazin-1-‏ ‎yl)piperidine-1-carboxylate‏ (معدل الإنتاج- ‎(YoY‏ ‏° )4( ١-إثيل-4‏ -بيبريدينيل (4) بيبرازين ‎l-ethyl-4-piperidin-4-ylpiperazine‏ في صورة ملح الكلوريد ‎.chloride salt‏ لإزالة المجموعات الواقية؛ تم ‎Wl‏ شحن £0 غم ‎V¥0)‏ ملي ‎(Use‏ من 9-4 -إثيل بيبرازينيل ‎tert-butyl 4-(4-ethylpiperazin-1- Josh تاليسكوبرك-١-نيديربيب ((V)‏ ‎yDpiperidine-I-carboxylate‏ في ‎٠‏ مل من الميثانول ‎methanol‏ وأضيف ‎٠.8‏ لتر من ‎oy.‏ ثناثي كلوروميثان ‎«dichloromethane‏ و ‎٠٠١‏ مل من محلول ‎HCE‏ الذي تراوح تركيزهه من 0 إلى 7 جزيئي في أيزوبروبانول ‎isopropanol‏ وأصبح المحلول معلقاً» وأمكن ملاحظة انبعاث طفيف للغاز. وقلب مزيج التفاعل عند ‎٠‏ ؛ثم (درجة حرارة الحمام المائي) لمدة ساعة وعند درجة حرارة الغرفة خلال عطلة نهاية الأسبوع. ولإجراء إزالة كاملة للبروتون عن المنتج المرغوب؛ أضيف ‎٠٠‏ مل إضافي من محلول 1101 الذي تراوح تركيزه من © إلى + جزيئي في أيزوبروبانول ‎isopropanol Vo‏ وقلب المزيج عند + ‎(Judy Lat‏ ثنائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ بالتقطير بواسطة وحدة تبخير دوارة» وأضيف ‎70٠0‏ مل أخرى من الميثانول ‎methanol‏ و ‎Yoo‏ مل من محلول ‎HCI‏ الذي تراوح تركيزه من © إلى + جزيئي في أيزوبروبانول ‎isopropanol‏ وبعد مضي ساعة من التقليب مع الترجيع؛ تشكل معلق أبيض مع انبعاث قوي للغاز. ومن ثم شكل معلق منخفض اللزوجة؛ تم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة. وفصل الراسب بالترشيح بالمص وغسل © باستخدام الميثانول ‎methanol‏ وثنائي إثيل ‎ether Jul‏ 016191. وبعد التجفيف؛ فصل ‎YU‏ غم ‎١١١7(‏ ملي مول) من ١-إثيل-‏ 4 -بيبريدينيل (4) بيبرازنين ‎l-ethyl-4-piperidin-4-‏ ‎ylpiperazine‏ في صورة ملح الكلوريد ‎chloride salt‏ (معدل الإنتاج- ‎(YAY‏ ‎'H-NMR‏ (ميصء 400 ميغاهز) دلتا [جزء في المليون]- 6 ‎Y.YA )1111 am) ٠.7-٠.7‏ ‎2H «q)‏ ]= .ل ‎٠٠١١ (a‏ وك 211 ]= ‎em) ٠.١ (5a ١.١ =F a ٠١١‏ 211 [- ‎٠١84 (ITT ve‏ (وك ‎2H‏ لحاءء هن ]= ‎٠١٠١ (Ja ١.١‏ له ‎VY -( BH‏ 08(
Tv 0 ‏إلى‎ ١ ‏ويبين الجدول ؟ أدناه البنيات الكيميائية للمركبات وفقاً للأمثلة من‎ ‏ملحقة بحرف أ"‎ ٠0 ‏إلى‎ ١ ‏بالأرقام من‎ ABST) ‏(راسيمات) والأبداد -(+) يمينية الدوران المقابلة‎ ١ ‏إلخ...) والأبداد-(-) يسارية الدوران المقابلة (الأمثلة بالأرقام من‎ JY DY JED ‏على سبيل‎
A ‏إلخ..‎ QF ‏ملحقة بحرف "ب"ء على سبيل المثال؛ اب؛‎ ٠ ‏إلى‎ ‏ال‎
~ — 231 = sai
J
- JR |Z 2 3 35 2 8 9 = < 5 ‏ص‎ a 0 Zs ° 7
J =~ % ‏م‎ 2d LE S = = ot \O a ‏به‎ a - ‏دحم‎ ‎: * 4 b 5 5 5 430 elds ‏قا‎ ‎2 ‏كعم | الس‎ 27 27 0 = 5 8
RR = bangs ‏اسان مح‎ —
Rie 3 ‏لحاقة‎ 3 zr ‏يي و‎ } DEL ‏بل‎ 2 / : CREF | Mice INR m™ z= 2-3 & BE | - S { 3 9 0 31 SEY ? a ?
C 3 ‏اام‎ [RT ‏ص‎ 3 ! 3 ! 3 0 = 7 ‏ص‎ FIL 5 EA ww (> = SQ] =m © [a4 a oli ‏م‎ mB > 3 . ‏م = حر ا‎ ~ WT 2Ew TT 21 2 45 3 ‏ري ج‎ 3 ~ =x Ea 8 + 5 3 3735 ‏ن 334 إن‎ = did 50d § 9 ‏لجاب هات‎ EES 8 x T2817 3 5 ‏ا الحا‎ lr “3 . oo. on 2 3 ‏ال‎ 23425 3 ‏ات‎ a Y=! a =: ud salads 3 FEE EE 2 ‏2ج 3 ال‎ 34 3 12) 0 33283724 “a TE = T 3 > = <r >= = ] ~~ © UV | ‏سس‎ © © =% I> ‏الاب‎ = 4 1. C8 ‏.انا‎ . ET
BAS 30 As 3 ‏ل‎ LEVIS
Ek 13% = CHS 3 CLE LS 7 ‏بم‎ 3 VT ‏بم‎ ‎Ki 701% 30 SS 7 3335355 41 ‏با‎ 175 —~ Vom ‏اس‎ [ar wy wv izes s
HE EA bl ‏سر واي‎ ! 350 TS ‏جر لا‎
Lv J i. 3 x 1 2 — > Z 233 2 2 T
Z an) Q 2 T © ‏م‎ Q — ‏.م 2 م‎ 5 — 5 “dy = OS = LE ‏قد د‎ HY ‏ل‎ SL 0 ‏بدا م‎ © 5 Xp ‏و‎ ‎oO <= ‏أ‎ Q ‏0ه‎ ‎x = 24 1,3 x 543 54 = “4 : © an 3 gd 43% gd . 2 2 od Ls ow = T vi © ‏جا‎ 3 <= > 0 > 4 13 ‏داق‎ = 485 4% i= 4%= 33% zd, [3
Hoo I 4 ‏ل وا‎ 18s 35 xa, Tue 7 ‏لا 8 3 جا‎ , 2127 hy 7 © 1 ‏ب‎ 2 ‏عنما 38 كم‎ 8 Tas ‏ب ل 8 ذا‎
EN ‏ني‎ Tas (Tas 33 5 N= —~3 THE [Th 2 ‏ا‎ |F +5 ٠ AT |S =H] 9 i 2 Z y= | 5 0 «ig Lo on 3 130 T 4s |T YE TEE ١ 5 420 3 > ١ 1 5 ° 4 & LN iE Cr : : 7 ‏بم د الى‎ -~ NTT 0 ~ a — ql Die 3 2١١٠ ‏مه‎ ~ 0 7 | aq 3 | © "3 i. © I 3 58 ‏وي‎ ‏تم بل وا 8 وا اق‎ 3 a: Hr X Lax ‏ا 3 ا‎ + — 2 8 2 PEE 5 30 | LF =
Sai: 7 HL 8 | T Tad =F a r= i <0 XH ba 3 J LoD ‏سر‎ NTT ~~ 1.3 Dev 312g ad 3% TE 23 ‏و تان‎ 31 ‏جل 8 ا 335 3ل‎ 8 w 5 UE - ‏ذا‎ 459 Sr 2g LAs SNES & iE El WT BE ~ 4 ‏يمحس‎ o 3 1 3 8 ‏ف به سا‎ 3- 2g | = 5 —_ ‏م‎ 5 .
Zod :2 ‏ب و:ا2‎ 2 = [72 El, 22a 2 3
A = 29 PEE = 2 E ١ = 3 17 ‏ف‎ ‏حا © 2 " ها أ برا‎ E 01 8337 585 558
IY ‏5ح‎ w AE L, 5 2 i115 8 bz Sod 88
IE = 2 by = 8 = 58 Xs =. ‏يخ‎ 71735 5 ‏او‎ 113133
T 1 oO = TT . q . 1 oe al, =z 93 2 L = 2 9-1 ‏م‎ bh oft 4 : ‏به 4 بج ابه‎ < * | > | > 1 ' ~N a= . Lo . ‏م م 1-4 م‎ MB 21 © 23 ‏ا‎ ‎a ‏ال‎ ( 3 S < = = 8S ‏بن‎ SA . ‏"م‎ I- ‏ل .4 ب اي , را 3 سم بض 83 م‎ on sled ‏اق ه‎ 4 EOE :2 ‏نه نه‎ Sl : 33 ‏ا‎ > aq —_— | 9 ‏راك لبا د ا‎ Pg NZ 1 Se | = SIT ~2 8,
Dale 2 Rx xX i 57 3 aly 2.2 Low 2 27
EXE © ‏لقاع اق‎ 3a 52 - ‏رس‎ 2 =
SET ‏لل‎ ‎> ‏ال‎ on — ) 27 ATE LE =x< [I ! 3 ‏يم‎ 43 b= ‏ا‎ = 21 JIE 2 4 ‏ا وا‎ ~~ ‏حاط‎ SI= A Tw TY 12 = BEY ' 23x ‏بير حر اد‎ | =3 1 254323 dle ne 3328453 ‏ما‎ LE ‏ما‎ LE 2 8 3 - ‏م لقا‎ ‏بذ ص‎ Les nT 0 fp. = + | >a 4 33 0 ‘al NES RE 5 RE 8) (7 8-3 55 4 rae bas EAsE PEE zt «22
SEZ ٠ ‏اح‎ Ln $383 yo EAR — = ! 253 EE! ‏را اله‎ 3 i £13 oO ‏ب د‎ al. ‏اد‎ 7 ‏نبت راج ? 3 2 831 2 دج 1 83 اس ل‎ 1 ‏لاد‎ 223 2 NEE c flock 53ETa 3583; 42 joie 3s Tye]
SHE REZ 23 2, Lo 3 ‏اك ب‎ TST 35 + 4 SE 3 3 394 ‏و3‎ To 2 = =) 5 ‏باب‎ oo 1 24 I 0 < | e = 5 24 1 IFAT pis 5 alr 33: 3 231 31 Sd {TT 5 BIT 2 2 5 = > oh ? ‏ب‎ n,Q 41 gy oS 1 Ll 00 wv, 91١ 1
Av 5 7 So ll AB Tol Zz 5 3 335 IG Pal ‏لما لي‎ TEx 2 + ‏الاي‎ ‎3 gS ‏ب‎ T iL ‏برب‎ 1 o - 1 ِ + -
ER 2 EN ZOE EET ZTE
SF FO NC ZI] CET 5 ‏ارا ال رط‎ ZF TEx oF
Tz Ex TE TE ! ‏راك‎ H = ~ ~~ T= 1 ‏اذا‎ ‎TCE ‏ام ال“‎ ae
73 ‏بي‎ ‎qi wz ‏ليا‎ 9 oN
I on = LZ I I LZ = 2
ZEAE 5 5 T 5 5 = = ‏ب 5 هم‎ 1 ّ 0 7 +1 1, © 7 1 4 gE Sw ‏ما جح‎ J = = £5 = ‏ب تب دا‎ ad ‏ب تا ل باه‎ — 5 53 = 212s 4% 43s [43s 48s 3:5 47% 8 £ ‏ع8 8 ع8‎ 87 £
Fal by TIE. FEZ, OTE, FH ‏ميم‎ - TF 1.49 5 0 ‏ب‎ ١ ‏مد‎ TT on ‏واد 5 ورب كارا ب ا سب‎ ‏ب يد ب .يلد‎ “a : z
SAE 233 33 33 ‏ا قا قو‎ ‏بل © كن‎ g ‏بلا‎ 8 3 | 5 ( ‏خوج‎ 353 FE ‏ما بق 02% 45م‎ = = ; ‏ب | ب‎ 1 A © § 4 o 4
OA 2h ‏يها‎ 85 —_ l ‏لا‎ Lo ‏لم‎ | Nar J 5 < a 2 3. 1 3. 1 3x ‏تت 3 ب‎ al oy
SOL ‏و ذا‎ |[B=EL (a= ‏و ا‎ * | " 5 ITS ‏قا‎ ATS [ATE HLF [hz 5# ‏ا‎ ‎= — 5 ١ ‏ال 2 بي | = بي | 5 بي‎ 9 | — ? = . 31. © - | ‏بهم‎ = 3 | 2 3 a oN 3 | © [= > J 1 ‏بل 1 | ~~ | 5 | اح حي‎ 5 > 5 ‏الس‎ 7١ ‏ها 1.5 ال در‎ = | J = =
AI TT FTA FTE Ee ‏دمحا‎ Iva + 3 - | y § Tr | | eo ‏الل‎ > » © >» 5 ‏اي الا سب حي وا 7 م‎ —_—u ol EN Q 1 3 2 I 3 eh © ‏ا‎ ١ ‏لسر‎ +3 So 3 * ١ a rN <= a1 “lr LT = >= = Ze Zh < = £ = Lo = . ‏د‎ | = = I =.= 3
TEE AZ [Bhs (MEE 57228 ‏جا :خا‎
SLE 3 4 YTS 3 2] alr 2231s (xis 115 265 ‏7و‎ EE ay 4-25 35 2 73 2 1a 3 2 3 25 3 8 5 KL . . ٠ ‏اح‎ ل١‎ — ’ - -—
Edd reicrgdot eda 8g 7 3 ‏ب ل‎ : 1 5 ELE EE SEs E E3948 3, 3 ol a EIT a ‏احاح‎ gi 4 & oO y= oO \
NN 2 ‏ب ]لك‎ Si fis 3 : ‏بم ات رايم ان > 3 بك‎ 3 Vm [8 ‏له‎ ١ ‏نا‎ Pa Sr 21١ ‏ف = 0ه — با‎ — ds ‏ل ل نا ب د‎ R= EY R= © ‏وا‎ 2 Rl 4 oS HL 3 | >< oll ‏لب‎ Ql 2883 8 83
Fog ge ‏عاق ان لذ داق و لذ‎ 3 4 5١ 23+ BT 3 34 2.2 3 ‏لاق و لق‎ U8 sll ‏1ق 3 لوانت د‎ 3 : «= ‘al 1 7 3 7 | © Q@ ~~ 1 a 3 ‏سانا‎ ds . © ~~ > ON ‏بم‎ 7 ON ‏بم‎ Te ‏ا ب أ بي ياي‎ — 2
ICES Phe Pug LB =A ETE ‏ماك‎ ‎٠ = = | =~ ‏لها‎ = he ‏نج‎ w
LE RPE LST EL RT EA 3 D4 ERTL olZ 21 31D 8 ve 3M AT ETT EH ‏ا‎ 1 Sls dsisgdesadis Ras Wisse
A383 333 23333234355 185 Ee
S 5) 5.2 RE -
GE 5 55 25 ‏ف 33 28 لتاق‎ 3
LEE 4 FY ERY ERE ‏وق‎ ١ 5 ‏واه‎ ‎, 234 2+3 2+3 2+ 22217 27 ‏3ق قاء ع‎ £53 22 35 Eos ‏وجا‎ ‎or = 33 22 $33 $32 $3 ATF EY RT Ely 3 3 ‏داع‎ I ‏5ه‎ NB as 5310) o ES 3T3% SE Ten yall Td $323 ‏به ل سم‎ al eo ‏لق‎ ١ +: DS ov SE Re ‏3ه 33 اح‎ 3
RE 5 =|, 8 S| s ‏لاق‎ a ‏نات ارج‎ ‏قل‎ S34 S39 8 ‏الاك‎ 23 3 PET YET JE Por 2a ‏حب ار اك لهب 1 م‎ ‏ارجا مجك مجك ماقة‎ TS +3 1 28 5 ‏و ابح ' % 1 27 3 1 و‎ ! 2 2 2 ١ ‏ل‎ ! <5 x Ca i 2:5 7
Ama Ada ‏ور وذح‎ Sarl) zl, - = | ‏لذ كك‎ | o> | ‏أذ كك‎ ١ d= x, T= 2
> > J 7 1 _ِ ‏سو‎ : 23 ~ 27 7 2 2 ‏2و‎ ‎2 on oT Oo ‏ب‎ oO = on TZ © od 1,3 ‏ص‎ © — 3 3 1 1 i v 8 . ِْ * J 3 ‏وى أ قم‎ <8 > 34 ‏ا‎ 4 > 9 0 = > = wy LC 2 1 7 533153 33 13 3 us = : = >. > Ziad, Le owt
S ALE © 23) Ls oi = 2d, 13 Se |: ‏ااا‎ = — = © Sl 'E Sw E — ‏لح‎ Fz 8 = Zz HE 5 5 4383 |THE 5 < 5 = 0 = _ 43 > 8 ‏يس‎ ‏حيس 8 ,= 43 ألم‎ i ‏دا كم‎ 8 Lg + ‏بح‎ ‎TS A 24 ‏سطٍِ بج‎ I —_—— ~ Ser ١ ==. ‏وا‎ £9. 113 z 1, = ‏حي‎ +
Tals | E 1 ٠ zl 83 | > on ‏يم بلم‎ 03 9 198 o 7 2 t 2 5 ‏بلا‎ a © ‏-ذ‎ I g ‏ا 2 ا‎ | x LZ 9 ‏ذا‎ E © SR i 27 4 x 7” aE [fn 8 TQ od ‏م‎ 5 1388 (33% ‏ا 52 الي 3سا و3233‎ 8 Ha ‏يا ا‎ ‏ضاق د‎ = 3 2 = ER ‏جو‎ 5 = ١ 43 ~ 8 4 ٍ -— +
O Ald 497,397,493 ‏ا ها 2 5د‎ 1 > ‏ا‎ hha ‏وان 37 $5387 2 اق‎ 23 2 ٠ ‏اح‎ — ‘Oo on - > ot =
S| 8 ALA Sh 53a | ao > ‏واج‎ a ‏اج 35 وا كج‎ © 3 =F — T 1 ‏الا ل‎ ox eZ TR gw 7 2 > 1 2 ‏راق‎ 257 I ‏ها‎ © TS ‏سا5‎ 7 a 2 = al d= > | 2 507 - 2 355 EST 2 0 3: < ‏وباط‎ 3 5 ‏حمو ةا‎ 115 2 22 us 2 ‏دنا ع د 9 2 اك % انان‎ 3 2 4 5 yx 8
EFT ETT E LITA TEE Tg 3 hs] Q f T o s = ‏يب ب‎ 22 24 YE 3230 ~% 2 E A = 5 ‏الل م سا م م‎ 7 : : <| a ' ‏ب مم ىح‎ ١ 7 ‏لح‎ a © ‏نم‎ Ta ٠ ‏اه الا‎ l= 8 FTN 33 Siw «DE oa ‏عق‎ TRI ‏ابح‎ ‎[25 LE ‏ل 1 ب ما اااي ~ سماخ‎ 3 | on 118 7 —~= ‏أي‎ ead 25 Te BT RE ‏بم ها‎ 5 = Bh SV = ‏ا‎ 3 3 x 2 EAE 247 5 = ‏ب يرا‎ a Iv ‏الى الك‎ 2
SEI S=EE C25 2 8 - 22342 ‏و2‎ ‏ا‎ vis 1 2 of {,w 2 1 ‏ا‎ = YI. 2 >= ٠7 25 1.8 7 +1. ‏بط‎ ‎= a | ER . 2.29 - ~~ 1.5 | = + 3 = "PE Rlg—~3F 1 34 2537 iE E 3 ‏ا‎ 2 8 3 53 2 El, 8 = 4 nl 1 = 4 ٠١ Zs ~.d © 0 0 3 4 = PT 1 2 ‏الت‎ => c's =! 0 ‏4ل‎ = Es 1 55g 3 ~~ = FO ‏يك‎ 8 : 2 gd Q al. 83 0 = oy], i Q = 2 + 37 5 5.23 22 Co 8 2 83 4 8 g 3 ‏رج © . ا امير ا‎ x = +3 Xe | a. 4 SQ, == a, . ‏اد 2 أت 4 ب‎ Je ‏وا‎ َ | > qT S25 =533E9334 8 Sle 2 = 3 AIEEE e543 Lg gl=3 5 2 52 ‏يخ‎ 2 lw 2 ; : a + ‏تا ا تك‎ ٠ ‏جح نه‎ | LQ = - —_~0 ‏ما ° اس ا بي أ ب‎ =
Q 9 = +3 O g | 8 ‏كم ابح ا 8 لوا‎ 0 = VL NT © 1.8 7 5 Shy TE SR FT ETE ET i E > 2 ‏لان‎ Fp ‏الالو لات‎ | Erm EE Tm RE = 210 EY JT ! TT RTL 5 Tih KS ? ‏ا‎ ‎2 ‏لاحي ~~ | ا 1 ححا‎ 1 Oo ++ 3 <q Na = 3 =
SSIS ET 12 ‏تم -,' > +3 +3 خا‎ 2 33 ‏او 1 جه‎ re oD ‏تيب‎ — . -— sem TE, 3 —
SEM 2 5 0 CS ‏رام‎ 3 ET + 3 : 0 E Ja oO J =~ O° ‏نبا‎ _١( | — Oo © 34 ‏ب | بح : | ب‎ 7 > 4 Ih 0 = ١ = iO l= (TE 7 TE AYES \ 85d Hg
NN ‏ار‎ TR TT o ٠ s ‏أ اح‎ 878 ! > a | 7 2 04rEdenE as 3 9 i — , ‏و‎ — 282 1: 2 8 ‏دان‎ SZ 3 2 ‏سا‎ a ‏لاه‎ Fv 5 2 Ha Oo 0 = Do wy oly Fooly 7
SS 1 > L TO 1 oly. Fol ‏دان"‎ 72 > en 3 VO a wv ‏دا‎ Joo TT |S Z > 1 9 ‏واج ف ارال‎ FEE 2 ‏اده‎ 2 >| ~ ly wn ‏واه ما‎ J 2 ‏دا‎ Z > A = + 515 ~ ~~ | ‏سداد‎ 22 ١ | ! LS HF ‏سبح‎ ‎2 ‏دايح‎ Z | | ~ ny TF i ~ ‏2ه‎ ج١‎ oon) +a | ‏بح‎ ‎or HAS ~ o- - ] < 0 = : 23) |< =
TE Z
Z I
Z ‏اه‎ © ~ Z = © +00 ‏هنو‎ ‎2 ‏بل‎ © Pd 17 2 27 ‏نب )> 0 3 5 © بط‎
T © = 3 0 31 © + : = 0 935 oO 3 = Dg 4 ‏ص‎ © 24 1,3 SM TE £ 2d Le sla 8 ‏واج | ب‎ Ls S| = ‏ا ص‎ 21 = I =
I 3 ‏بم‎ 2 <<
T = TE (52 ‏ا‎ = gq = ‏سب‎ vo ‘ EE 2 2 > ~~] +, , 37" ‏د‎ 35 * + = ١ 1 3
My = [3 TH ‏لواحت‎ 5 2| 3E The BR, 5 i! ! I < 3 ‏ني انها ن‎ Tas ‏ا 3 ذا‎ EE TNE 23 ‏ن‎ TY 5 > ‏ا 453 ° 3% ا حلا‎ = ~~ ‏ارا‎ L = xX = ‏بم‎ «= Lo] 3 Vl
LB Ths T 98 ‏ا‎ $3 + 5 Jz NTO . < | on v= ‏.ل‎ © 2 2 15 a gd < A Jz Hh oS I 3 = gz (LL Ea oY ‏اي‎ 5 3% 9 5 © Neh hb Qa 3 lo NS ١ 3 ‏كج‎ 7” gad <3 1 | ol 7 oO 7 > 1 3 x -— ١ ‏با‎ 3 1 ‏فت هح-‎ 1 * | = Hr Oo 9 | Ley — A
OA 3 x 3 Hor 2 ‏أ‎ + a 7 a = = ‏وا‎ 3 < 5 Hi. 8 Ta 5 31-5 ‏ا = 3لا‎ ih 55
SS | ES TH TRE TAF Ee IT Es 22 ‏ل‎ S2F 03% FEY IEE r5%
S| dls lg = TAS ‏ا‎ BDF, TEE LIER > 2 s |L.3E DE, 7 3 7 8 El = 23
JIE Li 8S ‏و لفحو‎ L338 JIG “2 gla L.> 3
SRT < 3- 2-5 ‏اي 2 = ل‎ 5 3 5 L
DE TEgEEs ‏ا‎ ‎° : ‏بع‎ w ‘ds | 0 “dq, © = = Q
EASES . 2 E Ll NEI) 13% S 3m t ‏فلي ب‎ ot 5 ES Q “3, © + ‏و ال‎ ١ ‏نه‎ —
RINE ‏ا‎ ‎— | 5 ‏ل‎ 0 + ١ > 4 1 © ‏ا ا‎ =] — oO - Qa. qd. LL. Q 4 — O ١ + ‏ب‎ ‏ل‎ ‎es hr A. N= — . 2133 £35553 CE ‏نه‎ 24283548 | —_~ 5 2821579 iT s ed FEF arsed aE 2% 8 ‏حا‎ LST ~% 5 TOE gl—~=2 pos 1 5 Ei 5 7 J ‏سات‎ Ql =< alg EEN
BY aE 97720 3 gil 1S © | ‏دما‎ SETTLE 1 3237 ‏ع ا‎ 2
Sy ‏ا 2 الأب‎ ‏دا لح ا بحسا ال‎ ie) a 2 ‏بد ل‎ = TES
Li—~w SS == kL <== 3 AA ! 3 £ = "135 = : SL SLATS 1 7 5 2 2 a | LT T= Q
EI LEg%l Ey 3 = +3, 1 ‏ب‎ 1 3 = c = 5 - = ‏ا ب‎ | > a 3 A xX al o =r =.= REE iT ab x al 4, do =
HV 3 == NES 3 55 4 J c2ix294 < 2 © | El 35 £ AEE 223 2 3 ‏ال‎ vs £ ol oes ol. — > + = 1 !
SEN 28 7, = 219 22g ‏ا و 93 ال‎ += : | & al. — > 0 13 ‏الا لسرا و00‎ 3 ON 00 ‏ادا .3 نه ' جح 2 اتا 2 | 5 ير‎ 1 ‏تت نع‎ A ‏ل‎ a = z 3 — 0 Tg ‏نم‎ ١ ‏بح ب ب س3‎ — <
Tl RE ahs = 7 ‏حا‎ Foe 2 ‏و وا‎ 23 7 ‏ا‎ EX T= eX ‏ده‎ Lo 2 hE ‏ل‎ - pL» 5 Tig Se 13393 << <3 ‏لاج 3 دل ان‎ eh 9 ‏بل‎ ‎1 3 1 7 5 1 i ‏ابأ‎ | © o 0 9 en 13 ge ~~ 5 > ‏ف‎ Lo | ng ‏بج > تت‎ © Oo ‏و م‎ ١ ‏بح‎ ‎° I ge ~3 Ie] > | 2 ! 3 | TT ‏سوا‎ Zz = 33 ‏ان ا‎ 28 28 2 — - 1 — £9 oar 0s ~ En Zz E TET
TZ nN She 1811 = ‏وا‎ = ‏م ب‎ 3 1 Z = + HL i 82 3 ZOE 25 ‏وام‎ Z = I TT ‏برك‎ ‎2 ‏ارح و‎ | T= 3 ‏اح راك‎ 5
Y$AY
-— ‏و‎ > 2.31 - z 3 = J 4 ‏ّم‎ . 1s 2
Zz 2 2 2 ‏ص‎ ‏ب‎ ‎an an ‏بدا م‎ IT 5 5 o © © oO © = ‏ب‎ 2 2 1 ‏م‎ ‎< ‎= > 2d ‏بق قا‎ 1,5 & +3) ١ LB Ee FE Sv JE 54
I = wi Jeg ‏ااا اب ب‎ 3: —_— —_— * ‏يح‎ a J — ym = > 7 > 5 A = 3 =e TS x > 1: + ‏احم بح‎ + = 3% 35 354 9354 3% °
Q
—~ ١ ‏رآص‎ 37 1 + = oT TE TT xT 1 us 3 2 ‏عن‎ 0 5 5 5
ZEST ‏بي ذا م كرا لم‎ bs (Tas [Tas
L3yTe Fre ‏ا‎ Loo | 2 ‏قا ا‎ (22 |Z » I =F J 0 Z 4 © 7 1. | b= | 3 i “1 Z 3 2153 NS 5 9 |~g3 ‏ذا‎ ‏ل‎ wT HT I. a A | = ‏اح‎ NT o> 4. 1 0 5 i ig LO 3 5 — 3 T Q 3 ra 90 on ‏لود‎ | 5 «a, ! ‏نار يا هد ؟ : ماي‎ hla ‏ا‎ Qa ~q |.
