WO2006100081A2 - Substituierte oxindol-derivate, diese enthaltende arzneimittel und deren verwendung - Google Patents

Substituierte oxindol-derivate, diese enthaltende arzneimittel und deren verwendung Download PDF

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WO2006100081A2
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Wolfgang Wernet
Wilfried Hornberger
Liliane Unger
Hervé Geneste
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    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to novel oxindole derivatives, medicaments containing them and their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
  • Vasopressin is an endogenous hormone that exerts various effects on organs and tissues. Vasopressin is related to oxytocin (OT), so that both peptides to a vasopressin / oxytocin family summarizes. In various disease states, it is believed that the vasopressin / oxytocin system plays a role, such as heart failure and hypertension.
  • V1a, V1b or V3 and V2 receptors three vasopressin receptors (V1a, V1b or V3 and V2 receptors) and an oxytocin receptor (OT receptor) are known, via which vasopressin and oxytocin mediate their effects.
  • Antagonists of these receptors in particular also antagonists which specifically bind only one of the above receptors, represent new therapeutic approaches to the treatment of diseases.
  • M. Thibonnier, Exp. Olpin Invest. Drugs 1998, 7 (5), 729-740 For example, it has been found that a selective antagonist of the vasopressin V1b receptor exerts anxiolytic and anti-depressant effects in animal models (Griebel et al., PNAS 2002, 99, 6370; Serradeil-Glai, et al., J. Pharm. Exp. Ther. 2002, 300, 1122). Since the models described have some predictive power for the expected clinical effects, antagonists of the V1 b receptor are useful for the treatment of emotional disorders or diseases, e.g. Stress, anxiety and / or depression, of particular interest.
  • Oxytocin is a hormone produced in neurosecretory neurons of the hypothalamus and, bound to neurophysins, transported to the pituitary backbone and stored there. Oxytocin stimulates the contraction of the uterine musculature and the myoepithelial cells of the mammary gland (milk injection); the uterine contractility is varied by estrogens (promoting effects) and progestagens (inhibitory effects). Oxytocin is degraded by the enzyme oxytocinase. Oxytocin is used in obstetrics (eg burteintechnisch, in postpartum uterine atony) (cited from: Roche Lexicon Medicine 5th edition).
  • novel substituted oxindoles which carry an arylsulfonyl group in the 1-position.
  • 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2H-indole-2-ones have already been described as ligands of vasopressin receptors.
  • WO 93/15051 and WO 98/25901 describe 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones as ligands of the vasopressin receptors in which the oxindole skeleton is in the 3-position by two alkyl radicals substituted, which may also be a cycloalkyl radical (spiro linkage).
  • the spiro ring may contain heteroatoms such as oxygen and nitrogen (optionally with substituents).
  • WO 95/18105 describes 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones as ligands of the vasopressin receptors which have a nitrogen atom in the 3-position.
  • radicals are attached in the 3-position, which may be alkyl, cycloalkyl, phenyl or benzyl radicals (each optionally with substituents).
  • WO 03/008407 describes 1-phenylsulfonyloxindoles in which pyridylpiperazines are bonded to the oxindole in the 3-position via an oxycarbonyl group.
  • the object of the present invention is to develop novel compounds for treating treatment or prophylaxis of various vasopressin-dependent or oxytocin-dependent diseases.
  • the compounds should have a high and selective activity for one of the receptors from the vasopressin / oxytocin receptor family, in particular the V1b receptor.
  • the compounds should show improvements over the known compounds, in particular higher selectivity to the binding to the V1a and OT receptors, better metabolic stability and better pharmacological activity in suitable models that allow prognostic statements for use in therapy ,
  • R 1 is hydrogen, C r C 4 alkyl, O- (C r C 4 alkyl), Cl or F;
  • R 2 is OC r C 4 alkyl, C r C 6 alkyl, or Cl;
  • R 3 is hydrogen, F, Cl, (CH 2 V 2 -CN, CF 3 , OCF 3 , CONH 2 , CONH (C 1 -C 4 -alkyl), CON (C 1 -C 4 -alkyl) (C 1 - C 4 -alkyl), NHCHO, NHCONH 2, NH (C 0 - C 4 alkylene) CONH 2, NH (C 0 -C 4 -alkylene) CONH (C r C 4 -alkyl), NHCOCH 3, NO 2, (CH 2 ) 1-2 -OH, OC r C 6 -alkyl, (CH 2 ) 1-2 -OC r C 4 -alkyl,
  • B is a mono-, bi- or tricyclic heteroaromatic ring system represents, which may consist of 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or 15 ring members, wherein the ring members in addition to carbon also one, two, three, four, five, six or seven same or different heteroatoms independently of one another can be selected from the group consisting of O, N and S and the hetero-members may be in one, two or distributed in the rings, the ring system being at most one S-ring member, two O-ring members and May contain 4 N-ring members, and wherein the ring system contains at least one S, O or N-ring member,
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 may additionally be substituted by one, two, three or four radicals selected from the group consisting of R 4 , R 5 , R 6 and R 7 , where R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are independently and independently of one another each occurrence are selected from the group consisting of hydrogen, Cl, Br, I, F, (CH 2 ) 0-2 -CN, CF 3 , OCF 3 , CONH 2 , CONH (C r C 4 alkyl), CON (C 1 -C 4 alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl), NHCHO, NH (Co -4 -A [kylen) CONH (C r C 4 -alkyl), NHCOCH 3, NO 2, OH, OC r is C 4 -alkyl, (CH 2 ) o -2 -O- (CH 2 ) o -3 -CH 3 , OC 0 -C 4 -alkylene-phen
  • X is O, NH or N-CN
  • Y 1 is C or N
  • n 1 or 2;
  • Z is a mono-, bi- or tricyclic heteroaromatic ring having 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 C atoms as ring members and 1, 2, 3, 4 , 5, 6 or 7 identical or different heteroatoms, which are independently selected from the group consisting of N 1 S and O, as ring members,
  • Z may additionally be substituted by the radicals R 8 , R 9 and R 10 ; wherein R 8 , R 9 and R 10 each independently of one another may have the meanings mentioned below, namely
  • R 8 is hydrogen, Cl, Br, I, F, (CH 2 ) Q-2 -CN, CF 3 , OCF 3 , CONH 2 , COOH, CONH (C r C 4 alkyl), CON (C 1 -C 4 Alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl), NHCHO, NHCONH 2 , NH (C 0 -C 4 -alkylene) CONH 2 , NH (C 0 -C 4 -alkylene) CONH (C r C 4 -alkyl) , NHCOCH 3 , NO 2 , (CH 2 V 2 -OH, O-)
  • R 9 is hydrogen, Cl, Br, I 1 F, (CH 2 ) o- 2 -CN, CF 3 , OCF 3 , CONH 2 , COOH, CONH (C 1 -C 4 -AIRyI) 1 CON (C r C 4 alkyl) (C 1 -C 4 alkyl) l NHCHO, NHCONH 2, NH (C 0 -C 4 -alkylene) CONH 2l NH (C 0 -C 4 - AlkylenjCONHtCrOrAlkyl), NHCOCH 3, NO 2, (CH 2 V 2 -OH 1 O- CRCE alkyl, (CH 2) i -2 -O-Ci-C 4 -alkyl, OC 0 -C 4 -alkylene-phenyl,
  • R 10 is hydrogen, Cl, F, C 1 -Ce-AIRyI, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, or C o -C 4 may be -alkylene-phenyl;
  • a preferred embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (I) in which the variables independently of one another have the following meanings:
  • R 1 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, 0- (C 1 -C 4 -alkyl) 1 Cl or F;
  • R 2 is OC r C 4 alkyl, C r C 6 alkyl, or Cl;
  • R 3 is hydrogen, F, Cl, (CH 2) 0-2 -CN, CF 3, OCF 3, CONH 2, CONH (C 1 - C 4 -alkyl) 1 CON (C 1 -C 4 -AHCyI) ( C 1 -C 4 -alkyl) 1 NHCHO, NHCONH 2, NH (C 0 -C 4 -alkylene) CONH 2, NH (C 0 -C 4 -alkylene) CONH (C 1 -C 4 -alkyl), NHCOCH 3 , NO 2, (CH 2) I-2 -OH, OC r C 6 alkyl, (CH2) ⁇ - OC 1 -C 4 -alkyl, OC 0 -C 4 -alkylene-phenyl, phenyl, C r C 6- alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl or C 2 -
  • B represents a mono-, bi- or tricyclic heteroaromatic ring system, which may consist of 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or 15 ring members, wherein the ring members in addition to carbon and a , two, three, four, five, six or seven identical or different heteroatoms independently of one another may be selected from the group consisting of O, N and S and the hetero-members may be in one, in two or distributed in the rings, wherein the ring system a maximum of one S-ring member, two O-ring members and 4 N-ring members may contain simultaneously, and wherein the ring system but contains at least one S, O or N-ring member,
  • B may additionally be substituted by one, two, three or four radicals selected from the group consisting of R 4 , R 5 , R 6 and R 7 , where R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are independently from each other and independently of their occurrence are selected from the group consisting of hydrogen, Cl, Br, I 1 F, (CH 2 ) 0-2 -CN, CF 3 , OCF 3 , CONH 2 , CONH (C r C 4 Alkyl), CON (C r C 4 alkyl) (C r C 4 alkyl), NHCHO, NH (C 0-4 alkylene) CONH (C r C 4 alkyl), NHCOCH 3 , NO 2 , OH .
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are independently from each other and independently of their occurrence are selected from the group consisting of hydrogen, Cl, Br, I 1 F, (CH 2 ) 0-2 -CN, CF 3 , OCF 3 , CONH 2 ,
  • W is O, CH 2 or NH
  • X is O, NH or N-CN
  • Y 1 is C or N
  • Y 2 is C or N
  • n 1 or 2;
  • n 2 or 3;
  • Z is a radical selected from the group consisting of the radicals
  • Z is a radical selected from the group consisting of the radicals benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, indolyl, 5-azaindolyl, 6-azaindolyl, 7-azaindolyl, imidazo [1, 5-a] pyridinyl and pyrazolo [1 , 5-a] pyridinyl, where
  • a 2 and A 3 may independently be N or C;
  • a 1 may be N, C, O or S;
  • D 1 , D 2 , D 3 , D 4 and D 5 can independently be C or N, wherein at least one of the variables D 1 , D 2 , D 3 , D 4 or D 5 N is
  • each Z may additionally be substituted by the radicals R 8 , R 9 and R 10 , where R 8 , R 9 and R 10 may each independently of one another have the meanings given below, namely
  • R 8 is hydrogen, Cl, Br, I 1 F, (CH 2 V 2 -CN, CF 3, OCF 3, CONH 2, COOH 1 CONH (C r C 4 alkyl), CON (C r C 4 alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl), NHCHO, NHCONH 2 , NH (C 0 -C 4 -alkylene) CONH 2 , NH (C 0 -C 4 -)
  • Alkylene CONH (C 1 -C 4 -alkyl), NHCOCH 3, NO 2, (CH 2) 0-2 -OH, O- CrC ⁇ -alkyl, (CH 2) 2 -O-C i-C4alkyl, OC 0 -C 4 -alkylene-phenyl, phenyl, C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl and C 2 -C 6 -alkynyl, NH 2, NH (C r C 4 alkyl) or N ( C r C 4 alkyl) (C r C 4 alkyl);
  • R 9 is hydrogen, Cl 1 Br, I, F, (CH 2) 0-2 -CN, CF 3, OCF 3, CONH 2, COOH, CONH (C r C 4 alkyl), CON (C r C 4 - alkyl) (C r C 4 -alkyl), NHCHO, NHCONH 2, NH (C 0 -C 4 -alkylene) CONH 2, NH (C 0 -C 4 - alkylene) CONH (C r C 4 -alkyl), NHCOCH 3, NO 2, (CH 2) 0-2 -OH, O- CRCE alkyl, (CH 2) 1-2 -O-C r C 4 -alkyl, OC 0 -C 4 -alkylene-phenyl,
  • R 10 is hydrogen, Cl, F, C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl or C 0 -C 4 -alkylene-phenyl may be;
  • a further preferred embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (I) in which the variables independently of one another have the following meanings: R 1 is hydrogen;
  • B is a radical selected from the group consisting of the radicals imidazolyl, thienyl, furanyl, pyrrolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl,
  • the radical may be substituted by one, two, three or four radicals selected from the group consisting of the radicals R 4 , R 5 , R 6 and R 7 , where R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are independently of one another and irrespective of their respective occurrence, are selected from the group consisting of hydrogen, F, Cl, CN, NO 2 , O-C 1 -C 4 -alkyl, (CH 2 ) 1-2 -O- (CH 2 ) o, 2 -CH 3 and C r C ⁇
  • R 2 is O-C 1 -C 4 -alkyl. C 1 -C 8 -alkyl or 1 Cl;
  • R 3 is hydrogen, F, Cl, CF 3 , OC r C 4 alkyl or C 1 -C 4 -AIRyI;
  • W is O, NH or CH 2 ;
  • X is O 1 NH or N-CN
  • Y 1 is C or N
  • Y 2 is C or N
  • n 1 or 2;
  • n 2 or 3;
  • Z is a radical selected from the group consisting of the radicals IU
  • Z is a radical selected from the group consisting of the radicals benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, indolyl, 5-azaindolyl, 6-azaindolyl, 7-azaindolyl, imidazo [1, 5-a] pyridinyl and pyrazolo [1 , 5-a] pyridinyl,
  • a 2 and A 3 may independently be N or C;
  • a 1 may be N, C, O or S;
  • D 1 , D 2 , D 3 , D 4 and D 5 can be independently of one another and independently of their occurrence C or N, but at least one of the variables D 1 , D 2 , D 3 , D 4 or D 5 N is
  • Z may additionally be substituted in each case by the radicals R 8 , R 9 and R 10 , where R 8 , R 9 and R 10 independently of one another may have the following meanings, namely
  • R 8 is hydrogen, Cl, F, CN, CF 3 , OCF 3 , CONH 2 , NHCONH 2 , NHCOCH 3 , NO 2 , OH, OC r C 4 alkyl, C r C 6 alkyl, NH 2 , NH (C 1 -C 4 alkyl) or N (C 1 -C 4 alkyl) (C 1 -C 4 alkyl);
  • R 9 is hydrogen, Cl, F, CN 1 CF 3 , OCF 3 , CONH 2 , NHCONH 2 ,
  • NHCOCH 3, NO 2, OH, OC r C 4 alkyl, C r C 6 alkyl, NH 2, NH (C 1 - C 4 alkyl) or N (C 1 -C 4 alkyl) (C 1 - C 4 alkyl) may be;
  • R 10 can be hydrogen, F, Cl or C 1 -C 4 -alkyl;
  • a further preferred embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (I) in which the variables independently of one another have the following meanings:
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is OCH 2 CH 3 ;
  • R 3 is hydrogen
  • B is a cyclic radical selected from the group consisting of the radicals quinolinyl, thienyl, pyridyl and pyrimidinyl, each of which may be substituted by the radicals R 4 and R 5 , where R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of consisting of hydrogen, F, Cl, CN, NO 2 , OC r C 4 alkyl and C 1 -C 6 - AIKyI 7 ;
  • W is O, CH 2 or NH
  • X is CO, NH or N-CN
  • Y 1 is C or N
  • Y 2 is C or N
  • n 2;
  • n 2;
  • Z is a radical selected from the group consisting of the radicals
  • a 2 and A 3 may independently be N or C;
  • a 1 may be N, C, O or S;
  • D 1 , D 2 , D 3 , D 4 and D 5 can independently be C or N, but at least one of the variables D 1 , D 2 , D 3 , D 4 or D 5 N is
  • Z can each be substituted by the radicals R 8 , R 9 and R 10 , where R 8 , R 9 and R 10 independently of one another may have the following meanings, namely
  • R 8 is hydrogen, Cl, F, CN, CF 3 , OCF 3 , CONH 2 , NHCOCH 3 , NO 2 , OH, OC-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl, NH 2 , NH ( C r C 4 alkyl may be), or N (C 1 -C 4 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl);
  • R 9 may be hydrogen, F, Cl, OCH 3 or C r C 4 alkyl
  • R 10 is hydrogen
  • a further preferred embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (I) in which the variables independently of one another have the following meanings:
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is OCH 2 CH 3 ;
  • R 3 is hydrogen
  • B is a cyclic radical selected from the group consisting of residues quinolinyl, thienyl, pyridyl, and pyrimidinyl, which may be substituted by the radicals R 4 and 5 respectively, wherein R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting selected from hydrogen, F, Cl, CN, NO 2 , OC r C 4 alkyl and C 1 -C 6 alkyl;
  • W is O, CH 2 or NH
  • X is CO or NH
  • Y 1 is N
  • Y 2 is N
  • n 2;
  • n 2;
  • Z is a radical selected from the group consisting of the radicals
  • a 2 and A 3 may independently be N or C;
  • a 1 may be N, C, O or S;
  • D 1 , D 2 , D 3 , D 4 and D 5 may independently be C or N, wherein at least one of the variables D 1 , D 2 , D 3 , D 4 or D 5 is N
  • each Z can be substituted by the radicals R 8 , R 9 and R 10 , wherein R 8 , R 9 and R 10 independently of one another may have the following meanings, namely
  • R 8 is hydrogen, Cl, F, CN, CF 3, OCF 3, CONH 2, NHCOCH 3, NO 2, OH, OC--C 4 alkyl, C r C 4 alkyl, NH 2, NH (C 1 -C 4- alkyl k) or N (C 1 -C 4 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl);
  • R 9 may be hydrogen, F, Cl, OCH 3 or C r C 4 alkyl
  • R 10 is hydrogen
  • a further preferred embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (I) having a binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1b of less than about 10OnM, preferably not more than 50 nM, z.
