JP2009501757A - Ｖ１ａ受容体アンタゴニストとしてのインドール−３−イル−カルボニル−ピペリジン−ベンゾイミダゾール誘導体 - Google Patents

Ｖ１ａ受容体アンタゴニストとしてのインドール−３−イル−カルボニル−ピペリジン−ベンゾイミダゾール誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストとして作用し、そして式（Ｉ）［式中、Ｒ1〜Ｒ7基は、本明細書と同義である］により表される、インドール−３−イル−カルボニル−ピペリジン−ベンゾイミダゾール誘導体に関する。本発明は更に、このような化合物を含む薬剤組成物、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害に対する医薬におけるこれらの使用、並びにこれらの製造方法に関する。

Description

本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2009501757
［式中、
点線は、存在しないか、又は二重結合のいずれかであり；
Ｒ1は、Ｈであるか、又は
場合によりＣＮによって置換されているＣ1-6−アルキルであるか、又は
場合により１個以上のＢによって置換されている、アリール、５員若しくは６員ヘテロアリール又はスルホニルアリールであるか、又は
−（ＣＨ2）m−Ｒa（式中、Ｒaは、ＣＮ、ＯＲi、ＮＲiＲii；場合により１個以上のＢによって置換されている、Ｃ3-6−シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、アリール、又は５員若しくは６員ヘテロアリールである）であるか、又は
−（ＣＨ2）n−（ＣＯ）−Ｒb若しくは−（ＣＨ2）n−（ＳＯ2）−Ｒb（式中、Ｒbは、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ3-6−シクロアルキル、−（ＣＨ2）m−ＮＲiiiＲiv、ＮＲiＲii；場合により１個以上のＢによって置換されている、Ｃ3-6−シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、アリール、又は５員若しくは６員ヘテロアリールである）であるか、あるいは
Ｒ1とＲ3は、これらが結合しているインドール環と一緒になって、＝Ｏにより置換されていてもよい、５員又は６員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ2は、１個以上のＨ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ニトロ、場合により−ＮＲiiiＲivによって置換されているＣ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ2-6−アルケニル、ベンジルオキシであるか、あるいは
２個のＲ2は、これらが結合しているインドール環と一緒になって、オキソ又はジオキソ橋を形成してもよく；
Ｒ3は、Ｈであるか、又は
ハロであるか、又は
−（ＣＯ）−Ｒc（式中、Ｒcは、Ｃ1-6−アルキル、−（ＣＨ2）n−ＮＲiＲii、−（ＣＨ2）n−ＮＲiiiＲiv、場合によりＣ1-6−アルキルによって置換されている５員又は６員ヘテロシクロアルキルである）であるか、又は
Ｃ1-6−アルキル若しくはアリール（場合により、ハロ、−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ1-6−アルキル、又は−ＮＨ（ＣＯ）Ｒd（式中、Ｒdは、Ｃ1-6−アルキル（場合により、ハロ又はニトロによって置換されている）であるか、あるいはＲdは、アリール又は５員若しくは６員ヘテロアリール（場合により、ハロ、ニトロ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-6−ハロアルキルによって置換されている）である）によって置換されている）であり；
Ｒ4は、１個以上のＨ、ハロ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-6−アルコキシであるか、あるいは
２個のＲ4は、これらが結合しているフェニル環と一緒になって、オキソ又はジオキソ橋を形成してもよく；
Ｒ5は、点線が存在しないとき、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、−（ＣＨ2）m−ＮＲiＲii、アリール、又は−（ＣＨ2）n−（ＣＯ）−Ｒb（式中、Ｒbは、ＮＲiＲii又は４〜７員ヘテロシクロアルキルである）であるか、あるいは、点線が二重結合であるとき、存在せず；
Ｒ6は、点線が二重結合であるとき、存在せず；
Ｒ7は、Ｈ、
Ｃｌ、又は
ＮＲeＲf（ここで、Ｒe及びＲfは、Ｈ又はＣ1-6−アルキルであるか、あるいはＲeとＲfは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ1-6−アルキルにより置換されていてもよい５員又は６員ヘテロシクロアルキルを形成する）であるか、あるいは
Ｒ6とＲ7は、点線が存在しないとき、一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成し；
Ｂは、ハロ、ＣＮ、ＮＲiＲii、Ｃ1-6−アルキル（場合により、ＣＮ、ハロ又はＣ1-6−アルコキシによって置換されている）、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−ハロアルコキシ、Ｃ3-6−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲiＲii、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲiＲii、（ＣＲiiiＲiv）n−フェニル、又は（ＣＲiiiＲiv）n−５員若しくは６員ヘテロアリール（ここで、フェニル又は５員若しくは６員ヘテロアリール部分は、場合により、ハロ、ＣＮ、ＮＲiＲii、Ｃ1-6−アルキル（場合により、ＣＮ又はＣ1-6−アルコキシによって置換されている）、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−ハロアルコキシ、Ｃ3-6−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲiＲii、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲiＲiiよりなる群から選択される、１個以上の置換基によって置換されている）であり；
Ｒi及びＲiiは、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルキル−ＮＲiiiＲiv、−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲiiiＲiv、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6−アルキル又は−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲiiiＲivであり；
Ｒiii及びＲivは、Ｈ又はＣ1-6−アルキルであり；
ｍは、１〜６であり；
ｎは、０〜４である］で示される化合物、並びに薬剤学的に許容しうるその塩に関する。
式（Ｉ）の化合物は、幾つかの不斉炭素原子を含んでいてもよい。よって本発明は、個々のエナンチオマーのそれぞれ及びその混合物を含めて、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体を含む。
式（Ｉ）の化合物は、Ｖ１ａ受容体に対する良好な活性を有することが見い出された。したがって、本発明は、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害の処置用医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩の使用を提供する。
バソプレシンは、主として視床下部の室傍核により産生される９アミノ酸ペプチドである。全てクラスＩ Ｇタンパク質共役受容体に属する、３種のバソプレシン受容体が知られている。Ｖ１ａ受容体は、脳、肝臓、血管平滑筋、肺、子宮及び精巣において発現し、Ｖ１ｂ又はＶ３受容体は、脳及び下垂体において発現し、Ｖ２受容体は、腎臓で発現して、そこで水排出を調節して、バソプレシンの抗利尿作用に介在する。
末梢において、バソプレシンは、神経ホルモンとして作用し、そして血管収縮、グリコーゲン分解及び抗利尿を促進する。脳において、バソプレシンは、神経修飾物質として作用し、そしてストレス時に扁桃で上昇する（Ebner, K., C.T. Wotjakら (2002) 「ラットにおいて、強制水泳は、ストレス対処戦略を調節するために扁桃内のバソプレシン放出を誘発する」 Eur J Neurosci 15(2): 384-8）。Ｖ１ａ受容体は、脳において、そして特に扁桃、外側中隔及び海馬のような辺縁領域（不安の調節において重要な役割を果たしている）において多く発現する。実際にＶ１ａノックアウトマウスは、十字迷路、オープンフィールド及び明暗箱において不安行動の減少を示す（Bielsky, I.F., S.B. Huら (2003) 「バソプレシンＶ１ａ受容体ノックアウトマウスにおける社会認識の重大な障害及び不安様行動の減少」 Neuropsychopharmacology）。隔壁へのアンチセンスオリゴヌクレオチド注入を用いるＶ１ａ受容体のダウンレギュレーションもまた不安行動の減少を引き起こす（Landgraf, R., R. Gerstbergerら (1995) 「隔壁内へのＶ１バソプレシン受容体アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドは、ラットにおいて、バソプレシン結合、社会的識別能力、及び不安関連行動を減少させる」 Regul Pept 59(2): 229-39）。
Ｖ１ａ受容体はまた、孤束核において血圧及び心拍を中枢性に調節することにより、脳におけるバソプレシンの心血管作用に介在している（Michelini, L.C.とM. Morris (1999) 「内因性バソプレシンは、運動に対する心血管系応答を調節する」 Ann N Y Acad Sci 897: 198-211）。末梢において、これは、血管平滑筋の収縮を誘導し、そしてＶ１ａ受容体の慢性抑制は、心筋梗塞ラットにおいて血行動態パラメーターを改善する（Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizenら (2002) 「バソプレシンＶ（１Ａ）（Ｖ（２）ではない）受容体の慢性的な拮抗は、慢性心筋梗塞ラットにおいて心不全を予防する」 Eur J Pharmacol 449(1-2): 135-41）。
よってバソプレシン受容体アンタゴニストは、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害の症状における処置薬として有用である。
本発明に関して好ましい適応症は、不安及び抑鬱障害の処置である。
本明細書において使用されるとき、「アリール」という用語は、単環、二環又は三環式芳香環よりなる、一価の環状芳香族炭化水素基を意味する。アリール基の例は、特に限定されないが、場合により置換されているフェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、並びに本明細書に後述の実施例により具体的に例示されているものを含む。アリールの置換基は、特に限定されないが、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシを含む。好ましいアリールは、フェニル及びナフチルであり、更に好ましくはフェニルである。
「Ｃ1-6−アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、並びに本明細書に後述の実施例により具体的に例示されているものを意味する。好ましいＣ1-6−アルキル基は、Ｃ1-4−基、即ち、１〜４個の炭素原子を含む基である。
「Ｃ1-6−アルコキシ」という用語は、アルキル基が上記と同義であり、そしてこれが酸素原子を介して結合している基を意味する。好ましいＣ1-6−アルコキシ基は、メトキシ及びエトキシ、並びに本明細書に後述の実施例により具体的に例示されているものである。
「Ｃ2-6−アルケニル」という用語は、二重結合をその鎖中に含む２〜６個の炭素原子の炭素鎖を意味する。Ｃ2-6−アルケニル基は、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、ブテン−１−イル、ブテン−３−イル、ペンテン−１−イル、ペンテン−２−イル、ペンテン−３−イル、ペンテン−４−イル、ヘキセン−１−イル、ヘキセン−２−イル、ヘキセン−３−イル、ヘキセン−４−イル及びヘキセン−５−イル、並びに本明細書に後述の実施例により具体的に例示されているものを含む。
「ベンジルオキシ」という用語は、酸素原子を介して結合しているベンジル基を意味する。
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、塩素（Ｃｌ）、ヨウ素（Ｉ）、フッ素（Ｆ）及び臭素（Ｂｒ）を意味する。
「Ｃ1-6−ハロアルキル」という用語は、１個以上のハロゲンにより置換されている、上記と同義のＣ1-6−アルキル基を意味する。Ｃ1-6−ハロアルキルの例は、特に限定されないが、１個以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子により置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、並びに本明細書に後述の実施例により具体的に例示されている基を含む。好ましいＣ1-6−ハロアルキルは、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル又はエチルである。
「Ｃ1-6−ハロアルコキシ」は、１個以上のハロゲンにより置換されている、上記と同義のＣ1-6−アルコキシ基を意味する。Ｃ1-6−ハロアルコキシの例は、特に限定されないが、１個以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子により置換されている、メトキシ又はエトキシ、並びに本明細書に後述の実施例により具体的に例示されている基を含む。好ましいＣ1-6−ハロアルコキシは、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メトキシ又はエトキシである。
「Ｃ3-6−シクロアルキル」という用語は、単環よりなる、一価又は二価の飽和炭素環基を意味する。シクロアルキルは、場合により、１個、２個、３個又は４個の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は、特に断りない限り、独立に、ヒドロキシ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、ハロゲン、アミノである。シクロアルキル基の例は、場合により置換されているシクロプロピル、場合により置換されているシクロブチル、場合により置換されているシクロペンチル及び場合により置換されているシクロヘキシル、並びに本明細書に後述の実施例により具体的に例示されているものを含む。
「４〜７員ヘテロシクロアルキル」という用語は、環員として、窒素、酸素又は硫黄から選択される、１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含み、残りが炭素原子である、４〜７個の原子の１個の環よりなる、一価の飽和基を意味する。４〜７員ヘテロシクロアルキルは、場合により、１個、２個、３個又は４個の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は、特に断りない限り、独立に、ヒドロキシ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−チオアルキル、ハロ、Ｃ1-6−ハロアルキル、Ｃ1-6−ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1-6−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、アミノカルボニル、又はカルボニルアミノである。複素環基の例は、特に限定されないが、場合により置換されているオキセタン、場合により置換されているテトラヒドロ−フラニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているピペラジニルなど、又は本明細書に具体的に例示されているものを含む。置換基は、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2、並びに本明細書に後述の実施例に具体的に例示されている置換基から選択することができる。好ましい４〜７員ヘテロシクロアルキルは、５員又は６員ヘテロシクロアルキルである。
「５員又は６員ヘテロアリール」という用語は、環員として、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される、１個、２個、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りが炭素原子である、５個又は６個の環原子の芳香環を意味する。５員又は６員ヘテロアリールは、場合により、１個、２個、３個又は４個の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は、特に断りない限り、独立に、ヒドロキシ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−チオアルキル、ハロ、Ｃ1-6−ハロアルキル、Ｃ1-6−ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1-6−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、アミノカルボニル、又はカルボニルアミノである。ヘテロアリール基の例は、特に限定されないが、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているピラジニル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているピラジニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているフラニル、及び本明細書に具体的に例示されているものを含む。
「スルホニルアリール」という用語は、スルホニル基を介して結合している、上記と同義のアリール基を意味する。
「２個のＲ2は、これらが結合しているインドール環と一緒になって、オキソ又はジオキソ橋を形成してもよい」又は「２個のＲ4は、これらが結合しているフェニル環と一緒になって、オキソ又はジオキソ橋を形成してもよい」という表現は、Ｒ2又はＲ4のいずれかが結合している、式（Ｉ）の化合物のフェニル又はインドール環の２個の近接した炭素原子をつなぐ、下記式：
Figure 2009501757
で示されるオキソ又はジオキソ橋を意味する。
