JP2010514739A - 置換オキシインドール誘導体及びバソプレッシン受容体リガンドとしてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
1.)バソプレッシンV1a受容体よりもバソプレッシンV1b受容体に対する選択性。すなわち、V1a受容体に対する結合アフィニティー(Ki(V1a)(単位“ナノモル(nM)”で測定)/V1b受容体に対する結合アフィニティー(Ki(V1b))(単位“ナノモル(nM)”で測定)の商。商Ki(V1a)/Ki(V1b)が大きければ、V1b選択性はより高い;
2.)バソプレッシンV2受容体よりもバソプレッシンV1b受容体に対する選択性。すなわち、V2受容体に対する結合アフィニティー(Ki(V2)(単位“ナノモル(nM)”で測定)/V1b受容体に対する結合アフィニティー(Ki(V1b))(単位“ナノモル(nM)”で測定)の商。商Ki(V2)/Ki(V1b)が大きければ、V1b選択性はより高い;
3.)オキシトシンOT受容体よりもバソプレッシンV1b受容体に対する選択性。すなわち、OT受容体に対する結合アフィニティー(Ki(OT)(単位“ナノモル(nM)”で測定)/V1b受容体に対する結合アフィニティー(Ki(V1b))(単位“ナノモル(nM)”で測定)の商。商Ki(OT)/Ki(V1b)が大きければ、V1b選択性はより高い;
4.)例えば各種種(例えば、ラットまたはヒト)の肝ミクロソームにおいてインビトロで測定される半減期を用いて調べられる代謝安定性;
5.)あったとしても、シトクロムP450(CYP)酵素の阻害は僅か:シトクロムP450(CYP)は酵素活性(オキシダーゼ)を有するヘムタンパク質のスーパーファミリーの名前である。前記酵素は哺乳動物生体における外来物質(例えば、医薬または生物異物)の分解(代謝)にとっても特に重要である。ヒト生体におけるCYPのタイプ及びサブタイプの最も重要な代表例はCYP 1A2、CYP 2C9、CYP 2D6及びCYP 3A4である。CYP 3A4阻害剤(例えば、グレープフルーツジュース、シメチジン、エリスロマイシン)及びこの酵素系を介して分解され、よって酵素で同じ結合部位を競合する薬剤を同時に投与すると、この分解が遅くなるおそれがあり、投与した薬剤の作用及び副作用が望ましくないように強化されるおそれがある;
6.)適当な水溶性(mg/ml);
7.)適当な薬物動態(血漿または組織(例えば、脳)における本発明の化合物の濃度の時間的プロフィー)。薬物動態は以下のパラメーター:半減期、分布容積、血漿クリアランス、AUC(“曲線下面積”,濃度−時間曲線下面積)、経口バイオアベイラビリティー、脳/血漿比により記載され得る;
8.)特定量の活性物質が血漿タンパク質に結合して存在している(薬物/血漿タンパク質結合(PPB)値);
9.)hERGチャネルの閉塞がないまたは殆どない:hERGチャネルを閉塞させる化合物は重大な不整脈(例えば、“トルサード・ド・ポアンツ”)をもたらすQT間隔を延長させるおそれがある。放射標識したドフェチリドを用いて文献(G.J.Diazら,Journal of Pharmacological and Toxicological Methods,50(2004),187−199)に記載されている置換アッセイを用いると、化合物のhERGチャネルを閉塞させる可能性を調べることができる。この“ドフェチリドアッセイ”においてIC50が低いほど、強いhERG閉塞物である可能性が高い。加えて、hERGチャネルの閉塞は、ホールセルパッチクランプ法”(G.J.Diazら,Journal of Pharmacological and Toxicological Methods,50(2004),187−199)によりhERGチャネルをトランスフェクトした細胞を用いる電気物理的実験により調べられ得る。
R1はエトキシであり;
R2は水素であり;
R3はシアノであり;
R4は水素であり;
R5は水素、メトキシまたはエトキシであり;
R6は水素またはメトキシであり;
R7は水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルであり;
X1は−NH−であり;
X2はNまたはCHであり;
X3はNまたはCHであり;
ただしX2及びX3は同時にN(すなわち、窒素原子)でない]
を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、互変異性体及びプロドラッグにより達成される。
(式中、R1はエトキシであり;
R2は水素であり;
R3はシアノであり;
R4は水素であり;
R5は水素またはメトキシ、特にメトキシであり;
R6は水素またはメトキシ、特にメトキシであり;
R7は水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルであり;
X1は−NH−であり;
X2はNまたはCHであり;
X3はNまたはCHであり;
ただしX2及びX3は同時に窒素原子でない)
を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、互変異性体及びプロドラッグである。
R1はエトキシであり;
R2は水素であり;
R3はシアノであり;
R4は水素であり;
R5は水素またはメトキシ、特にメトキシであり;
R6は水素またはメトキシ、特にメトキシ、特にメチルまたはエチルであり;
R7は水素、メチルまたはエチルであり;
X1は−NH−であり;
X2はNであり;
X3はCHである)
を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、互変異性体及びプロドラッグである。
R1はエトキシであり;
R2は水素であり;
R3はシアノであり;
R4は水素であり
R5は水素またはメトキシ、特にメトキシであり;
R6は水素またはメトキシ、特にメトキシであり;
R7は水素、メチルまたはエチル、特にメチルまたはエチルであり;
X1は−NH−であり;
X2はCHであり;
X3はNである)
を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、互変異性体及びプロドラッグである。
R1はエトキシであり;
R2は水素であり;
R3はシアノであり;
R4は水素であり;
R5は水素またはメトキシ、特にメトキシであり;
R6は水素またはメトキシ、特にメトキシであり;
R7は水素、メチルまたはエチル、特にメチルまたはエチルであり;
X1は−NH−であり;
X2はCHであり;
X3はCHである)
を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、互変異性体及びプロドラッグである。
R1はエトキシであり;
R2は水素であり;
R3はシアノであり;
R4は水素であり;
R5はメトキシであり;
R6はメトキシであり;
R7はメチルまたはエチルであり;
X1は−NH−であり;
X2はCHであり、X3はNであるか、または
X2はNであり、X3はCHである)
を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、互変異性体及びプロドラッグである。
R1はエトキシであり、
R2は水素であり、
R3はシアノであり、
R4は水素であり、
X1はNHであり、
基X2、X3、R5、R6及びR7はそれぞれ下表1の行の1つにリストされている意味を有している)
に従う化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、互変異性体及びプロドラッグである。
本発明のオキシインドール誘導体を製造するための合成ルートの例を以下に記載する。
N−[5−シアノ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
1a)3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−3−ヒドロキシ−5−ヨード−1,3−ジヒドロ−2H−インドル−2−オン
氷浴で冷却しながら、5−ヨードイサチン(20.86g,76.40ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(THF)(400ml)中で攪拌し、温度を0〜10℃に保持しながら水素化ナトリウム(3.22g,80.50ミリモル,60% w/w)を一度に少しずつ添加した。氷浴で冷却しながら、懸濁液を1時間攪拌した。この間に、ピリジングリニャール試薬を作成した。室温で,2−エトキシ−3−ヨードピリジン(20g,80.30ミリモル)を無水THF(400ml)中に溶解し、この溶液に22〜15℃の温度で冷却しながら5〜10分間かけて臭化エチルマグネシウム(95.6ml,THF中1M溶液,95.60ミリモル)を添加した。溶液を20分間攪拌した。この間に色は無色から僅かに黄色がかった色に変化した。
窒素雰囲気下、3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−3−ヒドロキシ−5−ヨード−1,3−ジヒドロ−2H−インドル−2−オン(7.1g,17.92ミリモル)を室温で無水THF(100ml)中で攪拌した。シアン化亜鉛(2.1g,17.92ミリモル)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.51g,0.45ミリモル)を順次添加した。反応混合物を直接100℃の温度に予加熱した油浴に移した。混合物を100℃(油浴温度)で攪拌し、30分後追加の触媒(0.51g,0.45ミリモル)を添加した。全部で、混合物は2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、過剰の水を添加した。混合物を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機相を水(3×)で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発乾固し、残渣を少量の酢酸エチルでスラリー化した。僅かに黄色がかった固体を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥室で乾燥した。3.7g(12.44ミリモル,69.4%)の所望生成物5−シアノ−3−ヒドロキシ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロインドル−2−オンを単離することができた。