O ‏ا ب‎ ~T ‏ب و 3 ب‎ i= & 3 12 2 3 | & “4 ‏ام ٍ و -3 ب‎ ٍ : < A Je S IE? HLTH 5 ho 5 HEE ‏ب ا بم‎ 5 TS I 5 5 § I= Jd Ta ‏ذا‎ ‎< | i > Fw 3 I 3 4 + ‏مل ا زر‎ 3 ١ ‏ا سه‎ wa | LE ‏ا‎ 20 T= | Lg ‏بلا‎ ‎=i = | = | ~= | y= = ‏الس‎ ja + 37 ‏و ذإ ار‎ TEE TAD aE > > ‏أ » 2 > 5 الح 7 اسل ب‎ o 3 = ‏سوا أم.‎ 7” on | © 7 1, | ~~ 8 | 3 3 AL. gS pL - — 5 ‏م ها لياحب‎ ‏الا‎ HEY EEA RTE HIE HE ol oh
FAA EBA |S = ‏حدم‎ 5 ur = 32-3 2 > 5 = o 23 ‏و‎ 35 38 \ PB ‏ل‎ x g 4, x = AZ ‏كرا‎ A El IT AE < XE 32 3 3 ~ZE "Ww 2 5 ‏با‎ > afl 5 2 ‏مقا‎ {JS ‏ا‎ S221 58 31 8 5 ‏ل 8 :1 ادج‎ 4.42 5 % ol ~~ 9 © . 4 5 ‏ب ~ 2 = 3 + ب‎ = 8 A — = 0 33 ‏33د‎ 133 EES EES “dor dor dor 3325404 4 | ‏اس‎ > 4 = ٠ ‏بي‎ co xX 0 + XQ 24 x 1 wo ‏بيجا‎ ~— oO : © 1 3 0 t Oo ‏ب‎ ‎—_ 0 © ~~ VY ‏اكت به = ده‎ Hh — ‏كك ب‎ ‏لإا( لك كما راتت انك سا‎ = TU 3 Ss 1 . ‏لسرا دام انحا‎ gq. ‏ته يوا‎ + 3. ‏واي ب .3 اا‎ FE EIT] Cer 1: ‏ا‎ gr fio gf
SATESATECAS ESE oT TSF AEE
ATA ITA iT Td EiE El ‏لراك‎ 2 ET 328 Hg ‏و‎ =5-d=5-24I5 » 3 oO J ox 817 x Ll = 5 — © = ‏نه‎ ‎! Sell ١ 5 ‏جات ل نس | ل دائ 5 لا‎ ‏ل‎ | Q SI TS — 1 Siow — ‏بسماب,‎ Lamy 8 : — TNO oN = A ‏اص اج‎ A wow oY 6 NO | 0 | Le ~~ JTS = = = 3 : hoa SHAE 1: 7١ ‏ا ا‎ TNL = ,
Ay = Tg VA > ١ xX ~~ © ‏ب‎ % 1 : ~~ a cho 3 ‏لان دح ال‎ 23 of ~ Eg RD Sd ‏خا 0 ماج أو‎ 7 en S17 © 3 ١ 13 ‏ا‎ ne ‏حا بل‎ = 2. Ei] eT ERAT LRA £8 533 EM ASE NT ‏ا‎ ‎aK . = Si 1 55 3 3 |. [I 3 gz : A cS <3 328332 g 5234728 P28 Pk = x= 2 RED Sag! 22 > >a] 3 23 3 ‏ل ل‎ 2 = Sc = >
SEX) gad 83943353 REE . 2 <3 5 3 £ i 158 Ho ‏ا‎ 3 7 3 843 ‏!ل و2333 ددهو‎ 3 © ‏7ل تاك‎ To 3 3 a ‏با سك اس اخ 3 بس‎ 717 32١ ‏حك )8 الها‎ Ts 1 ‏ب‎ rola: oN ‏كد‎ ~ Ta ‏مد انا بخ‎ 1 1 - . Joo 2 ITE I 5x © ‏خا 3 3 مان‎ iE ~ ol ‏ب 9 بن 2 بخ و ا اج ل ب 2 و م‎ 2 3 S gl e a+ 2 = gS === 8 = 8 nA = ‏بق‎ 5 =. © ll g SL Ss 7 9 S24 Ss 5 5 1 Fax Fax oo - T QO =i ! QO ‏رض الات‎ TS ‏وه وه نا‎ ‏نا‎ 28% 25M ‏اا 1 3 = 1 ونا الضف‎ ‏ندها‎ 1 23% 29% 21- 233 23838 8 1 23% 233% 74 SEL ‏الاج‎ Ez 3 ! oR TN —| —_~ ‏ابح‎ -H bast + — ‏رك فى‎ oy T= 95 + ‏ما‎ | LS ‏يات اك‎ il I oN) ~~ ‏ا‎ ‎YSAY
— > 3 3 x = = x 2 = J = J oN
Ha on oo an x oo I 2 ‏ب‎ QO Q Oo oO x 32. x = x = fe = 219g HP 98 ‏لد‎ 98 Hd LE Fd LE ‏و‎ 4 43 % 5 1 TEM TE TW YE SW Ye © vw YES = >, = >, Ss >, = >, = = . S >
Ls xl Lo x LD Xf Co Xl 13 x ١ , ‏نه‎ ‎gE SW ‏ج38‎ 80 Yg ov 38 SW gS vw rg 6 ~ | > FEE I q A q A SE q A : = Qe Vo “7 ND o 3 a) ‏مم‎ = 3 2 3 = ١ + = a ١ = - vo —~— —_—~ 1 —— —_— —_—— 2a + | 3 + + i 1.4 ~— ~— ~ ~— ~— ‏ب‎ ‎SQ Lig Load > ١ Lo Lo 3 ‏داص‎ 5 oa 5 <a 7 | > oh <a ch Za A - Lf 1 pm 1 —_— * Q — ‏يم — ~ * بم لم ما‎ ‏د‎ Sh 9 ‏د "ا‎ GF ‏لي ب ©9| هم و ا‎ oy ‏ة © لي‎ 9 002 2 LL ES 44 bg hg ” a ‏ب‎ — oo a a
QE > [3893 (18% (383% (333% 2358 52 5 ‏مان‎ <2 gh PE ‏م د م‎ = 3 Eo 58 = = ~ —- | = 4 3 = — % 3 = -— 5 5 — 4 = ‏يه > 5 سس 0ه 7 % رارع‎ > ANE ELAS ‏براك‎ NE ‏براق‎ Fea BL Keo 2 ‏با‎ Neh 2
J VRE R ARERR ARBRE ER > ‏ع % = ع ل‎ wll Sse» S81 © ‏داج‎ | ES» | £3 > | EE 8
T XSL om dll rE 7 ‏م 2 بم * ا ابن‎ - mg x - 2 912 5 glam =D ‏يخ‎ 5 9 EO = 5
TEBE T EET EE TEST EE [wT EZ
Plame 7 ‏.ب‎ i ‏ا ب‎ —u —u ‏الح‎ Oa, 423 237 233222103125 ‏نه‎ 85
Q ' QL ' oN Qe Q ‏ب . بم 0 “ابم‎ _ِ Nall ‏ساد 2 7 د‎ ١ 1 + ‏بح + 7 ا‎ Ty, + © ‏ال ىل ايل 5ل‎ IDs ‏ع ل ان‎ 32% ‏را © خب سام‎ ~~ © | ~~ a +3, =~ = 1 ‏الح = > ب الس‎ 0 8
Sr idl ‏قا 8 جو ايا جاجح اواج بح دا‎ — | — ‏اح وص‎ ed ‏نم نب‎ 7١ 2 21 eal og ‏ا‎ 3 2 2 EN en 8
Wasa BW ao ‏اكوا‎ og ‏م ميا‎ Jw = =
ALERT ERM Be TRACT BE I 5 & -— 3 0 _-3 1, ~~~ oY ‏جع ص‎ NY ‏ص‎ © = ‘ To ‏ب‎ ‎J — 2337 23371 2 ‏داج‎ © HA - © ‏ا 5 ًا د‎
L.= 8 1.3 8 L.= ‏بت‎ CE ‏ا ب‎ = L. = < 2 ‏م _ 1 ب ل 2 م ا حا + م ا‎ 1
BE BEE SE ‏ا‎ att £1 . 0 -Z Qo = o Liv D2 .E D3 .= 2D 32 . ‏نه < ل‎ 3 = 9 : = £ vg \ Pm CO \ + ‏ن- ا‎ . HS yal : a5 ‏ان‎ —_ = Ne ‏عد ا ب‎ : IEE = 53 = 1 ‏له 2 2 2 2 ال‎ ASD 5 8 : 5 8 2 2 1583275837583 8.23 3 5.2 4 1 ‏نج‎ ‎° . 2 > «8 = ‏ء‎ © al = = ‘a La ds ‏حل ات‎ 52S gl 2 ‏يد ب ب 1 حراج به‎ 1 = = - ‏ل ان به نه ب نه‎ gp ‏د 5 + | أدج بد‎ 1 vB : 8 ‏ا العامة راج لوا‎ rAd 2 ‏ب‎ ‎<< ‏وال 0 حرا‎ ~5F A ‏بخ بخ م‎ 1 o © i oc © | x 0 ‏اقم | سب ل اما | إل جم بها‎ Se ‏راج هه‎ = = Oo = ~ 7١+ Pomme 7 lar tO —_—~ ‏م ~—_— أب‎ ITN ‏اسم م‎ SO, ~ aT - ‏ال ب وال بن‎ Lr ‏بي‎ QO ‏ال بها > بل 9 نما ال‎ 1 ST k 2 ‏دراج‎ 1 LT EJL=ZES HT ET
AS RAS RAL D 3TH 5 4 2 2:5 + ‏33و33‎ 11335 1352 5 33 ‏د جر اق رن اق ا‎ Re YRS ‏د‎ ‎1 ‏ا 0 3 2 ار الإ با بر الاب‎ DS — El & — ES x = kK A= A= Pl = ١ x | 0 x I — ‏و‎ Pa 9 ae — Q
Lg 3 7 3 ToL 28234282326 8 iL 8 8 3 22 33 8 © ‏حا قي 3 1 9 3 د‎ VA QS TA A 8 7 3 VA £5
Fog dees deg es 2. ! ~~ ! ~~ 1 2-3 1 iY ! - ~~" 1 ‏ب"‎ ‏ما مخنوة الة45--2 2-49 د‎ ‏سا2 اا‎ 1 SE ‏زر‎ 852 = 3 TS © || 2 2 Z > EA ro ١ Z >
Tl Tr AE TE T+ = > ~ = ‏كك‎ Nf ~ ‏أ ال‎ NRC ‏كك‎ Ti ‏ب‎ 3 | < © ‏نف اير انا‎ ap 3 ww ‏و ب‎ 0 iy 7 = J 2 ao ‏ات‎ ‎on I XZ =X ‏ب‎ ‏كم‎ Q 5 oO Q = = = a x > 7 2 433% dite Hise 292 < vw gS vw YE BS vw ‏ع3‎ 6 1 7% = = = ‏و‎ ‎a . a : a : a . ~~ oO q A oo —| 4 2 Oo =| ‏ل‎ A 1 ‏اب‎ q 1 > 5 ‏ب ل‎ > nN) 5 5*7 2 ge) “oR ١ ara TEEN +) TEE gE 53 23 ‏ن‎ org Or 23 1.3 75 TY 5 NEES Th » . . jt oO > َ mS ‏وي يي‎ Zz 2 Z Ty 2 Z 23 3 2 121 123 I 1 3 one © § a § 7 °° Ai 1 ol 2 ‏ألم‎ 5 T 7 2 3 =z & 3 72 2 3 DL 3 LZ oo = hig hx 5 hz % DLS . 1 — 1 — 7 ‏ل 1 ا ا‎ ~ 33 = ‏تسل بم 3 | = 3 ا‎ ١ 18 38 1.35 TD : “dy = ow + ~~ ‏نه و‎ +d ‏نه 5 = 0ه = الس‎ : I= 3 ‏خط‎ 3 34 3 < AE SAE ~~ 2 E WBE =O =< ‏بس‎ ». 2 BX ‏حابس‎ w 38 - 5S >” 0 2 : ١ ‏5ج(‎ 2 ١| = © Hd 25 23 ‏م خا م‎ —~ 9 0 y ‏.نا‎ =» 8 ٠ Ja < ao. 5S A ‏سس‎ a. = A a = ‏ما الب 2 تت‎
A358 PLES PL 28 * 2 8 7 ‏5و3‎ Fer ‏؟ تدا‎ 58 ‏خا و 2 نا‎ 287% 233% ٠ = x TE ‏يق‎ 0.8 —~3 £2 3 x gg
N i 'N . ‘N > oem 4 rks SE = 3 £ 8 23 ! 31. XQ ! ‏يه ب‎ | NO Iq = o ‏بل‎ = a - = a - = a 3 > : ~~ 7 Aa | 2 ‏ل‎ LTE | ‏بج‎ ‎: Ta AS = 4+ & 2H +] +3 ~ <+ | ‏.حر‎ 1 < | ~~ | A. Near” = 1 cen Hoenn wy Naa YF 5 ‏ل‎ |2%ii gsi 121 ~ TYG 3 = 3 ES 13 > i= < ~32% [Liz |lasi FEE 3 ‏قه‎ aL NEE iE 8 2 5a gq J) Sa gD Ba ~ >a
Pox SES ‏ا‎ 2١ ‏ك ذه‎ 5 > 12 5 > ‏اا‎ + Ce x ‘4% “A = Qo. ~— = 2 ~— © =. As A ‏نا بكم‎ x — © | = © | © © 1 ‏ان‎ © 1: ‏ا بو — = ره = ره‎ = = ‏ا‎ 9 a “Wo o - ‏با 3 3د‎ ١ ‏ب لج ب‎ YH ‏ساد كب بل‎ ‏ىن‎ ~ ~ EN NZ 1 “= ~~ = ‏ا ا ل( : > 30م‎
Oo 1 3 o 1 3 1 1 | 1 <t+ 8 DFE Die ‏م‎ 24 ww SS» ‏ا‎ 7 Ts rg 8% 14 2 ‏*ة ؟‎ ox ozo [4 2 ‏اال‎ 8 1 8 53 ٠ - 2.5 2.8 > 5 x 27.8 3 A I | A i { Z ‏ص‎ > 1 T = > TL > ik 3 oT ~ Sr ‏امس با ب سأ‎ | Nr ‏سا‎ ‏نفع 1 ابا‎
= a 13 = ~ ~ = = J = ‏ما اا اق‎ on an) XI = I ‏م‎ QO QO QO QO 3 x 3 x in 29g 2 ‏2ت‎ = x oT © 4 S 1 +=
[9] ‏ري‎ ‎2) = = = o x o x o, x a x 2 ‏سب يسم مسي ذا‎ — 2 22 ‏ا‎ ances gees Ang 20 ‏و ع‎
Ss. J. a. 1 a, + a. 1 ‏ب‎ ‏اموا‎ +7 | TET +02 ‏ب‎ ‏نا‎ Tg 13 ¢ ‏مدو‎ TIE . gS ZI 1.x 4, ‏ع‎ > ٠ Oo . 0 ‏ال‎ gE 5 2 15 p ig LO A ‏بل حك‎ =z — 3 £ A 3 . 5 ‏5د‎ 15 [Tis ‏3ك‎ | 2 ‏شان‎ 7 Rd = = za [403 30a JET Ie . 1 . Sd ‏ب‎ ٠ ‏لا‎ ‎5 MT ‏ني‎ hg NT 5 ANTS ‏ام ا ب‎ ١ ‏بها‎ = ow > cla TL 9 79 = . ‏حا‎ AE > a ~ at ~~ ~~ 3 =3 3 =3 aq — ‏بهم‎ =~ & ٠ > 3 = > 3 = | Lo. | Loa - 1. ‏لم‎ A. 7 ‏لس‎ a a 1: ‏ب‎ a . * 1 ~~ 0 +d ~~ 5 0 : fam) 8 = z LET Lem 4, 3% 4, 3% > ١ £ E 72 E 3 2 x a LES LES AE CA gq 1 23 a1 B32 X33 X22 3-22 Bog: (342 152 ; EE ES 132 3332 ‏ب ~ 9 خا ~~ يب‎ 290 =o 3 2 ‏نو‎ ‎2 1 — 2 ‏ا‎ SEZ “22 . 1 1 . t ‏حامر ححصي‎ 4 ‏0ه‎ 4 4 _١! © 3 ~~ ‏ب‎ e ~— ‏بخ‎ £ i 339g |33d2 ‏وق‎ ETE S 4 . son ‏كم بم 1 2 اسم 1 1 | الهم ء . با‎ sod ١٠ ‏يي‎ sD ‏ينم‎ * ١ ‏ب‎ ٠ ١ © ْ 3 — 3 ‏با لم‎ > 2) © DO > ‏ب‎ OO ‏تا‎ ge = glo | RX = | Rx 5 ‏ل‎ | 32.2 J 9 ‏و‎ i DPS 3 I- 4 © a. 3 A. = ‏كم | به‎ 1 ١ ‏مم‎ i : = = | 2 = — a — 1 SEX ‏م‎ LR BES ww 5 ‏بي‎ n= LE o ‏مدل‎ a < 1. ‏ب‎ 32 I 7 4 nN T Vl, en 'N . ATE E NTE a £5 a0 ‏قا ع‎ 2 1258 [2:2 3958 8 pT ‏م ب 2 لد‎ 258 AEE 358 35a 3 = 3 ‏.ب‎ . o, — . Oo, ‏مب‎ ‎] | ‏ب‎ = PoE 2 > > 2 - 5 ‏ا‎ 8+ 3 5+ 14% 8 Ths 3 £5 3 5 2 3533 33313 2 is 5 ‏يس 1 م‎ “ar 1 = 1 ‏م‎ | x ot | oN = | ol ‏مذ‎ ‎— = = = > ~ UO pom ‏ب“‎ 0 —~ — 3 ‏ب م م ل بل اس‎ - A = ‏يي‎ reel ro = yo = = ‏ال‎ o = ‏ب‎ e = =A = ‏دح‎ ‎Csr 1١ ‏دة‎ 3 55 |g 8# ‏و‎ >» oka Togo "١ ‏و3 قي‎ 9 90 wv 0 ‏بم لكب ب‎ 1 =o 9 = T° 4 == 4 == 2 6 | Z +. ‏اه‎ 2 < Ny 2 1 > —_— — >» r= . C= AS ١ ‏لاه‎ ‎WZ AW
= ‏ا‎ = ‏ذا اليه‎ > z z 20 ‏ا‎ = 1 ~ ‏تاق‎ FEE on =I ow a ‏بل‎ ‏ص‎ Qo QO Q oO wy 0 = = = 1 ~~ > > 2 - a3 1, ‏اله‎ x +3) i T = 1 i, TX 7 £ © 7 gE © v ‏ع8‎ ‎~ |= x — 3 — — — ‏طنج م حة تجا‎ dos Sang ‏دو م حدق‎ 1 a. 4 a 1 a. 1 a, ‏اج‎ TE Ta +7 1-7 ‏هن‎ ‎Ld Te Ths Tag Ta 5 ay 1 Z 1 9 2 > ‏د ا"‎ 9g 8 ‏ا 5ح‎ To ~~ 3 - 3 ‏ذا‎ 35 © qc og 43 1 —_ Pb 2 ‏مذ يا لم‎ a 3. 211 1 99 3 3d
O 3.= 4 3 - 2 ‏نه ل اا‎ 52 5 ‏ع ا‎ 2 hi % ‏ب‎ wo 72 | ‏يسم‎ i | — 7 > = 3 3 a aN 2179) Lis 22 ped pie
TEAS ay: TS 135 ji ‏نوه اي‎ 4.1 2 L702 LJ 6 - & ‏و جح‎ QO Ho QO ‏اج ا‎ 0 : 13 = 175% ‏8ح 3ح‎ 3 3: 6 7 8 YA E 2 E
Zl 4 5g “Fg SES ‏عاد 3 أ‎ 2 3 1 5 2 i 2 2 2. 2 2 2 5 ٠ 8 5 3 ‏ا‎ 5 8 : 4 2 THEE I= EF I-5% : 3 > 3 nS ‏ن‎ 2 = gr Sl) — ‏بهن + 1 ب 3 8 ح الس‎ 1 1 LN 1 —~>_ 2 'E ‏ف“ 2 ل‎ No 35
Les ggg 3s e 3% 8 w = 4. 7 x ‏مب‎ A: [3 3 ‏احم‎ 1 Q = 4 | r= ‏م‎ | 2 8 N — Te & N ‏بح & .7 م‎ : a ‏قن‎ BA NO EE AE ol 3 rol . 0 5 ‏رب‎ ‎85 348 1722 TATE — 378 d=. 1 1rd ‏ديا 23182 خب‎
JJ + | = © ‏م اي ب الم ا‎ w = >
Jolla rE AZT LT LT ‏يا ؟‎ AE: A=7 2 d= L
J 13958 RE 3 35 2 % 5 3 2 = a JE § Je ‏يه ا‎ 2) EO +53 Bras a8 R08 ‏:ا‎ 1.3. 321535 5 " 0 0 3 21 53 838 ‏ا‎ gE 03 APE Wg 5 UWE EB
I [= J. 1 ‏نم‎ 4 x a ‘% A l NN ‏لم لها 3 مس برخ لوي ~~ = نه‎ > Te 2357 A IY Avy
Cos AY 3+ 3 33 0 jo. & = > Qo _. 3 Q ‏سل‎ v © ‏رم‎ ‎4 a. = S > i s > [ s » 3 5 3 2 eh > 2 > > or ‏و‎ 9a 2% EL 23 0
I ‏ايم اسل — سي‎ ‏ص 90 05 ب لهم‎ © 5. TT ‏لا‎ IE 1 Iz 1 +
A ET 2 022 4022 ‏ل‎ ‏را اي‎ ‏سر ب‎
3 < 22 = = = z = = 1 = ‏ب = ب با 0ه‎ XZ ‏ب نا ص‎ Oo © © 3 x 3 x 3 > = 3 2 : 2 2 5 ‏و9‎ > q DE > ‏د 2 9 ل‎ +3 i 0 x +3) 3 3 © he 2 Vi = < = = . > > > 7 +3, i, © ‏ب‎ 1 i © +3 i © 5 +3) i © +3 vw rg 5 vi Jeg 5 vw YE © vii 2238 ‏ها‎ ‎. oO. . a. . a. — . ‏اسم ب‎ . ~ (aq A , ‏واب‎ . 8 3 CS ‏يداب‎ A SER K
NTI = > 5 ‏ل‎ 0 NAD 2 23 9 ‏ص‎ ١ ENN RA 9 5271 7-98 ‏ةج‎ C8 8-4 7 - — — ‏اسان حي 1 سال حي‎ ——
Z 52 £9 9a IRE ‏ض‎ ‎5 <١ > 19 2% Zz 1 vo x 2 3 ‏دا 33 ذا ا ا 8 دام‎ ‏با مق‎ 1 — 1 — T ‏بم‎ 3. wi —_— ‏د‎ 39 + @ or A 93 ‏م‎ ° Ss 9 ~~ ~~ | ! = = 3 9 4 > 34 > 34 5 3 x 3 << 1 . 1 1 1 45 1 ‏ا‎ ‎a QO 3 ‏وك‎ 3 x ‏كوك‎ 3 3, “Ten 1 ' ~~ ° 1 ّ ‏لا‎ EZ EZ = ‏ا‎ Sl ‏را‎ ‎> ‏اد“‎ 4 8 - 5 E - 3.5 ‏نه‎ CE - > I, NE § LANE 2 LL NE = Lo. on gd dR N25 = N23 = XE =95 ‏ياك كه‎ ‏ا »د‎ | 52 - | SD >» | ‏سو مي م‎ = Cf»
Loo ‏م‎ 8 LT ‏ا 3 م‎ + 4 Tek i= © ‏نم‎ = 0 Oo m5 9 ‏م‎ ‏ل‎ NT ES NT ££ w ‏ل‎ 2 fw ‏ل‎ ‎+ 323: M33: [133§ 4% ‏جود‎ ‎- : 3 v ‏ال‎ : i 1 0
SAS E CASE CQ ‏جر 38 جا‎ 7 N N vo A =.= A woes woos wo Ten 2 9 oN 5 . ll, ~— © | ~~ 9 | o—~ = 43 v8 43 ~dEze dbz es HET E < 8; — — = Oo, —_— a ‏بج ! ما بح يد ب‎ +١ 99 ‏جح‎ I 2 = I © 2 =! w ££ = w ££ = ww ‏بك‎ a. py ‏جم بل‎ :
NE = (| ‏ا الذاك ال بهذ‎
PN ‏و لص - < الس‎ ~ —_—F ‏بم مي‎ 2 4 oy ‏ند‎ ‏ه35 345 372% .2ر3 25-قاء‎
EN > ‏احج ~ بط 223 ب‎ - Na” 2) 5 5 ~— 2 5 5 > RE = ‏الس‎ = = ‏ا ا‎ [4352 4823 (RL 2841 ١ S ou 6 ‏ب‎ 0 os Ax = £5 ATR 3 15 238% 3352 32 RE v a, J ou 5 = ; ) oF ps 2 3 S 3332 23 £82 3 - gr ‏نه‎ Jr © an 5 1 dp FEE LAES 2385 3 ‏ووم‎ ‎>» WN > ‏ليا سل ل‎ - >» Ww ! ! les i Q Vi 1 3 8 ‏لي © - 2+ اح ا‎ a ‏رق‎ 3 7 31 2 12 2 1 12 5333 13 Pw 13 9 1, 290 T 13 < 43 ٠ ‏يسم‎ . — 7: t rs 3S 323 JSG ga? i LE : ١ ‏حي 77 | : .لم‎ ١ ‏ابن‎ :
EA ١1 0 ‏ل‎ END Ep — OQ had in ‏سل ب‎ 2 ex IT ex 2.7 & 3 I= 53 3 ‏ص 5 3 سس 2 3 5 ا‎ 3 8.5 3 4 i 3 1 1 3 0 ‏ل‎ 1
Joe HL 3H > ‏دج : عل‎ 1
E325 ‏لات ورا قد‎ 253 َّ 4 + ‏ب‎ ‏ا 2 ا‎ rg Z x ١ | 2 ل١‎ ١ > Ho > TO > ‏سس سو حر‎ aE ! ‏م ث ا م كد‎ 1 < © ! ~~ Tl
YEAY hd — — a . ° > >» 2 7 - = ‏ا‎ ‎5 ‎Zz 2 3 2 2 ~ BE — ‏يلم‎ ‎oe T ‏ب‎ 8 oO on QO oO i ‏بح‎ Oo = 7: ٍِ ‏ا‎ tz ‏دا 418 ةق‎ 2 88 5:58 5335 58 3535 ‏كم‎ g © vii Sg o V 58 0 < ‏ب‎ ‎2 ‎5. 1 = = EF vi e . el . ‏ام بخ‎ XN © > A ‏رج به داس با‎ Ses. SNR ‏م‎ AN 73 23 9 ‏ا © © ل > امد : > م‎ ) 2 ‏ا 2 8 3 8 دو اج‎ TE 34 07 2 29392937738١43 398١3737 ~~ ‏انس ان‎ | 1 TF wa 29% 1 29 ‏ذا وما قا‎ 58 IT 193 TAD Tr 9S 133 yA, > 2 ‏ا‎ > ZT 2 ‏ما*‎ ‎~~ ' Z ! ! 2 1 | = | = ‏بل‎ ‎3 ‏اه‎ LT 55 ~g 7 27 a
SEA ‏م‎ 7 Ae oT Q3 oF 7 Ae Lo cx 1 1 2 2# 133% 135 [3k 0 0 ‏بأ‎ o ‏ل‎ 2 Q - | = . > £2 ‏لقذة ود‎ dgmIE Rzi ‏53م‎ DL ‏د‎ os TY 2١ 3 I, La TR «Ts PES » EF nD LF | 3 = > . on oo | on ‏ب ار يم ها نج‎ BS ~~ ay > ‏ال‎ ‎1 X= 5 ٠ ‏صو = »> 2 سوا‎ CSL > ’ 5 ‏واج‎ SE 2 ~8 wo | 35 ‏ل ب‎ 53 1.3 : Ter d BELT Ew ‏ذل ا‎ 5 fh ~S 2 P= . = = 7 ‏جح‎ ® = 5. = hh ~a & = g I . ‏ب م إن د‎ ١ 3 ‏و‎ X= = =3 9 w 4 ‏لادج ودج‎ [WEE WWEE ‏اا‎ ‎5 ‏دان م‎ x ‏ل انه‎ | 2 2 0 EL |e TZ = 28H EE gz~28 ‏ا 8ق 5 : ا‎ = = = 3 ‏ل اي‎ 3 vo Oo < 18 O J.
Eg BEILES |FoER [FZ oR + VY fm 3 7 — 1 4543 ‏د 37 لمق دوج‎ LL ‏و وج‎ : ‏بع سك ب مخ‎ XE RS 2 ANE = A = DE ‏ا‎ 0B ANC = a ST NEN 3 a ١و‎ LOT NER 288 ‏ا‎ 359 8 |23 ‏ها 8 8 اد 5د ذ د د22‎ ET 285 ‏ا‎ ‎2 ١ ‏م ال > تح الى‎ = 3 2 E Q ‏اح بخ‎ 2 : 2 137 EIT: 531-9315 7 ٠ ‏ب اع ع‎ < 8 Xd 3 2 : ‏حا‎ SERITE LiF | ives 3 ١ 2 Sv —~ 2 gle d= > PT 7 —_ JT + 3 1 2 All 2.587 3A - ‏ا 1د‎ 12+ |] aay pEi02L 422 TAT [Ls ‏اا اد ل‎ SENSES A 28# 4 8 << AN ‏به ولج كا‎ 3 7-55 “es
Q a ‏اج‎ 9 S— ‏بذ اح‎ w ‏يه لآ‎ ww 5 0 . . 217 oo Lm ~T ‏ب‎ = T .& ‏:ل‎ ‎fg ~~ A ~ 2 FJ. Co. ~— ‏طب‎ me 2 x gi SE ER, 7 Se "1. 5 = i gaL 283982 ‏لخدو‎ |J3ED 5 oo 31 > A328 AAFE ‏خا‎ 5 8 3.1 ‏بل‎ ’ 0 — 2 sr) > © RN x = *
Sway ‏و423+ة‎ 2328 3333 4 54 4d 54147 28 5g a)
TIME ‏لودج‎ [LrSE LUE 4
Sr bY ‏لكو دجي‎ [RT AT hes |g
SI SA30TT |29TF ‏نا‎ EY ~ 33% TT 1 + ‏11و33‎ Boel ‏ل‎ 3
LS A ‏ب‎ 1G 9 ‏ججح 3 سل‎ 3 = = 1 ١ 55 73853 73 8 <7 ‏ا‎ 1353 4 ‏جح‎ 0: 38 1 Pra > 1 ‏نَِ و‎ - > ‏ب‎ i I ee ‏ب 9 9 3 ا‎ 1 2 9+ 235 ‏3ق ى‎ © 23
Tor aol 9 Eh 218 ‏ا‎ ‏ا ا ا‎ =z E ‏ل اا مد‎ 1 ‏وا ل اراق‎ TE ‏لا‎ FE » CE ‏اذك‎ ١ — ‏م‎ _ّ
سو > > 3 > > - ال وص 2 > 3 ‎i!‏ > 23 ‎Z‏ - 7 7 2 - .7 ال 8 م ‎I — 5‏ ‎Q oO‏ & ب ‎g = g an xT‏ با د ‎g 7 2 fA VE‏ 1 د ‎Ds‏ 2 0 © 1 > حا بم ‎0g 5 ,‏ = ‎an‏ ‎an‏ = ‎I‏ ‏. - ‎EER Ao BERD‏ 5 ‎A Qn A yD 2 2 4‏ ,= لم بد . ‎ao‏ 3 > 8 90 2.3 2 3 باج 2 د ‎SER SENIg 81 = 7 2 © i.‏ ‎PEIN 7 2 0 —‏ 2 ‎oY wv Oo 9 J: 2 , -‏ ‎BD‏ ب بل + , بدح ‎WX‏ ‏)1 ; قا —~ ‎on‏ حك 1 ‎Lo S 35 z 3‏ | 1 رامد 1 ‎Tr‏ = ‎PER: 8: “3 roe o 5‏ ,13 ‎bs | 3 5 1 :‏ 2 23 2 1 د وح[ ‎P‏ ‎A z ِ » :‏ > | > 5 ‎a 4 = 0 3 - ! ~= 3 [oy 1 3 3‏ 2 ع 3 ‎Na 3 1 v3 2 TS‏ 1 ب ‎|e I‏ ‎OO 5 =‏ ~ - لهي 9 3 م = ب لم 7 ‎“TL Co 3 © 4‏ 1 ‎on 3 oN 7 = = TS Ol‏ © = : 0 3 ب 1 ‎I Oo‏ 9 1 | 7 يم 2 < ‎hob I= 2 YZ - TE yi‏ أن يم ‎AE TARE‏ ا © | — بم بم | 9 << ‎by ~ } © | 9% ١ Lo 7 ==‏ = ‎a 15‏ اح نهم | > ‎Ee _— 3 aq‏ | 9|= = ‎em ~ 1 3 : 5 %‏ | _— ~~ 0 2 بم ‎oN‏ * < ‎EN AA‏ : ب علي نم ل > ~~ 3 2 اما 5< 3 | 0 > > ‎lA‏ ‎CO CN ch = 3 3 > ّ‏ ' 1 نه .2 2 ‎Toa on = HN —~ 2 2 3 : 3‏ + ! ‎SUE ALE es AE 35‏ ‎[E58 25 | 232 (2B Ng‏ 53 1 3 :+ 4 94 - 4 8 = بي ‎<|T 2 | Zo‏ ‎WoL TE 1 3 2 7 oo + 3‏ 158 ‎٠ 3 8 3 3‏ نهم © ‎LO a = . loa 23 y‏ _— 3 2 ا 3 53 = 3 1 ‎Q‏ > اص 3 8 > ‎A‏ م 5 2 7 ‎XT = oc 4 Tp 5 8 48 E 3‏ 3 20 - 1 3 ع ن كح 8 1 § لما ‎qi‏ ‎xX 3 ~~ © >‏ به ال ££ ‎E 5 “x 3 2 A 2D‏ : ‎Ears 3‏ وا ات 23 18 1 ‎OS‏ لحي د 298 3 ا ‎U5‏ ‏ٍ ِ با ‎ich © ١ = L 8 J 2 ' 1‏ , م ‎Q < 3 DLL‏ ‎x 2 ~ L 3‏ ل ‎١‏ ل 0 > مج بد 3 2 5 2 - مم ‎١‏ > ‎‘a.
Sond 1: = A 1 1 Q 5 = A 5 1 2‏ = 3 2 9 3 3 4 2 3 ني 3 1 2 ‎x‏ ا == ‎=a T x‏ ‎oO ; : as =‏ د © \ = ‎oc‏ ‎Hel L323 L3£+4 Lise (Lore Lf‏ ‎on 5 : en 3 21 :‏ سر — 5 = 3 > 1 = ~~ ‎<t‏ = ‎va, = = 3 Ay‏ — ار ‎LL‏ 3- 2 25 3 > = = ل ‎A hel EN ee Ta £ ‘5 3 58 2‏ | با 32 ‎[dT Feo 43335 3332 4‏ 22% ‎cs 2 22 753‏ = 8 = 1='5- ‎le al ~~ QO ‘a. 3 = a 4 2% 5 1‏ ‎EE E82 EN . >= J = 5 +L‏ 2 335 34353 333 235% | 52 ‎PT x {7 32 ١ BE‏ ‎(Zee 1358 3 45 3 25 3‏ 25 ض 7 ذا 55 8 5 2 ‎DSB‏ = 2 ‎Poa 45 |T‏ ~ © © 12ل ا ‎2١‏ 8 =< ‎dE dE;‏ - 8 3+7 3 312 53 ‎con‏ اح ا سر = . << = ‎on > D2 9‏ > نان إلا — = رم ‎Qo‏ 3 = 5 5 3 ا با & 8 8 ‎e‏ وا ‎~2TT aT‏ = + ل 4 5 هه 585 5 ‎ez‏ "= وان 3 ‎I Ic > | 3 S 4 3 0 2 2 > 2‏ = = اللي 75 © 459 ا ‎Poo‏ 7 اد ‎١ | To PD‏ نح »> ‎en‏ ‏3 2 3 ب - 9 ‎wv‏ سد ° ص ‎١ i‏ 0 ‎vA © “1 == 9 = 2 % 7 - 1 i A‏ ‎i = : : Z 3‏ — ‎١‏ £5 ا ‎za 4 AL‏ = 2 5 = 2 ض ‎Z 5 YT | “a ST‏ ‎i | ~~ > NIT )' 31‏ 1 > لا ‎TE x EE‏ ~~ بم با ‎YAY‏
= 1 in} 3 i ‏اي بي‎ dF FE OF OF OE ~ zk = FE on ‏ب‎ an I I xT ‏ب كم‎ Oo Oo © QO ch x rol _ 7 5 ; 2 = = xz ¥) Pg > 3 30 ‏رم‎ ‎= = = = > > > > +3, i ° ‏م‎ 1 i, © ‏ب‎ 1 i O +3 i © > 1 wv EB ‏5ع ما‎ |v 385 tv JES ‏ا‎ ‏بم م‎ ٠ ‏مم ب . لم ب‎ . Se ‏بم م . بم‎ . ~ 5 Shs ‏اد‎ BET Ae BER ‏ة‎ ER XN 2 ‏اح‎ A ‏حو 23 5 جح ذاه 2 جح داج 2 د‎ TAI AD og FAA 2 ‏قوق‎ 437 EEA ‏5و9‎ 20 35 737 2 09 ‏حيس —— الس — 4 اس ِب‎ 72a ‏و‎ Tas Fr ٠7 ‏د‎ Hh lvl ‏افا‎ +4 Ths Tas (Tas ‏وم ا‎ [TD —~ z z 2 ‏قدا قذوجءا قاد‎ ze 7241318 ‏ءا‎ ‎iY Of = ‏حل‎ 5 ne ‏بل 9 3 م لحم 5 .ع ب‎ ‏ققد‎ 02 [Tic RAs ‏أو ذا‎ 1 | ‏نو = ص ابا ل يم‎ 3- 2275 dz % 370% ‏دا‎ 44 DE) ‏بم‎ Of © NT S A 5 3, A 3 1: ‏يك اج‎ < L. 8 Lo = . ’ َ 2 - Ig 3 |= 7 | — @ YE ١ ِ 5a - ad + LQ + La 7 9 7 < 5 | 3 = a= ٠_3 = A 5 ol! . i ‏َل‎ > Ney ‏د‎ ~~ aS = 5 2 ‏حاو‎ 5 . on te = > = > = > ‏ب‎ ol <0 ‏دوق وقح‎ 113858 1.x ‏د‎ ‏حل« يا »م‎ eT =e =o ot 23 ‏.ل‎ 7 x ‏ال الل‎ ‏ححا‎ A Sa g "hy —~ = 8 ‏اس‎ aE + 2 o +
ES ١ = 3 ‏خط 8 دارط‎ 8 T = EM ‏ملم‎ ‎4 + 2 25 2B T ‏ألا ؟‎ LT ~~ — ‏يديا‎ ~~ 7: : ie ‏لد‎ nD w nD ww oy LD | 3 ‏ل‎ 8 c= . a, A= co = . oS . == 2 ) ‏نه‎ 2 2 F788 3338 3213538 + 2857 . [ZA] 24 = ¥ J — = 5 A - < 3 | 3 — al | 3 9 = 9 ‏ا‎ A Ee 3 ‏سراي‎ + Qo. “ ‏م ا‎ : 2 2 1 ّ wl > ِ ّ oh ~~ ِ ١ o =" =|g E ES) ‏نه "با به ب‎ gs 7 23 ‏8ه‎ NSE NEE ~ 24 g ‏أ = 2 سّ ل‎ 2 = N 5 LON ‏ون ل © و‎
Aes 33303 8# - 29 8 (oF 8 = == 1 +, ~~ ‏ب 2 9 - م‎ 3- 9 = . = 53 _ 4 ‏ب‎ 5 1 : Eg oO ~ 1 ‏ري‎ ~ Ji 8 ‏بو‎ : | wn Ti 278 1335 ‏42ل‎ TOE 37 2830 ‏ال 2 لاسا دي ا كد 2 ندا‎ . o =A = | : ١ ‏ب‎ i ‏ب نبا‎ — 0 ‘gl — en 8 w do 7 — —_— — —_— 7 . = .
E | Ag RAAs [FL rt a > Net
AR = w tS i wD 3A > 2 : ‏ل‎ > © od = 7 ‏عع‎ | ١ ١ | ١ ‏د‎ 5 . a x 3 . old B reo [F208 [4 10F Ax 2 ad x
AEE 4 ~ £5 TES Tes ‏ونا‎ BEET = "8 0. = -2 | . lt ‏د‎ ‏بع 3 ب‎ : 3 = a 1s = = 1 3 ‏سس ب‎ 3 8 2 3- 3 = > Hq ASE N= Ba | < 1 = 4 3 EZ . 2% . tax ~~ a ١! ‏مر ال‎ oo = J >» a 4 ‏به << 2ه‎ 3 2 5a » Tl 3 > Ee PTY X © CY RO 1 x =
X= .~ © & Je = 3s 5 |; 32 Ng 1 oc © 2a ‏ىو د ها‎ a ‏ا‎ o ENE = 5 £4 IB 0 Is © 5 9 4 ‏ا يه‎ 58 ‏د‎ 5 3 ~ 82 - 2 S13 = A RY ‏ب‎ 4 o % a ) ‏او‎ ‏ب > م ب‎ 1 A Yo 1 ‏با مك ب‎ — > i ed on 1 on 1 1 V | ‏احير‎ = . on 2d 3 57 33 3 30% Xo oo ER s& Mie BYE ‏31لا‎ 85 I= eX i o 2 ‏اب . 8 1 > < | > © ل‎ 8 gen ‏1و3 خم مق محا‎ 83 0.2 > ‏ب‎ A =k ! 9 ‏راك ? 1 بذ‎ x ‏ب‎ 20 vj o i vO = ‏اص‎ NT TE
SL TS 9 Te 9 ‏دب‎ |Z 2 TEL ‏يس يس — يب‎ ~~ ~~ ١ 2+ ‏ا‎ EI | 25 ‏ل اراي 2 ذم د22 ل‎ —~ ‏جح‎ ~ > Wo —
C=O d= XX = ‏ناا .ا‎ ١١ ١ ES
— ‏ب‎ 0 23 — o 0 2 ‏ص‎ ‎rap) ‎>» > ‏و‎ > * > BN J 8 J ‏نت‎ ‎on I ‏ب ب‎ I I = ‏م‎ O oO Q Q © © > 3 a <= = = = * > > > > ~ 2 > 4 Ww. 8 > od i 2 5 +3 i 0 ‏م‎ 1 i, © = +3 i 0 ‏م‎ 1 = v1 7s WwW YE SW YE SW YE Sv IE Sm = = = < = > > >, >) > 2 D x 1 i, ° x a3, i D od i, © x +3, 1 ° XT T £06 |v go |v YESW rg ow gO
SSE A 8 = 4 ~ ‏بدا © 4 23 2 د‎ am T I jan 2 0*9 “2 © - ‏سال حص اسل مسر —~— 1 اسان مر‎ ~~ 28%, T13% |E £1 TF Fes 2
LES, [TAPS T T C3 |] pag ‏و38‎ Fle (fla Fl [732 7 9 < 5 ~~ — * 3 Q oo ~ ‏ّم‎ _— * oF — ~ ‏الم ب الح‎ 2 Lo] dre Tre (Ire ‏ا‎ ١ ‏ا‎ ‎~~ ~ 1 = 0 3 2 5 Pp ay > 45 ‏اي‎ ‎28 dy + +38 3383 +38 129 ‏يا‎ ‏انام‎ VERE oA RHQ HTS RT ‏وق‎ ‎o> < s&h ‏اه‎ = ١ = |i = ‏لا‎ Fd 75 323 SET 4F ‏جو‎ [bas LAD < = ‏بلاق = اه‎ A on | 5 i 5 eA | a= . 2 == 4 OR ey ‏د‎ = =n ‏د‎ > oc ao = 5 = > = > + > | 5 = ‏و‎ 2 | 5 > | = > |= | ~~ © x ‏بأ‎ A. 79 ‏با اها‎ = = T= jan) ~~ =o = 3 2 Q ١ +h | 20 Slee — = ‏م صخ 3 = — 5 ب‎ 3 ِْ LO = 9 | 2 hd | o had | > T= : Sg TL = ‏ال‎ Su 2 wl | ‏ل‎ v 4. ‏نو نم‎ =
SAN WT ‏ل 33 31331333هة‎ wa - ~ : 7 3 7 = =| +5 3 ‏ا جل 5 5 3 5 8 3 و5قق2 3د .ب‎ 9 2843 IF 5g 5:70. 3333 ‏ا‎ ‎. ‏ل 8 بل 3 | | ب‎ 9 3 1 7 © 4 © a a = © 2
Rl B84 - ‏ةج عطاة بجعا‎ EAA 3 — Ss > = 2 = TT 8 = I a = & Xe ©" 7 © © | ١ | en Q | en OQ 2 ‏جح‎ ‏بم بي ] بلم ري ' لج ب ص كحك‎ ١ ‏يج اب سس سس ل في‎ a, | ‏حم‎ = = = = TF ww ‏ألما ل‎ . SEY ‏وان جا واد جك‎ bh ‏وان ةج‎ h>==0 5
J 2223 2 ‏ا‎ ts Ed 183.523 LE = ٠١ 2 ‏يج‎ 2١ 9 ‏مع اب‎ ٠ ‏ليا‎ ~ a 2 LON FS N J = ‏والح‎ PN) ‏الج‎ ‎<< ‏نيه‎ | Ea ‏د اج به © ب , م‎ a. < | TA ~~ <Q ] ‏ادرب أ أب‎ = hei J ‏حم‎ = ro ‏ما‎ J 2 o = 1 , ‏(ه‎ ‘A — et 3 3 ‏ته‎ 3 2 © 3 2 I= 3 ) ‏لام‎ ‎1 £9471 2 432893 28%I 2 ‏ل‎ J ‏وان‎ ‎7 “5 oO, = —_ al —_ a — ‏للم‎ | — ati > Ql. JA >a 1 ‏اسن سي م ب 1 د :1 رسا اي‎
J 2 3133 FALE RATS HATE AA EA of ‏33و‎ 22353333335330 2) 8823 gerd ‏جا قباد‎ EEL] AEE 2 EFL 3 LEL ‏اذ‎ ALT ‏ا 3 4" 5 هه‎
TT = ol Jo ‏نا-2‎ JET 3 8 ٠ S = <t ‏اد > ات = رارع بكم رازه = سراي +« | ابا‎ aq 7 ١ © 84> ١| © ar | © a 3 og >< 3 1 ‏0ه = 0ه وي ب‎ = DO = =
S=L. 3 ‏اند‎ Efe EHSL E Hy Xs
Sd Sv 2015 < 2 < AR <t 4 £5 4 © ‏ااه‎ 3 PL ro 7 ‏بل‎ S 2 0 \ s 0 — 4 > = H+ = HN «t+ — 3 © 9 1: — Ey > > ES ‏ا‎ ‏ا : 2 يكم‎ 7 3 ol 1 3 ‏يم‎ 1 3 ~ 1 ٠ 1 ‏ا‎ olf.