「Ｒ1とＲ3は、これらが結合しているインドール環と一緒になって、＝Ｏにより置換されていてもよい、５員又は６員ヘテロシクロアルキルを形成する」という表現を説明する基の例は、下記式：
Figure 2009501757
で示される。
「ＲeとＲfは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ1-6−アルキルにより置換されていてもよい、５員又は６員ヘテロシクロアルキルを形成する」という表現は、１個以上の上記と同義のＣ1-6−アルキルにより置換されていてもよい、上記と同義の５員又は６員ヘテロシクロアルキル基を意味する。
「薬剤学的に許容しうる酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような無機及び有機酸との塩、並びに本明細書に後述の実施例により具体的に例示されているものを包含する。
ある実施態様において、本発明の化合物は、
点線が、存在しないか、又は二重結合のいずれかであり；
Ｒ5が、点線が存在しないとき、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、−（ＣＨ2）m−ＮＲiＲii又はアリールであるか、あるいは、点線が二重結合であるとき、存在せず；そして
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6及びＲ7が、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物、並びに薬剤学的に許容しうるその塩である。
更に別の実施態様において、本発明の化合物は、
Ｒ1が、Ｈ、又は
場合によりＣＮ若しくはＣ1-6−アルコキシによって置換されているＣ1-6−アルキル、又は
アリール、又は
５員若しくは６員ヘテロアリール、又は
スルホニルアリール、又は
−（ＣＨ2）m−Ｒa（式中、Ｒaは、Ｃ3-6−シクロアルキル、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、アリール、又は５員若しくは６員ヘテロアリール（場合により、ハロ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6−アルキル及びフェニル（場合により、ハロ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−ハロアルキル又はＣ1-6−アルコキシによって置換されている）よりなる群から選択される、１個以上の置換基によって置換されている）である）、又は
−（ＣＨ2）m−ＮＲiＲii、又は
−（ＣＨ2）n−（ＣＯ）−Ｒb（式中、Ｒbは、アリール又は５員若しくは６員ヘテロシクロアルキルである）であり；
Ｒ2が、１個以上のＨ、ハロ、ＣＮ、ニトロ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ2-6−アルケニル、ベンジルオキシであるか、あるいは
２個のＲ2が、これらが結合しているインドール環と一緒になって、オキソ又はジオキソ橋を形成してもよく；
Ｒ3が、Ｈ、又は
ハロ、又は
−（ＣＯ）−Ｒc（式中、Ｒcは、Ｃ1-6−アルキル、場合によりＣ1-6−アルキルによって置換されている５員又は６員ヘテロシクロアルキルであるか、あるいはＲcは、−（ＣＨ2）n−ＮＲiＲiiである）、又は
Ｃ1-6−アルキル若しくはアリール（場合により、−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ1-6−アルキル、又は−ＮＨ（ＣＯ）Ｒd（式中、Ｒdは、Ｃ1-6−アルキル（場合により、ハロ又はニトロによって置換されている）であるか、あるいはＲdは、アリール又は５員若しくは６員ヘテロアリール（場合により、ハロ、ニトロ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-6−ハロアルキルによって置換されている）である）によって置換されている）であり；
Ｒ4が、１個以上のＨ、ハロ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-6−アルコキシであるか、あるいは
２個のＲ4が、これらが結合しているフェニル環と一緒になって、オキソ又はジオキソ橋を形成してもよく；
Ｒ5が、点線が存在しないとき、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、−（ＣＨ2）m−ＮＲiＲii又はアリールであるか、あるいは、点線が二重結合であるとき、存在せず；
Ｒ6が、点線が二重結合であるとき、存在せず；
Ｒ7が、Ｈ、又は
Ｃｌ、又は
ＮＲeＲf（ここで、Ｒe及びＲfは、Ｈ又はＣ1-6−アルキルであるか、あるいはＲeとＲfは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５員又は６員ヘテロシクロアルキルを形成する）であるか、あるいは
Ｒ6とＲ7が、点線が存在しないとき、一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成し；
Ｒi及びＲiiが、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル又は−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ1-6−アルキルから独立に選択され；
ｍが、１〜６であり；
ｎが、０〜４である、式（Ｉ）の化合物、並びに薬剤学的に許容しうるその塩である。
また式（Ｉ）の化合物により包含されるものは、下記の本発明の式（I-a）：
Figure 2009501757
［式中、Ｒ1〜Ｒ4及びＲ7は、式（Ｉ）についての上記と同義である］で示される化合物である。
本発明により更に包含されるものは、
Ｒ1が、Ｈ、又は
場合によりＣＮ若しくはＣ1-6−アルコキシによって置換されているＣ1-6−アルキル、又は
アリール、又は
５員若しくは６員ヘテロアリール、又は
スルホニルアリール、又は
−（ＣＨ2）m−Ｒa（式中、Ｒaは、Ｃ3-6−シクロアルキル、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、アリール、又は５員若しくは６員ヘテロアリール（場合により、ハロ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6−アルキル及びフェニル（場合により、ハロ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−ハロアルキル又はＣ1-6−アルコキシによって置換されている）よりなる群から選択される、１個以上の置換基によって置換されている）である）、又は
−（ＣＨ2）m−ＮＲiＲii、又は
−（ＣＨ2）n−（ＣＯ）−Ｒb（式中、Ｒbは、アリール又は５員若しくは６員ヘテロシクロアルキルである）であり；
Ｒ2が、１個以上のＨ、ハロ、ＣＮ、ニトロ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ2-6−アルケニル、ベンジルオキシであるか、あるいは
２個のＲ2が、これらが結合しているインドール環と一緒になって、オキソ又はジオキソ橋を形成してもよく；
Ｒ3が、Ｈ、又は
ハロ、又は
−（ＣＯ）−Ｒc（式中、Ｒcは、Ｃ1-6−アルキル、場合によりＣ1-6−アルキルによって置換されている５員又は６員ヘテロシクロアルキルであるか、あるいはＲcは、−（ＣＨ2）n−ＮＲiＲiiである）、又は
Ｃ1-6−アルキル若しくはアリール（場合により、−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ1-6−アルキル、又は−ＮＨ（ＣＯ）Ｒd（式中、Ｒdは、Ｃ1-6−アルキル（場合により、ハロ又はニトロによって置換されている）であるか、あるいはＲdは、アリール又は５員若しくは６員ヘテロアリール（場合により、ハロ、ニトロ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-6−ハロアルキルによって置換されている）である）によって置換されている）であり；
Ｒ4が、１個以上のＨ、ハロ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-6−アルコキシであるか、あるいは
２個のＲ4が、これらが結合しているフェニル環と一緒になって、オキソ又はジオキソ橋を形成してもよく；
Ｒ7が、Ｈ、又は
Ｃｌ、又は
ＮＲeＲf（ここで、Ｒe及びＲfは、Ｈ又はＣ1-6−アルキルであるか、あるいはＲeとＲfは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ1-6−アルキルにより置換されていてもよい、５員又は６員ヘテロシクロアルキルを形成する）であり；
Ｒi及びＲiiが、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル又は−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ1-6−アルキルから独立に選択され；
ｍが、１〜６であり；
ｎが、０〜４である、式（I-a）の化合物、並びに薬剤学的に許容しうるその塩である。
好ましい式（I-a）の化合物は、
Ｒ1が、Ｈ、又は
場合によりＣＮによって置換されているＣ1-6−アルキル、又は
−（ＣＨ2）m−Ｒa（式中、Ｒaは、アリール（場合により、ハロ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6−アルキル及びフェニル（場合により、ハロ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−ハロアルキル又はＣ1-6−アルコキシによって置換されている）よりなる群から選択される、１個以上の置換基によって置換されている）である）であり；
Ｒ2が、１個以上のＨ、ハロ又はＣ1-6−アルコキシであり；
Ｒ3が、Ｈ、又は
−（ＣＯ）−Ｒc（式中、Ｒcは、Ｃ1-6−アルキル又は場合によりＣ1-6−アルキルによって置換されている５員若しくは６員ヘテロシクロアルキルである）、又は
Ｃ1-6−アルキルであり；
Ｒ4が、Ｈであり；
Ｒ7が、Ｃｌ、又は
ＮＲeＲf（ここで、Ｒe及びＲfは、Ｈ又はＣ1-6−アルキルであるか、あるいはＲeとＲfは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ1-6−アルキルにより置換されていてもよい、５員又は６員ヘテロシクロアルキルを形成する）であり；
ｍが、１〜６である、式（I-a）の化合物、並びに薬剤学的に許容しうるその塩、例えば、下記の化合物である：
（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−［４−（２−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−［４−（２−モルホリン−４−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
［４−（２−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン；
［４−（２−ジメチルアミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン；及び
［４−（２−メチルアミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン。
また式（Ｉ）の化合物により包含されるものは、下記の本発明の式（I-b）：
Figure 2009501757
［式中、Ｒ1〜Ｒ5は、式（Ｉ）についての上記と同義である］で示される化合物である。
本発明により更に包含されるものは、
Ｒ1が、Ｈ、又は
場合によりＣＮ若しくはＣ1-6−アルコキシによって置換されているＣ1-6−アルキル、又は
アリール、又は
５員若しくは６員ヘテロアリール、又は
スルホニルアリール、又は
−（ＣＨ2）m−Ｒa（式中、Ｒaは、Ｃ3-6−シクロアルキル、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、アリール、又は５員若しくは６員ヘテロアリール（場合により、ハロ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6−アルキル及びフェニル（場合により、ハロ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−ハロアルキル又はＣ1-6−アルコキシによって置換されている）よりなる群から選択される、１個以上の置換基によって置換されている）である）、又は
−（ＣＨ2）m−ＮＲiＲii、又は
−（ＣＨ2）n−（ＣＯ）−Ｒb若しくは−（ＣＨ2）n−（ＳＯ2）−Ｒb（式中、Ｒbは、ＮＲiＲii；４〜７員ヘテロシクロアルキル、アリール、又は５員若しくは６員ヘテロアリール（場合により、１個以上のハロ、Ｃ1-6−アルキル（場合により、ＣＮ、ハロ又はＣ1-6−アルコキシによって置換されている）、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−ハロアルコキシ又は（ＣＲiiiＲiv）n−フェニルによって置換されている）である）であり；
Ｒ2が、１個以上のＨ、ハロ、ＣＮ、ニトロ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ2-6−アルケニル、ベンジルオキシであるか、あるいは
２個のＲ2が、これらが結合しているインドール環と一緒になって、オキソ又はジオキソ橋を形成してもよく；
Ｒ3が、Ｈ、又は
ハロ、又は
−（ＣＯ）−Ｒc（式中、Ｒcは、Ｃ1-6−アルキル、場合によりＣ1-6−アルキルによって置換されている５員又は６員ヘテロシクロアルキルであるか、あるいはＲcは、−（ＣＨ2）n−ＮＲiＲiiである）、又は
Ｃ1-6−アルキル若しくはアリール（場合により、−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ1-6−アルキル、又は−ＮＨ（ＣＯ）Ｒd（式中、Ｒdは、Ｃ1-6−アルキル（場合により、ハロ又はニトロによって置換されている）であるか、あるいはＲdは、アリール又は５員若しくは６員ヘテロアリール（場合により、ハロ、ニトロ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-6−ハロアルキルによって置換されている）である）によって置換されている）であり；
Ｒ4が、１個以上のＨ、ハロ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-6−アルコキシであるか、あるいは
２個のＲ4が、これらが結合しているフェニル環と一緒になって、オキソ又はジオキソ橋を形成してもよく；
Ｒ5が、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、−（ＣＨ2）m−ＮＲiＲii、アリール、又は−（ＣＨ2）n−（ＣＯ）−Ｒb（式中、Ｒbは、ＮＲiＲii又は４〜７員ヘテロシクロアルキルである）であり；
Ｒi及びＲiiが、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル又は−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ1-6−アルキルから独立に選択され；
Ｒiii及びＲivが、Ｈ又はＣ1-6−アルキルであり；
ｍが、１〜６であり；
ｎが、０〜４である、式（I-b）の化合物、並びに薬剤学的に許容しうるその塩である。
好ましい式（I-b）の化合物は、
Ｒ1が、Ｈ、又は
場合によりＣＮによって置換されているＣ1-6−アルキル、又は
−（ＣＨ2）m−Ｒa（式中、Ｒaは、アリール（場合により、ハロ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6−アルキル及びフェニル（場合により、ハロ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−ハロアルキル又はＣ1-6−アルコキシによって置換されている）よりなる群から選択される、１個以上の置換基によって置換されている）である）、又は
−（ＣＨ2）m−ＮＲiＲii、又は
−（ＣＨ2）n−（ＣＯ）−Ｒb若しくは−（ＣＨ2）n−（ＳＯ2）−Ｒb（式中、Ｒbは、ＮＲiＲii；４〜７員ヘテロシクロアルキル、アリール、又は５員若しくは６員ヘテロアリール（場合により、１個以上のハロ、Ｃ1-6−アルキル（場合により、ＣＮ、ハロ又はＣ1-6−アルコキシによって置換されている）、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−ハロアルコキシ又は（ＣＲiiiＲiv）n−フェニルによって置換されている）である）であり；
Ｒ2が、１個以上のＨ、ハロ又はＣ1-6−アルコキシであり；
Ｒ3が、Ｈ、又は
−（ＣＯ）−Ｒc（式中、Ｒcは、Ｃ1-6−アルキル又は場合によりＣ1-6−アルキルによって置換されている５員若しくは６員ヘテロシクロアルキルである）、又は
Ｃ1-6−アルキルであり；
Ｒ4が、Ｈであり；
Ｒ5が、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、−（ＣＨ2）m−ＮＲiＲii、アリール、又は−（ＣＨ2）n−（ＣＯ）−Ｒb（式中、Ｒbは、ＮＲiＲii又は４〜７員ヘテロシクロアルキルである）であり；
Ｒi及びＲiiが、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル又は−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ1-6−アルキルから独立に選択され；
Ｒiii及びＲivが、Ｈ又はＣ1-6−アルキルであり；
ｍが、１〜６であり；
ｎが、０〜４である、式（I-b）の化合物、並びに薬剤学的に許容しうるその塩である。
本発明の更に別の実施態様において、
Ｒ1が、Ｈ、又は
場合によりＣＮ若しくはＣ1-6−アルコキシによって置換されているＣ1-6−アルキル、又は
アリール、又は
５員若しくは６員ヘテロアリール、又は
スルホニルアリール、又は
−（ＣＨ2）m−Ｒa（式中、Ｒaは、Ｃ3-6−シクロアルキル、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、アリール、又は５員若しくは６員ヘテロアリール（場合により、ハロ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6−アルキル及びフェニル（場合により、ハロ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−ハロアルキル又はＣ1-6−アルコキシによって置換されている）よりなる群から選択される、１個以上の置換基によって置換されている）である）、又は
−（ＣＨ2）m−ＮＲiＲii、又は
−（ＣＨ2）n−（ＣＯ）−Ｒb（式中、Ｒbは、アリール又は５員若しくは６員ヘテロシクロアルキルである）であり；
Ｒ2が、１個以上のＨ、ハロ、ＣＮ、ニトロ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ2-6−アルケニル、ベンジルオキシであるか、あるいは