窒素雰囲気下、5−シアノ−3−ヒドロキシ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロインドル−2−オン(6.00g,20.32ミリモル)を(モレキュラーシーブで乾燥した)無水ジクロロメタン(60ml)中に懸濁させた。次いで、ピリジン(2.30ml,28.45ミリモル)を添加した。反応混合物を0℃の温度まで冷却した後、ニートな塩化チオニル(2.06ml,28.45ミリモル)を1滴ずつ添加した(発熱反応)。混合物を室温で1時間攪拌した。黄色懸濁液の形成が観察された。反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)(シリカゲル,95:5の比のジクロロメタン/メタノール)によりモニターした。反応混合物を注意深く氷水に注入した。15分間攪拌した後、有機相を除去した。水性相をジクロロメタン(2×)で抽出した。すべての有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。こうして、5.70g(18.17ミリモル,89%)の3−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソインドリン−5−カルボニトリルを非晶質固体として得た。これを更に精製することなく次反応のために使用した。
3−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソインドリン−5−カルボニトリル(5.70g,18.17ミリモル)をジクロロメタン(50ml)中に溶解した。窒素雰囲気下で、冷却した反応溶液に7N メタノール性アンモニア溶液(14ml,98.11ミリモル)をゆっくり1滴ずつ添加した。溶液の色は淡黄色に変化し、溶液を室温で一晩攪拌した。この間に生成物がゆっくり晶出した。反応の進行をTLC(シリカゲル,9:1の比のジクロロメタン/メタノール)によりモニターした。溶媒を減圧下で除去し、残渣をもう1回取り、ジクロロメタン中に溶解した。次いで、混合物を水で抽出した。相を分離し、相の間に形成された油脂性相を水性相に添加した。油脂性相が溶解するまで水性相を酢酸エチルで抽出した。得られたすべての有機相を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテルと摩砕すると、固体物質が形成された。これを濾別し、真空乾燥室において適度な温度(35℃)で乾燥した。こうして、4.54g(15.43ミリモル,85%)の3−アミノ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソインドリン−5−カルボニトリルを固体として得た。
3−アミノ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソインドリン−5−カルボニトリル(3.54g,12.03ミリモル)を(モレキュラーシーブで乾燥した)無水ジメチルホルムアミド(80ml)中に溶解した。窒素雰囲気下で氷浴を用いて冷却しながら、カリウムtert−ブトキシド(1.49g,13.23ミリモル)を一度に少しずつ添加した。反応混合物の色が変化し、褐色溶液を0℃で更に1時間攪拌して、脱プロトン化を完了まで進行させた。低温で、塩化2,4−ジメトキシベンゼンスルホニル(3.16g,13.23ミリモル)を添加し、混合物を0℃で更に2時間攪拌した。反応の進行をTLC(シリカゲル,9:1の比のジクロロメタン/メタノール)によりモニターした。反応混合物を氷水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中に懸濁し、生成物が固体として沈殿し、濾過により除去され得るまで攪拌した。溶媒を除去した後、母液をジエチルエーテル(2×)でもう1回処理し、最後に乾燥後、4.67g(9.44ミリモル,79%)の所望の3−アミノ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソインドリン−5−カルボニトリルを固体物質として得た。
3−アミノ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソインドリン−5−カルボニトリル(4.67g,9.44ミリモル)をピリジン(120ml)中に溶解し、氷浴を用いて0℃まで冷却した。ニートなクロロギ酸フェニル(1.30ml,10.39ミリモル)を添加し、反応混合物を0℃で2時間攪拌した。反応の進行をTLC(シリカゲル,95:5の比のジクロロメタン/メタノール)によりモニターした。溶媒、特にピリジンを減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。トルエンの添加と回転蒸発器での蒸発を繰り返すことにより微量のピリジンを除去した。単離した残渣にジエチルエーテルを添加し、固体を一晩結晶化して、5.62g(9.14ミリモル,97%)の所望生成物[5−シアノ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]カルバミン酸フェニルを得た。
[5−シアノ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]カルバミン酸フェニル(1.00g,1.63ミリモル)、1−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン(596mg,3.25ミリモル)及び乾燥THF(8ml)を合わせ、混合物を室温で24時間攪拌した。反応の終了を分析用HPLC(RP,溶離液のアセトニトリル/水,0.01% TFA)を用いて検出した。溶媒を除去し、残渣をChromolithカラム(順相,Merck製)で溶離液としてジクロロメタン及び6% メタノールを用いる分取HPLCにより精製した。カラムクロマトグラフィーに繰り返しかけた後、230mg(0.33ミリモル,21%)のN−[5−シアノ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキサミドを単離することができた。
N−[5−シアノ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−1−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル}−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
5a)5−シアノ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−3−[(フェノキシカルボニル)アミノ]−インドリン−2−カルボン酸フェニル
(実施例1の方法ステップ1a)〜1c)に従って製造した)3−アミノ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソインドリン−5−カルボニトリル(2.78g,9.43ミリモル)をジクロロメタン(25ml)中に懸濁し、氷浴を用いて0℃まで冷却した。ピリジン(7.63ml,94.34ミリモル)を添加した後、クロロギ酸フェニル(2.37ml,18.87ミリモル)を温度が5〜10℃を超えないようにゆっくり1滴ずつ添加した。氷浴を融解しながら、反応物を室温で一晩攪拌し、薄く着色した固体が析出した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水を添加した後固体は溶液に戻った。相を分離し、水性相を再びジクロロメタン(1×)で抽出した。合わせた有機相をまず水(3×)、次いで飽和塩化ナトリウム溶液(1×)で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した後、残渣をジエチルエーテル中に溶解し始め、10倍量のペンタンを添加した。白色沈殿が形成され、これを吸引で濾別し、ペンタンで洗浄し、真空乾燥室で40℃で乾燥した。分別結晶後、全部で4.46g(8.35ミリモル,89%)の5−シアノ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−3−[(フェニルオキシカルボニル)アミノ]インドリン−1−カルボン酸フェニルが単離された。
5−シアノ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−3−[(フェノキシ−カルボニル)アミノ]インドリン−1−カルボン酸フェニル(760mg,1.42ミリモル)をまずTHF(5ml)に装入し、1−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン(1.42g,5.69ミリモル)を室温で希釈しないで添加した。反応混合物を一晩攪拌し、反応の進行を調べるために反応をTLC(シリカゲル,ジクロロメタン/メタノール 15:5)によりチェックした。反応物を酢酸エチルで希釈し、水(1×)及び飽和塩化ナトリウム溶液(1×)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を少量のジエチルエーテルに取り、6倍量のシクロヘキサンを添加した。615mg(1.22ミリモル,86%)の純粋なN−[5−シアノ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキサミドからなる無色固体が析出した。
