JP2010511661A - V1a受容体アンタゴニストとしてのスピロ−ピペリジン誘導体 - Google Patents
V1a受容体アンタゴニストとしてのスピロ−ピペリジン誘導体 Download PDFInfo
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- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract
Description
[式中、
X及びYは、以下の組み合わせ:
XがC=O、かつYがO、
XがCH2、かつYがO、
XがO、かつYがCH2、
XがNR7、かつYがC=O、
XがNR7、かつYがCH2、あるいは
X−Yが−C=C−又は−CH2CH2−より選択され;
R1は、水素、
CN又はOHによって場合により置換されているC1−6−アルキル、あるいは
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRaRbであり、
R2は、水素、
C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、
−(C1−6−アルキレン)−NRcRd、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)Rf、
1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているベンジル、あるいは
1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルであり;
R3は、水素、ハロ、又はC1−6−アルキルであり;
R4は、水素、
ハロ、
C1−6−アルキル、
ハロ−C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルコキシ、又は
−O−C2−10−アルケニルであり;
R5は、水素、ハロ、C1−6−アルキル、又はC1−6−アルコキシであるか;あるいは
R4及びR5は、互いに結合して、ベンゾ部分と共に環を形成し(ここで、−R4−R5−は、−O−(CH2)n−O−であり、ここで、nは、1又は2である);
R6は、水素、
CN又はOHによって場合により置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRiRj、
1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されている−O−ベンジル、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)Rf、
1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニル、
−(C1−3−アルキレン)−Rm(ここで、Rmは、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、4〜6員のヘテロシクロアルキル又は3〜6員のシクロアルキルであり、
各々、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されている)であるか;あるいは
R5及びR6は、互いに結合して、ベンゾ部分と共に環を形成し(ここで、−R5−R6−は、−O−(CH2)n−C(O)−、
−C(O)−(CH2)n−O−、又は
−O−(CH2)n−O−であり、ここで、nは、1又は2である);
R7は、水素又はC1−6−アルキルであり;
R8、R9、R10、及びR11は、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ又はハロ−C1−6アルコキシであり;
Ra、Rb、Ri及びRjは、それぞれ独立して、
水素、
C1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRkRl
(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立して、水素又はC1−6−アルキルである)であるか;あるいは
Ra及びRb、又はRi及びRjは、それらが結合する窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員の複素環を形成し;
Rc、Rd、Rg及びRhは、それぞれ独立して、
水素、
C1−6−アルキル、
−C(O)Re、又は−S(O)2Re
(ここで、Reは、
水素、
C1−6−アルキル、及び
1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノによって場合により置換されているフェニルの群より選択される)であるか、あるいは
Rc及びRd、又はRg及びRhは、それらが結合する窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員の複素環を形成するか、あるいは
Rc及びRd、又はRg及びRhは、それらが結合する窒素と共に、イソインドール−1,3−ジオンを形成し;
Rfは、
水素、
C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ;及び
1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルの群より選択される]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
[式中、
X及びYは、以下の組み合わせ:
XがC=O、かつYがO、
XがCH2、かつYがO、
XがO、かつYがCH2、
XがNR7、かつYがC=O、
XがNR7、かつYがCH2、あるいは
X−Yが−C=C−又は−CH2CH2−より選択され;
R1は、水素、
CN又はOHによって場合により置換されているC1−6−アルキル、あるいは
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRaRbであり;
R2は、水素、
C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、
−(C1−6−アルキレン)−NRcRd、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)Rf、
1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているベンジル、あるいは
1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルであり;
R3は、水素、ハロ、又はC1−6−アルキルであり;
R4は、水素、
ハロ、
C1−6−アルキル、
ハロ−C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルコキシ、又は
−O−C2−10−アルケニルであり;
R5は、水素、ハロ、C1−6−アルキル、又はC1−6−アルコキシであるか;あるいは
R4及びR5は、互いに結合して、ベンゾ部分と共に環を形成し(ここで、−R4−R5−は、−O−(CH2)n−O−であり、ここで、nは、1又は2である);
R6は、水素、
CN又はOHによって場合により置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRiRj、
1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されている−O−ベンジル、あるいは
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)Rf、
1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニル、