２個のＲ2が、これらが結合しているインドール環と一緒になって、オキソ又はジオキソ橋を形成してもよく；
Ｒ3が、Ｈ、又は
ハロ、又は
−（ＣＯ）−Ｒc（式中、Ｒcは、Ｃ1-6−アルキル、場合によりＣ1-6−アルキルによって置換されている５員又は６員ヘテロシクロアルキルであるか、あるいはＲcは、−（ＣＨ2）n−ＮＲiＲiiである）、又は
Ｃ1-6−アルキル若しくはアリール（場合により、−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ1-6−アルキル、又は−ＮＨ（ＣＯ）Ｒd（式中、Ｒdは、Ｃ1-6−アルキル（場合により、ハロ又はニトロによって置換されている）であるか、あるいはＲdは、アリール又は５員若しくは６員ヘテロアリール（場合により、ハロ、ニトロ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-6−ハロアルキルによって置換されている）である）によって置換されている）であり；
Ｒ4が、１個以上のＨ、ハロ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-6−アルコキシであるか、あるいは
２個のＲ4が、これらが結合しているフェニル環と一緒になって、オキソ又はジオキソ橋を形成してもよく；
Ｒ5が、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、−（ＣＨ2）m−ＮＲiＲii又はアリールであり；
Ｒi及びＲiiが、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル又は−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ1-6−アルキルから独立に選択され；
ｍが、１〜６であり；
ｎが、０〜４である、式（I-b）の化合物、並びに薬剤学的に許容しうるその塩。
本発明の更に別の実施態様は、
Ｒ1が、Ｈ、又は
場合によりＣＮによって置換されているＣ1-6−アルキル、又は
−（ＣＨ2）m−Ｒa（式中、Ｒaは、アリール（場合により、ハロ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6−アルキル及びフェニル（場合により、ハロ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−ハロアルキル又はＣ1-6−アルコキシによって置換されている）よりなる群から選択される、１個以上の置換基によって置換されている）である）であり；
Ｒ2が、１個以上のＨ、ハロ又はＣ1-6−アルコキシであり；
Ｒ3が、Ｈ、又は
−（ＣＯ）−Ｒc（式中、Ｒcは、Ｃ1-6−アルキル又は場合によりＣ1-6−アルキルによって置換されている５員若しくは６員ヘテロシクロアルキルである）、又は
Ｃ1-6−アルキルであり；
Ｒ4が、Ｈであり；
Ｒ5が、Ｈ又はＣ1-6−アルキルであり；
ｍが、１〜６である、式（I-b）の化合物、並びに薬剤学的に許容しうるその塩を包含する。
下記の例は、本発明のものである：
１−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；及び
１−｛１−［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン。
好ましいものは、本発明の下記の例である：
１−［１−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（１−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（６−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［６−クロロ−１−（３−フルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（１−｛６−クロロ−１−［２−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［６−クロロ−１−（２−フルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［６−クロロ−１−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（１−｛６−クロロ−１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［６−クロロ−１−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［６−クロロ−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−３−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
２−｛３−［１−（６−クロロ−１−ジエチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド；
１−（１−｛６−クロロ−１−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；及び
１−（１−｛６−クロロ−１−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン。
最も好ましいものは、本発明の下記の化合物である：
１−｛１−［６−クロロ−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（１−｛６−クロロ−１−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
２−｛６−クロロ−３−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
１−［１−（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（１−ベンジル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
２−｛５，６−ジクロロ−３−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
１−［１−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
２−｛６−クロロ−５−メチル−３−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
１−（１−｛６−クロロ−１−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
｛６−クロロ−３−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−アセトニトリル；
１−［１−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（１−｛６−クロロ−１−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［６−クロロ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；及び
１−｛１−［２−（２−メチル−ブチリル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン。
本発明はまた、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害の予防又は治療において使用するための、式（Ｉ）、（I-a）又は（I-b）の化合物を包含する。
本発明はまた、式（Ｉ）、（I-a）又は（I-b）の化合物を含む薬剤組成物であって、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害に対して有用である、薬剤組成物を包含する。
本発明は更に、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害に対して有用な医薬の製造のための、式（Ｉ）、（I-a）又は（I-b）の化合物の使用を包含する。
ある実施態様において、本発明の式（Ｉ）の化合物は、式（II）：
Figure 2009501757
で示される化合物を、式（Ｉ）の化合物を得るために、式（III）：
Figure 2009501757
で示される化合物と反応させる工程を含む方法［式中、Ｒ1〜Ｒ7は、上記と同義である］により製造することができる。この方法は、一般的なスキーム及び手順Ａにより更に詳細に記述される。
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（IV）：
Figure 2009501757
で示される化合物を、式（Ｉ）の化合物を得るために、式：Ｒ1−Ｘの化合物と反応させる工程を含む方法［式中、Ｒ1〜Ｒ7は、上記と同義である］により製造することができる。この方法は、一般的なスキーム及び手順Ｄにより詳細に記述される。
ある実施態様において、式（I-a）の化合物は、式（I-a1）：
Figure 2009501757
で示される化合物を、式（I-a）の化合物を得るために、式：ＨＮＲeＲfのアミンと反応させる工程を含む方法［式中、Ｒ7は、ＮＲeＲfであり、そしてＲ1〜Ｒ4は、上記と同義である］により製造することができる。この方法は、一般的なスキーム及び手順Ｂにより更に詳細に記述される。
ある実施態様において、式（I-a）の化合物は、式（I-b1）：
Figure 2009501757
で示される化合物を、式（I-a）の化合物を得るために、ＰＯＣｌ3と反応させる工程を含む方法［式中、Ｒ7は、Ｃｌであり、そしてＲ1〜Ｒ4は、上記と同義である］により製造することができる。この方法は、一般的なスキーム及び手順Ｂにより更に詳細に記述される。
ある実施態様において、式（I-b）の化合物は、式（I-b1）：
Figure 2009501757
で示される化合物を、式（I-b）の化合物を得るために、式：Ｒ5−Ｘの化合物と反応させる工程を含む方法［式中、Ｒ1及びＲ5は、Ｈではなく、そしてＲ2〜Ｒ4は、上記と同義である］により製造することができる。この方法は、一般的なスキーム及び手順Ｃにより更に詳細に記述される。
本発明の化合物の調製法は、一般的なスキームＡ〜Ｄ及び対応する一般的な手順により、更に詳細に本明細書に後述される。
一般的なスキーム及び手順Ａは、式（Ｉ）及び（IV）の化合物を調製するための最も一般的な経路を記述しており、これらの化合物から、式（Ｉ）、（I-a）及び（I-b）の更に別の化合物を一般的なスキーム及び手順Ｂ、Ｃ及びＤにより調製することができる。
Figure 2009501757
一般的なスキームＡ
本発明のある実施態様において式（I-b）の化合物を得るために、一般的なスキームＡと同様に式（III-b）の出発物質を使用することができるが、これは即ち、式（II）の化合物を、式（III-b）：
Figure 2009501757
［式中、Ｒ1〜Ｒ5は、上記と同義である］で示される化合物と反応させることによる。
式（I-b）の化合物は、式（II）のインドール３−カルボン酸と式（III）のピペリジン誘導体との間のアミドカップリングを介して調製することができる。式（II）のインドール３−カルボン酸は、市販されているか、又はJ. Med. Chem. 1991, 34, 140に記載されている手順を用いて容易に調製されるか、若しくは本明細書に後述の実施例に記載される手順を用いて調製される。あるいは、式（II）の化合物は、一般的なスキームＤにより調製することができる。式（III）のピペリジン誘導体は、市販されているか、又は市販の出発物質により従来法を用いて調製される。一般的な手順Ａの一例はまた、本明細書に後述の実施例に一般的な手順Ｉにより与えられる。
Figure 2009501757
一般的な手順Ｂ
式（I-a2）の化合物（Ｒ7がＮＲeＲfである、式（I-a）の化合物）は、式（I-a1）のクロロベンゾイミダゾール誘導体（Ｒ7がＣｌである、式（I-a）の化合物）と市販の置換第１級又は第２級アミンとの反応により、調製することができる。式（I-a1）の誘導体は、高温（例えば、還流下）でのＰＯＣｌ3による式（I-b1）の化合物（Ｒ5＝Ｈである、式（I-b）の化合物）の処理によって調製される。一般的な手順Ｂは、本明細書に後述の実施例により更に説明される。
Figure 2009501757
一般的な手順Ｃ
一般的な手順Ｃは、Ｒ1及びＲ5がＨではない、式（I-b）の化合物の調製に適している。このような化合物は、Ｒ5がＣ1-6−アルキル又はアリールであり、そしてＸがハロである、市販の求電子反応物：Ｒ5−Ｘでの、一般的な手順Ａにより得られる、Ｒ1がＨではない、式（I-b1）の化合物のアルキル化又はアリール化によって調製することができる。一般的な手順Ｃは、本明細書に後述の実施例により更に説明される。
Figure 2009501757
一般的なスキームＤ
Ｒ1がＨではない、式（Ｉ）の化合物は、インドール誘導体（IV）（Ｒ1がＨである、式（Ｉ）の化合物）のＮ−脱プロトン化と、これに続く求電子反応物：Ｒ1−Ｘ（ここで、Ｘは脱離基、例えば、ハロである）（市販されているか、又は当該分野において周知の方法及び市販の出発物質により容易に調製される）での処理により調製することができる。誘導体（IV）は、一般的なスキーム及び手順Ａ、Ｂ及びＣに記載される方法を用いて調製される。一般的なスキームＤは、一般的な手順II、III及びIVにより本明細書に更に後述される。
Figure 2009501757
一般的な手順Ｅ
ＤＭＦ中でのトリフルオロ酢酸無水物でのインドール誘導体（V-a）の処理によって、中間体（VI）が得られ、次にこれは、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解することにより、３−カルボン酸インドール誘導体（II-a）を得ることができる。あるいは、（VI）を求電子反応物：Ｒ1−Ｘと反応させることにより、（VII）を得ることができ、そして次にこれを、ＤＭＦ中でＮａＨ／Ｈ2Ｏにより対応するカルボン酸誘導体（II-b）に変換する（J. Org. Chem., 1993, 10, 2862を参照のこと）。あるいは中間体（VII）は、適切な溶媒、例えば、ＤＭＦ、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン中でのトリフルオロ酢酸無水物によるインドール誘導体（V-b）の処理によって得ることができる。適切な塩基の添加が有利であろう。
一般的な手順Ｉ：アミドカップリング
一般的な手順Ｉは、一般的な手順Ａの特定の実施態様である。ＣＨ2Ｃｌ2 １０ml中のインドール−３−カルボン酸誘導体（１mmol）の撹拌溶液に、ＥＤＣ（１．３mmol）、ＨＯＢｔ（１．３mmol）、Ｅｔ3Ｎ（１．３mmol）及びアミン誘導体（１mmol）を加えた。この混合物をＲＴで一晩撹拌し、次に水に注ぎ入れてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣに付して、標題化合物を得た。
一般的な手順II：アルキル化
ＤＭＦ中の１−［１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンの撹拌溶液に、ＮａＨ（油中６０％）２．１当量を加えた。この混合物をＲＴで３０分間撹拌し、次に求電子反応物：Ｒ1−Ｘ（１．１当量）を加えた。この混合物を６０℃で更に１４時間撹拌し、次いで水に注ぎ入れて酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精製して、対応する誘導体を得た。
一般的な手順III：アシル化
乾燥ＤＭＦ中のインドールの溶液を、水素化ナトリウム（１．０５当量）で処理してＲＴで１５分間撹拌し、次に酸塩化物（１．１当量）で処理し、ＲＴで２時間撹拌した。分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
一般的な手順IV：スルホニル化
乾燥ＤＭＦ中のインドールの溶液を、水素化ナトリウム（１．０５当量）で処理してＲＴで１５分間撹拌し、次にスルホニルクロリド（１．１当量）で処理し、ＲＴで２時間撹拌した。分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
結果 Ｖ１ａ活性
材料と方法：
ヒトＶ１ａ受容体は、ヒト肝臓の全ＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲによりクローン化した。コード配列は、増幅した配列の同一性を確認するために配列決定後、発現ベクターにサブクローン化した。ヒトＶ１ａ受容体に対する本発明の化合物の親和性を証明するために、結合試験を実施した。細胞膜は、発現ベクターで一過性にトランスフェクトして、２０リットル発酵槽で培養したＨＥＫ２９３細胞から、下記のプロトコールにより調製した。
細胞５０ｇを、新たに調製した氷冷溶解（Lysis）緩衝液（ｐＨ＝７．４に調整した、５０mM ＨＥＰＥＳ、１mM ＥＤＴＡ、１０mM ＭｇＣｌ2 ＋ プロテアーゼインヒビターの完全カクテル（ロシュ・ダイアグノスティクス（Roche Diagnostics）））３０mlに再懸濁した。ポリトロン（Polytron）で１分間ホモジェナイズして、氷上で８０％の強度で２×２分間超音波処理（バイブラセル（Vibracell）超音波処理器）した。この調製物を、４℃で５００ｇで２０分間遠心分離し、ペレットを廃棄して、上清を４℃で４３，０００ｇで１時間、遠心分離（１９，０００rpm）した。ペレットを溶解緩衝液１２．５ml＋２０％ショ糖１２．５mlに再懸濁して、ポリトロンを用いて１〜２分間ホモジェナイズした。タンパク質濃度は、ブラッドフォード（Bradford）法により測定して、使用時までアリコートを−８０℃で貯蔵した。結合試験には、ケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（アマーシャム（Amersham））６０mgを、結合緩衝液（５０mMトリス、１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、２mM ＣａＣｌ2、１０mM ＭｇＣｌ2）中の膜のアリコートと混合しながら１５分間混合した。次にビーズ／膜混合物５０ulを、９６ウェルプレートの各ウェルに加え、続いて４nM ３Ｈ−バソプレシン（アメリカン放射標識化学（American Radiolabeled Chemicals））５０ulを加えた。全結合測定には、結合緩衝液１００ulをそれぞれのウェルに加え、非特異結合には、８．４mM冷バソプレシン１００ulを、そして化合物の試験には、２％ＤＭＳＯ中の各化合物の連続希釈液１００ulを加えた。プレートを室温で１時間インキュベートし、１０００ｇで１分間遠心分離して、パッカード・トップカウント（Packard Top-Count）で計数を行った。非特異結合のカウントは、各ウェルから差し引き、データは、１００％に設定した最大特異結合に対して正規化した。ＩＣ50を算出するために、非線形回帰モデル（ＸＬフィット（XLfit））を用いて曲線をフィットさせ、チェン・プルソフ（Cheng-Prussoff）式を用いてＫiを算出した。
Figure 2009501757
