WO2006100080A1 - Substituierte oxindol-derivate, diese enthaltende arzneimittel und deren verwendung - Google Patents

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Thorsten Oost
Wolfgang Wernet
Wilfried Hornberger
Liliane Unger
Hervé Geneste
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Definitions

  • the present invention relates to novel oxindole derivatives and medicaments containing them for the treatment of diseases.
  • Vasopressin is an endogenous hormone that exerts various effects on organs and tissues. Vasopressin is related to oxytocin (OT), so that both peptides to a vasopressin / oxytocin family summarizes. In various disease states, it is believed that the vasopressin / oxytocin system plays a role, such as heart failure and hypertension.
  • V1a, V1b or V3 and V2 receptors three vasopressin receptors (V1a, V1b or V3 and V2 receptors) and an oxytocin receptor (OT receptor) are known, through which vasopressin and oxytocin mediate their effects.
  • Antagonists of these receptors in particular also antagonists which specifically bind only to one of the above receptors, represent novel therapeutic approaches for the treatment of diseases (M. Thibonnier, Exp. Olpin Invest. Drugs 1998, 7 (5), 729 -740).
  • a selective antagonist of the vasopressin V1b receptor exerts anxiolytic and anti-depressant effects in animal models (Griebel et al., PNAS 2002, 99, 6370; Serradeil-Glai, et al., J. Pharm. Exp. Ther. 2002, 300, 1122). Since the models described have some predictive power for the clinical effects to be expected, V1b receptor antagonists are useful for the treatment of emotional disorders or diseases, e.g. Stress, anxiety and / or depression, of particular interest.
  • Oxytocin is a hormone produced in neurosecretory neurons of the hypothalamus and, bound to neurophysins, transported to the pituitary backbone and stored there. Oxytocin stimulates the contraction of the uterine musculature and the myoepithelial cells of the mammary gland (milk injection); the uterine contractility is varied by estrogens (promoting effects) and progestagens (inhibitory effects). Oxytocin is degraded by the enzyme oxytocinase. Oxytocin is used in obstetrics (for example, for labor induction, in postpartum uterine atony) (cited: Roche Lexicon Medicine 5th Edition).
  • novel substituted oxindoles which carry an arylsulfonyl group in the 1-position.
  • 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2H-indole-2 One has already been described as a ligand of vasopressin receptors.
  • WO 93/15051, WO 95/18105, WO 98/25901, WO 01/55130, WO 01/55134, WO 01/64668 and WO 01/98295 have described derivatives derived from the oxindole skeleton and in the 1-position Arylsulfonly deficit bear. These compounds differ significantly in the substitution in the 3-position.
  • WO 93/15051 and WO 98/25901 describe 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones as ligands of the vasopressin receptors in which the oxindole skeleton in the 3-position is replaced by two alkyl radicals substituted, which may also be a cycloalkyl radical (spiro linkage).
  • the spiro ring may contain heteroatoms such as oxygen and nitrogen (optionally with substituents).
  • WO 95/18105 describes 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones as ligands of the vasopressin receptors which have a nitrogen atom in the 3-position.
  • radicals are attached in the 3-position, which may be alkyl, cycloalkyl, phenyl or benzyl radicals (each optionally with substituents).
  • WO 03/008407 describes 1-phenylsulfonyloxindoles in which pyridylpiperazines are bonded to the oxindole via an oxycarbonyl group in the 3-position.
  • the object of the present invention is to provide novel compounds for the treatment or prophylaxis of various vasopressin-dependent or oxytocin-dependent diseases.
  • the compounds should have a high and selective activity for one of the receptors, from the vasopressin / oxytocin receptor family, in particular the V1 b receptor. Furthermore, should the compounds show improvements over the known compounds, in particular particular higher selectivity towards binding to the V1 a and OT receptors, better metabolic stability and better pharmacological activity in suitable models that allow prognostic indications for use in therapy.
  • R 4 radicals which are independently selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, bromine, iodine, fluorine, (CH 2 ) 0- 2 -CN, CF 3 , OCF 3 , CONH 2 , CONH (C 1 -C 4 -alkyl), CON (C 1 -C 4 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl), NHCHO, NHCONH 2 , NH (C 0 -C 4 -alkylene) CONH 2 , NH (Co-C 4 -alkylene) CONH (C r C 4 -alkyl), NHCOCH 3 , NO 2 , (CH 2 ) O-2- OH, Od-Ce alkyl, (CH 2) I-2 -OC 1 -C 4 -alkyl, OC 0 -C 4 -AIkylen- phen
  • B is an aromatic or partially aromatic monocycle or bicyclic, which may be composed of 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms and the one, two, three or four radicals selected from the group consisting of the radicals R 6 R 7 , R 8 and R 9 may be substituted, wherein R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are independently and independently of their occurrence selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, bromine, iodine, fluorine , (CH 2 ) 0 - 2 -CN, CF 3 , OCF 3 , CONH 2 , CONH (C 1 -C 4 -alkyl), CON (C 1 -C 4 -alkyl) (C 1 -C 4 -A!
  • kyl NHCHO, NH (C 0-4 -alkylene) CONH (C r C 4 -alkyl), NHCOCH 3 , NO 2 , OH, OC r C 4 -alkyl, (CH 2 ) O- 2 -0- (CH 2) 3 O-CH 3, 0-Co-C 4 -alkylene-phenyl, phenyl, C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 - alkenyl, and C 2 -C 6 alkynyl ;
  • R 1 is CN
  • R 2 is hydrogen, C 1 -C 4 -AIRyI, O- (C r C 4 alkyl), Cl or F;
  • R 3 is a radical (W) - (X) - (Y) -Z, where
  • Alkylene -NR 5 - (C 0 -C 4 -alkylene), wherein R 5 is hydrogen or C 1 - C 4 alkyl,
  • Y is a radical selected from the group consisting of the radicals
  • Y may additionally be substituted by the radicals R 10 and R 11 , where R 10 and R 11 independently of one another may have the following meanings, namely
  • R 10 is hydrogen, C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, OH, 0-C 1 - C 4 -alkyl, OC 0 -C 4 -alkylene-phenyl, NH 2, NH (C r C 4 alkyl) or N can be (C 1 -C 4 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl),
  • R 11 is hydrogen, C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, OH, 0-C 1 - C 4 -alkyl, OC 0 -C 4 -alkylene-phenyl, NH 2 , NH (C r C 4 alkyl) or N (C r C 4 alkyl) (C r C 4 alkyl), and
  • Z represents a mono-, bi- or tricyclic heteroaroamatic ring system which may consist of 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or 15 ring members, the ring members also having a C, two, three, four, five, six or seven identical or different heteroatoms may be selected from the group consisting of O, N and S and the hetero ring members may be in one, two or distributed in the rings, wherein the ring system is at most one S Ring member, two O-ring members and 4 N-ring members may contain and wherein, the ring system contains at least one heteroatom selected from the group consisting of S, O and N as a ring member
  • R 12 , R 13 and R 14 may independently of one another have the meanings mentioned below, namely
  • R 12 is hydrogen, chlorine, bromine, iodine, fluorine, (CH 2) 0-2 -CN, CF 3, OCF 3, CONH 2, COOH, CONH (C r C 4 alkyl), CON (C r C 4 - Alkyl) (C r C 4 -
  • Alkyl NHCHO, NHCONH 2 , N (C 1 -C 4 -alkylene) CONH 2 , NH (C 0 -C 4 -alkyls, __CONH 1 -C 4 -alkyl), NHCOCH 3 , NO 2 , (CH 2 ) 0- 2-OH, 0-C 1 - C 6 alkyl, (CH 2) 0-2 -OC 1 -C 4 -alkyl, OC 0 -C 4 -alkylene-phenyl, phenyl, C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl and C 2 -C 6 -alkynyl, NH 2, NH (C 1 -C 4 - alkyl) or N (C 1 -C 4 alkyl) (C 1 -C 4 alkyl) may be ;
  • R 13 is hydrogen, chlorine, bromine, iodine, fluorine, (CH 2 ) 0 . 2 -CN, CF 3, OCF 3, CONH 2, COOH, CONH (C r C 4 alkyl), CON (C r C 4 alkyl) (C r C 4 - alkyl), NHCHO, NHCONH 2, N ( C 0 -C 4 -alkylene) CONH 2 , NH (C 0 -C 4 - Aikylen) CONH (C r C 4 -alkyl), NHCOCH 3 , NO 2 , (CH 2 ) 0-2 -OH, 0-C 1 - C 6 -alkyl, (CH 2 ) o- 2 -O-CrC 4 Alkyl, OC 0 -C 4 -alkylene-phenyl, phenyl, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl and C 2 -C 6
  • R 14 is hydrogen, chlorine, fluorine, C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6-0 may be -C 4 -alkylene-phenyl alkynyl, or C;
  • R 1 , R 2 and R 3 may have the abovementioned meanings and the variables A and B independently of one another have the following meanings:
  • A is a phenyl ring which may be substituted by one or two R 4 radicals, where R 4 may independently of one another have the meanings given above;
  • B is a phenyl ring which may be substituted with one, two, three or four radicals selected from the group consisting of the radicals R 6 , R 7 , R 8 and R 9 , wherein R 6 , R 7 , R 8 and R 9 can independently of each other and regardless of their respective occurrence have the aforementioned meanings;
  • a further preferred embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (I) in which the variables independently of one another have the following meanings:
  • A is a phenyl ring which may be substituted with one or two R 4 radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, chloro, OC r C 4 alkyl, (CH 2 ) I-2 -O - (CH 2 ) O -2 -CH 3 and C 1 -C 6 -alkyl,
  • B is a phenyl ring which may be substituted with one, two, three or four radicals selected from the group consisting of the radicals R 6 , R 7 , R 8 and R 9 , wherein R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are independently of one another and independently of their occurrence selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, CN, NO 2 , 0-C 1 -C 4 -
  • (CH 2) L2 is -O- (CH 2) O -CH 3 -2 and C 1 -C 6 -alkyl,
  • R 1 is CN and in the 5-position of the oxindole of the formula (I),
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is a radical (W) - (X) - (Y) -Z,
  • Y is a radical selected from the group consisting of the respective radicals
  • ( ⁇ i 4j- a radical is selected from the group consisting of the radicals
  • a radical is selected from the group consisting of the radicals benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, indolyl, 5-azaindolyl, 6-azaindolyl, 7-azaindolyl, imidazo [1, 5-a] pyridinyl and pyrazolo [1, 5 -a] pyridinyl, where
  • a 2 and A 3 may independently be N or C;
  • a 1 may be N, C, O or S;
  • D 1 , D 2 , D 3 , D 4 and D 5 may independently be C or N, but at least one of the variables D 1 , D 2 , D 3 , D 4 or D 5 is N,
  • R 12 , R 13 and R 14 may have the meanings mentioned below, namely
  • R 12 is hydrogen, chlorine, fluorine, CN, CF 3, OCF 3, CONH 2, NHCONH 2, NHCOCH 3, NO 2, OH, 0-C 1 -C 4 -alkyl, C r C 6 alkyl, NH 2, NH (C 1 -C 4 alkyl) or N (C 1 -C 4 alkyl) (C 1 -C 4 alkyl);
  • R 13 is hydrogen, chlorine, fluorine, CN, CF 3 , OCF 3 , CONH 2 , NHCONH 2 , NHCOCH 3 , NO 2 , OH, OC r C 4 alkyl, C r C 6 alkyl, NH 2 , NH (C 1 -C 4 alkyl) or N (C 1 -C 4 alkyl) (C 1 - C 4 alkyl) may be;
  • R 14 may be hydrogen, fluorine, chlorine or C r C 4 alkyl
  • a further preferred embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (I) in which the variables independently of one another have the following meanings:
  • A is a phenyl ring which may be substituted by a radical R 4, wherein R 4 is chlorine, O-CrC 4 alkyl, or C r C 6 alkyl may be;
  • B is a phenyl ring selected from one to two radicals
  • R 6 and R 7 may be substituted, wherein R 6 and R 7 are independently and independently of their occurrence selected from the group consisting of
  • R 1 is CN, and in the 5-position of the oxindole of formula (I);
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is a radical (W) - (X) - (Y) -Z, where
  • Y is a radical selected from the respective radicals
  • a radical is selected from the group consisting of the radicals
  • a 2 and A 3 may independently be N or C;
  • a 1 may be N, C, O or S;
  • D 1 , D 2 , D 3 , D 4 and D 5 can be independently of one another C or N, but at least one of the variables D 1 , D 2 , D 3 , D 4 and D 5 is N,
  • each may be substituted by the radicals R 12 , R 13 and R 14 , where R 12 , R 13 and R 14 independently of one another may have the meanings given below, namely
  • R 12 is hydrogen, chlorine, fluorine, CN, CF 3 , OCF 3 , CONH 2 , NHCOCH 3 , NO 2 , OH, OC-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl, NH 2 , NH ( C 1 -C 4 -alkyl) or N (C 1 -C 4 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl);
  • R 13 may be hydrogen, fluorine, chlorine, OCH 3 or C r C 4 alkyl
  • R 14 is hydrogen
  • a further preferred embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (I) in which the variables independently of one another have the following meanings:
  • A is a phenyl ring which may be substituted with R 4 , wherein R 4 is chloro, OCH 2 CH 3 , OCH (CH 3 ) Z, OCH 2 CH 2 CH 3 , CH 2 CH 3 , CH (CH 3 ) 2 , or
  • CH 2 CH 2 CH 3 may be
  • B is a phenyl ring selected from one to two radicals
  • R 6 and R 7 may be substituted, wherein R 6 and R 7 are independently and independently of their occurrence selected from the group consisting of
  • R 1 is CN and in the 5-position of the oxindole of formula (I);
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is a radical (W) - (X) - (Y) -Z, where
  • W is CH 2 , O or NH
  • Z is a radical selected from the group consisting of the radicals pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thiazolyl, isoxazolyl, imidazolyl and phthalazinyl
  • Each Z may be substituted with R 12 and R 13 , wherein R 12 and R 13 independently of one another may have the meanings given below, namely
  • R 12 is hydrogen, chlorine, fluorine, CN, CF 3 , OCF 3 , OH, OCrC 4 alkyl, C 1 - C 4 alkyl, NH 2 , NH (C r C 4 alkyl) or N (C 1 -C 4 alkyl) (C r C 4 alkyl may be);
  • R 13 is hydrogen, fluorine or C r C 4 alkyl may be
  • a further preferred embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (I) in which the variables independently of one another have the following meanings:
  • A is a phenyl ring substituted with 0-CH 2 CH 3 in ortho-position
  • B is a phenyl ring selected from one to two radicals
  • R 6 and R 7 are independently of one another and independently of their occurrence selected from the group consisting of hydrogen,
  • R 1 is CN and in the 5-position of the oxindole of the formula (I), R 2 is hydrogen,
  • R 3 is a radical (W) - (X) - (Y) -Z, where
  • W is CH 2 , O or NH
  • Z is a radical selected from the group consisting of the radicals
  • each Z may be substituted with the radicals R 12 and R 13 , wherein R 12 and R 13 may independently of one another have the meanings given below, namely R 12 may be hydrogen, chloro, fluoro, CN, CF 3 , OCF 3 , OH, OCH 3 , CH 3 , CH 2 CH 3 , CH (CHa) 2 , NH 2 , NHCH 3 or N (CH 3 ) 2 ;
  • R 13 can be hydrogen, chlorine, fluorine or CH 3 , CH 2 CH 3 ;
  • A is preferably a phenyl ring which may be substituted with a maximum of four R 4 radicals, more preferably a phenyl ring which may be substituted with a maximum of two R 4 radicals.
  • the substituents R 4 are independently selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, bromine, iodine, fluorine, (CH 2 ) o- 2 -CN, CF 3 , OCF 3 , CONH 2 , CONH ( C r C 4 -Alky), CON (-C 4 alkyl) (C r C 4 -alkyl), NHCHO, NHCONH 2, NH (C 0 -C 4 -alkylene) CONH 2, NH (Co-C 4!
  • one substituent is preferably in the 2-position, with further substituents in positions 3, 4 or 5, more preferably one is in the 2-position and another is in the 3-, 4- or 5-position, most preferably a substituent is in the 2-position.
  • B is preferably a phenyl ring which may be substituted with the radicals R 6 , R 7 , R 8 and / or R 9 , more preferably a phenyl ring which may be substituted with the radicals R 6 and / or R 7 ,
  • the substituents R 6 , R 7 , R 8 and / or R 9 are independently selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, bromine, iodine, fluorine, (CH 2 ) 0-2 -CN, CF 3, OCF 3, CONH 2, CONH (C 1 -C 4 - alkyl), CON (-C 4 alkyl) (CrC 4 -alkyl), NHCHO, NH (C 0-4 alkylene) CONH (C r C 4- alkyl), NHCOCH 3 , NO 2 , OH, OC r C 4 alkyl, (CH 2 ) 1-2 -O- (CH 2 ) o- 3 -CH 3 ,
  • Phenyl, C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl and C 2 -C 6 alkynyl preferably hydrogen, fluorine, chlorine, O-CrOrAlkyl, (CH 2) 1-2 -O- (CH 2) 0-2 -CH 3 and C r C 6 alkyl, more preferably hydrogen, fluorine, chlorine, O-CrC 4 alkyl and C r C 6 alkyl.
  • the substituents are preferably in the 2-, 3-, 4-, 5- and / or 6-position, preferably a maximum of 4 substituents, of which two substituents in 2- and 4-position or a substituent in either the 2- or 4-position, more preferably two substituents in the 2- and 4-position or a substituent is either in the 2- or 4-position.
  • R 1 is CN and is preferably in the 5-position of the oxindoles of general formula (I).
  • R 2 is preferably hydrogen.
  • R 3 is a radical (W) - (X) - (Y) -Z, with preferred definitions of R 3 resulting from the definitions of W, X, Y and Z wherein at least one of the definitions of W, X, Y and Z represents any preferred embodiment as explained below. Preferably, all definitions of W, X, Y and Z represent any preferred embodiment. Most preferably, R 3 is a group (W) - (X) - (Y) -Z, where all definitions of W, X, Y and Z represent the most preferred embodiment respectively.
  • W is preferably O, (C r C 4 alkylene) NH, NH (C r C 4 alkylene) O (C 1 -C 4 alkylene), (C 1 - C 4 alkylene) O or NH, or more preferably O, CH 2 NH, NHCH 2 , OCH 2 , CH 2 O or NH, most preferably CH 2 , O or NH.
  • R 10 is preferably hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl, where the alkyl group may be in the 2-, 3-, 5- or 6-position, preferably hydrogen or a C 1 -C 4 -alkyl group which is in the 2-position is and particularly preferably hydrogen.
  • R 11 is preferably hydrogen or -C 4 alkyl, wherein the alkyl group in the 2-, 3-, 5- or 6-position can be, preferably hydrogen or a C r C 4 alkyl group, the 2-position in is and particularly preferably hydrogen.
  • Z is preferably imidazolyl, thiazolyi, oxazolyl, isoxazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,3,4-triazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiaoxazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, phthalazinyl, 1, 3, 5-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, indolyl, 5-azaindolyl, 6-azaindolyl, 7-azaindolyl, imidazo [1, 5-a] pyridinyl, pyrazolo [1, 5-a] pyridinyl,
  • pyridyl pyrimidinyl, phthalazinyl, pyrazinyl, thiazolyi, isoxazolyl, imidazolyl.
  • these heteroaromatics are preferred with the following substitution
  • H R 12 is preferably hydrogen, chlorine, fluorine, CN, CF 3 , OCF 3 , CONH 2 , NHCONH 2 , NHCOCH 3 , NO 2 , OH, 0-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 6 -alkyl, NH 2 , NH (C 1 -C 4 -alkyl) or N (C 1 -C 4 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl), and particularly preferred are hydrogen, chlorine, fluorine, CN, CF 3 , OCF 3 , OH, OCH 3 , CH 3 , CH 2 CH 3 , CH (CH 3 ) 2 , NH 2 , NHCH 3 or N (CH 3 J 2 .