N−[5−シアノ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド(80.0mg,0.16ミリモル)をジメチルホルムアミド中に溶解し、水素化ナトリウム(7.63mg,0.19ミリモル,60% w/w)を0℃で添加した。1,3−ジヒドロ−2H−インドル−2−オン誘導体を脱プロトン化するために、混合物を10分間攪拌した後、塩化4−メトキシベンゼンスルホニル(39.4mg,0.19ミリモル)を添加した。次いで、混合物を室温まで加温し、30分間攪拌した。反応の進行をTLC(シリカゲル,ジクロロメタン/メタノール 1:1)によりモニターした。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び酢酸エチルを添加した後、相を分離した。水性相を酢酸エチル(1×)で再抽出した。合わせた有機相を水(1×)及び飽和塩化ナトリウム溶液(1×)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を移動相としてジクロロメタン/メタノール(5〜20%)を用いる分取MPLC(ISCO Companion,4gのNPカートリッジ)により精製した。27.3mg(0.04ミリモル,収率23%,純度90%)のN−[5−シアノ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−1−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキサミドが単離された。
実施例2〜4及び6〜30の化合物は、適切な出発物質を用いて実施例1及び/または実施例5に従う製造手順と同様にして製造され得る。
N−{5−シアノ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−1−[(2−メトキシフェニル)スルホニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル}−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
ESI−MS[M+H+]=674.05,計算値(C34H39N7O6S)=673.80。
N−[5−シアノ−1−[(2−エトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
ESI−MS[M+H+]=688.3,計算値(C35H41N7O6S)=687.82。
N−[5−シアノ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−1−(フェニルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
ESI−MS[M+H+]=644.2,計算値(C33H37N7O5S)=643.77。
N−[5−シアノ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
(実施例1の方法ステップ1a)〜1f)に従って製造した)[5−シアノ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]カルバミン酸フェニル(100mg,0.16ミリモル)をまず(モレキュラーシーブで乾燥した)無水テトラヒドロフラン(8ml)中に充填し、1−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)ピペラジン(44.7mg,0.24ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の進行をTLC(シリカゲル,9:1の比のジクロロメタン/メタノール)及びLCMS(RP,溶離液としてアセトニトリル/水,0.01% TFA)によりモニターした。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに取り、2N 水酸化ナトリウム溶液(1×)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗な混合物を溶離液として9:1〜80:20の比のジクロロメタン/メタノールを用いるカラムクロマトグラフィー(5gのNP−SiO2カートリッジChromabond)により2回精製した。53.8mg(0.08ミリモル,47%)の純粋なN−[5−シアノ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミドが単離された。
実施例32〜36の化合物は、適切な出発物質を用いて実施例1、5及び/または31に従う製造手順と同様にして製造され得る。
N−[5−シアノ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−1−[(2−メトキシフェニル)スルホニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
ESI−MS[M+H+]=674.8,計算値(C34H39N7O6S)=673.80。
N−[5−シアノ−1−[(2−エトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
ESI−MS[M+H+]=688.2,計算値(C35H41N7O6S)=687.82。
N−[5−シアノ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−1−(フェニルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
ESI−MS[M+H+]=644.7,計算値(C33H37N7O5S)=643.77
N−[5−シアノ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−1−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
ESI−MS[M+H+]=674.2,計算値(C34H39N7O6S)=673.80。
N−[5−シアノ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
(モレキュラーシーブで乾燥させた)無水テトラヒドロフラン(8ml)中に溶解させた(実施例1の方法ステップ1a)〜1f)に従って製造した)[5−シアノ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]カルバミン酸フェニル(100mg,0.16ミリモル)をまず装入した。反応混合物に1−エチル−4−ピペリジン−4−イルピペラジン(74.9mg,0.24ミリモル)及びトリエチルアミン(0.07ml)を一緒に添加した後、室温で一晩攪拌した。反応を促進させ、完全に変換させるために、混合物を再び50℃に加熱した。反応の進行をTLC(シリカゲル,9:1の比のジクロロメタン/メタノール)及びLCMS(RP,溶離液としてアセトニトリル/水,0.01% TFA)によりモニターした。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに取り、2N 水酸化ナトリウム溶液(1×)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗な混合物をまず溶離液としてジクロロメタン及び2% メタノールを用いるシリカゲル(カラム20×200mm)カラムクロマトグラフィーにより精製した。合わせたまだ僅かに汚染されている生成物画分を再びChromolithカラム(順相,Merck製)で溶離液としてジクロロメタン及びメタノール(15分間かけて0〜10容量%のメタノールの勾配)を用いる分取HPLCにより精製した。こうして、20mg(0.03ミリモル,17%)の所望のN−[5−シアノ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミドが得られた。
1H−NMR([D6]−DMSO,400MHz)δ[ppm]=8.13(dd,1H,J=1.2Hz,J=4.6Hz),7.88(d,1H,J=8.2Hz),7.87(d,1H,J=8.7Hz),7.81(dd,1H,J=1.4Hz,J=8.6Hz),7.72(dd,1H,J=1.3Hz,J=7.6Hz),7.68(d,1H,J=1.1Hz),7.66(s,1H),7.02(dd,1H,J=4.9Hz,J=7.6Hz),6.68(dd,1H,J=2.0Hz,J=8.8Hz),6.65(d,1H,J=2.2Hz),4.17(m,2H),3.85(s,3H),3.81(m,2H),3.44(s,3H),2.62(m,2H),2.43−2.29(m,11H),1.61(m,2H),1.15(m,2H),1.09(t,3H,J=7.0Hz),0.97(t,3H,J=7.1Hz)。
実施例38〜90の化合物は適切な出発物質を用いて実施例1、5、31、37、55、61及び/または67に従う製造手順と同様にして製造され得る。
N−[5−シアノ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−1−(フェニルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
ESI−MS[M+H+]=658.25,計算値(C34H39N7O5S)=657.79。