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射剤の剤形で非経口的に行うこともできる。
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、そのような賦形剤として、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤向けに用いることができる。
軟質ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
注射剤に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、式Ｉの化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造した。
mg／錠剤
活性物質 ５
乳糖 ４５
トウモロコシデンプン １５
微晶質セルロース ３４
ステアリン酸マグネシウム １
錠剤重量 １００
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造した。
mg／カプセル
活性物質 １０
乳糖 １５５
トウモロコシデンプン ３０
タルク ５
カプセル充填重量 ２００
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合した。混合物をミキサーに戻し、そこにタルクを加え、十分に混合した。混合物を機械により硬質ゼラチンカプセルに充填した。
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造した。
mg／坐剤
活性物質 １５
坐剤用錬剤 １２８５
合計 １３００
坐剤用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却した。その後、微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌した。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包んだ。
実施例
一般手順Ｉ：アミドカップリング：
一般手順Ｉは、一般手順Ａの特定の実施態様である。ＣＨ２Ｃｌ２ １０ml中のインドール−３−カルボン酸誘導体（１mmol）の撹拌した溶液に、ＥＤＣ（１．３mmol）、ＨＯＢｔ（１．３mmol）、Ｅｔ３Ｎ（１．３mmol）及びアミン誘導体（１mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣに付して標記化合物を得た。
式Ｉ−ａ化合物の実施例
実施例１
（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−［４−（２−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
１−［１−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（この調製については以下に記載する）０．４５ｇ（０．９７mmol）とオキシ塩化リン（６ml）との混合物を、１００℃で２時間撹拌し、次に冷却した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、ｐｈ＝１４になるまで１０N ＮａＯＨを加え、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。Ｅｔ２Ｏ中で再結晶化して、（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−［４−（２−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン０．３２ｇ（６８％）を、白色の結晶として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４８３．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１−［１−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
一般手順Ｉに続くアミドカップリング：
− アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（市販）
− 酸：１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（この調製については以下に記載する）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
以下の実施例８に記載の手順を使用して、２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（J.Heterocyclic Chem. 1977, 14, 1123に記載されている）から、１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸を調製した。
実施例２
（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン
（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−［４−（２−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン（この調製については実施例１に記載されている）２０mg（０．０４１mmol）とＮ−メチル−ピペラジンの混合物を、密閉管中で９０℃にて８時間加熱し、室温に冷却し、次に減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９／１）に付して、（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン５mg（２２％）を、白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５４７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３
（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−［４−（２−モルホリン−４−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
実施例２に記載されている同じ手順を使用して、（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−［４−（２−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン（この調製については実施例１に記載されている）３０mg（０．０６２mmol）及びモルホリン（０．５ml）から、（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−［４−（２−モルホリン−４−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン２０mg（６０％）を、明黄色の固体として調製した。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４
（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
実施例２に記載されている同じ手順を使用して、（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−［４−（２−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン（この調製については実施例１に記載されている）３０mg（０．０６２mmol）及びピペリジン（０．５ml）から、（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン１８mg（５４％）を、明黄色の固体として調製した。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５３２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５
［４−（２−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン
実施例１に記載されている同じ手順を使用して、１−［１−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（この調製については実施例１０に記載されている）１．７００ｇ（４．５４mmol）及びオキシ塩化リン（４０ml）から、［４−（２−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン０．５０ｇ（３５％）を、明褐色の固体として調製した。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３９３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６
［４−（２−ジメチルアミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン
実施例２に記載されている同じ手順を使用して、［４−（２−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン（この調製については実施例５に記載されている）５０mg（０．１２７mmol）及びジメチルアミン（１．５ml、ＥｔＯＨ中の５．６M）から、［４−（２−ジメチルアミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン４２mg（４３％）を、明黄色の固体として調製した。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７
［４−（２−メチルアミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン
実施例２に記載されている同じ手順を使用して、［４−（２−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン（この調製については実施例５に記載されている）５０mg（０．１２７mmol）及びメチルアミン（１．５ml、ＥｔＯＨ中の８M）から、［４−（２−メチルアミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン７６mg（７８％）を、明黄色の固体として調製した。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３８８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
式Ｉ−ｂの化合物の実施例
実施例８
１−［１−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
一般手順Ｉに従ったアミドカップリング：
− アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（市販）
− 酸：１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（この調製については以下に記載する）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４５１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
ＤＭＦ ５ml中の１Ｈ−インドール−３−カルボン酸０．５０ｇ（３．１０mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（油中６０％）０．２７ｇ（６．７５mmol）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次にベンジルブロミド０．３９ml（３．２８mmol）を加えた。混合物をさらに１時間撹拌し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。Ｅｔ２Ｏ中で結晶化し、１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸０．６１ｇ（７８％）を、白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２５０（Ｍ−Ｈ＋）。
実施例９
１−｛１−［（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
一般手順Ｉに従ったアミドカップリング：
− アミン：１−メチル−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（WO0214315に記載されている）、
− 酸：１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（実施例１に記載されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４７９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０
１−［１−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
一般手順Iに従ったアミドカップリング：
− アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（市販）、
− 酸：２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（J.Heterocyclic Chem. 1977, 14, 1123に記載されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３７５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１
１−［１−（１−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
一般手順Ｉに従ったアミドカップリング：
− アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（市販）
− 酸：１−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（US20040067939に記載されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４３３．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２
１−［１−（６−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
一般手順Iに従ったアミドカップリング：
− アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（市販）、
− 酸：６−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（US20040067939に記載されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４２１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３
１−［１−（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
一般手順Iに従ったアミドカップリング：
− アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（市販）、
− 酸：６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（US20040067939に記載されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４３７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４
１−［１−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
一般手順Iに従ったアミドカップリング：
− アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（市販）、
− 酸：１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（J. Med. Chem. 1994, 37, 2090に記載されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４０３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５
１−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
一般手順Iに従ったアミドカップリング：
− アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（市販）、
− 酸：１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３７５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６
１−［１−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
一般手順Iに従ったアミドカップリング：
− アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（市販）、
− 酸：１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７
１−｛１−［２−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
一般手順Iに従ったアミドカップリング：
− アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（市販）、
− 酸：２−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（調製については以下に記載されている）。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４５６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ａ） （１Ｈ−インドール−２−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の１Ｈ−インドール−２−カルボン酸０．３００ｇ（１．８６mmol）の撹拌した溶液に、ＥＤＣ ０．４２８ｇ（２．２３mmol）、ＨＯＢｔ ０．３０２ｇ（２．２３mmol）、Ｅｔ３Ｎ ０．２８ml（２．０４mmol）及びピロリジン０．１７ml（２．０４mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。Ｅｔ２Ｏ中で再結晶化して、（１Ｈ−インドール−２−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン０．３１ｇ（７８％）を、白色の結晶として得た。