Naar’ Ne’ Nm > 1 =3 Se = Xo Sad 233 + 53% 2 ‏2ح ادج ذاه‎ AAT ‏يه‎ + 1 ~— =) 2 6 ٠ 3 So 22-2 ¢E 3 2E3 223 EY 87 © ‏د‎ 3 380 : © : 8 CT : 38 ICA g ne > 2 . > L oT oI > ‏بل‎ 5 en ! ‏يت حر 5 ! حم ااه ! اح ا ب د رات"‎ 5 PS = ‏يي‎ ‏واج هف‎ 2 on ‏واه ل واه ف واه‎ vol | -— 21
CEE) T= Zz ‏لدي ادلي ناد‎ 2 Bl: > 72١ ١ ‏لاج‎ ١ ‏ال‎ To 2 3 AE
Tf ~ A El m= > Er —~ ZS} TL
TN Lol I ol! Lo Lol | ‏امك‎ ‏ا‎
< > =< > > > > — ~ ‏عي‎ x J > >
NE J z = z 7
Z 2 ~ 2 = 5 x ‏ادم ب‎ O © © on QO — x I 3.5 2 ‏قو‎ Ap FE AT ; +t = 2 2h 0.8 ‏د‎ rE 1 © ao lad 1,8 2 75 v vy 13 % "E 81 © 7, Fg © =
T
‏ب ب‎ tn ‏سلسم‎ ‏ب‎ ‏.م‎ ‏ب‎ = —3 Tr ‏باك‎ [TIO > 7 4 i a 73% [Ths Tv. Fhe Fh. 38 13 297 2 ‏اذا‎ 8 i 2 Bhs ‏ا‎ Ths = v3 338 13 5 > 5 Zz 09 1 > 3 0
L = Ty 2 33 l = |o 4 = © =
WEL IE ES Ji 135 ‏لح‎ ig 2333 +3 225 8 4005 45: 4
S| Nd en a) CN ‏نم | ال‎ HTS ‏بال أن‎ 3 Iz 3 4 ‏و02‎ [LE 1 gaze | 2 HT Q = -T 5 TE ٠ ‏اج‎ 9 hm ox P35 (L738 13 13 3 & ‏با بم | 5 ا‎ — a @ te | 2 6 ‏ب‎ on > A 223d LT ‏30د‎ =A |=ia Lda Ld
L 1-5 S15 |=34 33 TA NAA 3 7EE het 0 na Rd
Tee Ls RZD RT r= 1 S ZZ es DoE = 1=3 "3 ~ a % 3 o | HE — : ‏نس ا = اس‎ ; v2 WZ bre bee bE 233 3 4+2 | WE 5 2 352 3433 3 ‏ل‎ TE 3133 ‏وا‎ & 3 VE ‏ات‎ 3 33 3348 778 AE SEE ‏ا 23-8 ان‎ ‏و10‎ 243828,33 24377 SL ‏ل‎ ‎; EN 4 Lo 4 > 2 A To 3 ‏ااا و‎ v ~~ =F 182035 20325235 TY ~—~ cc ‏أي‎ = XK. ~~ ‏ام ع اي ال ج ب‎ Ts ‏و‎ DQ 7
FEiEoEEd Rel Ta 2) 8
Ag SG £2 XL g Po ‏اب‎ 1% = 1] NCE 3
ASTI I a Td + SAR VT 3 3 cS —ly = 92 ‏ب 8 بد م‎ 8
N= - Es lJ 3 d | EE 213 a 5 | 5 — ‏ا‎ an TE] i HSE = gil. 2 & :
With simaiin 2iniant 53g
Jad Ba BEEN EEL EE 523
RR Ca PE ‏ب ا لط‎ EE 5 & 5 oT ‏اخ 1 داق‎ al 25 ‏ل‎ 12% 22 - 137.8 a Vy = ‏رج‎ 3 Oo ‏ب‎ 2 < = ; s ‏د‎ = 4
MEE ‏ل ع 2 32 ا‎ HE: 283 < T= ? : 5 3 1 “١ 0 ‏اد‎ 3 2 < x 24| a x 4 15 eC 5. S ‏ل‎ fia Ilan £334 $23 55334333 £43 34 3532 3 33 3 {fe As 3 ‏وال لب و .مع‎ 3 35 +2 ‏حو بج نت‎ ng) s 2 © 8l~ 4 © = TI ‏دهم‎ ‎© 2 NLS = 5] EL H~ TO < 5 ‏واد‎ ‎S83 Sa ~ 3 ey Tal = — a a EN + ‏ل ل‎ § 74 > 2: 1 i 3 OO ‏سر‎ Ss = 1 8 Fe ‏اوم د‎ © 9 7 ‏اح اح‎ Sax alr ‏ال‎ A, 2 © > 1 ow ‏لام م‎ ae Te gal gal Fal 311 ‏وا‎ z 4% 259 ‏ارق‎ 9531 oF ‏ال ا‎ ‏3ب‎ TE» 8 Spl ‏لخ كد ابد‎ = ZT ‏لاه‎ TE ‏الات‎ ‎25 CI ‏.ءات‎ TEx
TT Lo ~ + ‏با‎ ‏ا ان رك‎
: a” - 3 - . o- x : 5 < po 7 ‏ب‎ ‎= = 24 J z
Zz 2 7 ‏ب‎ ‏نب ب‎ ‏ا‎ 2 Oo . %
EY T ‏ين ل‎ * 9
T ‏رن‎ + 93 9 0
T © TE ‏عد‎ Q Tz re ‏ب كم‎ < 2.1 1,3 = : aw 5 2d, LB 5 8 “ T = ‏خا‎ 24 ‏ص‎ = 23, Le gv +1 1,3 5 I en vi 8 ‏مل‎ ‎© I ‏يي‎ ‎~ = ~~ + 9 1 ‏مم‎ + Thy ' ‏دبا‎ TA Zz) 2 ~~ ‏وي | > | 7 5 73 © 3— ب‎ 0 2 ‏و23‎ Trg ‏حب‎ ELE ‏ّم‎ 2
He 2 1 2 ‏تم .> ع جا‎ © 3 =
TEs ‏لذ‎ 23 28 Lx 52 442 ‏ان د صم‎ Zz = | ‏جع‎ a 5 on 7 = 3 “1 on
FEI 13 F532 CO > 29 3a Hh » ‏ب‎ ١ 5 “ : ‏ا‎ ‎STS ‏ذا 21858 ا‎ 3h hy Qa 3, 2 RL L453 ‏اي ام - اس‎ — 3 5 3 ‏أ بل ا‎ 3 2 Hz 9 |] 25 ‏ب‎ 5 34 ١ ‏ل‎ IES Eze ‏ذا‎ Le ‏5ه ذا‎ |= 2 1 ‏إل - | 5 1 ,3“ - ل‎ 3 1, ١ To a | 2 0 ‏ب‎ 3x 3 6 ‏ا‎ L, | i 23 ‏ران 5 | احص أب‎ T 3 <8 PLE ra ~3% 03% LE ‏1و2‎ ‎5 <5 LT 2 La = 3g L358 258 2 5 2Z > Lg TF | 3 Hh ‏م 5 5 0 = ا ا‎ ‏قباد‎ | PQ > 2 A. = 1. B 3 5 2 : ‏اا‎ ‏بي‎ . 5 — on I . 7 = +3 — ‏ال بو‎ 3 ay ‏رج‎ oO 1 = on < on >» 1 NE 3 = A ١٠ ‏بات‎ ' . 1 [I \ = eo ~ 7 I = | on 5 ‏ا‎ ~~ * aN 3 ( —~ I "= 7 ‏في وح الحا‎ i 8 9 ١ 3 = ‏م‎ i > . = ‏را‎ ~~ 1 — = * | ~ > NY = ws o 0 ٠ Q > “ — 8 13 —~g Lo . 3 [So ix = [ . Q cL + ‏.ا‎ A \ ‏ا 3 ب‎ = 9) = = i ١6 ‏به ال = :ل‎ : = Q WT <| 8 —L 4 0 23 } ‏يب م‎ dA = 8 | © 8 = = + 3 8 2 <= ‏انه‎ a on 2 ٠ 2 5 wos 58 3 3 32 33 2 3 5 3١ 5 8 1 2 22 33 gE 48 ‏سا‎ ~ 2 Z|. 4 33 EE : = 3 3 5 Th ~— oc © 9 21 wi 8 j=] y 23 “٠ ‏ته‎ ‏ا 2 2 د‎ 32 2١ 0 ‏ذا رحا‎ a. ‏وي ص | لم ماب‎ ١ ‏سب 1 | يي‎ 7١ ‏ب رما ب اس‎ = 3 ‏ا‎ = ~~ g SI ~ 4 [33 — Pee = 0 fn a > | | vo ‏ب‎ | Lo 1 ! ‏ب ان‎ 1 x ‏لا 7 بح‎ — Na Ql x 0 hn | ‏و‎ = —_— =. WN 3 wy ‏بن‎ ١ S La=? ‏رصان حك‎ = +d — x 5 F—2 47 > 2 9 ‏د‎ ! RRA ‏حا‎ ١ a ‏اد م‎ 0 1 ‏ااا‎ ‎x Lt Q = wo ‏بي ا‎ Fe 5 — en INS : 2 7) = E ? 2 2B SER D5 7 £205 REET AE dle 8 Fa 8 1 | 1 ‏نه 1 17 يج‎ c= ‏لا‎ 3- THOS al | 3 1 ٠ | = Xl. of. ‏ب = يا‎ D5 2 2 ‏ل‎ [PN >
TAS >» 5 Co = 2 = L.A < Iz - > | 1 = ‏امون م احا بخ‎ = > > >
J ‏قم اج‎ HE 2 w= 2 ‏وال‎ lo LT 5 - = Sy 2 a 3 = 3 + T 8 Tae < 0 ل١‎ 8 = = . 2 ‏لاه‎ ١ 3 © 15 ‏اد لجا ب ب ايع‎ oo ‏بع ا + يي ل‎ 1 ‏ا حا‎ 2 a2. 2% 3 ESml 23 3d ‏ا‎ 3 8
B= Q = ٠ ~— Sz 9 oO = =e | = = Yo = nO ol 3 0 a ‏ب : 3و ب : 6 0 = = اح اذ‎ > 0 : SS 2 Bl= D5 4 8 = : 1 = ‏ل‎ 3 : 5 = 1 81 Q 0 . — en 3 Q 272 1 Cc = 9 oly o 2 rol FS lg 8 x < & 0 1 Toa ‏ا ب‎ on + 0 s © £33 <2. <8 733 gH 7 SE 1 2 ‏اب‎ ‎42 $23 1313 3 533 5 ‏ص‎ ‏أن لحت يديا ب‎ ‏ا جات ال اح 3 4 عدا لج‎ a ‏ل‎ 5 & I 58 ‏أ‎ ? TH wv ‏سا9‎ > == 2
So ‏اع‎ 5 Sly; 5 235M 23 2 ‏ا‎ 2 ‏.ا‎ : go 5 ‏با الام‎ 5 =] ~~ Ny ‏سي‎ ‎8 54] 51 23 i 21 1:55 ‏ا لد‎ hog TS 25 CET OED ‏الل ري ب قاض‎ eI ‏ته‎ ‏لخاد‎ 247 XI TE 2 + 927 OEE ‏ببح‎ J ‏اك‎ ‎3 ‎YAY
2.3 i - ‏وي‎ َّ > > 43 | 3 ْ ٍ = J " = ~ an) jun xT ‏بل ب‎ = ‏م‎ O oO oO oO 0 oO on =F FF ‏لد‎ = = ‏ص‎ < = <= = = 3 >) > > 2 ol ‏قد‎ =H LT & 3 ‏ا‎ &h LB % 4 13 53 13 % = 7 £ 04 ‏5ع 4 ع 4 8 4 ع‎ = = = <= >| > >| > > cmd 35a Eat vd vig = ol ‏ع‎ 4 g Ow ‏ع8 4 ع‎ © ~~ 5 = = = - 48s 41+ 431+ 433+ 45 ‏ع ع8 £ 87 كم‎ £ — —— ‏اس ناس —— او‎ —_— 1 =a [C9 21 £1 1 24 +4 ‏عا خوج ارط رطا ا مد وذ نا‎ 3 2 > Zh Z on Coa ‏حي 2 .13 1 بم‎ - ‏حي‎ —_ Q o >” ‏يم‎ YN — oF > NF ~— 9
Al eq [Sry Sr The ‏مال وا‎ Ee 22 [35% 35% 342 3 31459 <q 138% 3898 (398 ‏و ا 335 و39‎
SS [AE RE [Rha ARE Ref [PEs = ‏ب‎ — ~~ J 1 — ١ ‏قو اد‎ +3 13371535383 Lhe or .— ‏لس + ب ب‎ . jy
J ‏ها‎ 4 = AT ‏ضاق‎ > El= 9 ‏رح لياح‎ os ‏ل يا‎ gr Lg FIN Lg ‏اداه‎ 2 L385 8A TE TESTE ESTER OES oh Ee 2m TE TEL TRE TRENT SEES E : 4. ‏يط مع يلد‎ 3 —_. < = 3 = 5155 ‏حلا 2 ب 23 3 2 3 وق 5 3 5ق‎
SE ‏ذا‎ ERD ‏ان ا‎ 54 A ax Ze ‏ال‎ ‎5123 § 3 2 WA 2 ‏ان 2 ها و‎ xT 2 ‏7و5‎ ES
W ‏ااي مم‎ 0 = gla ‏ا‎ 8 3 | © ©
ASL ‏ا 9 نس‎ = ie i ‏حابي 73 اذ < 3 8 اس‎ y \ 1 1 ‏رك حو م — و‎ = 3 dQ SiN N=, ‏بك‎ = 0 26 a. Q ‏ب ا حب بل ِب بذ بابخ با حم —~ نسم‎ > 7 | PAT a 1 —_— ‏الهم — < بح‎ O — A oO ‏نتن‎ § O » ‏بس للا‎
Q ١ © © 1 0 | Qo I on Ql . © ١ “dy © 1 ‏ا‎ lw 2A bw 2g] ‏سل‎ =F Iw SET 1 oO g 9
N 2p | << = | ‏اص الخ | دحج‎ 5 E|l~ 5 © 5 w 8 = Ola ~~ Tg ~c TH =~" =i \ os 4 | 12 25+ 5 Aw 9 ‏اي يي اد‎ se NT gE ‏ب ا‎ 83 ٠ OQ yw 4 23 = 1 = ‘ 0 vo esr) ١ ‏مل‎ ‏به‎ 3 Nit ‏رك‎ ١ — | — ‏با ~ حاب = ا‎ oY © oe 2 >, © ‏سم زر بو سس | زر بم‎ A. 2١ ‏ب م‎ AV ‏م‎ ‎2 2 8 ‏حا £ 45 £ 43 نه‎ ~T ET ATE
A= 4. © 24 2 Nd 2 NG, 3 'N — = ‏ل‎ | —_ 5 ‏ل ا‎ 4 = = =o 8 = g 2 SY = T= ‏لمر حسم‎ TS 4 ‏بق بع‎ {Th ١ LT of = ‏ا‎ | A = < i A= =F : 0 : 0 Poe ‏نه‎ yom — > 1 ‏وا بي‎ SQ) 2 Slag Ly ‏آي‎ Qs 1 ‏ايك‎ = ‏|سء‎ * >< t = 2 ‏ل > داج‎ 0 = . ١ a” 1 ‏فاق 2 و 2 2د 23 32 قات 3و2‎ RC Eh 35 23s 53422322332 35 ‏راك ام راك ما راوع يي للق اه‎ Zs + Jg 8 FT EB ‏ا حل‎ - ‘oll ~~ © © } ‏الس‎ © © | —~ 5 LD. | —- ‏بد .3 : زان‎ © 511 3 + ‏رخات‎ = El~Z< El £ 8 3-22 J xe <t 1 Ql Tr To Lrg 4 | 2g. 0 ea ‏أ > تا+ © 7< 1< الج | اا‎ >= ‏اله‎ EL EYL 3 ETS IET IRE EDT 52
S50 83 RAS IB Rs + 335 + 4 32 goed on WE ‏بل‎ 3 ٠ ‏اب صم و 3 1 4 ملم‎ Q N= o
J ov — ‏ث0 2 2 0 1 بم ب لي بح ال سب‎ = ‏ب‎ ROT ‏م : دحي خا ادي وا اهاي قلا‎ 0 1 ‏كا م‎ oO ol 3 ‏م ل م‎
Bl 2M ‏ا 33 ب 3 داب ليو ادا لواب للم اذك‎ : ‏مل‎ al ‏حا ال ا بل‎ 1 nn | ened 1 1 jh 3-3 x9 — 3&7 aC EX ‏ب‎ of | TIA ALT
TA 52 dw 22234 82 3792 7 92 ‏بن 2 ل‎ 3 2328533355 ‏ا‎ 8 ١ +2 < ‏ف ألم © ! | ف‎ 9 >I 2 I > > Den» Den gS PH~dlT~d ‏لي الما شي ل كن لسار فى‎ > ‏ص م‎ 20 5
ZX DEFT gE AT EAT EL 231 It
ST ZIT Z3T EET ZB. Li ‏وح‎ ‏ببح حر لابب راب ابيب ار سور‎ ‏ل‎ os dsl sir ‏ااانا‎ X= =
ليح ‎wr > 5‏ 3 3 - 5 2 3 »|= ‎ie 1 1‏ 243 ‎J - -‏ 2 5 بل ب ‎Q‏ 5 ‎QO‏ 5 ‎Q‏ © £15 7 و — ‎Z‏ ‎Z Z 2‏ 2 : : ا ب ‎٠‏ بن لياحب ‎a 5 7 3 >|‏ > — ‎A oy. 2 at) Dg - 3‏ 1,3 1 = 0 وا ‎dog rg 841 TE‏ ‎an‏ ‎oo an an I‏ = != = \ = << ا نك ب 40 = 5 د £ ‎4B = 5‏ يم الك 1 = ‎48s 43+ 33+ 33+ 3%‏ ومع 8 2 23% ب = + 0 ‎a‏ ار احص ‎PE ~~ To = : |‏ ‎١ ~ I 1 : TI. 5‏ 0 د | + 3+ ال اص <ا قوم قو £8 يويسا ,$7 و مداق ‎cS —‏ ٍ ٍ أ ّ ‎rd 5 = Z bo 5 a2 Ta i‏ 0 ‎A 2 a 3 1 0 3 1 :‏ > و | 3 5 2 2 : . 7 ‎ham}‏ ‏5 ض 5 ‎A = E‏ | = 2 ‎Ji‏ © 15 745[ 732[ 28543 ‎LNT ~~ 3 - +‏ ب 0% 4 ‎So‏ - ‎RP :‏ + -3ء ب خض ما 7 1 5 ‎<Q‏ ‎les dE: 4‏ 3 3 م38 هم بل ‎ORL Ae E‏ بم * ‎i oN‏ ‎ss) | > I‏ يا ب ا ليا بد ,3 ‎To‏ © 5 5 — » ‎“he [PEE FELL E EI‏ £0403 ‎I‏ 115 خا 38 ا قط ا ؟ ,3 ‎oD <= 9 +b‏ ‎Lg |] Fa | LTq Aq bel Soa‏ حادق > - : ل لها نا ‎Lola |. Lo a‏ 3 ا ‎Z ld = |= a Te‏ ‎A‏ .له 1 ‎2١ >a = T 3 > | > +d +3 A E‏ . ‎o . 5‏ اج ‎A‏ ل 1 | ‎9٠ ١‏ ‎D8 = >‏ 3 ره ~~ ‎on a‏ .يلد 0 ‎PT EBT TS . & 318‏ ل تر ا ‎AoE‏ ‎LEE {= =, 1 5 55‏ 38 جح 207 2 ‎UE‏ ‎iy 2 4‏ ب <> : 3 =‘ ل ‎ES‏ 2 ته ‎w‏ 8 2 ~~ . ‎Eo J 3 3 : :‏ ا < ‎ol.
I oo © J 3 3 2‏ 2 ين ‎TS‏ ب = أ > ‎Be 7 ِ 7 2 i‏ 23ج .9 بط ‎Woo Shem Ww‏ _— ‎Jivesdh sided igi ae‏ = = و نج ‎oo‏ — كك ? | ~ 2 7 ‎TES‏ ‎E »‏ 5 بدا 8 .<= =— ‎S‏ © 3 ~— ٍ 3 2 = 1 4 ? | 3 > 5 = 0333 336 ذا 53487 ‎TE i Lg 3 PTS 9 5 Oy‏ ا 5 5 ع ‎z‏ َ ا امنا * ‎{B53 RTE 023 AE ET AT ET 3 2)‏ ‎=A 5 AR 5 No 3 | ' 3 2 5 7 3 ّ 5 8‏ = ع 1 + 4 الاك > نا الما ل الممجا — 3 ا ا ل حا الح ل ‎DEE‏ ه3858 -3و03و 1 ‎un = 8 1‏ 8 = | | > = — رارج خا ,2ق ‎Aid _— NA‏ ‎LB = Tao eT =~ NZ Sl REE‏ : = ا | ‎PS - 1 ~~ 27 1.5 a 8 XK‏ دا يح ست 0 9ك ال ‎NE: [== Po‏ 2 0 : ‎EEE 5‏ احا ا ‎EK‏ ك3 3 ب لذت ‎Fag 3 22 3088‏ 9 ا ‎o “3, PLR‏ 23 2 ا ‎gl bys‏ :513 5 5 قا ‎TL ESAS PEA PEs MRE YES‏ ‎x oo. xa Ss =. 2 3‏ ل 2:3 3 £52 2117 22333233 3-2 5 3ا5. 5 ‎EE‏ 2# ا 2 2 بأ أذ ما 3 — | اك 0 ° + ‎Es © IAS o‏ 3 + ٍ' ‎SEAR EART ESD 2H.
FES‏ 8 2 4 ‎SEL‏ اراق ‎I Q‏ يم 3 يه 21549 3 ‎Xo E|‏ ‎i= 25‏ - = ل ~~ 1 1 . 0 9 لق ا ل حا لو ب ل رياه © 1 82 ا 5 وال ‎Tl) TIE A LE Ty‏ © 3 ‎Z 4‏ م © 1 : ‎Q = oc = & AL § £4 §£ :‏ لل ‎S‏ 3 3 ‎nT SRC EF» OE, OE‏ قي ال ‎I Ss 7 2 nl Q 9 LM, 2k 2 5‏ ‎gan 323 go Lp 257‏ 4ق + ‎J 3 > I 3‏ 2 % نا نبا ي — ‎wo‏ بم + ‎A 27 3‏ + ب = ‎21١ So CS‏ © ل ‎i‏ 2 ل = ‎Bl 2.8 Z 8 Z‏ ا ا ال ا أ 2 ‎Zz Sl‏ ‎SI BE =n = 3‏ ب ‎Sar‏ ا ‎T=‏ >
~ o r = 5 ‏ب‎ 3 = 2.3 0 3 J: via 3 _ ‏و‎ T = = 5 = > 5 CO ‏ب ب اج‎ ©
Qo
Z 2 =
ER 2 —_ x 3 —u x x oO 4 = Hw 8 nq Dg 2 3 “ - 5 17% 5 a < = ‏با % 3 ا‎ ‏بم 13 21 = > = ب‎ 1,3 lw 5853 58833 VELA VE ED bE vi JE ov 8 ov < = = 5 z= 43 = $53 43% [43% 4 2 > 2 < ‏بم بك‎ a 0 ُ ‏دي‎ g
S185 3 ‏ا‎ 3 £7 E ‏ب ححصي —— 8 8 م‎ 8 eh 7 ‏ا‎ 1 . ١ ‏لص‎ 0 TT 1 & IL 9 1 , I = T Tas + LE Le : S 22 ‏رتك ْ ا‎ TS rd 5 ) 9 zl 2 Zo,
LET ‏ا‎ 53 (Tas fhe (Tx 4 ‏جا‎ |x 2313 ‏قو 5 ا 3و‎ wo ‏ما يم‎ . wv NT hel ‏حم‎ 7 0 ١١ 3 9 1 ~~ 3 ‏اي‎ 2 0 o 3 on = 2 > ‏د‎ ‏م‎ on ~ | ° - MR] = * 2 53 : Ll Lh ‏اد له‎ 34 7 4 gl: ‏بلاس م‎ " 3 + ENE ENE
ATs ‏حو 83 ا 2 3 ا‎ 5 gl ‏وداج‎ 8 DES NEE +1381138574 2 > 3 ‏اا ا 9و‎ S555 5 ‏داق‎ ‎>a ‏د ا قا د32 اي‎ = ١29 ‏ا‎ SE) =< 3 gC = 2 3 5 13 E * = % ‏عدا‎ % 5 5 = . Ww < 0 ‏يط‎ Qe oO vin ‏يم‎ ‏لو‎ ١ 0 L. a o —~ Q * - ‏يسم‎ ‎MARS HEE, BERETS ‏ب‎ PLE 7 13 - +3. ~~ =D —_ ‏نا‎ — ey po >35“ © 0 . 0 , . EP 32s £153 £73 $438 4 4313 ‏ا اك اك أ ع حا 28 ا‎ 0S > % s LZ 8 wo x ‏ا بلاق يا 2 ا‎ === 1 ‏بي‎ 25 | 5 iL. gD = ‏الإ‎ ~= & 3 3 3 ‏احاح سا حا ا 8 ام رات‎ 33 ‏ططق حال 2 ذا‎ Ads . — 4. +d, iL 2» 9d > 1 57 98 2 1 EN > Y 27 ّّ ‏سم ك2‎ 6 x 1 l ‏دح اك‎ w ‏ب ع‎ 2 ‏يه اليب‎ = . O = « a — ‏بم‎ = 1 .
EEC ds 2 : 2 EI 38 S| CELE Ln . TET REECE AEE AE Bac TE25 282 4 — © | . + ١ ‏مم‎ Tas | | N <r ‏اس ا الى مب‎ + 5 5 3 ‏3و1 ات‎ + 77 FE-A=ETA 5 5 ‏لق‎ ‎Fox S| ~5 27 3 Tal ‏ب‎ 24 821 2:23 : — - ‏ا . —_- بل اح‎ —_— : 4103 ‏الل راج اح لج ا رح يماك‎ 7 : 223 1 = S13 X + ~ = = Taw oD ‏اد از‎ DZ
HRN o ‏سي لها | = ~~ ا‎ Ea | ‏ب © ~ ,]~~ > بم‎ fp 2 SF 2 (J Q ] =] ‏ا‎ 7 1 ~~ "١١" 3 2 3 = ol J ٠:
J 3 at x ‏.د لماك‎ 0 5 gl ( © g 1
QR EM TEE 12309 4s S| Eder =F dl - SB ‏ا لا له-2 ا ل له-2 5 5112 2 و خخ ا‎ . ‏ما" +3 ' ب 2 = 3 بع ب‎ all ~ <r 1 Se 1 ‏حل‎ ‎© =, | '& © 1 3 > a 3 2 ‏م صر ات‎ ١ ‏و < > أ له ب‎ < JE al 3 al 2 | ‏7م اه وا كك 5 = سولج به‎ : ‏لح‎ ag, Pag, SEL 1 El 3 8 TL. x ano 8g L x 513 - x =m ‏ا‎ 8 TR NE TY
CER EEL EEL Fan Aa AE Ta] x 7 . He 5 = ‏به‎ i £ 00 A © 9 + 17 ‏بل‎ 3 5 < ‏ا جه 3 9 حا نه كل انه‎ 8 13 og HQ £1 NDE Ids T= 9 ‏جد اق ا ا ان الا ف .ا‎ TE % 7 ‏ات ْ 3ن 3 اا م‎ Lo 1 | TT 47 + ‏لم‎ ‎~ ‏بم‎ en ‏ل‎ ©) < A Fo ST 4 9 I 24 deem ‏ل‎ 4 3 L | 3 Oo ~~ A A 2 ‏ل نا‎
TEL ‏ان‎ g = SHANE TARE ‏شام‎ ‎co ‏ماح‎ wid | ‏با‎ 0
El EET BET ERASED 9 581 galy Far oa? o BES ‏اج ا‎
Vos Ba ‏احج + 1 و م‎ ‏عي 5 م 8 بت‎ 28x 3 ‏اق حا حال‎ ‏ا5. - ب 3 رك ف‎ ZB Cal
TI% 7B Z 5 Aa ZA ZA ‏م‎ <i ‏ع‎ IN | or ! —~ Il + ‏الم‎ - ON 1 ‏سو امل ب وال‎ + =| — | ~
CHT ‏ب كح‎
ص < ‎b=‏ < ~ ‎om‏ 3 > .3 > ب ‎i‏ > 3< + . ‎ts = 5 ©‏ © ب ‎Z‏ 0 ب ‎O 2‏ ~ 2 ص ‎Z =‏ 1,3 بلاج = 8 27 ‎z‏ ‎ALE 1,3 '‏ ‎Sv Eg‏ ح' 2 5 .> ‎S‏ & ‎Xi "gE © =‏ 0ه = ‎vi g‏ © .> = ‎2d, 1% lui 'g ©‏ = - ‎oo 1,3 ou E I‏ 0 8 حا 2 ‎MH 7 SS > =‏ كم ‎Zz‏ 1,3 د £ © كو ‎adi ad Leg‏ ‎gd £ = = Jz‏ 43 24 5 ‎g ov - =) 2 3 ©‏ ‎FZ 3 ©‏ 3 = 1 الآ 0 = 3 = ‎i 2‏ | 3~_— = 3 ,]+ ‎a | + o ~— =‏ ع = ‎a‏ ب ~ ‎v= 3 — Tae 4 5 35‏ ‎ly, =‏ 7 > د كوا ~~ ‎TT‏ سن ‎I “ly, = =‏ = ايا | ‎Z. b=‏ > جا + لسر 33 يها و9 .3 2 ‎nd Lo‏ 9 جا ‎SHS‏ ‏ماسم ‎ELLE Ered 57‏ ا ا ‎Fle en L Ad DC‏ | يا ‎Zz‏ الس © | * -” يم ‎١‏ ما 5 3 نم 7 ‎Qo on‏ ال ‎hid} x | vw a ) Q ' 3 | 9 . x‏ ‎j= o hop E 3m 5‏ > 8 ا 2 = 9 ; ‎oy‏ اي 9 ‎J: o 3 TT = I= 3‏ 9 1 ا ال 8 ا 3 13% 2 ‎Slag 34h‏ 2 ‎u ) ‘ —a A =‏ : ب ‎Lgl TR‏ فقتو و 433 293 ‎DE ;‏ = نه ‎٠'‏ 4 ا > ‎Uf eh A‏ ‎T38 Lo 2‏ 2 اق ‎a ' ] - 4 © RAO‏ قدا قدي ‎t2= EEE‏ ان ‎CD‏ زان ‎SSE‏ ‎E EL 6 ha TE‏ الخ 3 ‎sl‏ 15 | 35 32 ب © 5 ‎To Th Oo.
I-‏ واج = | صوات. اشم (- ‎a‏ < ‎ET, = Ex LE 3 ~ — a 5 TagMezs TA‏ 2 < - ا 0 ‎٠‏ ‏> اس ا ل ‎EEC‏ ‏5 7 أ 2 ل = ‎EEE‏ الح 7 ا 2 ‎T‏ 5 ا. ‎5١ J 22 gl NN XO Vo B&G a | © % XLS‏ م2 7 ا 2 ‎Mae‏ ‎SEITE ES Seg iE 1583s‏ ‎1ST BEE SLEATEE3 EE 3%‏ ‎ged & 0 3‏ فج لم2 5 38 ‎J‏ ‏]5+[ 3 ان + ب ‎L‏ = 1 —_— عد ببح + = ‎on ow Fa‏ ‎kad xX 8‏ 2 © 3 كان 2 ‎ATE = hE boo LIT x‏ = ;3 ‎T‏ 3= بت جح : واج 0ه الج ا بي : © بلم | ال إل ا ا ا ‎٠‏ ‎VEIT RS‏ 5 8 رج ا ‎=z © YB wg‏ ‎a ey TS | ZB aE a 3 Ne 10 Q oS — y=‏ 9 ~ 48 ترا أ كرون ما 7 +521 ‎TT‏ 25 ‎al — a=‏ نت سس ‎5m 3 SEE = NS.
SL‏ = ‎‘eo =A AT =‏ ~= ! 33 ب ‎fe <= NL, a.‏ 32 > 2 2 4م 33 2% ‎S231‏ ‎3١١ EA T= Pe‏ 12 1 2.5 ا 2 ‎A‏ ع ‎CL Le‏ ل 23 ‎AS SI WIEN fost EE‏ 285803 ع 315 8 $2335 17834 ‎HEE‏ ‎vI% 5 4, 355 IE‏ 2 38233 3 25338 2 ل . = + ا اط =< = ماق 2 ‎٠‏ 00 ‎ZS 2 £2 JE L- 28 513] >. 2g 2a 5‏ 9 8 = 5 ا به ‎xX‏ بلاس < = ‎oe = x oc = Ao <£ Q‏ 2 اتاج 22 بخ د ال 3= > ‎Sym AE +4 So Ho 2 1‏ . | 9 اح 8 < ‎N‏ 1 ؟ ‎SNE‏ ا م لا + رم ‎y=‏ بم 24 > ‎II°% w‏ 5 ‎xd LY J. 1‏ 3 : ل |> ‎s‏ بلم 7 4 + 2 8 3 & 3 3+ م لالت ‎Sa 7 ١‏ ]5 را ب 3 ‎Td 37 TIS o A § ST 5‏ ل 3 ‎LR‏ ‏حا ‎T5755] 1 2830 Eg‏ ص ‎Ll ? XL‏ > اا ‎og‏ اع ا بت 35 ‎AVA 5 cl a < Tl, S DT ww‏ — ‎SEY‏ و23 00 ‎Bob 2122141 25 2‏ ا 3 بح > 533 ‎To Frog) Zz = Dl A‏ ا 3 & حا ال 7 ا ب[ ‎ox‏ في حرا 9 ‎H =i ~‏ واج ‎ERS Z 313 ٠‏ واه ؤذ ‎A = T3510 ~‏ ا “اق ‎TT‏ ‏~ 510 + ]= | > د ‎١‏ 5ك اراق 2 ‎SN Tem | ~ TT‏ ‎LT‏
— a - © 231 le ‏كي‎ > ; w ‏ب‎ ‎RY ‏لف لي 3 ته‎ . a3) | + = 1: J]
I ‏ب ب‎ 3 ‏سل ب‎ I xz
EF ‏ة‎ 5B 8 ‏جاجع‎ l= 2 = = = ox lm ox mr oR o ZY 98 A 8 = ‏د‎ = T x T © 4 © 4 0 0
Yt - ‏يي‎ mE 32 3 32 Fi : s ‏ب‎ 3 Tz 3 3 3 ‏ب‎ = = -— —— ~~ ~~ ~~ T ~~ juny ~~ I ‏مدا هك ةا !ا قا ,28 3ن م2‎ 13 The Th TY & IL, Ll | ‏ديل‎ ‎St a oO 8 7 ‏ه32‎ ‎2 13 £33 £43 33 £32 8
Fg ‏33م 35م خم قح 12م‎ 45
AS ‏قا‎ Te Le je AT ‏اا‎ LE ‏دي‎ —
Q A 3 jas on 3 ‏م‎ 6 3 jun © 3 + So 3 tal S 3 ka & < QO 8 ‏زم بم 3 ب — - 61) بم‎ 3 = & 3 == 2 3 = 9 ‏د بع‎ Hi. Lod © I © TS ‏ىا 5 كت‎ |١ ISS lw > ‏سا لا‎ 3 = 3 2 z ‏لوا‎ ‏ب ~- 90 2 د‎ - =O = | = LS > ‏3ه‎ LR LF d LFS LoS ‏كا قو يدا‎ . =F PN 3 A ‏هه 7 -ا ات‎ Fre FA + ‏ثم = | يم كح | بح سر ص ا ا ادا‎ aa << sy L530 ‏و‎ A.