  • R 13 is preferably hydrogen, chlorine, fluorine, CN, CF 3 , OCF 3 , CONH 2 , NHCONH 2 , NHCOCH 3 , NO 2 , OH, 0-C 1 -C 4 -aryl, C 1 -C 6 -alkyl, NH 2 , NH (C 1 -C 4 -AIRyl) or N (C 1 -C 4 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl), and particularly preferred are hydrogen, chlorine, fluorine and CH 3 , CH 2 CH 3 .
  • R 14 is preferably hydrogen, fluorine, chlorine and C 1 -C 4 -alkyl, and more preferably hydrogen.
  • a further preferred embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (I) having a binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1 b of Rleiner about 10OnM, preferably not more than 1 OnM and in particular not more than 5 nM, z. 0.01 to 10 10 nM or 0.1 to 10 10 nM or 1 to 10 10 nM or 10 to 10 10 nM or 0.01 to 10 nM, or 0.1 to 10 nM or 1 to 10 nM or 1 to 5 nM.
  • a further preferred embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (I) which have a selectivity to the vasopressin receptor subtype V1b over the vasopressin receptor subtype V1a, the quotient of Ki (VIa) / Ki (V1b) being greater than 1 ,
  • a further preferred embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (I) which have a selectivity to the vasopressin receptor subtype V1b in relation to the vasopressin receptor subtype V2, the quotient of Ki (V2) / Ki (V1b) being greater than 1 ,
  • a further preferred embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (I) which have a selectivity to the vasopressin receptor subtype V1 b compared to the oxytocin (OT) receptor, the quotient of Ki (OT) / Ki (V1 b) being greater than 1 is.
  • a further preferred embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (I) which have a binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1 b of less than 10 nm, preferably not more than 1 nm and in particular not more than 5 nM, eg.
  • a further preferred embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (I) which have a binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1b of less than 10 nm, preferably not more than 10 nm, in particular not more than 5 nm, e.g.
  • a further preferred embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (I) which have a binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1 b of less than 10 nm, preferably not more than 10 nm, in particular not more than 5 nm, e.g.
  • a further preferred embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (I) which have a binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1 b of less than 10 nm, preferably not more than 10 nm, in particular not more than 5 nm, e.g. From 0.01 to less than 10 nm, or from 0.1 to less than 10 nm or from 1 to less than 10 nm or from 10 to less than 10 nm or from 0.01 to 10 nm, or from 0.1 to 10 nm or from 1 to 10 nm, or from 1 to 5 nM, and selectivities to the vasopressin receptor subtype V1b.
  • vasopressin receptor subtype V1a has the vasopressin receptor subtype V1a and the vasopressin receptor subtype V2, wherein the quotients of Ki (VIa) / Ki (V1b) and Ki (V2) / Ki (V1b) are each greater than one.
  • a further preferred embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (I) which have a binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1 b of less than 10 nm, preferably not more than 10 nm, in particular not more than 5 nm, e.g.
  • a further preferred embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (I) which have a binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1b of less than 10 nm, preferably not more than 10 nm, in particular not more than 5 nm, e.g.
  • a further preferred embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (I) which have a binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1b of less than 10 nm, preferably not more than 10 nm, in particular not more than 5 nm, e.g. B.
  • Another aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition containing at least one compound of general formula (I).
  • Another aspect of the present invention relates to the use of at least one compound of the general formula (I) for the preparation of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of vasopressin-dependent and / or oxytocin-dependent diseases.
  • a further aspect of the present invention relates to the use of at least one compound of general formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of at least one disease selected from the group consisting of diabetes insipidus, nocturnal enuresis, incontinence, diseases, where coagulation disorders occur and delay the micturition ..
  • Another aspect of the present invention relates to the use of at least one compound of general formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of at least one disease selected from the group consisting of hypertension, pulmonary hypertension, heart failure, myocardial infarction, coronary spasm , unstable angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasia), ischemia of the heart, disorders of the renal system, edema, renal vasospasm, renal cortex necrosis, hyponatremia, hypokalaemia, Schwartz-Bartter syndrome, gastrointestinal disturbances, gastric vasospasm , Hepatocirrhosis, gastric and intestinal ulcer, vomiting, vomiting during chemotherapy, and motion sickness.
  • PTCA percutaneous transluminal coronary angioplasia
  • Another aspect of the present invention relates to the use of at least one compound of general formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of affective disorders.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of at least one compound of general formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of anxiety disorders and stress-related anxiety disorders.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of at least one compound of general formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of memory impairment and / or Alzheimer's disease.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of at least one compound of general formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of psychoses and / or psychotic disorders.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of at least one compound of general formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of Cushing's syndrome.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of at least one compound of general formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of sleep disorders.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of at least one compound of the general formula (I) for the preparation of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of depressive disorders.
  • Another aspect of the present invention relates to a method for the therapeutic and / or prophylactic treatment of a mammal in need of treatment by administering an effective amount of at least one compound of general formula (I) for the treatment of at least one disease as described above.
  • the method described above is characterized in that the mammal is a human, a non-human animal or a non-human transgenic animal.
  • Another aspect of the present invention relates to a process for the preparation of compounds of general formula (I), wherein the compounds of general formula (I) according to known method steps and / or under analogous application of known method steps for the competent expert in Knowledge of the present invention can be produced.
  • the compounds according to the invention can be present as racemates or as enantiomerically pure or diastereomerically pure compounds.
  • the compounds may be present in non-salt form or, if appropriate, in salt form with physiologically tolerated acids or bases, and likewise prodrugs may be present.
  • Physiologically acceptable salts can be formed, for example, with the following anions:
  • Chloride bromide, phosphate, carbonate, nitrate, perchlorate, sulfate, citrate, lactate, tartrate, maleate, fumarate, mandelate, benzoate, ascorbate, cinnamate, glycollate, methanesulfonate, formate, malonate, naphthalene-2-sulfonate, tosylates, salicylate and / or acetate.
  • Other suitable acids are listed, for example, in "Fortitz der Arzneistoffforschung", 1966, Birkhauser Verlag, Vol. 10, p.224-285.
  • alkyl or “alkylene” always include unbranched or branched “alkyl” or “alkylene”.
  • C r C 4 alkyl in the meaning of the description preferably methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, sec-butyl or t-butyl.
  • Co-alkylene or (CH 2 ) o denotes a single bond in the sense of the description.
  • C 1 -C 4 -alkylene in the sense of the description is methylene, ethylene or branched or unbranched propylene or butylene.
  • C r C 6 alkyl in the meaning of the description methyl, ethyl or branched-chain or interest-propyl, butyl, pentyl or hexyl, preferably C r C 4 alkyl, that is methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n Butyl, sec-butyl or t-butyl.
  • C r C 6 alkylene in the sense of the description methylene, ethylene or branched or unbranched propylene, butylene, pentylene or hexylene, preferably C 4 -alkylene, ie, methylene, ethylene or branched or unbranched propylene or butylene.
  • each linkage may be a bond to X or Z.
  • the compounds of the invention are effective after administration by various routes, especially orally.
  • vasopressin receptors in particular the vasopressin receptor subtype V1b. Since the various vasopressin receptors confer very different effects of vasopressin (M. Thibonnier, Exp.Opin Invest. Drugs 1998, 7 (5), 729-740; Serradeil-Le GaI, C, et al .; Prog Brain Res. 2002; 139: 197-210), it is of particular importance to selectively obtain effects on, for example, a vasopressin receptor so as to obtain the desired effect without at the same time causing significant side effects. For example, vasopressin mediates via the receptor V2, effects on the kidney and its function and this would be undesirable in a possible treatment of CNS disorders.
  • the selectivity towards the other vasopressin receptors is of particular importance.
  • the compounds according to the invention have the advantage of having very good affinities for the vasopressin receptor V1b, and at the same time an improved selectivity over the other receptors such as V1a, V2 and OT exhibit.
  • the present invention also provides the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases in which the course of the disease depends, at least in part, on vasopressin, i. Diseases that show an elevated vasopressin or oxytocin level, which may contribute indirectly or indirectly to the clinical picture.
  • vasopressin i. Diseases that show an elevated vasopressin or oxytocin level, which may contribute indirectly or indirectly to the clinical picture.
  • the present invention provides the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases such as diabetes insipidus, nocturnal enuresis, incontinence, diseases in which blood clotting disorders occur and / or delaying the voiding.
  • diseases such as diabetes insipidus, nocturnal enuresis, incontinence, diseases in which blood clotting disorders occur and / or delaying the voiding.
  • the present invention also provides the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of the following diseases: hypertension, pulmonary hypertension, heart failure, myocardial infarction, coronary spasm, unstable angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasia), ischemia of the heart Disorders of the renal system, edema, renal vasospasm, necrosis of the renal cortex, hyponatremia, hypokalemia, Schwartz-Bartter syndrome, disorders of the gastrointestinal tract, gastric vasospasm, hepatocirrhosis, gastric and intestinal ulcer, vomiting, vomiting occurring chemotherapy, and motion sickness.
  • diseases hypertension, pulmonary hypertension, heart failure, myocardial infarction, coronary spasm, unstable angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasia), ischemia of the heart Disorders of the renal system, edema, renal vasospasm, necrosis of the renal cortex, hypo
  • the compounds of the invention may also be used to treat various vasopressin-dependent or oxytocin-dependent disorders having central nervous causes or changes in the hypothalamic pituitary adrenal axis (HPA), for example, affective disorders such as depressive disorders and bipolar disorders. These include, for example, dysthymic disorders, phobias, post-traumatic stress disorders, general anxiety disorders, panic disorders, seasonal depression and sleep disorders. Those associated with the inventively treatable disorders associated with changes in the HPA axis include those with drug withdrawal, especially one Withdrawal of opioid drugs or cocaine-related disorders, including the increased relapse tendency of formerly dependent individuals.
  • HPA hypothalamic pituitary adrenal axis
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment of anxiety disorders and stress-related anxiety disorders, such as generalized anxiety disorders, phobias, post-traumatic anxiety disorders, panic anxiety disorders, obsessive-compulsive anxiety disorders, acute stress-related anxiety disorders and social phobia.
  • the compounds of the invention can also be used for the treatment of memory disorders, Alzheimer's disease, psychosis, psychotic disorders, sleep disorders and / or the Cushing syndrome.
  • the compounds according to the invention are furthermore suitable for the treatment of psychotic disorders / disorders such as schizophrenia.
  • the compounds according to the invention are furthermore suitable for the treatment of vasomotor dysfunctions (vasomotor symptoms VMS) such as hot flashes or night sweats, and thus also for the prophylaxis of the associated secondary disorders such as lack of sleep and resulting diseases or disorders.
  • vasomotor dysfunctions such as hot flashes or night sweats
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing an effective dose of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and suitable excipients.
  • excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
  • the compounds of the general formula I according to the invention or, where appropriate, suitable salts of these compounds can be used for the preparation of pharmaceutical compositions for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration and can be administered uniformly to animals or humans Administration forms mixed with conventional pharmaceutical carriers for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • the appropriate unitary forms of administration include oral forms Administration, such as tablets, gelatin capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, forms for sublingual, buccal, intratracheal or intranasal administration, aerosols, implants, forms of subcutaneous, intramuscular or intravenous administration and forms of rectal administration ,
  • the compounds of the invention can be used in creams, ointments or lotions.
  • the dose of the active principle may vary between 0.01 and 50 mg per kg body weight and per day.
  • Each unit dose may contain from 0.05 to 5000 mg, preferably from 1 to 1000 mg, of the active ingredient in combination with a pharmaceutical carrier. This unit dose may be administered 1 to 5 times a day so that a daily dose of 0.5 to 25,000 mg, preferably 1 to 5,000 mg, is administered.
  • a solid composition is prepared in the form of tablets, the main ingredient is mixed with a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, silica or the like.
  • a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, silica or the like.
  • the tablets may be coated with sucrose, a cellulose derivative or other suitable substance or otherwise treated to have a sustained or delayed activity and to continuously release a predetermined amount of the active principle.
  • a preparation in the form of gelatin capsules is obtained by mixing the active ingredient with an extender and incorporating the resulting mixture into soft or hard gelatin capsules.
  • a preparation in the form of a syrup or elixir or for administration in the form of drops may contain active ingredients together with a sweetener which is preferably calorie-free, methylparaben or propylparaben as antiseptics, a flavoring agent and a suitable dye.
  • a sweetener which is preferably calorie-free, methylparaben or propylparaben as antiseptics, a flavoring agent and a suitable dye.
  • the water-dispersible powders or granules may contain the active ingredients mixed with dispersants, wetting agents or suspending agents, such as polyvinylpyrrolidones, as well as sweeteners or flavoring agents.
  • Rectal administration is achieved by using suppositories prepared with binders which melt at rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
  • Parenteral administration is effected using aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions containing pharmacologically acceptable dispersants and / or wetting agents, for example, propylene glycol or polyethylene glycol.
  • the active principle may also be formulated as microcapsules or centrosomes, if appropriate with one or more carriers or additives.
  • compositions according to the invention may contain other active principles which may be useful for the treatment of the above-mentioned disorders or diseases.
  • the present invention thus further relates to pharmaceutical compositions in which several active principles are present together, at least one of which is a compound of the invention.
  • the compounds of the invention are antagonists of the so-called receptors of the vasopressin / oxytocin family. Such compounds can be tested in suitable assays which detect affinity for a receptor, the affinity constant Ki being a measure of the potency of the compounds and a smaller value represents greater potency.
  • the compounds of the present invention have been tested for receptor affinity for vasopressin receptors such as V1a and V1b, and in a cellular assay for their action as vasopressin-mediated antagonists. there show the compounds of the invention surprisingly good effects.
  • V2 and OT V2 and OT. This improved selectivity is considered advantageous and important because appreciable binding to these receptors significantly increases the risk of undesired side effects.
  • the tests may be carried out for the compounds according to the invention for example according to the following test procedures.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the free radioligand was filtered by vacuum filtration (Skatron cell harvester 7000) over Wathman GF / B glass fiber filter mats and the filters transferred to scintillation vials.
  • the liquid scintillation measurement was carried out in a Tricarb Model 2000 or 2200CA (Packard). The conversion of the measured cpm into dpm was carried out using a standard quench series.
  • the binding parameters were calculated by nonlinear regression in SAS.
  • the algorithms of the program work analogously to the LIGAND evaluation program (Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem., 107, 220-239 (1980)).
  • the affinities for the human vasopressin receptor V1b were measured in the above test and affinity constants were determined.
  • the substances were "2 M dissolved in DMSO and in DMSO at 10 -3 M to 10" in a concentration of 10 9 M further diluted. These DMSO solutions were diluted 1:10 with assay buffer. In the test batch, the substance concentration was diluted again 1:10.
  • Incubation buffer 50 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , 0.1% BSA adjusted to pH 7.4 with HCl. After incubation for 60 minutes at room temperature, the free radioligand was filtered by vacuum filtration (Skatron cell harvester 7000) over Wathman GF / B glass fiber filter mats and the filters transferred to scintillation vials.
  • the liquid scintillation measurement was carried out in a Tricarb Model 2000 or 2200CA (Packard). The conversion of the measured cpm into dpm was carried out using a standard quench series.
  • the binding parameters were calculated by nonlinear regression in SAS.
  • the algorithms of the program work analogously to the LIGAND evaluation program (Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem., 107, 220-239 (1980)).
  • the affinities for the human vasopressin receptor V1b were measured in the above test and affinity constants were determined.
  • test substances were dissolved in a concentration of 10 "2 M in DMSO. Further dilution of these DMSO solutions was carried out in incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2, 0.1% BSA, pH 7.4).
  • CHO-K1 cells stably expressed with human vasopressin V2 receptor (clone 23) were harvested and homogenized in 50 mM Tris-HCl and in the presence of protease inhibitors (Roche complete Mini # 1836170) with a Polytron homogenizer at medium position 2x10 seconds and then at 1h 40,000 xg centrifuged. The membrane pellet was again homogenized as described and centric fugue and then taken up in 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, homogenized, and frozen in aliquots stored at -190 0 C in liquid nitrogen.
  • Binding Assay The binding test was performed according to the method of Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)). Incubation buffer was: 50mM Tris, 10mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4.
  • membranes 50 ⁇ g / ml protein in incubation buffer
  • CHO-K1 cells with stably expressed human V2 receptors (cell line hV2_23_CHO) with 1-2 nM 3 H-AVP (8-Arg vasopressin, Perkin Elmer # 18479) in incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4) (total binding) or additionally incubated with increasing concentrations of test substance (displacement experiment).
  • total binding 50 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4
  • the free radioligand was filtered by vacuum filtration (Skatron cell harvester 7000) over Wathman GF / B glass fiber filter mats and the filters transferred to scintillation vials.
  • the liquid scintillation measurement was carried out in a Tricarb Model 2000 or 2200CA (Packard). The conversion of the measured cpm into dpm was carried out using a standard quench series.
  • the binding parameters were calculated by nonlinear regression in SAS.
  • the algorithms of the program work analogously to the LIGAND evaluation program (Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem., 107, 220-239 (1980)).
  • the Kd value of 3 H-AVP to the recombinant hV2 receptors is 2.4 nM and was used to determine the Ki value.
  • the substances were dissolved in a concentration of 10 "2 M in DMSO and diluted with incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2, 0.1% BSA, pH 7.4).
  • Confluent HEK-293 cells with transiently expressed recombinant human oxytocin receptors were centrifuged at 750 xg for 5 minutes at room temperature. The residue was taken up in ice-cold lysis buffer (50 mM Tris-HCl, 10% glycerol, pH 7.4 and Roche Complete protease inhibitor) and subjected to 20 minutes at 4 0 C to osmotic shock. Thereafter, the lysed cells were centrifuged at 750 for 20 minutes at 4 0 C, the residue taken up in incubation buffer, and aliquots of 10 7 cells / ml. The aliquots were up for use in - frozen 8O 0 C.
  • ice-cold lysis buffer 50 mM Tris-HCl, 10% glycerol, pH 7.4 and Roche Complete protease inhibitor
  • the binding parameters were calculated by nonlinear regression analysis (SAS), analogous to the program LIGAND by Munson and Rodbard (Analytical Biochem 1980, 107: 220-239).
  • SAS nonlinear regression analysis
  • the Kd value of 3 H-oxytocin to the recombinant hOT receptors is 7.6 nM and was used to determine the Ki value
  • test substances The functional activity of the test substances was investigated on CHO-K1 cells stably transfected with the human V1b receptor. 50,000 cells were seeded per well of a 96-well microtiter plate and incubated overnight at 37 ° C. in a saturated steam atmosphere with 5% CO 2 in culture medium.
  • the culture medium consisted of DMEM / Nut Mix F12 with Glutamax I (Invitrogen), 10% fetal calf serum, 100 units / ml penicillin, 100 ⁇ g / ml streptomycin and 800 ⁇ g / ml geneticin.
  • the cells were washed with culture medium and loaded with a fluorescent dye for calcium according to the manufacturer's instructions (Ca ++ Plus Assay Kit, Molecular Devices).
  • the loading of the cells was carried out in the presence of Probenzid (1 vol%).
  • the affinities for the human vasopressin receptor V1b were measured in accordance with the above tests and the affinity constants (Ki) were determined.
  • Table 1 below shows the V1b receptor affinity of selected compounds (+++ means ⁇ 10 nM and ++ means 10-100 nM).
  • the affinities for further vasopressin receptors or their subtypes such as e.g. V1a and V2, and the oxytocin (OT) receptor.
  • the quotients of the corresponding ki values that is, "Ki (V1a) / Ki (V1b)", “Ki (V2) / Ki (V1b)” and / or "Ki (OT) Ki (VIb ) "can serve as a measure of a possible selectivity of the compounds of the invention with respect to a particular vasopressin or oxytocin receptor or its subtypes, such as V1b.