−(C1−3−アルキレン)−Rm(ここで、Rmは、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、4〜6員のヘテロシクロアルキル又は3〜6員のシクロアルキルであり、
各々、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されている)であるか;あるいは
R5及びR6は、互いに結合して、ベンゾ部分と共に環を形成し(ここで、−R5−R6−は、−O−(CH2)n−C(O)−、
−C(O)−(CH2)n−O−、又は
−O−(CH2)n−O−であり、ここで、nは、1又は2である);
R7は、水素又はC1−6−アルキルであり;
R8、R9、R10、及びR11は、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ又はハロ−C1−6アルコキシであり;
Ra、Rb、Ri及びRjは、それぞれ独立して、
水素、
C1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRkRl
(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立して、水素又はC1−6−アルキルである)であるか;あるいは
Ra及びRb、又はRi及びRjは、それらが結合する窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員の複素環を形成し;
Rc、Rd、Rg及びRhは、それぞれ独立して、
水素、
C1−6−アルキル、
−C(O)Re、又は−S(O)2Re
(ここで、Reは、
水素、
C1−6−アルキル、及び
1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノによって場合により置換されているフェニルの群より選択される)であるか、あるいは
Rc及びRd、又はRg及びRhは、それらが結合する窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員の複素環を形成するか、あるいは
Rc及びRd、又はRg及びRhは、それらが結合する窒素と共に、イソインドール−1,3−ジオンを形成し;
Rfは、
水素、
C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ;及び
1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルの群より選択される]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
R1は、水素、
CN又はOHによって場合により置換されているC1−6−アルキル、あるいは
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRaRb
(ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素又はC1−6−アルキルである)である。
R2は、水素、
C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、
−(C1−6−アルキレン)−NRcRd
[ここで、Rc及びRdは、それぞれ独立して、
水素、
−C(O)Re、又は−S(O)2Re
(ここで、Reは、
水素、
C1−6−アルキル、及び
1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルの群より選択される)であるか、あるいは
Rc及びRdは、それらが結合する窒素と共に、イソインドール−1,3−ジオンを形成する]、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)Rf
(ここで、Rfは、
水素、
C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、及び
1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルの群より選択される);
ハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているベンジル、あるいは
ハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルである。
R6は、水素、
CN又はOHによって場合により置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh
(ここで、Rg及びRhは、それぞれ独立して、水素、又はC1−6−アルキルより選択されるか;あるいは、ここで、
Rg及びRhは、それらが結合する窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員の複素環を形成する);
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRiRj
[ここで、Ri及びRjは、それぞれ独立して、
水素;
C1−6−アルキル;
−(C1−6−アルキレン)−NRkRl
(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立して、水素又はC1−6−アルキルである)であるか;あるいは
Ri及びRjは、それらが結合する窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員の複素環を形成する];
1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されている−O−ベンジル;
ニトロ;
ハロ;
シアノ;
C1−6−アルコキシ;
ハロ−C1−6−アルコキシ;
ハロ−C1−6−アルキル;
−(C1−6−アルキレン)−C(O)Rf
(ここで、Rfは、
水素;
C1−6−アルキル;
C1−6−アルコキシ;又は
1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルより選択される);
1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニル;
−(C1−3−アルキレン)−Rm(ここで、Rmは、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、4〜6員のヘテロシクロアルキル又は3〜6員のシクロアルキルであり、
各々、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されている)である。
R6は、水素、
CN又はOHによって場合により置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh
(ここで、Rg及びRhは、それぞれ独立して、水素、又はC1−6−アルキルより選択されるか;あるいは、ここで、
Rg及びRhは、それらが結合する窒素と共に、窒素及び酸素の群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員の複素環を形成する)、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRiRj
[ここで、Ri及びRjは、それぞれ独立して、
水素、
C1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRkRl
(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立して、水素又はC1−6−アルキルである)であるか;あるいは