LED LED LED mPa ‏ا د‎ m3 d : A= N= qe = = = .| © ١ © ‏هن‎ I 2 o | = © a 1 = 31 -< ‏درا ا2 3 “31 3 “1 9 3د‎ AE X= > eA z= [| 2 rs = 8 = 2 - =a "| 8 | =o £ 1s 8 a 2 ٍ A 4 : 2 =
FE ew Dam ww 2 ‏عا رباع‎ na 145 34 2 33 2 . 2 ‏رحج الا ص‎ “|” QL ‏م به أل‎ 3 = 3 = gL. odd L233. d Ya (42 DL 3 ‏مواق ة تنحاة 3 تتحاق ق تحاف‎ Ace ‏ا‎ ‎= 5 8 2 4: 5 8 QQ = QL ‏تن‎ sc ‏تن‎ ‎v3 ET PEER TEST 3 EET 3 EE ‏ف‎ ١ TR ‏ره حب‎ TH = = R= ; 13321335 339:35 om ‘4 en JE ‏عه ات = ل‎ SI 0 Lo > 4 ‏ساي بد 3 نا‎ 3 = 37 3 AZ FQ 5 39 gir 3 3 2 ‏و 3 _— و‎ —_~2 5 ~~ 8 AL | © 2lL ١ 5 =LL ١ oy . ol — 85 & — = Ql | -— ‏هي‎ QO -— 1 < ‏سي < يم سي‎ 7 8 “a ‏جد ]= وحار‎ = ~~ g a QQ la? I aS . ‏اسم الح‎
Sr FEST 3597 ‏للم هج الوك اق‎ 7 ‏قا اق ف اق ار د حر اد و1 لد ذل يج ال‎ ‏ال 2 لج خاو‎ + Ah 2 ‏زا" راك + اام‎ 3 5 ! y 1 so! 3 ‏ا ب م‎ «= 3 oo oc Cla ~ 2 7 £ 3 2 5 3 = 3 3 ‏اب 53 ابو = اح‎ = 5 : ‏ا‎ WER ١ SR WT ‏اا 8ق‎ [112 oF je oo J 34 > S -— 2 8 ‏لكر الي‎ © — 2 8 2 JB 5 ‏.ب ب‎ ol 17 Bo x S. © 4 | a ov 2 Biv. Bay, 2 8 = 2.23 2.82 58 = S = & al 2 4 = a. 4 5 ‏ب‎ 2 x al. ‏أذ الها‎ x fe 4 ‏الهلا‎ ‏أن‎ 3 1 Cc ‏الما‎ .3 1 oO =. x Qo — oc c 5 2392239 E3928 £23 223 2: 2-31٠2 ‏حا اه 8 08 1د‎ ٍٍ ‏ااه الخ عات تاق‎ LET IF t + < ~
Te A = 4 ‏انا سورك بع 7 بار تب‎ Sl 7 ‏حاب داج‎ ‏ب م له 9 “ل 9 “إل م الب اللا الل‎ 1 ‏حجان 1 لجاب ال‎ > o = S = So g ai Q ‘alk °c £ — ‏م = جح سب ب‎ —_— my Sot Sag sad EZd ‏دوهج‎ SE : 2 2 > ‏دام‎ oss 0 os © ? ? ‏اد‎ 28h ‏بي‎ © Yh ‏ب‎ ‎3 © ‏ص ما عب‎ 90 ‏ا تت ال قا ارق ارقا‎ 2 >» ! ai } cl ١ ‏بج‎ 3 27 1 5 27 ١ ‏ل‎ <
Fo AE 25) Z4n ‏وم‎ iq 2X
TU 57 =r C= EF TE LH
> 3 >» A wt 3 7 1 — — ‏ليح وي‎ - — ‏لي‎ ٠ ‏ا‎ = ] i» ie I 8 = 5 5 ‏بل‎ O © = O 0 ‏بل‎ QO ‏و نا ص‎ 2 2 7 َ on 7 2 — x oY = | — ‏م‎ a 0 a 1
Daf Hd ‏اد ود‎ 9g ‏د‎ ‎Wwe > < 7
T 4 ‏رم نه‎ ‏بل بدا وى‎ © ‏ص‎ = = a3 ‏ض‎ 23 vig < 5) 1 = 2.1 1,3 x 2 Siw 8 = 2.1 ‏اي 2 ل م‎ g ou 1 i Qo XX = ©1771 = "gE Ov ‏ب‎ — q v1 — ‏ِب‎ 0 — J. 2 3 = i z Zz [FEZ Fr 3% 3 — ~ = 38 [3% S > ~7 4 ‏يجا‎ ‎al - 21 [£9 13 ١ ‏دح‎ + 1 ~ . 1 7 ‏وت و2‎ Trg Tie ‏دجا 2 - لا‎ gs |Z
TITHE 5 FE ELE 48 FLEE
CIEE EEE EE, LEE rd es 8 ‏ما‎ ‎7273435 (TYE + ‏مهدا اكات‎ ed 2 ‏ا 332 ا لأسي ساعن اماع ال‎ ‏ا‎ gl. ‏ا‎ Q % on «a = 4[ << + 1 :
SO =A ° Loa 41 > + : 1 hen 9 ‏وا كان كل قال جو و 3ا 9+ 3 بل 5 اجن‎ 2 ١
QO A 3 To +) ‏و‎ 8 FL ‏نم‎ ES 5١ = —
FO - > Hr x [ ‏اك تك | 35 حم‎ — 0 2228 ‏ددا قد‎ 01227 REET AE ‏دان‎ ‎= ‏نا د =< 5 1 بخ = م | م | با‎ >< |x ol ‏.ل ا‎ | =~ > — pos 2 Aa |v 1.9 Lg | 9 ‏جوج ؟ دوج‎ | EE 2 ‏اا كذ‎ 15 | Nd |= 2 52- £3 > 5 . | s = ~~ Toy > > a) > » | > Q | ‏با‎ x © l.= ‏ص‎ > 7 — 2 ‏ا 2 انال 2 ب .ا 2 3 | 8 3 سوا‎ T 2 gw . — =e = I = Oo 0 ٠ | 9 ‏ا 5 = 3 = :1 = .سل‎ BS = ‏يا‎ ah ml a 3 co. 5. 1.5 5 >3* © ‏بل‎ 19 3 M
CITE METS ‏و‎ 2522 1335 335
Le 23 232 ‏كا‎ 2 LTS ELBIT ELST < AZ = ' | ‏ب‎ 8 = sh 3 1 on ‏نه ساي‎ > I = E ww 25 Yoo gle NN gw EL e~ 8 +3, = 2 ‏اق‎ 5S ‏ا‎ A ‏سم سس ا .يلم‎ 3 — 5 = dw = ‏سر | © نه ~~ نم | :1 أ‎ == I SO + ‏د م‎ َ 2 2 2 ‏بدا ا‎ R= AP gd §EvT 52 = + < — o— ‏ب‎ 0 . vag, ‏ال ب‎ a | > 5 AL 2 S | © ‘a. | = 2 << Al ‘ >» ald, ‏.ل‎ a > ‏الل في‎ a, = 230553 ‏ا‎ ‏ا ل‎ Lin iin Tes i Lal a o a 3 ES Eg S51 DE =o 3 Y = = 3 ‏ل‎ = ig ‏بك‎ ‎n= g 5 © TBST TS ue eS dg = 'N ‏اا الح ب‎ ‏الاب‎ 3 + 27 (+ BT . ‏ب سارغ لل‎ 5 3 og 2.5K 513313332133 04 ‏حي بل‎ 0 | — Hl 2 —~ 2 ES Po = 1 Zp ‘al 3 & 2 5 ‘ds . ‏يسم احص‎ alm ~ 1 OQ — ~~ 1 * ‏يحم‎ Bl 1 =) ‏ال بو بها‎ 5 9.3 ° ww > A — —_ — = Nw ~— ‏لح‎ > - x —_—] ‘ 2 0 > 4 ٠ ‏نات‎ ‎Ti ZY HS ‏ما‎ = > 1. vq) © = 42 2 LS Rl I 1 Po Fall ~~ en jon 3 3 = = — = ‏واج © ب‎ 9 oad 3 ‏ءا‎ {dg 2 ol 8 ‏ول‎ ~g = 2 ‏د بذ‎ x ES o 5 ١ g ‏وال‎ —~ Tot — Ts
Q : © Im = 24 - N 3 ~~ =< — ‏ب | أب‎ © ‏كج زد‎ AT N ‏جرد هم نج ل‎ I= | 9 ‏سوا‎ ‎. Se BN 32 SL 33g ‏ا‎ ~~ J] ~=T3 ‏سوا‎ 4+ ‏وك‎ lS El 3 5 ١ 2 ‏ا ا حا ص 7ق‎ kes ‏لجا مد‎ Shas BETS IES EIT 2 =, — x Ql | x = a ‏ل اح‎ 2 + on + © = ‏اياسم‎ x 2 2 ‏3ج 3 اتج‎ 50M 9 24 3 3) . He ‏اا اب‎ = = HBB x5 NB ' | ‏بل ل‎ 3 3 2 25 5 1 ‏قب اق 0ن الى‎ TTL x 232941434933 LIE x; TE ap TY 3 3 + ‏ا‎ TS ‏ا ل ل‎ ox AY $2 a 1 ‏اود‎ LD | Feo > oT VA \ c = —_ ‏ل‎ +١5 + 5 3 © ~~ 3h ‏ا‎ + 1 8 - 3 3 380 ‏احج 3 9 ا‎ SSA KEG 3 ‏و5‎ Pes 9 SIT SET 5S ‏ل‎ agli id v Sal Sa) 9 ATR ‏ام ضفي عاج‎
Lod Li ‏خلج ختحهقدة‎ 5
LoL ‏مآ‎ 3 = 3 ١ r= 27 = ~— Z 3) 1 ‏ث9 ب‎ ell! vv Nr” 2 > | 1 5-5 +8 ١ ١ ~~ ely ‏وا اح‎
La 2 ZT ~~ en |» + ‏م‎ Lgl ‏سر‎ pd = T ١ | 1 ‏ب‎ 27 H - ‏رب للم‎ 0 rT ~~ Tl ook | I ‏للم‎ ١ ~~
TEER TEN CO
‏ا اراب‎
ليا ب 5 = = ‎L :‏ — : = 3 - - رو : - . ‎QO‏ = ‎Z‏ »ع 7 7 + = 3 3 % 4,3 4 3 ص له * 3 ‎EY ! 0 1‏ ‎Z 3 5‏ = 1 3+ ,5 < % سد ‎i os x > 2‏ : به 8 م م 4,3 ,3+ £2 ض ع 7 ‎i © x‏ 1+ > كك ‎\O 1,3 x vi : g 0 — : .‏ 85 ن 23 و ب 5 ‎Ay‏ © £ ‎A 1 5 — q =~) = 34 > 3 34‏ ‎A | g = q nN oo = > 3 oC‏ ‎ad = a. | 1: a : 2‏ ~ ب = اك سبحي 1 م 5 8 ٍِ لد 9= — ‎x >, C5 = 7‏ موا ,3 : 4 ل م سر 1 ‎J‏ ! 1.3 ‎oA 2 |‏ < ب ‎on‏ ا 7 0 | > ‎dS i 1} o 4‏ 3 ° حي - ‎on A‏ سو ”7 3 32 اسم ‎2h 5 EN‏ 3 3 ص ‎Q‏ 9 و = ‎ig‏ ‎voc 1 $ 1‏ 0 45 6 ال 1 ‎ES by Loc‏ 7 : 3 > 1 اط + 4 3 ‎a8 3 hq A‏ ‎dq L‏ ِو نه — | ل" 0 ~ . < 3 1-3 4< 31 + نر حي ‎52a L‏ ‎LRT = 7 E mT ~§ 1,‏ 01 ‎rea = EN‏ > =| » جح —- كد ‎٠ on‏ —- حَ وقئةا ذا ‎TE‏ بج 030 - ‎E =‏ 3 ب = ‎T‏ لي ‎‘nO‏ * 3 5 أ ».ب ‎E‏ 2 : ل نك 0 > - م ل 27 2 8 45 5 نج | "> 8 5 ‎l=‏ ‎43g5 TW 8 ~ LL 5 3 4‏ 153 ‎SO FL 88 3s‏ 3 بل 5ج ‎a.‏ ب 2 43 ‎YI ££ & £0 3 ٍ 2‏ م © ‎ay‏ ‎Ss o 2 + 5 3 355 i :‏ 3 — 2 +38 £ لايخ 8 1 ض ‎3G | on 2. ~~ = 9 —~3‏ = 2 5 ~ ٍِ :+ 1 | + ري : زم هم نم بخ 1 \ £9 5 % رخ بخ ا ‎roa,‏ ا ! 0 7 ‎FIT 98 = LS = TAAET ! x‏ و 5 ‎TEE Las qT 8S Nd‏ ‎Lo 355 ٠١ 2 4 8 13‏ — _— . ! 1 7% ‎by £1 1322 3‏ = مر ‎L,‏ 3 << 8 ال ‎oA =‏ > بح 32 2 ‎LL = —~ ~ N= o‏ \ = م 7 ~~ | 38 2 3 "> 32 5 45 ‎Hh 3156 A= 74 +3,‏ 334% 12 ‎DB & “3‏ . 5 »> 1 = ~~ 3 : ‎a % 2 5‏ 0ه 3 ب ‎TS‏ ~= = . ّ 5 م 228 ‎JL‏ . و ض 3 £ ‎Loa, a 2 8 a‏ 33 ب 8 3 3 اي 2 ال اع واب 2 15 ‎٠ = | 5 |‏ 1 اح ‎Q ١‏ ‎J S 2 3 3 5 2 Jeg 34 3 )' 2 3 3 1‏ - 1 £ > رف 1 نه اللي الس ب ‎i fel‏ © ما " . ‎١ 2% 3‏ ع نا 7 يكم ~~ = © < ‎<t 1. E vg 2‏ © حسم سر ب بك سس ‎ah‏ 5ج 2 < ‎nvm‏ + ~ 8 = | وج 0 ‎Lan‏ ‏ب ب ‎FN‏ يحضم ب : 3 3 ب 3 : 3 ف 1 ‎J‏ . = < 333 353 ‎ga‏ = 3 بلم ‎<r : ١‏ . ‎FI : 1‏ لم يل ' = = | 7 3 ل م 3 ‎a‏ م ‎JE‏ 7 م 2 == << 2 ‎Iz : I 3 3‏ أ + ‎en‏ 3 7 ~ 2 ‎A! - = > o‏ — ب ‎en yd‏ اس ‎J‏ ‎T‏ 5 | هه 23 0 ‎t‏ 3 = ض : 5 5 1 ‎Sx‏ ب = ‎fp‏ 2 2 0 - ‎x‏ : > 3 بد 8 = | . © 1 — 3 ب ‎VA <7 2 S‏ ؛ ' 5 2 ‎ST S HE‏ 5 = ‎2S‏ | ~ ا — — 225 1 ©؟ ‎VA‏ ‎LIE‏ و ‎HF Po Jn‏ ‎٠ " > £‏ ب 0 ,0 ~~ ‎[ey‏ ‏; 2خ 25 = م ,7 3 هذ قا 1 ‎Se = 3 27 > 1 x > x + )‏ -— ‎H‏ ْ يم ~~ سر ‎z‏ : > ‎ZZ 5 I Lo‏ © 7 25 ‎NES‏
_ ‏بي‎ 0 23 = 2 = . 3 J — J i ~ T = ‏ب بل‎ ‏ب ص‎ QO Oo Qo on 2] ‏ابح تج‎ 2 = = = oe 2 3 x FEN x = > ) = = 2 2 2 31: 9.3: ‏<ذدة‎ [gos 992 g © vi g © © 0 0 \O 7 7 7 a | o 3 ou 3 = )
Soe on 2 ‏ن د23 لع 5 ع‎ 5 1 AERO 2 a. I © ‏ب ل‎ I: ‏ب‎ Ji
TES po a3 +3 18 1 ‏ع مد‎ 5 3 3 > 3 | 1 5 I 9 I Fo i ‏د‎ ‏مم ا‎ 75% 743 743 81 py = 5 = 0 AS 2 8 7 Ade LF LT LT ‏ال الم‎ 1 ; 1 ‏ما 8 102 و‎ IEG a Of ' ‏بل‎ 9 aT ‏ثم 3-7 9 37 ار‎ 528 hE 5 DLS Lg MLS fd re ‏يلم‎ | = 7 — 23 5 | 23 5 l 32 ® ‏م ل ل عد سا ا‎ Tad TAS = 1 3, = — 3 Q — 3 0 = 3 0 ٠ — > ~~ ~~~ 1 ١ = >» s Oo rT rr ‏لل" لسر‎ > —_ 2 | 3 5 | Fe) | > ‏ا‎ > . = 1.722 ‏م رط و‎ FN 4 FN ‏ب‎ ‎ewe 9H ~F 2 H= TD ‏نو‎ RZD ‏نب‎ 5 = en 23 TT ES LES ET | £ 7 ‏اويح‎ NN ‏اح‎ ‏ا‎ 25 85 BE JR: = z > won ‏لي . 2 2 ابي . م‎ = 2 . 5 72 © : as : 5 17 2 lg © ' > UN * ‏.نا‎ ‏اح‎ = Te ‏ام بط ما‎ A Xe 2 oo 8 © ‏لي | يي‎ a. 3 ‏سج 2028 ب‎ oo < Sr x ‏ل نا ا‎ > 9 ne Q 3 = Q no =|% 5 3 % 2% AES AES AS 2 S NOY Q 7 QT © 0 > ٠ . . ! 138 |ed52 ‏لع ل‎ Ris 8 3 5 ‏حسف ل‎ ١ _7 ‏ل حمق م‎ 1
MET ‏احا سا ا‎ 23 og ١ Xe 8 i 3 = 8 ] 3 = 5 3 = 5 ‏ا 15885؟ 85 را ددجا‎ ‏و يدر ع و ا ب و حر = ب 3 = ل‎ = - JAR » aS aH » 8 ‏دا 2 << ال‎ A ‏ب ا 7 =~ ا لح‎
A - ‏سي‎ 1 + 2 : = 5 1: : 2 in 71: 3 5 ‏دح‎ SEE 2 32 2 3 - ‏ىا‎ 8 2 A ‏ج‎ 2 ‏)به‎ 8 2 8 1, 335 8 4, 3 5 8 5
Eo PE 8 < Oo < © 2 2.2 a k= 31 ‏خا‎ 31 22 XL 8 > 8 93 25 FT pe FT 2B 27 ‏م ا ا‎ I 5 > 4 3 = 3: % 7 ‏ب‎ ha Oo a. — ١ ‏ب‎ — ١ — Q a RA <+ 383 383 + 1 cL [ASST EET |&ETY =F en Jd ‘Js A 3 ! Se : TF 3 ! sy + ! PY ‏ا‎ + Po & ~~ — 3 Q ~~ y 38 ‏وي ب 2 و ا‎ & ©8 ‏ب 8 ا د‎ 8 << L 8 << <= 58 1 > > ‏لم‎ > 2 $ ‏هي ىن‎ oon oo > a Lo 9 ‏ل 7 بل 7 بن‎ Q o wv © v0 ‏ذا‎ 1 ‏3ب‎ 25 LTT . IT ‏ب ل‎ 2 Sz E Sz E - ‏ير لم ل يد ل حر‎ vr oT A = T= | d= | = ‏ا‎ 3
Y $$ AY
= ~ a r 7 Z ‏له‎ FE ‏3ق‎ 5 ~ = jan IZ I ‏م‎ QO Oo ‏ب ب‎ on 2 = = wv = © = > x = = 4 ‏لاا‎ ‏مس ب — — جح‎ ‏!ةق يج‎ Roe 8a ‏بج محق‎ 30a ‏مدق نت‎ ‏ب‎ Is on EH ‏ب + ب‎ 4 — ‏الس حمر .حت .لحي‎ 2 ‏م له‎ TE TE. 18 i: DL Lt CL 9S 1 . 0 ٠ 0 . —_ a ‏ص 3 1 7 ص‎ 3, 3 2 1 3 2 5 = 3 ‏ومح اه‎ = 8 A 4 ‏بل جع‎ . S ‏نب>- 35 ل‎ 02 0 0 RE oA —_ ! I~ ‏سم‎ l ‏ا‎ = ! 5 3 ‏سو‎ ! i 3 ! 3 - 7 3 I 1 ‏نج‎ 3 8 3. 2 35 O 3 — 2 52 HT 5 AT 5 AT 5 1.3 — | Iw > ١ ww > ١ ‏مي‎ 3 ١ 3 0 + 3 = = 5 aq a | ‏جح حص | حص‎ | ~~ 3 | 3 —
NN 0 ‏اليا ~~ 1 اللاي .تر‎ ~~ > ٠ > on > on > | en > = 1% Ta Ee 158 1 © * 3 = + 3 = dy 3 A +3 = a 3 <2 4, = = = ‏لك‎ E > & h 9. O . © ' ‏:ل‎ O : ~~ & 38 = 1 = 1 Ra l= do =| S IRE {2 ES aly (a BR 2 ‘NS ‘RD ‘NS o 8 js 3 1332 132 FLEE 5 «3 3 > ‘qs > ‘ds = oy & 8 = ‏.تحر 529 ~— ب‎ Ss Q —_— ‏يل‎ TX ‏ب‎ ‏ب‎ LT LO T 0 ke 3 — ; ~ZT £E ~Z £5 ‏قا‎ ~ DE
Ag EFF: ETT: kE3%s =iTs
Ais x 5 i x 2 ْ ‏ب‎ 5 ٠١ 8 3 5 << 8 - 8 ~ ‏و2‎ 8 TAT 8 ‏ل 8 بع 3 ل 8 0 3 الس ب‎ 3 2 8 — ead J
A's aS CaS PS ~~ = a = Lr Lo lq ‏تو‎ ‎ES TO TO TS ‏دح = ~ نه‎
JI 5 Ly rE Lyre Lh RE A= A ه١‎ & ER ! RE REE ‘TE ‏الح ع الح ا‎ EE ‏ا‎ 9] EN 2: 3ds2 39s: 8 is 8 = . ٠ ‏م‎ 3 2 1 EA 1 EE SEE 3°ER a. 4 => 4 5 4 o> ‏حك‎ 5, = = 1: ‏بم ب :1 بم بم‎ 1 = — I ESN a © 1 © ١ 5 ‏د‎ . VA 9 ‏نح‎ ‎© 3 4. 3 4 ‏3ا‎ £4 3 2 ‏ءا عدت‎ 5 2
SN oN = CN ‏اج 9 ال ل‎
Sy ‏8ه - و8 + :وي‎ 33 53 3 ~ T& » TA ~ SR D3rY <+ 5 a. ~ 5 ‏انب‎ hed en ‏سن‎ | ' + : ro = ‏يي ني ل‎ 3 gE » 9 = S > i Sx 2 = | cS = > 2 Ss a + 8 a 5 gS a L Ss > i . > © 3 > O . ‏3د‎ Oo 22 ١ 1 ‏وَأ‎ O a ‏و‎ Q 8 ‏و‎ 5 = © 9 — : 1 : 1 : J? ‏ل بل‎ > vy vy |! wh 1 ny 6 3 ‏ب ل با‎ 3 +3 ‏امب‎ 3 z T 5 27 1 % ' 7 Lat Zz o x Nh aT HN av A 423 1 ND 2 ‏ص 4 وح > 4ك‎ — 1 ‏اا ~ | د ب‎ | <> | ~ —
> < 3 _ - > <
SE = 1 ‏ل-‎ - x
Q QO an) 3 © ‏م‎ Q ‏2و‎ ‎72 Zz 2١ |z -
EN 5) Ww 8 5
DE > 2 8 2 1 © © wv ‏ب‎ ‎ٍ ‏ك‎ » i = 2 ‏ث0 ل‎ fr 351385 58 = > +3 1,8 2 vi Fg 5 © + 1,3 % 3 ‏ال‎ ‏ع 7 كم‎ 8 ِ oo ‏دق ماوق دق‎ ‏نومع مح‎ oe En ‏مد‎ Ep ‏حدق‎ ‏اذ قات‎ ١ 9 ‏5ن‎ 3 5 ) ‏ا قا ص‎ a _ - —_—— T —_~3 ' + x — TF o I 3 ‏بح‎ T 1 ‏ض‎ ‎a ‎18 Ty 33 Ere RS 13 z A, ‏ع‎ a ~ 2 Lx 3 9 Tg ° 57 ea has 42 © § A LAS 34 Jax oO E 45 3 ‏را .2 تيو‎ 9 “3 bY 8 'ٍ - — 3 = | = <A 8 | > dm 5 | 2 ‏مع‎ 4S 5 a ‏نا‎ Hor 0 | ‏سي 1 اسم‎ 153 8 | d= 9 5 >> | ~~ - Lo | NE 8 LA £ 2 = << ‏ال‎ a = 323 = eZ 7 S35 ‏حا‎ 02 TLE 0 0 3 5 08 ‏حا‎ x 5 = £5 ‏8ح وق ض‎ IE 53 ٍ ie: E FEE 13 ig QE
F2E TT 2 E QE =e < 1 32 g = I + ‏ب ل‎ 3 3 i = 8 w 25 3 ‏ل‎ ‎— Loa 5 i188 rR E ~=F 8 4 i LA Ne ‏ب‎ 1 = a AES £ —~.a + 2 ‏مان ني ب بح‎ = 2 = ga ٍ Aw a5 dL. = 9 = ga CEA : ThE l ( NK lL, 25 wos 2 — x 5 — NC oS 7 = z
PS ‏نه‎ A= 2 P= Sis : ~~ ‏نه‎ Py - Zz ‏3ج‎ gE > Eo How 2s 3 lL ‏الح‎ 'N - 3- Eg © ~~ I: E = A = 2 55 = 3: 5 = TEE Q ‏ات 8 اك‎ ٍ 3g I > > Oo =I 2 AEE VEE
TRIE |13FE ‏لحذكه‎ 8 . | 3 — ‏ع‎ LA 5 5 3 SE 9 TRAE wD 3 32 3 1 3
T= | 7 33 g 2 ‏ع‎ 5 ٍ ‏الل‎ ; d= 8 N= 2 Tae a, 255 T3E5 TA e a E 2 } 1 1:1 23835 +3 . = s : ‏سب لاسر | 5 ا‎ —_— 1 J <£ : ‘= © 2 > ‏بن‎ — i ny 322 ‏يا‎ Tez [Legs 3 0 3 Ler ‏با‎ 35 ‏ا‎ + x 5 =T £ a ~~ = = 15 128% 8 3 Wo ‏بق‎ 1 dds
VA ros 4 XN + 3528 "38 . HA G4 . Ne ‏با‎ : | TE % I : ‏ته ٍ : 1 1 1 إلى سك‎ 34 ‏ا‎ 3 9 27 27 =
F381 Diez Tu ES 155 2 3 ‏لا‎ 2 x > > 2 eh ? 5 —~Y a3 > oon 1 9 ‏لحا وح بذ‎ = 0.3
TL ‏و 7 ل‎ 8 nz ‏و‎ Zz ‏عب 3- با م ل‎ ١ ‏ب‎ = 3z 5 ‏برا‎ 1 = ~— VIZ 1 23 1: [This This 3 2 7 i 1 ‏نم د‎ >» r= 8
3 : 5 a) ‏دي بي 0 لي‎ ! 2 w ‏السب زا‎ . 15 J ] a xT ‏ب م ب ا‎ 5 ‏صم‎ 1 QO Q oO 3: A 5 £ 3 ‏اك‎ 5 “dy © = wd + 1 D x a i ° 2 92 ‏د‎ * Ox , © 2% 2 5 wg = 4 -* Ww YES |W 388 ‏ما‎ JE = = < = ‏جح ك‎ cl ‏قوق 41383 333% :ةق‎ |= ‏5ج آنا اص‎ Ww Yes ‏ما 85 ها‎ JE — . Se | . ‏انم مو‎ A . ov No, 8S ERE Ne ERR A ‏ا‎ 2 3 AAO EER ‏و قو 5 د‎ ‏ا‎ 5 3 EF 2 0 9 17 ‏4ه‎ 09 ‏ل سن اسان‎ ١ - ‏سال حر 1 سان محر‎ — A ‏نس‎ VA oT 3 S +| + ‏ا‎ 9 : 148 +13 293 ‏3ح 3ح‎ he a { t 1 31 | 4 , | 3 7 z ‏وق‎ Fx 2 Torso Trad ‏5ح‎ ‏و33‎ ss Ag ‏ا‎ 7 Ag oT Ag ‏ما‎ 3 —- 9 © ‏ا 0 2 0 ٍ 0 : م و‎
QA 138% ‏و 5 5لا‎ 3% 53 5 +g = 0 0 ٍ ٍ 5 3. ‏ب‎ ‎£0 [Bd 39 dE dE & RTE & Z Ea ‏او ب‎ AS ‏اد وك‎ TY AZ|) ‏م‎ ‎= | = 1 = ‏را ل سن‎ = T da — 2 Eo ‏ا مع‎ 2 2 : o 5 TS | ١١ I cn | ١ ‏ايج‎ 3 9 ِ 5 = ‏بنرا 9 م‎ 0 38 — 4 on oe | ‏أ‎ ‎. ‏امس"‎ x £ = 3 = 2 = 3 5 5 = 9 & 5 3 ‏م‎ 5 6 1, ‏اح‎ SQ Bet THQ BELTS - LE $3 ١ + | ER | £ 8'hz a +1 — cB w | > ‏دي انم‎ Ow ‏ب‎ > Q i = 7 | © = T ‏به‎ ١ T ‏به‎ ١ ‏نل‎ = ; 2 ‏9؟‎ a > a ‏اما = ب أي | ا ير ب‎ 3 3 Qo 4 T xX ‏لان‎ | 5 Olt a. ‏ااا نه م‎ 2 ‏34د £503 23د :و35‎ £537: ْ ‏ب‎ on 2 5 0. 0 2 0 231 2 ! E s 1 ‏مع‎ + 1 1p ‘ 7 — ‏يد‎ al 3 ‏5د‎ [AF ‏تذقة‎ JERS J gaat “ = — ‏ا‎ 1 + — 1
Lg = AS YT Sa YE AE Rs i TEE L 2RE BRL.E ‏ل‎ ‎83 . = ‏ب 2 1 3 — 0 لي‎ 3 1 “13 Eg 4 ATE 35 FEAL 233. 2) 55
Ey ‏دا ا ا اح اي ااه لكوي ا ين‎ ‏في 38 = 2 ب‎ 3 8 wo 2 38 ‏يما‎ = 5 3 2 9 ‏:3ق‎ [Ar 2247 28%T 252 . a. Oo ATR >, 1 x o> 1 2: > al = : . ‏دحم‎ WO A oo od : o . = = ‏دا‎ > 3 3 H J. - 3 = 1 5 J ‏سي‎ ‏ماي و د‎ A 8 ‏اد اا ا‎ x 0 A 2 2 = 2 ‏دالج خا‎ a) 5823 3 2 ‏م‎ ‎2 ‏نا = كاد لا‎ a 2 67 3 2 ‏ل قا‎ 5 : rdeg ‏3ل‎ Er Sd ¥ Eh > 8 13 < 3 £ o 32 © © ol | 32 QI = = | | 2 8 211, 3 5 —_ o. — = Dl ~ = ‏الا‎ <= 2 2 ‏ااا‎ i t ‏عه 1 سر‎ |r : © <+ >» i D + A = >» | x ‏ع‎ Ti, 3 g ‏الاب‎ 2 g ‏ا‎ ‏ل‎ x 3 2 Yar SSN ‏ادك‎ © +2 2: 2 > KAY SRR Tin 34 2 7 ‏لك ؛‎ 1 1: 1 ! ‘ds vo + 1: ‏نه | بم‎ = Fo ‏اما‎ <= <+ SIV 9 4, J 9 = : ~ HY ~ ‏وا‎ 57 3 Rd 2 J ‏نه يلم سخ بح‎ aq 3 = 5 ‏اص 0 ب _— ,م‎ = oo ‏سمي‎ = ones 3 ‏م‎ ‎i Lo 2 — 5 ‏ل‎ " 2 3 — Of t oh rs Fz L394 5332 ‏ا ىو‎ 3 8 2 ٌ ‏ا‎ “ a =|. = S|. ‏ب‎ 8 =
IVA ‏ماح‎ 3 A 5 TA g Til S
RS i ZT i oT % =I 1 3 ? — x 1 ‏ارا الى ور‎ 1 PT wv ‏و‎ wo TA ‏اذ ها‎ 1 sed ‏ب ناوه‎ ‏م بع لا‎ 5 1 mt = 3 ' St = 3 TS > = 5 ٠١ 3 ‏ا ا م‎ Zz 357 2 9% 2
Z > ١ | © 2-١ | ‏ا احا‎ a > ~~ = > mE =r ~ ‏ب راك‎ ‏ع ا‎ ! ١ ES ES EN 3
0 2 — 9 Q 2 2 5 2 ‏ب‎ 0
T ‏نب‎ ‏ب‎ oO 2 ol 0 ee 2
Z 2 2 = ‏ه20‎ ‎Z At 5 3 9 £ 1 2 Des > 9 © ‏لك‎ > +H 9 7 9 © = = > +3 1 0 X 4 0 ‏و‎ +1 5 5 v] ‏خخ‎ © ‏مام‎ + 2 ‏ب 8 ب‎ 5 = :- ‏جاجع‎ ‎x 53 3 2 ‏ع ب‎ 3 3 2
Em 34 BEES 128833238 ‏ب اجاج‎ 923575 03 + + ~ SEANAD SERS 2 3 4 2 4 58 43 2 ~~] re, Th, * ThE [Thy Ths Th, ‏لاص‎ 000 | i © 1 by 7 - 1 1 > = + 2 0 21 3 5 ‏ل أ‎ — NZ 2. Ty 3 ‏ل بل 33 2 ل‎ 0 «i= 1.3 P33 ZT, > A N= 0 = 5 ‏ما‎ ١ 7 ‏احم | اح‎ = Lo 1 ‏ىا‎ ‎ha bE o 0 -١ 5 ‏ب(‎ : - A | <3 o 5 1 1 | 1 3 an 1 — ‏يم‎ ‎: ~~ i on oN fo 7 3 2 a ‏ا لم3‎ 12 37 Lod 3 LY 3 7 2 0 ‏ذا 3 | 9ط‎ 5 *-١ * ١ © HT. Q I 3 5 - 5 8 ] 3 | 0 Hor > ] 3 > — = 6 | JPN] <5 hI 8 I=? 59 ‏با‎ 3 = 4 ‏بم‎ © | — 3 IT ‏مر ل ال 3 1 مل‎ > ~= = < La = = >» ~~ ‏ل‎ 1.3» ‏د‎ Ly 3 ‏ال زم ب ا‎ Ly Os +1 ‏كم‎ ‎= ١ 2 x Ag ‏ننه‎ L.3 75 = g | ‏خم‎ ‎59 : 3 5 ‏كحم ب 3 8 ن‎ 2 17 £3 >
Ww | ‏بن‎ 3 = Hh ~< 8 I £ 5 wig 12 3 0 2 ‏خ‎ = 35 wg 3 1 EO “5 = DE = 2 I © © “at |g al
E 3s T 2 E ~5 8 gw BE 37 a.
SET 25 ‏ا‎ EY 37 EE 137s P13 k 8 w ZL 1 53 NEL ‏ل 5 ذا‎
Fs {1 8 8 3 ~ NG —~ [5 0 35 118 FL 7 2.7 a= LE : 2 0 2 ) 5 ‏ا ؟‎ al ‏03و33 8 25 58 اط‎ 333 ٌ + TR ‏ب"‎ 5 = . 1 ‏ني لقا مك‎ XX a 3385 | gaz A725 2342 HES (333 3038 ‏إلا‎ ‎= 2ST ~ANg © 373% iL 8 PE 3 2230 ‏ا‎ PEC Pl 2 = 252 LRT ho] ‏الح‎ = \ 8 a, ‏سم + نت‎ +١ 2 ‏ب‎ = 5 |= 38% = 5 ‏م‎ LATE ‏اذ لا‎ LAE “» ‏ب 0ه‎ AL 1 ‏ب‎ | ol ‏به‎ 3 Pa = ‏اجام‎ 1 3, 6 > — R= ‏ب‎ ~~ o's La . > = = > ‏ب‎ ‎0 - | -— " ‏ليا‎ le) 1 ‏الح‎ ‎“ 3, Po = 1 oN <= ‏ب > بن‎ | 3 ~~ -— + ١ > | ‏اسم ل(‎ ١+ oo a, | —~ « =e 2 — t ‏اي 1 ب‎ t ‏ايد ب _ سو لج‎ 3 ‘J Th= 2
Fr ‏بلا‎ — J LL—~=5 g I a ~~ ١ 7 ~~~ 1 ‏سو‎ 3 > = are 3 N 3 ‏ات‎ 8 : ‏بس ب‎ a er” i ‏ا 1 ا ا‎ UR 2 8 C= ‏و‎ Cd =
Jl = AN ~7 8 << ‏ب 5 ؟ و‎ 2 ‏.)ل‎ TS 4 = 5 : 2 ‏بم‎ "NEE aN S
N +3, 2 a 0 R=] a : © ‘5. . A 6 4 3 ‏ب‎ ‎5 ‏وح‎ 2 YE: 322 [33% 2 ‏ل ادا‎ la. SS = a 1 == : 3 > a 23 i 5 o . : — © <|.= = a 2 2 x 8 gr = = ‏به‎ 3 > . FB 4 - < 8 z |g 38% 5158 3-25 ‏دا‎ 53 20%
IY 43 <9 4 5 ‏ا رج‎ © © a 02 Aa o Oo ‏م كك ب‎ i ‏ب كح اس مي‎ = 3 = ‏بو‎ I= 7 ‏ب اس‎ oT 3 4X =~ = T oO, ~~ ‏نا نب‎ — © .Z N= + > ١ ‏ب با‎
Oo 0 ‏ب وب = نبا - ل " : ل‎ + | 1 7 2 i | aT = A 1 1 > 5 o x % nS ANTS 5 1 ‏ا 2 ذا‎ 5 <r ‏بك‎ i ~~ . Hon >< > 0 rm | = > — <
I ARE FET gg |X $3 5 < ‏نه الي أ‎ 3 SS ‏لا‎ $A Q ‏ل‎ 1
CL ‏مح 8 3 و34‎ > & = |Z © ‏أ د‎ 3 > oh ? nD | — = i > > 0 nD i ~ 9 > 9 ‏دا‎ 3 5 AT ‏8و2 ا‎ - 22 |x 2 . 5 1 ‏ب ©- م‎ 3 > ZS - vO 3 -~ <3 A 5 "= - : 1 3 TI 3 5 1 8 “x ‏وا‎ EEF OEE s Z 8 ! ~ I | — ‏ب‎ ‎oT i To » -
XI > Nr ‏يم‎
= > wa) > > bo. 3 23 | ° = 3 © = ~ = TL T I I ‏م‎ Q OU oO Qo Q
BR ‏اب ا‎
Ve! <= = . = م١‎ = x x $157 ‏قا‎ ‏بم بس 0 بم ب . مم مس . بم سج . بم ب‎ 0 ~~ a, ‏يد أدج‎ XN ‏ب‎ Na A ‏يد “أدج ب‎ 2 oT A o> A
SRR ‏جح ذاو و جحو ذه 2 جد‎ TEN ‏دو‎ gD A
ZIG AF ‏2ج و79‎ 7 TEENA 35 937 2 5 " E 23 ‏حكن‎ EE. TE. [ERs ‏ا‎ ‎14 TI: ‏يخا بيب‎ [Tvs (THs oy 1 Z 1.8 213 23 5 72 4 = ZZ 3 ‏جح = | م‎ | 5 = i NI | ١٠ ‏م‎ | v— 0 ~~ 3 = ‏ب بصم ب ~~ = 3 — = = بم‎ ‏3د‎ woz R22 ‏ةا ذا‎ AS ~ 5 ~
OA ~~ — AT ei = oN «ol 2 ‏وي‎ BET ‏وا د45 ما‎ 29 ‏قذجرة‎ | Ts ‏قركا‎ PLE Axe = | ‏ب 2 | 3 بي | > بي | > بي‎ | — a > 3 LI + | = |= a 9 + 1.9 a | —T | —~T | —~Z | = | 3 . NN uN ~~ ‏.مسر > 3 3 ~~ و‎ ay >
Fe [TAT IAT IAS Lofs |L3E : = “3 5 ~~ +1 3 ~~ +H 5 4 = = E XS — = . 5 A = A 2 N= I = & kal = > | = No Ns 2 ‏م = من ب ابي‎ 1 ‏وذ 41ذ‎ ME ‏ددا‎ MTS 358 4 = 2 = x 2 x “EY YE i 1 75 0 : Q 13 1122, ‏و1333‎ 7325 3527 3
Je 1332 37323 ‏5و3‎ Aig ALF =i 0 + © vO 9 x 3 8 45 3 45 3 3 gS 3 2.5 NC ‏لوقي لوق 3و0‎ ois + ‏صرت 0 ببا لص اخ‎ ~~ 0 I~ > 0 <3 Oo ~~~ x © > - ‏دحم‎ ١ O° =~ ‏لم 1 _— 0. ا‎ Sr = 3 1 0 | ‏حم‎ = 1 ~ T= = | g oO fa g 2 ‏ب ب‎ 0 < > o < -__ 0 © Pp Po Ee =3 1 a >» ‏سو 9 ا ا 0 ا‎ LO Q ٠ > a. 1 ‏ب‎ ‎1 : | * | } x | —_) = ~~ ‏بح . سي‎ = ‏يا‎ 125 7 25 Zi EE = NTT |] E
SHE Add Fo Fae AT AL +
J: ‏ذا ءا ليا المي ل‎ ov - -— ‏م امي 1 — اي — سي"‎ N on 98 LTT 2 LT 2 ‏ا ب‎ 7 A ‏ل 8 لاب‎ 202 FEE (FY £5 34 22 , ‏.د‎ 2 = < = 3 RES 3 AT 3 252 |. 1 2 ‏م‎ ‏كديس‎ = SS wr a= Po = . 3 ‏دحم بل + ب 2 3 — بغ 3 — بن‎ . x a 2 3 57 3 5: 5 2% [SAFE 322 o 1 Fr 5 3 1 3s = 3 1 3 = 8 0 | 5 32 3X 5 ol . . . 0 LTS ‏ب‎ ~— = & 13 £¢ 3 58 ‏لهذا‎ £5 IS 9 mS 7 © 0 oO © = 3 1: ‏نه 2 بإ‎
Ty a2 + dE 7 ‏ذا +0 قا فق‎
T |x TE |» TE ‏مم ا دي لا 92 ا‎ + ‏نا‎ TE ‏نا‎ TE ‏ا‎ oa |) 425 2 ‏أل‎ ‎= |¥ 29 - 29 ie 9 © 4 3 eo ‏ا‎ 3 &
Td S55 §8 4 35 USE [Tad 1 . > © . > 6 : ‏ج60 ا‎ 1 >» 2 ‏,ا 2 ا‎ 22 Ty, 9.2 1 70 ‏ا‎ 4 ° wn 'ِ ‏يي‎ TT v= ‏ص ل‎ o Oo ‏ب 3ب ا > رض اوج لك‎ <3 4. ١ ‏ا‎ 3 ١ ‏ب با 3 ا‎ > [ae] ١ - A 2 < 5 2 + NZ +4 > 5 7 2*2 9 AHS ‏ا‎ r= ‏ا‎ A ‏لا بد ذا‎ + ‏دح —~ | ب‎ I ~~ ‏ب — | اك | د‎ - ~—