  • the 3-hydroxyoxindoles IIIa can be obtained by addition to isatine II.
  • the metalated compounds can be obtained in the usual way from halogen or hydrocarbon compounds. Exemplary rules are in Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol. 13, 1-2, Chap. Mg or Li compounds included.
  • Isolates II are either commercially available or prepared analogously to methods described in the literature (Advances in Heterocyclic Chemistry, AR Katritzky and AJ Boulton, Academic Press, New York, 1975, 18, 2-58, J. Brazil Chem. Soc. 12, 273-324, 2001).
  • the 3-hydroxyoxindoles lilac which contain an iodine in the 6-ring aromatic, can be treated with KCN be converted under Pd (O) catalysis in solvents such as dimethylformamide with the addition of bases such as K 2 CO 3 or other carbonates and amines at a higher temperature in the analogous cyanated 3-hydroxy-oxindoles III.
  • Pd (0) salts for example, one can take transition metal complexes which are prepared in situ from PdCl 2 or PdO-Ac 2 by addition of phosphines such as tris (ortho-tolyl) phosphine.
  • phosphines such as tris (ortho-tolyl) phosphine.
  • commercial palladium complexes or or phosphine ligands can be used.
  • the 3-hydroxy-oxindoles III can be converted into the compounds IV which carry a leaving group LG in the 3-position, wherein the leaving group LG can be customary leaving groups, for example halides, mesylate or tosylate.
  • LG chlorine
  • Intermediate IV may be prepared by treating the alcohol III with thionyl chloride in the presence of a base such as pyridine.
  • alcohols III can be obtained by conversion to the mesylate using methanesulfonyl chloride in the presence of a base such as triethylamine.
  • the compounds IV are then reacted with amines NH 2 R 15 , the analogous amines V are obtained.
  • the oxindoles XIIIa first reacted with sulfonyl chlorides XI under the conditions already described above.
  • the sulfonic acid chlorides XI used can either be purchased or prepared analogously to known processes (see, for example, J. Med. Chem. 40, 1149 (1997)).
  • the compounds I according to the invention are prepared in various ways, starting from the sulfonylated compounds XII: (i) reaction with carbamoyl chlorides ZY-CO-CI in the presence of a base, for example triethylamine; (Ii) activation with phenyl chloroformate in the presence of a base, such as pyridine and subsequent reaction with amines ZYH, optionally at elevated temperature.
  • a base for example triethylamine
  • activation with phenyl chloroformate in the presence of a base, such as pyridine and subsequent reaction with amines ZYH, optionally at elevated temperature.
  • the amines ZYH can either be purchased or prepared according to literature-known methods.
  • building blocks XII can be prepared by the two-step process shown in Synthetic Scheme 3.
  • Sulfonylated islets XV are obtained by deprotonation of isatins II with a strong base such as, for example, sodium hydride or potassium tert-butoxide, followed by treatment with sulfonyl chlorides XI.
  • the cyanide introduction can be carried out with KCN to give product XIIa.
  • the instructions are analogous to the methods described above.
  • W e.g. CH
  • Et ethyl OCH 2 , CH 2 ,
  • W eg OCH 2 , CH 2 ,
  • W e.g. OCH ', 2,' CH
  • indole-2-one XXIII XXIV performed.
  • the indolones XXIII can either be prepared from the analogous alcohols III by reduction of the alcohol group, for example with triethylsilane or analogously Mullock, EB et al., J. Chem. Soc. C, 1970, 6, 829-833, ghostal, S. et al., Ind. J. Chem., 1969, 7, 1095-1097 and US 2,759,935.
  • esters XXIV or XXIVa can be converted into the analogous carboxylic acids XXV with acids such as HCl and H 2 SO 4 or bases such as NaOH, KOH or LiOH, usually in solvents such as alcohols or THF with the addition of aqueous acids or bases at room temperature or temperatures of 25-7O 0 C is worked.
  • acids XXV can be converted into the derivatives XXVI by reacting the acids with, for example, amines using customary coupling conditions, as described, for example, in RC Barock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley 1999, Chap.
  • the introduction of sulfonic acid residue B-SO 2 - takes place in an analogous manner as described above.
  • the last two steps can also be carried out in the opposite way.
  • Example 21
  • Example 22 4- (3-Cyano-pyridin-2-yl) -piperazine-1-carboxylic acid [1- (2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -5-cyano-2-oxo-3- (2-ethoxyphenyl) -2 , 3-dihydro-1H-indol-3-yl] -ester
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.25 (3H), 3.25 (2H), 3.4-3.9 (13H), 4.05 (1H), 6.4 ( 1H), 6.55 (1H), 6.8 (2H) 1 7.05 (1H), 7.3 (2H), 7.65 (2H), 7.8 (1H), 8.05 (1H), 8.15 (1H) and 8.35 (1H) ppm.
  • Example 25 4- (Pyridin-2-yl) piperazine-1-carboxylic acid [1- (2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -5-cyano-2-oxo-3- (2-ethoxyphenyl) -2,3 dihydro-1H-indol-3-yl] ester
  • Example 28 4- (4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yl) -piperazine-1-carboxylic acid [1- (2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -5-cyano-2-oxo-3- (2- ethoxyphenyl) -2,3-dihydro-1H-indol-3-yl] ester
  • Example 31 4- (Thiazol-2-yl) -piperazine-1-carboxylic acid [1- (2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -5-cyano-2-oxo-3- (2-ethoxyphenyl) -2,3-dihydro -1H-indol-3-yl] -amide
  • Example 33 4- (5-Cyano-pyridin-2-yl) -piperazine-1-carboxylic acid [1- (2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -5-cyano-2-oxo-3- (2-ethoxyphenyl) -2 , 3-dihydro-1H-indol-3-yl] -amide
  • Example 36 4- (Pyridin-4-yl) -piperazine-1-carboxylic acid [1- (2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -5-cyano-2-oxo-3- (2-ethoxyphenyl) -2,3-dihydro -1H-indol-3-yl] -amide
  • Example 38 4- (5-Cyano-pyridin-2-yl) -piperazine-1-carboxylic acid [1- (2,4-difluoro-benzenesulfonyl) -5-cyano-2-oxo-3- (2-ethoxyphenyl) -2 , 3-dihydro-1H-indol-3-yl] ester
  • Example 43 4- (5-Cyano-pyridin-2-yl) -piperazine-1-carboxylic acid [1- (4-nitro-benzenesulfonyl) -5-cyano-2-oxo-3- (2-ethoxyphenyl) -2,3 dihydro-1H-indol-3-yl] -amide
  • Example 48 4- (5-Cyano-pyridin-2-yl) -piperazine-1-carboxylic acid [1-benzene-sulfonyl-5-cyano-2-oxo-3- (2-ethoxyphenyl) -2,3-dihydro-1H-indole -3-yl] -amide

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxindol-Derivate der allgemeinen Formel (I) worin die Substituenten A, B, R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Vasopressin-abhängigen und/oder Oxytocin-abhängigen Krankheiten.

Description

Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxindol-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten.
Vasopressin (AVP) ist ein endogenes Hormon, das verschiedene Wirkungen an Organen und Geweben ausübt. Vasopressin ist verwandt mit Oxytocin (OT), so dass man beide Peptide zu einer Vasopressin/Oxytocin-Familie zusammenfaßt. In verschiedenen Krankheitszuständen vermutet man, dass das Vasopressin/Oxytocin-System eine Rolle spielt, wie zum Beispiel Herzinsuffizienz und Bluthochdruck. Derzeit sind drei Va- sopressin-Rezeptoren (V1a-, V1b- bzw. V3- und V2-Rezeptoren) und ein Oxytocin- Rezeptor (OT-Rezeptor) bekannt, über die Vasopressin und Oxytocin ihre Wirkungen vermitteln. Antagonisten dieser Rezeptoren, insbesondere auch Antagonisten, die spezifisch nur an einen der obigen Rezeptoren binden, stellen neue therapeutische Ansät- ze zur Behandlung von Krankheiten dar. (M. Thibonnier, Exp.Opin. Invest. Drugs 1998, 7(5), 729-740). Beispielsweise wurde gefunden, dass ein selektiver Antagonist des Vasopressin V1 b-Rezeptors in Tiermodellen anxiolytische und anti-depressive Wirkungen ausübt (Griebel et al., PNAS 2002, 99, 6370; Serradeil-Le GaI et al., J. Pharm. Exp. Ther. 2002, 300, 1122). Da die beschriebenen Modelle eine gewisse Vorhersage- kraft für die zu erwartenden klinischen Wirkungen haben, sind Antagonisten des V1 b- Rezeptors zur Behandlung von emotionalen Störungen oder Erkrankungen, wie z.B. Stress, Angstzuständen und/oder Depression, von besonderem Interesse.
Oxytocin ist ein in neurosekretorischen Neuronen des Hypothalamus gebildetes und - gebunden an Neurophysine - zum Hypophysenhinterlappen transportiertes und dort gespeichertes Hormon. Oxytocin regt die Kontraktion der Uterusmuskulatur und der myoepithelialen Zellen der Brustdrüse (Milchejektion) an; die Kontraktionsbereitschaft des Uterus wird durch Östrogene (fördernde Wirkung) und Gestagene (hemmende Wirkung) variiert. Der Abbau von Oxytocin erfolgt durch das Enzym Oxytocinase. Oxy- tocin findet Anwendung in der Geburtshilfe (z.B. zur Geburtseinleitung, bei postpartaler Uterusatonie) (zitiert aus: Roche Lexikon Medizin 5. Auflage).
In der vorliegenden Anmeldung werden neue substituierte Oxindole beschrieben, die in 1 -Stellung eine Arylsulfonyl-Gruppe tragen. 1-Phenylsulfonyl-1 ,3-dihydro-2H-indol-2- one wurden bereits als Liganden der Vasopressin-Rezeptoren beschrieben. In WO 93/15051, WO95/18105, WO 98/25901, WO 01/55130, WO 01/55134, WO 01/64668 und WO 01/98295 wurden Derivate beschrieben, die vom Oxindol-Gerüst abgeleitet sind und in 1 -Stellung Arylsulfonlygruppen tragen. Diese Verbindungen unterscheiden sich wesentlich in der Substitution in 3-Stellung.
Insbesondere werden in der WO 93/15051 und WO 98/25901 1-Phenylsulfonyl-1,3- dihydro-2H-indol-2-one als Liganden der Vasopressinrezeptoren beschrieben, bei denen das Oxindol-Gerüst in der 3-Stellung durch zwei Alkylradikale substituiert ist, die ebenfalls ein Cycloalkylradikal (Spiroverknüpfung) sein können. Als Alternative kann der Spiroring Heteroatome, wie Sauerstoff und Stickstoff (wahlweise mit Substituen- ten), enthalten.
Die WO 95/18105 beschreibt 1-Phenylsulfonyl-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-one als Ligan- den der Vasopressinrezeptoren, die ein Stickstoffatom in der 3-Stellung besitzen. Zusätzlich sind in der 3-Stellung Radikale gebunden, die Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder Benzylradikale sein können (jeweils wahlweise mit Substituenten).
Andere Veröffentlichungen, zum Beispiel WO 01/55130, beschreiben Verbindungen, die Stickstoff enthaltende Ringe besitzen (z.B. Prolin, Homoprolin, Morpholin, Tetra- hydroisochinolin, Dihydroindol; jeweils wahlweise mit Substituenten), die über ihr Stickstoffatom zur 3-Stellung des Oxindol-Gerüsts gebunden sind, die jedoch durch Phenyl- sulfonyl- oder Phenyl-Gruppen (wahlweise mit Substituenten) sowohl in der 1 -Stellung als auch der 3-Stellung am Oxindolring substituiert sind.
In WO 03/008407 sind 1 -Phenylsulfonyl-oxindole beschrieben, in denen in 3 Stellung Pyridylpiperazine über eine Oxycarbonyl-Gruppe am Oxindol gebunden sind.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neuartige Verbindungen zur Behandlung oder Prophylaxe von verschiedenen Vasopressin-abhängigen oder Oxytocin- abhängigen Krankheiten zur Verfügung zu stellen. Die Verbindungen sollen eine hohe und selektive Aktivität für einen der Rezeptoren, aus der Vasopressin/Oxytocin- Rezeptorfamilie, insbesondere dem V1 b-Rezeptor, aufweisen. Weiterhin, sollten die Verbindungen Verbesserungen gegenüber den bekannten Verbindungen zeigen, ins- besondere höhere Selektivität gegenüber der Bindung an den V1 a- und OT-Rezeptor, bessere metabolische Stabilität und bessere pharmakologische Aktivität in geeigneten Modellen, die prognostische Aussagen für die Anwendung in der Therapie ermöglichen.
Die Aufgabe wird gelöst durch Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000004_0001
worin
Phenyl oder Naphthalin sein kann, die jeweils mit ein, zwei, drei oder vier Resten R4 substituiert sein können, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, lod, Fluor, (CH2)0-2-CN, CF3, OCF3, CONH2, CONH(C1-C4-AIkVl), CON(C1-C4-AIkVl)(C1-C4-AIkVl), NHCHO, NHCONH2, NH(C0-C4- Alkylen)CONH2, NH(Co-C4-Alkylen)CONH(CrC4-Alkyl), NHCOCH3, NO2, (CH2)O-2-OH, O-d-Ce-Alkyl, (CH2)I-2-O-C1-C4-AIkVl, O-C0-C4-AIkylen- Phenyl, Phenyl, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl,
B ein aromatischer oder teilaromatischer Monocyclus oder Bicyclus ist, der aus 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atom-Gliedem aufgebaut sein kann und der mit einem, zwei, drei oder vier Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten R6, R7, R8 und R9 substituiert sein kann, wobei R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, lod, Fluor, (CH2)0-2-CN, CF3, OCF3, CONH2, CONH(C1-C4-AIkVl), CON(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-A!kyl), NHCHO, NH(C0-4- Alkylen)CONH(CrC4-Alkyl), NHCOCH3, NO2, OH, O-CrC4-Alkyl, (CH2)O- 2-0-(CH2)O-3-CH3, 0-Co-C4-Alkylen-Phenyl, Phenyl, CrC6-Alkyl, C2-C6- Alkenyl und C2-C6-Alkinyl;
R1 CN ist;
R2 Wasserstoff, C1-C4-AIRyI, O-(CrC4-Alkyl), Cl oder F ist;
R3 ein Rest (W)-(X)-(Y)-Z ist, wobei
W CrC4-Alkylen, (C0-C4-Alkylen)-O-(C0-C4-Alkylen) oder (C0-C4-
Alkylen)-NR5-(C0-C4-Alkylen) ist, worin R5 Wasserstoff oder C1- C4-Alkyl ist,
X CO, SO2, (C=NH) oder (C=N-CN) ist;
Y ein Rest ist ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den Resten
Figure imgf000005_0001
und wobei Y zusätzlich mit den Resten R10 und R11 substituiert sein kann, wobei R10 und R11 unabhängig voneinander die nachstehenden Bedeutungen haben können, nämlich
R10 Wasserstoff, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, OH, 0-C1- C4-Alkyl, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, NH2, NH(CrC4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl) sein kann,
R11 Wasserstoff, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, OH, 0-C1- C4-Alkyl, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, NH2, NH(CrC4-Alkyl) oder N(CrC4-Alkyl)(CrC4-Alkyl) sein kann, und
Z ein mono-, bi- oder tricyclisches heteroaroamatisches Ringsystem darstellt, das aus 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14 oder 15 Ringgliedern bestehen kann, wobei die Ringglieder neben C- Atomen auch ein, zwei, drei, vier, fünf, sechs oder sieben gleiche oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S sein können und die Heteroringglieder in einem, zwei oder verteilt in den Cyclen stehen können, wobei das Ringsystem maximal ein S-Ringglied, zwei O-Ringglieder und 4 N-Ringglieder enthalten kann und wobei, das Ringsystem mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus S, O und N als Ringglied enthält
und wobei Z zusätzlich durch die Reste R12 , R13 und R14 substituiert sein kann, wobei R12 , R13 und R14 unabhängig voneinander die nachstehend genannten Bedeutungen haben können, nämlich
R12 Wasserstoff, Chlor, Brom, lod, Fluor, (CH2)0-2-CN, CF3, OCF3, CONH2, COOH, CONH(CrC4-Alkyl), CON(CrC4-Alkyl)(CrC4-
Alkyl), NHCHO, NHCONH2, N(Co-C4-Alkylen)CONH2, NH(C0-C4- Alkyle^CONH^-C^Alkyl), NHCOCH3, NO2, (CH2)0-2-OH, 0-C1- C6-Alkyl, (CH2)0-2-O-C1-C4-Alkyl, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, Phenyl, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl, NH2, NH(C1-C4- Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl) sein kann;
R13 Wasserstoff, Chlor, Brom, lod, Fluor, (CH2)0.2-CN, CF3, OCF3, CONH2, COOH, CONH(CrC4-Alkyl), CON(CrC4-Alkyl)(CrC4- Alkyl), NHCHO, NHCONH2, N(C0-C4-Alkylen)CONH2, NH(C0-C4- Aikylen)CONH(CrC4-Alkyl), NHCOCH3, NO2, (CH2)0-2-OH, 0-C1- C6-Alkyl, (CH2)o-2-0-CrC4-Alkyl, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, Phenyl, CrCe-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl, NH2, NH(C1-C4- Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl) sein kann;
R14 Wasserstoff, Chlor, Fluor, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl oder C0-C4-Alkylen-Phenyl sein kann;
sowie ihre tautomeren, enantiomeren und/oder diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten
Verbindungen.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) worin R1, R2 und R3 die zuvor genannten Bedeutungen haben können und die Variablen A und B unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen aufweisen:
A ist ein Phenyl-Ring, der mit einem oder zwei Resten R4 substituiert sein kann, wobei R4 unabhängig voneinander die zuvor genannten Bedeutungen haben kann;
B ist ein Phenyl-Ring, der mit einem, zwei, drei oder vier Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten R6, R7, R8 und R9 substituiert sein kann, wobei R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten die zuvor genannten Bedeu- tungen haben können;
sowie ihre tautomeren, enantiomeren und/oder diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Variablen unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen aufweisen: A ist ein Phenyl-Ring, der mit ein oder zwei Resten R4 substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, O-CrC4-Alkyl, (CH2)I-2-O-(CH2)O-2-CH3 und C1-C6-AIkVl,
B ist ein Phenyl-Ring, der mit einem, zwei, drei oder vier Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten R6, R7, R8 und R9 substituiert sein kann, wobei R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, CN, NO2, 0-C1-C4-
Alkyl, (CH2)L2-O-(CH2)O-2-CH3 und C1-C6-AIkVl,
R1 ist CN und in 5-Stellung des Oxindols der Formel (I) steht,
R2 ist Wasserstoff,
R3 ist ein Rest (W)-(X)-(Y)-Z,
wobei
W O, CH2NH, NHCH2, OCH2, CH2O oder NH ist,
X CO, (C=NH) oder (C=N-CN) ist,
Y ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen Resten
Figure imgf000008_0001
und . ( \i4j-
Figure imgf000008_0002
ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten
Figure imgf000009_0001
oder
ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Indolyl, 5- Azaindolyl, 6-Azaindolyl, 7-Azaindolyl, lmidazo[1 ,5-a]pyridinyl und Pyra- zolo[1 ,5-a]pyridinyl, wobei
A2 und A3 unabhängig voneinander N oder C sein können;
A1 N, C, O oder S sein kann;
D1, D2, D3, D4 und D5 unabhängig voneinander C oder N sein können, wobei aber mindestens eine der Variablen D1, D2, D3, D4 oder D5 N ist,
und wobei
Z jeweils zusätzlich durch die Reste R12 , R13 und R14 substituiert sein kann, wobei R12 , R13 und R14 unabhängig voneinander die nachstehend genannten Bedeutungen haben können, nämlich
R12 Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, CF3, OCF3, CONH2, NHCONH2, NHCOCH3, NO2, OH, 0-C1-C4-AIkYl, CrC6-Alkyl, NH2, NH(C1-C4- Alkyl) oder N(C1-C4-AIKyI)(C1-C4-AIkYl) sein kann;
R13 Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, CF3, OCF3, CONH2, NHCONH2, NHCOCH3, NO2, OH, O-CrC4-Alkyl, CrC6-Alkyl, NH2, NH(C1-C4- Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl) sein kann;
R14 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder CrC4-Alkyl, sein kann;
sowie ihre tautomeren, enantiomeren und/oder diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , worin die Variablen unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen aufweisen:
A ist ein Phenyl-Ring, der mit einem Rest R4 substituiert sein kann, wobei R4 Chlor, O-CrC4-Alkyl, oder CrC6-Alkyl sein kann;
B ist ein Phenyl-Ring, der mit einem oder zwei Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus den Resten R6 und R7 substituiert sein kann, wobei R6 und R7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
Wasserstoff, Fluor, Chlor, CN, NO2, O-CrC4-Alkyl und CrC6-Alkyl;
R1 ist CN, und in 5-Stellung des Oxindols der Formel (I) steht;
R2 ist Wasserstoff;
R3 ist ein Rest (W)-(X)-(Y)-Z, wobei
W O, CH2 oder NH ist,
X CO, (C=NH) oder (C=N-CN) ist,
Y ein Rest ausgewählt aus den jeweiligen Resten
Figure imgf000011_0001
ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten
Figure imgf000011_0002
, wobei
A2 und A3 unabhängig voneinander N oder C sein können;
A1 N, C, O oder S sein kann;
D1, D2, D3, D4 und D5 unabhängig voneinander C oder N sein können, wobei aber mindestens eine der Variablen D1, D2, D3, D4 und D5 N ist,
und wobei
jeweils durch die Reste R12 , R13 und R14 substituiert sein kann, wobei R12 , R13 und R14 unabhängig voneinander die nachstehend genannten Bedeutungen haben können, nämlich
R12 Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, CF3, OCF3, CONH2, NHCOCH3, NO2, OH, OC-C1-C4-AIkYl, C1-C4-AIkVl, NH2, NH(C1-C4-AIkYl) oder N(C1-C4-AIkYl)(C1-C4-AIkYl) sein kann;
R13 Wasserstoff, Fluor, Chlor, OCH3 oder CrC4-Alkyl sein kann;
R14 Wasserstoff ist;
sowie ihre tautomeren, enantiomeren und/oder diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Variablen unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen aufweisen:
A ist ein Phenyl-Ring, der mit R4 substituiert ist kann, wobei R4 Chlor, OCH2CH3, OCH(CH3)Z, OCH2CH2CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, oder
CH2CH2CH3 sein kann;
B ist ein Phenyl-Ring, der mit einem oder zwei Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus den Resten R6 und R7 substituiert sein kann, wobei R6 und R7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
Wasserstoff, Fluor, Chlor, CN, NO2, 0-C1-C4-AlKyI, und C1-C6-AlKyI;
R1 ist CN und in 5-Stellung des Oxindols der Formel (I) steht;
R2 ist Wasserstoff;
R3 ist ein Rest (W)-(X)-(Y)-Z, wobei
W CH2, O oder NH ist,
X CO oder (C=NH) ist,
Y der Rest
Figure imgf000012_0001
ist; Z ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten Pyridi- nyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl und Phthal- azinyl ist
und wobei
Z jeweils mit R12 und R13 substituiert sein kann, wobei R12 und R13 unabhängig voneinander die nachstehend genannten Bedeutungen haben können, nämlich
R12 Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, CF3, OCF3, OH, OCrC4-Alkyl, C1- C4-Alkyl, NH2, NH(CrC4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)(CrC4-Alkyl) sein kann;
R13 Wasserstoff, Fluor oder CrC4-Alkyl sein kann;
sowie ihre tautomeren, enantiomeren und/oder diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , worin die Variablen unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen aufweisen:
A ist ein Phenyl-Ring, der mit 0-CH2CH3 in ortho-Stellung substituiert ist,
B ist ein Phenyl-Ring, der mit einem oder zwei Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus den Resten R6 und R7 substituiert ist, wobei R6 und R7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff,
Fluor, Chlor, CN, NO2, O-C^-Alkyl, und CrC6-Alkyl,
R1 ist CN und in 5-Stellung des Oxindols der Formel (I) steht, R2 ist Wasserstoff,
R3 ist ein Rest (W)-(X)-(Y)-Z, wobei
W CH2, O oder NH ist,
X CO oder (C=NH) ist,
ein Rest
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ist,
Z ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten
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und wobei Z jeweils mit den Resten R12 und R13 substituiert sein kann, wobei R12 und R13 unabhängig voneinander die nachstehend genannten Bedeutungen haben können, nämlich R12 Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, CF3, OCF3, OH, OCH3, CH3, CH2CH3, CH(CHa)2, NH2, NHCH3 oder N(CH3)2 sein kann;
R13 Wasserstoff, Chlor, Fluor oder CH3, CH2CH3 sein kann;
sowie ihre tautomeren, enantiomeren und/oder diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
Die Variablen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) kennzeichnen, besitzen unabhängig voneinander die folgenden bevorzugten Bedeutungen.