N−[5−シアノ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
ESI−MS[M+H+]=732.3,計算値(C37H45N7O7S)=731.88。
N−[5−シアノ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]−4−ピペラジン−1−イルピペリジン−1−カルボキサミド
55a)4−[1−({[5−シアノ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−4−イル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
(実施例1の方法ステップ1a)〜1f)に従って製造した)[5−シアノ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]カルバミン酸フェニル(100mg,0.16ミリモル)をまず(モレキュラーシーブで乾燥した)無水テトラヒドロフラン(8ml)に充填し、4−ピペリジン−4−イルピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(65.8mg,0.24ミリモル)を添加した。次いで、混合物を室温で一晩攪拌した。反応の進行をTLC(シリカゲル,CH2Cl2/MeOH 9:1)及びLCMS(RP,移動相のアセトニトリル/水+0.01% TFA)によりモニターした。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに取り、2N 水性水酸化ナトリウム溶液(1×)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗な混合物を移動相として98:2の比のジクロロメタン/メタノールを用いるカラムクロマトグラフィー(5gのNP−SiO2カートリッジ,Chromabond)により精製した。こうして、55.3mg(0.07ミリモル,43%)の所望生成物が得られた。これを直接Boc脱保護のための次反応ステップにおいて使用した。
4−[1−({[5−シアノ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−4−イル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(55.3mg,0.07ミリモル)をまずメタノール(4ml)に装入し、イソプロパノール中5〜6M 塩酸(1.0ml)を添加した。混合物を室温で攪拌した。反応の進行をTLC(シリカゲル,CH2Cl2/MeOH 9:1)によりモニターした。完全に変換した後、アルコール性溶媒残渣を除去し、残渣をジクロロメタンに取り、1N 水性水酸化ナトリウム溶液を用いて抽出によりpH9に調節した。有機相を水性相から分離し、水性相をジクロロメタン(2×)で再抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテルから結晶化させた。或いは、残渣を順相(NP−SiO2カートリッジ,Chromabond)で移動相としてジクロロメタン/メタノールを用いる慣用のカラムクロマトグラフィーにより、または分取HPLC(RP,移動相のアセトニトリル/水,0.01% TFA)により精製することもできる。結晶化後、15.9mg(0.023ミリモル,33%)のN−[5−シアノ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]−4−ピペラジン−1−イルピペリジン−1−カルボキサミドが単離された。
実施例25〜30、56〜60及び85〜90の化合物も適切な出発物質を用いて実施例1、5、31、37及び/または55に従う製造手順と同様にして製造され得る。
N−[5−シアノ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]−4−ピペリジン−4−イルピペラジン−1−カルボキサミドビス(トリフルオロ酢酸塩)
ESI−MS[M+H+]=690.15,計算値(C34H39N7O7S)=689.80。
N−[5−シアノ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]−4,4’−ビピペリジン−1−カルボキサミドビス(トリフルオロ酢酸塩)
ESI−MS[M+H+]=689.25,計算値(C35H40N6O7S)=688.81。
N−[5−シアノ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]−1’−メチル−4,4’−ビピペリジン−1−カルボキサミド
(実施例1の方法ステップ1a)〜1f)及びに実施例55の方法ステップ55a)〜55b)に従って製造した)塩化4−[1−({[5−シアノ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−4−イル]ピペリジニウム(実施例85のクロリド塩に相当)(100mg,0.138ミリモル)をまずジクロロメタン(10ml)に装入した。水性ホルムアルデヒド溶液(37%濃度)(20μl,0.207ミリモル)を添加し、反応混合物を5分間攪拌した。溶液は僅かに曇り始めた。硫酸ナトリウム(98mg,0.69ミリモル)及び氷酢酸(20μl,0.279ミリモル)を添加し、混合物を1.5時間攪拌した。水素化試薬のアセトキシホウ水素化ナトリウム(48.7mg,0.207ミリモル)を一度に少しずつ導入し、15分後反応混合物は透明になり、その後すぐに再び濁った。混合物を室温で一晩攪拌し、40℃に更に1時間加温した。反応混合物をまずジクロロメタン(30ml)で希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3×)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発した。75mgの粗な生成物が単離され、これをChromolithカラム(Merck製RP−18e,移動相のアセトニトリル/水,0.01% 酢酸)を用いる分取HPLCにより精製した。5mg(0.007ミリモル,5%)の所望のN−[5−シアノ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]−1’−メチル−4,4’−ビピペリジン−1−カルボキサミド(比例して酢酸塩として存在)が単離された。
N−[5−シアノ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]−1’−エチル−4,4’−ビピペリジン−1−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
ESI−MS[M+H+]=717.30,計算値(C37H44N6O7S)=716.86。
実施例1を用いる例で、ラセミ化合物のその鏡像異性体(実施例1A及び1B)への分取キラルカラムを用いる分離による分離を示す。
ラセミN−[5−シアノ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド(実施例1)(100mg,0.14ミリモル)をキラル分取カラム(Chiralcell OD,流速55ml/分)で溶離液としてn−ヘプタン/エタノール(700:300)を用いて分離した。最初に溶離した正の旋光性を有する鏡像異性体(実施例1A)は19mg(0.03ミリモル,19%)の収率で単離され得、次に溶離した負の旋光性を有する鏡像異性体(実施例1B)は8mg(0.01ミリモル,8%)の収率で単離され得た。
(+)−N−[5−シアノ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
ESI−MS[M+H+]=704.25,計算値(C35H4IN7O7S)=703.82
HPLC(Chiralcel OD 0.46cm×25cm;n−ヘプタン/エタノール 7:3)Rf=9.04分
旋光性α(22℃,589nm,CHCl3,1mg/ml)=右旋性
1H−NMR([D6]−DMSO,500MHz)δ[ppm]=8.13(dd,1H,J=1.6Hz,J=4.9Hz),7.89(d,1H,J=8.9Hz),7.88(d,1H,J=8.6Hz),7.82(dd,1H,J=1.7Hz,J=8.6Hz),7.72(dd,1H,J=1.5Hz,J=7.7Hz),7.68(d,1H,J=1.6Hz),7.65(s,1H),7.02(dd,1H,J=4.9Hz,J=7.6Hz),6.69(dd,1H,J=2.2Hz,J=8.9Hz),6.66(d,1H,J=2.1Hz),4.17(m,2H),3.86(s,3H),3.45(s,3H),3.21(m,4H),2.77(m,2H,J=11.0Hz),2.34(m,4H),2.12(m,4H),1.82(m,2H,J=10.9Hz),1.64(m,2H,J=10.8Hz),1.37(m,2H),1.08(t,3H,J=7.0Hz)。
(−)−N−[5−シアノ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
ESI−MS[M+H+]=704.25,計算値(C35H41N7O7S)=703.82
HPLC(Chiralcel OD 0.46cm×25cm,n−ヘプタン/エタノール 7:3)Rf=25.73分
旋光性α(22℃,589nm,CHCl3,1mg/ml)=左旋性