ليا 0 بي ! 0 ليح 3 — ‎J‏ 2 = ِِ 3 ‎Tg ¥‏ ‎I‏ ‎x & © >‏ ‎T oO‏ ‎J -‏ 3 ‎Z‏ ‎on Zz. 7 2 ً‏ = هر — 9 2 ‎Ls‏ 1 د 2 3 2 2 ‎x‏ — ‎gd =‏ 2 ‎v 5 5 wi 38‏ > 98 9 ,8 اذا ‎as 9 7g ©‏ د ‎i = > +3 13‏ اك ‎DX | 8 Ss |v YE‏ 1 > تك = — ع8 ا 9 5' ما 5 ‎Le‏ + ال[ 163 1 > ها 385885 ‎S |W‏ ادح ‎ou‏ \ = . ‎CN =‏ > مي ام بذ ‎i‏ ‎SBE 3A 38‏ دود جح 2 ‎ol‏ . — ‎=o‏ 7347 80 2 33 5 8 دو ‎ERR AD ERR‏ ب ٍ 5 8833 389437 2 ‎ova Tg A ! Tv‏ 1 6 2 ‎on ,‏ ليم ‎ED 2 12d 4‏ د 3~— = م الل 9 31 ‎lL 9 TAD, l‏ ,2 ‎LG‏ 19 وو ا وود ‎Tas‏ قط م "ا 3035 ‎Tem‏ ا 48+ جل 2 = ‎She‏ حم ‎end‏ 33 <*+ قا 2" ‎A 2 2‏ راد ‎AoE 5 a‏ 2 4 ‎a 43 [ Can hi = > (33 8‏ < ‎l 7 oF 3 T 7 3 3 o 3 23 3 on 9 ha‏ سم ب ‎=i ‘ ’ 8‏ 0 ‎%E Pd EPA ent‏ 44[ 120% 28 ‎hm % 1, 5317 SELLY SET 17‏ ن ‎a‏ ‎MIE +3 215 3015 fail‏ 2 = اق & 4 ناد 2 اق = ا لح = ل ‎S81‏ 2% 1+1حوج ب 5 ‎La‏ < ‎FILLY mE mE‏ 572 © 1 ,3“ = ‎A 5 7‏ لاب 5 ‎I] LR‏ ن 2 3 . ‎La‏ 9 2 بان 2 ‎“lg 1.358 + 3 la‏ ‎S 8 ! 5 3‏ ا ا مح 1 ‎o‏ ‎JE Hest [95 SPL st ipl‏ ‎E 1 = 5 So .= Ig — ٠ A‏ |« ‎Vo - Qs " a Y )‏ — بخ ين ‎١|‏ ‎in xX oN = ١ 5 ! 5 3‏ ~~ © 2 “> | ا 5 ل با بخ ‎FL,‏ © ~ + بم |< ‎on 2 ~ 9‏ ] بي ب © > ‎LE 8 1 3 TO]‏ 5 > ب ‎J =a | 9 = gd TC‏ بي ان ‎١‏ ذه سا 8 2 | |= ‎2S = T‏ = ال2 © 34و 3 3 ~— 4 3 1 52 543 = : د 3 ‎o FT ee ١‏ ‎oot 3 © ١ 2 5 ً‏ ,3+ اج ‎a‏ 6 بال لس ل = ا الح ا 357 0 ا ً 8 > > ,0 3 بج _— = 9 % 5 ا ا ‎gl J 32 +1.‏ ما حا 8 5 “ألم 3 تي ا 2 زر ‎Sel‏ حم ‎DET‏ 5 ل ا لاقي كا 325ل ‎ET‏ ‏234% 2337 د23 3 ‎BEL‏ 4 م88 ~— ‎EE‏ الا بز إ :+4 | ‎WE‏ ‏= ب نب ‎LU of‏ ~~ = بر لب . ب ‎LEER TOE%Y EES E23 o%‏ 5 ‎HI maz sc AL 5% £3 3 PERTE‏ ‎z |T3s: [33 £EA3 33 2Edys‏ = 7 بج 4 ‎v‏ . جسن . ‎TS Ax 2832 33823 £85 1%‏ | قال 2 2 3 2207 = ناي انه ‎N SA‏ ‎a ~~ = ed 5 Lv wn t y g Tip 5 = 5 2‏ 8 ° عل 2 + 3 ]£3 3 ل 5ه 3 ‎YT‏ راد ¥ ‎١‏ ات +< 1 ‎at)‏ &.|< ‎<i : > Ti i 23 T 5‏ : الحا حا بنك ‎SFE 5 HS‏ 1 2 1 وا 38% وها 2 23 م ‎Ph‏ £ و أذ 2 حل 8 << '2 ذا 2 ‎a‏ ]= 5 ’ م 5 3 7 ‎X= a 7 = 7١‏ © ‎Ho. = ١ 9 ' ox y‏ 8 35 2 نم ‎yD I‏ لم ' : ل © 3 5 ا ل ~~ ‎SS‏ ‎oA =‏ مه الى ب ‎١‏ 92 بي ! 2 ‎xy‏ الدج 3ت م اق 9.8 - 2 ‎LE TT = © Xi‏ م 0 _- + ‎Yb‏ 1 ‎T 39ST 3S Ei Ei -‏ 7 ة 33 ‎YT 353931 [3S Ta] EE‏ ‎EE 2 2‏ عا ا ‎e=‏ 39 ~= 0 ار 2 3-1 2 22 ; 3 ‎SH‏ 3 1 = ‎nn el =‏ 4 دا ‎roo 1 3 wv‏ 3 ب ‎“ECA ZEFD ZF 2‏ لو ‎TM w3‏ راج 2 25 ذا > با ‎TE‏ 2 ال رواب 1 ‎٠ ZS 1 | 3 1 | i‏ 2 ; 3 ‎OE‏ 7ه ‎ETT‏ ل وام 1لا ‎Za‏ £ ‎١ ١ =‏ اث ‎HOTT‏ > ا يت ‎i‏ ‎Tom CE 7 Ed‏
— o ~ 35 ‏يرا ص‎ o > 23 Q 0 0 0
J: - J ‏ا‎ a TZ XI I = I ‏ب ب نب م‎ Q © oO on
EI ‏ددج ددج‎ = = = =< = a x o 12d LE Ed 43 ‏ل‎ 18 Bd 43 Ed 43 20 08 -
Sv YE Sv FE SW Pg ‏م5 38 ماة‎ rg S| TS = = 2:44 18 #4 ‏قرا‎ Bz a a 3
Siw ‏ع‎ Su 85 ~~ = 7 7 pay ~~ ~~ ‏الح‎ ~~ ~~ ~~ ‏ذا 73ج‎ 0 3 5 TY TF ‏هك‎ 3 1 3 ~— ~— ‏و ب‎ = ~~ = ~~, = ~— 7 ' » i. I Ig rd (rds ‏لا‎ 2
Dal [Fmd ‏مد‎ (F4E ‏قدا‎ (Zh ‏ا‎ 3 3 ig 0 — ~ — oF “wD ‏ردي نب حي ب‎ 3 0 XQ = ‏قد‎ re Sx dota 313 Tha 80% ~ ‏م‎ 1 1 ‏خم‎ J8¢ dag [3z§ (379 [279 8 0 ‏ب * . .7 - .7 1 “ . نِْ‎ 29 + ‏09د‎ Rhq RTE [Az BE hz 4 ‏ا‎ ‎= | = | fs } 3° 1 | — 3 | — ‏ب‎ i a > «17m ‏لخو جح‎ 735% FSH Hla [bla ‏-ا‎ 58 a ‏ل با 5 ا‎ es I 3 = ‏سم 3 | 3 ا‎ 3 ~ . = AL |= ‏اب وا «-2 93 ال‎ To ITA ٠١ > | = » | = = > . = > ١ ‏و بح‎ - - 5S - = | ©~ © | 3 o | 3 Ee) . I= ‏3ت‎ pre (ples ‏نذا 8 نا‎ J lw TE WEE (ATE DE (DoE [FE
Hell bell ‏اط‎ ell 3 rz = |=
BYTE TSE Wr 2 |WFE (VFR ‏د‎ ‎It ° 58 4 : = — ‏ب‎ It . — ‏5ك 2 د 5 و3235" 5 -د-‎ 12 |v © [47D [93 2 0 S238 ‏ا قا3‎ 85 3 5 24324 ‏و33لو333و334و2-32133‎ ‎5 545354355830233 2343 2 ‏سا يس مسو 4 ب لعسحما اب‎ Pt ‏يا الخ‎ ESS 3343:3343 FES Y ~ ‏اال ل - وان لط 3 اباب بل‎ 9S ‏كل الى‎ Rdg " Ol. , ol. Lo OZ Lv © —~ QL © —~ © Of" ‏بح‎ ‎A 4 A 1 ‏و 3 0 . بح‎ 3 3 . 1١ © 453323333321 317 ‏ناد لاد ا نذا‎ ing — —_— -— 1 — ‏بم‎ ‎2 ‏ات‎ Ss. 2 EE | 2 ‏رم‎ 0 | QQ 0 | 1 NN 5 | J i 8 4 © 3 2 35 Sl= 35 LT I=5 3 ‏ب جل داك‎ 2 13 29M ‏م اقطان قطان جل 22 2 ل‎ NPE a 3 ‏ب اح‎ LF HL oss dos 345» - BE
JPR ERT ed 280 3 TRE LL 5 0 TBF E23 TE Bl - 2 El SEHR EE a= 4a ‏جاع‎ y= & a ar I = 8 | ‏نا = يا د‎ 2 5| ١ os {HE 2 £2 ‏2ع‎ AS 8 <8 1 2 ‏يه 4 رلا‎ 3 9 Ta 4 ‏ب يا‎ 1 8 ‏3ه 81 2 5 دة‎ 5 8٠ ‏جه يال أذ جا لاض ا‎ 2 = ‏ات :3 ™ مج 2207 22 014 = دانع بك ان‎ afr» | © ai | 5 of 5 So . 3 ‏ب‎ . 3 on — % 5 SL +o — ‏مور —- سو‎ ٠ 1 ٠ 1
HET E50 Ef Ks 3 5 3 3.523 Fe + 245 IE 4 ‏7ق‎ 83837 3 3 5 =] ‏و‎ + =11 RI =], 90 D 5 = o 8 > © NEY 3 Yo 9 9 9 Of v5 12 ‏انع‎ ada EY 25% S80 ‏قنع‎ ‎Dar Tax ‏الاب‎ Id Ted Y= Tg 33 23 ‏ل‎ 7 DT + ‏د‎ <7 || ~~ <r 3 98 ‏3ه 3 دان‎ © > o ‏بن‎ ‎Sl. ol El. a 5 | ‏اا م‎ tt ‏جح | باجح اا‎ — 4 S34 55% EET ERT 329 87
T oo 5T Fer Fax el + ‏يسم يسم 1 سس‎ 1 , | ‏لحي‎ wy 1 | ~~ 1 1 ‏وما‎ BA wy 3 — ‏ص‎ <3 wv 3S
Pl. Tek 2g) 72 72 LL =
SF ZIT 23 ZR) 2373 25 7 ‏سس صر ب ايج بر اي‎ mn
STOEL ET THY EER EEx SEY OEE
LAW ls > < 243 ‏ب‎ a <£ < a a a”
TA: 0 0 Oo tHe J 8 = J 8 = ~ |Z T av T TZ T I
MoO QO oO O QO O QO on -— > — > ‏ب ب‎
So <3 ‏هد قا قاد‎ = T T T
[5] 00 = > oT on =n 5 = 4 1% Ed vi ‏ع8‎ cM ~~ maa x aT TE ‏ب‎ oT Tas ‏+ا‎ ‎1.4 ~~, 1 ‏بل م ب ا ~ رم ا ب رس‎ = * | "Qo Ps ٠ ‏ال مال | = .ل‎ ١ ‏نحن‎ ١ ‏ال ا‎ 15 ZS Zz. 2 3 Zz 2 3 Zz 2 3 2 1 Zz 3 0 A NS A 2 ~~ 3 3 A 3 ‏ع‎ en 3 = ‏د‎ NT ‏بل‎ ‎- 4 As 15 2 ‏2د‎ ١2 ‏را‎ -
OA | on 2 - —_— ~~ ‏ال‎ | ~~ < a 3 = ‏ا 3 ىم‎ 3 ka 5 3 + S 3 ka 7 3 ‏د ب‎ 3 ‏بم‎ © 3 : 3: ol = £ 3, == = 3, == © 3 2 3 5 > ١9 IS I © I © rg 1.3 = ‏الما | 2 بي | > بي | — | 3 ا‎ 3 I 3 7 i : Fl ‏ا قا »| 1.8 - 9 فى‎ L = ‏ا 2 ذا‎ aa ‏اا‎ ‎2 ‏ل‎ 3 Lad 1 3 I Jo | 5 1 3=
Ai ~~ —~ (1 - A ch Fonte cn —~ AF — > ‏ا له‎ ~~ > (gre Nf NF les ‏امل‎ on = > > > ‏.ل‎ aa | ge |. A 0 - 1. I ! A. 1 53 3 1 5A ) oN ‏حي َك‎ = 3 L 7
RZD ‏م ا و‎ KAA FNS ‏ال اح‎ hae TH < J E rr = — 2 — = ‏الس‎ 2 | 2 - = ao hy Q ‏اي‎ 92 TO A
SILT E IVE ITE ‏حك‎ 1252 44%
Fle 3 2 = : 23 : 3: ‏بج :1 : بق ل : م‎ : i gq Lo = {3 {= 2 i alo + 2 2 7 2 2 2 2 23 ‏عد امن‎ ‏مم8 313 342 22 ا 3383335 و4333‎ = SBT eER 3 & A3z A 5% 1 3 4 0 8 : 3 5 ‏أ راط‎ I= I 0 5 E 1 - ‏ْم‎ 8 PSL >” ‏اد كي = اا ب 7 1 بق‎ g
Alaa x), QR EE TZ ks ‏مسا‎ © 5
NAF TERT Emu ‏كما‎ FWD [FE Sk 123 ‏ا لاص اعد اح الخ‎ 27 + ١ 3 5 8 7 ‏م ب‎ > 9 > 3 » NS ‏ص‎ < Si 24 ‏بان‎ so ‏أ‎ | Xx ‏نمه‎ xX ‏اه تن‎ Ee ‏جات‎ ‎Ar FIT AIG ‏اح ل 2 ل 3-5 لل‎ ! | ~~ 2 Oo ‏و‎ 3 9 oO 9 3 9 8 1 3 9 2 9 F =) 8 ha | 1 > — ~~ ‏جم‎ . 5 = +3 = 3 ag LL 2 EG
JTLT EES TES. REL REL FE 3 vy 2 BL BET 98] ‏ا‎ hE
Q 2 ‏لس ب‎ | ~~ Q | vo | ١ ‏لد أ ابم‎ 0 A YS +3 - > a = se £ Sle E Sle ‏ل‎ HE a : c= VA 2 =A 5 7 = 211 Eo : 3 8
Zl ‏3د‎ eZ HG = 2 AS 2ST Bal 3 ‏اح‎ ‎LET I ED = db ‏نو‎ SPE 20 > ‏ل 85 251 2.5 الا‎ 1 : 4 ‏وس‎ - — - — . 1 S = 23 5 51 x 2 3 A 2&3 3 23733 ‏دق‎ 233 233 8 bv + + - ‏3ةة‎ 5 3 £23 5283 23 35 - 8 Sav ‏فق كن‎ Ey 2 &%
TS ‏ب‎ + “oD =" AT en =| > A - ‏ده‎ ok ‏الاق‎ 2E8X 2&7 ‏ا‎ ‏اد 8 ل‎ | 5 > 5 8 N 5 8 N 4 2 ‏د 8© لماح"‎ <5 ‏م © © > 8 > ا سوا له‎ >
Sar Fa, Pg ‏قثي‎ 78 2 lr ١ Bok sol ‏داق‎ ng YAS vo > To — 3 5a al ‏راج" نت‎ 8 8 27 ‏ح‎ ١ ‏نّْ جح‎ 7 0 ٠ 27 ‏سم | و ل 5 ؛'‎ 27 =
LAE zx x ‏ولد‎ 239 ZI, I p= ~~ — ‏بسنا _— مس‎ ©» ‏د‎ CoE dF ‏از وميد‎ TF ‏حك‎
— ‏مص‎ ‎ِ 5 2 0 = — a ‏ص‎ = T 9 T 85 23 J T Oo 15 XT 0 = QO T = 0 T Q 2 - 27 2 2 2 ‏ب‎ £ 2d 1, 72 31 0 +1 : Civ on —u x 4 De > 8 = Fo AG ‏2د‎ AF ‏ود قد‎ +3 9 = 27 b> ‏اك‎ 5, oi 1 © 1 << >. ° ‏م‎ 1 wv = = ‏من‎ + = ©0771 [a4 ‏يب‎ Al 13 oi1 ha = ALE 1,3 27 8 = 213, 1,3 Siw 'E = . = © LE 2d 48 7d 8 | 343 = 4% x g ou ‏ب‎ T & - ‏الح‎ ‎= 2 ‏ب ج-_‎ ZY 1 ‏د‎ “i | a I ‏سم م‎ + a ! | 1 Zz, ‏تت‎ | 2 ZL LL ‏ا لحي‎ 1 + o 7 | = | - [J ‏بم‎ ‎Te ‏خم ذا‎ Th z 1 2 ‏ا‎ 5 Ln J Pw pe 4 > 0 39 ‏ل‎ E THE Zz) 2 ‏را ا‎ Lg +3 133 ‏وو‎ | 9 Oo ‏ب‎ 1 4 0 + >
SA ‏ااا وا اث ب ذا‎ 1:3 :
ThE 1 © © 3 1 = H 5 3 ‏ما‎ © 9 ” ‏بح يي‎ 3 ~~ 45 > 9 1 3 0 :9 ‏را" ,3 7< [: 3 = 4 لين 5 0 ب مع‎ = ١ 5 9 % ‏لد‎ LA ‏ل‎ 3 : 1 3 “yep | o I 4 > — 4 ‏بلا 29 ذا 33 ا يق جر 9 3 2 حجن‎ ‏اح‎ 3 2 5 ١ 4 NE ‏7ط‎ 7 >< | > Hr oO ‏ب سر احم 7 > 7 بل = سي = أ‎ ‏ب بن‎ T oO | ‏با بم‎ — 53 | 7 > = on 2» 3 - =
Sil LoL = 35 = DE TE = - —_ 3 = Qf 0 EEN
TTF = 3 2 ‏ا‎ | 2 ol = x SN —~ 5 3 ‏ا 3 .5 ل‎ 2 7 3% T3 g EERE T3345 x2 2
ThE 5 ‏0ش‎ 300 tan = "hh ~8§ =D < A oa % as) v3 ‏نهنا ايك‎ ‏ار ' > 7 2 = -3 ب سا‎ 2 | 3 1 3 © gl. 1 (ez [Es 3523 5 21 1
STS 2 ‏ال با يم ل ,ا‎ 8 =X ‏وق‎ =
S 0 > 31 2 ‏ل ب‎ S | E55 dX = | AR ‏د‎ ‎3 Q + ‏يه‎ 3 > ld ‏ب‎ ) IO x ‏اا هد‎ 37 14 2 41 5 ! 2 gi ‏ا ا‎ * ££, . : Aq = .— o— i -— A » — SA
CREE ERSE Lge NES 2534553 213 5 E 3 IETS {3 Gl ) 2:5 2 ‏اا‎ ‎3 3 23 iB ‏ا‎ 325 IES 2 ‏بل و2‎ © slo 3. 28335433 5 2M w 22a” ~— gL } RS. go ‏ب ل‎ 0 > 27 5 0 = ١ ‏يي‎ " 7 > Of ‏يحي ل + , ب‎ >= Ww 32 ‏ل 8 ل‎ ً : NJ QL x = ‏ب‎ = i x ‏بج‎ = A go 3 2 2 . ‏إسسم . لا‎ — . — a x : STL AS fictiacrad PS ‏ان‎ 3 SIT
Lan a ‘ ig ‏ل | ا‎ y [= Si 1 ‏اي‎ | a & 03 | : gl
ELEY dE SLT ‏و‎ En © Lg w & = 3 E 81% J ‏اي‎ 27 3 875 2 3 ِ = = wT A Jd 5 — » ‏يه اوبات ل‎ ET;
Tal ‏ل‎ 1 << 3 Se 25 2 ‏ا واب‎ | 0 TI << ! I 4 2 SET ‏ال‎ Ty 8 TS]. > 1 ‏أ‎ RR
X= 4 2 ‏انم‎ 21 ٠١ ‏بم‎ 3 A My 4 EX 0 . 8 Lv ‏و رمي‎ ~~ 3 —
TESS EM ais 33150 ‏بو اله‎ rT ‏نه‎ 3 5 . a 4 5 = J = a ١ ‏ب‎ 8 ES oN al i = 4 3 5 ! 2 95 ‏بج‎ 2 37 3 3 8 ‏ب‎ 5 a 1 3 oI ٠ 5 xd 2 ‏د‎ ’ 2d 9 ‏ال‎ 83: Sm 4 2 a ! ~ ‏ا حى‎ = 8 oO 27 1 3 ! 1 0 ‏الى‎ v ad > hast Q TT ‏سر‎ wy Oo ‏سن ا‎ = >i cd. > 0 ? 5 [a 3 = ot oS = © > oO = } = wv Pl Ti
S > > ch TO ‏7ب ال 3 ها‎ Zz ‏أ‎ ‎2 ‏وما را 9 دام‎ 3 oT ‏واج أ 2 سح اج‎ il wv BIT ‏حا ال‎ 7 7 SET 7 no TT ‏باح‎ Z 9 Aen C50
ZT 231 TT 57 2 CET EQ
T= ‏نا‎ ‎rt
~~ > 7 . > J. _ > Ld Tz — 2 4 ‏ب‎ ©
NE 1 2 © 1 = x oO = o 5 = 5 5 © 2 Q ‏ب‎ © % 5% os 5 EEE
T Oo go ‏د‎ 11 7% on © = 2d, 1,3 51 0 2 9 X 5
S Za 2 ov = 2.1 3 517 8 ‏ل امه‎ 2 T = 21 ‏ول‎ ov g ‏ب‎ ‏مل‎ = < 5 =| 3 3 £ = Za Fe o ‏بح 8 3 بت‎ eg 2 ‏جح‎ 641 2 3 2 > 8 ‏د 3% :38ح‎ = 43= 4% 74 =, = 413 1 Th: ‏يتح و24‎ ‏و 2 | 2 1 | ! 3~~~ 2 27 د‎ 0 ‏م‎ 2 ١ + 8 4[ 3 Zz 3 i % 2 — oH o Th 53 | = > 5S -- ‏بك ا‎ — Ths ‏3ق يا‎ TET “EF ‏ا‎ 3 23 1 242 [272 +3 > 5 ‏ا‎ ‎: | + Tm 1 Q ‘en on 2 ol 1.4 Za 7 13 fa Ad dz g lds S
Dal ‏جح‎ 0 LN ١ 0 0 1 - 1 . Q hb : 93 2 ‏اه‎ oO ‏ثم ال ما‎ 3 ١ 5 J x I: 238 = ‏م ف‎ LYS TL UR HIB © = ‏نت‎ 6 : x + ‏ب‎ "NT 3 ‏م‎ - nS 3 \ 7 23 3 : 2 7 FT & ‏را م23 ا‎ ~~ 2a zd ha [RIE I ‏اا ذا‎ 2 as
T ; b= A \ how Las = La ;
Loa |a 2 ‏ا 13% لا‎ 5 Los HE ‏ا>‎ | 4 > 0 Lo —~_Z > 3 Ss Thon ‏دك‎ 7 7 A ‏ج ال م‎ > 3 © A. = = = 1: 3 “ : 5 £ ‏.م‎ 9 2 ‏4ل‎ Los 132 Ef MI: . 5 ~ JE ‏احا‎ 3 ms NE = 2 YE ‏وا‎ 0 2 ‏اهن‎ - TZ = ~~ nn 1 ‏م‎ 5 & > 3 ‏ا ال‎ IS ‏تب‎ A ‏ب 2 ا << ا‎ 2 dS ‏ب ب .ا با‎ NPE LS = NC 2 ‏ال‎ 2 gl] ‏حو ا‎ = = E 4 2 ol 2 Bly w 2
EEA a Aga en
S EN oe 3 “7 © w ‏ا‎ EERE 2814524958 wd Fed . ‏ا | . 2 ? بج ابو‎ x 5 2 +3). Q y ? gly ~5 ee ; 2 3 ‏ل‎ 2 . 5 H 0 1 a I- ‏بي‎ 7 e | = Oo 2 £0 1
Je ‏ف‎ =v 8 - 8 3 wos ‏يراك‎ 2 S13, 9 SIT ‏جر"‎ ‎pig ‏لان عاج الحا‎ ___- t - : . owe os e Sl, £ ‏ال رصا‎ Ply 2 i 3 3
BEL TET EEE ES ATL abla c > 53 | £5 | AQ 3| 3 ‏8ن بارا الدب‎ He 2 8 ‏را -" وا :4 26 حم‎ ٍِ ١ 1 —_— 8 ‏ل ك. بم 2 واج سم‎ 3 = aden [SS LS a= x 1 ‏ب ضاق‎ x iE 25 > £5 SEY PEAT ER OES 53 . xn = - aa ‏م د‎ a + ‏اه ب —- ل بد‎ . ~~ A oO 4 1X 25 © c= | 5 8 =! ‏ابم‎ = 1 Ea) 1 +3 3 = +3, Ql em ‏نه 1 بح‎ . ‏5ح‎ Ie a1r-sgs REE 1D
J 5 4 ‏ب 3 للك جك‎ RCE ES x 7 2 9 2 > ‏اا‎ +3 a OL p— BS ‏يج با‎ 3 XG
Ua « [ B= = © or. 2 | 4d 2 Ll = cle ‏ا 2 253% با .2 £239 اداج‎ 332 2 5 9 i : ‏ب 1 اسن‎ J QS = "oo
TEE ida ‏وا ا ا‎ o — Oo ‏ا تاب‎ ٠ QO ‏بخ‎ -_ , 0 2 ‏ب‎ 3 7 —
En Ta) TF 1 ‏ا‎ © + ON * i. | 1 ‏دا‎ ‏ب 5 4 " ب 7 1 = 3 3 = < | ~~ ب‎ > Q = i 5 ‏جلا الخ‎ o LF RN in 2 =] § Thy 0 © ‏الكت 3 الي‎ 9 3 g ‏ب 86 فاج‎ 1 7 ‏ل‎ SST 7 cid got 2 1 2213] ‏ا‎ S$ ‏دا‎ 9 DIL no | Sl Z 2 3 8 2 ‏طاح‎ 8 TER ‏ا‎ A 8. 33529 ‏اضف‎ vo > S| Loy + 2 ‏بت بم ع بد‎ ١ ‏ام‎ 27 ١ ow ‏ب | ملم‎ ‏ال ا‎ AS CS ‏ا‎ OLE 0, ‏واه‎ > 3% Zz E LTE AE - Z| ~ + — a i ‏ال_-‎ Ad HE —
Z 35 © ‏ا لد راج‎ ِ — ‏بك‎ | ~~
TEX OE
5 ١
0 ‏ص 0 في‎ ‏لما‎ ~ re = ‏له‎ 5 7 5 or ‏ب‎ o a > 35 © ~ T O Q oe © T oT ‏ل ب‎
T x o © on T O ©
Jd oO - TZ — x T I wv S10 92 >| ‏ب‎ = ‏ب 1 © 1 صم‎ 2.1 8 2 4 1,5 > vi = Qo = a vi g © E
I = = ‏يم ابسلا‎ = = ‏م‎ «7 © ES 4 8 7 ‏بل نج = مر = بح‎ £ 27 2 ‏ب‎ 4g > 3 2 7 = — 1 2 8 = + 1 + + 0 . _َ ‏بارا ل الات بو‎ 8
Pn XI ١ | = ‏واس‎ | + 9 = ‏وح‎ HT 4 | TD IL J 2 ‏جد ا‎ > < ~ 1 | ‏ما .ل‎ a3 v= "5
LI) Thy (TLE tA: 3s ‏1315م‎ 10% > = Z 3 = 5 | 2 ~~ Ny 0 3 4 7 13 Le ‏ا‎ e rs © Neh LAT . [72] i > oT ‏اد 1 : 3 زف‎ | | od aN 11g 0 ‏ع = بم‎ 0 T 1 T —_— 3 ‏و جح‎ 3 | o ox 503 (Gaz hog ‏8د و42 جح‎ ‏اا 9 ا ىذ جك 2 = ا 5لا 134 ا‎ +98 AT a "TS |TE 5 ry Ag ‏ا‎ ‎a Lod Foe 3 TE ‏ذا وا‎ = = La = 23 IEE Lo Tes ‏ويا‎ [Lx TRE
TE Tao % IF 97 ‏د 3 .ا‎ 7 T.~8 8 ‏2ج 4 ا‎ mad mad 3 FEE m2 -q | >» _ { ‏يم‎ a | 1 +3 w A h= a. 3 =
WLS ‏ا ا‎ © Nw = IS >= 2 i =e 3 ١ “Hw — ‏ب‎ > wh —-~ ‏حمر‎ ‎ol hn = ‏دح ف‎ = — 4 T= — 9 - « ay 5 ay fans > . | = w = NO - © > ~~ a ; —~ 5 ‏ا بن تب‎ i. = :- © < Wo = cob El ks ‏.له به‎ © b= O > LE : 45 ‏بق‎ {i = a= 2 = ol J, eg = . ~~ 2 = < 32 2 113 oes vA SE 1.338 3437 3 Fiz 3 2 ol 2 3 = tS S37) 2 8 ‏ب‎ | oT ٠١ ho * ‏نه‎ o — < 5 = ‏كم‎ ‎Wg w= 2 : ‏نه‎ = ~ J AA ‏اح‎ -* © © 5233235233 [252 3% ‏ان‎ 220s EE 3 w ‏ا‎ © 3 . Ky ~~ v 0 3 — ~ ١ 1 5335 ‏2ح 13 ل با‎ EE = Ay ‏ثب 9+ 9 ِب و —- & | 1 | 1 ا كس 23 ب‎ 7 ٠ 143 ‏ىن 90 - : 2 م‎ lL, I= ‏ال‎ 5 =
J SPR LE T ol | 53k vu 83k Fl ‏د‎ ‏يد حا عاك‎ SS? 3253 Fos gat ‏اللا ا الا‎ ~ El] 3 = A 8 1337 3s : ‏ان‎ A © oi HD IS — ‏ألا‎ | = 3 es Fen T
Q = = XI > 5 > Q ons +3 Ln 2 1817 48:5 3 2 5 on BI JE ١ ‏بم‎ 8 je .&
JIL 33 2 ~ 22 3 ‏ل £3 جا اق لاا‎ ‏م‎ +d, | Low! + ‏ارا و‎ Ss | = 7 | = ‏م‎ fom ‏ها بو‎ og = gla 2 Sia 37 3 oo], AE © | x» «| Ql TT Ton ‏سا‎ | oO + = ‏مم‎ oo 3, > Oo or
Ne Yl, gaa TJ ST Q Ko. WS
Qf ‏بس‎ = ١ > = Sy al 2 <r ‏د 31ج 254 254 در اذك‎ REY ‏لا‎ 2 44 23 £23 233321 2 > xX <q ol 0 ol 7) ‏يه ب انب‎ = <i, i EN 2 2 <= + = Si. LS . ' 23323 233 $83 3 ‏3ق‎ ALE > ‏بم ايه‎ wv = TQ ‏سم‎ 3 ~ +3 1 ١ = © ‏ب 0 .ا‎ 1 ol ‏ص‎ t Qa [RE on ‏بت‎ ‏حسم ا‎ 5 00 i ‏م‎ Bs ‏امآ 9 وا ' 7 سد أب بح‎ eq. & ١ ‏دا‎ = Els Tr on ol ov ep hd c eo ‏بدا‎ = TZ on ofl ‏د‎ Loo cS es a = ~ n- w 1 2 iC —_— 1 Q < il © > : ١ C ‏الات ا ج22 هد لا‎ > 1 2 eh
Ci 6 H+ £3 8 + g 2 ik Lg ‏ب‎ = =, NE SZ ? DY ‏ب‎ ‎1 oc Fa 8 NS Pe — Sol wy o >i gS Te 2 2c ” ‏ااي‎ 9% wD ‏تب‎ 3 eh 52, 7 BY IT ‏اع به‎ 2214 2 3 135) 0g 233 TE IE 2
Sit ‏قا‎ > Ez Zz = Sxl pm ‏أ 1 م بم ب 1 نحن‎ oe 3 » — ‏سو‎ 5 oy ~~ = + - ~~ ‏اس 7 - جح‎ 5 ١ t - + ‏مسر كك | ' بج‎ 7 ©» ‏ا‎ Yay EH ~ >
Ti = | 3 >| | ~ —_— | ‏ب‎
> — — - S 0 — > 2 ‏ا‎ 3 5 - ~ 3 9 ‏بل ب بل‎ a ‏ب ب .م ا‎ 5 5 ‏نا ص‎ 0 oO Q Oo
TZ = I = ‏ب ب با هه‎ 5 5 ‏نب ب ب نا ص‎ Oo — = —u x x x Ta ‏ا 15 1 د £ 3 م‎ 1 2 2 ‏م 0 ل 0 “أ‎ 2 2 2 HD 2 HD 9E ‏د‎ 0 g 2 Blu ox 2 17371 "571M ‏ا و‎ PE SV YE = 5 5) = = = > > ‏ب‎ 8 1% EY 1 1,3 21d, 1,3 24 1,8 % 1 3 5 gd 1 3 3% 4 wv dg Sv rg giv Ig Sv gE 54 8 = — — ‏ب‎ = = S 5 “ ‏بم انب‎ 27, Pa = 3 ‏.ل = ° “ د‎ © = 4 LS IO o> * ‏بك‎ 3 = = 4 g > 4 E> g 8 SE 5 ‏سي م م‎ - ~~ —~— ‏الس امح‎ — A 77 89 ‏ا‎ ‎EL eg ‏الل‎ BY, ‏اند‎ 3 : E ‏مط‎ ١ , 0 1 4 5 | 1 | & ١
S2R2 ‏وا وا‎ [RAS 2 ‏م‎ ELS ‏عا‎ ‎3 at = l ‏م‎ Q A ‏بل 9 ب‎ ~ Q —_— ‏ها‎ oF — * ‏نه‎ a [og 7 0 3 60 Qo 3 ‏م ة 0 ب‎ 0 3 4 9 3 0 ّ, ‏ل و‎ 9 Pen | ~ | ~~ J 4 A | 5 = 34 2 J 20409 4353 [492 453 23% 453 [3
EQALE [RH ‏ذا‎ WHA ‏يا جك وك‎ > hE 5 ‏ا‎ 8 | E 5 | = = — IT J 5 — <3 — Ls ‏بي‎ 4 7 - % 1 — ‏ال 3 = ب‎ T 33 | to | 12 | 5 | 2 : > | = 3 > 5 ‏ب + و‎ > | > ol’ | 0 > - 3 - m2 ~
HEE Lz rglzgslezs 53 TEE 7
CR 2 +3 T < 2 2 | 5 E ‏.ل‎ wo 1, a L. o 1 : = 50 o 53 9 3 3 3 3 3 > ‏ران‎ 22 3 < = ‏م‎ 4 7 2 Tog ! L 4 > ‏اك‎ + 3 - = ne go FQ ‏و‎ 7١ ‏رم‎ ENF 8 ‏ادا" د‎ 8 2s : | — y= | 4 ~ 0 i 3 ~ ‏يج‎ = = £ 3 = 8 a7 5 ‏45ل 5د ا‎ Dg 358 358
ThE ‏قح‎ AT lho ‏ا ا‎ rd 5d Td ‏اراد‎ ‎* ‏بج‎ 0 — : 13 szd old rds 28 ‏مي وام ل‎ ‏3د‎ EET 5 ‏واه 5 وان‎ 5 9 1 5 Tax ! 95 8 ‏سيآ ,4 5 . = ل‎ 5 . 3 — = ir ‏ب الم ص‎ Ae = ‏ب‎ ‎CEES SEY ‏مادج وان خا الح‎ 23 ّ ‏ا ُ 5 ا‎ 1 a
Jer Efe 28942 89a 2095 0553 : = 8 y ‏وس سي .0 بم ب أ ! ّّ ب م‎ Q, = ‏ب 4 ب رات‎ 22 2 ‘gl > | 2 | 25 - 3] = t ~ oS = =~ = 0 - = = ‏إ: اث‎
All ‏حون حو‎ ER gw BD 2 2.21 2 ‏1ن‎ 2ag ‏ا نوا نسي ري‎ ~ 2+4 Ca ‏يي‎ 4 S21. w = = og ‏بخ اج‎ ‏ل‎ 15337 23 gd 9 30 2 230 553 1 | Ean = 0 i]. - . + ‏اج 8 4 ب © با 3 ما ل‎ o J a ٠ 23 ‏م‎ ٠ ‏نح"‎ ‎“ ‏اد عه 4 يه‎ ٍ = >| : = — a. — > QU ++ : Ey > ٍ Jeg .B = 8 , © ‏ل‎ 1 ١ < IZ 3 5 glx JE gr CE 27 38 ‏ا 8 : ال‎ ٠ ‏م ا‎ ! i | rh | 3 ‏اراب‎ dE ‏احم ايمسر لاحم‎ 2 = aE ‏لاد‎ : ١ ‏وانا > ل دا‎ 3 SS 3 5 ‏واي‎ ‎Aa 3 Far ‏و‎ ADIL = NE PL HE PL
SAE ‏تروك 2 3 ونال‎ ERR Is Im IE ‏وتات‎ IE SE ! x —-— | * = VR =~ 1 +3 = | ‏ايا‎ ; | ; : 122 geo Sealy] Ey TRE EE ° - 1 ‏د‎ 1 - = cS i EN 44351 32 3239 39% ‏وج‎ ‎L ol ‏رك ال‎ © 0 ol oO 33d ‏ع‎ a SS 4 = TV = N= AT . 95 ‏د ال‎ R= Ek NE X53 3 ‏ال‎ + 2 3 - 3 A 3 — 4 ‏ف‎ 4 ١١1 ) v5 Ag S ol J 3 oT 1 2138:3231 ‏ل923و3232311‎ #3 gE
TOBA ETA4 TA 4583880 r ERASE 533 ‏3و2‎ 3 SEB AEE AER © ‏ب‎ To Q ‏ب 1 — 7 بد‎ ‏وا ب‎ 23T ‏هادا‎ LET AED ‏حا ا‎ ‏ةا وأ‎ Tai ١ SI 7 5 7 ‏باك‎ 2 5 7S £3 4 313 Z 3 > 2 ‏أ‎ ١ 227 ‏37مة‎ OES 301 ds) 7 ‏الهم ث | ادك يي‎ ١ ‏يب ]| ث‎ ‏ا ابا‎ dw
3 < < =< a a pt a) = ‏و‎ ‏انين‎ —~ I . = - J 15 J
I = cn a I I ‏ب‎ ‏ا‎ = % = 3 ‏اس‎ LZ = <= > 2 : = ‏دحم‎ J 0 i Q ‏ءاج‎ i TD +3) 15 x +3, 4,3 q 92 > 3 i, g % 7 5 ‏جح ' 5 جح ' م‎ © g 041 g © ©
LZ
> 3 ‏دا‎ T = 5 5 3 2 oO = = 5 52 |Z 52 FE ~~ a“ ‏ف‎ +١ ‏ب‎ ‎fad = 3 3 3 5 = > S ~~~ ~~ ~~ = HY TAs TEs The [E23 +2 Ti 3 9 “Sv “ly Se ~— Se N— ud T , & , S
L CS 78% ‏قب قاط‎ (LJ) ‏ذا‎ ‎3 2 roo 7 ‏ا ا صقو‎ “hz |T 5% = ‏بل > 1 ذا‎ 1 : - » so] ‏زهو‎ — — =
S80 ‏ماعنا لاعت د ان‎ 0 RE o AF ٠ A ‏ب‎ 5 [ ° 7 LNT 7 -
Ald 8 ‏حر‎ 19 1379 dz 338 ‏ا‎ ‎0 a 3 0 + © 19 + © 3. ‏لح 2 م‎ 71 ‏ا امت‎ = ٠ 2 2 ‏ال‎ Hid ‏و بم‎ 9 Hr aw 2 L. L 5 >“ ‏ان‎ i L. ? | ‏ب‎ ? | — 9 I 3 | 3 x I 3 ‏اح ا‎ 4S Ta ra ‏-ا ثئ ا‎ 95 = 59 I~ 5 : 3335 Las Lis Lad ‏قد وقد 4و3‎ 7 ARM =F >» Tas ‏سوا الل دا ١ت ا‎ =o |r “LE ‏قحا‎ 138 (135 Lion Lom ‏كا‎ ‏اسك اب 3 د ب‎ a 4 A on
IEE RZ ERE TRAE SE P= n= ‏د‎ = ‏أ.‎ ! 2 | = = <= EN = ‏ل‎ = 4° ‏نو 2 3 © امسا نب © — “> اا‎ ne = 2 23 = ' ‏ب‎ = [ 'E LS = > — > ٠ —— ‏وح‎ . = 9 = — . © re Ral LC 4, 8 a 3 . a 3 . 1358:3385 ‏قا‎ 305 333 3335 3 7 2 = A a8 A ra ‏سب‎ | > ~~ | x ~— . Td 5.3: a gE) & ol. pa oy w 2 ‏في نم‎ £ © w ‏اانا‎ eI ‏اق‎ 283 i 2 | 2% - SB - ‏ءءء‎ o = .— ‏ا اس‎
LR ow 258 SE EEA dE Ed il - - BH ‏م .|20 = جما لد‎ © ٠٠ | ‏م‎ ~ ‏م‎ LZ 0 ‏اك ا © 0ه ~~ اح‎ 1 3 ١ 7 5 da 4 EBT 4g Bw gg BESS 533 51204
QE 8 Ak BFL ABT. TAT SST Ty 50 = =| ON =f 4] Ne] ‏بذ = م‎ = 5
PEEL 280139532383+ STE 4 EA 4
Hl 7 5 ‏ل‎ x — — A bh ‏ارام بل ' بل ب‎ x 2 ‏لات‎ AN 2 _— ‏انكس‎ x 2.27 2 ‏ان‎ 52am gS or AE er 4507 ‏و‎ ‎JET 28d 3 EN 152] Y > Els 33 El 33 Elm 3
LER PE daE da ABR 230 ‏ا‎ LED BLE Deer EET ‏باق‎ ‎: ‏الود اح ل‎ YEE ‏ا‎ EE 1 2.2 dw 3.2 dass da
SEA REE? SEE Ea REE a REE x 12 23 PES EDR 4 25 3 3 73 223291 ‏خدمقةة مقي‎ 3343341 ‏ل‎ 3 3 3 ‏وات 3 < وات = 2 3 3 ب‎ £ 3 3 £ 3 3 5 3 3 -— = LV > QL > 0 T — T ‏الس‎ ‎0 JELAIL ELIE ET SEE SET wv Sl TRE IRE TRE DRE TPF
R= oo. |. en =| 1 — =|] ‏ال‎ ‎— 9 oT 3 o 1 3 Loti» 5 ٠ ‏ة وا‎ lr
LC» 9 ‏سر © حامر نر‎ = a = 95 ‏جح‎ EC ‏باجح بدا ا بام‎ A S > ht 5 Sk § Ti S S, 7 g 7 Sx > ‏م‎ ‎521 gay gor gol 73435 go in ora LOM 2 Rae) ©, eo vo 2 vel 2g ‏ات‎ 21 ‏لذي‎ 8 28 JEN ZEN 7 72 ‏با‎ 0 ND | 7 ‏ىع 6 7ن‎ + oo ~~ 77 ~ Ti} I 3- + =
SEN ‏مدت‎ TEP SEY ETE]
> > > . 3 . = J - iN 5 ‏ةق‎ ‎2 ٍ :
O
5 QO ~ 0 ° = 5 5 5 on
I I : - = ‏وداج‎ 13 5 5 © 24, 1,3 Zon bE wy = +3, bs x ou 3 ‏نت ص‎ - ; 3 ٍ = 3 EN
Fz ‏ا‎ 2
O T «= 32 z oe = 3 2 ‏ع‎ ‎=e ‏ب‎ 3 S © ‏ا‎ : = = 0 ‏ا 5 7+3 0 773ص‎ ni > 0 = £9, 8 i 3,2 29,2 5 Fa r= 5
To —T ‏لم‎ rs 3 ‏ا‎ js “i | + — 5 | 3-5 1 Z & :
Ho i, ‏بن‎ 23 | 5 > 3a aE f= Ph £33 |; JE ‏ا‎ 53 3 39 5 Ad 33 ‏بذ بم‎ 1 ّ' 2 5 8 Ls 23 bl J 0 hm % = hi! ‏يلم‎ 7 0 07 hat} | . 8 0 | ~~ 3 o 3. 2 Lk ‏ا أو‎ 3 73 I 3 — % y Le
F282 ‏لذ خا 2 ل‎ DLE Tq LTA 2 3 8 1 Q = © | 3 oN = Lo = 923 hes oF "TE Ei cs 5 ‏ا‎ Hy — = | ‏ب = = رح 2 اي‎ . 2 - 3 << oN | 3 ~ = | 30“ ‏د‎ pny > 3 0 : = 209 | TE ‏ذا‎ L.3 5% 033 3 33