Ri及びRjは、それらが結合する窒素と共に、窒素及び酸素の群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員の複素環を形成する]である。
{式中、
X及びYは、以下の組み合わせ:
XがC=O、かつYがO、
XがCH2、かつYがO、
XがO、かつYがCH2、
XがNR7、かつYがC=O、
XがNR7、かつYがCH2、あるいは
X−Yが−C=C−又は−CH2CH2−より選択され;
R1は、水素、
CN又はOHによって場合により置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRaRb
(ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素又はC1−6−アルキルである)であり;
R2は、水素、
C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、
−(C1−6−アルキレン)−NRcRd
[ここで、Rc及びRdは、それぞれ独立して、
水素、
−C(O)Re、又は−S(O)2Re
(ここで、Reは、
水素、
C1−6−アルキル、又は
1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルの群より選択される)であるか、あるいは
Rc及びRdは、それらが結合する窒素と共に、イソインドール−1,3−ジオンを形成する]、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)Rf
(ここで、Rfは、
水素、
C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、及び
1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルの群より選択される)、
ハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているベンジル、あるいは
ハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルであり;
R3は、水素、ハロ、又はC1−6−アルキルであり;
R4は、水素、
ハロ、
C1−6−アルキル、
ハロ−C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルコキシ、又は
−O−C2−10−アルケニルであり;
R5は、水素、ハロ、C1−6−アルキル、又はC1−6−アルコキシであるか;あるいは
R4及びR5は、互いに結合して、ベンゾ部分と共に環を形成し(ここで、−R4−R5−は、−O−(CH2)n−O−であり、ここで、nは、1又は2である);
R6は、水素、
CN又はOHによって場合により置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh
(ここで、Rg及びRhは、それぞれ独立して、水素、又はC1−6−アルキルより選択されるか;あるいは、ここで、
Rg及びRhは、それらが結合する窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員の複素環を形成する)、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRiRj
[ここで、Ri及びRjは、それぞれ独立して、
水素、
C1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRkRl
(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立して、水素又はC1−6−アルキルである)であるか、あるいは
Ri及びRjは、それらが結合する窒素と共に、窒素、酸素又は硫黄の群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員の複素環を形成する]、
1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されている−O−ベンジル、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)Rf、
1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニル、
−(C1−3−アルキレン)−Rm(ここで、Rmは、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、4〜6員のヘテロシクロアルキル又は3〜6員のシクロアルキルであり、
各々、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されている)であるか、あるいは
R5及びR6は、互いに結合して、ベンゾ部分と共に環を形成し(ここで、−R5−R6−は、−O−(CH2)n−C(O)−、
−C(O)−(CH2)n−O−、又は
−O−(CH2)n−O−であり、ここで、nは、1又は2である);
R7は、水素又はC1−6−アルキルであり;
R8、R9、R10、及びR11は、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1−6−アルキル又はハロ−C1−6−アルキルである}の化合物の実施態様を包含する。
{式中、
X及びYは、以下の組み合わせ:
XがC=O、かつYがO、
XがCH2、かつYがO、
XがO、かつYがCH2、
XがNR7、かつYがC=O、
XがNR7、かつYがCH2、あるいは
X−Yが−C=C−又は−CH2CH2−より選択され;
R1は、水素、
CN又はOHによって場合により置換されているC1−6−アルキル、あるいは
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRaRb
(ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素又はC1−6−アルキルである)であり;
R2は、水素、C1−6−アルキル、又はC1−6−アルコキシであり;
R3は、水素又はハロであり;
R4は、水素、
ハロ、
C1−6−アルキル、
ハロ−C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルコキシ、又は
−O−C2−10−アルケニルであり;
R5は、水素、ハロ、C1−6−アルキル、又はC1−6−アルコキシであるか;あるいは
R4及びR5は、互いに結合して、ベンゾ部分と共に環を形成し(ここで、−R4−R5−は、−O−(CH2)n−O−であり、ここで、nは、1又は2である);
R6は、水素、
CN又はOHによって場合により置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh
(ここで、Rg及びRhは、それぞれ独立して、水素、又はC1−6−アルキルより選択されるか;あるいは、ここで、
Rg及びRhは、それらが結合する窒素と共に、窒素及び酸素の群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員の複素環を形成する)、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRiRj
[ここで、Ri及びRjは、それぞれ独立して、
水素、
C1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRkRl
(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立して、水素又はC1−6−アルキルである)であるか、あるいは
Ri及びRjは、それらが結合する窒素と共に、窒素及び酸素の群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員の複素環を形成する]であり;