  • Ki binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1b of less than about 10OnM, preferably not more than 50 nM, z.
  • O 1 OInM to less than 10 nm, or from 0.1 nm to less than 10 nm or from 10 nm to less than 10 nm or from 0.1 nm to 5 nm, or from 1 nm to 5 nm.
  • a further preferred embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (I) which have a selectivity to the vasopressin receptor subtype V1b over the vasopressin receptor subtype V1a, the quotient of Ki (VIa) / Ki (V1b) being greater than 1 ,
  • a further preferred embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (I) which have a selectivity to the vasopressin receptor subtype V1b over the vasopressin receptor subtype V2, the quotient of Ki (V2) / Ki (V1b) being greater than 1.
  • a further preferred embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (I) which have a selectivity to the vasopressin receptor subtype V1 b compared to the oxytocin (OT) receptor, the quotient of Ki (OT) / Ki (V1 b) being greater than 1 is.
  • a further preferred embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (I) which have a binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1b of less than 10 nm, preferably not more than 50 nM, e.g. 0.01nM to less than 10nM, or 0.1nM to less than 10nM or 1OnM to less than 10nM or 0.1nM to 5OnM, or 1nM to 5OnM, and selectivity to the vasopressin receptor subtype V1b over the vasopressin receptor subtype V1a , wherein the quotient of Ki (VI a) / Ki (V1b) is greater than 1.
  • a further preferred embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (I) which have a binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1 b of less than 10 nm, preferably not more than 50 nM, e.g. From 0.01nM to less than 10nM, or from 0.1nM to less than 10nM or 1OnM to less than 10nM or 0.1nM to 5OnM, or 1nM to 5OnM, and having selectivity to the vasopressin receptor subtype V1b over the vasopressin receptor subtype V2. wherein the quotient of Ki (V2) / Ki (V1b) is greater than 1.
  • a further preferred embodiment of the invention relates to compounds of general formula (I) which has a binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1 b of less than 10 nm, preferably not more than 50 nM, e.g. 0.01 nM to less than 10 nm, or 0.1 nM to less than 10 nm or 10 nm to less than 10 nm or 0.1 nm to 5 nm, or 1 nm to 5 nm, and a selectivity to the vasopressin receptor subtype V1 b compared to oxytocin ( OT) receptor, wherein the quotient of Ki (OT) / Ki (V1b) is greater than 1.
  • a further preferred embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (I) which have a binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1b of less than 10 nm, preferably not more than 50 nM, e.g. 0.01nM to less than 10nM, or 0.1nM to less than 10nM or 1OnM to less than 10nM or 0.1nM to 5OnM, or 1nM to 5OnM, and selectivities to the vasopressin receptor subtype V1b over the vasopressin receptor subtype V1a and the vasopressin receptor subtype V2, wherein the quotients of Ki (VIa) / Ki (V1b) and Ki (V2) / Ki (V1b) are each greater than one.
  • a further preferred embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (I) which have a binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1b of less than 10 nm, preferably not more than 50 nM, e.g. 0.01nM to less than 10nM, or 0.1nM to less than 10nM or 1OnM to less than 10nM or 0.1nM to 5OnM, or 1nM to 5OnM, and concurrent selectivities to the vasopressin receptor subtype V1b over the vasopressin receptor subtype V1a and oxytocin (OT) receptor, wherein the quotients of Ki (VI a) / Ki (V1 b) and Ki (OT) / Ki (V1 b) are each greater than 1.
  • a further preferred embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (I) which have a binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1 b of less than 10 nm, preferably not more than 50 nM, e.g. 0.01nM to less than 10nM, or 0.1nM to less than 10nM or 1OnM to less than 10nM or 0.1nM to 5OnM, or 1nM to 5OnM, and concurrent selectivities to the vasopressin receptor subtype V1b over the vasopressin receptor subtypes V2 and have the oxytocin (OT) receptor, wherein the quotients of Ki (V2) / Ki (V1b) and Ki (OT) / Ki (V1b) are each greater than 1.
  • a further preferred embodiment of the invention relates to compounds of general formula (I) which has a binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1b of less than 10 nm, preferably not more than 50 nM, e.g. B. from 0.01 nM to less than 10OnM, or 0.1 nM to less than 10OnM or 1OnM to less than 10OnM or 5OnM to 0.1 nM, or 1 nM to 5OnM 1 with simultaneous selectivities for the vasopressin V1b receptor subtype over the vasopressin V1a receptor subtype, vasopressin receptor subtype V2 and the oxytocin (OT) receptor, the quotients being Ki (VIa) /Ki (V1b), Ki (V2) / Ki (V1b) and Ki (OT) / Ki (V1b ) are each greater than 1.
  • Another aspect of the present invention relates to compounds of general formula (I) for use as pharmaceuticals.
  • Another aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition containing at least one compound of general formula (I).
  • Another aspect of the present invention relates to the use of at least one compound of general formula (I) for the preparation of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of vasopressin-dependent and / or oxytocin-dependent diseases.
  • a further aspect of the present invention relates to the use of at least one compound of the general formula (I) for the preparation of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of at least one disease selected from the group consisting of diabetes insipidus, enuresis noc- turna, incontinence, Diseases that cause blood clotting disorders and delays micturition.
  • a further aspect of the present invention relates to the use of at least one compound of the general formula (I) for the preparation of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of at least one disease selected from the group consisting of hypertension, pulmonary hypertension, cardiac insufficiency, myocardial infarction, Coronary spasm, unstable angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasia), ischemia of the heart, disorders of the renal system, edema, renal vasospasm, necrosis of renal cortex, hyponatremia, hypokalemia, Schwartz-Bartter syndrome, disorders of the heart Gastrointestinal tract, gastric vasospasm, hepatocirrhosis, gastric and intestinal ulcer, emesis, onset of emesis in chemotherapy, and motion sickness.
  • PTCA percutaneous transluminal coronary angioplasia
  • ischemia of the heart disorders of the renal system, edema, renal vasospasm, nec
  • Another aspect of the present invention relates to the use of at least one compound of general formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of affective disorders.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of at least one compound of the general formula (I) for the preparation of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of anxiety disorders and stress-dependent anxiety disorders.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of at least one compound of general formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of memory impairment and / or Alzheimer's disease.
  • a further aspect of the present invention relates to the use of at least one compound of the general formula (I) for the preparation of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of psychoses and / or psychotic disorders.
  • a further aspect of the present invention relates to the use of at least one compound of the general formula (I) for the preparation of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of Cushing's syndrome.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of at least one compound of general formula (I) as described above for the preparation of a medicament for the treatment of sleep disorders.
  • a further aspect of the present invention relates to the use of at least one compound of the general formula (I) as described above for the preparation of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of depressive diseases.
  • Another aspect of the present invention relates to the methods of therapeutically and / or prophylactically treating a mammal in need of treatment by administering an effective amount of at least one compound of general formula (I) for the treatment of at least one disease as described above ,
  • the mammal is a human, a non-human animal or a non-human transgenic animal.
  • a further aspect of the present invention relates to a process for preparing compounds of the general formula (I) in which the compounds of the general formula (I) are known per se according to process steps and / or under analogous application of known process steps for the person skilled in the art can be produced in knowledge of the present invention.
  • the compounds according to the invention can be present as racemates or as enantiomerically pure or diastereomerically pure compounds. Furthermore, the compounds may be present in non-salt form or, if appropriate, in salt form with physiologically tolerable acids or bases, and likewise prodrugs may be present.
  • Physiologically acceptable salts can be formed, for example, with the following anions:
  • C r C 4 alkyl in the meaning of the description preferably methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, sec-butyl or t-butyl.
  • Co-alkylene or (CH 2 ) o denote a single bond in the sense of the description.
  • C r C 4 alkylene is as defined in the description methylene, ethylene or branched or unbranched propylene or butylene.
  • d-C ⁇ -alkyl as defined in the description methyl, ethyl, or branched or unbranched propyl, butyl, pentyl or hexyl, C r C preferably 4 alkyl, that is methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, sec-butyl or t-butyl.
  • CrCe-alkylene is in the sense of the description methylene, ethylene or branched or unbranched propylene, butylene, pentylene or hexylene, preferably C 1 -C 4 -alkylene, ie methylene, ethylene or branched or unbranched propylene or butylene.
  • Heteroaromatic rings are imidazolyl, thiazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, 1, 2,3-triazolyl, 1, 2,4-triazolyl, tetrazolyl, thienyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, phthalazinyl , Benzimidazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzofuranyl, indolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzothiophenyl.
  • Heteroaromatic mono-, bi- or tricyclic ring systems are imidazolyl, thiazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, 1, 2,3-triazolyl, 1, 2,4-triazolyl, tetrazolyl, thienyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl , Phthalazinyl, benzimidazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzofuranyl, indolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzothiophenyl, carbazolyl, dibenzoazepinyl, dibenzothiophenyl, dibenzofuranyl.
  • the compounds of the invention are effective after administration by various routes, especially orally.
  • the compounds of the invention show good affinity for vasopressin receptors, in particular the vasopressin receptor subtype V1b. Since the various vasopressin receptors transmit very different effects of the vasopressin (M. Thibonnier, Exp.Opin., Invest Drugs 1998, 7 (5), 729-740; Seradeil-Le GaI, C, et al., Prague Brain Res. 2002; 139: 197-210), it is of particular importance to selectively obtain effects on, for example, a vasopressin receptor so as to obtain the desired effect without at the same time causing significant side effects. For example, vasopressin mediates via the receptor V2, effects on the kidney and its function and this would be undesirable in a possible treatment of CNS disorders.
  • the selectivity to the other vasopressin receptors is of particular importance.
  • the compounds of the invention show the advantage of having very good affinities for the vasopressin receptor V1b, and at the same time having an improved selectivity over the other receptors such as V1a, V2 and OT.
  • the present invention also provides the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases in which the course of the disease depends, at least in part, on vasopressin, i. Diseases that show an elevated vasopressin or oxytocin level, which may contribute indirectly or indirectly to the clinical picture.
  • vasopressin i. Diseases that show an elevated vasopressin or oxytocin level, which may contribute indirectly or indirectly to the clinical picture.
  • the present invention provides the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases such as diabetes insipidus, nocturnal enuresis, incontinence, diseases in which blood clotting disorders occur and / or delaying the voiding.
  • diseases such as diabetes insipidus, nocturnal enuresis, incontinence, diseases in which blood clotting disorders occur and / or delaying the voiding.
  • the present invention also provides the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of the following diseases: hypertension, pulmonary hypertension, heart failure, myocardial infarction, coronary spasm, unstable angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasia), ischemia of the heart, disorders of the renal system, edema, renal vasospasm, necrosis of the renal cortex, hyponatremia, hypokalaemia, Schwartz-Bartter syndrome, gastrointestinal disturbances, gastric vasospasm, hepatocirrhosis, gastric and intestinal ulcers, vomiting, vomiting during chemotherapy, and motion sickness.
  • diseases hypertension, pulmonary hypertension, heart failure, myocardial infarction, coronary spasm, unstable angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasia), ischemia of the heart, disorders of the renal system, edema, renal vasospasm, necrosis of the renal cortex, hypon
  • the compounds of the present invention may also be used to treat various vasopressin-dependent or oxytocin-dependent disorders having central nervous causes or alterations in the hypothalamic pituitary adrenal axis (HPA), for example affective disorders such as depressive disorders and bipolar disorders.
  • HPA hypothalamic pituitary adrenal axis
  • affective disorders such as depressive disorders and bipolar disorders.
  • HPA hypothalamic pituitary adrenal axis
  • disorders associated with the HPA axis alterations that can be treated according to the invention also include disorders associated with drug withdrawal, in particular withdrawal of opioid drugs or cocaine, including the increased relapse tendency of formerly dependent individuals.
  • the compounds of the invention can be used for the treatment of anxiety disorders and stress-related anxiety disorders, such as generalized anxiety disorders, phobias, post-traumatic anxiety disorders, panic anxiety disorders, obsessive-compulsive anxiety disorders, acute stress-related anxiety disorders and social phobia.
  • the compounds of the invention can also be used for the treatment of memory disorders, Alzheimer's disease, psychosis, psychotic disorders, sleep disorders and / or the Cushing syndrome.
  • the compounds according to the invention are furthermore suitable for the treatment of psychotic disorders / disorders such as schizophrenia.
  • the compounds according to the invention are furthermore suitable for the treatment of vasomotor disorders (vasomotor symptoms VMS) such as hot flashes or night sweats, and thus also for the prophylaxis of the associated consequential disorders such as lack of sleep and resulting diseases or disorders.
  • VMS vasomotor symptoms
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing an effective dose of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and suitable excipients.
  • excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
  • the compounds of the general formula I according to the invention or, where appropriate, suitable salts of these compounds can be used for the preparation of pharmaceutical compositions for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration and are administered uniformly to animals or to humans Administration forms mixed with conventional pharmaceutical carriers for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • the suitable unitary administration forms include forms for oral administration such as tablets, gelatin capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, forms for sublingual, buccal, intratracheal or intranasal administration, aerosols, implants, forms of subcutaneous, intramuscular or intravenous administration and Forms of rectal administration.
  • the compounds of the invention can be used in creams, ointments or lotions.
  • the dose of the active principle may vary between 0.01 and 50 mg per kg body weight and per day.
  • Each unit dose may contain from 0.05 to 5000 mg, preferably from 1 to 1000 mg, of the active ingredient in combination with a pharmaceutical carrier. This unit dose may be administered 1 to 5 times a day so that a daily dose of 0.5 to 25,000 mg, preferably 1 to 5,000 mg, is administered. If a solid composition is prepared in the form of tablets, the main ingredient is mixed with a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, silica or the like.
  • a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, silica or the like.
  • the tablets may be coated with sucrose, a cellulose derivative or other suitable substance or otherwise treated to have sustained or delayed activity and to continuously release a predetermined amount of the active principle.
  • a preparation in the form of gelatin capsules is obtained by mixing the active ingredient with an extender and incorporating the resulting mixture into soft or hard gelatin capsules.
  • a preparation in the form of a syrup or elixir or for administration in the form of drops may contain active ingredients together with a sweetening agent which is preferably calorie-free, methylparaben or propylparaben as antiseptics, a flavoring agent and a suitable coloring matter.
  • a sweetening agent which is preferably calorie-free, methylparaben or propylparaben as antiseptics, a flavoring agent and a suitable coloring matter.
  • the water-dispersible powders or granules may contain the active ingredients mixed with dispersants, wetting agents or suspending agents, such as polyvinylpyrrolidones, as well as sweeteners or flavoring agents.
  • Rectal administration is achieved by using suppositories prepared with binders which melt at rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
  • Parenteral administration is effected using aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions containing pharmacologically acceptable dispersants and / or wetting agents, for example, propylene glycol or polyethylene glycol.
  • the active principle may also be formulated as microcapsules or centrosomes, if appropriate with one or more carriers or additives.
  • compositions according to the invention may contain other active basic constituents which may be useful for the treatment of the above-mentioned disorders or diseases.
  • the present invention thus further relates to pharmaceutical compositions in which several active principles are present together, at least one of which is a compound of general formula I according to the invention.
  • the compounds of the general formula I according to the invention are antagonists of the so-called receptors of the vasopressin oxytocin family. Such compounds can be tested in suitable assays which detect the affinity for a receptor, the affinity constant Ki being a measure of the potency of the compounds and a minority Value represents a greater power.
  • the compounds of general formula I according to the invention have been tested for their receptor affinity for vasopressin receptors such as V1a and V1b and for their action as antagonists of vasopressin-mediated activity in a cellular assay.
  • the compounds of the general formula I according to the invention show surprisingly good effects.
  • Examples 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 11 and 12 have shown good and very good affinities for the vasopressin receptor V1 b and their Ki values are below 10 nm.
  • some of these compounds show good selectivity over the other receptors of the vasopressin / oxytocin receptor family V1 a, V2 and OT. This improved selectivity is considered important because appreciable binding to these receptors significantly increases the risk of unwanted side effects.
  • the tests may be carried out for the compounds according to the invention for example according to the following test procedures.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the free radioligand was filtered by vacuum filtration (Skatron cell harvester 7000) over Wathman GF / B glass fiber filter mats and the filters transferred to scintillation vials.
  • the liquid scintillation measurement was carried out in a Tricarb Model 2000 or 2200CA (Packard). The conversion of the measured cpm into dpm was carried out using a standard quench series.
  • the binding parameters were calculated by nonlinear regression in SAS.
  • the algorithms of the program work analogously to the LIGAND evaluation program (Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem., 107, 220-239 (1980)).