1H−NMR([D6]−DMSO,500MHz)δ[ppm]=8.13(dd,1H,J=1.2Hz,J=4.7Hz),7.88(d,1H,J=8.9Hz),7.87(d,1H,J=8.5Hz),7.81(dd,1H,J=1.5Hz,J=8.5Hz),7.72(dd,1H,J=1.1Hz,J=7.6Hz),7.68(s,1H),7.64(s,1H),7.01(dd,1H,J=4.9Hz,J=7.6Hz),6.69(dd,1H,J=1.9Hz,J=9.0Hz),6.66(d,1H,J=1.9Hz),4.16(m,2H),3.85(s,3H),3.45(s,3H),3.20(m,4H),2.77(m,2H,J=11.5Hz),2.34(m,4H),2.12(m,4H),1.82(m,2H,J=11.3Hz),1.64(m,2H,J=11.5Hz),1.37(m,2H),1.07(t,3H,J=7.0Hz)。
N−[5−シアノ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例31)をキラル分取カラム(Chiralcell OD,流速55ml/分)で溶離液としてn−ヘプタン/エタノール(700:300)を用いて分離した。最初に溶離した鏡像異性体(実施例31A)は正の旋光性、次に溶離した鏡像異性体(実施例31B)は負の旋光性を有していた。
(+)−N−[5−シアノ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
ESI−MS[M+H+]=704.80,計算値(C35H4IN7O7S)=703.82
HPLC(Chiralcel OD 0.46cm×25cm;n−ヘプタン/エタノール 7:3)Rf=9.60分
旋光性α(22℃,589nm,CHCl3,1mg/ml)=右旋性
1H−NMR([D6]−DMSO,500MHz)δ[ppm]=8.12(dd,1H,J=1.6Hz,J=4.8Hz),7.87(d,1H,J=8.5Hz),7.86(d,1H,J=8.8Hz),7.81(dd,1H,J=1.7Hz,J=8.6Hz),7.73(dd,1H,J=1.5Hz,J=7.7Hz),7.69(s,1H),7.67(d,1H,J=1.5Hz),7.02(dd,1H,J=4.9Hz,J=7.6Hz),6.67(dd,1H,J=2.2Hz,J=8.9Hz),6.65(d,1H,J=2.1Hz),4.14(m,2H),3.83(s,3H),3.80(m,2H),3.42(s,3H),2.60(m,2H),2.39−2.10(m,9H),2.10(s,3H),1.60(m,2H),1.12(m,2H),1.06(t,3H,J=7.0Hz)。
(−)−N−[5−シアノ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
ESI−MS[M+H+]=704.80,計算値(C35H41N7O7S)=703.82
HPLC(Chiralcel OD 0.46cm×25cm;n−ヘプタン/エタノール 7:3)Rf=34.31分
旋光性α(22℃,589nm,CHCl3,1mg/ml)=左旋性
1H−NMR([D6]−DMSO,500MHz)δ[ppm]=8.12(dd,1H,J=1.6Hz,J=4.9Hz),7.86(d,1H,J=8.7Hz),7.85(d,1H,J=8.8Hz),7.81(dd,1H,J=1.6Hz,J=8.6Hz),7.72(dd,1H,J=1.4Hz,J=7.6Hz),7.69(s,1H),7.67(d,1H,J=1.6Hz),7.02(dd,1H,J=4.9Hz,J=7.6Hz),6.67(dd,1H,J=2.2Hz,J=8.9Hz),6.64(d,1H,J=2.0Hz),4.13(m,2H),3.83(s,3H),3.80(m,2H),3.42(s,3H),2.60(m,2H),2.42−2.10(m,9H),2.10(s,3H),1.60(m,2H),1.12(m,2H),1.06(t,3H,J=7.0Hz)。
N−[5−シアノ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例37)をキラル分取カラム(Chiralcell OD,流速55ml/分)で溶離液としてn−ヘプタン/エタノール(700:300)を用いて分離した。最初に溶離した鏡像異性体(実施例37A)は正の旋光性、次に溶離した鏡像異性体(実施例37B)は負の旋光性を有していた。
(+)−N−[5−シアノ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
ESI−MS[M+H+]=718.30,計算値(C36H43F3N7O7S)=717.85
HPLC(Chiralcel OD 0.46cm×25cm;n−ヘプタン/エタノール 7:3)Rf=7.29分
旋光性α(22℃,589nm,CHCl3,1mg/ml)=右旋性
1H−NMR([D6]−DMSO,500MHz)δ[ppm]=8.13(dd,1H,J=1.7Hz,J=4.9Hz),7.89(d,1H,J=8.6Hz),7.88(d,1H,J=8.8Hz),7.82(dd,1H,J=1.8Hz,J=8.6Hz),7.72(dd,1H,J=1.7Hz,J=7.7Hz),7.69(d,1H,J=1.7Hz),7.67(s,1H),7.02(dd,1H,J=4.9Hz,J=7.7Hz),6.69(dd,1H,J=2.2Hz,J=8.9Hz),6.66(d,1H,J=2.2Hz),4.18(m,2H),3.85(s,3H),3.81(m,2H),3.44(s,3H),2.62(m,2H),2.42−2.24(m,11H),1.62(m,2H),1.15(m,2H),1.09(t,3H,J=7.1Hz),0.96(t,3H,J=7.2Hz)。
(−)−N−[5−シアノ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
ESI−MS[M+H+]=718.25,計算値(C36H43F3N7O7S)=717.85
HPLC(Chiralcel OD 0.46cm×25cm;n−ヘプタン/エタノール 7:3)Rf=12.41分
旋光性α(22℃,589nm,CHCl3,1mg/ml)=左旋性
1H−NMR([D6]−DMSO,500MHz)δ[ppm]=8.12(dd,1H,J=1.6Hz,J=4.9Hz),7.88(d,1H,J=8.5Hz),7.87(d,1H,J=8.8Hz),7.80(dd,1H,J=1.7Hz,J=8.6Hz),7.71(dd,1H,J=1.5Hz,J=7.7Hz),7.68(d,1H,J=1.5Hz),7.66(s,1H),7.00(dd,1H,J=4.9Hz,J=7.6Hz),6.67(dd,1H,J=2.2Hz,J=8.9Hz),6.65(d,1H,J=2.1Hz),4.16(m,2H),3.84(s,3H),3.80(m,2H),3.44(s,3H),2.61(m,2H),2.41−2.23(m,11H),1.60(m,2H),1.14(m,2H),1.08(t,3H,J=7.1Hz),0.95(t,3H,J=7.2Hz)。
ラセミ化合物1、31及び37のラセミ分割と同様にしてラセミ化合物2〜30、32〜36及び38〜90を分割して、対応の(+)−鏡像異性体2A、3A、4A、5A、6A、7A、8A、9A、10A、11A、12A、13A、14A、15A、16A、17A、18A、19A、20A、21A、22A、23A、24A、25A、26A、27A、28A、29A、30A及び32A、33A、34A、35A及び38A、39A、40A、41A、42A、43A、44A、45A、46A、47A、48A、49A、50A、51A、52A、53A、54A、55A、56A、57A、58A、59A、60A、61A、62A、63A、64A、65A、66A、67A、68A、69A、70A、71A、72A、73A、74A、75A、76A、77A、78A、79A、80A、81A、82A、83A、84A、85A、86A、87A、88A、89A及び90A、並びに対応の(−)−鏡像異性体2B、3B、4B、5B、6B、7B、8B、9B、10B、11B、12B、13B、14B、15B、16B、17B、18B、19B、20B、21B、22B、23B、24B、25B、26B、27B、28B、29B、30B及び32B、33B、34B、35B及び38B、39B、40B、41B、42B、43B、44B、45B、46B、47B、48B、49B、50B、51B、52B、53B、54B、55B、56B、57B、58B、59B、60B、61B、62B、63B、64B、65B、66B、67B、68B、69B、70B、71B、72B、73B、74B、75B、76B、77B、78B、79B、80B、81B、82B、83B、84B、85B、86B、87B、88B、89B及び90Bを得ることができる。
(−)−N−[5−シアノ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]−4−(1−エチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
ESI−MS[M+H+]=718.25,計算値(C36H43N7O7S)=717.85。
(−)−N−[5−シアノ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−1−(フェニルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
ESI−MS[M+H+]=658.25,計算値(C34H39N7O5S)=657.79。
(−)−N−[5−シアノ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]−1’−メチル−4,4’−ビピペリジン−1−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
ESI−MS[M+H+]=703.30,計算値(C36H42N6O7S)=702.83