A ist vorzugsweise ein Phenyl-Ring, der mit maximal vier Resten R4 substituiert sein kann, noch bevorzugter ein Phenyl-Ring, der mit maximal zwei Resten R4 substituiert sein kann. Wenn A substituiert ist, werden die Substituenten R4 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, lod, Fluor, (CH2)o-2-CN, CF3, OCF3, CONH2, CONH(CrC4-Alky!), CON(CrC4-Alkyl)(CrC4-Alkyl), NHCHO, NHCONH2, NH(C0-C4-Alkylen)CONH2, NH(Co-C4-Alkylen)CONH(CrC4-Alkyl), NHCOCH3, NO2, (CH2)O-2-OH, O-CrC6-Alkyl, (CH2)1-2-O-CrC4-Alkyl, O-C0-C4-Alkylen- Phenyl, Phenyl, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl, vorzugsweise Wasserstoff, Chlor, O-C1-C4-Alkyl, (CH2)1-2-O-(CH2)0-2-CH3 und CrCβ-Alkyl, noch bevorzugter Wasserstoff, Chlor, O-CrC4-Alkyl und C1-C4-A^yI. Wenn es sich bei A um einen Phe- nylring handelt, befindet sich ein Substituent vorzugsweise in der 2-Stellung, wobei weitere Substituenten in den Stellungen 3, 4 oder 5 sein können, noch bevorzugter befindet sich ein Substituent in 2-Stellung und ein weiterer in 3-, 4- oder 5-Stellung, am meisten bevorzugt befindet sich ein Substituent in 2-Stellung.
B ist vorzugsweise ein Phenyl-Ring, der mit den Resten R6, R7, R8 und/oder R9 substituiert sein kann, noch bevorzugter ein Phenyl-Ring, der mit den Resten R6 und/oder R7 substituiert sein kann. Wenn B substituiert ist, werden die Substituenten R6, R7, R8 und/oder R9 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, lod, Fluor, (CH2)0-2-CN, CF3, OCF3, CONH2, CONH(C1-C4- Alkyl), CON(CrC4-Alkyl)(CrC4-Alkyl), NHCHO, NH(C0-4-Alkylen)CONH(CrC4-Alkyl), NHCOCH3, NO2, OH, O-CrC4-Alkyl, (CH2)1-2-0-(CH2)o-3-CH3, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, Phenyl, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl, vorzugsweise Wasserstoff, Fluor, Chlor, O-CrOrAlkyl, (CH2)1-2-O-(CH2)0-2-CH3 und CrC6-Alkyl, noch bevorzugter Wasserstoff, Fluor, Chlor, O-CrC4-Alkyl und CrC6-Alkyl. Wenn es sich bei B um einen Phenyl-Ring handelt, befinden sich die Substituenten vorzugsweise in 2-, 3-, 4-, 5- und/oder 6-Stellung, bevorzugt sind maximal 4 Substituenten, von denen zwei Substituenten in 2- und 4-Stellung oder ein Substituent entweder in 2- oder 4-Stellung ist, noch bevorzugter sind zwei Substituenten in 2- und 4-Stellung oder ein Substituent ist entweder in 2- oder 4-Stellung.
R1 ist CN und befindet sich vorzugsweise in der 5-Stellung der Oxindols der allgemeinen Formel (I).
R2 ist vorzugsweise Wasserstoff.
R3 ist ein Rest (W)-(X)-(Y)-Z, wobei sich bevorzugte Definitionen von R3 aus den Definitionen von W, X, Y und Z ergeben, bei denen wenigstens eine der Definitionen von W, X, Y und Z eine beliebige bevorzugte Ausführungsform, wie nachstehend erläutert, darstellt. Vorzugsweise stellen alle Definitionen von W, X, Y und Z eine beliebige bevorzugte Ausführungsform dar. Am meisten bevorzugt ist R3 ein Rest (W)-(X)-(Y)-Z, wobei alle Definitionen von W, X, Y und Z die jeweils am meisten bevorzugte Ausführungsform darstellen.
W ist vorzugsweise O, (CrC4-Alkylen)NH, NH(CrC4-Alkylen), O(C1-C4-Alkylen), (C1- C4-Alkylen)O oder NH, noch bevorzugter O, CH2NH, NHCH2, OCH2, CH2O oder NH, am meisten bevorzugt CH2, O oder NH.
X ist vorzugsweise CO, (C=NH) und (C=N-CN), am meisten bevorzugt CO und
(C=NH).
Y ist vorzugsweise
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und am meisten bevorzugt
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R10 ist vorzugsweise Wasserstoff oder CrC4-AlkyI, wobei die Alkyl-Gruppe in 2-, 3-, 5- oder 6-Stellung stehen kann, bevorzugt Wasserstoff oder eine Ci-C4-Alkyl-Gruppe, die in 2-Stellung steht und besonders bevorzugt Wasserstoff.
R11 ist vorzugsweise Wasserstoff oder CrC4-Alkyl, wobei die Alkyl-Gruppe in 2-, 3-, 5- oder 6-Stellung stehen kann, bevorzugt Wasserstoff oder eine CrC4-Alkyl-Gruppe, die in 2-Stellung steht und besonders bevorzugt Wasserstoff.
Z ist vorzugsweise Imidazolyl, Thiazolyi, Oxazolyl, Isoxazolyl, , 1,2,3-Triazolyl, 1,3,4- Triazolyl, Pyrazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Thiaoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazi- nyl, Phthalazinyl, 1 ,3,5-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Ben- zoxazolyl, Indolyl, 5-Azaindolyl, 6-Azaindolyl, 7-Azaindolyl, lmidazo[1 ,5-a]pyridinyl, Py- razolo[1 ,5-a]pyridinyl,
und besonders bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidinyl, Phthalazinyl, Pyrazinyl, Thiazolyi, Isoxazolyl, Imidazolyl. Vor allem bevorzugt sind diese Heteroaromaten mit folgender Substitution
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H R12 ist vorzugsweise Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, CF3, OCF3, CONH2, NHCONH2, NHCOCH3, NO2, OH, 0-C1-C4-AIRyI, C1-C6-AIRyI, NH2, NH(C1-C4-AIRyI) oder N(C1-C4- AIRyI)(C1-C4-AIRyI) und besonders bevorzugt sind Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, CF3, OCF3, OH, OCH3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, NH2, NHCH3 oder N(CH3J2.
R13 ist vorzugsweise Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, CF3, OCF3, CONH2, NHCONH2, NHCOCH3, NO2, OH, 0-C1-C4-AlRyI, C1-C6-AIRyI, NH2, NH(C1-C4-AIRyI) oder N(C1-C4- AIRyI)(C1-C4-AIRyI), und besonders bevorzugt sind Wasserstoff, Chlor, Fluor und CH3, CH2CH3.
R14 ist vorzugsweise Wasserstoff, Fluor, Chlor und C1-C4-AIRyI und besonders bevorzugt Wasserstoff.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der all- gemeinen Formel (I) mit einer Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b von Rleiner etwa 10OnM, vorzugsweise nicht mehr als 1 OnM und insbesondere nicht mehr als 5 nM, z. B. 0,01 bis Rleiner 10OnM, oder 0,1 bis Rleiner 10OnM oder 1 bis Rleiner 10OnM oder 10 bis Rleiner 10OnM oder 0,01 bis 1OnM, oder 0,1 bis 1OnM oder 1 bis 1OnM oder 1 bis 5 nM.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a aufweisen, wobei der Quotient aus Ki(VI a)/Ki(V1b) größer als 1 ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 aufweisen, wobei der Quotient aus Ki(V2)/Ki(V1 b) größer als 1 ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b gegenüber dem Oxytocin (OT)-Rezeptor aufweisen, wobei der Quotient aus Ki(OT)/Ki(V1 b) größer als 1 ist. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b von kleiner 10OnM, vorzugsweise nicht mehr als 1OnM und insbesondere nicht mehr als 5 nM, z. B. 0,01 bis kleiner 10OnM, oder 0,1 bis kleiner 10OnM oder 1 bis kleiner 10OnM oder 10 bis kleiner 10OnM oder 0,01 bis 1OnM, oder 0,1 bis 1OnM oder 1 bis 1OnM oder 1 bis 5nM, und eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a aufweisen, also der Quotient aus Ki(VI a)/Ki(V1b) größer als 1 ist,.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 10OnM, vorzugsweise nicht mehr als 1OnM, insbesondere nicht mehr als 5nM, z. B. 0,01 bis kleiner 10OnM, oder 0,1 bis kleiner 10OnM oder 1 bis kleiner 10OnM oder 10 bis kleiner 10OnM oder 0,01 bis 1OnM, oder 0,1 bis 1OnM oder 1 bis 1OnM, oder 1 bis 5nMund eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 aufweisen, wobei der Quotient aus Ki(V2)/Ki(V1b) größer als 1 ist.
Eine weitere bevorzugten Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b von kleiner 10OnM, vorzugsweise nicht mehr als 1OnM, insbesondere nicht mehr als 5nM, z. B. 0,01 bis kleiner 10OnM, oder 0,1 bis kleiner 10OnM oder 1 bis kleiner 10OnM oder 10 bis kleiner 10OnM oder 0,01 bis 1OnM, oder 0,1 bis 1OnM oder 1 bis 1OnM, oder 1 bis 5nM, und eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Oxytocin(OT)-Rezeptor aufweisen, wobei der Quotient aus Ki(OT)/Ki(V1 b) größer als 1 ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der all- gemeinen Formel (I), die eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b von kleiner 10OnM, vorzugsweise nicht mehr als 1OnM, insbesondere nicht mehr als 5nM, z. B. 0,01 bis kleiner 10OnM, oder 0,1 bis kleiner 10OnM oder 1 bis kleiner 10OnM oder 10 bis kleiner 10OnM oder 0,01 bis 1OnM, oder 0,1 bis 1OnM oder 1 bis 1OnM, oder 1 bis 5 nM, und Selektivitäten zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b ge- genüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a und dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 aufweisen, wobei die Quotienten aus Ki(VI a)/Ki(V1 b) und Ki(V2)/Ki(V1 b) jeweils größer als 1 sind.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b von kleiner 10OnM, vorzugsweise nicht mehr als 10nM, insbesondere nicht mehr als 5nM, z. B. 0,01 bis kleiner 10OnM, oder 0,1 bis kleiner 10OnM oder 1 bis kleiner 10OnM oder 10 bis kleiner 10OnM oder 0,01 bis 1OnM, oder 0,1 bis 1OnM oder 1 bis 1OnM, oder 1 bis 5nM, und gleichzeitige Selektivitäten zum Vasopressin- Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a und dem Oxy- tocin(OT)-Rezeptor aufweisen, wobei die Quotienten aus Ki(VI a)/Ki(V1 b) und Ki(OT)/Ki(V1b) jeweils größer als 1 sind.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 10OnM, vorzugsweise nicht mehr als 1OnM, insbesondere nicht mehr als 5nM, z. B. 0,01 bis kleiner 10OnM, oder 0,1 bis kleiner 10OnM oder 1 bis kleiner 10OnM oder 10 bis kleiner 10OnM oder 0,01 bis 1OnM, oder 0,1 bis 1OnM oder 1 bis 1OnM, oder 1 bis 5nM und gleichzeitige Selektivitäten zum Vasopressin- Rezeptorsubtyp V1 b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 und dem Oxyto- cin(OT)-Rezeptor aufweisen, wobei die Quotienten aus Ki(V2)/Ki(V1 b) und Ki(OT)/Ki(V1b) jeweils größer als 1 sind.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 10OnM, vorzugsweise nicht mehr als 1OnM, insbesondere nicht mehr als 5nM, z. B. 0,01 bis kleiner 10OnM1 oder 0,1 bis kleiner 10OnM oder 1 bis kleiner 10OnM oder 10 bis kleiner 10OnM oder 0,01 bis 1OnM, oder 0,1 bis 1OnM oder 1 bis 1OnM, oder 1 bis 5nM, und gleichzeitige Selektivitäten zum Vasopressin- Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 a, dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 und dem Oxytocin(OT)-Rezeptor aufweisen, wobei die Quotienten aus Ki(VI a)/Ki(V1 b), Ki(V2)/Ki(V1 b) und Ki(OT)/Ki(V1 b) jeweils größer als 1 sind. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I).
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Vasopressin-abhängigen und/oder Oxytocin- abhängigen Krankheiten.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus von Diabetes insipidus, Enuresis nocturna, Inkontinenz, Krankheiten, bei denen Blutgerinnungsstörungen auftreten und zur Verzögerung der Miktion..
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hypertonie, pulmonale Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt, Koronarer Spasmus, instabile Angina, PTCA (percutaneous translumi- nal coronary angioplasie), Ischemien des Herzens, Störungen des renalen Systems, Ödeme, renalem Vasospasmus, Nekrose des renalen Cortex, Hyponaträmie, Hypoka- lämie, Schwartz-Bartter Syndrom, Störungen des Gastrointestinaltraktes, gastritischem Vasospasmus, Hepatozirrhose, Magen- und Darmulkus, Emesis, auftretender Emesis bei der Chemotherapie, und Reisekrankheit.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von affektiven Störungen. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angststörungen und stressabhängigen Angststörungen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Gedächtnisleistungsstörungen und/oder Morbus Alzheimer.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Psychosen und/oder psychotischen Störungen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe des Cushing-Syndroms.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schlafstörungen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von mindes- tens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von depressiven Erkrankungen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung eines Säugetiers, das einer Behandlung bedarf, durch Verabreichen einer wirksamen Menge von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung von mindestens einer Krankheit wie vorstehend beschrieben.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist das oben beschriebene Verfahren, da- durch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Säugetier um einen Menschen, ein nichtmenschliches Tier oder ein nichtmenschliches transgenes Tier handelt.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach an sich bekannten Verfahrensschritten und/oder unter analoger Anwendung von an sich bekannten Verfahrensschritten für den zuständigen Fachmann in Kenntnis der vorliegenden Erfindung herstellbar sind.
Jede dieser bevorzugten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen Definitionen der restlichen Variablen kombiniert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Racemate oder als enantiomeren- reine oder diastereomerenreine Verbindungen vorliegen. Des Weiteren können die Verbindungen in Nichtsalzform oder gegebenenfalls als Salzform mit physiologisch verträgliche Säuren bzw. Basen vorliegen und ebenso können Prodrugs vorliegen.
Physiologisch verträgliche Salze können beispielsweise mit folgenden Anionen gebildet werden:
Chlorid, Bromid, Phosphat, Carbonat, Nitrat, Perchlorat, Sulfat, Citrat, Lactat, Tartrat, Maleat, Fumarat, Mandelat, Benzoat, Ascorbat, Cinnamat, Glycollat, Methansulfonat, Formiat, Malonat, Naphthalin-2-sulfonat, Tosylate, Salicylat und/oder Acetat. Weitere geeignete Säuren sind zum Beispiel in „Fortschritte der Arzneimittelforschung", 1966, Birkhäuser Verlag, Bd.10, S.224-285 aufgelistet.