  • the affinities for the human vasopressin receptor V1b were measured in the above test and affinity constants were determined.
  • the substances were dissolved in a concentration of 10 -2 M in DMSO and further diluted in DMSO to 10 "3 M to 10" 9 M. This DMSO predilution series were diluted 1:10 with assay buffer. In the test mixture, the substance concentration was diluted 1:10 again.
  • the binding test was performed according to the method of Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)).
  • membranes 58 ⁇ g protein in incubation buffer
  • CHO-K1 cells with stably expressed human V1 b receptors (preparation V1 b-3H2, with protease inhibitors, Roche complete Mini # 1836170) with 1.5 nM 3 H-AVP (8-Arg-vasopressin, NET 800) in incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , 0.1% BSA adjusted to pH 7.4 with HCl) (total binding) or additionally with increasing concentrations of test substance (displacement experiment ).
  • Nonspecific binding was determined with 10 "6 M AVP and triplicate determinations were performed.
  • Incubation buffer 50 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , 0.1% BSA adjusted to pH 7.4 with HCl.
  • the free radioligand was filtered by vacuum filtration (Skatron cell harvester 7000) over Wathman GF / B glass fiber filter mats and the filters transferred to scintillation vials.
  • the liquid scintillation measurement was carried out in a Tricarb Model 2000 or 2200CA (Packard). The conversion of the measured cpm into dpm was carried out using a standard quench series.
  • the binding parameters were calculated by nonlinear regression in SAS.
  • the algorithms of the program work analogously to the LIGAND evaluation program (Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem., 107, 220-239 (1980)).
  • the affinities for the human vasopressin receptor V1b were measured in the above test and affinity constants were determined.
  • Vasopressin V2 Receptor Binding Test substances:
  • test substances were dissolved in a concentration of 10 -2 M in DMSO.
  • concentration of 10 -2 M in DMSO was carried out in incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4).
  • CHO-K1 cells stably expressed with human vasopressin V2 receptor (clone 23) were harvested and homogenized in 50 mM Tris-HCl and in the presence of protease inhibitors (Roche complete Mini # 1836170) with a Polytron homogenizer at the middle position 2x10 seconds and then centrifuged for 1 h at 40,000 xg. The membrane pellet was homogenized again as described and centrifuged and then taken up in 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, homogenized and stored in aliquots frozen at -19O 0 C in liquid nitrogen.
  • the binding test was performed according to the method of Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)).
  • Incubation buffer was: 50mM Tris, 10mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4.
  • membranes 50 ⁇ g / ml protein in incubation buffer
  • CHO-K1 cells with stably expressed human V2 receptors (cell line hV2_23_CHO) with 1-2 nM 3 H-AVP (8-Arg vasopressin, Perkin Elmer # 18479) in incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4) (total binding) or additionally incubated with increasing concentrations of test substance (displacement experiment).
  • total binding 50 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4
  • the binding parameters were calculated by nonlinear regression in SAS.
  • the algorithms of the program work analogously to the LIGAND evaluation program (Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem., 107, 220-239 (1980)).
  • the Kd value of 3 H-AVP to the recombinant hV2 receptors is 2.4 nM and was used to determine the Ki value.
  • the substances were dissolved in a concentration of 10 "2 M or 10" 3 M in DMSO and diluted with incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2, 0.1% BSA, pH 7.4).
  • Confluent HEK-293 cells with transiently expressed recombinant human oxytocin receptors were centrifuged at 750 xg for 5 minutes at room temperature.
  • the residue was (rin 50 mM Tris-HCl, 10% glycerol, pH 7.4 and Roche Complete protease inhibitor) in ice-cold lysis buffer was added and subjected to 20 minutes at 4 0 C to osmotic shock. Thereafter, the newspaper were lysed len at 750 xg for 20 minutes at 4 0 C centrifuged, the residue taken up in incubation buffer, and aliquots ml prepared from 10 7 cells /. The aliquots were frozen until use at -8O 0 C.
  • the reaction mixture of 0.250 ml was composed of 2 to 5 ⁇ 10 4 recombinant cells, 3-4 nM 3 H-oxytocin (Perkin Elmer, NET 858) in the presence of test substance (inhibition curve) or only incubation buffer (total binding). The nonspecific binding was determined with 10 -6 M oxytocin (Bachem AG, H2510). Triplicate measures were applied. Bound and free radioligand were separated by filtration under vacuum with Whatman GF / B glass fiber filters using a Skatron Cell Harvester 7000.
  • the bound radioactivity was determined by liquid scintillation measurement in a Tricarb Beta, Model 2000 or 2200CA (Packard).
  • the binding parameters were calculated by nonlinear regression analysis (SAS), analogous to the program LIGAND by Munson and Rodbard (Analytical Biochem 1980, 107: 220-239).
  • SAS nonlinear regression analysis
  • the Kd value of 3 H-oxytocin to the recombinant hOT receptors is 7.6 nM and was used to determine the Ki value
  • the functional activity of the test substances was investigated on CHO-K1 cells stably transfected with the human V1b receptor.
  • CHO-K1 cells stably transfected with the human V1b receptor.
  • 50,000 cells were seeded and incubated overnight at 37 ° C in saturated steam atmosphere with 5% CO 2 in culture medium.
  • the culture medium consisted of DMEM / Nut Mix F12 with Glutamax I (from Invitrogen), 10% fetal calf serum, 100 units / ml penicillin, 100 ⁇ g / ml streptomycin and 800 ⁇ g / ml geneticin.
  • the next day, the cells were washed with culture medium and loaded with a fluorescent dye for calcium according to the manufacturer's instructions (Ca ++ Plus Assay Kit, Molecular Devices).
  • the loading of the cells was carried out in the presence of Probenzid (1 vol%).
  • the affinities for the human vasopressin receptor V1b were measured in accordance with the above tests and the affinity constants (Ki) were determined.
  • Table 1 below shows the V1 b receptor affinity of selected compounds (++ means ⁇ 50 nM and + means 50-500 nM).
  • AM such as, for example, as a Grignard compound or organolithium compound
  • the 3-hydroxyoxindoles IMa can be obtained by addition of IX to isolate II.
  • the metallated compounds IX can be obtained in the usual way from halogen or hydrocarbon compounds. Exemplary rules are in Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol. 13, 1-2, Chap. Mg or Li compounds included.
  • the isolates II are either commercially available or were prepared analogously to methods described in the literature (Advan- ces in Heterocyclic Chemistry, AR Katritzky and AJ. Boulton, Academic Press, New York, 1975, 18, 2-58; J. Brazil. Chem. Soc. 12, 273-324, 2001).
  • the 3-hydroxyoxindoles IIIa in the 5-position carry a CN, Br or I.
  • these radicals can be reacted with KCN under Pd (0) catalysis in solvents such as dimethylformamide (DMF) with the addition of bases such as K 2 CO 3 or other carbonates and amines at higher temperature in the 5-cyano ⁇ 3-hydroxy-oxindole III ü- be transferred.
  • solvents such as dimethylformamide (DMF)
  • bases such as K 2 CO 3 or other carbonates and amines at higher temperature in the 5-cyano ⁇ 3-hydroxy-oxindole III ü- be transferred.
  • Pd (0) salts may be used, for example, transition metal complexes such as tris (ortho-tolyl) phosphine can be prepared in situ from PdCl 2 or PdOAc 2 by addition of phosphines.
  • the 3-hydroxy-oxindoles III can be converted into the compounds IV, which carry a leaving group LG in the 3-position, wherein the leaving group LG can be a customary leaving group such as, for example, halide, mesylate or tosylate.
  • LG chlorine
  • Intermediate IV may be prepared by treating the alcohol III with thionyl chloride in the presence of a base such as pyridine.
  • alcohols III can be converted to the mesylate IV using methanesulfonyl chloride in the presence of a base, such as triethylamine.
  • the compounds IV are then reacted with ammonia to give the amines V.
  • the oxindoles IMb are first reacted with sulfonyl chlorides XI under the conditions already described above.
  • the sulfonic acid chlorides XI used can either be purchased or prepared in a manner analogous to known methods (see, for example, J. Med. Chem. 40, 1149 (1997)).
  • the compounds I according to the invention are prepared in various ways, starting from the sulfonylated compounds XII.
  • Suitable routes are, for example, (i) reaction with carbamoyl chlorides Z-Y-CO-CI in the presence of a base, for example triethylamine; (Ii) activation with phenyl chloroformate in the presence of a base, such as pyridine and subsequent reaction with amines Z-Y-H, optionally at elevated temperature.
  • a base for example triethylamine
  • activation with phenyl chloroformate in the presence of a base, such as pyridine and subsequent reaction with amines Z-Y-H, optionally at elevated temperature.
  • the amines Z-Y-H can either be purchased or prepared by literature methods.
  • the preparation of the compounds I according to the invention which carry a functionalized nitrogen atom in the 3-position is carried out analogously to Synthetic Scheme 2:
  • alkylating agents such as, for example, alkyl bromides, iodides or mesylates
  • building blocks XII can be prepared by the two-step process shown in Synthetic Scheme 3.
  • V G or CN XV XIIa 'XIIa
  • Sulfonylated islets XV are obtained by deprotonation of isatins II with a strong base such as, for example, sodium hydride or potassium tert-butoxide, followed by treatment with sulfonyl chlorides XI.
  • the instructions are analogous to the methods described above.
  • indole-2-one XXIII is carried out to XXIV, to obtain the compounds XXIVa.
  • the indolones XXIII can either be prepared from the analogous alcohols III by reduction of the alcohol group, for example with triethylsilane or analogously Mullock, EB et al., J. Chem. C, 1970, 6, 829-833, Ghosal, S. et al., Ind. J. Chem., 1969, 7, 1095-1097 and US 2,759,935.
  • the esters XXIV or XXIVa can be converted into the carboxylic acids XXV with acids such as HCl and H 2 SO 4 or bases such as NaOH, KOH or LiOH, usually in solvents such as alcohols or THF, with the addition of aqueous acids or Bases at room temperature or temperatures of 25- 70 0 C is worked.
  • the carboxylic acids XXV can be converted into the derivatives XXVI by reacting the carboxylic acids with, for example, amines using customary coupling conditions, as listed, for example, in RC Barock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley 1999, Chap.
  • the introduction of the sulfonic acid radical B-SO 2 - is carried out in an analogous manner as described above.
  • the last two steps can also be carried out in the opposite way.
  • Example 10 4- (5-Cyano-pyridin-2-yl) piperazine-1-carboxylic acid [5-cyano-3- (2-ethoxy-phenyl) -2-oxo-1 - (thien-3-yl-sulfonyl ) -2,3-dihydro-1H-indol-3-yl] -amide

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxindol-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin die Substituenten R1, R2,R3, Y1, Y2, m, n, W, X, B und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Vasopressin-abhängigen und/oder Oxytocinabhängigen Krankheiten.

Description

Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Vasopressin (AVP) ist ein endogenes Hormon, das verschiedene Wirkungen an Organen und Geweben ausübt. Vasopressin ist verwandt mit Oxytocin (OT), so dass man beide Peptide zu einer Vasopressin/Oxytocin-Familie zusammenfasst. In verschiedenen Krankheitszuständen vermutet man, dass das Vasopres- sin/Oxytocin-System eine Rolle spielt, wie zum Beispiel Herzinsuffizienz und Bluthochdruck. Derzeit sind drei Vasopressin-Rezeptoren (V1a-, V1b- bzw. V3- und V2- Rezeptoren) und ein Oxytocin-Rezeptor (OT-Rezeptor) bekannt, über die Vasopressin und Oxytocin ihre Wirkungen vermittelt. Antagonisten dieser Rezeptoren, insbesondere auch Antagonisten, die spezifisch nur einen der obigen Rezeptoren binden, stellen neue therapeutische Ansätze zur Behandlung von Krankheiten dar. (M. Thibonnier, Exp.Opin. Invest. Drugs 1998, 7(5), 729-740). Beispielsweise wurde gefunden, dass ein selektiver Antagonist des Vasopressin V1 b-Rezeptors in Tiermodellen anxiolytische und anti-depressive Wirkungen ausübt (Griebel et al., PNAS 2002, 99, 6370; Serradeil-Le GaI et al., J. Pharm. Exp. Ther. 2002, 300, 1122). Da die beschriebenen Modelle eine gewisse Vorhersagekraft für die zu erwartenden klinischen Wirkungen haben, sind Antagonisten des V1 b-Rezeptors zur Behand- lung von emotionalen Störungen oder Erkrankungen, wie z.B. Stress, Angstzuständen und/oder Depression, von besonderem Interesse.
Oxytocin ist ein in neurosekretorischen Neuronen des Hypothalamus gebildetes und - gebunden an Neurophysine - zum Hypophysenhinterlappen transportiertes und dort gespeichertes Hormon. Oxytocin regt die Kontraktion der Uterusmuskulatur und der myoepithelialen Zellen der Brustdrüse (Milchejektion) an; die Kontraktionsbereitschaft des Uterus wird durch Östrogene (fördernde Wirkung) und Gestagene (hemmende Wirkung) variiert. Der Abbau von Oxytocin erfolgt durch das Enzym Oxytocinase. Oxytocin findet Anwendung in der Geburtshilfe (z.B. zur Ge- burtseinleitung, bei postpartaler Uterusatonie) (zitiert aus: Roche Lexikon Medizin 5. Auflage).
In der vorliegenden Anmeldung werden neue substituierte Oxindole beschrieben, die in 1 -Stellung eine Arylsulfonyl-Gruppe tragen. 1-Phenylsulfonyl-1 ,3-dihydro-2H- indol-2-one wurden bereits als Liganden der Vasopressin-Rezeptoren beschrieben.
In WO 93/15051 , WO95/18105, WO 98/25901 , WO 01/55130, WO 01/55134, WO
01/64668 und WO 01/98295 wurden Derivate beschrieben, die vom Oxindol-Gerüst abgeleitet sind und in 1 -Stellung Arylsulfonlygruppen tragen. Diese Verbindungen unterscheiden sich wesentlich in der Substitution in 3-Stellung.
Insbesondere werden in der WO 93/15051 und WO 98/25901 1-Phenylsulfonyl-1 ,3- dihydro-2H-indol-2-one als Liganden der Vasopressinrezeptoren beschrieben, bei denen das Oxindol-Gerüst in der 3-Stellung durch zwei Alkylradikale substituiert ist, die ebenfalls ein Cycloalkylradikal (Spiroverknüpfung) sein können. Als Alternative kann der Spiroring Heteroatome, wie Sauerstoff und Stickstoff (wahlweise mit Sub- stituenten), enthalten.
Die WO 95/18105 beschreibt 1-Phenylsulfonyl-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-one als Li- ganden der Vasopressinrezeptoren, die ein Stickstoffatom in der 3-Stellung besitzen. Zusätzlich sind in der 3-Stellung Radikale gebunden, die Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder Benzylradikale sein können (jeweils wahlweise mit Substituenten).
Andere Veröffentlichungen, zum Beispiel WO 01/55130, beschreiben Verbindun- gen, die Stickstoff enthaltende Ringe besitzen (z.B. Prolin, Homoprolin, Morpholin, Tetrahydroisochinolin, Dihydroindol; jeweils wahlweise mit Substituenten), die über ihr Stickstoffatom zur 3-Stellung des Oxindol-Gerüsts gebunden sind, die jedoch durch Phenylsulfonyl- oder Phenyl-Gruppen (wahlweise mit Substituenten) sowohl in der 1 -Stellung als auch der 3-Stellung am Oxindolring substituiert sind.
In WO 03/008407 sind 1-Phenylsulfonyl-oxindole beschrieben, in denen in 3-Stellung Pyridylpiperazine über eine Oxycarbonyl-Gruppe am Oxindol gebunden sind.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neuartige Verbindungen zur Behand- lung oder Prophylaxe von verschiedenen Vasopressin-abhängigen oder Oxytocin- abhängigen Krankheiten zur Verfügung zu stellen. Die Verbindungen sollten eine hohe und selektive Aktivität für einen der Rezeptoren aus der Vasopres- sin/Oxytocin-Rezeptorfamilie, insbesondere dem V1b-Rezeptor, aufweisen. Weiter- hin, sollten die Verbindungen Verbesserungen gegenüber den bekannten Verbindungen zeigen, insbesondere höhere Selektivität gegenüber der Bindung an den V1a- und OT-Rezeptoren, bessere metabolische Stabilität und bessere pharmakologische Aktivität in geeigneten Modellen, die prognostische Aussagen für die Anwendung in der Therapie ermöglichen.