1H−NMR([D6]−DMSO,500MHz)δ[ppm]=9.26(1H,TFAのプロトン化),8.12(dd,1H,J=1.7Hz,J=4.9Hz),7.87(dd,2H,J=1.3Hz,J=8.7Hz),7.80(dd,1H,J=1.8Hz,J=8.5Hz),7.80(m,2H),7.66(s,1H),7.00(dd,1H,J=4.9Hz,J=7.6Hz),6.68(dd,1H,J=2.2Hz,J=8.9Hz),6.65(d,1H,J=2.1Hz),4.16(m,2H),3.85(s,6H),3.44−3.41(m,5H),2.85(m,2H),2.73(m,2H),2.57(m,2H),1.81(m,2H),1.55(m,2H),1.34−1.22(m,4H),1.08(t,3H,J=7.0Hz),0.92(m,2H)。
(−)−N−[5−シアノ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−3−イル]−1’−エチル−4,4’−ビピペリジン−1−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
ESI−MS[M+H+]=717.35,計算値(C37H44N6O7S)=716.86
一般式Xを有するアミンは合成スキーム1または2に従って還元アミノ化により製造され得る。これはアミン化合物1−エチル−4−ピペリジン−4−イルピペラジンの製造を例として用いて示す。
1−エチル−4−ピペリジン−4−イルピペラジン
91a)4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
氷冷しながら、N−エチルピペラジン(29.2g,256ミリモル)及び4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1−Boc−4−ピペリドンに相当)(50.0g,256ミリモル)をまずエタノール(800ml)に装入し、氷酢酸(15.4g,256ミリモル)を添加した。次いで、冷却した反応混合物にアセトキシホウ水素化ナトリウム(16.1g,256ミリモル)を一度に少しずつ添加した。まず、少量のガスが発生し、還元剤の2/3を添加した後には発泡が観察され得た。反応混合物を室温で一晩攪拌した。後処理のために、冷却しながら2N 水性水酸化ナトリウム溶液(200ml)を反応溶液に添加し、溶媒エタノールを留去し、残存している反応混合物を水で希釈した。混合物をジエチルエーテル(2×)で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液(1×)で洗浄し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。所望生成物を黄色油状物として得た。その後、シリカゲルを充填した4l Nutscheフィルターで溶離液としてジクロロメタン及び10% メタノールを用いるクロマトグラフィーにかけた。こうして、全部で40g(135ミリモル,53%)の4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルが得られた。
保護基を除去するために、4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(40g,135ミリモル)をまずメタノール(200ml)に装入し、ジクロロメタン(1.8l)及びイソプロパノール中5〜6M HCl溶液(100ml)を添加した。溶液は懸濁するようになり、少量のガスの発生が観察され得た。反応混合物を40℃(水浴温度)で1時間、週末の間室温で攪拌した。所望生成物まで完全に脱保護するために、更にイソプロパノール中5〜6M HCl溶液(50ml)を添加し、混合物を40℃で攪拌した。ジクロロメタンを回転蒸発器を用いて留去し、更にメタノール(200ml)及びイソプロパノール中5〜6M HCl溶液(30ml)を添加した。還流下で1時間攪拌した後、大量のガスを発生しながら白色懸濁液が形成された。その後、低粘性懸濁液が形成され、これを室温まで冷却した。沈殿を吸引しながら濾別し、メタノール及びジエチルエーテルで洗浄した。乾燥後、36g(117ミリモル,87%)の1−エチル−4−ピペリジン−4−イルピペラジンがクロリド塩として単離された。
バソプレッシンV1b受容体結合アッセイ:
試験物質を10−2Mの濃度でDMSO中に溶解し、更にDMSOで5×10−4〜5×109Mに希釈した。この一連のDMSO前希釈物をアッセイ緩衝液を用いて1:10希釈した。物質濃度を再びアッセイ混合物(混合物中2% DMSO)で1:5希釈した。
安定的に発現させたヒトバソプレッシンV1b受容体を含むCHO−K1細胞(クローン3H2)を収集し、プロテアーゼ阻害剤(Roche complete Mini # 1836170)の存在下、50mM トリス−HCl中でPolytronホモジナイザーを用いて中設定値で2×10秒間ホモジナイズした後、40000×gで1時間遠心した。膜ペレットを再び上記したようにホモジナイズし、遠心した後、50mM トリス−HCl(pH7.4)に取り、ホモジナイズし、−190℃の液体窒素中でアリコートで凍結保存した。
結合アッセイは、Taharaら(Tahara Aら,Brit.J.Pharmacol.,125,1463−1470(1998))の方法に基づく方法により実施した。インキュベーション緩衝液は50mM トリス、10mM MgCl2、0.1% BSA(pH7.4)であった。
結合パラメーターをSASでの非線形回帰により計算した。プログラムのアルゴリズムはリガンド分析プログラム(Munson PJ and Rodbard D,Analytical Biochem.107,220−239(1980))と同様に操作する。組換えヒトV1b受容体に対する3H−AVPのKdは0.4nMであり、Ki値を測定するために使用した。
試験物質を10−2Mの濃度でDMSO中に溶解した。このDMSO溶液を更にインキュベーション緩衝液(50mM トリス,10mM MgCl2,0.1% BSA(pH7.4))で希釈した。
安定的に発現させたヒトバソプレッシンV1a受容体を含むCHO−K1細胞(クローン5)を収集し、プロテアーゼ阻害剤(Roche complete Mini # 1836170)の存在下、50mM トリス−HCl中でPolytronホモジナイザーを用いて中設定値で2×10秒間ホモジナイズした後、40000×gで1時間遠心した。膜ペレットを再び上記したようにホモジナイズし、遠心した後、50mM トリス−HCl(pH7.4)に取り、ホモジナイズし、−190℃の液体窒素中でアリコートで凍結保存した。
結合アッセイは、Taharaら(Tahara Aら,Brit.J.Pharmacol.,125,1463−1470(1998))の方法に基づく方法により実施した。
結合パラメーターをSASでの非線形回帰により計算した。プログラムのアルゴリズムはリガンド分析プログラム(Munson PJ and Rodbard D,Analytical Biochem.107,220−239(1980))と同様に操作する。組換えhV1a受容体に対する125I−AVPのKdを飽和実験で調べた。1.33nMのKdをKi値を測定するために使用した。
試験物質を10−2Mの濃度でDMSO中に溶解した。このDMSO溶液を更にインキュベーション緩衝液(50mM トリス,10mM MgCl2,0.1% BSA(pH7.4))で希釈した。
安定的に発現させたヒトバソプレッシンV2受容体を含むCHO−K1細胞(クローン23)を収集し、プロテアーゼ阻害剤(Roche complete Mini # 1836170)の存在下、50mM トリス−HCl中でPolytronホモジナイザーを用いて中設定値で2×10秒間ホモジナイズした後、40000×gで1時間遠心した。膜ペレットを再び上記したようにホモジナイズし、遠心した後、50mM トリス−HCl(pH7.4)に取り、ホモジナイズし、−190℃の液体窒素中でアリコートで凍結保存した。
結合アッセイは、Taharaら(Tahara Aら,Brit.J.Pharmacol.,125,1463−1470(1998))の方法に基づく方法により実施した。
結合パラメーターをSASでの非線形回帰により計算した。プログラムのアルゴリズムはリガンド分析プログラム(Munson PJ and Rodbard D,Analytical Biochem.107,220−239(1980))と同様に操作する。組換えヒトV2受容体に対する3H−AVPのKdは2.4nMであり、Ki値を測定するために使用した。
試験物質を10−2Mの濃度でDMSO中に溶解し、インキュベーション緩衝液(50mM トリス,10mM MgCl2,0.1% BSA(pH7.4))で希釈した。
一時的に発現する組換えヒトオキシトシン受容体を含むコンフルエントHEK−293細胞を室温で750×gで5分間遠心した。残渣を氷冷溶解緩衝液(50mM トリス−HCl,10% グリコール,pH7.4及びRoche Completeプロテアーゼ阻害剤)に取り、4℃で浸透圧ショックに20分間かけた。次いで、溶解細胞を4℃で750×gで20分間遠心し、残渣をインキュベーション緩衝液に取り、107細胞/mlのアリコートを作成した。このアリコートを使用するまで−80℃で凍結した。
実験当日に、細胞を解凍し、インキュベーション緩衝液で希釈し、Multipette Combitip(ハンブルクに所在のEppendorf)を用いてホモジナイズした。0.250mlの反応混合物は試験物質(阻害プロット)またはインキュベーション緩衝液のみ(全結合)の存在下で2〜5×104組換え細胞、3〜4nM 3H−オキシトシン(PerkinElmer,NET 858)から構成した。非特異的結合を10−6M オキシトシン(Bachem AG,H2510)を用いて測定した。3組の測定を実施した。結合及び遊離ラジオリガンドをWhatmangF/Bガラス繊維フィルターを用いる真空下での濾過によりSkatron細胞ハーベスター7000を用いて分離した。結合放射能をTricarbベーターカウンターモデル2000または2200CA(Packard)を用いる液体シンチレーション測定により調べた。