Im Sinne der vorliegenden Beschreibung umfassen die Begriffe "Alkyl" oder "Alkylen" immer unverzweigtes oder verzweigtes "Alkyl" oder "Alkylen".
CrC4-Alkyl ist im Sinne der Beschreibung vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i- Propyl, n-Butyl, sec-Butyl oder t-Butyl.
Co-Alkylen oder (CH2)o bezeichnet im Sinne der Beschreibung eine Einfachbindung. CrC4-Alkylen ist im Sinne der Beschreibung Methylen, Ethylen oder verzweigtes oder unverzweigtes Propylen oder Butylen.
CrC6-Alkyl ist im Sinne der Beschreibung Methyl, Ethyl oder verzweigtes oder unver- zweigtes Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl, bevorzugt CrC4-Alkyl, d.h. Methyl, Ethyl, n- Propyl, i-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl oder t-Butyl.
CrC6-Alkylen ist im Sinne der Beschreibung Methylen, Ethylen oder verzweigtes oder unverzweigtes Propylen, Butylen, Pentylen oder Hexylen, bevorzugt d-C4-Alkylen, d.h. Methylen, Ethylen oder verzweigtes oder unverzweigtes Propylen oder Butylen.
Durch das Symbol in den chemischen Formeln von Y und Z werden die Verknüpfungsstellen von Y mit X und Z und die Verknüpfungsstellen von Z mit Y angezeigt. In den Formeln von Y kann jede Verknüpfungsstelle eine Bindung zu X oder zu Z darstellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nach Verabreichung auf verschiedenen Wegen, insbesondere oral, wirksam.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen gute Affinität zu Vasopressin- Rezeptoren, insbesondere dem Vasopressin-Rezeptor-Subtypen V1b. Da die verschiedenen Vasopressin-Rezeptoren sehr unterschiedliche Effekte des Vasopressins übermitteln (M. Thibonnier, Exp.Opin. Invest. Drugs 1998, 7(5), 729-740; Serradeil-Le GaI, C, et al.; Prog Brain Res. 2002; 139:197-210), ist es von besonderer Bedeutung, Wirkungen selektiv auf zum Beispiel einen Vasopressin-Rezeptor zu erhalten, um so den gewünschten Effekt zu erzielen, ohne gleichzeitig erhebliche Nebenwirkungen zu verursachen. So vermittelt Vasopressin zum Beispiel über den Rezeptor V2, Wirkungen auf die Niere und deren Funktion und dies wäre bei einer möglichen Behandlung von CNS-Erkrankungen unerwünscht. Demnach kommt neben der eigentlichen Affinität am Zielrezeptor auch die Selektivität gegenüber den anderen Vasopressin-Rezeptoren besondere Bedeutung zu. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen den Vorteil, sehr gute Affinitäten zu dem Vasopressin-Rezeptor V1 b zu haben, und gleichzeitig eine verbesserte Selektivität gegenüber den anderen Rezeptoren wie V1a, V2 und OT aufzuweisen.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bereit, bei denen der Krankheitsverlauf zumindest teilweise von Vasopressin abhängt, d.h. Krankheiten, die einen erhöhten Vasopressin- oder Oxytocin-Spiegel zeigen, der mittelbar oder indirekt zum Krankheitsbild beitragen kann.
Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bereit, wie zum Beispiel Diabetes insipidus, Enuresis nocturna, Inkontinenz, Krankheiten, bei denen Blutgerinnungsstörungen auftreten und/oder zur Verzögerung der Miktion.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbin- düngen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von folgenden Krankheiten zur Verfügung: Hypertonie, pulmonare Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt, Koronarer Spasmus, instabile Angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasie), Ischemien des Herzens, Störungen des renalen Systems, Ödeme, renaler Vasospas- mus, Nekrose des renalen Cortex, Hyponaträmie, Hypokalämie, Schwartz-Bartter Syn- drom, Störungen des Gastrointestinaltraktes, gastritischer Vasospasmus, Hepato- zirrhose, Magen- und Darmulkus, Emesis, auftretende Emesis bei der Chemotherapie, und Reisekrankheit.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Behandlung von verschiede- nen Vasopressin-abhängigen oder Oxytocin-abhängigen Beschwerden, die zentralnervöse Ursachen oder Veränderungen in der HPA-Achse (hypothalamic pituitary adrenal axis) aufweisen, verwendet werden, zum Beispiel bei affektiven Störungen, wie depressiven Störungen und bipolaren Störungen. Dazu gehören zum Beispiel dysthyme Störungen, Phobien, posttraumatische Belastungsstörungen, generelle Angststörun- gen, Panikstörungen, saisonale Depressionen und Schlafstörungen, Zu den mit den erfindungsgemäß behandelbaren Störungen, die mit Veränderungen der HPA-Achse einhergehen, zählen auch die mit einem Drogenentzug, insbesondere einem Entzug opioider Drogen oder Kokain verbundenen Störungen, einschließlich der erhöhten Rückfallneigung ehemals abhängiger Individuen. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung bei Angststörungen und stressabhängigen Angststörungen eingesetzt werden, wie zum Beispiel generalisierten Angststörungen, Phobien, posttraumatischen Angststörungen, pani- sehen Angststörungen, obsessiv-zwang haften Angststörungen, akuten stressabhängigen Angststörungen und Sozialphobie. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung von Gedächnisleistungsstörungen, Morbus Alzheimer, Psychosen, psychotischen Störungen, Schlafstörungen und/oder dem Cushing Syndrom eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von psychotischen Erkrankungen/Störungen wie Schizophrenie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von va- somotorischen Störungen (Vasomotorische Symptome VMS) wie Hitzewalllungen oder Nachtschweiß, und somit auch zur Prophylaxe der damit verbundenen Folgestörungen wie Schlafmangel und daraus resultierende Erkrankungen bzw. Störungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und geeignete Arzneiträger enthalten.
Diese Arzneiträger werden entsprechend der pharmazeutischen Form und der gewünschten Applikationsart gewählt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder gegebenenfalls geeignete Salze dieser Verbindungen können zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen, sublingualen, subkutanen, intramuskulären, intravenösen, topischen, intratrachealen, intranasalen, transdermalen oder rektalen Verabrei- chung verwendet werden und Tieren oder Menschen in einheitlichen Verabreichungsformen, gemischt mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern, zur Prophylaxe oder Behandlung der obigen Störungen oder Krankheiten verabreicht werden.
Die geeigneten einheitlichen Verabreichungsformen beinhalten Formen zur oralen Verabreichung, wie Tabletten, Gelatinekapseln, Pulver, Körnchen und Lösungen oder Suspensionen zur oralen Einnahme, Formen zur sublingualen, bukkalen, intratrachea- len oder intranasealen Verabreichung, Aerosole, Implantate, Formen der subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Verabreichung und Formen der rektalen Verabrei- chung.
Zur topischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Cremes, Salben oder Lotionen verwendet werden.
Um den gewünschten prophylaktischen oder therapeutischen Effekt zu erzielen, kann die Dosis des aktiven Grundbestandteils zwischen 0.01 und 50 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag variieren.
Jede Einheitsdosis kann 0.05 bis 5000 mg, vorzugsweise 1 bis 1000 mg, des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthalten. Diese Einheitsdosis kann 1- bis 5-mal am Tag verabreicht werden, so dass eine tägliche Dosis von 0.5 bis 25000 mg, vorzugsweise 1 bis 5000 mg, verabreicht wird.
Falls eine feste Zusammensetzung in Form von Tabletten zubereitet wird, wird der Hauptbestandteil mit einem pharmazeutischen Träger, wie Gelatine, Stärke, Laktose, Magnesiumstearat, Talk, Siliziumdioxid oder ähnlichem, gemischt.
Die Tabletten können mit Saccharose, einem Cellulosederivat oder einer anderen geeigneten Substanz beschichtet werden oder anders behandelt werden, um eine anhal- tende oder verzögerte Aktivität aufzuweisen und um eine vorbestimmte Menge des aktiven Grundbestandteils kontinuierlich freizugeben.
Eine Zubereitung in Form von Gelatinekapseln wird durch Mischen des aktiven Bestandteils mit einem Streckmittel und Aufnehmen der resultierenden Mischung in wei- che oder harte Gelatinekapseln erhalten.
Eine Zubereitung in Form eines Sirups oder Elixirs oder zur Verabreichung in Form von Tropfen kann aktive Bestandteile zusammen mit einem Süßstoff, der vorzugsweise kalorienfrei ist, Methylparaben oder Propylparaben als Antiseptika, einen Aromastoff und einen geeigneten Farbstoff enthalten.
Die wasser-dispersiblen Pulver oder Körnchen können die aktiven Bestandteile, gemischt mit Dispergiermitteln, Benetzungsmitteln oder Suspensionsmitteln, wie Polyvi- nylpyrrolidone, sowie Süßstoffe oder Geschmackskorrigentien, enthalten.
Eine rektale Verabreichung wird durch Verwendung von Zäpfchen erreicht, die mit Bindemitteln zubereitet werden, die bei rektaler Temperatur schmelzen, zum Beispiel Kakaobutter oder Polyethylenglykole. Eine parenterale Verabreichung wird bewirkt unter Verwendung von wässrigen Suspensionen, isotonischen Salzlösungen oder sterilen und injizierbaren Lösungen, die pharmakologisch verträgliche Dispergiermittel und/oder Benetzungsmittel, zum Beispiel Propylenglykol oder Polyethylenglykol, enthalten.
Der aktive Grundbestandteil kann auch als Mikrokapseln oder Zentrosome, falls geeig- net mit einem oder mehreren Trägern oder Additiven, formuliert werden.
Zusätzlich zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzen können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen andere aktive Grundbestandteile enthalten, die zur Behandlung der oben angegebenen Stö- rungen oder Krankheiten nützlich sein können.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, in denen mehrere aktive Grundbestandteile zusammen anwesend sind, wobei mindestens einer von diesen eine erfindungsgemäße Verbindung ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Antagonisten der sogenannten Rezeptoren der Vasopressin/Oxytocin-Familie dar. Derartige Verbindungen kann man in geeigneten Tests, die die Affinität zu einem Rezeptor feststellen, untersuchen, wobei die Affinitätskonstante Ki ein Maß für die Potenz der Verbindungen und ein kleinerer Wert eine größere Potenz darstellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden zum Beispiel auf ihre Rezeptoraffinität zu Vasopressin-Rezeptoren wie V1 a und V1 b geprüft, sowie in einem zellulären Test auf ihre Wirkung als Antagonisten der durch Vasopressin-vermittelten Wirkung. Dabei zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschend gute Wirkungen.
So haben die Beispiele 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 25,
26, 27, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 42, 43, 45, 46, 47, 48, 49 und 50 gute bis sehr gute Affinitäten zu dem Vasopressin-Rezeptor V1b gezeigt, wobei die ermittelten Ki-
Werte unter 10OnM liegen. Zudem zeigen einige dieser Verbindungen gute Selektivität gegenüber den anderen Rezeptoren der Vasopressin/Oxytocin-Rezeptor-Familie V1a,
V2 und OT. Diese verbesserte Selektivität wird als vorteilshaft und wichtig erachtet, da nennenswerte Bindungen an diesen Rezeptoren die Gefahr von unerwünschten Ne- benwirkungen deutlich erhöht.
Die Durchführung der Tests kann für die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise gemäß den nachstehenden Testverfahrensweisen erfolgen.
Vasopressin V1a Rezeptorbindungstest
Die Substanzen wurden in einer Konzentration von 10'2 M in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in DMSO auf 10"3 M bis 10"9 M weiter verdünnt. Diese DMSO- Vorverdünnungsreihe wurde mit Testpuffer 1 :10 verdünnt. Im Testansatz wurde die Substanzkonzentration nochmals 1 :10 verdünnt.
Der Bindungstest wurde in Anlehnung an die Methode von Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)) durchgeführt. Im Testansatz (0.250 ml) wurden Membranen (50 μg Protein in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1 % BSA auf pH 7.4 mit HCl eingestellt)), von CHO-Zellen mit stabil exprimierten humanen V1a Rezeptoren (Präparation V1a Klon 5.0, mit Protease-Inhibitoren, Roche complete Mini # 1836170) mit 0,04 nM 125lod-AVP (NEX128) in Inkubationspuffer (totale Binding) oder zusätzlich mit steigenden Konzentrationen an Testsubstanz (Verdrängungsexperiment) inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 10~6 M AVP be- stimmt. Dreifachbestimmungen wurden durchgeführt.
Nach Inkubation, 60 Minuten bei Raumtemperatur, wurde der freie Radioligand mittels Vakuumfiltration (Skatron cell harvester 7000) über Wathman GF/B Glasfaserfiltermatten abfiltriert und die Filter in Szintillationsgefäße überführt. Die Flüssigszintillationsmessung erfolgte in einem Tricarb-Gerät Model 2000 oder 2200CA (Packard). Die Umrechnung der gemessenen cpm in dpm wurde mit Hilfe einer Standardquenchreihe durchgeführt.
Die Bindungsparameter wurden durch nichtlineare Regression in SAS berechnet. Die Algorithmen des Programms arbeiten analog zum LIGAND Auswerteprogramm (Mun- son PJ und Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)).
Für die erfindungsgemäßen Beispiele wurden in dem obigen Test die Affinitäten zu dem humanen Vasopressin-Rezeptor V1b gemessen und Affinitätskonstanten bestimmt.
Vasopressin V1b Rezeptorbindungstest:
Die Substanzen wurden in einer Konzentration von 10"2 M in DMSO gelöst und in DMSO auf 10~3 M bis 10"9 M weiter verdünnt. Diese DMSO-Lösungen wurden mit Testpuffer 1:10 verdünnt. Im Testansatz wurde die Substanzkonzentration nochmals 1 :10 verdünnt.
Der Bindungstest wurde in Anlehnung an die Methode von Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)) durchgeführt. Im Testansatz (0.250 ml) wurden Membranen (58 μg Protein in Inkubationspuffer) von CHO-K1 -Zellen mit stabil exprimierten humanen V1b Rezeptoren (Präparation V1 b-3H2, mit Protease- Inhibitoren, Roche complete Mini # 1836170) mit 1 ,5 nM 3H-AVP (8-Arg-Vasopressin, NET 800) in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1 % BSA auf pH 7.4 mit HCl eingestellt) (totale Binding) oder zusätzlich mit steigenden Konzentrationen an Testsubstanz (Verdrängungsexperiment) inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 10"δ M AVP bestimmt. Dreifachbestimmungen wurden durchgeführt.
Inkubationspuffer: 50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1 % BSA auf pH 7.4 mit HCl eingestellt. Nach Inkubation, 60 Minuten bei Raumtemperatur, wurde der freie Radioligand mittels Vakuumfiltration (Skatron cell harvester 7000) über Wathman GF/B Glasfaserfiltermatten abfiltriert und die Filter in Szintillationsgefäße überführt.
Die Flüssigszintillationsmessung erfolgte in einem Tricarb-Gerät Model 2000 oder 2200CA (Packard). Die Umrechnung der gemessenen cpm in dpm wurde mit Hilfe einer Standardquenchreihe durchgeführt.
Die Bindungsparameter wurden durch nichtlineare Regression in SAS berechnet. Die Algorithmen des Programms arbeiten analog zum LIGAND Auswerteprogramm (Mun- son PJ und Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)).
Für die erfindungsgemäßen Beispiele wurden in dem obigen Test die Affinitäten zu dem humanen Vasopressin-Rezeptor V1b gemessen und Affinitätskonstanten be- stimmt.
Vasopressin V2 Rezeptorbindungstest:
Substanzen:
Die Testsubstanzen wurden in einer Konzentration von 10"2 M in DMSO gelöst. Die weitere Verdünnung dieser DMSO-Lösungen erfolgte in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1 % BSA, pH 7,4).
Membran Präparation:
CHO-K1 Zellen mit stabil exprimiertem humanem Vasopressin V2 Rezeptor (Klon 23) wurden abgeerntet und in 50 mM Tris-HCI und in Gegenwart von Proteaseinhibitoren (Roche complete Mini # 1836170) mit einem Polytron Homogenizer auf mittlerer Stellung 2x10 Sekunden homogenisiert und anschließend 1h bei 40.000 x g abzentrifu- giert. Das Membranpellet wurde nochmals wie beschrieben homogenisiert und zentri- fugiert und anschließend in 50 mM Tris-HCI, pH 7,4 aufgenommen, homogenisiert und in Aliquots eingefroren bei -1900C in flüssigem Stickstoff aufbewahrt.
Bindungstest: Der Bindungstest wurde in Anlehnung an die Methode von Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)) durchgeführt. Inkubationspuffer war: 50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA, pH 7.4.
Im Testansatz (250 μl) wurden Membranen (50 μg/ml Protein in Inkubationspuffer) von CHO-K1 -Zellen mit stabil exprimierten humanen V2 Rezeptoren (Zelllinie hV2_23_CHO) mit 1-2 nM 3H-AVP (8-Arg-Vasopressin, PerkinElmer #18479) in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA, pH 7.4) (totale Binding) oder zusätzlich mit steigenden Konzentrationen an Testsubstanz (Verdrängungsexperiment) inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 1 μM AVP (Bachern # H1780) bestimmt. Dreifachbestimmungen wurden durchgeführt.
Nach Inkubation (60 Minuten bei Raumtemperatur), wurde der freie Radioligand mittels Vakuumfiltration (Skatron cell harvester 7000) über Wathman GF/B Glasfaserfiltermatten abfiltriert und die Filter in Szintillationsgefäße überführt. Die Flüssigszintillationsmessung erfolgte in einem Tricarb-Gerät Model 2000 oder 2200CA (Packard). Die Umrechnung der gemessenen cpm in dpm wurde mit Hilfe einer Standardquenchreihe durchgeführt.
Auswertung: Die Bindungsparameter wurden durch nichtlineare Regression in SAS berechnet. Die Algorithmen des Programms arbeiten analog zum LIGAND Auswerteprogramm (Mun- son PJ und Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)). Der Kd-Wert von 3H-AVP zu den rekombinanten hV2- Rezeptoren beträgt 2,4 nM und wurde zur Bestimmung des Ki-Wertes herangezogen.
Oxytozin-Rezeptorbindungstest
Die Substanzen wurden in einer Konzentration von 10"2 M in DMSO gelöst und mit Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA, pH 7,4) verdünnt.
Konfluente HEK-293 Zellen mit transient exprimierenden recombinanten humanen O- xytozinrezeptoren wurden bei 750 x g für 5 Minuten bei Raumtemperatur zentrifugiert. Der Rückstand wurde in eiskaltem Lysispuffer (50 mM Tris-HCI, 10 % Glycerin, pH7,4 und Roche Complete Protease-Inhibitor) aufgenommen und 20 Minuten bei 4 0C einem osmotischen Schock unterworfen. Danach wurden die lysierten Zellen bei 750 x g für 20 Minuten bei 40C zentrifugiert, der Rückstand in Inkubationspuffer aufgenommen und Aliquots von 107 Zellen/ml hergestellt. Die Aliquots wurden bis zur Verwendung bei - 8O0C eingefroren.
Am Tag des Versuches wurden die Zellen aufgetaut, mit Inkubationspuffer verdünnt und mit einer Multipette Combitip (Eppendorf, Hamburg) homogenisiert. Der Reakti- onsansatz von 0,250 ml setzte sich zusammen aus 2 bis 5x104 rekombinante Zellen, 3-4 nM 3H-Oxytozin (PerkinElmer, NET 858) in Anwesenheit von Testsubstanz (Hemmkurve) oder nur Inkubationspuffer (totale Bindung). Die unspezifische Bindung wurde mit 10"6 M Oxytozin (Bachern AG, H2510) bestimmt. Dreifachbestimmungen wurden angesetzt. Gebundener und freier Radioligand wurden getrennt durch Filtration unter Vakuum mit Whatman GF/B Glasfaserfilter mit Hilfe eines Skatron Cell Harvester 7000. Die gebundene Radioaktivität wurde durch Flüssigkeitszintillationsmessung in einem Tricarb Beta-Zählgerät, Modell 2000 oder 2200CA (Packard) bestimmt.