I 05 God BEE ‏حا سو‎ = - 7 37; on bet ‏لم‎ Tw a x 5 z C = £5 . ol > - | 0 4 - = 3 3 =: 02 8: : 4 2 3 ‏ويب‎ 2 7| 7 5 = +3 ‏ليح ” ~— بي‎ 3 | > aR 5 2 1 2 ‏ب‎ = wg 2 © 3 = % 5 5 : len Ee 5 8 1 ‏ب‎ 23 75 s ‏د‎ 17 ‏ب ا م بح ا‎ 4: o 5 22 ah ‏ا‎ Fs 3 Eadl bs Ds
Fz |3243 2 32% 3 1 3% SE 22 ef iz 1 2 A ‏د .د‎ 5 ww a — 8 xi 8 9 = 3 : 2 ‏ب‎ 3. © ST ‏ب‎ 2 gl 2 3. ‏ص‎ Q 1, 6 << Si. = 8 =) § zo 5 ‏به‎ N © 2 = 3 3 & ‏ريك‎ = l= ge 3 . — 4 ~~ 7 1 + 7 Hq ‏را ب‎ A, : 1% 2 SF 5 a 3 hd ~~ ١ — “ly = 8 ‏حا ا"‎ ? | — 2 SNe ‏لي | يم‎ | Na — 0 4 ٍ ّ
TEC 3 ~~ 9 Log Td” ToL $= ‏نم - | ب‎ | 5 ol— Cl Tis ٍ : 8 ‏ص 9 ل‎ | 5 a A ١ ‏يمان = يي ال‎ y > ١ 2 ‏م‎ ‎cn ‏ا ص‎ un ‏م‎ © ha EB ‏ا‎ Ao 2% : 0 2
SE) So Ke © AE HE 235 33
EIN 248M 2 8 | 125 ‏و‎ 3 . solo z ‏ا‎ 328 Fa 3 - £8 25 TE ‏7ه 15 © للم"‎ LO ‏به 5 ل'‎ ~ 25 2 = 0 | 1 ‏راض 1 3 سي | نما‎ = < = + 5 | 5 2 = 21| ‏ا دان جح‎ NE 8 5 5 | 3 8 rR = 8M, T 9. 3H 5 Na sh = 5 5 ‏اجا 0 ب = ب 2 ا‎ “3, XK > ~ 0
HEE 9, = © 3 Eel > 2 2 ‏وات لب‎ = « | — QQ ‏هيا ص‎ Q oy — ‏ب‎ Oi 7 - Z 2 ol 2 8. = 5 a.) 4 a a 2 <= £7 : : o 2 = . > 8 = = 5 3 | 5 < ‏ها نه م ب ب‎ 1 3 £3 2 : i ‏ال ا # 233 حر اق‎ 243 553 ‏ل ا‎ 933 TEE “3 $83 ? ‏وه اج‎ =. o I< 0 3 3 nD © ‏تت‎ ٠ ‏لجح‎ | eet = b= 3 3 ٍِ ? 1 ee) TS) iE lt 5 ‏داج ا 81 سا2‎ 2 2 Tf oN 3S TZ 5 - 1 ‏ض‎ : 2 ْ ‏وال دا اب‎ SO 5 HK iE ; an o = 8 +45 £231 sd Sh : 7 234 TEM, ‏ل حم‎ ZF = § 74 5 =, hE ‏وا ا‎ z El 222 3
T i i — ‏زم‎ A - : 3 5, bE ! ‏ب‎ TEL 2 7 = = % 5 Zod 222 4 ‏و2 5 2 5 5- تا‎ 2 RE AEE oT ‏ا‎ ‎< —
= > z ¥ = 3 r > J: + ~ > ‏حب‎ ‎= ‎=X ‏ب ب‎ = Q ~ TZ 5 O ‏ب‎ ‎~~ Q
I
‏ب ب ب م‎ on =z 5 O QO ‏دا ب ص‎ 3 8 ‏ا‎ 1 1,3 2 +3) bs 5 5 2 2 ‏ول‎ : ‏ل ص‎ 9 4 I= ‏اي‎ Eg © V = ‏ب 4 ص‎ 1 3 0 = > ‏كم‎ += = > a x = > 5 1 ‏ا‎ 1 [١ ed 1,3 20d, 4, 2d 'E 6 gE © 4 = ‏ما‎ 3 8 Sw 8 a . © q A ٠١ ‏سب م‎ — — — = — ‏ل 5 ادق مد 9 5 حو‎
SEE FE 3 ١ a + 2 | 13% © © = ‏الس‎ ‎— ee ‏حي‎ TG ‏با 1 ىا ال‎ 9 72a 12 1 TA |] yo
LE TNL Th Zs ‏لم د 7 دجا‎ al ‏لوا 2 د‎ oz 4 ‏ا‎ ew ga > #8 ‏جد‎ Te 9 ‏يم * طلا‎ oy IL
BE esd ed )”2 + ‏ا و‎ - 1 ‏ا ما‎ —~ 4 3 5 — ! = 3 < 1 39H 49 FT
UA S41 ‏د‎ 37 Ea = Th ‏يلم‎ 3 Ha < A CT ‏م‎ 3, Hen 3704 =
S23 ‏2د م‎ AYE | 0 ‏خاي ا = “ا‎ ‏اب سسا الاب‎ ‏د5‎ > | = 1 13 — 5s — %z I Ne
ITF |T 43 AE LAE LA ‏بل‎ JL . . | 5 = ‏ملم‎ 2) 5 2 > = 7١ 3 oe ~ — J = —_ "a |= a ‏برا | وا‎ 8 ‏ب 1 5 22 ب‎ > - TB ‏اا‎ ‎5 ‏ص‎ E — 3 ١ ‏ايد‎ 5 olde TE ‏ص‎ gl" — 5 wT TL 8 « +2 ‏بط .ل | | © < ادا م‎ 0 a 3 0 : LEB LS 3:9 eA 9 1 x : ‏لاق 05ح و2335‎ 8 x SE < < oy ON 0 - ‏ب 1 ب . 9 م‎ 8 - *( ‏سا ى نا بخ يم‎ 8 WI = «3 0 ‏ا‎ ‎3 ‏د كينا ا اك‎ 2١ ‏ا‎ > 5 3 [+345 3 ‏3ح‎ and: ‏33ح‎ ‏لهمي = ب‎ 3 1 . IES ‏بابخ جل‎ =I 8
Wig +3, > o 7 ‏ب 2 ب‎ — 5 8 TAMERS bo ‏ب‎ ‏حي ا را يا يا‎ bios
El ‏ر* و ا لج لم 2 ةق جما‎ = 0 3. x 5 2 3 = a ! 3 | = a : . I<] A ‏و2‎ 2S ar alana old 5.2 NET > ol atom 2 ~ “qd, ‏الح 3 + الس‎ a NG oT ~ qi ‏بم‎ — 4 13 2 AoE SE Faz A= 5 ‏نا‎ > 8 2a nT 3 © 2 a 38 1 = a | =.= sg . a ‏اس اح | + بخ‎ 5 Biyw 0 ‏يلج‎ ٠ 5 ‏ا و‎ 2 2 Lb =F ‏ب 8 ل ال 28 ياد ال‎ 2 8 ‘AT \ ‏بط‎ go ‏ويا‎ galt 7 ‏صا‎ 5 So
S$ ‏“ادا ا ل ب‎ 58 ) = 2 0
SIE EEE ‏و23‎ 2339+ 5 28
Bldg 5 34:5 2 8 ‏لضا‎ SY Ta HY = = = |e ‏يا‎ 0 >To . ‏لم لها ْ يه‎ 3 3 > . — > . << = el
JED PEED DEAT DESMA EL hee > ‏ا ا واج[‎ Par 99| | Cr 2 . = © >» Jo = 2 Ty 21 LET PLE 38 8 LX og a 215 3 INE nits 3833 E 5 WAS = z : ‏ملا بم بج‎ = T= ١ ‏بل‎ ‎<< 4. 3 Sc = 1: 3 2 > +7 | 2 ; 9 3 To 35 x =
TH = 4 ١ 5 mv LB ‏ب‎ EY FS >
Bn dn dE SFL ‏و ع‎ 70 = : 1 ‏ب‎ . a
ARTE ARTE a ATE KT R33 1 8 ‏.بم‎ \ 577 Ts J HT «oc ‏ب‎ yo co 6 = ' 4 2 oI 21 Qo & 1 ‏ب‎ . [SIN 7 oT = = 2 32 8 7١ ِ > = 5 9 ‏ل‎ ٠ 3 0 3 T 2333:3334 53 392 on oO = ? 5 9 ‏ب 3 1 3 1 ا‎ > ‏حب‎ Q + ‏بر‎ ‎Sl ‏ال‎ « wT ABE TB = 5
Slr ‏اج با اج ا‎ Ie 3 > ‏ب‎ ‎EF zZ35F ‏اج‎ 25 Lz ~ PE = | ٠ ‏واه 4 ل‎ w= +
Tl A hla +7 7 ‏حلي‎ ١ 8 7 3d ‏الحا‎ ~ ‏ابلا‎ OA WY
‎o‏ ب بي وا ‎D313 hod 3‏ > . > > حي 03 9 ‎EE‏ ‎a |= = = =o I‏ ‎QO O Q 5‏ نا ص ‎I =o I I‏ بد ‎en‏ ‎MOO oO QO Q Q‏ 3 5 تك 5 كك = = : 1 & 18 34 & 344,38 اا له & 38 4+[ 9 ‎oo vi g © vi g © Vv g ©‏ ا ل < ‎T = = =‏ ارا ‎c+‏ ‎wv rEg S‏ ‎o =‏ ىن حدق 4 2 ‎A‏ 5 3 ‎32s 2‏ ةمجه ‎Ja L859 An Los‏ مال ‎(FREER FYE EN TFET A 87‏ الآ ~~ 4 ‎ae‏ — عه © 1 خم ”+ ‎THT Tas‏ ‎Tus Ta THs |‏ ا قثرة َ ا > ‎g‏ ‏ما ‎thE hE‏ 1 وق ‎8d TAL T 42 3 7‏ ‎i ten i on |‏ ىم 7 | 3 © 9 د ‎Q Ally 8 LEN A J qi 3‏ ,2 2 3 8 م 4 3 ‎JE‏ 7 8/313 < ‎hg NLS NEB NEE |‏ 2% = ‎L,Y 7‏ > ا ا ‎y 1 a‏ 4% = =| < بل ‎a‏ بل« = | © — | . ‎A 3 = =‏ ل بذ 3د 7 بل 72 سو . > = , > ‎A) ~~ = > co‏ م - ول 32 ‎GSLs Lod‏ 3+ اس ‎hz a ~~ iL‏ = مسا ري : ‎Re 3 3 3‏ .ل | : ‎Fa TE‏ 2 58 97|< ‎Q e 1 L. 2 gp = -— > .‏ 3 و اب ‎A 5 i O i = As‏ 4 <« 2 = 7 ‎Lo 2‏ =< يط ‎J a‏ 5% ‎١ Q ٠ \ Q 1 A oO J 2 2‏ احص ‎ad‏ . ب ‎on‏ . ص ‎QE A953 CARE 3 NST‏ را . ذل + 1 ّ = مر 8 مسد — ‎Q — © 5 33 Q 5 3 2 5 4‏ ب( 1 ‎pr 5 5 ~~. = 5 1:‏ > 5 - ساب ‎Ho‏ ‎“As‏ 00 - 3 ب 3 0 بي نب 0 = . 3 3 حي ا "= 8 = 8 5 ‎gE T-‏ بط 3 1 ‎nes - 9a 8 AES Pa 8‏ : 3 = | - © با 7 9 بع ‎I: aS‏ ~ ‎Tu S Tues‏ ذجوط 333 ‎١ 3 1 |‏ ايم 9+ ‎Jo‏ ~~ بم ل . : ‎ou‏ "= نه ‎١‏ > هم 2 ‎p=‏ =. 0ه ‎I‏ : ‎E -‏ دح حرا 18 28 ‎Fw‏ 1 ‎APE aE ENS nN‏ 22 13.5 ما ‎Fw 53 165 3 fies Liss‏ ‎Th Ee 9 3 £ & 1 2 = Is‏ )ا ‎ra 23 CSE 32s‏ ‎١‏ ب ‎ry]‏ هب ‎bp‏ قا هه 2 5 | = % ل 2 ‎E Ay as‏ كت ا ‎<r‏ بط - ‎oo gq > Sx‏ ب 2 ‎3s‏ - 3 م << ‎٠ ١‏ م 2 | + لاض : ‎XI <t Xo “A So +:‏ سح ب 8 د 3 — 3 —~ بسن 9 29 بل © 0 يسم ا 1.2 ‎Hs He =‏ = £ 3 ‎a ME a‏ 5 8 33% 5 33 ‎TS 35 1988 388 3‏ ا ! سي : = 433 1355 = 379 مالع - ‎i‏ ب ِ اا زعي + ‎on ool‏ — 1 — : ما 379232 75 3 5 ! 3 ‎a = 5 = |‏ ب = ‎Ko = 1 cs‏ 2 ‎ST‏ ا ا 27 ‎Gg‏ 31 ا ؟؟*؟© ‎Fa EE‏ 1 355 م = ‎٠ — — me wv‏ ‎A |‏ 8 8ب 0 م رف رح > ' 1 ' = ليا ~~ ‎rg > 27 = 7 = 8 -‏ = ‎Z 5 > NO | on i Z 7‏ راث - سر ب - سب بح | ‎o‏ كك ‎LAW‏ ابا
= 0 0 ‏ابر ص‎ + 4 ks FE ~ xT TZ as T ‏بن نب ب نب ص‎ on aw I I ‏ب‎ ‏م‎ © © QO Oo
IN = ‏م‎ =e x + ‏نو‎ +
[5] 0 0 ‏ااا ات د‎ : : a a a ‏مدق ناج مد ماج مم حدق‎ Bnd ‏مدق‎ EY 3 1 a. 3 a 4 a, 3 a Ax -— 4 — ~~ ~~ ~~ 23 £4, 3 TE ‏م‎ TE 1.3 bg [ bo rn ILL IL ‏ب"‎ 3 2-5 72 5 Z 3 Z 31 ig 2 33 C33 EE! LE I : > =
GS A= o N= ° N= °F 3 0 3 "3 LT TE LZ T alee 3zS jz 3 3 ‏لم 2-7 أ ا 2 أو 0 بم‎ a= 2 ‏سد اين‎ 5 ‏وده‎ hg MNT 5 2 ‏ا‎ SE 2 ١ 3 R | 3 2 ١ | > +
EN Tae Te ‏جك‎ A — ol ~ ‏حي‎ ~ 3 =a =F 3 ‏بط بط‎ 9 ‏الح 1 = حب‎ = y ~~ = 1 = ~ | ha
Ea ala E23 A A 3-3 i= [= Wy = or ‏ب‎ ‎Ls = ‏أ‎ & oz I > oo 4 3 4 5 ‏يف الا‎ ‏ا اا ا" جا‎ 7 ٠ 3 : ) . y > a LW
AE 338 448 3 3 . 3 2 QQ 23 5 Qo 23 > ‏نهم‎ ٠ : 45 = J 4 =I 53 ‏ا‎ 3 res ١ ‏وا‎ E = “PE 3 E Lo gE —~ a ~ = 5 1: ~ 1: ‏ا‎ 3 Ire 3- 4: a ww ‏لك‎ X Nw ~~ %X Ww Q x > ~ ‏مت‎ ‎1 - £ 3 ‏ب‎ 2 3 - 7 2 ~~ 7 — ~—— 23 ‏بم 1 4 ب‎ — 0 ٠ ‏بذ‎ — 2 5 fort ! 3 & 3 358 F358 T3=8 IVP %e ١ 3 2 hE het gq - 3 YG ‏ثه © %~ نه 8 3~ نا 8 :3 .ل‎ 11 aE 9 1 88 > XE 2 4 1s 2 i = = 4
RENE: LAST ‏3ط‎ LAH 5 LA o 32475 J 325 3 32g 1 2 LY ‏ل‎ 4. > S 4, = a 135 § 33 ‏سي‎ 7 + 358 |b SE Fe 333535 7 ‏ا إ‎ : a Ti 3 8 2 0 2 >, 13 2 £3 $= 4 SE ES ِ + ‏م‎ = = 3 oo ‏نه‎ J 32 > J 5 <r 1 x 1 ‏25د‎ Bis: ‏ذقنةق‎ 13 25 3 3 ‏م © 3 ب ب 3 ب ب‎ 3 OD a 3
QQ ae + 7a 8 7 ‏.كم‎ J = = ‏ب م‎ >, a. | ‏ا ص ب‎ 1 S- = ’ ib ‏با ب‎ > 1 3 £2 > - = T= = SUE - og ‏م - م‎ + Oo + o = 1 ‏مساح ب‎ ce J sr om 8% fw ‏قي جةٌ لا جة‎ 9 1 Fo 1 eo MY PE ‏و‎ ‎: ‏صم ص‎ Lo ‏ها‎ ‎! 2 > ! 2 > = 2 4 LE] 5 ‏اح‎ Ef ‏ءا‎ AZ ‏ا‎ ZZ A 7 = d= | T= | Le d=
— ~ > > z > a 8 > 3 1:
TZ on I an
I en ‏ب‎ = = 5 [a2 © © 2 EF =F = = 2 + = 2 +3 ©
Ne] T 8 i, oo ‏ا‎ , L 5 “i : ‏ح‎ ‏م‎ 2 £ OS wv 3 0 . ‏به . به‎ x 2 5 4 2 Lo ‏اب‎ 2 Lol 0 XR) ~~ ٠» 20 =| 0 ‏بد د‎ © “NY ‏ب اد ىج © 5 اد 2 لخ‎ ) 2 ‏25286837د‎ 3749 551 5221 A 2 3 ‏التي‎ ‎= TI 73 4 TL 8 Bi 2 ‏د ااي‎ I= ‏ف‎ ~~ = | So ~~ = ‏وو ل مم ا قا‎ 143 +08 273 zg 2 zz 2 71, 2 . nl 3 i «aN TT | 5 A 5 A = 3 3 ‏ت‎ a 3 E °° x 0 3 ; 0 5 1 —_ S| 0 1 ‏ا‎ 7-١ i on I NM © in LaDy 3 ‏بد‎ 3 0 ١٠ 0 a ‏م + د‎ & - — 2 - | = - 92 ‏ره 5 قي‎ hz 8 ‏ع‎ x 2 > ١ ١ = ‏ص م‎ ١ 3 : 7 ‏د‎ 3 5 LD 1 ‏الكل‎ ‎z 7 = 7 TE I + ‏ب 3 | ام 1 | أب‎ 72 7 ~~ . 2 23 > TN ‏بج (” ال وح وه‎ 4 EL ry THE TE
Tig ‏دري ا رابو أو دي‎ ‏جا‎ 5-4 A hz a = hie a ١ > I 3 3 3 > 5 ‏خخ تبت 2 امو‎ T= TA
Es = NEES ~- = 1 ‏قاد‎ Zw E 4 35 3 5 4 13 aL 3 2 ‏نم ذا‎ 3 XE ‏ن‎ J XE : = 0 Ee + 5
ME 37,7 gE ‏قا 333ا‎ 353 9 7 w © ‏ص 2 ب‎ la —_ = Te ‏بخ + يه اب‎ © |S : : 3- ‏بكم انك‎ +X — = = ‏عراب اح رح‎ 9 1 0 oo 1 ‏ا‎ © ‏بن اد‎ el ٠ 7 ES =" 8% = E 3) LF 5 4% TT 8 | 9 ‏ن ا‎ Tg Le = 9 > ‏كد ال له‎ 832 MTR mI ‏د فد‎ L493
HAE 1 ‏ان‎ E 0 EE Ths 2 ThA «© ~~ = ae : 122 351 132 13327 5 ‏ا‎ 7 NS JT +3 LD : 5 a ‏إٍ 8 ل‎ 3 = JL 8 Fs Je “ES Tq 3 8 JS 5 4, 353 1 3% 5 > 3 9 = q | 5S | ‏ا‎ TE ‏م‎ ١ — | 3 > — 22 : ‏ل‎ = 2d = 0 Wad a] Sr 3 7 51.5 4 2 R= ~ & 2 ‏الها ا 3 ب‎ 0 > 52 1 x 2 1 9 ‏تت بل‎ 2 eX ~— 0 3 £5 13 = £3 3 2 £2 |B £2 ‏ا‎ 1358 55 na nt = 3 x5 3 a5 J ‏لا‎ ‎a5 QB 1 1 1: + 1 7 . 3 0 4 + en ‏ا + 4 << ا‎
Do AA ‏د‎ ST 3 5&7 3 >» ‏م2‎ - o S = = Ex 2 ‏ب‎ 4 85 8+ To ‏لا جة‎ 8 sz ‏ها‎ 5% [M zo |x Fe ‏ا‎ 3 © by ? 9 ng = ‏ص 5- مض‎ ‏بت ب با ب | ضما ب اط‎ ‏ا م — بم لا‎ ١ 2 7
Zz, -! 3 Z. ٍِ 2 ZS Z +. | Z yd ‏ب‎ 7 1 | -
Te A Ls ‏ا ا سدم ذا‎ + ‏اه‎ NOR rT d= ‏مب"‎ 8
YAW
= > > > 3 > ‏ال‎ ‏.م‎ ‎3 > -
Q
XI = ° 2 5 ° : 5 Qo : : g 31%» : 1: ّ ‏ا‎ 5 ‏ب © عم‎ - + 2 > 3 5 ‏ب‎ ‎—_— > +3 wy. 8 > 4 2 +3 ow 8 > ‏ب‎ 5 : ‏ص‎ 4 © = > +1 1s 2 ‏ع - 5 1,3 ,3+ 5 = م‎ = +3, © Xe > ! : 5 5 2 ik > +3, Ls o Vi . & = 2 g 2 7 ْ: ‏و عه 2 واب‎ ْ ‏الاح 15 ع‎ A a ‏اد 0 ب‎ ٠١ = ‏كع‎ ‎3 | = +) ~~ vO > I 1 5 LE
MEE | ; +1 TY Zz ٠ ‏سيان مسر‎ 1 1 ١ | 2 0 0 24 I o zg 2 : ‏م‎ © = 22 ‏ال‎ ~~ 7 : ¥ 13 ‏ا 2 ع‎ 3 7 = Zz J) o — oN : 7 : ‏ر‎ : 2 | ‏ب 3 © ب ا‎ 0 2 : : : ] 2 | 5 3: 1 7 ‏ب‎ 1 ; : 142 3 4 2 3 yen | = i: 49,2 10 : 7 1 ١, 1 4 7 ١ ١ & 2
CA HD 5 Loaf 45 < + FL | - I 5° LR] 2 - 8 1 VE = oy 3 » | he) 5 > - 33 ‏ا اط‎ TEP iE 1 ‏ال‎ LT % w= 55 - . =n on >» | Zr 0 ‏و يق‎ 8 : - . > | 2 0 = cz PTL Q 5 3 2 5
ST EE WLEE 1338 3 6 ‏و‎ ‎WNT £ 3 9 3 ‏ب‎ 2 3 2: . TO ‏يج‎ aA 5 | = To ; £ . 2 * > 7] ‏لي‎ ++ xX 1 3 < LS | 3 ‏لاسا ب‎ 3 2 = 3 —_ 0 ~~ ١ ‏بس‎ ‎: » oF T ‏ار ل أ‎ Se — en ] 2s 12S ALTE ١ ‏ل‎ ‎: I, ‏ب 1 ? بطم‎ ae ‏ب ِ 9 © | را‎ 2 3 22 ‏تس بل‎ 5 oO pu 5 — > 1: 5 x 4 “EE Lg ob ‏ل‎ 275 * i | ‏يه‎ 3 | 3 18 ‏ال‎ FIERCE
WEG 3 32 2. {So Z.8 x 7 5 3 Na ‏لقت‎ = 5 ١ "3 : : J 2 4 2a Lv AQ. FS
O yy ‏م‎ 2 = ca 5 8 2 2 4 = : = O's : ‏ض ا ل‎ ٍّ ' 4 << ‏اك | ب لقنت‎ 2 3 5 0 QS YW Bog 1: 20 3 53 — I = i ‏ب‎ 3 % - ; 3 ٠ 1 4 or 1: ‏بت = ل > ص‎ 5 5 he 307 2 ‏ساد‎ 5 ' 5 = + )” —_ a 2 1.5 aw 5 3 zB ra 83 TES y| 3 3 = > ‏ته 3+ ب‎ 2 J 3, َ Th : : THES “1, E a. loos 8 he a : : = 01 + ! = J; > a. 1 8: 1 [TREZ ‏ا‎ rds hyd < 0 A To >» % faim) a 4 8 = 53 = > x 2 Lt.3 38 = 5: 18 = 43 : : "11 85 4. PR IS 3 335 A AS Tod yi = : S35 = x " | 3 ‏م‎ — NN ‏هم‎ | 0 a 2 ~3 3] 53 0 T= . —~ = 0) © 3 5 : 3 : 43 : IR 2 8.5 483 - fd fae: 498% E : | 1 33 5 2 }o= ~~ 20 ‏لخر‎ ; 1 ٍ ry rong ‏ا خا ات‎ en 3 9 5 Fo ‏ا با‎ i] 7 hi (a oz ol 25 : 2 has 3 = ZT 28 7 2 2 5 + 38 TED 2 7 BG
. < > — > < - ‏ا الب‎ J 3 ‏ب‎ ‎= 5 © ~ | ‏بدا‎ 3 ‏َم‎ © us 5
I Q © = 5 © at 2 | ‏ا 5% م‎ 3# 3335 3135 Duis = ‏د‎ +1 1,3 2 13 © |v 8 “ 418 2 7 Fe 0 ‏ب‎ = ev, “ 8 — ‏بل‎ ‎£ << ‏ب‎ ‎x ‏.ا‎ Ls 2 ‏ا‎ ‎© 34,3 193 vi g 0 . ‏م‎ ‏ب‎ vi g © : 2 ‏ةق دق بج‎
She % EH 3 B 2d 3 2 . SERA EER ‏و د‎ 40
B® a0 2 ‏و قح‎ 4 0 7 34 4 ‏د‎ | 2 33 "2 8 : 717 + ‏بم‎ oO * he 1] ١ + Q py 2 ‏سم‎ Ha oO ‏رات‎ 5 33 ‏ا حيس‎ Ths L373 Zh 2 27 +1 I 2 2 ‏إ عبرا‎ =
CEN ED 156 LE 43 ig Lng Dra [243 38 8 ig 2 ral 93 ‏د‎ bl = 3 o © ‏3ل رادم 3 و ها‎ ١ 2 ‏ا ل‎ 9 Jas IE Hh B NEE zal 1338 Lc Hid l= lq ~ Ql ‏هك يج‎ FH 29 LF 4 La A= a CQ 2 ‏د‎ ١ = = aq La = ‏لا‎ ‎5 ‏و‎ - 3% == Tar THE
STE ‏ا‎ 7 Lae D2 3 8 135 : ‏لق يه 2ح‎ mle m2 . — |= ‏حي بس سر‎ RE ‏سا‎ Le = 5 >» k= =o ‏م با‎ 5 = @ “TE, — tg = 3 a 53 ‏ري‎ oN ‏ا ~~ = | ا‎ = 5 ‏مسري‎ To | Logg ‏به‎ a A ‏الها‎ AA ’, ‏طب‎ SE 3 8 ‏ني 2 - ل‎ il © oO 3 P32 R320 15h. alas ‏ونوا‎ ‎rest ‏1ج 1134 اللي‎ T - : — 00 . re gr A 3 \ x
Ices els 3585 33 AE 2 . a do =~ ‏ب‎ 3 5 x ne 2 VS 2 . 0 ‏وس‎ 7 Q 1 ‏ع قت لكا لها‎ [od : = Re ‏وود حا‎ 3 Zi E38 = | | ١ 0 form ‏بخ م‎ 8 = 3 & 3 —! 58 ! i — 2 A ‏ب في > بأ‎ | 7 ~~ ww 7 4 - = 8 28 ‏ا‎ 2S TA ! SEE ql 27 i 7 ١ Ta — : > ‏نو‎ ‎| ‏.ا‎ ١ ise YT SR — ‏سا لهم ابيا‎ ِ = 7 8 ‏د ار"‎ © 8 23 a - ‏لي بع‎ - = LTE 4 Ne ‏و‎ ra .2 ‏بأ‎ 2 >Los — To . 2 Ea |= NE ‏ب دبلا 5 -— تبح‎ 2 Th 8 uw 35 E 4 DEE Lhe E [Thal EY 3 432% 15323 $58 1 232 ‏ل‎ E i - . . oO. Fo LI * . ٠ ‏بذ‎ ‏4د‎ 7 23 had 2 4 JE 1s8 ” . ‏ب .1 وي‎ ‏ل‎ 34 5+ 3> 3 3353 Miss Mis: . ~~ ‏ب تت‎ FT ‏و‎ AC + + 5 oe
SLIFaE2 [Tw > 2 323 LET Jay - 2 3 -( = ‏لل‎ 5 5. ‘J a : = < Ln EE Lyi: 32 2 Fre Ar 2%
C38 TR3§ 3; BY 312% 0 £3 2 7834 |) 985 385 252% 93 5 ‏ا 2153 5 ل‎ 38 UWE 5 ‏لو‎ 8 ‏33و32‎ 353 185 4335 4 QZ <= 13% 2388 Ix? 85 = 4 = ٠. ‏اما 3 بي م‎ 3 = 430
RR ; = — ‏هه‎ ٠ LT 3 3 8 3 1 SRE or 33 = = 1113 (fri: + 2 I osx 7 iz 1 ‏وا‎ 2 2.8 L gS > >» 5 oh > Q ‏د‎ ‎1533 5 1 ‏«ا ه55‎ 2S fg ‏و‎ ‎F352 7 TEM OZ: 1 +4 = ‏لاح‎ + lg 9 Zz & Z 7 343 ‏ا وجا‎ “ED 23 2 ~ > 5 ~ 4 Ea) A r= = ~ = jz > | ١ ‏ب‎ 3 HOE ‏نأ ص‎
L = > m= ‏ا‎ ~
EE ‏؟‎ of ~ ‏نب‎ ‎YEAY
> —_ _ 1: ‏م 7 ب‎ < < © 3 = ] ‏بل‎ ‏ة هه‎ FE 8 BB 2 ‏ب‎ Q = = & 5 5 5 Q Q ‏م‎ O QO —_ i) — > oh x a +3, o ‏ب‎ ‎ّ 0 ‏كل ال‎ > fa Dg > v eg >» ‏با‎ ‏م‎ 1 © © 3 = FE ‏ااا‎ =
Ay BEBE ‏دة‎ ER ‏و ود‎
TER Em ‏صق‎ SHH ‏دق‎ SB AAD EER ‏م جحو‎
APEEE EEE EE 28% 35 937 2 ‏م‎ 5 3 3 4 ol YA 2 ol 9" + “2 © — _ _— 2 ‏اده يدي‎ 7 3 + Ly + 3 + = on + = en 7:9 ZA, ‏اح و‎ 2 ٠ 231 1. i 13
L Y al vA, 5 Z “1,5 25 23 ‏دنا 1353 م ا‎ fs Z3E ‏ذا‎ 35 iq wn | 2 ‏ب 3 0 = — كك مل‎ ° : h LO 0 — 0 3 ‏ب : == % 0 ب‎ ٍ T aS 1 7 35 ‏عم‎ —~ oF ‏د كا‎ 4 Ae 4 34 3E7 357
I } 1 * Amped < a 3 = ‏ب | "= ا‎ 3 | a “3 = = EN 5 a O 90 hoo DIS NTS SLE ‏ض‎ ‎0 < ١ 3 18 - 1 5 YE vi E 3 — ‏ا‎ -— 1.5 L.g N= AL 2 1 ‏و3قط‎ RFE REE ERE |S Al ~ . — py DN — 3 ~~ 0 ‏ا‎ oF - 3 3 ‏ا 36 نل ا‎ 1.3 7 Jd. ch = A 3 ~~ ) =
BEY Sot ‏بج‎ 2 [53s : L § Tg =5 ‏م‎ 5 : — ‏با 3 بد‎ = 8 J, 8 << IN he] | es | 2 w = Jw ‏ا‎ ‎> TB ~ 5 ‏احا 3 ا‎ 3 5 — ‏نه مج ~ »ا لأسا‎ a = ‏ا 2 بي نه به‎ 3 1 335: 3% 58 3458 [392 [4-2 ; NEE 3338 ‏نا‎ E = > A > - 3 XE 3 ES =O =O 135 3 295 293 ‏را نا ا‎ ‏ب‎ 0 , 2١ ١ © 4 5 3 - ‏به‎ 3 = 1 ‏ال :1 2 30 3 1 2 م أ‎ = > x x = x x 0: ١ : ‏ب‎ ١ - S 1 00 1 3:28 R028 3 ‏قن 3 لا 9 ىه‎ [LPL 4 5 = Wom ‏نل‎ pre pond A st | 2 x = ‏و‎ i Woe ‏جح م ف م = - ب‎ | 3 2 £ 1 XE ~ > rd > 0 1 ‏سلسم نهم > في‎ | : 5 i 3 0 4 2 g ‏من الحم 1 جع 5 ~ سو = 5 ب و‎ — ) x . ْ > ‏يو‎ -— 2 2 <2 ‏يا‎ 23 LAST ‏حا حرم‎ : > ‏ب‎ 2 3 oo ‏و‎ a = 5 | A > ‏ب ا‎ A 3 ] =O I ou = ‏يه‎ = — 1 = — 28 ‏عل‎ 3 7 a. 1 ‏ب‎ x no | | : +4 x Zn 1. xa = Se To = i 0 : ne ao PTE TR 3: 2 2 83 > 3 g ~ oT £3 “ 2 = 5 Ny = = 3 co = 3 3 Q 0 3 3 Q 4 013 1105 4325 0153 aid : JS de ‏نم‎ . 3 . =
Pm ‏ب‎ < 2 2 ‏ع 3021( ا‎ Od fi 35 3 “4 52 x 7 2 © ١7 ea |b es .8 ١ 5 . 1 oo 3 ١ ‏ه52 بع‎ 2 <5 3 £ 2 3 = 2 5 © ١ 5 2 \ A = 2 52 2 ? a8 : vo As + ~— v ~— 1 - ‏8ح‎ 3 Na rho 7 AT ٠ ‏يم‎ ‎88 =.2 = .2 oF = = 7 3 ‏ب < 1 2 7 بأ 1 ركاه‎ on <r ~ 1 ‏ب الس ب‎ =! fa ‏ب‎ — i ١ ‏بف‎ ‎LTT Eder ERATE ‏ا ةن ا‎ om ‏له و‎ ~— Oo ‏بت‎ > o r— 22 : 5 2 . 5% 2 ‏جمة‎ |T x 4 353 |4 8 —_ 9 1 > 2 en > > en 5 5 2 95 oo o I oO ly, ? 8 ٠ ‏ع‎ ‎١ ‏بلم‎ A 1 ‏سم بل‎ PS 3 3 oS = 2g rT % Uo ‏و ب‎ 9 TD “2 1 ZF 2 6 xf | TE 2 | ‏بح ا حا‎ ًٍ : om = 72 H ‏ب بم‎ 2 | > 5 2 T x xT poet - ‏بدك‎ I ~~ ‏ب دح‎
ليا < َ < 3 1 < ‎to x‏ ) . _ : 2 23 ‎hi :‏ : - ل ‎QO ° .‏ ض : : 5 م 3 ٍ ب ب ع ‎QL‏ ‎Ke‏ ‎oY ; ?‏ 0 + ل = ‎oo‏ 9[ 3 بل : 2 2 : = 5 = ص ‎is 5 vi -‏ ,3+ > بك م = ا 8 = 5 ‎20x 2 &‏ اج . ‎oO vi‏ 1,3 3+ بس 4" بج 3 4° ‎SEA‏ ‎S20 2 2‏ . 7 ‎fa co a 2 2 9‏ اج 8 بل ‎A 2A 3 28 3‏ ا ‎SEER EER)‏ ض ض ٍّ 2 ض 8 ;3 ‎a‏ 2 5 د ‎bz,‏ = ‎a3 3 2 © > : = 5 ٍ‏ ~~ ~ ب ‎“ly = A‏ ص2 © ‎ht‏ 3 28 َ : ‎H > 2 :‏ | = = + ‎—iT 5 z A, 2 Tog 1‏ ‎RE ©" 4 152‏ ب ب ‎TE‏ 233 ‎a 43 +5 :‏ = % و ‎TL‏ :72 ‎Q i 3 7 1 7 Ho‏ 7 . 3 ض 7 : ض 0 ,3 ‎Zz 32 a Nh ! a‏ ب ‎x TE ERE EN NEE +5‏ ‎T 3 Hom X = 8 45‏ | الى 9 ‎a . 1 1‏ و 07 الس > اس = | ل و ‎lq —= =z.‏ ل | ا 20 ل 1 ‎3x‏ ل ‎١ 2 J Toh [oy = 8 :‏ م 3 ‎OA‏ ‎NT 5 = aq 4% 1.3 § HZ EE‏ 0< ‎y |‏ 3 2 ِ مال | > — ‎A < I‏ بو 9 3 ‎TE LS 2 hE‏ = م ‎—=u Qo, 3 = FY‏ 5 0 0 0 ِ َ : ض = 53 ‎"hg‏ 0 و | 0 و 0 — ‎Ne FR = es 1‏ ¥ : و ‎Nai 75 A T 3 . : 35‏ .4 4 ‎WL 5 3 Exe‏ ل 2 13% 2 > 3 - = لل 0 < حي — ‎CT‏ 2 3 @ ‎Ss | = Ly QL 5 FASE SEF‏ ,14 . ‎Q 193 ;‏ سيا . ‎TATE 353 7‏ 353 2 - < 8 5 = ا 8 ‎١2‏ 3 ] ‎EIRENE 33% 5 345 g FE STE‏ 42 ا ‎i$ |= P25‏ 8% 33 32 ‎Trg CPEs sLEf 33s‏ ع قا - ‎v ~ be FES = £3 [I w 8 2323‏ ‎IT w Tg = 2 1 5 2‏ جك سا 3 ‎Is‏ 1 0" ا ‎L377 8 LL FR 5 +E‏ 1 ْ ٍ : 2 م 8 الل ل 0 لحا حا 1 : ض ْ يح ص لم الب ‎١ 5 1 bo 9 | be = P25 I E%‏ 1 ' اج = ا + ب 1 . 1 تي . ‎fen LE = Jz x 193‏ ,3+ 5 ~= ب . اا كيه > [ 23 : 3 ‎F ; S357 15 = 32 i 1 . 9 =‏ : : ٍ ض : ِ 5 : ‎lee PES 3 31 11‏ ؟ ‎a 3 =‏ 2 : = | م ‎<t‏ | . ن = 2 ‎ay Fz Chis 138%‏ 31 0 1 ‎=o ~ | x a ~ | += 2 2 B bes‏ < ‎Tz‏ 0 18 5 25 2 ل 8 > % ‎oO 1 & 9 <3‏ 0ه سام + : 3 ا 5 3 = ف 3 1 8 4 3 1 5 2 3 3 . ا ‎“Th Ny‏ يه ‎T 8 + 15‏ ده 33 ‎Rt Pris‏ ‎Sh Ji‏ 4 587 8-3 + 2 ‎Z oa > gs = I Qo A © © 7‏ 7 7 سب م ~~ بل ‎of > ١‏ 5 4 1 ‎en‏ ~~ | بخ + 1 ‎x 5 g‏ | ٍْ ‎pony |‏ « 2 2 :2 3 حاف 1 2 = 5 ‎Z = | 2‏ 5 ه20 0 3 ‎bog 2 ١ , 2 ٠ 23 | 2‏ ‎n,.2 > Z 1 )‏ ‎Co Z ; :‏ % ‎iz =‏ الا : ‎ZL‏ ابا
Q ~ 2 3 a < ! _ 2 < = had . ‏اله‎ |Z J = = -( oe XT 0 © ‏ب‎ 5 © ‏ب ب‎ O = ‏م‎ © — = O
EB 5 ‏ا‎ ‎> ‎on «= — a - - 3353 vig x XH ow BO +3, i, e 5 £ ©
How 6 dE > vi 8 ‏بد ا 2 اح 3 2 1 3 1 ص‎ ‏م‎ 0 = 2d 1,3 23 LS S
S > +3 4 0 x "E Ov = > +3, 4 Oo x 2 01 + Lo : 2 Vv] a Q 7 8 88 =
N_ 8 = 2
Bem I ‏ات‎ : 2 > J ‏ل‎ © a ~ 2% 2 8 "7 2 0 — ~~ a3
Hg Na TE — = 1 ‏1د‎ Jd ~~ ‏و‎ + —~— | 9 ‏لد‎ 1 4 I i > + A 7 5 — ‏بحر‎ ~— ol - 23 £9 Ce ‏ارا‎ Toh Toa 73 1: 1 | 0 727 bv 7 ‏لم م‎ : © 3 9 Lo ] | > > ~~ oN © 3 1 0 ‏م سو 72 1ه‎ 9 0 8 “ x ‏ب‎ ‎oy 1 0 ‏نسم م 1 م ٍ 0 3 سلسم‎ 1g 2 — J 93 a I x 3 24 2 3 7 7 3 x 0 4 = 3493 3 Ya | ba Ig 27 3 = 3 2, ‏عن يم‎ | = 22 ‏9و + > لضن 43 وا‎ |v 3 ‏ا‎ 153 453 3 ‏3د‎ ١ gS - 53 9 ‏9ح‎ TLE Lg = — 4 i = ~~ & » | = > To 1 0 - | 5 = ‏سب‎ 7 Pe » |] .= - on 3 ‏مي اس‎ 7 >» = 00 > | a. ‏ب‎ T 3 ‏لب م بم‎ 2 I 0 LEE « IX Ta [wT 2 5 & ‏ام‎ ‎١ ‏مم‎ = w 5 = ah ’ 0 ٍ ‏حو‎ 8 E ho £2 bys 1 4 x 0 5 ER
LEE 133 ‏ا 328 35 5 ا‎ 4 353 35 333 ‏مق‎ ‎i ١ ‏با‎ . - = | 3 a8 ‏ف 3لا‎ —~ 9 Sd | ag 8 3 3 ‏في‎ «oT lL ~~ = 1 ‏بخ ره ا _حذ‎ 3 Ten 2 —_ ~~, 3 = ‏بل وي : بح 9 | >< تب ب‎ 8 3 : . 3- >. ‏بباح —~ + نه‎ | 59 = fod ‏م‎ g v= © ‏م‎ ‎ّْ SJE = 5 T 0 o i ‏ابا‎ 58 - = = . = 5 | 2
TEE ‏ساق كد 2 و‎ EET a= S "| —_ 5 Hw co © 3 ‏كم حم‎ = 5 1 = = ‏كح و ار‎ y ~ = 0 = 1 9 Ole= _ +4 32 | X25 4 85 ‏بت‎ EB Sly a= S= 0 : 1 a. 3 = ~~] Q ١ 23 © . Tb, ND ‏وام‎ ‎4 4 NES 8 3 ‏اا حا‎ 29 ha T “4% = ‏كه ا ان‎ ٠ -( o ~~ x =a. , Ty, 0 ‏ل 1 3 = 1 بل‎ xX was ‏قي‎ 235381554321 [132s 3383 1114532433040, . ‏بل‎ s ~ 5 ‏ب . احا ا‎ :
LE RIFT 0 3 2 3-33 3 53 DEEL DEEL DEE 3“ 28 ‏سب‎ 5 RB Lox 8 | — g 8111 = 5 0 ‏م 0 بي ب‎ I~ & 0 ‏تال 0 > ££ 5 ~~ = 9 اس‎ “ I~ E 2 = 8 ~~ | 58 >» u Tr A 2 ‏ذا‎ EZ Ld 1 a > 0 NETL RE ail < 3 <t 1 —_—~ i Q vA <r 1, 3 ‏ص الال‎ I ٍ ST ‏ا ا‎ 3 +. XE RDS ‏الس 31 كي‎ ~~ ‏ا ب 2 و‎ DT ‏سن‎ a < -< —_ <t = 13 i : © = x } 2 ‏ل ا “© ود 4 3 ب‎ ~ 7 3 a ‏ا “© بسسم يه اح‎ ٠3. ‏جع 1 نم‎ 0 + = 4 © = ‏يا ا ار قت ل ل‎
J ‏0ه‎ ١ + ‏اللا اي = ل‎ 4: — Bl : ‏أ 3 م‎ A A . = | 3 — 3 4 ١ Tl 388 1 ‏اعم 4 داب‎ og 8.