結合パラメーターをMunson and Rodbard(Analytical Biochem,1980;107:220−239)のリガンドプログラムと同様に非線形回帰(SAS)により計算した。組換えhOT受容体に対する3H−オキシトシンのKdは7.6nMであり、Ki値を測定するために使用した。
本発明の化合物の代謝安定性を以下のアッセイで調べた。
0.5μMの試験物質を、マイクロタイタープレートにおいて0.05M リン酸カリウム緩衝液(pH7.4)中でいろいろな種(ラット、ヒトまたは他の種)の肝ミクロソーム(0.25mgのミクロソームタンパク質/ml)と一緒に37℃で5分間プレインキュベートする。NADPH(1mg/ml)を添加することにより反応を開始させる。0、5、10、15、20及び30分後、50μlのアリコートを取り、同一容量のアセトニトリルを用いて反応を直ちに停止し、冷却する。分析するまでサンプルを凍結させる。MSMSを用いて、非分解試験物質の残存濃度を測定する。試験物質シグナル/時間曲線の増加から、半減期(T1/2)を求める。試験物質の半減期は一次カイネティックを前提として化合物濃度の経時的減少から計算し得る。ミクロソームクリアランス(mCl)をmCl=ln2/T1/2/(mg/mlの単位のミクロソームタンパク質の含量)×1000[ml/分/mg](文献:Di,The Society for Biomoleculaur Screening,2003,453−462;Obach,DMD,1999,vol.27,N 11,1350−1359に従って改変)として計算する。
96ウェル透析チャンバの片側に1または10μMの試験物質を添加した150μlのラットまたはヒト血漿をピペットで移し、他の側には150μlのPPS緩衝液をピペットで移す。チャンバを6〜8000ダルトンのカットオフを有する透析膜により隔離する。
(2C9及び3A4に対するルミネセンス基質)
0.4mg/mlのヒト肝ミクロソームを0.05M リン酸カリウム緩衝液(pH7.4)中試験しようとする試験物質(0〜20μM)、CYP特異的物質と37℃で10分間プレインキュベートする。CYP 2C9に対するCyp特異的物質はルシフェリンHであり、CYP 3A4に対するCyp特異的物質はルシフェリンBEである。NADPHを添加することにより反応を開始させる。室温で30分間インキュベーション後、ルシフェリン検出試薬を添加し、生じたルミネセンスシグナルを測定する(文献:Promega,Technical Bulletin P450−GLO(商標)アッセイに従って改変)。
試験は2部からなる。第1部では、試験物質を肝ミクロソーム(+NADPH)とプレインキュベートした後=プレインキュベーション、物質を添加する。第2部では、物質及び試験物質を同時に添加する=コインキュベーション。
0.05mg/mlのミクロソームタンパク質(ヒト肝ミクロソーム)を50mM リン酸カリウム緩衝液中で0〜10μM(または、50μM)の試験物質と5分間プレインキュベートする。NADPHを用いて反応を開始させる。30分後、4μMのミダゾラム(最終濃度)を添加し、混合物を更に10分間インキュベートする。10分後、75μlの反応溶液を除去し、150μlのアセトニトリル溶液を用いてクエンチする。
0.05mg/mlのミクロソームタンパク質(ヒト肝ミクロソーム)、4μMのミダゾラム(最終濃度)及び0〜10μM(または、50μM)の試験物質を50mM リン酸カリウム緩衝液中で5分間プレインキュベートする。NADPHを用いて反応を開始させる。10分後、75μlの反応溶液を除去し、150μlのアセトニトリル溶液を用いてクエンチする。MSMS(文献:Obdach,Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics,Vol.316,1,336−348,2006;Walsky,Drug Metabolism and Disposition,Vol.32,6,647−660,2004に従って改変)により分析するまでサンプルを凍結する。
本発明の化合物の水溶解度を、例えば所謂“振とうフラスコ”方法(ASTM International:E 1148−02,Standard test methods for measurement of aqueous solubility,Book of Standards Volume 11.05に従う)に従って測定され得る。過剰の固体化合物を特定のpHを有する緩衝溶液(例えば、リン酸緩衝液pH7.4)に添加し、生じた混合物を定常状態に達するまで(典型的には24または48時間、時には最長7日間)振とうまたは攪拌する。次いで、未溶解の固体を濾過または遠心により除去し、溶解した化合物の濃度を適切な較正曲線を用いてUV分光法または高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により測定する。
Claims (51)
- R5は水素またはメトキシである請求項1に記載の化合物。
- R7は水素、メチルまたはエチルである請求項1に記載の化合物。
- R5は水素またはメトキシであり;
R7は水素、メチルまたはエチルであり;
X1は−NH−であり;
X2はNであり;
X3はCHである
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。 - R5は水素またはメトキシであり;
R7は水素、メチルまたはエチルであり;
X1は−NH−であり;
X2はCHであり;
X3はNである
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。 - R5はメトキシであり;
R6はメトキシであり;
R7はメチルまたはエチルであり;
X1は−NH−であり;
X2はCHであり、X3はNであるか、または
X2はNであり、X3はCHである
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。 - R5はメトキシであり;
R6はメトキシであり;
R7はメチルであり;
X1は−NH−であり;
X2はNであり;
X3はCHである
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。 - R5はメトキシであり;
R6はメトキシであり;
R7はメチルであり;
X1は−NH−であり;
X2はCHであり;
X3はNである
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。 - R5はメトキシであり;
R6はメトキシであり;
R7はエチルであり;
X1は−NH−であり;
X2はCHであり;
X3はNである
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。 - 光学活性形態で存在しており、直線偏光の偏光面を左に回転させる遊離塩基形態の当該の一般式(I)を有する化合物の(左旋性)(−)−鏡像異性体である請求項1から9のいずれか一項に記載の一般式(I)を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、互変異性体及び/またはプロドラッグ。
- 対応の左旋性(−)−鏡像異性体が50%以上の光学純度(鏡像異性体過剰率,ee)で存在している光学活性形態の請求項10に記載の一般式(I)を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、互変異性体及びプロドラッグ。
- C−3環炭素原子で好ましい絶対配置を有する鏡像異性体が50%以上の光学純度(鏡像異性体過剰率,ee)で存在している光学活性形態の請求項11に記載の一般式(I)を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、互変異性体及びプロドラッグ。
- 対応の左旋性(−)−鏡像異性体が90%以上の光学純度(鏡像異性体過剰率,ee)で存在している光学活性形態の請求項10に記載の一般式(I)を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、互変異性体及びプロドラッグ。
- C−3環炭素原子で好ましい絶対配置を有する鏡像異性体が90%以上の光学純度(鏡像異性体過剰率,ee)で存在している光学活性形態の請求項11に記載の一般式(I)を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、互変異性体及びプロドラッグ。
- ラセミ化合物の形態の請求項1から9のいずれか一項に記載の一般式(I)を有する化合物、並びに一般式(I)を有する化合物のラセミ化合物の医薬的に許容され得る塩、互変異性体及びプロドラッグ。
- 少なくとも1つの請求項1から16のいずれか一項に記載の一般式(I)を有する化合物、或いは少なくとも1つのその医薬的に許容され得る塩、互変異性体またはプロドラッグを含む薬剤。
- 薬剤として使用するための少なくとも1つの請求項1から16のいずれか一項に記載の一般式(I)を有する化合物、或いは少なくとも1つのその医薬的に許容され得る塩、互変異性体またはプロドラッグ。
- 少なくとも1つのバソプレッシン依存性疾患を治療及び/または予防するための少なくとも1つの請求項1から16のいずれか一項に記載の一般式(I)を有する化合物、或いは少なくとも1つのその医薬的に許容され得る塩、互変異性体またはプロドラッグの使用。