Die Bindungsparameter wurden durch nicht-lineare Regressionsanalyse berechnet (SAS), Analog zum Programm LIGAND von Munson und Rodbard (Analytical Biochem 1980; 107: 220-239). Der Kd-Wert von 3H-Oxytozin zu den recombinanten hOT- Rezeptoren beträgt 7.6 nM und wurde zur Bestimmung des Ki-Wertes hera
Wirkung auf Vasopressin-induzierten Calcium-Anstieg in Zellen, die einen geklonten humanen Vasopressin-Rezeptor tragen
Die funktionelle Aktivität der Testsubstanzen wurde an CHO-K1 Zellen untersucht, die stabil mit dem humanen V1b Rezeptor transfiziert wurden. Je Vertiefung einer Mikroti- terplatte mit 96 Vertiefungen wurden 50.000 Zellen ausgesät und über Nacht bei 37°C in gesättigter Wasserdampfatmosphäre mit 5% CO2 in Kulturmedium inkubiert. Das Kulturmedium bestand aus DMEM/Nut Mix F12 mit Glutamax I (Fa. Invitrogen), 10% fötalem Kälberserum, 100 Einheiten/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomyzin und 800 μg/ml Geneticin. Am nächsten Tag wurden die Zellen mit Kulturmedium gewaschen und mit einem Fluoreszenzfarbstoff für Kalzium nach den Angeben des Herstellers beladen (Ca++-Plus-Assay Kit, Molecular Devices). Die Beladung der Zellen erfolgte in Gegenwart von Probenzid (1 Vol%). Die Testsubstanzen wurden mit Kulturmedium verdünnt (Endkonzentration 10"10 bis 10'5M) und bei Raumtemperatur für 15 Minuten mit den mit Farbstoff beladenen Zellen inkubiert. Danach wurde Arg-Vasopressin (10' 8M) zugegeben und das maximale Fluoreszenzsignal mit einem FLIPR-96 Messgerät (Molecular Devices) bestimmt. Konzentrationswirkungskurven wurden mit nichtlinearen Regressionsalgorithmen erstellt (GraphPad Prism 3.0). Kb Werte wurden aus IC50 Werten nach Cheng und Prusoff berechnet (Kb = IC50 / 1 + L / EC50).
Für die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) wurden gemäß den obigen Tests die Affinitäten zu dem humanen Vasopressin-Rezeptor V1b gemessen und die Affinitätskonstanten (Ki) bestimmt. In der nachfolgenden Tabelle 1 ist die V1b Rezeptoraffinität ausgewählter Verbindungen aufgeführt (+++ bedeutet < 10 nM und ++ bedeutet 10-100 nM).
Tabelle 1
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Darüber hinaus können gemäß den obigen Tests die Affinitäten zu weiteren Vasopres- sin-Rezeptoren oder deren Subtypen wie z.B. V1a und V2, und dem Oxytocin (OT)- Rezeptor bestimmt werden. Die dabei erhältlichen Quotienten der entsprechenden Ki- Werte, also ,,Ki(V1a)/Ki(V1 b)", „Ki(V2)/Ki(V1 b)" und/oder ,,Ki(OT)Ki(VI b)", können als ein Maß für eine mögliche Selektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen in Bezug auf einen bestimmten Vasopressin- oder Oxytocin-Rezeptor oder einem deren Subtypen, wie z.B. V1b, dienen.
Im Ffolgenden werden beispielhafte Synthesewege zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Oxindole kann auf verschiedenen Wegen er- folgen und ist in den Syntheseschemata 1-4 skizziert. Bei diesen Syntheseschemata besitzen die Variablen die gleichen Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel (I).
SYNTHESESCHEMA 1
A A A i _, I oder Il oder ^ ei
Mg oder Lithiumorganische 1 Reagenzien
Figure imgf000036_0001
W = O1 NR15 VII
LG = Fluchtgruppe
Ausgehend von Verbindungen A-H oder A-Br oder A-Cl, die in üblicher Weise metalliert werden, wie zum Beispiel als Grignard-Verbindung oder Organyllithium-Verbindung, können durch Addition an lsatine Il die 3-Hydroxy-oxindole lila erhalten werden. Die metallierten Verbindungen können in üblicher Weise aus Halogen- oder Kohlenwasserstoffverbindungen erhalten werden. Beispielhafte Vorschriften sind im Houben- Weyl, Methoden zur Organischen Chemie, Bd. 13, 1-2, Kap. Mg- bzw. Li- Verbindungen, enthalten. Die lsatine Il sind entweder kommerziell erhältlich oder wur- den in Analogie zu in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt (Advances in Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and AJ. Boulton, Academic Press, New York, 1975, 18, 2-58; J. Brazil. Chem. Soc. 12, 273-324, 2001).
Die 3-Hydroxyoxindole lila, die im 6-Ring-Aromaten ein lod enthalten, können mit KCN unter Pd(O)-Katalyse in Lösungsmitteln wie Dimethylformamid unter Zusatz von Basen wie K2CO3 oder anderen Carbonaten und Aminen bei höherer Temperatur in das analoge cyan-haltigen 3-Hydroxy-oxindolen III überführt werden. Als Pd(0)-Salze kann man zum Beispiel Übergangsmetallkomplexe nehmen, die in situ aus PdCI2 oder PdO- Ac2 durch Zugabe von Phosphinen wie Tris(ortho-tolyl)phosphin hergestellt werden. Ebenso können kommerzielle Palladium-Komplexe oder oder Phosphin-Liganden eingesetzt werden.
Die 3-Hydroxy-oxindole III können in die Verbindungen IV überführt werden, welche eine Fluchtgruppe LG in 3-Stellung tragen, wobei die Fluchtgruppe LG übliche Abgangsgruppen, wie zum Beispiel Halogenide, Mesylat oder Tosylat, sein können. So kann zum Beispiel (LG = Chlor) das Zwischenprodukt IV durch Behandlung des Alkohols III mit Thionylchlorid in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Pyridin, hergestellt werden. Alternativ können Alkohole III durch Überführung in das Mesylat mittels Methansulfonylchlorid in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin, erhalten werden. Die Verbindungen IV werden anschließend mit Aminen NH2R15 umgesetzt, wobei die analogen Amine V erhalten werden. Zum Beispiel können derartige Substitutionsreaktionen mit Aminen in Gegenwart einer Base wie Λ/,Λ/-Diisopropylethylamin die analogen 3-Amino-oxindole V ergeben. V kann anschließend durch Behandlung mit Sulfonsäurechloriden VI nach Deprotonierung mit einer starken Base, wie zum Beispiel Kalium-terf-butylat oder Natriumhydrid, in DMF erfolgen und in das Produkt VII überführt werden. In analoger Weise können ausgehend von den Alhoholen III die entsprechenden Derivate VII mit W = O erhalten werden.
SYNTHESESCHEMA 2
B
Figure imgf000037_0001
XIIIa
Figure imgf000037_0002
W= O, NR15 B XII
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I werden die Oxindole XIIIa zunächst mit Sulfonsäurechloriden Xl unter den bereits oben beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Die eingesetzten Sulfonsäurechloride Xl können entweder käuflich erworben oder in analoger Weise zu bekannten Verfahren (siehe z.B. J. Med. Chem. 40, 1149 (1997)) hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen I werden auf verschiedenen Wegen, ausgehend von den sulfonylierten Verbindungen XII, hergestellt: (i) Umsetzung mit Carbamoylchloriden Z-Y-CO-CI in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin; (ii) Aktivierung mit Chlorameisensäure-phenylester in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Pyridin und anschließende Umsetzung mit Aminen Z-Y-H, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur. Die Amine Z-Y-H können entweder käuflich erworben oder nach Literatur-bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I, welche ein funktionalisiertes Stickstoffatom in der 3-Stellung tragen (z.B. Amide, Sulfonamide, Carbamate und Harnstoffe) erfolgt analog zum Syntheseschema 2: Die 3-Amino-oxindole XII (W = NR15) werden durch Umsetzung mit Reagenzien für die Derivatisierung von Ami- nogruppen, wie zum Beispiel Carbonsäuren, Carbonsäurechloriden, Carbonsäureanhydriden, Sulfonsäurechloriden, Chloroformaten, Isocyanaten oder Carbamoylchloriden, in die erfindungsgemäßen Verbindungen I überführt, wobei im allgemeinen übli- che Methoden benutzt werden (siehe J. March, Advanced Organic Chemistry, 1992, 4th edition., Wiley, New York, p. 417-421 ; 499; 903). Außerdem kann die 3- Aminogruppe in den Verbindungen XII (W= NH) substituiert werden durch Behandlung mit Alkylierungsmitteln, wie zum Beispiel Alkylbromiden, -Jodiden oder -mesylaten, sowie durch Umsetzung mit Aldehyden oder Ketonen in Gegenwart von Reduktionsmit- teln, wie zum Beispiel Natriumcyanoborhydrid, im Sinne einer reduktiven Aminierung (J. March, Advanced Organic Chemistry, 1992, 4th edition., Wiley, New York, p. 411 ; 898).
Alternativ können die Bausteine XII nach dem in Syntheseschema 3 gezeigten zweistu- figen Verfahren hergestellt werden.
SYNTHESESCHEMA 3
Figure imgf000039_0001
B XIIa' XIIa
Sulfonylierte lsatine XV werden durch Deprotonierung von lsatinen Il mit einer starken Base, wie zum Beispiel Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butanolat, und anschließende Behandlung mit Sulfonsäurechloriden Xl erhalten. Die Verbindungen XIIa' werden im zweiten Schritt durch Addition von metallierten Verbindungen XXX an die 3-Ketogruppe der Sulfonyl-isatine XV erhalten. Analog wie im Syntheseschema 1 kann die Cyani- deinführung mit KCN zum Produkt XIIa erfolgen. Die Vorschriften sind analog den oben beschriebenen Verfahren.
SYNTHESESCHEMA 4
Figure imgf000039_0002
XXIVa
W = z.B. CH,
Et = Ethyl
Figure imgf000040_0001
OCH2, CH2,
Figure imgf000040_0002
XXV
XXVI
W = z.B. OCH2, CH2,
W = z.B. OCH ',2,' CH
Figure imgf000040_0003
XXVII (W z-B. =CH2 CH2, )
Im Syntheseschema 4 sind Wege zu Verbindungen, in denen W variiert werden kann, skizziert. Alkohole III werden mit Halogencarbonsäureestern zu den Derivaten XXIV oder XXIVa umgesetzt, wobei bevorzugt mit Bromiden und Chloriden gearbeitet wird, aber auch analoge Mesylate oder Tosylate und ähnliche Verbindungen, in denen eine Abgangsgruppe vorhanden ist, verwendet werden können. Die Reaktionen können zum Beispiel in polaren Lösungsmitteln, wie DMF oder THF, unter Zusatz von basischen Stoffen, wie zum Beispiel NaH, Kalium-tert.-butanolat, Natriumethanolat, Trialky- laminen oder Kaliumcarbonat, bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen, wie der Siedetemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt werden. Analog wird die Reak- tion des lndol-2-ons XXIII zu XXIV durchgeführt. Die lndolone XXIII können entweder aus den analogen Alkoholen III durch Reduktion der Alkoholgruppe, zum Beispiel mit Triethylsilan oder analog Mullock, E.B. et al., J.Chem.Soc. C, 1970, 6, 829-833, Gho- sal, S. et al., Ind. J.Chem., 1969m 7, 1095-1097 und US 2,759,935 synthetisch herge- stellt werden. Die Ester XXIV bzw. XXIVa können mit Säuren, wie HCl und H2SO4 oder Basen, wie NaOH, KOH oder LiOH, in die analogen Carbonsäuren XXV überführt werden, wobei üblicherweise in Lösungsmitteln, wie Alkoholen oder THF, unter Zusatz von wäßrigen Säuren oder Basen bei Raumtemperatur oder Temperaturen von 25-7O0C gearbeitet wird. Diese Säuren XXV können in die Derivate XXVI überführt werden, in- dem die Säuren mit zum Beispiel Aminen unter Nutzung von üblichen Kupplungsbedingungen, wie sie zum Beispiel in R.C.Larock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley 1999, Chap.9 aufgeführt sind, umgesetzt werden. Die Einführung des SuI- fonsäure-Rests B-SO2- erfolgt in analoger Weise wie oben beschrieben. Alternativ zum Schema 4 können die beiden letzten Schritte auch in umgekehrter Weise durchgeführt werden.
EXPERIMENTELLER TEIL
Beispiel 1
4-(6-Methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-(5-cyano-1-(2,4-dimethoxy- benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl)-ester
1 a) 3-(2-Ethoxyphenyl)-3-hydroxy-5-lod-indol-2-on
4 g (164 mMol) Magnesiumspäne und 5% der gesamten 2-Brom-1-ethoxybenzol-
Menge wurden in 20 ml Ether gegeben, und nach Zugabe von wenig lod wurde, bis die Reaktion ansprang, vorsichtig erwärmt. Zu der siedenden Lösung wurden 33,1 g (165 mMol) 2-Brom1-ethoxybenzol, gelöst in 100 ml Ether, langsam so zugetropft, das die Reaktion unter leichtem Sieden kontinuierlich ablief. Anschließend wurden unter leichter Kühlung auf 2O0C 15 g (54,9 mMol) 5-lodisatin in 400 ml wasserfreiem Tetrahydro- furan zugetropft. Danach wurde alles noch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reak- tionslösung wurde unter Rühren in eine wäßrige NH4CI-Lösung gegossen. Diese wäss- rige Phase wurde mehrmals mit Essigester extrahiert und die vereinigten wässrigen Phase viermal mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei das Produkt als kristalliner Niederschlag anfiel. Man erhielt 19,2 g des Produktes.
1b) 5-Cyano-3-(2-ethoxyphenyl)-3-hydroxy-indol-2-on
37,2 g (94 mMol) des Produktes 1a und 11 ,1 g (94 mMol) Zinkcyanid wurden in 300 ml DMF auf 95 0C erwärmt. Anschließend wurden 1.6 g (1 ,38 mMol) Tetrakis- (triphenylphosphin)-palladium(O) portionsweise alle 10 Minuten zugegeben. Nach 45 Minuten wurde das Reaktionsgemische auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten NaCI-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand kristallisiert aus wenig Essigester. Man erhielt 24 g des Produktes.
1c) 5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-hydroxy-3-(2-ethoxy-phenyl)-indol-2- on
Zu 4 g (13,6 mMol) des Zwischenproduktes 1 b in 40 ml wasserfreiem Dimethylform- amid wurden bei O0C portionsweise 1 ,7 g (15 mMol) Kalium-tert.-butanolat zugegeben und alles ca. 90 Minuten gerührt. Anschließend wurden 3.4 g (14,3 mMol) 2,4- Dimethoxy-benzolsulfonsäurechlorid zügig bei O0C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde für 2h bei O0C gerührt. Danach wurde diese Lösung auf eine Eiswasser/K2CO3- Lösung gegossen, wobei ein Niederschlag anfiel, der isoliert wurde. Der erhaltene Rückstand wurde mit wenid Methanol behandelt, abgesaugt und getrocknet, wobei 3,3 g des Produktes erhalten wurden.
1 d) Kohlensäure-[5-cyano-1 -(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-2-oxo- 2,3-dihydro-1-H-indol-3-yl]-ester-phenylester
1.5 g (3.0 mMol) des Produktes 1c wurden in 30 ml Pyridin gelöst. Bei O0C wurden 1 ,7 g (10,6 mMol) Chlorameisensäurephenylester zügig zugetropft. Es wurde noch 60 Mi- nuten gerührt bevor man diese Reaktionslösung in Eiswasser einrührte. Der anfallende Niederschalg wurde isoliert, in Methylenchlorid gelöst , getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Et2O/n-Pentan kristallisiert. Es wurden 1.2 g des Zwischenproduktes erhalten.
1e) 4-(6-Methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-(5-cyano-1-(2,4-dimethoxy- benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-ester
0.1 g (0.16 mMol) des Zwischenproduktes 1d und 115 mg (0.65 mMol) 1-(6- Methylpyridin-2-yl)-piperazin wurden für 20 Minuten in 3 ml DMF bei 1000C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf 30 ml Eiswasser/K2CO3 gegossen. Der anfallende Niederschlag wurde isoliert und aus wenig Methanol kristallisiert, wobei 0,1 g des Produktes erhalten wurden.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.25(3H), 2.4(3H), 3.2-3.9(15H), 4.05(1H), 6.4(2H), 6.55(2H), 6.7(1H), 7.0(1H), 7.2-7.4(3H), 7.65(1H), 7.7(1H), 8.05(1H) und 8.15(1 H) ppm.
Folgende Verbindungen wurden in analoger Weise zum Beispiel 1 unter Benutzung von methodischen Verfahren, die analog zu den beschriebenen Methoden sind, hergestellt:
Beispiel 2
4-(Pyridin-4-yl)-piperazin-1-karbonsäure-(5-cyano-1-(2-methoxy-benzol-sulfonyl)-3-(2- ethoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl)-ester
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.25(3H)1. 3.1-3.5(6H), 3.6(3H), 3.65-3.9(3H), 4.1(1 H), 6.6(2H),. 6.8(1 H), 6.95(1 H), 7.0(2H), 7.25(1H), 7.3(1 H), 7.55(2H), 7.7(2H), 8.15(2H) und 8.3(2H) ppm.
Beispiel 3 4-(Pyridin-4-yl)-piperazin-1 -karbonsäure-(5-cyano-1 -(2,4-dimethoxy-benzol-sulfonyl)-3-
(2-ethoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl)-ester
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.2(3H), 3.2-3.5(6H), 3.55(3H), 3.7-3.9(6H), 4.05(1H), 6.4(1H),
6.5(1 H), 6.6(2H), 6.8(1 H), 7.0(1 H), 7.25(1 H), 7.3(1H), 7.65(2H), 8.05(1H), 8.1 (1H) und
8.3(2H) ppm.
Beispiel 4
4-(Thiazol-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-(5-cyano-1-(2-methoxy-benzol-sulfonyl)-3-(2- ethoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-ester
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.25(3H), 3.1-3.9(12H), 4.05(1 H), 6.6(1 H), 6.8(1 H), 6.9(1H), 7.05(2H), 7.2(1 H), 7.25-7.35(2H), 7.55(2H), 7.65(2H) und 8.15(2H) ppm.
Beispiel 5
4-(5-Cyano-pyridin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-(5-cyano-1-(2-methoxy- benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-ester 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.25(3H), 3.2(2H), 3.45(2H), 3.6(3H), 3.65-3.9(5H), 4.05(1H), 6.55(1H), 6.85(1 H), 6.95(1H), 7.05(2H), 7.25(1 H), 7.3(1 H), 7.55(1 H), 7.65(2H), 8.15(2H) und 8.4(1H) ppm.
Beispiel 6 4-(5-Cyano-pyridin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-(5-cyano-1-(4-chlor-benzolsulfonyl)-
3-(2-ethoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-ester
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.25(3H), 3.15(2H), 3.5(2H), 3.55-3.9(5H), 4.0(1 H)1 6.55(1 H),
6.8(1 H), 7.05(1 H), 7.25(1 H), 7.35(1 H), 7.45(2H), 7.65(3H), 8.0-8.15(3H) und 8.4(1 H) ppm.
Beispiel 7
4-(Pyridin-4-yl)-piperazin-1-karbonsäure-(5-cyano-1-(2,4-difluoro-benzolsulfonyl)-3-(2- ethoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl)-ester
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.25(3H), 3.1-3.5(6H), 3.65-3.85(3H), 4.05(1 H), 6.65(2H)1 6.8(1H), 6.9(1H), 7.0(2H), 7.3(1H), 7.35(1H), 7.7(2H), 8.15(2H) und 8.3(2H) ppm.