Die Aufgabe wird gelöst durch Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000004_0001
(I)
worin
R1 Wasserstoff, CrC4-Alkyl, O-(CrC4-Alkyl), Cl oder F ist;
R2 O-CrC4-Alkyl, CrC6-Alkyl, oder Cl ist;
R3 Wasserstoff, F, Cl, (CH2V2-CN, CF3, OCF3, CONH2, CONH(C1-C4- Alkyl), CON(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl), NHCHO, NHCONH2, NH(C0- C4-Alkylen)CONH2, NH(C0-C4-Alkylen)CONH(CrC4-Alkyl), NHCOCH3, NO2, (CH2)1-2-OH, O-CrC6-Alkyl, (CH2)1-2-O-CrC4-Alkyl,
0-Co-C4-Alkylen-Phenyl, Phenyl, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2- C6-Alkinyl ist;
B ein mono-, bi- oder tricyclisches heteroaromatisches Ringsystem darstellt, das aus 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder 15 Ringgliedern bestehen kann, wobei die Ringglieder neben Kohlenstoff auch ein, zwei, drei, vier, fünf, sechs oder sieben gleiche oder verschiedene Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Grup- pe bestehend aus O, N und S sein können und die Heteroglieder in einem, in zweien oder verteilt in den Cyclen stehen können, wobei das Ringsystem maximal gleichzeitig ein S-Ringglied, zwei O- Ringglieder und 4 N-Ringglieder enthalten kann, und wobei das Ringsystem aber mindestens ein S-, O- oder N-Ringglied enthält,
wobei
B zusätzlich mit einem, zwei, drei oder vier Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R4, R5, R6 und R7 substituiert sein kann, wobei R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Cl, Br, I, F, (CH2)0-2-CN, CF3, OCF3, CONH2, CONH(CrC4-Alkyl), CON(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl), NHCHO, NH(Co-4-A[kylen)CONH(CrC4-Alkyl), NHCOCH3, NO2, OH, O-CrC4-Alkyl, (CH2)o-2-0-(CH2)o-3-CH3, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl,
Phenyl, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl;
W O, CH2 oder NH ist;
X O, NH oder N-CN ist; und
Y1 C oder N ist;
C oder N ist;
m 1 oder 2 ist;
2 oder 3 ist; Z ein mono-, bi- oder tricyclischer heteroaromatischer Ring mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13 oder 14 C-Atomen als Ringglieder und 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen, wel- che unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N1 S und O, als Ringglieder ist,
wobei Z zusätzlich durch die Reste R8, R9 und R10 substituiert sein kann; wobei R8, R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander die nachstehend genannten Bedeutungen haben können, nämlich
R8 Wasserstoff, Cl, Br, I, F, (CH2)Q-2-CN, CF3, OCF3, CONH2, COOH, CONH(CrC4-Alkyl), CON(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl), NHCHO, NHCONH2, NH(C0-C4-Alkylen)CONH2, NH(C0-C4- Alkylen)CONH(CrC4-Alkyl), NHCOCH3, NO2, (CH2V2-OH, O-
CrC6-Alkyl, (CH2)I-TO-C1-C4-AIRyI, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, Phenyl, C1-C6-AIlCyI1 C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl, NH2, NH(CrC4-Alkyl) oder N(CrC4-Alkyl)(CrC4-Alkyl) sein kann;
R9 Wasserstoff, Cl, Br, I1 F, (CH2)o-2-CN, CF3, OCF3, CONH2, COOH, CONH(C1-C4-AIRyI)1 CON(CrC4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl)l NHCHO, NHCONH2, NH(C0-C4-Alkylen)CONH2l NH(C0-C4- AlkylenjCONHtCrOrAlkyl), NHCOCH3, NO2, (CH2V2-OH1 O- CrCe-Alkyl, (CH2)i-2-O-Ci-C4-Alkyl, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl,
Phenyl, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl, NH2, NH(C1-C4-AIRyI) oder N(C1-C4-AIRyI)(C1-C4-AIRyI) sein kann;
und
R10 Wasserstoff, Cl, F, C1-Ce-AIRyI, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder Co-C4-Alkylen-Phenyl sein kann;
sowie ihre tautomeren, enantiomeren und/oder diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der ge- nannten Verbindungen.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Variablen unabhängig voneinander die folgenden Be- deutungen aufweisen:
R1 ist Wasserstoff, C1-C4-AIkYl, 0-(C1-C4-AIlCyI)1 Cl oder F;
R2 ist O-CrC4-Alkyl, CrC6-Alkyl, oder Cl ;
R3 ist Wasserstoff, F, Cl, (CH2)0-2-CN, CF3, OCF3, CONH2, CONH(C1- C4-AIlCyI)1 CON(C1-C4-AHCyI)(C1-C4-AIlCyI)1 NHCHO, NHCONH2, NH(C0-C4-Alkylen)CONH2, NH(C0-C4-Alkylen)CONH(C1-C4-Alkyl), NHCOCH3, NO2, (CH2)I-2-OH, O-CrC6-Alkyl, (CH2)^-O-C1-C4-AIlCyI, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, Phenyl, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-
C6-Alkinyl;
B stellt ein mono-, bi- oder tricyclisches heteroaromatisches Ringsys- tem dar, das aus 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14 oder 15 Ringgliedern bestehen kann, wobei die Ringglieder neben Kohlenstoff auch ein, zwei, drei, vier, fünf, sechs oder sieben gleiche oder verschiedene Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S sein können und die Heteroglieder in einem, in zweien oder verteilt in den Cyclen stehen können, wobei das Ringsystem maximal gleichzeitig ein S-Ringglied, zwei O-Ringglieder und 4 N-Ringglieder enthalten kann, und wobei das Ringsystem aber mindestens ein S-, O- oder N-Ringglied enthält,
wobei B zusätzlich mit einem, zwei, drei oder vier Resten, ausge- wählt aus der Gruppe, bestehend aus R4, R5, R6 und R7 substituiert sein kann, wobei R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Cl, Br, I1 F, (CH2)0-2-CN, CF3, OCF3, CONH2, CONH(CrC4-Alkyl), CON(CrC4-Alkyl)(CrC4-Alkyl), NHCHO, NH(C0-4-Alkylen)CONH(CrC4-Alkyl), NHCOCH3, NO2, OH, 0-C1-C4-AIkYl, (CH2)O-2-O-(CH2)O-3-CH3, O-C0-C4-AIkyIen-Phenyl, Phenyl, C1-C6-AIKyI, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl;
W ist O, CH2 oder NH;
X ist O, NH oder N-CN;
Y1 ist C oder N;
Y2 ist C oder N;
m ist 1 oder 2;
n ist 2 oder 3;
Z ist ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten
Figure imgf000008_0001
oder
Z ist ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, In- dolyl, 5-Azaindolyl, 6-Azaindolyl, 7-Azaindolyl, lmidazo[1 ,5-a]pyridinyl und Pyrazolo[1 ,5-a]pyridinyl, wobei
A2 und A3 unabhängig voneinander N oder C sein können;
A1 N, C, O oder S sein kann;
D1, D2, D3, D4 und D5 unabhängig voneinander C oder N sein können, wobei mindestens eine der Variablen D1, D2, D3, D4 oder D5 N ist
und wobei Z jeweils zusätzlich durch die Reste R8, R9 und R10 substituiert sein kann, wobei R8, R9 und R10 jeweils unabhängig voneinan- der die nachstehend genannten Bedeutungen haben können, nämlich
R8 Wasserstoff, Cl, Br, I1 F, (CH2V2-CN, CF3, OCF3, CONH2, COOH1 CONH(CrC4-Alkyl), CON(CrC4-Alkyl)(CrC4-Alkyl), NHCHO, NHCONH2, NH(C0-C4-Alkylen)CONH2, NH(C0-C4-
Alkylen)CONH(C1-C4-Alkyl), NHCOCH3, NO2, (CH2)0-2-OH, O- CrCβ-Alkyl, (CH2)i-2-O-CrC4-Alkyl, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, Phenyl, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl, NH2, NH(CrC4-Alkyl) oder N(CrC4-Alkyl)(CrC4-Alkyl) sein kann;
R9 Wasserstoff, Cl1 Br, I, F, (CH2)0-2-CN, CF3, OCF3, CONH2, COOH, CONH(CrC4-Alkyl), CON(CrC4-Alkyl)(CrC4-Alkyl), NHCHO, NHCONH2, NH(C0-C4-Alkylen)CONH2, NH(C0-C4- Alkylen)CONH(CrC4-Alkyl), NHCOCH3, NO2, (CH2)0-2-OH, O- CrCe-Alkyl, (CH2)1-2-O-CrC4-Alkyl, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl,
Phenyl, C1-C6-AIKyI, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl, NH2, NH(C1-C4-AIKyI) oder N(C1-C4-AIKyI)(C1-C4-AIKyI) sein kann;
und
R10 Wasserstoff, Cl, F, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder C0-C4-Al kylen-Phenyl sein kann;
sowie ihre tautomeren, enantiomeren und/oder diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Variablen unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen aufweisen: R1 ist Wasserstoff;,
B ist ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten Imidazolyl, Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl,
1,2,3-Triazolyl, 1 ,3,4-Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Py- razinyl, Phthalazinyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chino- xalinyl, Chinazolinyl, Benzothiazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl und Indolyl und der ausgewählte Rest kann mit einem, zwei, drei o- der vier Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten R4, R5, R6 und R7 substituiert sein, wobei R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, F, Cl, CN, NO2, 0-C1-C4-AIlCyI, (CH2)1-2-0-(CH2)o,2-CH3 und CrCβ-Alkyl;
R2 ist 0-C1-C4-AIlCyI. C1-C8-AIlCyI1 oder CI;
R3 ist Wasserstoff, F, Cl, CF3, OCrC4-Alkyl oder C1-C4-AIRyI;
W ist O, NH oder CH2;
X ist O1 NH oder N-CN;
Y1 ist C oder N;
Y2 ist C oder N;
m ist 1 oder 2;
n ist 2 oder 3;
Z ist ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten I U
Figure imgf000011_0001
oder
Z ist ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, In- dolyl, 5-Azaindolyl, 6-Azaindolyl, 7-Azaindolyl, lmidazo[1 ,5-a]pyridinyl und Pyrazolo[1 ,5-a]pyridinyl,
wobei
A2 und A3 unabhängig voneinander N oder C sein können;
A1 N, C, O oder S sein kann;
D1, D2, D3, D4 und D5 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten C oder N sein können, wobei aber mindestens eine der Variablen D1 , D2, D3, D4 oder D5 N ist
und wobei
Z jeweils zusätzlich durch die Reste R8, R9 und R10 substituiert sein kann, wobei R8, R9 und R10 unabhängig voneinander die nachstehenden Bedeutungen haben können, nämlich
R8 Wasserstoff, Cl, F, CN, CF3, OCF3, CONH2, NHCONH2, NHCOCH3, NO2, OH, O-CrC4-Alkyl, CrC6-Alkyl, NH2, NH(C1- C4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl) sein kann;
R9 Wasserstoff, Cl, F, CN1 CF3, OCF3, CONH2, NHCONH2,
NHCOCH3, NO2, OH, O-CrC4-Alkyl, CrC6-Alkyl, NH2, NH(C1- C4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl) sein kann; R10 Wasserstoff, F, Cl oder CrC4-Alkyl sein kann;
sowie ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und de- ren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten
Verbindungen..
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Variablen unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R1 ist Wasserstoff;
R2 ist OCH2CH3;
R3 ist Wasserstoff;
B ist ein cyclischer Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten Chinolinyl, Thienyl, Pyridyl und Pyrimidinyl, die jeweils mit den Resten R4 und R5 substituiert sein können, wobei R4 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, F, Cl, CN, NO2, O-CrC4-Alkyl und C1-C6- AIKyI7;
W ist O, CH2 oder NH;
X ist CO, NH oder N-CN;
Y1 ist C oder N;
Y2 ist C oder N;
m ist 2;
n ist 2; Z ist ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten
Figure imgf000013_0001
, wobei
A2 und A3 unabhängig voneinander N oder C sein können;
A1 N, C, O oder S sein kann;
D1, D2, D3, D4 und D5 unabhängig voneinander C oder N sein können, wobei aber mindestens eine der Variablen D1, D2, D3, D4 oder D5 N ist
und wobei
Z jeweils durch die Reste R8, R9 und R10 substituiert sein kann, wobei R8, R9 und R10 unabhängig voneinander die nachstehenden Be- deutungen haben können, nämlich
R8 Wasserstoff, Cl, F, CN, CF3, OCF3, CONH2, NHCOCH3, NO2, OH, OC-C1-C4-AIkVl, C1-C4-AIkYl, NH2, NH(CrC4-Alkyl) oder N(C1-C4-AIkYl)(C1-C4-AIkYl) sein kann;
R9 Wasserstoff, F, Cl, OCH3 oder CrC4-Alkyl sein kann;
R10 Wasserstoff ist;
sowie ihre tautomeren, enantiomeren und/oder diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Variablen unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R1 ist Wasserstoff;
R2 ist OCH2CH3;
R3 ist Wasserstoff;
B ist ein cyclischer Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten Chinolinyl, Thienyl, Pyridyl und Pyrimidinyl, die jeweils mit den Resten R4 und 5 substituiert sein können, wobei R4 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, F, Cl, CN, NO2, O-CrC4-Alkyl und C1-C6- Alkyl;
W ist O, CH2 oder NH;
X ist CO oder NH;
Y1 ist N;
Y2 ist N;
m ist 2;
n ist 2;
Z ist ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten
Figure imgf000015_0001
wobei
A2 und A3 unabhängig voneinander N oder C sein können;
A1 N, C, O oder S sein kann;
D1, D2, D3, D4 und D5 unabhängig voneinander C oder N sein können, wobei mindestens eine der Variablen D1, D2, D3, D4 oder D5 N ist
und wobei Z jeweils durch die Reste R8, R9 und R10 substituiert sein kann, wobei R8, R9 und R10 unabhängig voneinander die nachstehenden Bedeutungen haben können, nämlich
R8 Wasserstoff, Cl, F, CN, CF3, OCF3, CONH2, NHCOCH3, NO2, OH, OC-CrC4-Alkyl, CrC4-Alkyl, NH2, N H (C1 -C4-Al ky I) oder N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl) sein kann;
R9 Wasserstoff, F, Cl, OCH3 oder CrC4-Alkyl sein kann;
R10 Wasserstoff ist;
sowie ihre tautomeren, enantiomeren und/oder diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit einer Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin- Rezeptorsubtyp V1b von kleiner etwa 10OnM, vorzugsweise nicht mehr als 50 nM, z. B. O1OInM bis kleiner 10OnM, oder 0,1nM bis kleiner 10OnM oder 1OnM bis kleiner 10OnM oder 0,1nM bis 5OnM, oder 1nM bis 5OnM .
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a aufweisen, wobei der Quotient aus Ki(VI a)/Ki(V1b) größer als 1 ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 aufweisen, wobei der Quotient aus Ki(V2)/Ki(V1b) größer als 1 ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b gegenüber dem Oxytocin (OT)-Rezeptor aufweisen, wobei der Quotient aus Ki(OT)/Ki(V1 b) größer als 1 ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin- Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 10OnM, vorzugsweise nicht mehr als 50 nM, z. B. 0,01nM bis kleiner 10OnM, oder 0,1 nM bis kleiner 10OnM oder 1OnM bis kleiner 10OnM oder 0,1nM bis 5OnM, oder 1nM bis 5OnM, und eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a aufweisen, wobei der Quotient aus Ki(VI a)/Ki(V1b) größer als 1 ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin- Rezeptorsubtyp V1 b von kleiner 10OnM, vorzugsweise nicht mehr als 50 nM, z. B. 0,01nM bis kleiner 10OnM, oder 0,1nM bis kleiner 10OnM oder 1OnM bis kleiner 10OnM oder 0,1nM bis 5OnM, oder 1 nM bis 5OnM, und eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 aufweisen, wobei der Quotient aus Ki(V2)/Ki(V1b) größer als 1 ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin- Rezeptorsubtyp V1 b von kleiner 10OnM, vorzugsweise nicht mehr als 50 nM, z. B. 0,01 nM bis kleiner 10OnM, oder 0,1 nM bis kleiner 10OnM oder 1OnM bis kleiner 10OnM oder 0,1nM bis 5OnM, oder 1nM bis 5OnM, und eine Selektivität zum Va- sopressin-Rezeptorsubtyp V1 b gegenüber dem Oxytocin(OT)-Rezeptor aufweisen, wobei der Quotient aus Ki(OT)/Ki(V1b) größer als 1 ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin- Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 10OnM, vorzugsweise nicht mehr als 50 nM, z. B. 0,01nM bis kleiner 10OnM, oder 0,1nM bis kleiner 10OnM oder 1OnM bis kleiner 10OnM oder 0,1 nM bis 5OnM, oder 1nM bis 5OnM, und Selektivitäten zum Va- sopressin-Rezeptorsubtyp V1 b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a und dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 aufweisen, wobei die Quotienten aus Ki(VI a)/Ki(V1 b) und Ki(V2)/Ki(V1 b) jeweils größer als 1 sind.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin- Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 10OnM, vorzugsweise nicht mehr als 50 nM, z. B. 0,01nM bis kleiner 10OnM, oder 0,1nM bis kleiner 10OnM oder 1OnM bis kleiner 10OnM oder 0,1nM bis 5OnM, oder 1nM bis 5OnM, und gleichzeitige Selektivitäten zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin- Rezeptorsubtyp V1a und dem Oxytocin(OT)-Rezeptor aufweisen, wobei die Quotienten aus Ki(VI a)/Ki(V1 b) und Ki(OT)/Ki(V1 b) jeweils größer als 1 sind.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin- Rezeptorsubtyp V1 b von kleiner 10OnM, vorzugsweise nicht mehr als 50 nM, z. B. 0,01nM bis kleiner 10OnM, oder 0,1 nM bis kleiner 10OnM oder 1OnM bis kleiner 10OnM oder 0,1 nM bis 5OnM, oder 1nM bis 5OnM, und gleichzeitige Selektivitäten zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin- Rezeptorsubtyp V2 und dem Oxytocin(OT)-Rezeptor aufweisen, wobei die Quotienten aus Ki(V2)/Ki(V1 b) und Ki(OT)/Ki(V1b) jeweils größer als 1 sind.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin- Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 10OnM, vorzugsweise nicht mehr als 50 nM, z. B. 0,01nM bis kleiner 10OnM, oder 0,1 nM bis kleiner 10OnM oder 1OnM bis kleiner 10OnM oder 0,1 nM bis 5OnM, oder 1nM bis 5OnM1 und gleichzeitige Selektivitäten zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin- Rezeptorsubtyp V1a, dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 und dem Oxytocin(OT)- Rezeptor aufweisen, wobei die Quotienten aus Ki(VI a)/Ki(V1b), Ki(V2)/Ki(V1 b) und Ki(OT)/Ki(V1 b) jeweils größer als 1 sind.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I).