LTE 7 ‏باع 33 8 1 9ب‎ 3 | ١ 3 9 : 8 7 3 > ‏ب بد‎ 23 | 0 ‏ا ب‎ = an v > ‏ب ب 0 يج‎
YET ARS = SN Fan SY 1 > 1 , ‏سيا‎ wv ‏بع لا داه‎ > 3 1 ‏ا 1835 ا‎ Ter ‏ام ا ذاو انه‎ ‏جا 383 تلج‎ IT ‏ا‎ 23" ‏الو لا اع تك‎ A= TET 3 F t= > Zz. > | ~ = ‏سر‎ + 5 | ~~ TO =z 9 | LS |» 3S ~ eh 1 TF ~
TEN
> 2 x > J < = ~ =z — ‏ما‎ 3 :
D3 =< ‏.م‎ 5 ©
T O
I O oT as 3 ‏ب‎ O ~ QO I © ‏ب كم‎ ©
QO — x
T 5 - ‏قل‎ _ 3 9S ‏ا‎ ‎5 ‏ا‎ 5 > = on ‏و نب‎ 5 9 9 0 ‏ادح = م‎ 97 - 5 23313 55 of — E 1 Qo [lat ALE 1,3 57 ‏ح‎ T
Moe =
I
= 3 © T TZ 2 =
TZ aL 1 ‏حك 3 3 ب‎ ~ x J wi ~~" 353" ‏ص‎ > Ty, EF z 33 , hn 1 ‏هْ‎ ~ 7 o | 5 72 5 3, A 3 -
He TFS rds ‏ذا‎ 2s 4% ‏ىا‎ = fo 2 0 ~ <3 ! 7 > 5 > — NE 0 iS TN — 5 [7 2 |Z", 2 ! = lo = Lo 7 1 © x ‏عدي‎ — N= 1 on ~~ ©
EEE ‏و 3 3ط 3 4 د‎ 7 = | ‏ب‎ 0 3 bod en 3=2 HG 1 2 . 4 25 ° 4 a dz 20 ١8 + UZ ‏م ؟‎ | Aq ‏و21‎ 5 : 28 "> Les ‏يال‎ 3G Cr 2 ‏ا‎ ١ 3 ‏يخ‎ TDG ~~ S al 2 > JEL : Len
OA 0 3 I “No 5 1 4 5 ‏ا‎ AA nq LY ~ <0 g NT 8 LT & L3q ‏دا = 3لا‎ [EP 2
A > 9 ١ 2 ‏جو 7 رح ا بج لسر ~~ = انحط اس م‎ =) ~ 3 Loo ‏بك راح = 1 ا‎ Lo T= 2 2 5 1-5 ‏ذا‎ 1+ 2 To A= & J iS 2 . = —~ Z > 3 5 +. + en +3 + < w 5 . A: 7 ql ‏بح‎ > 3 Q AL. = wT = wg p= 1 a = a ‏ص م‎ a, ‏بسو احم‎ ٠ 3 A. ro fw = wig p= ‏الها‎ 3 =
LE RE S24 ‏اما ا‎ ALE ‏ا‎ 2 ‏اح مات حا‎ La 2 A) 2 dx 3 & 2 ‏ل‎ TE ‏ل 2 ,ا‎ a hn 2 v= 'w Z : * 5 ay 5 |=: < 7 ~~ < =| 2 1 * ‏اح ا هه‎ hE . bs 4 ‏ب‎ le NF ‏قال‎ | = 4 > ¢ J 4 fa 1d Tv + dE |v & A g © hia 332,797 w | 5 3: 49 5 2 1 tq 3 a ‏لم‎ = HT 5 y 3 5 2 "1 2 ١ on Je | i = =| T = 25: ‏ا‎ 33240332 4 PE TE 2 ‏لان © 1 8 ا‎ SB EEN CTE A
AD ‏اج 2 | لحو ا سان = ع‎ ~ 95 gl 2 2 = 4 E 817] ‏هم‎ 3581 5 IE ‏و‎ ِ & + © SET DR < ‏سوا‎ 2 2. Ng ‏ا اك‎ ‏دا 3 احا‎ gr 85 ‏لي‎ 23283 1
Jl ‏بلاج‎ | A 55 = 8 L, HN = Sl 23 = 3, 3 ‏لما 5-5 ا‎ Ts 25 z+ ‏جح قا‎ 3 = ‏اق‎ oe Un 8 5 5 FEN S 9 =
EE ya TEs ‏وق ال ا‎ £2 2 23325 111 ١ 24 23 OG - ‏بل ا‎ = of ‏,ا‎ Ec i 3 554 S al. 5
By 1 ‏اح‎ 03 RIE A= 2 84d 2 83 o£
Eg 3 23 Ed e gl == v= a 235) 253 3 214 = ‏ب قم ال ب‎ 253 3 £83 $573 ge 230 9 xX © = 2 ‏عدت‎ Qo = ‏يداي‎ Lo ‏ا‎ ‎oO Od ‏م 7 تت لسك حرا اح © , ام = سس‎ i T Tl oO < v= 3 073 Ti ‏بح لنب ب‎ 8 71 23 3 © ‏اي‎ TELL ‏05ج 5 اربق‎ 8 ‏الم ا ا‎ <7 Sr 3 SLL S ald 0 oS] 0 +3 S Ar 8 hl So gm, a © +3 Q 2 ‏لاحك‎ >A 9D Lo = 5 7 5 =| ‏؟‎ 0 nS i ‏بك‎ 5
EST 83 5 = 25414 =
S ‏اراد‎ 5 a I ? L ‏اج ح اوت‎ Z 7 4 A > ‏ساعد‎ BB 2 E17 oz E ‏حر‎ d 9 TLL wv 5 ~~ Oi Z Sle ri Ul ١ ‏ل‎ 5 oa 1 1 3 + | ~ 2s ; 2 Zw EIT OEE 1 3 Z = 1 ‏برت اح‎ . Z = | [ren] BNE ‏رثك‎ ‎HE Nr Te ~~ ‏سح‎ 7 ‏ابا‎ ZW
— < - 23 < 2 ‏سي‎ ao < o “ai < < a 2d) Jz J < —_— iE ~ T = I I ‏ب‎ T oe 1 Q O O O O en TT a ‏ب‎ = LT an ‏م‎ |B QO oO Qo ‏ب ب‎ = x ‏نا‎ ‏ص‎ 4 2 hy = ani an an I 7 > = =< = <= > > > ‏و كرا 54 قا 2 33 مضا 43% = ب‎ vi 2g ov Fg divi ‏دح ف‎ Sv Fg ©
HE FE EE EE
— 4 —— — — ‏مد‎ TE. TE, ‏نغ تيج‎ Tre Tr. & ‏قا‎ TTS Te 1 33 (TAS THs (TH, 3 T= > َ 7 ‏ذحرا2ا قرا قو 13> 1243 ا‎ |Z) x 3 ‏ب - = 5 ل ب عم 9 ~~ = 3 ملم = 26 بسلم تت‎ ‏ب 0 3 و‎ 2 7 NY en a gn ? 32 3+
LO 4 A A t AN ‏يلم لحم حر ابم‎ < a 3x 1 3. 71 5 3 - 3 a 345 >
SO [BEL ‏وح‎ RTE [MLE ALE ‏درا ا‎ 52 |PTs [PTS | MLd [dd hz 4 ‏د‎ — 3 — =
Eg Be ‏ج‎ Br BAL Ta ‏يم ا‎ - 5 = ‏9ج .ا‎ |Lwd [LA ‏د قا دقرا‎ | LAE , — T ~~ ‏ب‎ — >= ~~ ‘a > ~~ ~ = pr 2 : TH ‏جد ؟* 138 138[ ققخ + روفي ا‎ . 3 1 Ee oy 3 = = =~ = o LL. wo
RYE (The [BFE ‏قدب فد‎ (BITE : 1 ‏ا‎ |= 3 <= =O < IRS) 1 ‏هم بت في‎ >= 2 3" 4
PAE (2A |g ‏ا‎ | TE had 33+ EERE BENE NESE ‏وآ‎ ‎. 4a q 7 3 2 5 2 ‏م سس ما 2 برا 5 ساروا‎ 8 1 322 33 ‏حول خرن حو‎ aE: = I © IL 5 bx ty 2 3 Zr ‏و 8 ب‎ uf ‏لك لول 202[ لذ‎ 9TE 1 r RE CRE x 5 ‏ا 5د ا‎ 9 ١ 3 = ‏اح 8 : 3 8 ]7 ~ 1 ب ب‎ : © i wo 3 5 ‏دل كك‎ T37 1 ‏38خ و 35ح و35‎ ar 25
CFE ‏و33 35231 لات ذا و+ نا‎ 9 ‏لما‎ 5 |=~ TET ATET ‏ات ني 5 بال‎ 0 0 ُ ‏نحم‎ ! w | 7 Sl | ‏بلا ب‎ i — < . LE 2 . ! ‏ب‎ A P| ‏ا‎ AL XK ‏جاه > 1 اس‎ 5 2 | ST EET 28ers
JL LF APE ure Lure REE — on — 1 PE 1H 3 A ١ ‏يخ‎ 3 JS ‏ب‎ ‎0 | 3 | 9 3 oot ١ ol 3D oO LO = - gla = Slam & 3 = 1 x = ‏مخ 0 3 ب اح ب‎ .| ‏نا ب مانا ب ابا‎ sm ‏يم ب يس سم‎ 5 >43 EES 30480 19 2b 1 Tort FD 3 > 8 £ ‏ذا‎ 5 3158 FEET + x x x Qs alg 2 ‏لب + اح‎ © ‘4% 5 4 ‏سوا لامج => 5 51 م‎ “A oY ‏را 2 53 بذ اج ال 6 > 2.0 ص‎ 5 = ‏2ب 3 بم 1 اح‎ 5 8 5 @ “oll. 19 >
S. © a. c 8 4 ‏الاح‎ = 8 Q 210 ‏7ب‎ ‏8؟ £23 £23 3ت‎ 88, 8 5
BY Q&T Fala 4B 485% Folds
BL SEL 92d Sud Fula ox) EE 3 ‏ب 3 9 ب‎ on ‏ب 23 5 3 5 | أ‎ < x ‏.ا‎ ‏ذو‎ 25x ‏7قة‎ £42 £52 ed 8
Sy S24 sed SRT S31 ERA 8+ ols als > a oO en ‏أن‎ oni Zen o£ 3 25% 95 Lal Zan ‏اد"#‎ Pg ' DTT wn 9 Lo wv © ‏د رض‎ wg Zeig TL 2221 21321 Tek ‏قي‎ ‎~ 23 ~ ~
YH 2+5 2 ZOE “5 ZZ “3 = MN oe "١ —~ ‏سق اح‎ oo in > a = 1 TS HT d= =x LE I vA
2.3 . - + ‏م‎ ‏ب عا وم‎ on ‏بدا‎ I — wo ‏بهن لي حب‎ 0 ‏م‎ o 21] 0g Ay 0E ‏رم‎ 0 = < 1 > 2 Ab Ed LT “ ‏ع‎ ow ‏ع8‎ ‎7321 ‏دا‎ ‎12 Ly 8 5 ‏ص اه‎ 2 pd 2 7 ‏احلا‎ Xx 3 LO ~~ ~ ¥ ~~ ~ 9 ‏؟ 8 د‎ 1 A ‏؟‎ 2 1 = = 2833% [33% 520 72 [D0 o ‏سر | م ]جه‎ 5S ~— Wo 2 ًِ ١ 5 2 | 4 2 . =z |=35 wi | >» | 5
LT x LT ‏بها‎ ‎- “3 ‏بم * © مم‎ 0 ‏حا م‎ L, = at © a {4473 8 235 SS . | ~~ ‏الس نول‎ : SE > gE 1 01
I 92 ‏بج‎ ١ © = w <. 3 w = Eg pw ‏ب يب | 0 جد‎ 3 > . ‏لي‎ 2 Sl. ‏ابي‎ = 3+2 53 2 — 2 14 ‏2و‎ = 2 bo 1 : ., ‏م © . 3- ل‎ ‏ال‎ fs 11 = 8 . x 0. Ls 033253725 = 38 B= 3% 8 <p DERI UE 5
Ao | <¥ > A | < 5 1
TEL Nes 3 ‏أ‎ © of 201 5 ‏قات‎ ‏و32‎ 5 ‏ل 1 3ت‎ iS . v2 og: , ‏لم‎ ‎3 Tad TI 2 Qld o 3 5314 52 4 1 % 630 1 > 8 > oT ~~ A ‏اا‎ 1 hn oh wv
ET JES TE
TAT Zz
Y¢AYW
Via
الطرق المستخدمة لتحديد الفعالية الحيوية
معايرة ارتباط مستقبلة فازوبريسين 715:
المواد:
أذيبت مواد الاختبار إلى تركيز بلغ ‎٠١‏ ” جزيئي في ‎DMSO‏ وخففت بشكل إضافي إلى
تركيز تراوح من ‎TV XO‏ جزيئي إلى ‎٠١5‏ * جزيئي في ‎DMSO‏ وخففت مجموعة المحاليل
المخففة مسبقاً من ‎DMSO‏ بنسبة ‎٠١:١‏ باستخدام محلول منظم لدرجة الحموضة مستخدم في
المعايرة. وتم تخفيف تركيز المادة مرة أخرى بنسبة بلغت ‎0:١‏ في خليط المعايرة (حيث بلغت
نسبة ‎DMSO‏ في المزيج 967).
تحضير الغشاء:
‎١‏ جمعت ‎WA‏ 0110-61 تحتوي على مستقبلة الفازوبريسين 715 البشري المعبر عنه بشكلٍ ثابت (نسيلة ‎(3H2‏ وجونست في ‎5٠0 GSH Tris-HCI‏ ملي جزيئي بوجود مثبطات بروتياز ‎protease inhibitors‏ (وسط صغري كامل من شركة روش ‎Roche‏ بالرقم 1836170( باستخدام جهاز مجانسة من نوع بوليترون ‎Polytron homogenizer‏ في وسط لمدة تتراوح من ثانيتين إلى ‎٠١‏ ثوان وفرزت لاحقاً بالطرد المركزي بتسارع بلغ 740000 تسارع الجاذبية
‎ve‏ الأرضية ‎sad‏ ساعة واحدة. وجونست ‎LE‏ الغشاء مرة أخرى وفرزت بالطرد المركزي كما وصف سابقاً ثم أذيبت في ‎Tris-HCI‏ بلغ تركيزه 0 ملي جزيئي؛ بدرجة حموضة بلغت 7.4 وجونست وخزنت في عينات وافية مجمدة في نتروجين ‎nitrogen‏ سائل عند درجة حرارة بلغت )2 معايرة الارتباط:
‏أجريت معايرة الارتباط بطريقة أساسها طريقة تهارا ‎Tahara‏ ومعاونيه (انظر المرجع
‎-(Tahara A et al., Brit.
J.
Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998) Y.‏ وكان المحلول المنظم لدرجة الحموضة المستخدم في الحضن ‎incubation buffer‏ مكون من ‎Tris‏ بتركيز بلغ 560 ملي جزيئي؛ ‎MgCl‏ بتركيز بلغ ‎٠‏ ملي جزيئي؛ ‎BSA‏ (زلال مصل البقر ‎Bovine Serum‏ ‎(Albumin‏ بنسبة بلغت ١.960؛‏ بدرجة حموضة بلغت ‎Vet‏
‏وفي 750 ميكرولتر من مزيج المعايرة» حضنت الأغشية (التي تحتوي على 50
‎vo‏ ميكروغرام/مل من البروتين في المحلول المنظم لدرجة الحموضة المستخدم في الحضن) التي تم
‏الحصول عليها من ‎WIA‏ 0110-61 تحتوي على مستقبلات 715 بشرية معبر عنها بشكلٍ ثابت vy. ‏نانو جزيئي (8-أرغ-‎ ٠.5 ‏بتركيز بلغ‎ PH-AVP as (hV1b_3H2 CHO ‏(خط الخلية‎ ‏بالرقم 18479) في‎ PerkinElmer all ‏فازوبريسين 8-478-788001655:0؛_ من شركة بيركن‎ ‏ملي‎ 5٠ ‏بتركيز بلغ‎ Tris ‏المحلول المنظم لدرجة الحموضة المستخدم في الحضن (المكون من‎ ‏بدرجة حموضة بلغت‎ or) ‏بنسبة بلغت‎ BSA ‏ملي جزيئي؛‎ ٠١ ‏جزيئي؛ دا0ع) بتركيز بلغ‎ ‏(ارتباط كلي) أو بشكل إضافي بزيادة تراكيز مادة الاختبار (تجربة الإزاحة). وتم تحديد‎ (Ves
Bachem ‏ميكروجزيئي (من شركة باكم‎ ١ ‏بتركيز بلغ‎ AVP ‏الارتباط غير النوعي باستخدام‎ ‏دقيقة عند‎ Te ‏بالرقم 111780). وتم إجراء كافة التحديدات كتحديدات ثلاثية. وبعد الحضن لمدة‎ vacuum ‏بالترشيح الخوائي‎ free radioligand ‏درجة حرارة الغرفة؛ أزيلت الربيطة المشعة الحرة‎ ‏من خلال‎ (Skatron 7000 Vee ‏من نوع سكاترون‎ WAN ‏(باستخدام جهاز جمع‎ filtration «ling «Wathman GF/B ‏من نوع‎ glass fibre ‏حصيرات ترشيح مصنوعة من ليف زجاجي‎ ٠ ‏وتم قياس ومضان السائل في جهاز‎ .50100112000 vials ‏المرشحات إلى داخل قوارير ومضية‎ ‏وتم‎ (Packard ‏أو 7700 سي إيه (من شركة بكارد‎ ٠000 ‏من طراز‎ Tricarb ‏قياس تريكارب‎ ‏إلى قيم مقاسة بوحدة‎ cycle per minute (cpm) ‏تحويل القيم المقاسة بوحدة دورة لكل دقيقة‎ : ‏بمساعدة مجموعة مواد تبريد مفاجئ‎ disintegration per minute (dpm) ‏اضمحلال لكل دقيقة‎ ‏عيارية.‎ Vo ‏التقييم‎ ‏في‎ nonlinear regression ‏وسائط الارتباط بواسطة الانكفاء غير الخطي‎ ad ‏تم حساب‎ ‏وتعمل خوارزميات البرنامج‎ (Statistical Analysis System (SAS)) ‏نظام التحليل الاحصائي‎
Munson PJ and ‏(انظر المرجع‎ LIGAND ‏بشكلٍ مماثل لخوارزميات برنامج التحليل ليغند‎ *H-AVP ‏ل‎ Kd dad ‏وبلغت‎ -(Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980) Y.
Ki ‏لمستقبلات 715 البشرية المأشوبة 00 نانو جزيئي واستخدمت هذه القيمة لتحديد قيمة‎
Via ‏معايرة ارتباط مستقبلة الفازوبريسين‎ ‏المواد:‎ ‎DMSO ‏وخففت محاليل‎ DMSO ‏جزيئي في‎ "٠١ ‏أذيبت مواد الاختبار إلى تركيز بلغ‎
Tris ‏هذه بشكل إضافي في المحلول المنظم لدرجة الحموضة المستخدم في الحضن (المكون من‎ vo
YAW
YY
‏بنسبة بلغت‎ ١١ BSA ‏ملي جزيئي؛‎ ٠١ ‏بتركيز بلغ‎ MaCl ‏ملي جزيئي؛‎ 5٠ ‏بتركيز بلغ‎ .)7.4 ‏بدرجة حموضة بلغت‎ Foe) ‏تحضير الغشاء:‎ die ‏البشري المعبر‎ Via ‏تحتوي على مستقبلة الفازوبريسين‎ 0110-1 WA ‏تم جمع‎ ‏ملي جزيئي بوجود مثبطات بروتياز‎ © ٠ ‏تركيزه‎ Tris-HCI ‏بشكلٍ ثابت (نسيلة 5) وجونست في‎ + ‏بالرقم 1836170( باستخدام‎ Roche ‏(وسط صغري كامل من شركة روش‎ protease inhibitors ‏ثوانٍ وفرزت‎ ٠١ ‏في وسط لمدة تتراوح من ثانيتين إلى‎ Polytron ‏جهاز مجانسة من نوع بوليترون‎ ‏لاحقاً بالطرد المركزي بتسارع بلغ 75008088 تسارع الجاذبية الأرضية لمدة ساعة واحدة.‎
Tris ‏وجونست كُرية الغشاء مرة أخرى وفرزت بالطردٍ المركزي كما وصف سابقاً ثم أذيبت في‎ ‏وجونست وخزنت في عينات‎ Vet ‏ملي جزيئي؛ بدرجة حموضة بلغت‎ 5٠ ‏بلغ تركيزه‎ HCL ٠ a VA ‏سائل عند درجة حرارة بلغت‎ nitrogen ‏وافية مجمدة في نتروجين‎ ‏معايرة الإرتباط:‎ ‏ومعاوتيه (أنظر‎ Tahara ‏أجريت معايرة الارتباط بطريقة بطريقة أساسها طريقة تهارا‎ .(Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998) ‏المرجع‎ ‏بتركيز بلغ‎ Tris ‏وكان المحلول المنظم لدرجة الحموضة المستخدم في الحضن مكون من‎ vo ‏بدرجة‎ oe) ‏بنسبة بلغت‎ BSA ‏ملي جزيئي؛‎ ٠١ ‏بتركيز بلغ‎ MCh ‏ملي جزيئي؛‎ 5
Vet ‏حموضة بلغت‎ ov ‏ميكرولتر من مزيج المعايرة؛» حضنت الأغشية (التي تحتوي على‎ YOu ‏وفي‎ ‏ميكروغرام/مل من البروتين في المحلول المنظم لدرجة الحموضة المستخدم في الحضن) التي تم‎ ‏بشرية معبر عنها بشكلٍ ثابت‎ Via ‏تحتوي على مستقبلات‎ 0110-61 WA ‏الحصول عليها من‎ © ‏بلغ 0.04 نانو جزيئي (8-أرغ-‎ 3S PLAVP ‏الخلية 0718-5_0110) مع‎ La) ‏في المحلول المنظم لدرجة الحموضة المستخدم‎ (NEX 128 ¢8-Arg-vasopressin ‏فازوبريسين‎ ‎coin ‏ملي‎ ٠١ ‏بتركيز بلغ‎ MgCl ‏ملي جزيئي؛‎ © ٠ ‏بتركيز بلغ‎ Tris ‏في الحضن (المكون من‎ ‏بنسبة بلغت 960.1؛ بدرجة حموضة بلغت 7.4) (ارتباط كلي) أو بشكل إضافي بزيادة‎ BSA ‏بتركيز‎ AVP ‏تراكيز مادة الاختبار (تجربة الإزاحة). وتم تحديد الارتباط غير النوعي باستخدام‎ ve ‏بالرقم 111780). وتم إجراء كافة التحديدات‎ Bachem ‏ميكروجزيئي (من شركة باكم‎ ١ ‏بلغ‎ ‏ورا ا يد‎
١١ ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة» أزيلت الربيطة المشعة الحرة‎ 60 add ‏الثلاثية. وبعد الحضن‎ ‏من‎ (Skatron 7000 7٠00٠ ‏جمع الخلايا من نوع سكاترون‎ lea ‏بالترشيح الخوائي (باستخدام‎ ‏خلال حصيرات ترشيح مصنوعة من ليف زجاجي من نوع 61/3 117810080؛ ونقلت المرشحات‎ ‏إلى داخل قوارير وميضه.‎ ‏أو‎ 7٠00 ‏وتم قياس ومضان السائل في جهاز قياس تريكارب 788:5 من طراز‎ ° ‏وتم تحويل القيم المقاسة بوحدة دورة لكل دقيقة إلى‎ (Packard ‏؟ سي إيه (من شركة بكارد‎ 6 ‏قيم مقاسة بوحدة اضمحلال لكل دقيقة بمساعدة مجموعة مواد تبريد مفاجئ عيارية.‎ ‏التقييم‎ ‏وتعمل‎ SAS ‏بواسطة الانكفاء غير الخطي في‎ LLY ‏وسائط‎ ad clea ‏تم‎ ‏(انظر المرجع‎ LIGAND ‏خوارزميات البرنامج بشكلٍ مناظر لخوارزميات برنامج تحليل ليغند‎ ٠ ‏وبلغت قيمة‎ -(Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980) ‏التي‎ Kd ‏لمستقبلات 0718 المأشوبة في تجارب الإشباع. واستخدامت قيمة‎ PLAVP ‏ل‎ Kd
Ki ‏نانو جزيئي لتحديد قيمة‎ ٠.77 ‏بلغت‎ ‎:72 ‏معايرة ارتباط مستقبلة الفازوبريسين‎ ‏المواد:‎ Vo
DMSO ‏وخفف محلول‎ DMSO ‏جزيئي في‎ Ve ‏أذيبت مواد الاختبار إلى تركيز بلغ‎
Tris ‏هذا بشكل إضافي في المحلول المنظم لدرجة الحموضة المستخدم في الحضن (المكون من‎ 9760.1 ‏بنسبة بلغت‎ BSA ‏ملي جزيئي؛‎ ٠١ ‏بتركيز بلغ‎ MgCl ‏بتركيز بلغ 0 ملي جزيئي»‎ (VE ‏بدرجة حموضة بلغت‎ ‏تحضير الغشاء:‎ ٠ ae ‏تحتوي على مستقبلة الفازوبريسين 72 البشري المعبر‎ 0110-1 WA ‏جمعت‎ ‏بلغ تركيز 00 ملي جزيئي بوجود مثبطات‎ Tris-HCI ‏ثابت (النسيلة 23( وجونست في‎ Ja ‏بالرقم 1836170) باستخدام‎ Roche ‏(وسط صغري كامل من شركة روش‎ protease ‏بروتياز‎ ‏ثوانٍ وفرزت‎ ٠١ ‏في وسط لمدة تتراوح من ثانيتين إلى‎ Polytron ‏مجانسة من نوع بوليترون‎ lea ‏ساعة واحدة.‎ sad ‏الاحقاً بالطرد المركزي بتسارع بلغ 75000868 تسارع الجاذبية الأرضية‎ ve
Tris- ‏الغشاء مرة أخرى وفرزت بالطرد المركزي كما وصف سابقاً ثم أذيبت في‎ LK ‏وجونست‎ ‎YEAY
‎HC‏ بلغ تركيزه ‎٠٠‏ ملي جزيثي؛ بدرجة حموضة بلغت 7.4 وجونست وخزنت في عينات وافية مجمدة في نتروجين ‎nitrogen‏ سائل عند درجة حرارة بلغت ‎a Ve‏ معايرة الإرتباط: أجريت معايرة الارتباط بطريقة أساسها طريقة ‎Tahara bles‏ ومعاونيه (أنظر المرجع ‎(Tahara A et al, Brit.
J.
Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998) °‏ . وكان المحلول المنظم لدرجة الحموضة المستخدم في الحضن مكون من ‎Tris‏ بتركيز بلغ © ملي جزيئي؛ ‎MgCl‏ بتركيز بلغ ‎٠١‏ ملي جزيئي؛ ‎BSA‏ بنسبة بلغت ‎Poe)‏ بدرجة حموضة بلغت ‎Vt‏ ‏وفي ‎Yoo‏ ميكرولتر من مزيج المعايرة؛» حضنت الأغشية (التي تحتوي على ‎or‏ ‎٠‏ ميكروغرام/مل من البروتين في المحلول المنظم لدرجة الحموضة المستخدم في الحضن) التي تم الحصول عليها من خلايا 0110-1 تحتوي على مستقبلات 72 بشرية معبر عنها بشكلٍ ثابت (خط الخلية ‎(hV2_23_CHO‏ باستخدام ‎PH-AVP‏ بتركيز تراوح من ‎١‏ إلى ‎SEY‏ جزيئي (8- أرغ-فازوبريسين ‎«8-Arg-vasopressin‏ من شركة بيركن إلمر ‎PerkinElmer‏ بالرقم 18479) في المحلول المنظم لدرجة الحموضة المستخدم في الحضن (المكون من ‎Tris‏ بتركيز بلغ ‎5٠0‏ ملي ‎ve‏ جزيئي؛ ‎MgCl‏ بتركيز بلغ ‎٠١‏ ملي جزيئي؛ ‎BSA‏ بنسبة بلغت ‎Yor)‏ بدرجة حموضة بلغت 4.») (ارتباط كلي) أو بشكل إضافي بزيادة تراكيز ‎sale‏ الاختبار (تجربة الإزاحة). وتم تحديد الارتباط غير النوعي باستخدام ‎AVP‏ بتركيز بلغ ‎١‏ ميكروجزيئي (من شركة باكم ‎Bachem‏ ‏بالرقم 111780). وتم إجراء كافة التحديدات الثلاثية المستخدمة. وبعد الحضن لمدة 60 دقيقة عند درجة ‎sha‏ الغرفة؛ أزيلت الربيطة المشعة الحرة بالترشيح الخوائي (باستخدام جهاز جمع الخلايا من نوع سكاترون ‎(Skatron 7000 Vor‏ من خلال حصيرات ترشيح مصنوعة من ليف زجاجي من نوع ‎GF/B‏ 10020ة17؛ ونقلت المرشحات إلى داخل قوارير ومضية. وتم قياس ومضان السائل في جهاز قياس من نوع تريكارب ‎Tricarb‏ من طراز ‎٠٠٠١‏ ‏أو ‎17٠0٠‏ سي إيه (من شركة بكارد ‎(Packard‏ وتم تحويل القيم المقاسة بوحدة دورة لكل دقيقة ‎vo‏ إلى قيم مقاسة بوحدة اضمحلال لكل دقيقة بمساعدة مجموعة مواد تبريد مفاجئ عيارية. التقييم:
٠» ‏وسائط الارتباط بواسطة الانكفاء غير الخطي في 885. وتعمل‎ a8 ‏تم حساب‎ ‏(انظر المرجع‎ LIGAND ‏خوارزميات البرنامج بشكلٍ ممائل لخوارزميات برنامج التحليل ليغند‎ ‏وبلغت قيمة‎ -(Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)
Ki ‏المأشوبة 7.4 نانو جزيئي واستخدمت لتحديد قيمة‎ hv2 ‏لمستقبلات‎ PHAAVP 40 oxytocin ‏معايرة ارتباط مستقبلة هرمون الأكسيتوسين‎ o ‏المواد:‎ ‏وخففت باستخدام محلول منظم‎ DMSO ‏جزيئي في‎ "٠١ ‏أذيبت المواد التي بلغ تركيزها‎
MgCly «iin ‏بتركيز بلغ © ملي‎ Tris ‏لدرجة الحموضة مستخدم في الحضن (مكون من‎ ‏بنسبة بلغت 96001؛ بدرجة حموضة بلغت 4.ل7).‎ BSA ‏ملي جزيئي»‎ ٠١ ‏بتركيز بلغ‎ ‏تحضير الخلية:‎ - ‏مدمجة تحتوي على مستقبلات أكسيتوسين مأشوب معبر عنه‎ HEK-293 WIA ‏فرزت‎ ‎© ‏تسارع الجاذبية الأرضية عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ x Vou ‏بشكل عابر عند تسارع بلغ‎ ‏(مكون‎ lil ‏دقائق. وأذيب الركاز في محلول منظم لدرجة الحموضة استخدم في الانحلال وبرد‎ ‏بدرجة حموضة‎ Po ٠١ةبسنب‎ glycerol ‏ملي جزيئي؛ غليسيرول‎ ٠٠ ‏من 105-1101 بتركيز بلغ‎ ‏وعُرضت إلى صدمة‎ (Roche ‏وبوجود مثبط كامل من بروتياز مزود من شركة روش‎ Vet ‏بلغت‎ vo ‏دقيقة. وبعد ذلك فرزت الخلايا‎ ٠١ ‏عند درجة حرارة بلغت ؛ م لمدة‎ osmotic shock ‏تتاضحية‎ ‏تسارع الجاذبية الأرضية عند درجة حرارة بلغت‎ x Vou ‏المحللة بالطرد المركزي عند تسارع بلغ‎ ‏دقيقة؛ وأذيب الركاز في محلول منظم لدرجة الحموضة مستخدم في الحضن؛‎ ٠١ ‏لمدة‎ J ‏خلية/مل. وفرزت العينات الوافية بالطرد المركزي عند‎ "٠١ ‏وحضرت عينات واقية بلغ تركيزها‎ ‏درجة حرارة بلغت -<0 70م إلى أن يتم استخدامها.‎ |» ‏معايرة الارتباط‎ ‏خففت باستخدام محلول منظم لدرجة الحموضة‎ (WAY ‏في يوم إجراء التجربة؛ أذيبت‎ ‏(من‎ Multipette Combitip ‏مستخدم في الحضن وجونست باستخدام جهاز ملتيبيت كومبيتيب‎ ‏هامبيرغ). وتكون مزيج التفاعل الذي بلغ حجمه 0.790 مل من‎ (Eppendorf ‏شركة إبيندورف‎ ‏تراوح تركيزه من © إلى ؛ نانو‎ *Heoxytocin 51) 0x0 ‏خلايا مأشوبة تراوح عددهاا من 7 إلى‎ ve ‏الاختبار (مخطط التثبيط)‎ sale ‏بوجود‎ (NET 858 «PerkinElmer ‏جزيئي (من شركة بيركن إلمر‎
YAY
‎٠١ ©‏ أو بوجود المحلول المنظم لدرجة الحموضة المستخدم في الحضن فقط (ارتباط كلي). وحدد الارتباط غير النوعي باستخدام أكسيتوسين ‎oxytocin‏ بلغ تركيزه ‎Ve‏ جزيئي (من شركة باكم إيه جي ‎Bachem AG‏ بالرقم 112510). وتم إجراء تحديدات ثلاثية. وفصلت الربيطة المشعة الحرة والمرتبطة بالترشيح الخوائي بوجود أجهزة ترشيح مصنوعة من ليف زجاجي من نوع ‎Wathman 8 °‏ باستخدام جهاز جمع الخلايا من نوع سكاترون ‎-Skatron 7000 Veo‏ وتم تحديد النشاط الإشعاعي المقيد ‎bound radioactivity‏ بواسطة قياس ومضان السائل في عداد تريكارب ‎Tricarb beta Gu‏ من طراز ‎٠٠٠١9‏ أو ‎YY oo‏ سي إيه (من شركة بكارد ‎-(Packard‏ ‏التقييم: ‏تم حساب قيم وسائط الارتباط بواسطة تحليل الانكفاء غير الخطي في585. بأسلوب .3 مماثل لبرنامج ‎LIGAND aid‏ لمنسون ‎Munson‏ ورودبارد ل:1.0058 (انظر المرجع ‎.(Analytical Biochem 1980; 107: 220-239‏ وبلغت ‎Kd def‏ ل ‎duly H-oxytocin‏ لمستقبلات ‎hOT‏ المأشوبة 7.7 نانو جزيئي واستخدمت هذه القيمة لتحديد قيمة ‎Ki‏ ‏تحديد عمر النصف للجسيم الدقيق: : تم تحديد الثبات الأيضي لمركبات الاختراع في المعايرة التالية. ‎Vo‏ يتم حضن مواد الاختبار بتركيز يبلغ ‎٠5‏ ميكروجزيئي كما يلي: يتم حضن مادة اختبار ‎aly‏ تركيزها 00+ ميكروجزيئي مسبقاً مع جسيمات دقيقة من الكبد من أنواع متعددة ‎(3a)‏ إنسان أو أنواع أخرى) (بمقدار ‎paler.
YO‏ من بروتين من جسيم دقيق/مل) في محلول منظم لدرجة الحموضة عند 4./ا من فوسفات البوتاسيوم ‎potassium‏ ‎phosphate‏ يبلغ تركيزه ‎0.0٠‏ جزيئي في صفائح معايرة دقيقة عند درجة حرارة تبلغ ١7م ‎sad‏ ‏© دقائق. ويتم بدء التفاعل بإضافة ‎١‏ ملغم/مل من ‎NADPH‏ وتؤخذ عينات وافية يبلغ حجمها ‎٠‏ ميكرولتر في البداية وبعد © دقائق؛ ‎٠١‏ دقائق؛ 715 ‎Yo‏ و ‎To‏ دقيقة؛ ويتم إيقاف التفاعل فوراً عند استخدام حجم ‎Silas‏ من أسيتونتريل ‎acetonitrile‏ ويتم تبريد مزيج التفاعل. ويتم تجميد العينات إلى أن يتم تحليلها. وباستخدام 5845 يتم تحديد التركيز المتبقي من مادة الاختبار غير المتحللة. ومن زيادة منحنى إشارةٍ مادة الاختبار/وحدة الزمن؛ فإنه يتم تحديد عمر النصف ‎dus (T12) |»‏ يمكن حساب عمر النصف ‎LEY) sald‏ بافتراض حركيات من الرتبة الأولى؛ من تناقص تركيز المركب مع مرور الزمن. ويتم حساب التصفية الجسيمية الدقيقة ‎(mC)‏ ‏رع ب
كد بالمعادلة التالية 102/11/2 ‎mCl=‏ (محتوى البروتين في الجسيمات الدقيقة بوحدة ملغم/مل) ‎x‏ ‎٠‏ [مل/دقيقة/ملغم] (معثلة وفقاً للمرجعين العلميين التاليين: ‎Di, The Society for‏ ‎¢Biomoleculaur Screening, 2003, 453-462‏ و-1350 ,11 ‎Obach, DMD, 1999 vol 27. N‏ 1359( تحديد ارتباط بروتين البلازما ‎(PPB)‏ عن طريق ديلزة متعادلة: يتم نقل ‎١5٠0‏ ميكرولتر من بلازما الإنسان أو بلازما جرذ؛ مع إضافة مادة اختبار يبلغ تركيزها ‎١‏ أو ‎٠١‏ ميكروجزيئي بواسطة سحاحة إلى أحد جوانب حجيرات الديلزة التي تحتوي على ‎ie 4%‏ وينقل 150 ميكرولتر من محلول منظم لدرجة الحموضة من ‎PPS‏ بواسطة السحاحة إلى الجانب الآخر. وتفصل الحجيرات بواسطة غشاء ديلزة له قيمة قطع تتراوح من ‎١‏ إلى 8000 ‎٠‏ دالتون. ويتم تغطية حجيرات الديلزة التي تحتوي على 96 عيناً وترج بلطف طوال الليل. وفي الصباح التالي؛ يتم ‎٠١ Al)‏ ميكرولتر من البلازما وتخفف باستخدام ‎Te‏ ‏ميكرولتر من المحلول المنظم لدرجة الحموضة من ‎PPS‏ ويتم ترسيب البروتين باستخدام ‎٠٠١‏ ميكرولتر من أسيتونتريل ‎acetonitrile‏ ويزال البروتين الذي ترسب بالفرز بالطرد المركزي؛ ‎ve‏ ويستخدم ‎٠٠١‏ ميكرولتر من المادة الطافية لإجراء تحليل 215315. ومن الجانب الذي يوجد فيه المحلول المنظم لدرجة الحموضة؛ يزال ‎٠٠١‏ ميكرولتر لإجراء تحليل ‎MSMS‏ (انظر ‎Lad‏ ‏المرجع العلمي التالي: ,967-974 ,5 ,92 ‎Banker, Journal of Pharmaceutical Sciences Vol.‏ 2003(. طرق تستخدم لتحديد معدل تثبيط السيتوكروم ‎(CYP) P450‏ في أنبوب الاختبار ‎ov.‏ ركائز متألقة تستخدم لتحديد 209 و 384: يتم حضن جسيمات دقيقة من كبد الإنسان بتركيز ‎١04‏ ملغم/مل مسبقاً لمدة ‎٠١‏ دقائق مع مواد اختبار يراد اختبارها يتراوح تركيزها من صفر إلى ‎٠١‏ ميكروجزيئي؛ ركائز متخصصة ب ‎«CYP‏ في محلول منظم لدرجة الحموضة من فوسفات البوتاسيوم ‎potassium phosphate‏ عند 4 تركيزه 0.00 جزيئي عند درجة حرارة تبلغ 7١7م.‏ وتكون الركيزة المتخصصة ب ‎CYP‏ ل ه» | ‎CYP2C9‏ عبارة عن لوسيفرين اتش 11 ‎duciferin‏ وتكون تلك ل 4م38 ‎CYP‏ عبارة عن لوسيفرين بي ‎luciferin BE J‏ ويبدأ التفاعل عن طريق إضافة ‎NADPH‏ وبعد ‎Yo‏ دقيقة من الحضن برع ب
وح عند ‎dap‏ حرارة الغرفة؛ يتم إضافة عامل الكشف عن اللوسيفرين» ويتم قياس إشارة التألق ‎fai g ins)‏ للمرجع العلمي: ‎.(Promega, Technical Bulletin P450-GLO ™ Assays‏ التثبيط المعتمد على الزمن لميدازولام ‎CYP 3A4‏ يتألف الاختبار من جزأين. في الجزء الأول يتم حضن مادة الاختبار مسبقاً مع م جسيمات دقيقة (ميكروسومات) من الكبد (بوجود ‎=(NADPH‏ حضن مسبق؛ يتبعه إضافة الركيزة؛ وفي الجزء الثاني؛ يتم إضافة الركيزة ومادة الاختبار في نفس الوقت<حضن إسهامي.