Beispiel 8
4-(Pyridin-4-yl)-piperazin-1-karbonsäure-(5-cyano-1-(2-fluoro~benzolsulfonyl)-3-(2- ethoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl)-ester
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.25(3H), 3.2-3.5(6H), 3.65(3H), 4.1(1H), 6.6(2H), 6.8(1H), 7.05(2H), 7.20(1H), 7.25(1H), 7.3(2H), 7.65(1H), 7.7(2H), 8.15(2H) und 8.3(2H) ppm.
Beispiel 9 4-(Pyridin-4-yl)-piperazin-1 -karbonsäure-(5-cyano-1 -benzolsulfonyl-3-(2-ethoxy- phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-ester
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.2(3H), 3.1-3.25(4H), 3.3-3.5(2H), 3.65-3.85(3H), 4.0(1H),
6.6(2H), 6.8(1H), 7.05(1H), 7.25(1H), 7.35(1H), 7.50(2H), 7.6-7.75(3H), 8.05-8.2(3H) und 8.3(2H) ppm.
Beispiel 10
4-(Pyridin-4-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2-methoxy-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-
3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl] amid
1Oa) 3-Amino-5-cyano-3-(2-ethoxyphenyl)-indol-2-on
8,0 g (27,2 mMol) des Zwischenprodukt 1b und 43 ml (54,4 mMol) Pyridin wurden in 70 ml Methylenchlorid gelöst. Bei O0C wurden anschließend 3 ml (40,8 mMol) SOCI2 langsam zugetropft. Danach wurde die Reaktionsmischung noch für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann in Eiswasser gegossen., die organische Phase abge- trennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dieser Rückstand wurde bei O0C in eine Lösung aus 300 ml 0.5M NH3-Lösung in Dioxan und 150 ml Methylenchlorid gegeben. Alles wurde bei Raumtemperatur 16h gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand in Wasser aufgeschlämmt. Der Niederschlag wurde abgetrennt und aus wenig Methanol umkris- tallisiert. Man erhielt 4.7 g des Produktes.
10b) [5-Cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-karb-amin-säure- phenylester
Zu 2.5 g (8.5 mMol) des Produktes 10a , gelöst in 50 ml Pyridin, wurden bei O0C 1 ,2 ml (9,38 mMol) Chlorameisensäurephenylester zugetropft.. Danach wurde die Reaktionslösung bei Raumtemperatur für 16h gerührt. Anschließend wurde die Lösung auf Eiswasser gegossen und die wässrige Phase mit Ethylacetat (AcOEt) extrahiert. Die organische Phase wurde mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 3.9 g des Produktes.
10c) 4-Pyridin-4-yl-piperazin-1-karbonsäure-[5-cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-2-oxo-2,3- dihydro-1 H-indol-3-yl]-amid
4 g (8,5 mMol) des Zwischenproduktes 10b und 5,6 (34,1 mMol) 1-(4-Pyridyl)-piperazin wurden für 16h bei Raumtemperatur in 70 ml Tetrahydrofuran gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigester verteilt. Die Wasserphase wurde noch zweimal mit Essigester gewaschen. Die vereinigten Essigesterphasen wurden nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in wenig Ethanol gelöst und diese Lösung in Ether eingetropft, wobei ein Feststoff entstand, der isoliert wurde. Es wurden 1.9 g des Produktes erhalten.
10d) 4-Pyridin-4-yl-piperazin-1-karbonsäure-[5-cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-1-(2- methoxy-benzenesulfonyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-amid dihydrochlorid
Zu 200 mg (0.41 mMol) des Zwischenproduktes 10c in 4 ml wasserfreiem Dimethyl- formamid wurden bei O0C portionsweise 51 mg (0.46 mMol) Kalium-tert.-butanolat zugegeben und alles ca. 60 Minuten gerührt. Anschließend wurden 94 mg (0.46 mMol) 2- Methoxybenzolsulfonsäurechlorid bei O0C zugegeben. Es wurde alles 16h bei Raum- temperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde anschließend auf 1M NaOH gegossen, wobei ein Niederschlag anfiel, der isoliert wurde. Dieser Niederschlag wurde chromatographisch an Kieselgel (Fließmittel: CH2CI2/CH3OH = 9/1 ) gereinigt. Das so erhaltene Produkt wurde in wenig Methanol gelöst und mit etherischer HCl versetzt, wobei das Produkt als Dihydrochlorid ausfiel . Man isolierte den Niederschlag und erhielt 120 mg des Produktes als Dihydrochlorid.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.15(3H), 3.3-3.5(7H), 3.55-3.75(4H), 3.85(1H), 4.05(1H), 6.95(1 H), 7.0(1 H)1 7.1-7.3(4H), 7.35(2H), 7.7(2H), 7.8(2H), 7.9(1H), 8.0(1H), 8.25(2H) und ca. 13,6(breit, N+H) ppm. Folgende Verbindungen wurden in analoger Weise zu den Beispielen 1 und 10 unter Benutzung von methodischen Verfahren, die analog zu den beschriebenen Methoden sind, hergestellt:
Beispiel 11
4-(Pyridin-4-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-benzolsulfonyl-5-cyano-2-oxo-3-(2- ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amid
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.5(3H), 3.25-3.5(8H), 4.1 (1H), 4.2(1 H), 6.6(3H), 6.9(2H), 7.0(1 H), 7.3(1H), 7.5(3H), 7.6(2H), 8.05(1 H), 8.15(2H) und 8.3(2H) ppm.
Beispiel 12
4-(Pyridin-4-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2-fluoro-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3- (2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-amid 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.5(3H), 3.2-3.5(8H), 4.1(1H), 4.2(1 H), 6.6(3H), 6.9(2H), 7.1 (1 H), 7.2(1 H), 7.2-7.4(2H), 7.55(2H)1 7.6(2H), 8.15(1 H), 8.2(1 H) und 8.3(2H) ppm.
Beispiel 13
4-(Pyridin-4-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2,4-difϊuoro-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo- 3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-amid
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.5(3H), 3.2-3.5(8H), 4.1 (1 H), 4.2(1 H), 6.55(1 H), 6.6(2H), 6.85- 7.05(3H), 7.1(1 H), 7.25(1H), 7.3(1H), 7.5(1H), 7.65(1H), 8.1(1H), 8.2(1H) und 8.3(2H) ppm.
Beispiel 14
4-(Pyridin-4-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(4-cyano-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-
(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-amid
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.1 (3H), 3.15-3.4(8H), 3.8(1 H), 3.95(1H), 6.8(2H), 6.95(1 H),
7.05(1 H), 7.35(1H), 7.55(1H), 7.7(1H), 7.8(2H), 7.9(1H) und 8.1-8.25(6H) ppm.
Beispiel 15
4-(Pyridin-4-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2-methoxy-4-methyl-benzolsulfonyl)-5- cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-amid
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.5(3H), 2.4(3H), 3.35(4H), 3.45(3H), 3.55(3H), 4.1-4.3(2Hk. 6.6(2H), 6.7(1H), 6.8-7.0(5H), 7.3(1H), 7.6(2H), 8.0(1H), 8.(1H) und 8.3(2H) ppm.
Beispiel 16
4-(Pyridin-4-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-5-cyano-2- oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-amid
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.3(3H), 3.3(4H), 3.45(3H), 3.5(3H), 4.15-4.3(2H), 6.4(1 H), 6.55(1H), 6.8-6.9(2H), 6.95(2H), 7.3(1H), 7.6(2H), 8.1(2H) und 8.3(2H) ppm.
Beispiel 17 4-(Pyridin-4-yi)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(4-nitro-benzoIsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2- ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amid
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.5(3H), 3.2-3.4(8H), 4.1(1 H), 4.2(1 H), 6.5(1 H), 6.6(2H), 6.95(2H), 7.15(1 H), 7.35(1H), 7.45(1H), 7.65(1 H), 8.05(1 H) und 8.2-8.4(6H) ppm.
Beispiel 18
4-(Pyridin-4-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(4-cyano-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-
(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-ester
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.25(3H), 3.1-3.3(4H), 3.3-3.5(2H), 3.7-3.9(3H), 4.05(1 H),
6.65(2H), 6.8(1 H), 7.05(1 H), 7.25(1 H), 7.35(1 H), 7.7(2H), 7.8(2H), 8.1 (1 H), 8.2(2H) und 8.3(2H) ppm.
Beispiel 19
4-(Pyridin-4-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(4-nitro-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2- ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-ester 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.3(3H), 3.0-3.25(4H), 3.35(2H), 3.7(2H), 3.8(1 H), 4.05(1 H), 6.6(2H), 6.8(1H), 7.05(1 H), 7.25(1 H), 7.35(1 H), 7.7(2H), 8.05(2H), 8.1(1 H) und 8.2- 8.4(6H) ppm.
Beispiel 20 4-(Pyridin-4-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2-methoxy-4-methyl-benzolsulfonyl)-5- cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-ester 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.2(3H), 2.4(3H), 3.2-3.5(6H), 3.55(3H), 3.7(2H), 3.8(1H), 4.05(1H), 6.6(2H), 6.7(1H), 6.8(1H), 6.85(1H), 7.0(1H), 7.25(1H), 7.3(1H), 7.65(2H), 8.0(1H), 8.15(1H) und 8.3(2H) ppm. Beispiel 21
4-(Pyridin-4~yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(4-fluoro-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3- (2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-ester 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.25(3H), 3.2-3.3(4H), 3.3-3.5(2H), 3.7-3.9(3H), 4.0(1 H), 6.6(2H), 6.8(1 H), 7.05(1 H), 7.2(2H), 7.25(1H), 7.3(1H), 7.7(2H), 8.1(1H), 8.15(2H) und 8.3(2H) ppm.
Beispiel 22 4-(3-Cyanopyridin-2-yl)-piperazin-1 -karbonsäure-[1 -(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-5- cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-ester 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.25(3H), 3.25(2H), 3.4-3.9(13H), 4.05(1H), 6.4(1H), 6.55(1H), 6.8(2H)1 7.05(1H), 7.3(2H), 7.65(2H), 7.8(1H), 8.05(1H), 8.15(1H) und 8.35(1H) ppm.
Beispiel 23
4-(3-Methylpyridin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-5- cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-ester
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.2(3H), 2.3(3H), 3.0(2H), 3.1-3.4(4H), 3.55(3H), 3.7-3.9(6H),
4.05(1H), 6.4(1H), 6.55(1H), 6.8(1H), 6.9(1H), 7.0(1H), 7.3(2H), 7.4(1H), 7.65(1H), 7.7(1H), 8.05(1H) und 8.15(2H) ppm.
Beispiel 24
4-(4-Methylpyridin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-5- cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-ester 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.2(3H), 2.25(3H), 3.2(2H), 3.35(2H), 3.45-3.7(5H), 3.75(2H), 3.8(1H), 3.85(3H), 4.05(1H), 6.4(2H), 6.5(2H), 6.8(1H), 7.0(1H), 7.3(2H), 7.6-7.7(2H), 8.05(2H) und 8.1(1H) ppm.
Beispiel 25 4-(Pyridin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-5-cyano-2- oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-ester
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.2(3H), 3.2-3.9(15H), 4.05(1 H), 6.4(1H), 6.55(1H), 6.6-6.7(2H), 6.8(1H), 7.0(1H)1 7.3(2H), 7.5(1H), 7.6-7.8(2H), 8.05(1H), 8.1(1H) und 8.2(1H) ppm. Beispiel 26
4-(4-Cyanopyridin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-5- cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-ester 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.25(3H), 3.2(2H), 3.5(1H), 3.55(3H), 3.6-3.9(9H), 4.05(1H), 6.4(1H), 6.55(22H), 6.7(1H), 7.0(1H), 7.6(2H), 7.65(3H), 8.05(1H), 8.1(1H) und 8.4(1H) ppm.
Beispiel 27
4-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-5-cyano- 2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-ester
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.2(3H), 3.15(2H), 3.5-3.9(13H), 4.05(1H), 6.4(1H), 6.5(2H), 6.8(1 H), 7.0(1 H), 7.3(2H), 7.6-7.7(2H), 8.05(2H), 8.1(1 H) und 8.3(2H) ppm.
Beispiel 28 4-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2,4-dimethoxy- benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-ester
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.2(3H), 2.5(6H), 3.2(2H), 3.5(3H), 3.55-3.9(10H), 4.05(1 H),
6.3(1H), 6.4(1H), 6.55(1 H), 6.8(1 H), 7.0(1H), 7.3(1 H), 7.6(1H), 7.65(1 H), 8.05(1 H) und
8.1 (1H) ppm.
Beispiel 29
4-(Pyrazin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-5-cyano-2- oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-ester
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.2(3H), 3.2-3.9(15H), 4.05(1H), 6.4(1H), 6.55(1H), 6.8(1H), 7.0(1 H), 7.5-7.65(2H), 7.7(2H), 7.9(1 H) und 8.05-8.2(4H) ppm.
Beispiel 30
4-(Thiazol-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-5-cyano-2- oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-ester 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.2(3H), 3.25(2H), 3.4-3.6(5H), 3.7(2H), 3.8(1H), 3.85(3H), 4.05(1 H), 6.4(1 H), 6.55(1 H), 6.65(1 H), 6.8(1H), 7.05(1 H), 7.2(1 H), 7.25-7.4(2H), 7.65(2H), 8.05(1H) und 8.15(4H) ppm.
Beispiel 31 4-(Thiazol-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-5-cyano-2- oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amid
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.5(3H), 3.3-3.45(8H), 3.5(3H), 3.8(1H), 4.1-4.35(2H), 6.4(1H), 6.55(1 H), 6.6(1H), 6.85(1 H), 6.9(1 H), 6.95(1 H), 7.2(1H), 7.3(1H), 7.6(2H) und 8.1(2H) ppm.
Beispiel 32
4-(3-MethyIpyridin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-5- cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol~3-yl]-amid 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.5(3H), 2.25(3H), 3.1(4H), 3.35(4H), 3.5(3H), 3.85(3H), 4.1- 4.3(2H), 6.4(1H), 6.55(1H), 6.8(1H), 6.85(1H), 6.9(1H), 7.0(1H), 7.3(1H), 7.4(1H), 7.6(1 H), 7.65(1 H), 8.1(2H) und 8.15(1H) ppm.
Beispiel 33 4-(5-Cyanopyridin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-5- cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amid
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.5(3H), 3.4(4H), 3.5(3H), 3.7(4H), 3.85(3H), 4.1-4.3(2H), 6.4(1H), 6.65(2H), 6.8-7.0(4H), 7.3(1H), 7.5-7.7(3H), 8.1(2H) und 8.4(1H) ppm.
Beispiel 34
4-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-5-cyano-
2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amid
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.5(3H), 3.3(4H), 3.5(3H), 3.7(4H), 3.85(3H), 4.1-4.3(2H),
6.4(1H), 6.5-6.6(2H), 6.8(1H), 6.9(1H), 6.95(2H), 7.3(1H), 7.6(2H), 8.1(2H) und 8.3(2H) ppm.
Beispiel 35
4-(Pyrazin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-5-cyano-2- oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amid 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.55(3H), 3.4(4H), 3.5(3H), 3.6(4H), 3.85(3H), 4.1-4.3(2H), 6.4(1H), 6.55(1H), 6.85(1H), 6.9(1 H), 6.95(2H), 7.3(1H), 7.6(2H), 7.9(1H) und 8.0- 8.1(4H) ppm.
Beispiel 36 4-(Pyridin-4-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-5-cyano-2- oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1 H-indoI-3-yl]-amid
1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,5(3H), 3.35(4H), 3.4-3.6(8H), 3.85(3H), 4.1-4.3(2H), 6.4(1H), 6.5(1H), 6.65(1H)1 6.8(1H)1 6.85(1H), 6.9(1H)1 7.25(1H)1 7.45(1H), 7.6(1H), 7.65(1H), 8.1(2H) und 8.2(1 H) ppm.
Beispiel 37
4-(5-Cyanopyridin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2-fluoro-benzolsulfonyl)-5-cyano- 2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro~1H-indol-3-yl3-ester 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.25(3H), 3.1(1H), 3.2(1 H)1 3.45(1H)1 3.6(1H)1 3.75(4H), 3.8(1H), 4.05(1H)1 6.55(1H), 6.8(1H)1 7.05(1H)1 7.2(1 H), 7.25-7.4(2H), 7.6-7.75(4H), 8.15(2H) und 8.45(1H) ppm.
Beispiel 38 4-(5-Cyanopyridin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2,4-difluoro-benzolsulfonyl)-5- cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-ester
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.25(3H), 3.15(1 H), 3.25(1H)1 3.55(2H), 3.75(4H), 3.8(1 H)1
4.05(1H), 6.55(1H)1 6.8(1 H), 6.9(1 H)1 7.0(2H), 7.25(1H), 7.35(1 H), 7.6-7.75(3H),
8.15(2H) und 8.4(1H) ppm.
Beispiel 39
4-(Thiazol-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2-fluoro-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-
(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-ester
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.25(3H)1 3.0-3.3(3H), 3.4(1H), 3.55(2H), 3.7(2H), 3.8(1H), 4.05(1H)1 6.6(1 H)1 6.8(1H), 7.05(1H), 7.2(2H), 7.25-7.4(3H), 7.6(1H), 7.7(2H) und
8.15(1H) ppm.
Beispiel 40
4-(Thiazol-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2,4-difluoro-benzolsulfonyl)-5-cyano-2- oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-ester
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.25(3H), 3.1-3.5(4H), 3.55(2H), 3.7(2H), 3.8(1H), 4.05(1H), 6.6(1 H)1 6.8(1 H), 6.9(1 H)1 6.95-7.1 (2H), 7.2(1 H)1 7.25(1 H), 7.3(1 H), 7.7(2H) und 8.1- 8.25(2H) ppm. Beispiel 41
4-(Thiazol-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(4-chloro-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3- (2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-ester
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.25(3H), 3.25(2H), 3.3(1H), 3.4(1H), 3.55(2H), 3.65-3.9(3H), 4.0(1H), 6.6(1H), 6.8(1H), 7.05(1H), 7.2(1H), 7.25(1H), 7.3(1H), 7.45(2H), 7.65(2H)1 8.05(2H) und 8.1 (1 H) ppm. Beispiel 42
4-(Thiazol-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(4-cyano-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3- (2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-ester 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.25(3H), 3.0-3.2(2H), 3.35(2H), 3.55(2H), 3.7(2H), 3.8(1H), 4.05(1H), 6.65(1H), 6.8(1 H), 7.1(1 H), 7.20(1H), 7.25-7.4(2H), 7.7(2H), 7.8(2H), 8.15(1H) und 8.2(2H) ppm.
Beispiel 43 4-(5-Cyanopyridin-2-yl)-piperazin-1 -karbonsäure-[1 -(4-nitro-benzolsulfonyl)-5-cyano-2- oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-amid
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.5(3H), 3.2-3.4(4H), 3.55-3.8(4H), 4.15(1H), 4.25(1H), 6.5(1H),
6.55(1H), 6.95(2H), 7.15(1H), 7.3(1 H), 7.45(1H), 7.65(2H), 8.05(1H), 8.3(4H) und
8.4(1H) ppm.
Beispiel 44
4-(5-Cyanopyridin-2-yl)-piperazin- 1 -karbonsäure-[1 -(2,4-difluoro-benzolsulfonyl)-5- cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amid
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.5(3H), 3.2-3.45(4H), 3.55-3.8(4H), 4.15(1 H), 4.2(1H), 6.55(1 H), 6.6(1H), 6.85-7.05(4H), 7.1(1H), 7.3(1H), 7.55(1H), 7.65(2H), 8.1(1H), 8.2(1H) und
8.4(1 H) ppm.