- 糖尿病、インスリン抵抗性、夜尿症、失禁、血液凝固障害が生じている疾患からなる群から選択される少なくとも1つの障害を治療及び/または予防するため及び/または排尿を遅らすための少なくとも1つの請求項1から16のいずれか一項に記載の一般式(I)を有する化合物、或いは少なくとも1つのその医薬的に許容され得る塩、互変異性体またはプロドラッグの使用。
- 高血圧症、肺性高血圧症、心不全、心筋梗塞、冠動脈痙縮、不安定型狭心症、PTCA(経皮経管的冠動脈形成術)、心虚血、腎臓系の障害、浮腫、腎血管痙縮、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュワルツ−バーター症候群、胃腸管の障害、胃血管痙縮、肝硬変、胃及び腸の潰瘍、嘔吐、化学療法中に生ずる嘔吐及び/または乗り物酔いからなる群から選択される少なくとも1つの障害を治療及び/または予防するための少なくとも1つの請求項1から16のいずれか一項に記載の一般式(I)を有する化合物、或いは少なくとも1つのその医薬的に許容され得る塩、互変異性体またはプロドラッグの使用。
- 情動障害を治療するための少なくとも1つの請求項1から16のいずれか一項に記載の一般式(I)を有する化合物、或いは少なくとも1つのその医薬的に許容され得る塩、互変異性体またはプロドラッグの使用。
- 不安障害及び/またはストレス依存性不安障害を治療するための少なくとも1つの請求項1から16のいずれか一項に記載の一般式(I)を有する化合物、或いは少なくとも1つのその医薬的に許容され得る塩、互変異性体またはプロドラッグの使用。
- 記憶障害及び/またはアルツハイマー病を治療するための少なくとも1つの請求項1から16のいずれか一項に記載の一般式(I)を有する化合物、或いは少なくとも1つのその医薬的に許容され得る塩、互変異性体またはプロドラッグの使用。
- 精神病及び/または精神障害を治療するための少なくとも1つの請求項1から16のいずれか一項に記載の一般式(I)を有する化合物、或いは少なくとも1つのその医薬的に許容され得る塩、互変異性体またはプロドラッグの使用。
- クッシング症候群または他のストレス依存性疾患を治療するための少なくとも1つの請求項1から16のいずれか一項に記載の一般式(I)を有する化合物、或いは少なくとも1つのその医薬的に許容され得る塩、互変異性体またはプロドラッグの使用。
- 睡眠障害を治療するための少なくとも1つの請求項1から16のいずれか一項に記載の一般式(I)を有する化合物、或いは少なくとも1つのその医薬的に許容され得る塩、互変異性体またはプロドラッグの使用。
- 抑鬱性障害を治療するための少なくとも1つの請求項1から16のいずれか一項に記載の一般式(I)を有する化合物、或いは少なくとも1つのその医薬的に許容され得る塩、互変異性体またはプロドラッグの使用。
- 小児期発症気分障害を治療及び/または予防するための請求項28に記載の使用。
- 血管運動性症状及び/または体温調節性機能不全、例えば“ほてり”症状を治療するための少なくとも1つの請求項1から16のいずれか一項に記載の一般式(I)を有する化合物、或いは少なくとも1つのその医薬的に許容され得る塩、互変異性体またはプロドラッグの使用。
- 薬物依存症、薬剤依存症及び/または他の要因により媒介される依存症を治療及び/または予防するため、依存症を媒介する1つ以上の要因の禁断に起因するストレスを治療及び/または予防するため、及び/または薬物依存症、薬剤依存症及び/または他の要因により媒介される依存症へのストレス誘発性再発を治療及び/または予防するための少なくとも1つの請求項1から16のいずれか一項に記載の一般式(I)を有する化合物、或いは少なくとも1つのその医薬的に許容され得る塩、互変異性体またはプロドラッグの使用。
- 統合失調症及び/または精神病を治療及び/または予防するための少なくとも1つの請求項1から16のいずれか一項に記載の一般式(I)を有する化合物、或いは少なくとも1つのその医薬的に許容され得る塩、互変異性体またはプロドラッグの使用。
- 患者に対して有効量の少なくとも1つの請求項1から16のいずれか一項に記載の一般式(I)を有する化合物、或いは少なくとも1つのその医薬的に許容され得る塩、互変異性体またはプロドラッグを投与することを含む前記患者における糖尿病、インスリン抵抗性、夜尿症、失禁、血液凝固障害が生じている疾患からなる群から選択される少なくとも1つの障害を治療及び/または予防するため及び排尿を遅らすための方法。
- 患者に対して有効量の少なくとも1つの請求項1から16のいずれか一項に記載の一般式(I)を有する化合物、或いは少なくとも1つのその医薬的に許容され得る塩、互変異性体またはプロドラッグを投与することを含む前記患者における高血圧症、肺性高血圧症、心不全、心筋梗塞、冠動脈痙縮、不安定型狭心症、PTCA(経皮経管的冠動脈形成術)、心虚血、腎臓系の障害、浮腫、腎血管痙縮、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュワルツ−バーター症候群、胃腸管の障害、胃血管痙縮、肝硬変、胃及び腸の潰瘍、嘔吐、化学療法中に生ずる嘔吐及び乗り物酔いからなる群から選択される少なくとも1つの障害の治療及び/または予防方法。
- 患者に対して有効量の少なくとも1つの請求項1から16のいずれか一項に記載の一般式(I)を有する化合物、或いは少なくとも1つのその医薬的に許容され得る塩、互変異性体またはプロドラッグを投与することを含む前記患者における情動障害の治療及び/または予防方法。
- 患者に対して有効量の少なくとも1つの請求項1から16のいずれか一項に記載の一般式(I)を有する化合物、或いは少なくとも1つのその医薬的に許容され得る塩、互変異性体またはプロドラッグを投与することを含む前記患者における不安障害及び/またはストレス依存性不安障害の治療方法。
- 患者に対して有効量の少なくとも1つの請求項1から16のいずれか一項に記載の一般式(I)を有する化合物、或いは少なくとも1つのその医薬的に許容され得る塩、互変異性体またはプロドラッグを投与することを含む前記患者における記憶障害及び/またはアルツハイマー病の治療方法。
- 患者に対して有効量の少なくとも1つの請求項1から16のいずれか一項に記載の一般式(I)を有する化合物、或いは少なくとも1つのその医薬的に許容され得る塩、互変異性体またはプロドラッグを投与することを含む前記患者における精神病及び/または精神障害の治療方法。
- 患者に対して有効量の少なくとも1つの請求項1から16のいずれか一項に記載の一般式(I)を有する化合物、或いは少なくとも1つのその医薬的に許容され得る塩、互変異性体またはプロドラッグを投与することを含む前記患者におけるクッシング症候群の治療方法。
- 患者に対して有効量の少なくとも1つの請求項1から16のいずれか一項に記載の一般式(I)を有する化合物、或いは少なくとも1つのその医薬的に許容され得る塩、互変異性体またはプロドラッグを投与することを含む前記患者における睡眠障害の治療方法。
- 患者に対して有効量の少なくとも1つの請求項1から16のいずれか一項に記載の一般式(I)を有する化合物、或いは少なくとも1つのその医薬的に許容され得る塩、互変異性体またはプロドラッグを投与することを含む前記患者における抑鬱性障害の治療方法。
- 小児期発症気分障害を治療及び/または予防するための請求項41に記載の方法。
- 患者に対して有効量の少なくとも1つの請求項1から16のいずれか一項に記載の一般式(I)を有する化合物、或いは少なくとも1つのその医薬的に許容され得る塩、互変異性体またはプロドラッグを投与することを含む前記患者における血管運動性症状及び/または体温調節性機能不全、例えば“ほてり”症状の治療及び/または予防方法。
- 患者に対して有効量の少なくとも1つの請求項1から16のいずれか一項に記載の一般式(I)を有する化合物、或いは少なくとも1つのその医薬的に許容され得る塩、互変異性体またはプロドラッグを投与することを含む前記患者における薬物依存症、薬剤依存症及び/または他の要因により媒介される依存症を治療及び/または予防するため、依存症を媒介する1つ以上の要因の禁断に起因するストレスを治療及び/または予防するため、及び/または薬物依存症、薬剤依存症及び/または他の要因により媒介される依存症へのストレス誘因性再発を治療及び/または予防するための方法。
- 患者に対して有効量の少なくとも1つの請求項1から16のいずれか一項に記載の一般式(I)を有する化合物、或いは少なくとも1つのその医薬的に許容され得る塩、互変異性体またはプロドラッグを投与することを含む前記患者における統合失調症及び/または精神病の治療及び/または予防方法。
- 患者は哺乳動物、好ましくはヒト、非ヒトまたは非ヒトトランスジェニック哺乳動物である請求項33から45のいずれか一項に記載の方法。
- それ自体公知の方法ステップの実施及び/または類似の実施において本発明の技術的教示の知識を有している当業者により製造され得る少なくとも1つの請求項1から16のいずれか一項に記載の一般式(I)を有する化合物の製造方法。
- 疾患または障害の治療及び/または予防において使用するための請求項1から7のいずれか一項に記載の式(I)を有する化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩、互変異性体またはプロドラッグ。
- 請求項19から32のいずれか一項に記載の疾患または障害の治療及び/または予防において使用するための請求項48に記載の化合物。
- 疾患または障害の治療及び/または予防用薬剤を製造するための請求項1から7のいずれか一項に記載の式(I)を有する化合物、或いは少なくとも1つのその医薬的に許容され得る塩、互変異性体またはプロドラッグの使用。
- 疾患または障害は請求項19から32のいずれか一項に記載されている請求項50に記載の使用。
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