ｂ） ２−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
J. Med. Chem. 1991, 34, 140に記載されている手順を使用して、（１Ｈ−インドール−２−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン１００mg（０．４６mmol）から、２−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸２８mg（２３％）を、明褐色の固体として調製した。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２５７（Ｍ−Ｈ＋）。
実施例１８
１−［１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
一般手順Iに従ったアミドカップリング：
− アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（市販），
− 酸：６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（以下に記載されている）
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３９５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
J. Med. Chem. 1991, 34, 140に記載されている手順を使用して、６−クロロ−１Ｈ−インドール７．０ｇ（０．０４６mmol）から、６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸５．８０ｇ（６４％）を、明褐色の固体として調製した。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：１９４（Ｍ−Ｈ＋）。
実施例１９
１−［１−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
一般手順Iに従ったアミドカップリング：
− アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（市販），
− 酸：６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（この調製については以下に記載されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：．４１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ａ） ６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール：
WO9747598に記載されている手順に従って、６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンから、６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドールを調製した。
ｂ） ６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸：
J. Med. Chem. 1991, 34, 140に記載されている手順に従って、６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール０．２５ｇ（１．４７mmol）から、６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸０．３５ｇ（９０％）を、明褐色の固体として調製した。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２１３（Ｍ−Ｈ＋）。
実施例２０
１−［１−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
ＤＭＦ（３ml）中の１−［１−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（この調製については以下に記載されている）２０mg（０．０４３mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（油中６０％）２．０mg（０．０５１mmol）を室温で加えた。混合物を２０分間撹拌し、次にＤＭＦ １ml中の（２−クロロ−エチル）−ジメチル−アミン５．６mg（０．０５１mmol）を加えた。混合物を５０℃でさらに５時間撹拌し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ８／２）に付して、１−［１−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン１２mg（５０％）を、粘性油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
１−［１−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
一般手順Iに従ったアミドカップリング：
− アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（市販）、
− 酸：１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（実施例１に記載されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１
｛６−クロロ−３−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−アセトニトリル
ＤＭＦ ５ml中の１−［１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（この調製については、実施例１８に記載されている）４０mg（０．１０１mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（油中６０％）４．２mg（０．１０５mmol）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次にクロロ−アセトニトリル８．３mg（０．１１mmol）を加えた。混合物をさらに１時間撹拌し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣに付して、｛６−クロロ−３−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−アセトニトリル６mg（１４％）を、白色の固体として得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２２
１−｛１−［２−（２−メチル−ブチリル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
一般手順Iに従ったアミドカップリング：
− アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（市販）、
− 酸：２−（２−メチル−ブチリル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（市販）
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４４５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２３
１−［１−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
一般手順Ｉに従ったアミドカップリング：
− アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（市販）、
− 酸：１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（上記に記載されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４６３．０（Ｍ−Ｈ＋）。
実施例２４
１−［１−（１−ベンジル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
ａ） ６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
J. Med. Chem. 1991, 34, 140に記載されている手順を使用して、６−クロロ−１Ｈ−インドール７．０ｇ（０．０４６mmol）から、６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸５．８０ｇ（６４％）を、明褐色の固体として調製した。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：１９４（Ｍ−Ｈ＋）。
ｂ） ６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸１ｇを、濃Ｈ２ＳＯ４ ３滴と共にＭｅＯＨ中で一晩加熱還流した。減圧下で濃縮して、標記化合物を定量的収率で得た。
ｃ） ６−クロロ−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
ＤＭＦ ５ml中の６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル８０mg（０．３８mol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（３当量、油中５５H）５０mgを室温で加えた。２０分後、（２−クロロ−エチル）−ジメチル−アミン塩酸塩６６mg（０．４５mmol、１．２当量）を加え、撹拌を６０℃で一晩続けた。ＥｔＯＡｃ／ＮＨ４Ｃｌ水溶液で抽出し、続いて、フラッシュクロマトグラフィーに付して、粗６−クロロ−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル４５mgを得た。該エステルをＨ２Ｏ／ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（比 １：１：１）の混合物中で、ＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（３当量）で加水分解した。反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。酸をＥｔＯＡｃ中で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。Ｅｔ２Ｏ中で再結晶化して、標記化合物３５mg（全収率３４％）を、白色の固体として得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２６５．８（Ｍ−Ｈ＋）。
ｄ） １−［１−（１−ベンジル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
一般手順Ｉに従って、１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（市販）と１−ベンジル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４８５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２５
１−［１−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
一般手順Ｉに従って、１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（市販）を、１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005), 15(11), 2734-2737に記載されている）とのカップリングにより、標記化合物を得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４５７．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２６
１−｛１−［６−クロロ−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
一般手順Ｉに従ったアミドカップリング：
− アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（市販），
− 酸：６−クロロ−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（以下に記載されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４６６．０（Ｍ−Ｈ＋）。
実施例２７
１−［１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
ａ） ４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２ １５ml中の１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（市販）３００mg（１．４mmol）の撹拌した溶液に、ＤＭＡＰ ３４mg（０．２８mmol、０．２当量）、Ｅｔ３Ｎ １９０μL（１．４mmol、１当量）及び（ＢＯＣ）２Ｏ ３０１mg（１．４mmol、１当量）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１）に付して、標記化合物３６０mg（８２％）を、白色の固体として得た。
ｂ） １−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
ＤＭＦ ５ml中の４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３２０mg（１mmol）の溶液に、（２−クロロ−エチル）−ジメチル−アミン塩酸塩２１８mg（１．５mmol、１．５当量）及びＫ２ＣＯ３ ４１８mg（３mmol、３当量）を加えた。撹拌を６０℃で一晩続けた。混合物を水に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗４−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、オフホワイトの固体として得た。次にこの粗物質をＣＨ２Ｃｌ２ ５mlに溶解し、ＴＦＡ １mlを加えた。室温で２時間の後、ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ＝９）を加えて反応をクエンチし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。減圧下で濃縮して、標記化合物２００mg（６１％）を、白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２８９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） １−［１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル]−３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
一般手順Ｉに従ったアミドカップリング：
− アミン：１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
− 酸：６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４６６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２８
１−｛１−［６−クロロ−１−（３−フルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
一般手順IIIに従って、１−［１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンを、市販の３−フルオロ−ベンゾイルクロリドでアシル化して、標記化合物を得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５１７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２９
１−（１−｛６−クロロ−１−［２−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
一般手順IIに従って、１−［１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンを、市販の２−ブロモ−１−（３−フルオロ−フェニル）−エタノンでアルキル化して、標記化合物を得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５３１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３０
１−｛１−［６−クロロ−１−（２−フルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
一般手順IIIに従って、１−［１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンを、市販の２−フルオロ−ベンゾイルクロリドでアシル化して、標記化合物を得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５１７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３１
１−｛１−［６−クロロ−１−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
一般手順IIIに従って、１−［１−（６−クロロ−ｌＨ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンを、市販の２，３−ジフルオロ−ベンゾイルクロリドでアシル化して、標記化合物を得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５３５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３２
１−｛１−［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