ا الحضن المسبق: يتم حضن 000+ ملغم/مل من بروتين الجسيمات الدقيقة (جسيمات دقيقة من كبد الإنسان) مسبقاً مع مادة الاختبار التي يتراوح تركيزها من صفر إلى ‎٠١‏ ميكروجزيئي (أو بتركيز يبلغ ‎5٠‏ ميكروجزيئي) في محلول منظم لدرجة الحموضة من فوسفات البوتاسيوم ‎potassium‏ ‎phosphate | ٠‏ تركيزه ‎٠‏ © ملي > لمدة © دقائق. ‎fans‏ التفاعل باستخدام ‎NADPH‏ وبعد ‎٠١‏ ‏دقيقة يتم إضافة الميدازولام ‎midazolam‏ الذي يبلغ تركيزه ؛ ميكروجزيئي (التركيز النهائي)؛ ويحضن الخليط لمدة ‎٠١‏ دقائق إضافية. وبعد مرور ‎٠١‏ دقائق؛ يتم إزالة ‎Vo‏ ميكرولتر من محلول ‎wus Jel)‏ بشكل مفاجئ باستخدام 100 ميكرولتر “من محلول أسيتونتريل ‎.acetonitrile‏ ‎andl‏ الإسهامي: يتم حضن ‎١.500‏ ملغم/مل من بروتين الجسيمات الدقيقة (جسيمات دقيقة من كبد الإنسان)؛ ميدازولام ‎midazolam‏ بتركيز ‎aly‏ ؛ ميكروجزيئي (التركيز النهائي) ومادة اختبار يتراوح تركيزها من صفر إلى ‎٠١‏ ميكروجزيئي (أو 00 ميكروجزيئي) مسبقاً في محلول منظم لدرجة الحموضة من فوسفات البوتاسيوم ‎aly potassium phosphate‏ تركيزه © ملي جزيئي لمدة ‎yo‏ © دقائق. ‎ayy‏ التفاعل باستخدام ‎NADPH‏ وبعد مرور ‎٠١‏ دقائق؛ يتم ‎VO Al‏ ميكرولتر من محلول التفاعل ويتم تبريده بشكل مفاجئ باستخدام ‎Vou‏ ميكرولتر من محلول أسيتونتريل ‎acetonitrile‏ وتجمد العينات إلى أن يتم تحليلها بواسطة 145315 ‎lies)‏ وفقاً للمرجعين العلميين التاليين: ‎Obdach, Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics, Vol‏ 2006 ,336-348 ,1 ,¢316 و -647 ,6 ,32 ‎Walsky, Drug Metabolism and Disposition Vol‏ ‎٠‏ 660,2004(. طرق تستخدم لتحديد قابلية الذوبان في الماء (بوحدة ملغم/مل) يمكن تحديد قابلية الذوبان في الماء للمركبات وفقاً ‎ep lad‏ على سبيل المثال؛ وفقاً للطريقة المسماة بطريقة 'رجّ القارورة" (وفقاً للجمعية الأمريكية الدولية لاختبار المواد ‎American‏ ‎:Society for Testing Materials (ASTM)‏ البند 1148-02 8©؛ طرق اختبار قياسية لقياس قابلية م الذوبان في الماء» المرجع .11.05 ‎Cua (Book of Standards Volume‏ يتم هنا إضافة مقدار فائض من المركب الصلب إلى محلول منظم لدرجة الحموضة له قيمة معينة لدرجة الحموضة
٠ ‏المزيج الناتج أو‎ zs )7.4 ‏عند‎ phosphate ‏(مثلاً محلول منظم لدرجة الحموضة من الفوسفات‎ ‏ساعة؛ وفي‎ EA ‏أو‎ YE ‏يُقلب إلى أن يتم الوصول إلى حالة الاستقرار (بشكل نموذجي بعد‎ ‏بعض الأحيان ؛ أيام على الأكثر). وبعد ذلك يتم إزالة المادة الصلبة غير المذابة بواسطة‎ ‏الترشيح أو الفرز بالطرد المركزي؛ ويتم تحديد تركيز المركب المذاب بواسطة قياس مطيافية‎ ‏الأشعة فوق البنفسجية أو بالاستشراب بسائل عالي الضغط باستخدام منحنى معايرة مناسب.‎ © ‏“حك ءا‎

Claims (1)

  1. yr ‏عناصر الحماية‎ )1( ‏مركبات بالصيغة العامة‎ -١ ١ ‏صم‎ R2 R1 2 R3 1 7 CL N R4 ‏ل 0 كل‎ 50, X2 RS a 0 ‏ب‎ ‎\ Y (1) R6 R7 ‏حيث‎ 3 tethoxy ‏_يمثل إثوكسي‎ 81 1 ¢hydrogen ‏_يمثل هيدروجين‎ 2 ° ‘(cyano ‏يمثل سيائو‎ 3 1 thydrogen ‏يمثل هيدروجين‎ R4 7 tethoxy ‏أو إثوكسي‎ methoxy ‏مثوكسي‎ chydrogen ‏يمثل هيدروجين‎ RS A ¢methoxy ‏أو مثوكسي‎ hydrogen ‏يمثل هيدروجين‎ 6 15 ‏أو‎ n-propyl ‏ع-بروييل‎ cethyl J emethyl ‏مثيل‎ hydrogen ‏يمثل هيدروجين‎ 7 ٠١ ¢isopropy! ‏أيزوبروبيل‎ ١١ ¢-NH- ‏يمثل‎ XI VY (CH JN ‏يمثل‎ X2 vy «CH J N ‏يمثل‎ X3 Vi IN ‏في نفس الوقت‎ 343 5X2 ‏حيث لا يمثل‎ Yo ‏والأشكال الزميرية التناوبية‎ pharmaceutically acceptable salts ‏والأملاح المقبو & صيدلياً‎ 5 ‏نل ل اب‎
    ١١
    ‎tautomeric forms VV‏ منها.
    ‎١‏ "- المركبات وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث يمثل ‎RS‏ هيدروجين ‎hydrogen‏ أو مثوكسي ‎-methoxy Y‏
    ‎١‏ *- المركبات وفقاً لعنصر الحماية ‎١٠‏ حيث يمثل ‎R7‏ هيدروجين ‎chydrogen‏ مثيل ‎methyl‏ أو ‎Ji Y‏ الرطاء.
    ‎١‏ +- المركبات وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ؛ حيث
    ‎| ¢tmethoxy ‏يمثل هيدروجين 10:0860ر1؛ أو مثوكسي‎ RS Y
    ‎tethyl ‏أو إثيل‎ methyl Jie chydrogen ‏_يمثل هيدروجين‎ 7 1
    ‎¢-NH- ‏يمثل‎ XI $
    ‎: ON ‏يمثل‎ X2 o
    ‎CH Jin X3 1
    ‎٠‏ #- المركبات وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ؟؛ حيث
    ‎tmethoxy ‏أو مثوكسي‎ hydrogen ‏يمثل هيدروجين‎ RS Y
    ‏¥ 7 يمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ مثيل ‎methyl‏ أو إثيل ‎cethyl‏
    ‎NH- Jia XI $
    ‎5¢CH Ji X2 °
    ‎N ‏يمثل‎ 3 1
    ‎Cun ‏إلى ؛‎ ١ ‏المركبات وفقاً لأي من عناصر الحماية من‎ -+ ١
    ‎¢methoxy ‏_يمثل مثوكسي‎ RS Y
    ‏7 6 يمثل مثوكسي ‎¢methoxy‏
    ‎sethyl Ji sl methyl ‏يمثل مثيل‎ R7 ¢
    ‎Y $A
    ا ‎XI °‏ يمثل -111-؛ ‎X2 1‏ _يمثل ‎X35 CH‏ يمثل ‎SN‏ ‏ل ‎X2‏ يمثل ‎X33 N‏ يمثل ‎.CH‏ ‎١‏ #- المركبات وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ؛ حيث ‎fiw RS Y‏ مثوكسي ‎¢methoxy‏ ‏7 6 _يمثل مثوكسي ‎‘methoxy‏ ‏¢ 7 يمثل مثيل ‎tmethyl‏ ‏° 1 يمثل ‎¢-NH-‏ ‎X2 1‏ يمثل !8؛ و 7 3 يمثل ‎.CH‏ ‎١ :‏ +- المركبات وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎oF‏ حيث : ‎RS Y‏ _يمثل مثوكسي ‎¢methoxy‏ ‎v‏ 6م _يمثل مثوكسي ‎¢methoxy‏ ‏1 7 يمثل ‎¢methyl Jie‏ ° 1 يمثل ‎¢NH-‏ ‎X2 1‏ _يمثل ‎5¢CH‏ ‎N de 3 v‏ ‎١‏ 4- المركبات وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ؛ حيث ‎Ji RS Y‏ مثوكسي ‎¢methoxy‏ ‏1 6 _يمثل مثوكسي ‎¢methoxy‏ ‏1 7 يمثل إثيل ‎tethyl‏ ‏5 1 _يمثل ‎¢NH-‏ ‎X2 1‏ يمثل ‎3¢CH‏ ‏سر ب
    الل 7 3 يمثل ‎N‏ ‎-٠١ ٠١‏ المركبات بالصيغة العامة (1) ‎La‏ لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 9؛ حيث تتميز ‎١‏ بأنها توجد في صورةٍ فعالة بصرياً وتكون عبارة عن البد-(-) ‎(-)-enantiomer‏ (يساري 3 الدوران (18670:01810)»؛ الذي يدور مستوى الاستقطاب للضوء المستقطب ‎linear Liha‏ ‎polarized light 1‏ نحو اليسارء للمركب المعني بالصيغة العامة (1) في صورة القاعدة الحرة؛ ° والأملاح المقبولة صيدلياً + والأشكال الزميرية التناوبية ‎tautomeric forms‏ منها. 1 ‎-١١ ١‏ المركبات بالصيغة العامة ‎(I)‏ وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 9؛ حيث تتميز ‎v‏ بأنها توجد في صورة فعالة بصرياًء حيث تقابل التشكيلة المطلقة لذرةٍ الكربون رقم 3 ‎v‏ اللاانطباقية على الحلقة التشكيلة المطلقة لذرة الكربون رقم ؟ ل الك -(-) ‎(enantiomer‏ ‏¢ (يساري الدوران ‎¢(laevorotatory‏ الذي يدور مستوى الاستقطاب للضوء المستقطب خطياً ‎linear polarized light °‏ نحو اليسارء للمركب بالصيغة العامة ‎(a)‏ في صورة القاعدة الحرة .
    NT
    م = ‎NC‏ ‏م ‎OMe‏ ‎"GQ‏ ‏ل ‎(la) OMe CH,‏ ‎A‏ والأملاح المقبولة صيدلياً ؛ والأشكال الزميرية التناوبية ‎tautomeric forms‏ منها. ‎٠١‏ ؟١-‏ المركبات بالصيغة العامة )1( وفقاً لعنصر الحماية ‎٠١‏ في صورة فعالة بصرياً؛ حيث ‎Y‏ تتميز بأنه يوجد البك-(-) يساري الدوران ‎laevorotatory (-)-enantiomer‏ المقابل بنقاء 1 بصري (مقدار بدي زائد ‎(ee cenantiomeric excess‏ أكبر من ‎٠‏ 960 والأملاح المقبولة
    ¢ صيدلياً؛ والأشكال الزميرية التناوبية ‎tautomeric forms‏ منها . ‎VF‏ المركبات بالصيغة العامة )1( وفقاً لعنصر الحماية ‎١١‏ في صورة فعالة بصرياً؛ حيث ‎Y‏ تتميز بأن البك ‎enantiomer‏ الذي له التشكيلة المطلقة المفضلة لذرة الكربون رقم ؟ على 3 الحلقة يوجد بنقاء بصري (مقدار بدي زائد ‎(ee «enantiomeric excess‏ أكبر من ‎965٠‏ ‏¢ والأملاح المقبولة صيدلياً ؛ والأشكال الزميرية ‎tautomeric formsau stil)‏ منها . ‎o‏ ‎-١4 ٠‏ المركبات بالصيغة العامة )1( وفقاً لعنصر الحماية ‎٠١‏ في صورة فعالة بصرياً؛ حيث ¥ تتميز بأنه يوجد البد-(-) يساري الدوران ‎ (-)-enantiomer‏ 1270:0110 المقابل بنقاء 1 بصري (مقدار ‎(sy‏ زائد ‎(ee enantiomeric excess‏ أكبر ‎ee‏ % والأملاح المقبولة ¢ صيدلياً ؛ والأشكال الزميرية التناوبية ‎tautomeric forms‏ منها.
    ‎o .‏ ‎Vo ٠‏ المركبات بالصيغة العامة )1( وفقاً لعنصر الحماية ‎١١‏ في صورة فعالة بصرياً؛ حيث ‎Y‏ تتميز بأن البك ‎enantiomer‏ الذي له التشكيلة المطلقة المفضلة لذرة الكربون رقم ؟ على 1 الحلقة يوجد بنقاء بصري (مقدار ‎(sds‏ زائد ‎(ee «enantiomeric excess‏ أكبر من 9690 ¢ و لأملاح المقبولة صيدلياً ؛ والأشكال الزميرية التتاوبية ‎tautomeric forms‏ منها. © ‎-١١ ١‏ المركبات بالصيغة العامة )1( وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 4 في صورة 7 الراسيمات ‎cracemate‏ فا لأملاح المقبولة صيدلياً ‘ والأشكال الزميرية التناوبية ‎tautomeric‏ ‎forms r‏ لراسيمات المركبات بالصيغة العامة )1( ‎YAY
    ‎١١ ©‏ ‎-١7 ١‏ دواء؛ يشتمل على مركب واحد على الأقل بالصيغة العامة )1( وفقاً لأي من عناصر ‎Y‏ الحماية من ‎١‏ إلى ‎١١‏ أو ملح مقبول صيدلياً + أو شكل زميري ‎tautomeric form (sl‏ 3 واحد على الأقل منه. ‎١‏ 18- استخدام مركب واحد على الأقل بالصيغة العامة (1) وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ ‎Y‏ إلى ‎٠١‏ أو ملح مقبول صيدلياً » أو شكل زميري تناوبي ‎tautomeric form‏ واحد على الأقل 1 منه لتصنيع دواء للمعالجة و/أو الوقاية من مرض واحد على الأقل يعتمد على الفازوبريسين
    ‎.vasopressin ¢‏ ‎١‏ 14- استخدام مركب واحد على الأقل بالصيغة العامة )1( وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ ‎Y‏ إلى ‎١١‏ أو ملح مقبول صيدلياً؛ أو شكل زميري تناوبي واحد على الأقل منه لتصنيع دواء للمعالجة 5 الوقاية من اضطراب واحد على الأقل يختار من المجموعة التي تشتمل على داء السكري ‎diabetes‏ مقاومه الأنسولين ‎cinsulin‏ سلس البول ‎«nocturnal enuresis Al‏ ° السلس 10600006068 الأمراض التي تحدث فيها اضطرابات تخثر الدم ‎blood‏ ‎«coagulation disorders 1‏ و/أو لتأخير التبول ‎micturition‏ ‏7 ‎١‏ 70- استخدام مركب واحد على الأقل بالصيغة العامة )1( وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ ‎Y‏ إلى ‎١١‏ أو ملح مقبول صيدلياً؛ أو شكل زميري تناوبي واحد على الأقل منه لتصنيع دواء ‎r‏ للمعالجة و/أو الوقاية من اضطراب واحد على الأقل يختار من المجموعة التي تشتمل على ¢ ارتفاع ضغط الدم ‎chypertension‏ ارتقابع ضغط الدم ‎«pulmonary hypertension gs‏ ° قصور القلب ‎cheart failure‏ احتشاء عضلة القلب ‎amyocardial infarction‏ التشنج التاجي ‎ccoronary spasm 1‏ الذبحة غير المستقرة ‎cunstable angina‏ تقويم الوعاء التاجي عبر 7 تجويف عضو أنبوبي عن طريق الجلد ‎percutaneous transluminal coronary‏ ‎(PTCA) angioplasty A‏ الفاقة الدموية الاحتباسية للقلب ‎dischemias of the heart‏ ‎q‏ اضطرابات الجهاز الكلوي ‎crenal system‏ الأوديما ‎adil cedemas‏ الوعائي الكلوي ‎renal‏ ‎YSAY
    Vr
    ‎asl evasospasm ye‏ في القشرة الكلوية ‎crenal cortex necrosis‏ نقص صوديوم الدم ‎hyponatremia ١١‏ نقص بوتاسيوم الدم ‎chypokalemia‏ متلازمة شوارتز -بارتر ‎Schwartz‏ ‎Bartter syndrome VY‏ اضطرابات القناة المعدية المعوية ‎cgastrointestinal tract‏ التشنج ‎١‏ الوعائي المعدي ‎egastritic vasospasm‏ تليف الكبد ‎chepatocirrhosis‏ القرحة المعدية ‎V¢‏ والمعوية ‎cgastric and intestinal ulcer‏ القيئ ‎cemesis‏ القيئ الذي يحدث أثناء العلاج الكيميائي ‎chemotherapy‏ و/أو أمراض السفر.
    ‎84
    ‎١ ‏استخدام مركب واحد على الأقل بالصيغة العامة )1( وفقاً لأي من عناصر الحماية من‎ =YY ١ ‏أو ملح مقبول صيدلياً 6 أو شكل زميري تناوبي وأحد على أ لأقل منه لتصنيع دوا عِ‎ ٠١ ‏إلى‎ Y .affective disorders ‏لمعالجة الاضطرابات العاطفية‎ 3
    ‎١ :‏ 77- استخدام مركب واحد على الأقل بالصيغة العامة )1( وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏
    ‎Y‏ إلى ‎١١‏ أو ملح مقبول صيدلياً» أو شكل زميري تناوبي واحد على الأقل منه لتصنيع دواء ‎v‏ لمعالجة اضطرابات القلق ‎anxiety disorders‏ و/أو اضطرابات القلق المعتمدة على ¢ الإجهاد.
    ‎١ ‏استخدام مركب واحد على الأقل بالصيغة العامة )1( وفقاً لأي من عناصر الحماية من‎ -79 ٠ ‏لأقل منه لتصنيع دوا ع‎ J ‏أو ملح مقبول صيدلياً 6 أو شكل زميري تناوبي واحد على‎ ١ ‏إلى‎ ١ Alzheimer’s ‏و/أو مرض الزهايمر‎ memory impairments ‏لمعالجة أمراض ضعف الذاكرة‎ 1 .156856 3
    ‎١ ‏؛؟- استخدام مركب واحد على الأقل بالصيغة العامة (1) وفقاً لأي من عناصر الحماية من‎ ١ ‏إلى 4 أو ملح مقبول صيدلياً أو شكل زميري تناوبي واحد على | لأقل منه لتصنيع دوا ع‎ Y .psychatic disorders ‏و/أو الاضطرابات الذهائية‎ psychoses ‏لمعالجة الذهان‎ 3
    ‎Y § AY
    ١١ ١ ‏استخدام مركب واحد على الأقل بالصيغة العامة )1( وفقاً لأي من عناصر الحماية من‎ Yo َْ ‏لأقل منه لتصنيع دوا‎ J ‏إلى 11 أو ملح مقبول صيدلياً ¢ أو شكل زميري تناوبي واحد على‎ Y ‏أو أمراض أخرى تعتمد على الاجهاد.‎ Cushing’s syndrome ‏لمعالجة متلازمة كوشينغ‎ Y ١ ‏استخدام مركب واحد على الأقل بالصيغة العامة )1( وفقاً لأي من عناصر الحماية من‎ -1١ ١ ‏إلى 11 أو ملح مقبول صيدلياً ‘ أو شكل زميري تناوبي واحد على | لأقل منه لتصنيع دوا ع‎ Y ‏لمعالجة اضطرابات النوم.‎ 1 ١ ‏لأي من عناصر الحماية من‎ Lag (1) ‏7؟- استخدام مركب واحد على الأقل بالصيغة العامة‎ ١ ‏لأقل منه لتصنيع دواء‎ J ‏إلى 5 أو ملح مقبول صيدلياً 6 أو شكل زميري تناوبي واحد على‎ Y .depressive disorders ‏لمعالجة الاضطرابات المصاحبة للاكتئاب‎ a ‏لتصنيع دواء لمعالجة و/أو الوقاية من‎ YY ‏استخدام المركب وفقاً لعنصر الحماية‎ -78 ١ .childhood onset mood disorders ‏اضطرابات المزاج في بداية مرحلة الطفوتلة‎ Y ١ ‏استخدام مركب واحد على الأقل بالصيغة العامة )1( وفقاً لأي من عناصر الحماية من‎ -74 ١ ‏أو ملح مقبول صيدلياً ‘ أو شكل زميري تناوبي واحد على | لأقل منه لتصنيع دوا ع‎ ١ ‏إلى‎ ¥ ‏و/أو اختلالات وظائف تنظيم‎ vasomotor symptoms ‏لمعالجة أعراض المحرك الوعائي‎ ¥ ‏مثل؛ على سبيل المثال» عرض "الاحمرار‎ thermoregulatory dysfunctions ‏الحرارة‎ ¢ hot flush ‏السريع‎ ° ١ ‏استخدام مركب واحد على الأقل بالصيغة العامة )1( وفقاً لأي من عناصر الحماية من‎ =F ‏أو ملح مقبول صيدلياً» أو شكل زميري تناوبي واحد على الأقل منه لتصنيع دواء‎ ١١ ‏إلى‎ Y ‏الإدمان على الدواء‎ «drug dependencies ‏للمعالجة و/أو الوقاية من الإدمان على العقار‎ 1 ‏إدمان تسببه عوامل أخرى؛ للمعالجة و/أو الوقاية من‎ sls medicament dependencies ¢ ‏الإجهاد الناجم عن الانقطاع عن عامل واحد أو أكثر من العوامل التي تسبب الإدمان و/أو‎ °
    ل كلا
    1 للمعالجة و/أو الوقاية من الرجوع المستحث بالإجهاد ‎stress-induced relapses‏ إلى الإدمان على ‎«all‏ الدواء و/أو الإدمان الذي تسببه عوامل أخرى. ‎-©١ ١‏ استخدام مركب واحد على الأقل بالصيغة العامة ‎(I)‏ وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ ‎Y‏ إلى 4 أو ملح مقبول صيدلياً 6 أو شكل زميري تناوبي واحد على ‎J‏ لأقل منه لتصنيع دوا ع 1 للمعالجة و/أو الوقاية من الفصام العقلي ‎schizophrenia‏ و/أو الذهان ‎.psychosis‏ ‎١‏ ؟©*- استخدام المركب بالصيغة العامة (1) وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 7 أو ملح مقبول صيدلياً؛ أو شكل زميري تناوبي واحد على | لأقل منه لتصنيع دوا ء للمعالجة و/أو الوقاية من مرض أو اضطراب معين.
SA07280709A 2006-12-30 2007-12-29 مشتقات اوكسيندول تحمل بدائل و أدوية تشتمل عليها واستخداماتها SA07280709B1 (ar)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102006062507 2006-12-30
DE102006062506 2006-12-30
DE102006062508 2006-12-30
DE102006062505 2006-12-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA07280709B1 true SA07280709B1 (ar) 2010-09-29

Family

ID=39125247

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA07280709A SA07280709B1 (ar) 2006-12-30 2007-12-29 مشتقات اوكسيندول تحمل بدائل و أدوية تشتمل عليها واستخداماتها

Country Status (22)

Country Link
US (4) US8815868B2 (ar)
EP (1) EP2114923B1 (ar)
JP (1) JP5318781B2 (ar)
KR (1) KR101485326B1 (ar)
AR (3) AR064692A1 (ar)
AU (1) AU2007341236B2 (ar)
BR (1) BRPI0720866A2 (ar)
CA (1) CA2673584C (ar)
CR (1) CR10900A (ar)
ES (1) ES2523320T3 (ar)
GT (1) GT200900187A (ar)
HK (1) HK1132740A1 (ar)
IL (1) IL199265A (ar)
MX (1) MX2009007104A (ar)
NZ (1) NZ577720A (ar)
PE (2) PE20081557A1 (ar)
SA (1) SA07280709B1 (ar)
TW (1) TWI423804B (ar)
UA (1) UA96785C2 (ar)
UY (1) UY30846A1 (ar)
WO (1) WO2008080973A1 (ar)
ZA (1) ZA200904363B (ar)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8580842B2 (en) * 2003-09-30 2013-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US8486979B2 (en) 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
US20080167286A1 (en) 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
UY30846A1 (es) 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
CN101981027B (zh) * 2007-12-07 2014-08-06 Abbvie德国有限责任两合公司 氨基甲基取代的羟吲哚衍生物及其用于治疗加压素依赖性疾病的用途
WO2009071691A2 (de) * 2007-12-07 2009-06-11 Abbott Gmbh & Co. Kg Oxindol-derivate und ihre verwendung als medikament
WO2010009775A1 (de) * 2007-12-07 2010-01-28 Abbott Gmbh & Co. Kg Carbamat-substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen
JP5595926B2 (ja) 2007-12-07 2014-09-24 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー ５−ハロゲン−置換オキシインドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患の治療へのこれらの使用
EP2623504A1 (de) * 2007-12-07 2013-08-07 Abbott GmbH & Co. KG 5,6-Disubstituierte Oxindol-Derivate und ihre Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Vasopressin-abhängigen Erkrankungen
AU2008342569B2 (en) 2007-12-27 2014-01-16 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Substituted oxindole-derivatives and the use thereof for the treatment of vasopressin-dependent illnesses
US9040568B2 (en) 2009-05-29 2015-05-26 Abbvie Inc. Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
CA2763931A1 (en) * 2009-06-10 2010-12-16 Abbott Gmbh & Co. Kg Use of substituted oxindole derivatives for the treatment and prophylaxis of pain
GB201210686D0 (en) 2012-06-15 2012-08-01 Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh V1B receptor antagonist for use in the treatment of patients having an elevated AVP level and/or an elevated copeptin level
MX2015012393A (es) 2013-03-14 2016-04-28 Abbvie Deutschland Derivados oxindol con un sustituyente oxetano y uso de los mismos para tratar enfermedades relacionadas con la vasopresina.
US9273036B2 (en) 2013-03-14 2016-03-01 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole derivatives carrying an oxetane substituent and use thereof for treating vasopressine-related diseases
GB201310782D0 (en) 2013-06-17 2013-07-31 Max Planck Innovation Gmbh Method for predicting a treatment response to a CRHR1 antagonist and/or V1B antagonist in a patient with depressive and/or anxiety symptoms
WO2015091931A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole derivatives carrying a piperidyl-substituted azetidinyl substituent and use thereof for treating vasopressine-related diseases
US9862704B2 (en) 2013-12-20 2018-01-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole derivatives carrying an amine-substituted piperidyl-acetidinyl substituent and use thereof for treating vasopressine-related diseases
US9527856B2 (en) 2014-05-15 2016-12-27 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole compounds carrying a CO-bound spiro substituent and use thereof for treating vasopressin-related diseases
JP6857662B2 (ja) 2015-11-06 2021-04-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ インドリン−２−オン誘導体
EP3371174B1 (en) 2015-11-06 2021-03-17 H. Hoffnabb-La Roche Ag Indolin-2-one derivatives
CN108349942B (zh) 2015-11-06 2021-03-30 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗cns和相关疾病的二氢吲哚-2-酮衍生物
JP6857651B2 (ja) 2015-11-06 2021-04-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｃｎｓ疾患の処置に有用なインドリン−２−オン誘導体

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3964896A (en) 1971-08-09 1976-06-22 Uniroyal, Inc. Oxadiazole benzoic acid derivatives as herbicides
US4022901A (en) 1975-03-05 1977-05-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-Pyridinyl-5-isothiocyanophenyl oxadiazoles
CH623971B5 (de) 1976-06-04 1982-01-15 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung neuer benzofuranderivate und deren verwendung als optische aufheller.
US5622976A (en) 1991-12-31 1997-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxadiazole derivatives having acetylcholinesterase-inhibitory and muscarinic agonist activity
FR2686878B1 (fr) 1992-01-30 1995-06-30 Sanofi Elf Derives du n-sulfonyl oxo-2 indole, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5977144A (en) 1992-08-31 1999-11-02 University Of Florida Methods of use and compositions for benzylidene- and cinnamylidene-anabaseines
US5914328A (en) * 1992-10-09 1999-06-22 Abbott Laboratories Heterocyclic ether compounds useful in controlling neurotransmitter release
US5948793A (en) * 1992-10-09 1999-09-07 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling neurotransmitter release
FR2714378B1 (fr) * 1993-12-24 1996-03-15 Sanofi Sa Dérivés de l'indol-2-one substitués en 3 par un groupe azoté, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
IL118279A (en) 1995-06-07 2006-10-05 Abbott Lab Compounds 3 - Pyridyloxy (or Thio) Alkyl Heterocyclic Pharmaceutical Compositions Containing Them and Their Uses for Preparing Drugs to Control Synaptic Chemical Transmission
US6130217A (en) 1995-09-20 2000-10-10 Pfizer Inc Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
FR2757157B1 (fr) 1996-12-13 1999-12-31 Sanofi Sa Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP1047690B1 (en) 1997-12-19 2004-03-24 Abbott Laboratories Heterocyclic ether and thioether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
US6605610B1 (en) * 1997-12-31 2003-08-12 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
ES2228054T3 (es) 1998-06-16 2005-04-01 Targacept, Inc. Aminas olefinicas sustituidas con arilo y su uso como agonistas de receptores colinergicos.
US6218383B1 (en) 1998-08-07 2001-04-17 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders
US6207863B1 (en) * 1998-08-11 2001-03-27 Rohm And Haas Company Synthesis of haloformimine compounds
DE19904389A1 (de) 1999-02-04 2000-08-10 Bayer Ag Verwendung von substituierten Isoxazolcarbonsäuren und Derivate und neue Stoffe
FR2790474B1 (fr) * 1999-03-05 2001-04-06 Synthelabo Derives de pyridopyranoazepines, leur preparation et leur application en therapeutique
HU225894B1 (en) 1999-05-21 2007-12-28 Abbott Lab Heterocyclic substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents
US6833370B1 (en) * 1999-05-21 2004-12-21 Abbott Laboratories Heterocycle substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents
AU5326100A (en) 1999-06-07 2000-12-28 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
FR2804115B1 (fr) * 2000-01-25 2002-03-08 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2804114B1 (fr) * 2000-01-25 2002-03-08 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2805536B1 (fr) 2000-02-25 2002-08-23 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
JP2001302643A (ja) 2000-04-21 2001-10-31 Suntory Ltd 環状アミジン化合物
US6809105B2 (en) 2000-04-27 2004-10-26 Abbott Laboratories Diazabicyclic central nervous system active agents
MY137020A (en) 2000-04-27 2008-12-31 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
US6448288B1 (en) 2000-05-17 2002-09-10 University Of Massachusetts Cannabinoid drugs
US6579880B2 (en) 2000-06-06 2003-06-17 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Isoxazoles and oxadiazoles as anti-inflammatory inhibitors of IL-8
FR2810320B1 (fr) * 2000-06-19 2002-08-23 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
BR0207390A (pt) 2001-02-21 2004-10-13 Nps Pharma Inc Compostos, composições farmacêuticas e métodos de tratatamento de doença associada a ativação e a ativação do grupo i mg1ur
DE10148598A1 (de) 2001-04-19 2002-10-24 Bayer Ag Neue Arylsulfonamide als antivirale Mittel
US7041685B2 (en) 2001-06-08 2006-05-09 Cytovia, Inc. Substituted 3-aryl-5-aryl-[1,2,4]-oxadiazoles and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
FR2827604B1 (fr) * 2001-07-17 2003-09-19 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2- one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
MXPA04004464A (es) 2001-11-08 2004-08-11 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo sustituido con azabiciclo para el tratamiento de enfermedades.
US7135484B2 (en) 2002-08-14 2006-11-14 Abbott Laboratories Azabicyclic compounds are central nervous system active agents
AU2003262780A1 (en) 2002-08-20 2004-03-11 The Procter And Gamble Company Method for maufacturing liquid gel automatic dishwashing detergent compositions comprising anhydrous solvent
ES2624610T3 (es) 2003-04-11 2017-07-17 Ptc Therapeutics, Inc. Compuestos de ácido 1,2,4-oxadiazol benzoico y su uso para la supresión sin sentido y el tratamiento de enfermedades
US8580842B2 (en) * 2003-09-30 2013-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US20050070718A1 (en) * 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US7807696B2 (en) 2003-10-07 2010-10-05 The Feinstein Institute For Medical Research Isoxazole and isothiazole compounds useful in the treatment of inflammation
DE102004033834A1 (de) * 2004-07-13 2006-02-02 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel
NZ553329A (en) 2004-07-22 2010-09-30 Ptc Therapeutics Inc Thienopyridines for treating hepatitis C
US20060252786A1 (en) 2004-10-21 2006-11-09 The Trustees Of Columbia University Nicotinic-opioid synergy for analgesia
WO2006086068A1 (en) 2004-12-07 2006-08-17 The Regents Of The University Of California Labeled alpha-4-beta-2 ligands and methods therefor
CN101090895A (zh) 2004-12-28 2007-12-19 阿斯利康(瑞典)有限公司 芳基磺酰胺调节剂
WO2006072458A2 (de) 2004-12-31 2006-07-13 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte oxindol-derivate, diese enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2006080574A1 (ja) 2005-01-28 2006-08-03 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. １，３－ジヒドロ－２ｈ－インドール－２－オン化合物、及び芳香族複素環が縮合したピロリジン－２－オン化合物
US20080261999A1 (en) 2005-03-04 2008-10-23 Fionna Mitchell Martin Azabicycloalkane Derivatives Useful as Nicotinic Acetylcholine Receptor Agonists
DE102005014904A1 (de) * 2005-03-26 2007-02-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
WO2006100082A2 (de) 2005-03-24 2006-09-28 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte oxindol-derivate, diese enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE102005014936A1 (de) 2005-03-24 2006-12-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
KR20080000622A (ko) 2005-04-26 2008-01-02 뉴로서치 에이/에스 신규한 옥사디아졸 유도체 및 이의 의학적 용도
US20080015193A1 (en) 2006-06-20 2008-01-17 Mendoza Jose S Certain azoles exhibiting ATP-utilizing enzyme inhibitory activity, compositions, and uses thereof
WO2008028903A2 (en) 2006-09-04 2008-03-13 Neurosearch A/S Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer
US8486979B2 (en) 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
US20080167286A1 (en) 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
WO2008080971A1 (en) 2006-12-30 2008-07-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole derivative and its use as a vasopressin receptor ligand
EP2114922B1 (en) 2006-12-30 2013-04-24 Abbott GmbH & Co. KG Substituted oxindole derivative and its use as a vasopressin receptor modulator
UY30846A1 (es) 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
SI2114921T1 (sl) 2006-12-30 2013-05-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituiran oksindolni derivat in njegova uporaba kot ligand vazopresinskega receptorja
US20080255203A1 (en) * 2007-04-12 2008-10-16 Abbott Laboratories Heterocyclic compounds and their methods of use
EP2297140A4 (en) 2008-06-06 2012-05-02 Abbott Lab NOVEL 1,2,4-OXADIAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE
US9040568B2 (en) 2009-05-29 2015-05-26 Abbvie Inc. Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
CN101730041A (zh) 2009-06-26 2010-06-09 中兴通讯股份有限公司 一种基于用户当前所在时区的策略和计费控制方法及系统

Also Published As

Publication number Publication date
GT200900187A (es) 2015-10-14
EP2114923B1 (en) 2014-08-06
US8815868B2 (en) 2014-08-26
WO2008080973A1 (en) 2008-07-10
US20120322809A1 (en) 2012-12-20
JP2010514739A (ja) 2010-05-06
ZA200904363B (en) 2012-09-26
UY30846A1 (es) 2008-07-31
ES2523320T3 (es) 2014-11-24
KR101485326B1 (ko) 2015-01-22
NZ577720A (en) 2012-02-24
AR064692A1 (es) 2009-04-22
MX2009007104A (es) 2009-09-18
CR10900A (es) 2010-01-11
BRPI0720866A2 (pt) 2014-03-04
US20110124658A1 (en) 2011-05-26
TW200848045A (en) 2008-12-16
IL199265A (en) 2015-06-30
HK1132740A1 (en) 2010-03-05
PE20121442A1 (es) 2012-10-26
AU2007341236A1 (en) 2008-07-10
AR077415A2 (es) 2011-08-24
CA2673584A1 (en) 2008-07-10
US8859557B2 (en) 2014-10-14
US20140378471A1 (en) 2014-12-25
AR077478A2 (es) 2011-08-31
KR20090099001A (ko) 2009-09-18
UA96785C2 (uk) 2011-12-12
PE20081557A1 (es) 2008-10-30
EP2114923A1 (en) 2009-11-11
JP5318781B2 (ja) 2013-10-16
AU2007341236B2 (en) 2013-03-21
TWI423804B (zh) 2014-01-21
US20150352110A1 (en) 2015-12-10
CA2673584C (en) 2015-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA07280709B1 (ar) مشتقات اوكسيندول تحمل بدائل و أدوية تشتمل عليها واستخداماتها
US11684620B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising N-(3,5-dimethoxyphenyl)-N′-(1-methylethyl)-N-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]ethane-1,2-diamine
US10857148B2 (en) Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors
CN106518841B (zh) 环己烷衍生物或其立体异构体或盐及其制备与应用
CN106170288B (zh) 药物化合物
SA01210704B1 (ar) مركبات إندولين indolines تحمل بدائل تعمل على تثبيط أنزيمات كيناز التيروزين tyrosine kinases المستقبلة
ES2363838T3 (es) Inhibidores de la interacción entre mdm2 y p53.
SA516371701B1 (ar) مركب ترايازين واستخدامه للأغراض الطبية
ES2374449T3 (es) Compuestos de imidazol sustituidos como inhibidores de ksp.
CN113260382A (zh) 含整合素配体的细胞抑制性缀合物
HUE035408T2 (en) Amino-substituted imidazo [1,2-a] pyridinecarboxamides and their use
AU2007341977B2 (en) Targeting of EWS-FLI1 as anti-tumor therapy
CN103038221A (zh) Chk-1活性调节剂
SG176477A1 (en) Indole compounds
ES2534899T3 (es) Fenilendiaminas sustituidas como inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53
JP2002511449A (ja) 新規な置換インドリノン、それらの調製及び医薬組成物としてのそれらの使用
CN102307868B (zh) 作为抗癌剂的吲哚衍生物
WO2021011873A1 (en) Boron-containing rho kinase inhibitors
SA04250303A (ar) 5ـ اريل بيريميدينات كعوامل مضادة للسرطان
US5712269A (en) M2 receptor ligand for the treatment of neurological disorders
SA04250302A (ar) 6ـفينيل(مستبدل) تريازولوبيريميدينات كعوامل مضاده للسرطان
JP2007525214A (ja) Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ遺伝子型解析によって投与するナフタルイミド
JP2003519131A (ja) 置換ピペラジン誘導体、それらの調製及び薬物としてのそれらの使用
CN109476633A (zh) 色氨酸2,3-双加氧酶的抑制剂
CN101128202A (zh) 法呢基蛋白质转移酶抑制剂和用于治疗增殖性疾病的方法