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Vasopressin-abhängigen und/oder Oxytocin-abhängigen Krankheiten.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus von Diabetes insipidus, Enuresis noc- turna, Inkontinenz, Krankheiten, bei denen Blutgerinnungsstörungen auftreten und zur Verzögerung der Miktion.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arznei- mittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hypertonie, pulmonale Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt, Koronarer Spasmus, instabile Angina, PTCA (per- cutaneous transluminal coronary angioplasie), Ischemien des Herzens, Störungen des renalen Systems, Ödeme, renalem Vasospasmus, Nekrose des renalen Cor- tex, Hyponaträmie, Hypokalämie, Schwartz-Bartter Syndrom, Störungen des Gastrointestinaltraktes, gastritischem Vasospasmus, Hepatozirrhose, Magen- und Darmulkus, Emesis, auftretender Emesis bei der Chemotherapie, und Reisekrankheit, bereitgestellt.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von affektiven Störungen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von min- destens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angststörungen und stressabhängigen Angststörungen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von min- destens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Gedächtnisleistungsstörungen und/oder Morbus Alzheimer.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von min- destens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Psychosen und/oder psychotischen Störungen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von min- destens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe des Cushing-Syndroms.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend beschrieben zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schlafstörungen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend beschrieben zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von de- pressiven Erkrankungen. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verfahren zur therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung eines Säugetiers, das einer Behandlung bedarf, durch Verabreichen einer wirksamen Menge von mindestens ei- ner Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung von mindestens einer Krankheit wie vorstehend beschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform des oben beschriebenen Verfahrens handelt es sich bei dem Säugetier um einen Menschen, ein nichtmenschliches Tier oder ein nichtmenschliches transgenes Tier.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei dem die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach an sich bekannten Verfahrensschritten und/oder unter analoger Anwendung von an sich bekannten Verfahrensschritten für den zuständigen Fachmann in Kenntnis der vorliegenden Erfindung herstellbar sind.
Jede dieser bevorzugten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen Definitionen der restlichen Variablen kombiniert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Racemate oder als enantiome- renreine oder diastereomerenreine Verbindungen vorliegen. Des Weiteren können die Verbindungen in Nichtsalzform oder gegebenenfalls als Salzform mit physiologisch verträgliche Säuren bzw. Basen vorliegen und ebenso können Prodrugs vor- liegen.
Physiologisch verträgliche Salze können beispielsweise mit folgenden Anionen gebildet werden:
Chlorid, Bromid, Phosphat, Carbonat, Nitrat, Perchlorat, Sulfat, Citrat, Lactat, Tartrat, Maleat, Fumarat, Mandelat, Benzoat, Ascorbat, Cinnamat, Glycollat, Me- thansulfonat, Formiat, Malonat, Naphthalin-2-sulfonat, Tosylate, Salicylat und/oder Acetat. Weitere geeignete Säuren sind zum Beispiel in „Fortschritte der Arzneimittelforschung", 1966, Birkhäuser Verlag, Bd.10, S.224-285 aufgelistet. Im Sinne der vorliegenden Beschreibung umfassen die Begriffe "Alkyl" oder "Alky- len" immer unverzweigtes oder verzweigtes "Alkyl" oder "Alkylen".
CrC4-Alkyl ist im Sinne der Beschreibung vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i- Propyl, n-Butyl, sec-Butyl oder t-Butyl.
Co-Alkylen oder (CH2)o bezeichnen im Sinne der Beschreibung eine Einfachbindung.
CrC4-Alkylen ist im Sinne der Beschreibung Methylen, Ethylen oder verzweigtes oder unverzweigtes Propylen oder Butylen.
d-Cβ-Alkyl ist im Sinne der Beschreibung Methyl, Ethyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl, bevorzugt CrC4-Alkyl, d.h. Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl oder t-Butyl.
CrCe-Alkylen ist im Sinne der Beschreibung Methylen, Ethylen oder verzweigtes oder unverzweigtes Propylen, Butylen, Pentylen oder Hexylen, bevorzugt C1-C4- Alkylen, d.h. Methylen, Ethylen oder verzweigtes oder unverzweigtes Propylen oder Butylen.
Heteroaromatische Ringe ist im Sinne der Beschreibung Imidazolyl, Thiazolyl, Pyr- rolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, 1 ,2,3-Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Thienyl, Pyra- zolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Phthalazinyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Iso- chinolinyl, Benzofuranyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzothiophenyl.
Heteroaromatische mono, bi- oder tricyclische Ringsysteme sind im Sinne der Beschreibung Imidazolyl, Thiazolyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, 1 ,2,3-Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Phtha- lazinyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzofuranyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzothiophenyl, Carbazolyl, Dibenzoazepinyl, Dibenzothi- ophenyl, Dibenzofuranyl. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nach Verabreichung auf verschiedenen Wegen, insbesondere oral, wirksam.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen gute Affinität zu Vasopressin- Rezeptoren, insbesondere dem Vasopressin-Rezeptor-Subtypen V1b. Da die verschiedenen Vasopressin-Rezeptoren sehr unterschiedliche Effekte des Vasopressins übermitteln (M. Thibonnier, Exp.Opin. Invest. Drugs 1998, 7(5), 729-740; Ser- radeil-Le GaI, C, et al.; Prag Brain Res. 2002; 139:197-210), ist es von besonderer Bedeutung, Wirkungen selektiv auf zum Beispiel einen Vasopressin-Rezeptor zu erhalten, um so den gewünschten Effekt zu erzielen, ohne gleichzeitig erhebliche Nebenwirkungen zu verursachen. So vermittelt Vasopressin zum Beispiel über den Rezeptor V2, Wirkungen auf die Niere und deren Funktion und dies wäre bei einer möglichen Behandlung von CNS-Erkrankungen unerwünscht. Demnach kommt neben der eigentlichen Affinität am Zielrezeptor auch der Selektivität gegenüber den anderen Vasopressin-Rezeptoren besondere Bedeutung zu. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen den Vorteil, sehr gute Affinitäten zu dem Vasopressin-Rezeptor V1 b zu haben, und gleichzeitig eine verbesserte Selektivität gegenüber den anderen Rezeptoren wie V1a, V2 und OT aufzuweisen.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bereit, bei denen der Krankheitsverlauf zumindest teilweise von Vasopressin abhängt, d.h. Krankheiten, die einen erhöhten Vasopressin- oder Oxytocin-Spiegel zeigen, der mittelbar oder indirekt zum Krankheitsbild beitragen kann.
Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bereit, wie zum Beispiel Diabetes insipidus, Enuresis nocturna, Inkontinenz, Krankheiten, bei denen Blutgerinnungsstörungen auftreten und/oder zur Verzögerung der Miktion.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von folgenden Krankheiten zur Verfügung: Hypertonie, pulmonare Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt, Koronarer Spasmus, instabile Angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasie), Ischemien des Herzens, Störungen des renalen Systems, Ödeme, renaler Vasospasmus, Nekrose des renalen Cortex, Hyponaträmie, Hypokalämie, Schwartz-Bartter Syndrom, Störungen des Gastrointestinaltraktes, gastritischer Vasospasmus, Hepatozirrhose, Magen- und Darmulkus, Emesis, auftretende Emesis bei der Chemotherapie, und Reisekrankheit.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Behandlung von verschiedenen Vasopressin-abhängigen oder Oxytocin-abhängigen Beschwerden, die zentralnervöse Ursachen oder Veränderungen in der HPA-Achse (hypothalamic pituita- ry adrenal axis) aufweisen, verwendet werden, zum Beispiel bei affektiven Störun- gen, wie depressiven Störungen und bipolaren Störungen. Dazu gehören zum Beispiel dysthyme Störungen, Phobien, posttraumatische Belastungsstörungen, generelle Angststörungen, Panikstörungen, saisonale Depressionen und Schlafstörungen. Zu den mit den erfindungsgemäß behandelbaren Störungen, die mit Veränderungen der HPA-Achse einhergehen, zählen auch die mit einem Drogenentzug, insbesondere einem Entzug opioider Drogen oder Kokain verbundenen Störungen, einschließlich der erhöhten Rückfallneigung ehemals abhängiger Individuen.
Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung bei Angststörungen und stressabhängigen Angststörungen eingesetzt werden, wie zum Bei- spiel generalisierten Angststörungen, Phobien, posttraumatischen Angststörungen, panischen Angststörungen, obsessiv-zwanghaften Angststörungen, akuten stressabhängigen Angststörungen und Sozialphobie. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung von Gedächnisleistungsstörungen, Morbus Alzheimer, Psychosen, psychotischen Störungen, Schlafstörungen und/oder dem Cushing Syndrom eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von psychotischen Erkrankungen/Störungen wie Schizophrenie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von vasomotorischen Störungen (Vasomotorische Symptome VMS) wie Hitzewallungen oder Nachtschweiß, und somit auch zur Prophylaxe der damit verbundenen Folgestörungen wie Schlafmangel und daraus resultierende Erkrankungen bzw. Störungen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und geeignete Arzneiträger enthalten.
Diese Arzneiträger werden entsprechend der pharmazeutischen Form und der gewünschten Applikationsart gewählt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder gegebenenfalls geeignete Salze dieser Verbindungen können zur Herstellung von pharmazeu- tischen Zusammensetzungen zur oralen, sublingualen, subkutanen, intramuskulären, intravenösen, topischen, intratrachealen, intranasalen, transdermalen oder rektalen Verabreichung verwendet werden und Tieren oder Menschen in einheitlichen Verabreichungsformen, gemischt mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern, zur Prophylaxe oder Behandlung der obigen Störungen oder Krankheiten verabreicht werden.
Die geeigneten einheitlichen Verabreichungsformen beinhalten Formen zur oralen Verabreichung, wie Tabletten, Gelatinekapseln, Pulver, Körnchen und Lösungen oder Suspensionen zur oralen Einnahme, Formen zur sublingualen, bukkalen, intratrachealen oder intranasealen Verabreichung, Aerosole, Implantate, Formen der subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Verabreichung und Formen der rektalen Verabreichung.
Zur topischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Cremes, Salben oder Lotionen verwendet werden.
Um den gewünschten prophylaktischen oder therapeutischen Effekt zu erzielen, kann die Dosis des aktiven Grundbestandteils zwischen 0.01 und 50 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag variieren.
Jede Einheitsdosis kann 0.05 bis 5000 mg, vorzugsweise 1 bis 1000 mg, des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthalten. Diese Einheitsdosis kann 1- bis 5-mal am Tag verabreicht werden, so dass eine tägliche Dosis von 0.5 bis 25000 mg, vorzugsweise 1 bis 5000 mg, verabreicht wird. Falls eine feste Zusammensetzung in Form von Tabletten zubereitet wird, wird der Hauptbestandteil mit einem pharmazeutischen Träger, wie Gelatine, Stärke, Laktose, Magnesiumstearat, Talk, Siliziumdioxid oder ähnlichem, gemischt.
Die Tabletten können mit Saccharose, einem Cellulosederivat oder einer anderen geeigneten Substanz beschichtet werden oder anders behandelt werden, um eine anhaltende oder verzögerte Aktivität aufzuweisen und um eine vorbestimmte Menge des aktiven Grundbestandteils kontinuierlich freizugeben.
Eine Zubereitung in Form von Gelatinekapseln wird durch Mischen des aktiven Bestandteils mit einem Streckmittel und Aufnehmen der resultierenden Mischung in weiche oder harte Gelatinekapseln erhalten.
Eine Zubereitung in Form eines Sirups oder Elixirs oder zur Verabreichung in Form von Tropfen kann aktive Bestandteile zusammen mit einem Süßstoff, der vorzugsweise kalorienfrei ist, Methylparaben oder Propylparaben als Antiseptika, einen Aromastoff und einen geeigneten Farbstoff enthalten.
Die wasser-dispersiblen Pulver oder Körnchen können die aktiven Bestandteile, gemischt mit Dispergiermitteln, Benetzungsmitteln oder Suspensionsmitteln, wie Polyvinylpyrrolidone, sowie Süßstoffe oder Geschmackskorrigentien, enthalten.
Eine rektale Verabreichung wird durch Verwendung von Zäpfchen erreicht, die mit Bindemitteln zubereitet werden, die bei rektaler Temperatur schmelzen, zum Beispiel Kakaobutter oder Polyethylenglykole. Eine parenterale Verabreichung wird bewirkt unter Verwendung von wässrigen Suspensionen, isotonischen Salzlösungen oder sterilen und injizierbaren Lösungen, die pharmakologisch verträgliche Dispergiermittel und/oder Benetzungsmittel, zum Beispiel Propylenglykol oder Po- lyethylenglykol, enthalten.
Der aktive Grundbestandteil kann auch als Mikrokapseln oder Zentrosome, falls geeignet mit einem oder mehreren Trägern oder Additiven, formuliert werden.
Zusätzlich zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeu- tisch verträglichen Salzen können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen andere aktive Grundbestandteile enthalten, die zur Behandlung der oben angegebenen Störungen oder Krankheiten nützlich sein können.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, in denen mehrere aktive Grundbestandteile zusammen anwesend sind, wobei mindestens einer von diesen eine erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel I ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen Antagonisten der sogenannten Rezeptoren der VasopressinOxytocin-Famile dar. Derartige Verbindungen kann man in geeigneten Tests, die die Affinität zu einem Rezeptor feststellen, untersuchen, wobei die Affinitätskonstante Ki ein Maß für die Potenz der Verbindungen und ein kleinerer Wert eine größere Potenz darstellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden zum Beispiel auf ihre Rezeptoraffinität zu Vasopressin-Rezeptoren wie V1a und V1b geprüft, sowie auf ihre Wirkung als Antagonisten der durch Vasopressin-vermittelten Wirkung in einem zellulären Test. Dabei zeigen die erfindungsgemäßen Verbindun- gen der allgemeinen Formel I überraschend gute Wirkungen.
So haben die Beispiele 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 11 und 12 gute und sehr gute Affinitäten zu dem Vasopressin-Rezeptor V1 b gezeigt und deren Ki-Werte liegen unter 10OnM. Zudem zeigen einige dieser Verbindungen gute Selektivität gegenüber den anderen Rezeptoren der Vasopressin/Oxytocin-Rezeptor-Familie V1 a, V2 und OT. Diese verbesserte Selektivität wird als wichtig erachtet, da nennenswerte Bindungen an diesen Rezeptoren die Gefahr von unerwünschten Nebenwirkungen deutlich erhöht.
Die Durchführung der Tests kann für die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise gemäß den nachstehenden Testverfahrensweisen erfolgen.
Vasopressin V1a Rezeptorbindungstest Die Substanzen wurden in einer Konzentration von 10'2 M in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in DMSO auf 10"3 M bis 10"9 M weiter verdünnt. Diese DMSO- Lösungen werden mit Testpuffer 1 :10 verdünnt. Im Testansatz wurde die Substanzkonzentration nochmals 1 :10 verdünnt.
Der Bindungstest wurde in Anlehnung an die Methode von Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)) durchgeführt. Im Testansatz (0.250 ml) wurden Membranen (50 μg Protein in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1 % BSA auf pH 7.4 mit HCl eingestellt)), von CHO-Zellen mit stabil exprimierten humanen V1a Rezeptoren (Präparation V1a Klon 5.0, mit Protease- Inhibitoren, Roche complete Mini # 1836170) mit 0,04 nM 125lod-AVP (NEX128) in Inkubationspuffer (totale Binding) oder zusätzlich mit steigenden Konzentrationen an Testsubstanz (Verdrängungsexperiment) inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 10"6 M AVP bestimmt. Dreifachbestimmungen wurden durchgeführt.
Nach Inkubation, 60 Minuten bei Raumtemperatur, wurde der freie Radioligand mittels Vakuumfiltration (Skatron cell harvester 7000) über Wathman GF/B Glasfaserfiltermatten abfiltriert und die Filter in Szintillationsgefäße überführt. Die Flüs- sigszintillationsmessung erfolgte in einem Tricarb-Gerät Model 2000 oder 2200CA (Packard). Die Umrechnung der gemessenen cpm in dpm wurde mit Hilfe einer Standardquenchreihe durchgeführt.