一般手順IVに従って、１−［１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンを、市販の３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドでスルホニル化して、標記化合物を得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５７１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３３
１−｛１−［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
一般手順IIに従って、１−［１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンを、市販の１−クロロメチル−３，５−ジフルオロ−ベンゼンでアルキル化して、標記化合物を得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５２１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３４
１−｛１−［６−クロロ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
一般手順IIに従って、１−［１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンを、市販の１−クロロメチル−３−フルオロ−ベンゼンでアルキル化して、標記化合物を得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５０３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３５
１−（１−｛６−クロロ−１−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
一般手順IIに従って、１−［１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンを、市販の２−クロロ−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エタノンでアルキル化して、標記化合物を得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５４９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３６
１−（１−｛６−クロロ−１−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
一般手順IIに従って、１−［１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンを、市販の２−クロロ−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エタノンでアルキル化して、標記化合物を得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５４９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３７
１−｛１−［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
一般手順IIIに従って１−［１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンを、市販の３，５−ジフルオロ−ベンゾイルクロリドでアシル化して、標記化合物を得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５３５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３８
１−（１−｛６−クロロ−１−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
一般手順IIに従って、１−［１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンを、市販の２−クロロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エタノンでアルキル化して、標記化合物を得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５３１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３９
１−（１−｛６−クロロ−１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
一般手順IIに従って、１−［１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンを、市販の２−クロロ−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エタノンでアルキル化して、標記化合物を得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５４９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４０
１−｛１−［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
ａ） １−［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（０．４nMモレキュラーシーブの存在下）中の１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（US 2004067939に記載されている）の溶液に、無水Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２当量）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（３当量）及びピリジン（４当量）を加えた。反応混合物を室温で空気雰囲気下１６時間撹拌し、デカライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１）に付して、標記化合物を収率７１％で得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３６０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
３N ＮａＯＨ水溶液中の１−［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの懸濁液を、７０℃で４８時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した後、水相をｐＨ １まで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。減圧下で濃縮して、標記化合物を収率７０％で得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３０６．０（Ｍ−Ｈ＋）。
ｃ） １−｛１−［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
一般手順Ｉに従って、１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（市販）を、６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸とカップリングして、標記化合物を得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５０７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４１
１−｛１−［６−クロロ−１−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
ＤＭＦ １ml中の１−［１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン３０mgの撹拌した溶液に、ＮａＨ（油中５５％）１．１当量を加えた。反応混合物を３０分間撹拌した後、ピペリジン−１−カルボニルクロリド１．２当量を加えた。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物２１mgを、黄色の粉末として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５０６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４２
１−｛１−［６−クロロ−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−３−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
ＤＭＦ １ml中の１−［１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン３０mgの撹拌した溶液に、ＮａＨ（油中５５％）１．１当量を加えた。反応混合物を３０分間撹拌した後、２−クロロ−１−ピペリジン−１−イル−エタノン１．２当量を加えた。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、標記化合物４mgを白色の粉末として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：６４５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４３
２−｛６−クロロ−３−［４−（３−ジエチルカルバモイルメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド
ＤＭＦ １ml中の１−［１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン３０mgの撹拌した溶液に、ＮａＨ（油中５５％）１．１当量を加えた。反応混合物を３０分間撹拌した後、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド１．２当量を加えた。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物６mgを白色の粉末として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：６２１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４４
１−（１−｛６−クロロ−１−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
一般手順IIに従って、１−［１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンを、市販の２−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エタノンでアルキル化して、標記化合物を得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５４９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４５
１−（１−｛６−クロロ−１−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
一般手順IIに従って、１−［１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンを、２−ブロモ−１−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エタノン（Journal of Medicinal Chemistry (1992), 35(14), 2617-26に記載されている）でアルキル化して、標記化合物を得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５９４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４６
２−｛６−クロロ−３−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
ＤＭＦ １ml中の１−［１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン３０mgの撹拌した溶液に、ＮａＨ（油中５５％）１．１ 当量を加えた。反応混合物を３０分間撹拌した後、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド１．２当量を加えた。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物１０mgを、白色の粉末として得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４８０．５ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４７
２−｛６−クロロ−５−メチル−３−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
ａ） １−（６−クロロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
J. Med. Chem. 1991, 34, 140に記載されている手順を使用して、６−クロロ−５−メチル−１Ｈ−インドール０．２５０ｇ（０．００２mol）から、標記化合物０．３８ｇ（９６％）を、白色の固体として調製した。
ｂ） ２−｛６−クロロ−５−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−インドール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
ＤＭＦ １０ml中の１−（６−クロロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（０．３８ｇ）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（油中６０％）６４mg（１．１当量）を０℃で加えた。混合物を３０分間撹拌した後、ジメチルアミノ−アセチルクロリド０．１６ml（１．１当量）を加えた。混合物をさらに１時間撹拌し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標記化合物３００mg（６０％）を、白色の固体として得た。
ｃ） ６−クロロ−１−ジメチルカルバモイルメチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
J. Med. Chem. 1991, 34, 140に記載されている同様の手順を使用して、２−［６−クロロ−５−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−インドール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド０．２８０ｇから、標記化合物０．１８ｇ（７６％）を、白色の固体として調製した。
ｄ） ２−｛６−クロロ−５−メチル−３−[４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
一般手順Ｉに従ったアミドカップリング：
− アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（市販）
− 酸：６−クロロ−１−ジメチルカルバモイルメチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４９４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４８
２−｛５，６−ジクロロ−３−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
ａ） １−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
J. Med. Chem. 1991, 34, 140に記載されている手順を使用して、５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール０．１２０ｇ（０．６４mmol）から、標記化合物０．１１ｇ（５９％）を白色の固体として調製した。
ｂ） ２−［５，６−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−インドール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
ＤＭＦ ３ml中の１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（０．１１ｇ）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（油中６０％）１８mg（１．０５当量）を０℃で加えた。混合物を３０分間撹拌し、次にジメチルアミノ−アセチルクロリド０．０４ml（１．０当量）を加えた。混合物をさらに１時間撹拌し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標記化合物１１２mg（７８％）を、白色の固体として得た。
ｃ） ５，６−ジクロロ−１−ジメチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
J. Med. Chem. 1991, 34, 140に記載されている同様の手順を使用して、２−［５，６−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−インドール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド０．１１２ｇから、標記化合物０．０４７ｇ（４９％）を、白色の固体として調製した。
ｄ） ２−｛５，６−ジクロロ−３−[４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
一般手順Ｉに従ったアミドカップリング：
− アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（市販）
− 酸：５，６−ジクロロ−１−ジメチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５１５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。