Beispiel 45
4-(5-Cyanopyridin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2-methoxy-benzolsulfonyl)-5- cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amid
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.55(3H), 3.4(4H), 3.55(3H), 3.6-3.75(4H), 4.2(1H), 4.25(1H), 6.55(1 H), 6.75-7.0(5H), 7.1(1H), 7.3(1H), 7.55(1H), 7.6(3H), 8.1(1H), 8.15(1H) und 8.4(1 H) ppm. Beispiel 46
4-(5-Cyanopyridin-2-yl)-pipera2in-1-karbonsäure-[1-(4-chloro-benzolsulfonyl)-5-cyano- 2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amid
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.5(3H), 3.2-3.4(4H), 3.6-3.8(4H), 4.1(1H), 4.2(1H), 6.5(1H), 6.55(1 H), 6.95(2H), 7.1(1 H), 7.3(1 H), 7.45(3H), 7.65(2H), 8.05(3H) und 8.4(1H) ppm.
Beispiel 47
4-(5-Cyanopyridin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(4-cyano-benzolsulfonyl)-5-cyano- 2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amid 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.5(3H), 3.2-3.4(4H), 3.55-3.8(4H), 4.15(1H), 4.2(1 H), 6.5(1 H), 6.55(1H), 6.9-7.0(2H), 7.1(1 H), 7.35(1 H), 7.5(1 H), 7.65(2H), 7.8(2H), 8.05(1 H), 8.2(2H) und 8.4(1H) ppm.
Beispiel 48 4-(5-Cyanopyridin-2-yl)-piperazin-1 -karbonsäure-[1 -benzolsulfonyl-5-cyano-2-oxo-3-(2- ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amid
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.5(3H), 3.25-3.4(4H), 3.55-3.8(4H), 4.15(1 H), 4.2(1H), 6.55(1 H),
6.6(1 H), 6.85-7.0(2H), 7.0(1 H), 7.3(1H), 7.55(3H), 7.65(3H), 8.05(1H), 8.15(2H) und
8.4(1 H) ppm.
Beispiel 49
4-(5-Cyanopyridin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2-fluoro-benzolsulfonyl)-5-cyano-
2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amid
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.5(3H), 3.2-3.45(4H), 3.55-3.8(4H), 4.15(1H), 4.2(1 H), 6.6(2H), 6.95(2H), 7.1(1 H), 7.2(2H), 7.3(1 H), 7.5(1 H), 7.65(2H), 8.05(1 H), 8.15(2H) und 8.4(1 H) ppm.
Beispiel 50
4-(5-Cyanopyridin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(4-cyano-benzolsulfonyl)-5-cyano- 2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-atnid
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.25(3H), 3.1(2H), 3.5(2H), 3.7(2H), 3.75-3.9(3H), 4.05(1H), 6.6(1H), 6.8(1H), 7.05(1H), 7.25(1H), 7.35(1H), 7.6-7.75(3H), 7.8(2H), 8.1(1H), 8.2(2H) und 8.4(1H) ppm.

Claims

Ansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000055_0001
worin
A Phenyl oder Naphthalin sein kann, die jeweils mit ein, zwei, drei oder vier Resten R4 substituiert sein können, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor,
Brom, lod, Fluor, (CH2V2-CN, CF3, OCF3, CONH2, CONH(CrC4-Alkyl),
CON(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl), NHCHO, NHCONH2, NH(C0-C4-
Alkylen)CONH2, NH^o-C^AlkylenJCONH^-C^Alkyl), NHCOCH3, NO2, (CH2)o-2-OH, O-CrC6-Alkyl, (CH2)i-2-O-CrC4-Alkyl, 0-Co-C4-Alkylen-
Phenyl, Phenyl, d-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl,
B ein aromatischer oder teilaromatischer Monocyclus oder Bicyclus ist, der aus 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atom-Gliedern aufgebaut sein kann und der mit einem, zwei, drei oder vier Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten R6, R7, R8 und R9 substituiert sein kann, wobei R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, lod, Fluor, (CH2)0-2-CN, CF3, OCF3, CONH2, CONH(CrC4-Alkyl), CONtd-OrAlkylKCrC^Alkyl), NHCHO, NH(C0-4-
Alkylen)CONH(CrC4-Alkyl), NHCOCH3, NO2, OH, O-CrC4-Alkyl, (CH2)o- 2-0-(CH2)o.3-CH3, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, Phenyl, CrC6-Alkyl, C2-C6- Alkenyl und C2-C6-Alkinyl; R1 CN ist;
R2 Wasserstoff, CrC4-Alkyl, O-(CrC4-Alkyl), Cl oder F ist;
R3 ein Rest (W)-(X)-(Y)-Z ist, wobei
W CrC4-Alkylen, (C0-C4-Alkylen)-O-(C0-C4-Alkylen) oder (C0-C4- Alkylen)-NR5-(Co-C4-Alkylen) ist, worin R5 Wasserstoff oder C1- C4-Alkyl ist,
X CO, SO2, (C=NH) oder (C=N-CN) ist;
Y ein Rest ist ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den Resten
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0002
und wobei Y zusätzlich mit den Resten R10 und R11 substituiert sein kann, wobei R10 und R11 unabhängig voneinander die nachstehenden Bedeutungen haben können, nämlich
R10 Wasserstoff, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, OH, 0-C1- C4-Alkyl, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, NH2, NH(CrC4-Alkyl) oder N(Ci-C4-Alky])(CrC4-Alky]) sein kann,
R11 Wasserstoff, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, OH, 0-C1- C4-Alkyl, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, NH2, NH(CrC4-Alkyl) oder NCCrC^AlkylXCrOrAlkyl) sein kann, und
Z ein mono-, bi- oder tricyclisches heteroaroamatisches Ringsystem darstellt, das aus 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder 15 Ringgliedern bestehen kann, wobei die Ringglieder neben C- Atomen auch ein, zwei, drei, vier, fünf, sechs oder sieben gleiche oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S sein können und die Heteroglieder in einem, zwei oder verteilt in den Cyclen stehen können, wobei das Ringsystem maximal ein S-Ringglied, zwei O-Ringglieder und 4 N-Ringglieder enthalten kann und wobei, das Ringsystem min- destens ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus S, O und N als Ringglied enthält
und wobei Z zusätzlich durch die Reste R12 , R13 und R14 substituiert sein kann, wobei R12 , R13 und R14 unabhängig voneinander die nachstehend genannten Bedeutungen haben können, nämlich
R12 Wasserstoff, Chlor, Brom, lod, Fluor, (CH2)0-2-CN, CF3, OCF3, CONH2, COOH, CONH(CrC4-Alkyl), CON(CrC4-Alkyl)(CrC4- Alkyl), NHCHO, NHCONH2, N(C0-C4-Alkylen)CONH2, NH(C0-C4-
Alkylen)CONH(CrC4-Alkyl), NHCOCH3, NO2, (CH2)0-2-OH, 0-C1- C6-Alkyl, (CH2)o-2-0-CrC4-Alkyl, 0-Co-C4-Alkylen-Phenyl, Phenyl, CrCe-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl, NH2, NH(C1-C4- Alkyl) oder N(CrC4-Alkyl)(CrC4-Alkyl) sein kann; R13 Wasserstoff, Chlor, Brom, lod, Fluor, (CH2)o-2-CN, CF3, OCF3, CONH2, COOH, CONH(C1-C4-AIKyI), CON(C1-C4-AIKyI)(C1-C4- AIKyI), NHCHO1 NHCONH2, N(C0-C4-AIKylen)CONH2, NH(C0-C4- AIKyIeD)CONH(C1-C4-AIKyI), NHCOCH3, NO2, (CH2)0-2-OH, 0-C1-
C6-AIKyI, (CH2)O-2-O-C1-C4-AIKyI, 0-C0-C4-AlKy len-Phenyl, Phenyl, C1-C6-AIKyI, C2-C6-AIKenyl und C2-C6-AIKinyl, NH2, NH(C1-C4- AIKyI) oder N(C1-C4-AIKyI)(C1-C4-AIKyI) sein Kann;
R14 Wasserstoff, Chlor, Fluor, C1-C6-AIKyI, C2-C6-AIKenyl, C2-C6-
AlKinyl oder Co-C4-AIKylen-Phenyl sein Kann;
sowie ihre tautomeren, enantiomeren und/oder diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 , worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben Können
und
A ein Phenyl-Ring ist, der mit einem oder zwei Resten R4 substituiert sein Kann, wobei R4 unabhängig voneinander die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben Kann;
B ein Phenyl-Ring ist, der mit einem, zwei, drei oder vier Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten R6, R7, R8 und R9 substituiert sein Kann, wobei R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben Können;
sowie ihre tautomeren, enantiomeren und/oder diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, worin
A ein Phenyl-Ring ist, der mit ein oder zwei Resten R4 substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, O-CrC4-Alkyl, (CH2)i-2-0-(CH2)o-2-CH3 und C-i-Cβ-Alkyl,
B ein Phenyl-Ring ist, der mit einem, zwei, drei oder vier Resten ausge- wählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten R6, R7, R8 und R9 substituiert sein kann, wobei R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, CN, NO2, 0-C1-C4- Alkyl, (CH2)1-2-0-(CH2)o-2-CH3 und CrC6-Alkyl, '
R1 CN ist und in 5-Stellung des Oxindols der Formel (I) steht,
R2 Wasserstoff ist,
R3 ein Rest (W)-(X)-(Y)-Z ist, wobei
W O, CH2NH, NHCH2, OCH2, CH2O oder NH ist,
X CO, (C=NH) oder (C=N-CN) ist,
Y ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen Resten
Figure imgf000060_0001
Z ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten
Figure imgf000060_0002
oder
Z ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten
Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Indolyl, 5- Azaindolyl, 6-Azaindolyl, 7-Azaindolyl, lmidazo[1 ,5-a]pyridinyl und Pyrazolo[1 ,5- a]pyridinyl, wobei
A2 und A3 unabhängig voneinander N oder C sein können;
A1 N, C, O oder S sein kann;
D1, D2, D3, D4 und D5 unabhängig voneinander C oder N sein können, wobei aber mindestens eine der Variablen D1, D2, D3, D4 oder D5 N ist,
und wobei
Z jeweils zusätzlich durch die Reste R12 , R13 und R14 substituiert sein kann, wobei R12 , R13 und R14 unabhängig voneinander die nachstehend genannten Bedeutungen haben können, nämlich
R12 Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, CF3, OCF3, CONH2, NHCONH2, NHCOCH3, NO2, OH, 0-C1-C4-AlKyI, CrC6-Alkyl, NH2, NH(C1-C4-
Alkyl) oder N(CrC4-Alkyl)(CrC4-Alkyl) sein kann;
R13 Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, CF3, OCF3, CONH2, NHCONH2, NHCOCH3, NO2, OH, O-CrC4-Alkyl, CrCβ-Alkyl, NH2, NH(CrC4- Alkyl) oder N(CrC4-Alkyl)(CrC4-Alkyl) sein kann;
R14 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder CrC4-Alkyl, sein kann;ist.
sowie ihre tautomeren, enantiomeren und/oder diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten
Verbindungen.
4. Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin
A ein Phenyl-Ring ist, der mit einem Rest R4 substituiert sein kann, wobei R4 Chlor, O-CrC4-Alkyl, oder CrC6-Alkyl sein kann;
B ein Phenyl-Ring ist, der mit einem oder zwei Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus den Resten R6 und R7 substituiert sein kann, wobei R6 und R7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, CN, NO2, O-CrC4-Alkyl und CrC6-Alkyl;
R1 CN ist, und in 5-Stellung des Oxindols der Formel (I) steht;
R2 Wasserstoff ist; R3 ein Rest (W)-(X)-(Y)-Z ist, wobei
W O, CH2 oder NH ist,
X CO, (C=NH) oder (C=N-CN) ist,
Y ein Rest ausgewählt aus den jeweiligen Resten
Figure imgf000062_0001
Z ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten
Figure imgf000062_0002
, wobei
A2 und A3 unabhängig voneinander N oder C sein können;
A1 N, C, O oder S sein kann;
D1, D2, D3, D4 und D5 unabhängig voneinander C oder N sein können, wobei aber mindestens eine der Variablen D1, D2, D3, D4 und D5 N ist,
und wobei
Z jeweils durch die Reste R12 , R13 und R14 substituiert sein kann, wobei R12 , R13 und R14 unabhängig voneinander die nachstehend genannten Bedeutungen haben können, nämlich R12 Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, CF3, OCF3, CONH2, NHCOCH3, NO2, OH1 OC-Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkyl, NH2, NH(CrC4-Alkyl) oder N(CrC4-Alkyf)(CrC4-Alkyl) sein kann;
R13 Wasserstoff , Fluor, Chlor , OCH3 oder CrC4-Alkyl sein kann;
R14 Wasserstoff ist;
sowie ihre tautomeren, enantiomeren und/oder diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten
Verbindungen.
5. Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin
A ein Phenyl-Ring ist, der mit R4 substituiert ist kann, wobei R4 Chlor, OCH2CH3, OCH(CHg)2, OCH2CH2CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, oder CH2CH2CH3 sein kann;
B ein Phenyl-Ring ist, der mit einem oder zwei Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus den Resten R6 und R7 substituiert sein kann, wobei R6 und R7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, CN, NO2, O-CrC4-Alkyl, und CrC6-Alkyl;
R1 CN ist und in 5-Stellung des Oxindols der Formel (I) steht;
R2 Wasserstoff ist;
R3 ein Rest (W)-(X)-(Y)-Z ist, wobei
W CH2, O oder NH ist, X CO oder (C=NH) ist,
Y der Rest
Figure imgf000064_0001
Z ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, lmidazolyl und Phthalazinyl ist
und wobei
Z jeweils mit R12 und R13 substituiert sein kann, wobei R12 und R13 unabhängig voneinander die nachstehend genannten Bedeutun- gen haben können, nämlich
R12 Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, CF3, OCF3, OH, OCrC4-Alkyl, C1- C4-Alkyl, NH2, NH(CrC4-Alkyl) oder N(CrC4-Alkyl)(CrC4-Alkyl) sein kann;
R13 Wasserstoff, Fluor oder C1-C4-A^yI sein kann;
sowie ihre tautomeren, enantiomeren und/oder diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
6. Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin
A ein Phenyl-Ring ist, der mit 0-CH2CH3 in ortho-Stellung substituiert ist,
B ein Phenyl-Ring ist, der mit einem oder zwei Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten R6 und R7 substituiert ist, wobei R6 und R7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, CN, NO2, O-CrC4-Alkyl, und CrC6-Alkyl,
R1 CN ist und in 5-Stellung des Oxindols der Formel (I) steht,
R2 Wasserstoff ist,
R3 ein Rest (W)-(X)-(Y)-Z ist, wobei
W CH2, O oder NH ist,
X CO oder (C=NH) ist,
Y ein Rest
Figure imgf000065_0001
ist,
Z ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0002
, und wobei Z jeweils mit den Resten R12 und R13 substituiert sein kann, wobei R12 und R13 unabhängig voneinander die nachstehend genannten Bedeutungen haben können, nämlich
R12 Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, CF3, OCF3, OH, OCH3, CH3,
CH2CH3, CH(CHs)2, NH2, NHCH3 oder N(CH3)2 sein kann;
R13 Wasserstoff, Chlor, Fluor oder CH3, CH2CH3 sein kann;
sowie ihre tautomeren, enantiomeren und/oder diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, mit einer Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner etwa 10OnM.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, mit einer Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 a, wobei der Quotient aus Ki(VI a)/Ki(V1 b) größer als 1 ist.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, mit einer Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2, wobei der Quotient aus Ki(V2)/Ki(V1 b) größer als 1 ist.
10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, mit einer Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Oxytocin (OT)-Rezeptor, wobei der Quotient aus Ki(OT)/Ki(V1 b) größer als 1 ist.
11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, mit einer Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 10OnM und einer Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin- Rezeptorsubtyp V1a, wobei der Quotient aus Ki(VI a)/Ki(V1 b) größer als 1 ist.
12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dmit einer Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b von kleiner 10OnM und eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b gegenüber dem Vasopressin- Rezeptorsubtyp V2, wobei der Quotient aus Ki(V2)/Ki(V1 b) größer als 1 ist.
13. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, mit einer Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 10OnM und eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b gegenüber dem Oxytocin(OT)-Rezeptor, wobei der Quotient aus Ki(OT)/Ki(V1b) größer als 1 ist.
14. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, mit einer Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 10OnM und Selektivitäten zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin- Rezeptorsubtyp V1a und dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2, wobei die Quotienten aus Ki(VI a)/Ki(V1b) und Ki(V2)/Ki(V1 b) jeweils größer als 1 sind.
15. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, mit einer Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 10OnM, vorzugsweise zwischen etwa 1OnM und etwa 10OnM und gleichzeitige Selektivitäten zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a und dem Oxytocin(OT)-Rezeptor, wobei die Quotienten aus Ki(VI a)/Ki(V1b) und Ki(OT)/Ki(V1b) jeweils größer als 1 sind.
16. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, mit einer Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 10OnM und gleichzeitige Selektivitäten zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 und dem Oxytocin(OT)-Rezeptor, wobei die Quotienten aus Ki(V2)/Ki(V1b) und Ki(OT)/Ki(V1 b) jeweils größer als 1 sind.
17. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, mit einer Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 10OnM und gleichzeitige Selektivitäten zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a, dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 und dem Oxyto- cin(OT)-Rezeptor, wobei die Quotienten aus Ki(VI a)/Ki(V1b), Ki(V2)/Ki(V1b) und Ki(OT)/Ki(V1 b) jeweils größer als 1 sind.
18. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Verwendung als Arzneimittel.
19. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17.
20. Verwendung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behand- lung und/oder Prophylaxe von Vasopressin-abhängigen und/oder Oxytocin- abhängigen Krankheiten.
21. Verwendung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behand- lung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus von Diabetes insipidus, Enuresis nocturna, Inkontinenz, Krankheiten, bei denen Blutgerinnungsstörungen auftreten und zur Verzögerung der Miktion.
22. Verwendung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hypertonie, pulmonale Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt, Koronarer Spasmus, instabile Angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasie), Ischemien des Herzens, Störungen des renalen Systems, Ödeme, renalem Vasospasmus, Nekrose des renalen Cortex, Hyponaträmie, Hypokalämie, Schwartz-Bartter Syndrom, Störungen des Gastrointestinaltraktes, gastritischem Vasospasmus, Hepatozirrhose, Magen- und Darmulkus, Emesis, auftretender Emesis bei der Chemotherapie, und Reisekrankheit.
23. Verwendung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behand- lung und/oder Prophylaxe von affektiven Störungen.
24. Verwendung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angststörungen und stressabhängigen Angststö- rungen.
25. Verwendung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Gedächtnisleistungsstörungen und/oder Morbus Alzheimer.
26. Verwendung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Psychosen und/oder psychotischen Störungen.
27. Verwendung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe des Cushing-Syndroms.
28. Verwendung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schlafstörungen.
29. Verwendung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von depressiven Erkrankungen.
30. Verwendung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe vasomotorischer Störungen.
31. Verwendung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behand- lung und/oder Prophylaxe von mit einem Drogenentzug verbundenen Störungen.
32. Verwendung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behand- lung von Schizophrenie.
33. Verfahren zur therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung eines Säugetiers, das einer Behandlung bedarf, durch Verabreichen einer wirksamen Menge von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach ei- nem der Ansprüche 1 bis 17 zur Behandlung von mindestens einer Krankheit oder Störung nach einem der Ansprüche 20 bis 32.
34. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Säugetier um einen Menschen, ein nichtmenschliches Tier oder ein nicht- menschliches transgenes Tier handelt.
35. Verfahren zur Herstellung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17, wobei die Herstellung nach an sich bekannten Verfahrensschritten und/oder unter analoger Anwendung von an sich bekannten Verfahrensschritten für den zuständigen Fachmann in Kenntnis der vorliegenden Erfindung erfolgen kann.
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