Die Bindungsparameter wurden durch nichtlineare Regression in SAS berechnet. Die Algorithmen des Programms arbeiten analog zum LIGAND Auswerteprogramm (Munson PJ und Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)).
Für die erfindungsgemäßen Beispiele wurden in dem obigen Test die Affinitäten zu dem humanen Vasopressin-Rezeptor V1 b gemessen und Affinitätskonstanten bestimmt.
Vasopressin V1b Rezeptorbindungstest:
Die Substanzen wurden in einer Konzentration von 10'2 M in DMSO gelöst und in DMSO auf 10"3 M bis 10"9 M weiter verdünnt. Diese DMSO-Vorverdünnungsreihe wurden mit Testpuffer 1 :10 verdünnt. Im Testansatz wurde die Substanzkonzentration nochmals 1:10 verdünnt.
Der Bindungstest wurde in Anlehnung an die Methode von Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)) durchgeführt. Im Testansatz (0.250 ml) wurden Membranen (58 μg Protein in Inkubationspuffer) von CHO-K1- Zellen mit stabil exprimierten humanen V1 b Rezeptoren (Präparation V1 b-3H2, mit Protease-Inhibitoren, Roche complete Mini # 1836170) mit 1,5 nM 3H-AVP (8-Arg- Vasopressin, NET 800) in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1 % BSA auf pH 7.4 mit HCl eingestellt) (totale Binding) oder zusätzlich mit steigenden Konzentrationen an Testsubstanz (Verdrängungsexperiment) inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 10"6 M AVP bestimmt. Dreifachbestimmungen wurden durchgeführt.
Inkubationspuffer: 50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1 % BSA auf pH 7.4 mit HCl eingestellt.
Nach Inkubation, 60 Minuten bei Raumtemperatur, wurde der freie Radioligand mittels Vakuumfiltration (Skatron cell harvester 7000) über Wathman GF/B Glasfa- serfiltermatten abfiltriert und die Filter in Szintillationsgefäße überführt. Die Flüs- sigszintillationsmessung erfolgte in einem Tricarb-Gerät Model 2000 oder 2200CA (Packard). Die Umrechnung der gemessenen cpm in dpm wurde mit Hilfe einer Standardquenchreihe durchgeführt.
Die Bindungsparameter wurden durch nichtlineare Regression in SAS berechnet. Die Algorithmen des Programms arbeiten analog zum LIGAND Auswerteprogramm (Munson PJ und Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)).
Für die erfindungsgemäßen Beispiele wurden in dem obigen Test die Affinitäten zu dem humanen Vasopressin-Rezeptor V1b gemessen und Affinitätskonstanten bestimmt.
Vasopressin V2 Rezeptorbindungstest: Substanzen:
Die Testsubstanzen wurden in einer Konzentration von 10~2 M in DMSO gelöst. Die weitere Verdünnung dieser DMSO-Lösungen erfolgte in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1 % BSA, pH 7,4).
Membran Präparation:
CHO-K1 Zellen mit stabil exprimiertem humanem Vasopressin V2 Rezeptor (Klon 23) wurden abgeerntet und in 50 mM Tris-HCI und in Gegenwart von Proteaseinhi- bitoren (Roche complete Mini # 1836170) mit einem Polytron Homogenizer auf mitt- lerer Stellung 2x10 Sekunden homogenisiert und anschließend 1 h bei 40.000 x g abzentrifugiert. Das Membranpellet wurde nochmals wie beschrieben homogenisiert und zentrifugiert und anschließend in 50 mM Tris-HCI, pH 7,4 aufgenommen, homogenisiert und in Aliquots eingefroren bei -19O0C in flüssigem Stickstoff aufbewahrt.
Bindungstest:
Der Bindungstest wurde in Anlehnung an die Methode von Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)) durchgeführt. Inkubationspuffer war: 50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA, pH 7.4.
Im Testansatz (250 μl) wurden Membranen (50 μg/ml Protein in Inkubationspuffer) von CHO-K1 -Zellen mit stabil exprimierten humanen V2 Rezeptoren (Zelllinie hV2_23_CHO) mit 1-2 nM 3H-AVP (8-Arg-Vasopressin, PerkinElmer #18479) in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA, pH 7.4) (totale Binding) oder zusätzlich mit steigenden Konzentrationen an Testsubstanz (Verdrängungsexperiment) inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 1 μM AVP (Bachern # H1780) bestimmt. Dreifachbestimmungen wurden durchgeführt.
Nach Inkubation (60 Minuten bei Raumtemperatur), wurde der freie Radioligand mittels Vakuumfiltration (Skatron cell harvester 7000) über Wathman GF/B Glasfaserfiltermatten abfiltriert und die Filter in Szintillationsgefäße überführt. Die Flüs- sigszintillationsmessung erfolgte in einem Tricarb-Gerät Model 2000 oder 2200CA (Packard). Die Umrechnung der gemessenen cpm in dpm wurde mit Hilfe einer Standardquenchreihe durchgeführt. Auswertung:
Die Bindungsparameter wurden durch nichtlineare Regression in SAS berechnet. Die Algorithmen des Programms arbeiten analog zum LIGAND Auswerteprogramm (Munson PJ und Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)). Der Kd- Wert von 3H-AVP zu den rekombinanten hV2-Rezeptoren beträgt 2,4 nM und wurde zur Bestimmung des Ki-Wertes herangezogen.
Oxytozin-Rezeptorbindungstest
Die Substanzen wurden in einer Konzentration von 10"2 M oder 10"3 M in DMSO gelöst und mit Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA, pH 7,4) verdünnt.
Konfluente HEK-293 Zellen mit transient exprimierenden rekombinanten humanen Oxytozinrezeptoren wurden bei 750 x g für 5 Minuten bei Raumtemperatur zentrifu- giert. Der Rückstand wurde in eiskaltem Lysispuffer (50 mM Tris-HCI, 10 % Glyce- rin, pH7,4 und Roche Complete Protease-Inhibitor) aufgenommen und 20 Minuten bei 4 0C einem osmotischen Schock unterworfen. Danach wurden die lysierten ZeI- len bei 750 x g für 20 Minuten bei 40C zentrifugiert, der Rückstand in Inkubationspuffer aufgenommen und Aliquots von 107 Zellen/ml hergestellt. Die Aliquots wurden bis zur Verwendung bei -8O0C eingefroren.
Am Tag des Versuches wurden die Zellen aufgetaut, mit Inkubationspuffer verdünnt und mit einer Multipette Combitip (Eppendorf, Hamburg) homogenisiert. Der Reaktionsansatz von 0,250 ml setzte sich zusammen aus 2 bis 5x104 rekombinante Zellen, 3-4 nM 3H-Oxytozin (Perkin Eimer, NET 858) in Anwesenheit von Testsubstanz (Hemmkurve) oder nur Inkubationspuffer (totale Bindung). Die unspezifische Bindung wurde mit 10'6 M Oxytozin (Bachern AG, H2510) bestimmt. Dreifachbestim- mungen wurden angesetzt. Gebundener und freier Radioligand wurden getrennt durch Filtration unter Vakuum mit Whatman GF/B Glasfaserfilter mit Hilfe eines Skatron Cell Harvester 7000. Die gebundene Radioaktivität wurde durch Flüssig- keitszintillationsmessung in einem Tricarb Beta-Zählgerät, Modell 2000 oder 2200CA (Packard) bestimmt. Die Bindungsparameter wurden durch nicht-lineare Regressionsanalyse berechnet (SAS), Analog zum Programm LIGAND von Munson und Rodbard (Analytical Bio- chem 1980; 107: 220-239). Der Kd-Wert von 3H-Oxytozin zu den rekombinanten hOT-Rezeptoren beträgt 7.6 nM und wurde zur Bestimmung des Ki-Wertes hera
Wirkung auf Vasopressin-induzierten Calcium-Anstieg in Zellen, die einen geklonten humanen Vasopressin-Rezeptor tragen
Die funktionelle Aktivität der Testsubstanzen wurde an CHO-K1 Zellen untersucht, die stabil mit dem humanen V1b Rezeptor transfiziert wurden. Je Vertiefung einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen wurden 50.000 Zellen ausgesät und über Nacht bei 37°C in gesättigter Wasserdampfatmosphäre mit 5% CO2 in Kulturmedium inkubiert. Das Kulturmedium bestand aus DMEM/Nut Mix F12 mit Glutamax I (Fa. Invitrogen), 10% fötalem Kälberserum, 100 Einheiten/ml Penicillin, 100 μg/ml Strep- tomyzin und 800 μg/ml Geneticin. Am nächsten Tag wurden die Zellen mit Kulturmedium gewaschen und mit einem Fluoreszenzfarbstoff für Kalzium nach den Angeben des Herstellers beladen (Ca++-Plus-Assay Kit, Molecular Devices). Die Beladung der Zellen erfolgte in Gegenwart von Probenzid (1 Vol%). Die Testsubstanzen wurden mit Kulturmedium verdünnt (Endkonzentration 10"10 bis 10'5M) und bei Raumtemperatur für 15 Minuten mit den mit Farbstoff beladenen Zellen inkubiert. Danach wurde Arg-Vasopressin (10"8M) zugegeben und das maximale Fluoreszenzsignal mit einem FLIPR-96 Messgerät (Molecular Devices) bestimmt. Konzent- rationswirkungskurven wurden mit nichtlinearen Regressionsalgorithmen erstellt (GraphPad Prism 3.0). Kb Werte wurden aus IC50 Werten nach Cheng und Prusoff berechnet (Kb = IC50 / 1 + L / EC50).
Für die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) wurden gemäß den obigen Tests die Affinitäten zu dem humanen Vasopressin-Rezeptor V1 b gemessen und die Affini- tätskonstanten (Ki) bestimmt. In der nachfolgenden Tabelle 1 ist die V1 b Rezeptoraffinität ausgewählter Verbindungen aufgeführt (++ bedeutet < 50 nM und + bedeutet 50-500 nM). Tabelle 1 :
Figure imgf000032_0001
Im Folgenden werden beispielhafte Synthesewege zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Oxindole kann auf verschiedenen Wegen erfolgen und ist in den Syntheseschemata 1-4 skizziert. Bei diesen Syntheseschemata besitzen die Variablen die gleichen Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel (I).
SYNTHESESCHEMA 1
A A A I oder l r oder ^
i WIg oder Lithiumorganische Reagenzien
Figure imgf000033_0001
VII
Wl = WIgBr, WIgCI oder Li LG = Fluchtgruppe
Ausgehend von Aromaten A-H oder A-Br oder A-Cl ( A =
Figure imgf000033_0002
die in üblicher Weise unter Bildung von A-M (IX) metalliert werden, wie zum Beispiel als Grignard-Verbindung oder Organolithium-Verbindung, können die 3- Hydroxy-oxindole IMa durch Addition IX an lsatine Il erhalten werden. Die metallier- ten Verbindungen IX können in üblicher Weise aus Halogen- oder Kohlenwasserstoffverbindungen erhalten werden. Beispielhafte Vorschriften sind im Houben- Weyl, Methoden zur Organischen Chemie, Bd. 13, 1-2, Kap. Mg- bzw. Li- Verbindungen, enthalten. Die lsatine Il sind entweder kommerziell erhältlich oder wurden in Analogie zu in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt (Advan- ces in Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky and AJ. Boulton, Academic Press, New York, 1975, 18, 2-58; J. Brazil. Chem. Soc. 12, 273-324, 2001).
Die 3-Hydroxyoxindole lila tragen in 5-Stellung ein CN, Br oder I. Im Falle von Br und I können diese Reste mit KCN unter Pd(0)-Katalyse in Lösungsmitteln wie Di- methylformamid (DMF) unter Zusatz von Basen wie K2CO3 oder anderen Carbona- ten und Aminen bei höherer Temperatur in die 5-Cyano~3-hydroxy-oxindole III ü- berführt werden. Als Pd(0)-Salze kann man zum Beispiel Übergangsmetallkomplexe verwenden, die in situ aus PdCI2 oder PdOAc2 durch Zugabe von Phosphinen wie Tris(ortho-tolyl)phosphin hergestellt werden. Ebenso können kommerzielle Palladium-Komplexe oder Phosphin-Liganden eingesetzt werden. Es ist auch möglich, die Cyanid-Einführung an späterer Stelle in der Synthesesequenz durchzuführen, zum Beispiel an den Verbindungen V, VII oder auch I, wenn dort anstelle des CN in 5-Stellung am Oxindol I oder Br steht.
Die 3-Hydroxy-oxindole III können in die Verbindungen IV überführt werden, welche eine Fluchtgruppe LG in 3-Stellung tragen, wobei die Fluchtgruppe LG eine übliche Abgangsgruppe wie zum Beispiel Halogenid, Mesylat oder Tosylat, sein kann. So kann zum Beispiel (LG = Chlor) das Zwischenprodukt IV durch Behandlung des Alkohols III mit Thionylchlorid in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Pyridin, hergestellt werden. Alternativ können Alkohole III in das Mesylat IV mittels Methan- sulfonylchlorid in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin, umgewandelt werden. Die Verbindungen IV werden anschließend mit Ammoniak umgesetzt, wobei die Amine V erhalten werden. Zum Beispiel können derartige Substitutions- reaktionen mit Aminen in Gegenwart einer Base wie W,Λ/-Diisopropylethylamin die analogen 3-Amino-oxindole V ergeben. Nach Deprotonierung mit einer starken Base, wie zum Beispiel Kalium-fe/ϊ-butylat oder Natriumhydrid, in DMF kann V anschließend durch Behandlung mit Sulfonsäurechloriden VI in die Verbindung VII umgewandelt werden. In analoger Weise können ausgehend von den Alkoholen III die entsprechenden Derivate VII mit W = O erhalten werden. SYNTHESESCHEMA 2
Figure imgf000035_0001
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen i werden die Oxindole IMb zunächst mit Sulfonsäurechloriden Xl unter den bereits oben beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Die eingesetzten Sulfonsäurechloride Xl können entweder käuflich erworben oder in analoger Weise zu bekannten Verfahren (siehe z.B. J. Med. Chem. 40, 1149 (1997)) hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen I werden auf verschiedenen Wegen, ausgehend von den sulfonylierten Verbindungen XII, hergestellt: Geeignete Routen sind beispielsweise (i) Umsetzung mit Car- bamoylchloriden Z-Y-CO-CI in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Triethyla- min; (ii) Aktivierung mit Chlorameisensäurephenylester in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Pyridin und anschließende Umsetzung mit Aminen Z-Y-H, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur. Die Amine Z-Y-H können entweder käuflich erworben oder nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I, welche ein funktionalisier- tes Stickstoffatom in der 3-Stellung tragen (z.B. Amide, Sulfonamide, Carbamate und Harnstoffe) erfolgt analog zum Syntheseschema 2: Die 3-Amino-oxindole XII (W = NH) werden durch Umsetzung mit Reagenzien für die Derivatisierung von Aminogruppen, wie zum Beispiel Carbonsäuren, Carbonsäurechloriden, Carbonsäureanhydriden, Sulfonsäurechloriden, Chloroformaten, Isocyanaten oder Carba- moylchloriden, in die erfindungsgemäßen Verbindungen I überführt, wobei im allgemeinen übliche Methoden benutzt werden (siehe J. Maren, Advanced Organic Chemistry, 1992, 4th edition., Wiley, New York, p. 417-421; 499; 903). Außerdem kann die 3-Aminogruppe in den Verbindungen XII (W= NH) substituiert werden durch Behandlung mit Alkylierungsmitteln, wie zum Beispiel Alkylbromiden, -Jodiden oder -mesylaten, sowie durch Umsetzung mit Aldehyden oder Ketonen in Gegen- wart von Reduktionsmitteln, wie zum Beispiel Natriumcyanoborhydrid, im Sinne einer reduktiven Aminierung (J. March, Advanced Organic Chemistry, 1992, 4th edition., Wiley, New York, p. 411; 898).
Alternativ können die Bausteine XII nach dem in Syntheseschema 3 gezeigten zweistufigen Verfahren hergestellt werden.
SYNTHESESCHEMA 3
Figure imgf000036_0001
V= G oder CN XV XIIa' XIIa
M= MgBr1 MgCI oder Li
Sulfonylierte lsatine XV werden durch Deprotonierung von lsatinen Il mit einer starken Base, wie zum Beispiel Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butanolat, und anschließende Behandlung mit Sulfonsäurechloriden Xl erhalten. Die Verbindungen XIIa' werden im zweiten Schritt des Syntheseseschemas 3 durch Addition von me- tallierten Verbindungen IX an die 3-Ketogruppe der Sulfonyl-isatine XV erhalten. Analog wie im Syntheseschema 1 kann die Cyanideinführung mit KCN zum Produkt XIIa erfolgen. Die Vorschriften sind analog den oben beschriebenen Verfahren.