Claims (23)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 2009501757
    ［式中、
    点線は、存在しないか、又は二重結合のいずれかであり；
    Ｒ1は、Ｈであるか、又は
    場合によりＣＮによって置換されているＣ1-6−アルキルであるか、又は
    場合により１個以上のＢによって置換されている、アリール、５員若しくは６員ヘテロアリール又はスルホニルアリールであるか、又は
    −（ＣＨ2）m−Ｒa（式中、Ｒaは、ＣＮ、ＯＲi、ＮＲiＲii；場合により１個以上のＢによって置換されている、Ｃ3-6−シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、アリール、又は５員若しくは６員ヘテロアリールである）であるか、又は
    −（ＣＨ2）n−（ＣＯ）−Ｒb若しくは−（ＣＨ2）n−（ＳＯ2）−Ｒb（式中、Ｒbは、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ3-6−シクロアルキル、−（ＣＨ2）m−ＮＲiiiＲiv、ＮＲiＲii；場合により１個以上のＢによって置換されている、Ｃ3-6−シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、アリール、又は５員若しくは６員ヘテロアリールである）であるか、あるいは
    Ｒ1とＲ3は、これらが結合しているインドール環と一緒になって、＝Ｏにより置換されていてもよい、５員又は６員ヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｒ2は、１個以上のＨ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ニトロ、場合により−ＮＲiiiＲivによって置換されているＣ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ2-6−アルケニル、ベンジルオキシであるか、あるいは
    ２個のＲ2は、これらが結合しているインドール環と一緒になって、オキソ又はジオキソ橋を形成してもよく；
    Ｒ3は、Ｈであるか、又は
    ハロであるか、又は
    −（ＣＯ）−Ｒc（式中、Ｒcは、Ｃ1-6−アルキル、−（ＣＨ2）n−ＮＲiＲii、−（ＣＨ2）n−ＮＲiiiＲiv、場合によりＣ1-6−アルキルによって置換されている５員又は６員ヘテロシクロアルキルである）であるか、又は
    Ｃ1-6−アルキル若しくはアリール（場合により、ハロ、−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ1-6−アルキル、又は−ＮＨ（ＣＯ）Ｒd（式中、Ｒdは、Ｃ1-6−アルキル（場合により、ハロ又はニトロによって置換されている）であるか、あるいはＲdは、アリール又は５員若しくは６員ヘテロアリール（場合により、ハロ、ニトロ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-6−ハロアルキルによって置換されている）である）によって置換されている）であり；
    Ｒ4は、１個以上のＨ、ハロ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-6−アルコキシであるか、あるいは
    ２個のＲ4は、これらが結合しているフェニル環と一緒になって、オキソ又はジオキソ橋を形成してもよく；
    Ｒ5は、点線が存在しないとき、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、−（ＣＨ2）m−ＮＲiＲii、アリール、又は−（ＣＨ2）n−（ＣＯ）−Ｒb（式中、Ｒbは、ＮＲiＲii又は４〜７員ヘテロシクロアルキルである）であるか、あるいは、点線が二重結合であるとき、存在せず；
    Ｒ6は、点線が二重結合であるとき、存在せず；
    Ｒ7は、Ｈ、
    Ｃｌ、又は
    ＮＲeＲf（ここで、Ｒe及びＲfは、Ｈ又はＣ1-6−アルキルであるか、あるいはＲeとＲfは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ1-6−アルキルにより置換されていてもよい５員又は６員ヘテロシクロアルキルを形成する）であるか、あるいは
    Ｒ6とＲ7は、点線が存在しないとき、一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し；
    Ｂは、ハロ、ＣＮ、ＮＲiＲii、Ｃ1-6−アルキル（場合により、ＣＮ、ハロ又はＣ1-6−アルコキシによって置換されている）、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−ハロアルコキシ、Ｃ3-6−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲiＲii、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲiＲii、（ＣＲiiiＲiv）n−フェニル、又は（ＣＲiiiＲiv）n−５員若しくは６員ヘテロアリール（ここで、フェニル又は５員若しくは６員ヘテロアリール部分は、場合により、ハロ、ＣＮ、ＮＲiＲii、Ｃ1-6−アルキル（場合により、ＣＮ又はＣ1-6−アルコキシによって置換されている）、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−ハロアルコキシ、Ｃ3-6−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲiＲii、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲiＲiiよりなる群から選択される、１個以上の置換基によって置換されている）であり；
    Ｒi及びＲiiは、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルキル−ＮＲiiiＲiv、−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲiiiＲiv、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6−アルキル又は−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲiiiＲivであり；
    Ｒiii及びＲivは、Ｈ又はＣ1-6−アルキルであり；
    ｍは、１〜６であり；
    ｎは、０〜４である］で示される化合物、並びに薬剤学的に許容しうるその塩。
  2. 点線が、存在しないか、又は二重結合のいずれかであり；
    Ｒ5が、点線が存在しないとき、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、−（ＣＨ2）m−ＮＲiＲii又はアリールであるか、あるいは、点線が二重結合であるとき、存在せず；そして
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6及びＲ7が、請求項１と同義である、請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物、並びに薬剤学的に許容しうるその塩。
  3. 点線が、存在しないか、又は二重結合のいずれかであり；
    Ｒ1が、Ｈ、又は
    場合によりＣＮ若しくはＣ1-6−アルコキシによって置換されているＣ1-6−アルキル、又は
    アリール、又は
    ５員若しくは６員ヘテロアリール、又は
    スルホニルアリール、又は
    −（ＣＨ2）m−Ｒa（式中、Ｒaは、Ｃ3-6−シクロアルキル、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、アリール、又は５員若しくは６員ヘテロアリール（場合により、ハロ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6−アルキル及びフェニル（場合により、ハロ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−ハロアルキル又はＣ1-6−アルコキシによって置換されている）よりなる群から選択される、１個以上の置換基によって置換されている）である）、又は
    −（ＣＨ2）m−ＮＲiＲii、又は
    −（ＣＨ2）n−（ＣＯ）−Ｒb（式中、Ｒbは、アリール又は５員若しくは６員ヘテロシクロアルキルである）であり；
    Ｒ2が、１個以上のＨ、ハロ、ＣＮ、ニトロ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ2-6−アルケニル、ベンジルオキシであるか、あるいは
    ２個のＲ2が、これらが結合しているインドール環と一緒になって、オキソ又はジオキソ橋を形成してもよく；
    Ｒ3が、Ｈ、又は
    ハロ、又は
    −（ＣＯ）−Ｒc（式中、Ｒcは、Ｃ1-6−アルキル、場合によりＣ1-6−アルキルによって置換されている５員又は６員ヘテロシクロアルキルであるか、あるいはＲcは、−（ＣＨ2）n−ＮＲiＲiiである）、又は
    Ｃ1-6−アルキル若しくはアリール（場合により、−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ1-6−アルキル、又は−ＮＨ（ＣＯ）Ｒd（式中、Ｒdは、Ｃ1-6−アルキル（場合により、ハロ又はニトロによって置換されている）であるか、あるいはＲdは、アリール又は５員若しくは６員ヘテロアリール（場合により、ハロ、ニトロ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-6−ハロアルキルによって置換されている）である）によって置換されている）であり；
    Ｒ4が、１個以上のＨ、ハロ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-6−アルコキシであるか、あるいは
    ２個のＲ4が、これらが結合しているフェニル環と一緒になって、オキソ又はジオキソ橋を形成してもよく；
    Ｒ5が、点線が存在しないとき、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、−（ＣＨ2）m−ＮＲiＲii又はアリールであるか、あるいは、点線が二重結合であるとき、存在せず；
    Ｒ6が、点線が二重結合であるとき、存在せず；
    Ｒ7が、Ｈ、又は
    Ｃｌ、又は
    ＮＲeＲf（ここで、ＲeとＲfは、Ｈ又はＣ1-6−アルキルであるか、あるいはＲeとＲfは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５員又は６員ヘテロシクロアルキルを形成する）であるか、あるいは
    Ｒ6とＲ7が、点線が存在しないとき、一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成し；
    Ｒi及びＲiiが、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル又は−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ1-6−アルキルから独立に選択され；
    ｍが、１〜６であり；
    ｎが、０〜４である、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物、並びに薬剤学的に許容しうるその塩。
  4. 請求項１〜３のいずれか一項記載の式（I-a）：
    Figure 2009501757
    ［式中、Ｒ1〜Ｒ4及びＲ7は、請求項１〜３のいずれか一項と同義である］で示される化合物。
  5. Ｒ1が、Ｈ、又は
    場合によりＣＮ若しくはＣ1-6−アルコキシによって置換されているＣ1-6−アルキル、又は
    アリール、又は
    ５員若しくは６員ヘテロアリール、又は
    スルホニルアリール、又は
    −（ＣＨ2）m−Ｒa（式中、Ｒaは、Ｃ3-6−シクロアルキル、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、アリール、又は５員若しくは６員ヘテロアリール（場合により、ハロ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6−アルキル及びフェニル（場合により、ハロ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−ハロアルキル又はＣ1-6−アルコキシによって置換されている）よりなる群から選択される、１個以上の置換基によって置換されている）である）、又は
    −（ＣＨ2）m−ＮＲiＲii、又は
    −（ＣＨ2）n−（ＣＯ）−Ｒb（式中、Ｒbは、アリール又は５員若しくは６員ヘテロシクロアルキルである）であり；
    Ｒ2が、１個以上のＨ、ハロ、ＣＮ、ニトロ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ2-6−アルケニル、ベンジルオキシであるか、あるいは
    ２個のＲ2が、これらが結合しているインドール環と一緒になって、オキソ又はジオキソ橋を形成してもよく；
    Ｒ3が、Ｈ、又は
    ハロ、又は
    −（ＣＯ）−Ｒc（式中、Ｒcは、Ｃ1-6−アルキル、場合によりＣ1-6−アルキルによって置換されている５員又は６員ヘテロシクロアルキルであるか、あるいはＲcは、−（ＣＨ2）n−ＮＲiＲiiである）、又は
    Ｃ1-6−アルキル若しくはアリール（場合により、−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ1-6−アルキル、又は−ＮＨ（ＣＯ）Ｒd（式中、Ｒdは、Ｃ1-6−アルキル（場合により、ハロ又はニトロによって置換されている）であるか、あるいはＲdは、アリール又は５員若しくは６員ヘテロアリール（場合により、ハロ、ニトロ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-6−ハロアルキルによって置換されている）である）によって置換されている）であり；
    Ｒ4が、１個以上のＨ、ハロ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-6−アルコキシであるか、あるいは
    ２個のＲ4が、これらが結合しているフェニル環と一緒になって、オキソ又はジオキソ橋を形成してもよく；
    Ｒ7が、Ｈ、又は
    Ｃｌ、又は
    ＮＲeＲf（ここで、ＲeとＲfは、Ｈ又はＣ1-6−アルキルであるか、あるいはＲeとＲfは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ1-6−アルキルにより置換されていてもよい、５員又は６員ヘテロシクロアルキルを形成する）であり；
    Ｒi及びＲiiが、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル又は−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ1-6−アルキルから独立に選択され；
    ｍが、１〜６であり；
    ｎが、０〜４である、請求項４記載の式（I-a）の化合物、並びに薬剤学的に許容しうるその塩。
  6. Ｒ1が、Ｈ、又は
    場合によりＣＮによって置換されているＣ1-6−アルキル、又は
    −（ＣＨ2）m−Ｒa（式中、Ｒaは、アリール（場合により、ハロ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6−アルキル及びフェニル（場合により、ハロ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−ハロアルキル又はＣ1-6−アルコキシによって置換されている）よりなる群から選択される、１個以上の置換基によって置換されている）である）であり；
    Ｒ2が、１個以上のＨ、ハロ又はＣ1-6−アルコキシであり；
    Ｒ3が、Ｈ、又は
    −（ＣＯ）−Ｒc（式中、Ｒcは、Ｃ1-6−アルキル又は場合によりＣ1-6−アルキルによって置換されている５員若しくは６員ヘテロシクロアルキルである）、又は
    Ｃ1-6−アルキルであり；
    Ｒ4が、Ｈであり；
    Ｒ7が、Ｃｌ、又は
    ＮＲeＲf（ここで、Ｒe及びＲfは、Ｈ又はＣ1-6−アルキルであるか、あるいはＲeとＲfは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ1-6−アルキルにより置換されていてもよい、５員又は６員ヘテロシクロアルキルを形成する）であり；
    ｍが、１〜６である、請求項５記載の式（I-a）の化合物、並びに薬剤学的に許容しうるその塩。
  7. 下記：
    （１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−［４−（２−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
    （１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
    （１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−［４−（２−モルホリン−４−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
    （１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
    ［４−（２−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン；
    ［４−（２−ジメチルアミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン；及び
    ［４−（２−メチルアミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン
    よりなる群から選択される、請求項６記載の式（I-a）の化合物。
  8. 請求項１〜３のいずれか一項記載の式（I-b）：
    Figure 2009501757
    ［式中、Ｒ1〜Ｒ5は、請求項１〜３のいずれか一項と同義である］で示される化合物。
  9. Ｒ1が、Ｈ、又は
    場合によりＣＮ若しくはＣ1-6−アルコキシによって置換されているＣ1-6−アルキル、又は
    アリール、又は
    ５員若しくは６員ヘテロアリール、又は
    スルホニルアリール、又は
    −（ＣＨ2）m−Ｒa（式中、Ｒaは、Ｃ3-6−シクロアルキル、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、アリール、又は５員若しくは６員ヘテロアリール（場合により、ハロ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6−アルキル及びフェニル（場合により、ハロ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−ハロアルキル又はＣ1-6−アルコキシによって置換されている）よりなる群から選択される、１個以上の置換基によって置換されている）である）、又は
    −（ＣＨ2）m−ＮＲiＲii、又は
    −（ＣＨ2）n−（ＣＯ）−Ｒb若しくは−（ＣＨ2）n−（ＳＯ2）−Ｒb（式中、Ｒbは、ＮＲiＲii；４〜７員ヘテロシクロアルキル、アリール、又は５員若しくは６員ヘテロアリール（場合により、１個以上のハロ、Ｃ1-6−アルキル（場合により、ＣＮ、ハロ又はＣ1-6−アルコキシによって置換されている）、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−ハロアルコキシ又は（ＣＲiiiＲiv）n−フェニルによって置換されている）である）であり；
    Ｒ2が、１個以上のＨ、ハロ、ＣＮ、ニトロ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ2-6−アルケニル、ベンジルオキシであるか、あるいは
    ２個のＲ2が、これらが結合しているインドール環と一緒になって、オキソ又はジオキソ橋を形成してもよく；
    Ｒ3が、Ｈ、又は
    ハロ、又は
    −（ＣＯ）−Ｒc（式中、Ｒcは、Ｃ1-6−アルキル、場合によりＣ1-6−アルキルによって置換されている５員又は６員ヘテロシクロアルキルであるか、あるいはＲcは、−（ＣＨ2）n−ＮＲiＲiiである）、又は
    Ｃ1-6−アルキル若しくはアリール（場合により、−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ1-6−アルキル、又は−ＮＨ（ＣＯ）Ｒd（式中、Ｒdは、Ｃ1-6−アルキル（場合により、ハロ又はニトロによって置換されている）であるか、あるいはＲdは、アリール又は５員若しくは６員ヘテロアリール（場合により、ハロ、ニトロ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-6−ハロアルキルによって置換されている）である）によって置換されている）であり；
    Ｒ4が、１個以上のＨ、ハロ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-6−アルコキシであるか、あるいは
    ２個のＲ4が、これらが結合しているフェニル環と一緒になって、オキソ又はジオキソ橋を形成してもよく；
    Ｒ5が、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、−（ＣＨ2）m−ＮＲiＲii、アリール、又は−（ＣＨ2）n−（ＣＯ）−Ｒb（式中、Ｒbは、ＮＲiＲii又は４〜７員ヘテロシクロアルキルである）であり；
    Ｒi及びＲiiが、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル又は−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ1-6−アルキルから独立に選択され；
    Ｒiii及びＲivが、Ｈ又はＣ1-6−アルキルであり；
    ｍが、１〜６であり；
    ｎが、０〜４である、請求項８記載の式（I-b）の化合物、並びに薬剤学的に許容しうるその塩。
  10. Ｒ1が、Ｈ、又は
    場合によりＣＮによって置換されているＣ1-6−アルキル、又は
    −（ＣＨ2）m−Ｒa（式中、Ｒaは、アリール（場合により、ハロ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6−アルキル及びフェニル（場合により、ハロ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−ハロアルキル又はＣ1-6−アルコキシによって置換されている）よりなる群から選択される、１個以上の置換基によって置換されている）である）、
    −（ＣＨ2）m−ＮＲiＲii、又は
    −（ＣＨ2）n−（ＣＯ）−Ｒb若しくは−（ＣＨ2）n−（ＳＯ2）−Ｒb（式中、Ｒbは、ＮＲiＲii；４〜７員ヘテロシクロアルキル、アリール、又は５員若しくは６員ヘテロアリール（場合により、１個以上のハロ、Ｃ1-6−アルキル（場合により、ＣＮ、ハロ又はＣ1-6−アルコキシによって置換されている）、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−ハロアルコキシ又は（ＣＲiiiＲiv）n−フェニルによって置換されている）である）であり；
    Ｒ2が、１個以上のＨ、ハロ又はＣ1-6−アルコキシであり；
    Ｒ3が、Ｈ、又は
    −（ＣＯ）−Ｒc（式中、Ｒcは、Ｃ1-6−アルキル又は場合によりＣ1-6−アルキルによって置換されている５員若しくは６員ヘテロシクロアルキルである）、又は
    Ｃ1-6−アルキルであり；
    Ｒ4が、Ｈであり；
    Ｒ5が、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、−（ＣＨ2）m−ＮＲiＲii、アリール、又は−（ＣＨ2）n−（ＣＯ）−Ｒb（式中、Ｒbは、ＮＲiＲii又は４〜７員ヘテロシクロアルキルである）であり；
    Ｒi及びＲiiが、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル又は−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ1-6−アルキルから独立に選択され；
    Ｒiii及びＲivが、Ｈ又はＣ1-6−アルキルであり；
    ｍが、１〜６であり；
    ｎが、０〜４である、請求項９記載の式（I-b）の化合物、並びに薬剤学的に許容しうるその塩。
  11. 下記：
    １−［１−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−｛１−［（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １−［１−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−（１−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−（６−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−｛１−［２−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    ｛６−クロロ−３−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−アセトニトリル；
    １−｛１−［２−（２−メチル−ブチリル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−（１−ベンジル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−｛１−［６−クロロ−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−｛１−［６−クロロ−１−（３−フルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−（１−｛６−クロロ−１−［２−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−｛１−［６−クロロ−１−（２−フルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−｛１−［６−クロロ−１−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−｛１−［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−｛１−［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−｛１−［６−クロロ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−（１−｛６−クロロ−１−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−（１−｛６−クロロ−１−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−｛１−［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−（１−｛６−クロロ−１−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−（１−｛６−クロロ−１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−｛１−［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−｛１−［６−クロロ−１−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−｛１−［６−クロロ−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−３−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    ２−｛３−［１−（６−クロロ−１−ジエチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド；
    １−（１−｛６−クロロ−１−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−（１−｛６−クロロ−１−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    ２−｛６−クロロ−３−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
    ２−｛６−クロロ−５−メチル−３−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
    ２−｛５，６−ジクロロ−３−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
    よりなる群から選択される、請求項１０記載の式（I-b）の化合物。
  12. 請求項１〜１１のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：
    Figure 2009501757
    で示される化合物を、式（Ｉ）の化合物を得るために、式（III）：
    Figure 2009501757
    で示される化合物と反応させる工程を含む方法［式中、Ｒ1〜Ｒ7は、請求項１〜３のいずれか一項と同義である］。
  13. 請求項１〜１１のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（IV）：
    Figure 2009501757
    で示される化合物を、式（Ｉ）の化合物を得るために、式：Ｒ1−Ｘの化合物と反応させる工程を含む方法［式中、Ｒ1〜Ｒ7は、請求項１〜３のいずれか一項と同義である］。
  14. 請求項４〜７のいずれか一項記載の式（I-a）の化合物の製造方法であって、式（I-a1）：
    Figure 2009501757
    で示される化合物を、式（I-a）の化合物を得るために、式：ＨＮＲeＲfのアミンと反応させる工程を含む方法［式中、Ｒ7は、ＮＲeＲfであり、そしてＲ1〜Ｒ4は、請求項４と同義である］。
  15. 請求項４〜７のいずれか一項記載の式（I-a）の化合物の製造方法であって、式（I-b1）：
    Figure 2009501757
    で示される化合物を、式（I-a）の化合物を得るために、ＰＯＣｌ3と反応させる工程を含む方法［式中、Ｒ1〜Ｒ4は、請求項４と同義であり、そしてＲ7は、Ｃｌである］。
  16. 請求項８〜１２のいずれか一項記載の式（I-b）の化合物の製造方法であって、式（I-b1）：
    Figure 2009501757
    で示される化合物を、式（I-b）の化合物を得るために、式：Ｒ5−Ｘの化合物と反応させる工程を含む方法［式中、Ｒ1及びＲ5は、Ｈではなく、そしてＲ2〜Ｒ4は、請求項８と同義である］。
  17. 請求項１２〜１６のいずれか一項記載の方法により入手可能な、式（I-a）又は（I-b）の化合物。
  18. 月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害の予防又は治療において使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式（Ｉ）、（I-a）又は（I-b）の化合物。
  19. 請求項１〜１１のいずれか一項記載の式（Ｉ）、（I-a）又は（I-b）の化合物を含む、薬剤組成物。
  20. 月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害に対して有用である、請求項１９記載の薬剤組成物。
  21. 医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式（Ｉ）、（I-a）又は（I-b）の化合物の使用。
  22. 医薬が、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害に対して有用である、請求項２１記載の使用。
  23. 本明細書に前記の発明。
JP2008521933A 2005-07-21 2006-07-11 Ｖ１ａ受容体アンタゴニストとしてのインドール−３−イル−カルボニル−ピペリジン−ベンゾイミダゾール誘導体 Expired - Fee Related JP4839374B2 (ja)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009502859A (ja) * 2005-07-29 2009-01-29 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー インドール−３−イル−カルボニル−ピペリジン及びピペラジン誘導体

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2009120443A (ru) 2006-12-08 2011-01-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Индолы, действующие в качестве антагонистов рецептора v1a
PE20081401A1 (es) * 2006-12-28 2008-10-24 Hoffmann La Roche Derivados de indol como antagonistas de receptores vasopresina
DK2240482T3 (da) * 2008-01-31 2013-10-21 Sanofi Sa Cykliske azaindol-3-carboxamider, deres fremstilling og deres anvendelse som lægemidler
HUP1000598A2 (en) 2010-11-05 2012-09-28 Richter Gedeon Nyrt Indole derivatives
EP2548864B1 (en) 2011-07-22 2014-02-19 Université Joseph Fourier Novel bis-indolic derivatives, a process for preparing the same and their uses as a drug
SG11202001498QA (en) * 2017-09-05 2020-03-30 Blackthorn Therapeutics Inc Vasopressin receptor antagonists and products and methods related thereto
HU231206B1 (hu) 2017-12-15 2021-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Triazolobenzazepinek
TW201938171A (zh) 2017-12-15 2019-10-01 匈牙利商羅特格登公司 作為血管升壓素Ｖ１ａ受體拮抗劑之三環化合物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5686624A (en) * 1992-01-30 1997-11-11 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
JP2002513425A (ja) * 1998-01-27 2002-05-08 藤沢薬品工業株式会社 バソプレシン拮抗剤としてのベンズアミド誘導体
JP2004517872A (ja) * 2000-10-27 2004-06-17 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド バソプレッシン受容体アンタゴニストおよびニューロペプチドｙモジュレーターとしての新規な置換ベンズイミダゾール−２−オン

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI317634B (en) * 2001-12-13 2009-12-01 Nat Health Research Institutes Aroyl indoles compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5686624A (en) * 1992-01-30 1997-11-11 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
JP2002513425A (ja) * 1998-01-27 2002-05-08 藤沢薬品工業株式会社 バソプレシン拮抗剤としてのベンズアミド誘導体
JP2004517872A (ja) * 2000-10-27 2004-06-17 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド バソプレッシン受容体アンタゴニストおよびニューロペプチドｙモジュレーターとしての新規な置換ベンズイミダゾール−２−オン

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009502859A (ja) * 2005-07-29 2009-01-29 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー インドール−３−イル−カルボニル−ピペリジン及びピペラジン誘導体

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