SYNTHESESCHEMA 4
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
XXV XXVI
Figure imgf000037_0003
XXVII
Figure imgf000037_0004
Et = C2H5 V = G oder CN W = CH,
Im Syntheseschema 4 sind Wege zu Verbindungen, in denen W variiert werden kann, skizziert. Alkohole III werden mit Halogencarbonsäureestern zu den Derivaten XXIV umgesetzt, wobei bevorzugt Bromcarbonsäureester und Chlorcarbonsäu- reester verwendet werden, aber auch analoge Mesylate oder Tosylate und ähnliche Verbindungen, in denen eine Abgangsgruppe vorhanden ist, können verwendet werden. Die Reaktionen können zum Beispiel in polaren Lösungsmitteln, wie DMF oder Tetrahydrofuran (THF), unter Zusatz von basischen Stoffen, wie zum Beispiel NaH, Kalium-tert.-butanolat, Natriumethanolat, Trialkylaminen oder Kaliumcarbonat, durchgeführt werden. Die Reaktionen können bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen, wie der Siedetemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt werden. Analog wird die Reaktion des lndol-2-ons XXIII zu XXIV durchgeführt, wobei man die Verbindungen XXIVa erhält. Die Indolone XXIII können entweder aus den ana- logen Alkoholen III durch Reduktion der Alkoholgruppe, zum Beispiel mit Triethylsi- lan oder analog Mullock, E.B. et al., J.Chem.Soc. C, 1970, 6, 829-833, Ghosal, S. et al., Ind. J.Chem., 1969m 7, 1095-1097 und US 2,759,935 synthetisch hergestellt werden. Die Ester XXIV bzw. XXIVa können mit Säuren, wie HCl und H2SO4 oder Basen, wie NaOH, KOH oder LiOH, in die Carbonsäuren XXV überführt werden, wobei üblicherweise in Lösungsmitteln, wie Alkoholen oder THF, unter Zusatz von wässrigen Säuren oder Basen bei Raumtemperatur oder Temperaturen von 25- 700C gearbeitet wird. Die Carbonsäuren XXV können in die Derivate XXVI überführt werden, indem die Carbonsäuren mit zum Beispiel Aminen unter Nutzung von üblichen Kupplungsbedingungen, wie sie zum Beispiel in R.C.Larock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley 1999, Chap.9 aufgeführt sind, umgesetzt werden. Die Einführung des Sulfonsäure-Rests B-SO2- erfolgt in analoger Weise wie oben beschrieben. Alternativ zum Schema 4 können die beiden letzten Schritte auch in umgekehrter Weise durchgeführt werden.
EXPERIMENTELLER TEIL
Beispiel 1
4-(Thiazol-2-yl)piperazine-1-karbonsäure-[5-cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-2-oxo-1- (chinolin-8-sulfonyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-ester
1 a) 3-(2-Ethoxyphenyl)-3-hydroxy-5-iod-indol-2-on
4 g (164 mMol) Magnesiumspäne und 5% der gesamten 2-Brom-1-ethoxybenzol-
Menge wurden in 20 ml Ether gegeben, und nach Zugabe von wenig lod wurde, bis die Reaktion ansprang, vorsichtig erwärmt. Zu der siedenden Lösung wurden 33,1 g (165 mMol) 2-Brom1-ethoxybenzol, gelöst in 100 ml Ether, langsam so zugetropft, dass die Reaktion unter leichtem Sieden kontinuierlich ablief. Anschließend wurden unter leichter Kühlung auf 2O0C 15 g (54,9 mMol) 5-lodisatin in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft. Danach wurde alles noch 2 h bei Raumtem- peratur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter Rühren in eine wässrige NH4CI- Lösung gegossen. Diese wässrige Phase wurde mehrmals mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten wässrigen Phase viermal mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei das Produkt als kristalliner Niederschlag anfiel. Man erhielt 19,2 g des Produktes.
1 b) 5-Cyano-3-(2-ethoxyphenyl)-3-hydroxy-indol-2-on
37,2 g (94 mMol) des Produktes 1a und 11,1 g (94 mMol) Zinkcyanid wurden in 300 ml DMF auf 95 0C erwärmt. Anschließend wurden 1.6g (1 ,38 mMol) Tetrakis- (triphenylphosphin)-palladium(O) portionsweise alle 10 Minuten zugegeben. Nach 45 Minuten wurde das Reaktionsgemische auf Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten NaCI-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand kristallisiert aus wenig Ethylacetat. Man erhielt 24 g des Produktes.
1 c) 3-(2-Ethoxy-phenyl)-3-hydroxy-2-oxo-1 -(chinolin-8-sulfonyl)-2,3-dihydro-1 H- indol-5-carbonitril
Zu 5.5 g (18.7 mMol) des Zwischenproduktes 1b in 40ml DMF werden bei O0C 2.3 g (10,6 mMol) Kalium-tert.-butanolat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1h gerührt. Danach wurden 4,25g (18,7 mMol) 8-Chinolinsulfonsäurechlorid bei O0C zugegeben. Man rührte die Reaktionslösung drei Stunden bei O0C und anschlie- ßend noch 16h bei Raumtemperatur. Diese Reaktionslösung wurde auf wässrige K2CO3-Lösung gegossen, wobei ein Niederschlag anfiel, der isoliert wurde. Dieser Festkörper wurde in Methylenchlorid gelöst, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 6.2 g des Produktes.
1 d) 4-(Thiazol-2-yl)piperazine-1 -karbonsäure-[5-cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-2-oxo-1 -
(chinolin-8-sulfonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-ester
Zu 3 g (6,2 mMol) des Zwischenproduktes 1c in 30ml Pyridin wurden bei 00C 3,4 g (21 ,6 mMol) Chlorameisensäureethylester zugetropft. Alles wurde noch 1h gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung auf wässrige K2CO3-Lösung gegossen und der erhaltene Niederschlag isoliert. Dieser Niederschlag wurde in Methylenchlorid gelöst, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde noch aus Ether kristallisiert. Man erhielt 3.3 g eines Feststoffes. Zu 100 mg dieses Feststoffes in 5 ml THF wurden 112 mg 4-(1-Thiazol-2-yl)-piperazin gegeben und alles für 16h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde alles für 4h am Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 80 mg des Produktes. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.25(3H), 2.75(2H), 3.1(1H), 3.25(1H), 3.4(2H), 3.6(2H), 3.8(1 H), 4.05(1 H), 6.6(1 H), 6.8(1H), 6.95(1 H), 7.15-7.35(3H), 7.4(1H), 7.6(1 H), 7.65(1 H), 7.75(1 H), 8.1(1 H), 8,15(1H), 8.55(1 H), 8.65(1 H) und 8.75(1H) ppm.
Beispiel 2 4-(Pyridin-4-yl)piperazin-1 -karbonsäure-[5-cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-2-oxo-1 - (chinolin-8-sulfonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amid
2a) 3-Amino-5-cyano-3-(2-ethoxyphenyl)-indol-2-on
8,0 g (27,2 mMol) des Zwischenprodukts 1 b und 43 ml (54,4mMol) Pyridin wurden in 70 ml Methylenchlorid gelöst. Bei O0C wurden anschließend 3 ml (40,8 mMol) SOCI2 langsam zugetropft. Danach wurde die Reaktionsmischung noch 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann in Eiswasser gegossen, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dieser Rückstand wurde bei O0C in eine Lösung aus 300 ml 0.5M NH3-Lösung in Dioxan und 150 ml Methylenchlorid gegeben. Alles wurde bei Raumtemperatur 16h gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand in Wasser aufgeschlämmt. Der Niederschlag wurde abgetrennt und aus wenig Methanol umkristallisiert. Man erhielt 4.7 g des Produktes.
2b) [5~Cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-karbaminsäure- phenylester
Zu 2.5g (8.5mMol) des Produktes 2a, gelöst in 50ml Pyridin, wurden bei O0C 1 ,2 ml (9,38 mMol) Chlorameisensäurephenylester zugetropft.. Danach wurde die Reaktionslösung bei Raumtemperatur 16h gerührt. Anschließend wurde die Lösung auf Eiswasser gegossen und die wässrige Phase mit Ethylacetat (AcOEt) extrahiert. Die organische Phase wurde mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 3.9 g des Produktes.
2c) 4-Pyridin-4-yl-piperazin-1-karbonsäure-[5-cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-2-oxo-2,3- dihydro-1H-indol-3-yl]-amid
4 g (8,5 mMol) des Zwischenproduktes 2b und 5,6 g (34,1 mMol) 1-(4-Pyridyl)- piperazin wurden für 16h bei Raumtemperatur in 70 ml Tetrahydrofuran gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die Wasserphase wurde noch zweimal mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten Ethylacetatphasen wurden nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in wenig Ethanol gelöst und diese Lösung in Ether eingetropft, wobei ein Feststoff entstand, der isoliert wurde. Es wurden 1.9 g des Produktes erhalten.
2d) 4-(Pyridin-4-yl)piperazin-1-karbonsäure-[5-cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-2-oxo-1- (chinolin-8-sulfonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amid
Zu 200 mg (0.41 mMol) des Zwischenproduktes 2c in 4 ml wasserfreiem Dimethyl- formamid wurden bei O0C portionsweise 51 mg (0.46 mMol) Kalium-tert.-butanolat zugegeben und alles ca. 60 Minuten gerührt. Anschließend wurden 104 mg (0.46 mMol) 8-Chinolinsulfonsäurechlorid bei O0C zugegeben. Es wurde alles 16h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde anschließend auf 1M NaOH gegossen, wobei ein Niederschlag anfiel, der isoliert wurde. Dieser Niederschlag wurde chromatographisch an Kieselgel (Fließmittel: CH2CI2ZCH3OH = 9/1) gereinigt. Das so erhaltene Produkt wurde aus CH2CI2/Ether kristallisiert. Man erhielt 68 mg des Produktes. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.5(3H)1 3.2-3.4(8H), 4.1-4.3(2H), 6.5(1H), 6.6(2H), 6.9(2H), 7.15(1H), 7.4(1 H), 7.6(1H), 7.7(2H), 8.1 (1H), 8.2(1H), 8,25(2H), 8.4(1 H), 8.55(1H) und 8.75(1H) ppm.
Folgende Verbindungen wurden in analoger Weise zu den Beispielen 1 und 2 unter Benutzung von methodischen Verfahren, die analog zu den beschriebenen Methoden sind, hergestellt:
Beispiel 3 4-(Pyridin-4-yl)piperazin-1-karbonsäure-[5-cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-2-oxo-1-
(thien-3-yl-sulfonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amid
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.5(3H), 3.3-3.6(8H), 4.15(1H), 4.25(1 H), 6.6(2H), 6.65(1H),
6.95(2H), 7.05(1H), 7.3(1H), 7.35(1H), 7.5-7.7(3H), 8.0(1H), 8,3(2H) und 8.35(1H) ppm.
Beispiel 4
4-(Pyridin-4-yl)piperazin-1~karbonsäure-[5-cyano-3-(2~ethoxy-phenyl)-2-oxo-1-
(thien-3-yl-sulfonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-ester
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.2(3H), 3.15-3.35(4H), 3.35-3.5(2H), 3.75-3.9(3H), 4.0(1 H), 6.65(2H), 6.8(1 H), 7.05(1 H), 7.25(1H), 7.35(2H), 7.55(1 H), 7.65(1 H), 7.7(1 H),
8.05(1 H) und 8.3(3H) ppm.
Beispiel 5
4-(Pyridin-2-yl)piperazin-1-karbonsäure-[5-cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-2-oxo-1- (chinolin-8-sulfonyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-ester
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.25(3H), 2.75(2H), 3.2-3.4(2H), 3.5(2H), 3.6(2H)1 3.8(1 H),
4.05(1H), 6.6(1 H), 6.65(1H), 6.8(1H), 6.95(1 H)7.0(1 H), 7.2-7.35(2H), 7.4(1H),
7.5(1H), 7.6-7.7(2H), 7.75(1H), 8.1(1H), 8.15(2H), 8,55(1H), 8.7(1H) und 8.75(1H) ppm.
Beispiel 6
4-(Pyrirnidin-2-yl)piperazin-1~karbonsäure~[5-cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-2~oxo-1-
(chinolin-8-sulfonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-ester
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.25(3H), 2.65(2H), 3.5(4H), 3.7-3.9(3H), 4.05(1H), 6.5(1H), 6.8(1 H), 7.0(1 H), 7.2-7.35(2H), 7.4(1H), 7.6(1H), 7.65(1 H), 7.7(1 H), 7.85(1 H), 8.1(3H), 8.2(1H), 8.3(2H), 8.55(1H), 8.65(1H) und 8.75(1H) ppm.
Beispiel 7
4-(Pyrazin-2-yl)piperazin-1-karbonsäure-[5-cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-2-oxo-1- (chinolin-8-sulfonyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-3-y!]-ester
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.2(3H), 2.75(2H), 3.25(1H), 3.35(1H), 3.6(4H), 3.8(1H), 4.05(1H), 6.8(1H), 7.0(1H), 7.2-7.35(2H), 7.4(1H), 7.6(1H), 7.65(1H), 7.75(1H), 7.85(1H), 8.1(3H), 8.2(1H), 8,65(1H), 8.7(1 H) und 8.75(1H) ppm.
Beispiel e
4-(Thiazol-2-yl)piperazin-1-karbonsäure-[5-cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-2-oxo-1-
(thien-3-yl-sulfonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-ester
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.25(3H), 3.2(3H), 3.4(2H), 3.55(2H), 3.7-3.9(3H), 4.05(1H),
6.6(1H), 6.8(1H), 7.05(1H)1 7.2(1 H), 7.25(1H), 7.3(1 H), 7.35(2H), 7.55(1H), 7.65(1 H), 7.7(1 H), 8,05(1 H) und 8.35(1 H) ppm.
Beispiel 9
4-(5-Cyano-pyridin-2-yl)piperazin-1-karbonsäure-[5-cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-2- oxo-1-(thien-3-yl-sulfonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-ester 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.2(3H), 3.25(2H), 3.6(2H), 3.7-3.9(5H), 4.0(1H), 6.55(1 H), 6.8(1H), 7.05(1H), 7.25(1 H), 7.35(2H), 7.55(1H), 7.65(2H), 7.7(1H), 8.05(1H), 8.3(1H) und 8.4(1H) ppm.
Beispiel 10 4-(5-Cyano-pyridin-2-yl)piperazin- 1 -karbonsäure-[5-cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-2- oxo-1 -(thien-3-yl-sulfonyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-amid
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.3(3H), 3.4(4H), 3.7(4H), 4.15(1 H), 4.2(1 H), 6.55(1 H),
6.65(1 H), 6.95(2H), 7.05(1 H), 7.3(1H)1 7.4(1 H), 7.5-7.75(4H) 8.35(1H) und 8.4(1 H) ppm.
Beispiel 11
4~(5-Cyano-pyridin-2-yl)piperazin-1-karbonsäure-[5-cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-2- oxo-1-(chinolin-8-sulfonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-ester
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.2(3H), 2.75(2H), 3.35(1H), 3.5(1H), 3.5-3.7(4H), 3.8(1H), 4.05(1H), 6.5(1H), 6.8(1 H), 6.95(1H), 7.2(1H)1 7.3(1H)1 7.4(1H)1 7.5-7.7(3H), 7.75(1H), 8.1(1 H), 8.15(1H), 8,4(1H), 8.55(1 H), 8.7(1 H) und 8.75(1H) ppm.
Beispiel 12
4-(Pyridin-4-yl)piperazin~1-karbonsäure-[5-cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-2-oxo-1- (chinolin-8-sulfonyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-ester
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.25(3H), 2.7(2H), 2.95-3.2(2H), 3.3(2H), 3.6(2H), 3.8(1 H), 4.05(1 H), 6.55(1H), 6.8(1 H), 6.95(1 H), 7.2-7.4(2H), 7.45(1H), 7.6(1 H), 7.65(1 H), 7.75(1H), 8.1(1H), 8.2(1H), 8,2(2H), 8.55(1H), 8.7(1H) und 8.75(1H) ppm.

Claims

Ansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000045_0001
(D
worin
R1 Wasserstoff, CrC4-Alkyl, 0-(C1-C4-AIRyI), Cl oder F ist;
R2 0-C1-C4-AIkYl, d-Cβ-Alkyl oder Cl ist;
R3 Wasserstoff, F, Cl, (CH2)0-2-CN, CF3, OCF3, CONH2, CONH(C1-C4- Alkyl), CON(C1-C4-AIRyI)(C1-C4-AIkYl), NHCHO, NHCONH2, NH(C0- C4-Alkylen)CONH2, NH(Co-C4-Alkylen)CONH(CrC4-Alkyl),
NHCOCH3, NO2, (CHz)1-2-OH, O-CrC6-Alkyl, (CHz)1-2-O-C1-C4-AIkYl, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, Phenyl, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2- Ce-Alkinyl ist;
B ein mono-, bi- oder tricyclisches heteroaromatisches Ringsystem darstellt, das aus 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14 oder 15 Ringgliedern bestehen kann, wobei die Ringglieder neben Kohlenstoff auch ein, zwei, drei, vier, fünf, sechs oder sieben gleiche oder verschiedene Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S sein können und die Heteroglieder in einem, in zweien oder verteilt in den Cyclen stehen können, wobei das Rinαsvstem maximal gleichzeitig ein S-Ringglied, zwei O- Ringglieder und 4 N-Ringglieder enthalten kann, und wobei das Ringsystem aber mindestens ein S-, O- oder N-Ringglied enthält,
wobei
B zusätzlich mit einem, zwei, drei oder vier Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R4, R5, R6 und R7 substituiert sein kann, wobei R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, be- stehend aus Wasserstoff, Cl, Br, I, F, (CH2)O-2-CN, CF3, OCF3,
CONH2, CONH(CrC4-Alkyl), CON(CrC4-Alkyl)(Ci-C4-Alkyl), NHCHO, NH(C0-4-Alkylen)CONH(C1-C4-Alkyl), NHCOCH3, NO2, OH, O-CrC4-Alkyl, (CH2)O-2-O-(CH2)O-3-CH3, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, Phenyl, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl;
W O, CH2 oder NH ist;
X O, NH oder N-CN ist; und
Y1 C oder N ist;
Y2 C oder N ist;
m 1 oder 2 ist;
n 2 oder 3 ist;
Z ein mono-, bi- oder tricyclischer heteroaromatischer Ring mit 2, 3, 4,
5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13 oder 14 C-Atomen als Ringglieder und 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N, S und O, als Ringglieder ist, wobei Z zusätzlich durch die Reste R8, R9 und R10 substituiert sein kann, wobei R8, R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander die nachstehend genannten Bedeutungen haben können; nämlich
R8 Wasserstoff, Cl, Br, I1 F, (CH2)0-2-CN, CF3, OCF3, CONH2,
COOH, CONH(C1-C4-AIkYl), CON(CrC4-Alkyl)(CrC4-Alkyl), NHCHO, NHCONH2, NH(C0-C4-Alkylen)CONH2, NH(C0-C4- Alkylen)CONH(CrC4-Alkyl), NHCOCH3, NO2, (CH2)0-2-OH, O- CrCβ-Alkyl, (CH2)I-2-O-C1-C4-AIkYl, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, Phenyl, d-Cβ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl, NH2,
NH(CrC4-Alkyl) oder N(C1-C4-AIkYl)(C1-C4-AIkYl) sein kann;
R9 Wasserstoff, Cl, Br, I1 F, (CH2)o-2-CN, CF3, OCF3, CONH2, COOH, CONH(C1-C4-AIkYl), CON(CrC4-Alkyl)(CrC4-Alkyl),
NHCHO, NHCONH2, NH(Co-C4-Alkylen)CONH2, NH(C0-C4- Alkylen)CONH(CrC4-Alkyl), NHCOCH3, NO2, (CH2)o.2-OH, O- CrC6-Alkyl, (CH2J1-2-O-C1-C4-AIkYl, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, Phenyl, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl, NH2, NH(CrC4-Alkyl) oder N(C1-C4-AIkYl)(C1-C4-AIkYl) sein kann;
und
R10 Wasserstoff, Cl, F, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder Co-C4-Alkylen-Phenyl sein kann;
sowie ihre tautomeren, enantiomeren und/oder diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 , worin
R1 Wasserstoff, C1-C4-AIKyI1 O-(CrC4-Alkyl), Cl oder F ist,
R2 0-C1-C4-AIkYl, CrC6-Alkyl oder Cl ist R3 Wasserstoff, F, Cl, (CH2V2-CN, CF3, OCF3, CONH2, CONH(C1-C4- Alkyl), CON(C1-C4-Alkyl)(Ci-C4-Alkyl), NHCHO, NHCONH2, NH(C0- C4-Alkylen)CONH2, NH(C0-C4-Alkylen)CONH(CrC4-Alkyl), NHCOCH3, NO2, (CH2)1-2-OH, O-CrC6-Alkyl, (CH2)L2-O-C1-C4-AIkVl,
O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, Phenyl, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2- Ce-Alkinyl ist,
B ein mono-, bi- oder tricyclisches heteroaromatisches Ringsystem darstellt, das aus 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14 oder 15 Ringgliedern bestehen kann, wobei die Ringglieder neben Kohlenstoff auch ein, zwei, drei, vier, fünf, sechs oder sieben gleiche oder verschiedene Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S sein können und die Heteroglieder in einem, in zweien oder verteilt in den Cyclen stehen können, wobei das Ringsystem maximal gleichzeitig ein S-Ringglied, zwei O- Ringglieder und 4 N-Ringglieder enthalten kann, und wobei das Ringsystem aber mindestens ein S-, O- oder N-Ringglied enthält,
wobei B zusätzlich mit einem, zwei, drei oder vier Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R4, R5, R6 und R7 substituiert sein kann, wobei R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Cl, Br, I, F, (CH2)0-2-CN, CF3, OCF3, CONH2, CONH(CrC4-Alkyl), CONtCrQ-AlkylXCrGrAlkyl),
NHCHO, NH^o^-Alkyle^CONH^rC^Alkyl), NHCOCH3, NO2, OH, O-CrC4-Alkyl, (CH2)o-2-0-(CH2)o-3-CH3, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, Phenyl, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl;
W O, CH2 oder NH ist;
X O, NH oder N-CN ist;
Y1 C oder N ist; Y2 C oder N ist;
m 1 oder 2 ist;
n 2 oder 3 ist;
Z ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten
Figure imgf000049_0001
oder
Z ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten
Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Indolyl, 5-Azaindolyl, 6-Azaindolyl, 7-Azaindolyl, lmidazo[1 ,5-a]pyridinyl und Pyrazolo[1 ,5-a]pyridinyl, wobei
A2 und A3 unabhängig voneinander N oder C sein können;
A1 N, C, O oder S sein kann;
D1, D2, D3, D4 und D5 unabhängig voneinander C oder N sein kön- nen, wobei mindestens eine der Variablen D1, D2, D3, D4 oder D5 N ist
und wobei Z jeweils zusätzlich durch die Reste R8, R9 und R10 substituiert sein kann, wobei R8, R9 und R10 jeweils unabhängig voneinan- der die nachstehend genannten Bedeutungen haben können; nämlich
R8 Wasserstoff, Cl, Br, I, F1 (CH2)Q-2-CN, CF3, OCF3, CONH2,
COOH, CONH(CrC4-Alkyl), CON(C1-C4-Alkyl)(CrC4-Alkyl), NHCHO, NHCONH2, NH(C0-C4-Alkylen)CONH2, NH(C0-C4- Alkylen)CONH(CrC4-Alkyl), NHCOCH3, NO2, (CH2)o-2-OH, O- d-Ce-Alkyl, (CH2)1-2-O-CrC4-Alkyl, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, Phenyl, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl, NH2, NH(Ci-C4-Alkyl) oder N(C1-C4-A!kyl)(C1-C4-Alkyl) sein kann,
R9 Wasserstoff, Cl, Br, I, F, (CH2)0-2-CN, CF3, OCF3, CONH2, COOH, CONH(CrC4-Alkyl), CON(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl), NHCHO, NHCONH2, NH(C0-C4-Alkylen)CONH2, NH(C0-C4- Alkylen)CONH(CrC4-Alkyl), NHCOCH3, NO2, (CH2)0-2-OH, O- CrC6-Alkyl, (CH2)1-2-O-CrC4-Alkyl, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl,
Phenyl, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl, NH2, NH(Ci-C4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl) sein kann,
und
R10 Wasserstoff, Cl, F, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder C0-C4-Alkylen-Phenyl sein kann;
sowie ihre tautomeren, enantiomeren und/oder diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, worin
R1 Wasserstoff ist,
B ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten Imidazolyl, Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, 1 ,2,3-Triazolyl, 1 ,3,4-Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Py- razinyl, Phthalazinyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chino- xalinyl, Chinazolinyl, Benzothiazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl und Indolyl, und der ausgewählte Rest mit einem, zwei, drei oder vier Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten R4, R5, R6 und R7 substituiert sein kann, wobei R4, R5, R6 und R7 unab- hängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, F, Cl, CN, NO2, O-CrC4-Alkyl, (CHa)1-2-O-(CH2)O-2-CH3 und d-Ce-Alkyl;
R2 O-CrC4-Alkyl, CrC6-Alkyl, oder Cl ist;
R3 Wasserstoff, F, Cl, CF3, OCrC4-Alkyl oder C1-C4-A^yI ist;
W O, NH oder CH2 ist;
X O, NH oder N-CN ist;
Y1 C oder N ist;
Y2 C oder N ist;
m 1 oder 2 ist;
n 2 oder 3 ist;
Z ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten
Figure imgf000051_0001
oder
Z ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Indolyl, 5-Azaindolyl, 6-Azaindolyl, 7-Azaindolyl, lmidazo[1,5-a]pyridinyl und
Pyrazolo[1 ,5-a]pyridinyl, wobei
A2 und A3 unabhängig voneinander N oder C sein können;
A1 N, C, O oder S sein kann;
D1, D2, D3, D4 und D5 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten C oder N sein können, wobei aber mindestens eine der Variablen D1, D2, D3, D4 oder D5 N ist
und wobei
Z jeweils zusätzlich durch die Reste R8, R9 und R10 substituiert sein kann, wobei R8, R9 und R10 unabhängig voneinander die nachste- henden Bedeutungen haben können, nämlich
R8 Wasserstoff, Cl1 F, CN, CF3, OCF3, CONH2, NHCONH2, NHCOCH3, NO2, OH, 0-C1-C4-AlRyI, C1-Ce-AlRyI, NH2, NH(C1- C4-Alkyl) oder N(C1-C4-AIRyI)(Ci-C4-AIRyI) sein kann;
R9 Wasserstoff, Cl, F, CN, CF3, OCF3, CONH2, NHCONH2, NHCOCH3, NO2, OH, 0-C1-C4-AlRyI, C1-Ce-AlRyI, NH2, NH(C1- C4-AIRyI) oder N(C1-C4-AIRyI)(CrC4-AIRyI) sein kann;
R10 Wasserstoff, F, Cl oder C1-C4-AIRyI, sein kann,
sowie ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin
R1 Wasserstoff ist, R2 OCH2CH3 ist,
R3 Wasserstoff ist,
B ein cyclischer Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten Chinolinyl, Thienyl Pyridyl und Pyrimidinyl, die jeweils mit den Resten R4 und R5 substituiert sein können, wobei R4 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, F, Cl, CN, NO2, O-CrC4-Alkyl und CrC6-Alkyl;
W O, CH2 oder NH ist;
X CO, NH oder N-CN ist;
Y1 C oder N ist;
Y2 C oder N ist;
m 2 ist;
n 2 ist;
Z ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten
Figure imgf000053_0001
wobei
A2 und A3 unabhängig voneinander N oder C sein können;
A1 N, C, O oder S sein kann; D1, D2, D3, D4 und D5 unabhängig voneinander C oder N sein können, wobei aber mindestens eine der Variablen D1, D2, D3, D4 oder D5 N ist,
und wobei
Z jeweils durch die Reste R8, R9 und R10 substituiert sein kann, wobei R8, R9 und R10 unabhängig voneinander die nachstehenden Bedeutungen haben können, nämlich
R8 Wasserstoff, Cl, F, CN, CF3, OCF3, CONH2, NHCOCH3, NO2,
OH, OC-CrC4-Alkyl, C1-C4-AIlCyI1 NH2, N H (C1 -C4-Al ky I) oder
N(CrC4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl) sein kann;
R9 Wasserstoff, F, Cl1 OCH3 oder CrC4-Alkyl sein kann;
R10 Wasserstoff ist;
sowie ihre tautomeren, enantiomeren und/oder diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis
4, worin
R1 Wasserstoff ist;
R2 OCH2CH3 JSt;
R3 Wasserstoff ist;
B ein cyclischer Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten Chinolinyl, Thienyl, Pyridyl und Pyrimidinyl, die jeweils mit den Resten R4 und 5 substituiert sein können, wobei R4 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, beste- hend aus Wasserstoff, F, Cl, CN, NO2, 0-C1-C4-AlKyI und C1-C6- Alkyl;
W O, CH2 oder NH ist;
X CO oder NH ist;
Y1 N ist;
Y2 N ist;
m 2 ist;
n 2 ist;
Z ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten
Figure imgf000055_0001
wobei
A2 und A3 unabhängig voneinander N oder C sein können;
A1 N, C, O oder S sein kann;
D1, D2, D3, D4 und D5 unabhängig voneinander C oder N sein können, wobei mindestens eine der Variablen D1, D2, D3, D4 oder D5 N ist
und wobei Z jeweils durch die Reste R8, R9 und R10 substituiert sein kann, wobei R8, R9 und R10 unabhängig voneinander die nachstehenden Bedeutungen haben können, nämlich R8 Wasserstoff, Cl, F, CN, CF3, OCF3, CONH2, NHCOCH3, NO2, OH, OC-CrC4-Alkyl, CrC4-Alkyl, NH2, NH(C1-C4-AIRyI) oder N(CrC4-Alkyl)(CrC4-Alkyl) sein kann;
R9 Wasserstoff, F, Cl, OCH3 oder d-C4-Alkyl sein kann;
R10 Wasserstoff ist;
sowie ihre tautomeren, enantiomeren und/oder diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 mit einer Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b von kleiner etwa 10OnM.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, die eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin- Rezeptorsubtyp V1a aufweisen, wobei der Quotient aus Ki(VI a)/Ki(V1b) größer als 1 ist.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, die eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin- Rezeptorsubtyp V2 aufweisen, wobei der Quotient aus Ki(V2)/Ki(V1 b) grö- ßer als 1 ist.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, die eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Oxytocin (OT)-Rezeptor aufweisen, wobei der Quotient aus Ki(OT)/Ki(V1 b) größer als 1 ist.
10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, die eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 10OnM und eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin- Rezeptorsubtyp V1a aufweisen, wobei der Quotient aus Ki(VI a)/Ki(V1b) größer als 1 ist.
11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, die eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b von kleiner 10OnM und eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin- Rezeptorsubtyp V2 aufweisen, wobei der Quotient aus Ki(V2)/Ki(V1 b) größer als 1 ist.
12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, die eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b von kleiner 10OnM und eine Selek- tivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Oxytocin(OT)-
Rezeptor aufweisen, wobei der Quotient aus Ki(OT)/Ki(V1b) größer als 1 ist.
13. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, die eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 10OnM und Selektivitä- ten zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-
Rezeptorsubtyp V1a und dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 aufweisen, wobei die Quotienten aus Ki(VI a)/Ki(V1b) und Ki(V2)/Ki(V1 b) jeweils größer als 1 sind.
14. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, die eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 10OnM und gleichzeitige Selektivitäten zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a und dem Oxytocin(OT)-Rezeptor aufweisen, wobei die Quotienten aus Ki(VI a)/Ki(V1b) und Ki(OT)/Ki(V1 b) jeweils größer als 1 sind.
15. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, die eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 10OnM und gleichzeitige Selektivitäten zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 und dem Oxytocin(OT)-Rezeptor aufweisen, wobei die Quotienten aus Ki(V2)/Ki(V1 b) und Ki(OT)/Ki(V1 b) jeweils größer als 1 sind.
16. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, die eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 10OnM und gleichzeiti- ge Selektivitäten zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a, dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 und dem Oxytocin(OT)-Rezeptor aufweisen, wobei die Quotienten aus Ki(VI a)/Ki(V1b), Ki(V2)/Ki(V1 b) und Ki(OT)/Ki(V1 b) jeweils größer als 1 sind.
17. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung als Arzneimittel.
18. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 16.
19. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Vasopressin-abhängigen und/oder
Oxytocin-abhängigen Krankheiten.
20. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus von Diabetes insipidus, Enuresis nocturna, Inkontinenz, Krankheiten, bei denen Blutgerinnungsstörungen auftreten und zur Verzögerung der Miktion.
21. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hypertonie, pulmonale Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt, Koronarer Spasmus, instabile Angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasie), Ischemien des
Herzens, Störungen des renalen Systems, Ödeme, renalem Vasospasmus, Nekrose des renalen Cortex, Hyponaträmie, Hypokalämie, Schwartz-Bartter Syndrom, Störungen des Gastrointestinaltraktes, gastritischem Vasospasmus, Hepatozirrhose, Magen- und Darmulkus, Emesis, auftretender Emesis bei der Chemotherapie, und Reisekrankheit.
22. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von affektiven Störungen.
23. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angststörungen und stressabhängigen Angststörungen.
24. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Gedächtnisleistungsstörungen und/oder Morbus Alzheimer.
25. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Psychosen und/oder psychotischen Störungen.
26 Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe des Cushing-Syndroms.
27. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schlafstörungen.
28. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung und/oder Prophylaxe von depressiven Erkrankungen.
29. Verwendung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Be- handlung und/oder Prophylaxe vasomotorischer Störungen.
30. Verwendung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mit einem Drogenentzug verbundenen Störungen.
31. Verwendung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schizophrenie.
32. Verfahren zur therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung eines Säugetiers, das einer Behandlung bedarf, durch Verabreichen einer wirksamen Menge von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Behandlung von mindestens einer Krankheit oder Störung nach einem der Ansprüche 19 bis 31.
33. Verfahren nach Anspruch 32, wobei es sich bei dem Säugetier um einen Menschen, ein nichtmenschliches Tier oder ein nichtmenschliches transge- nes Tier handelt.
34. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 16, die nach an sich bekannten Verfahrensschritten und/oder unter analoger Anwendung von an sich bekannten Verfahrensschritten für den zuständigen Fachmann in Kenntnis der vorlie- genden Erfindung herstellbar sind.
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