R7は、水素又はC1−6−アルキルであり;
R8、R9、R10、及びR11は、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1−6−アルキル又はハロ−C1−6−アルキルである}の化合物の実施態様を包含する。
[式中、
R1は、水素、又は
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRaRb
(ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素又はC1−6−アルキルである)であり;
R2は、水素であり;
R3は、水素であり;
R4は、水素又はハロであり;
R5は、水素であり;
R6は、水素、又は
CNによって場合により置換されているC1−6−アルキルであり;
R8、R9、R10、及びR11は、それぞれ独立して、水素又はハロである]の化合物の実施態様を包含する。
{式中、
R1は、水素であり;
R2は、水素又はC1−6−アルコキシであり;
R3は、水素又はハロであり;
R4は、水素又はハロであり;
R5は、水素又はC1−6−アルコキシであり;
R6は、水素、
CNによって場合により置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh
(ここで、Rg及びRhは、それぞれ独立して、水素、又はC1−6−アルキルより選択されるか;あるいは、ここで、
Rg及びRhは、それらが結合する窒素と共に、窒素及び酸素の群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員の複素環を形成する);
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRiRj
[ここで、Ri及びRjは、それぞれ独立して、
水素、
C1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRkRl
(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立して、水素又はC1−6−アルキルである)であるか、あるいは
Ri及びRjは、それらが結合する窒素と共に、窒素及び酸素の群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員の複素環を形成する]であり;
R8、R9、R10、及びR11は、それぞれ水素である}の化合物の実施態様を包含する。
[式中、
R1は、水素、又は
CNによって場合により置換されているC1−6−アルキルであり、
R2は、水素又はC1−6−アルキルであり;
R3は、水素であり;
R4は、水素、
ハロ、
C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルコキシ、又は
−O−C2−10−アルケニルであり;
R5は、水素、ハロ、C1−6−アルキル、又はC1−6−アルコキシであるか;あるいは
R4及びR5は、互いに結合して、ベンゾ部分と共に環を形成し(ここで、−R4−R5−は、−O−(CH2)n−O−であり、ここで、nは、1又は2である);
R6は、水素、又は
CNによって場合により置換されているC1−6−アルキルであり;
R8、R9、R10、及びR11は、それぞれ水素である]の化合物の実施態様を包含する。
[式中、
R1は、水素、又は
CNによって場合により置換されているC1−6−アルキルであり;
R2は、水素又はC1−6−アルキルであり;
R3は、水素又はハロであり;
R4は、水素、ハロ、又はC1−6−アルコキシであり;
R5は、水素、ハロ、C1−6−アルキル、又はC1−6−アルコキシであるか;あるいは
R4及びR5は、互いに結合して、ベンゾ部分と共に環を形成し(ここで、−R4−R5−は、−O−(CH2)n−O−であり、ここで、nは、1又は2である);
R6は、水素、又は
CNによって場合により置換されているC1−6−アルキルであり;
R7は、水素であり;
R8、R9、R10、及びR11は、それぞれ独立して、水素、ハロ、又はC1−6−アルキルである]の化合物の実施態様を包含する。
[式中、
R1〜R3及びR5〜R11は、水素であり;R4は、ハロである]の化合物の実施態様を包含する。
{5−クロロ−2−[(3−オキソ−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−インドール−7−イル}アセトニトリル、
2−{5−クロロ−2−[(3−オキソ−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド、
1’−[(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、及び
1’−[(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]−5−フルオロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン。
[5−クロロ−2−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イルカルボニル)−1H−インドール−7−イル]アセトニトリル、
1’−({5−クロロ−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−インドール−2−イル}カルボニル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]、
1−[5−クロロ−2−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イルカルボニル)−1H−インドール−7−イル]−N,N−ジメチルメタンアミン、
1’−{[5−クロロ−7−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル}−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]、
1’−[(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]、
2−[5−クロロ−2−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イルカルボニル)−1H−インドール−7−イル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アセトアミド、
1’−[(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]、
1’−({5−クロロ−7−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}カルボニル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]、及び
1’−[(4−ブロモ−3−メトキシ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]。
1’−[(3,7−ジメチル−1H−インドール−2−イル)カルボニル]スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]、及び
1’−[(3,6,7−トリメチル−1H−インドール−2−イル)カルボニル]スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]。
{2−[(5−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−5−クロロ−1H−インドール−1−イル}アセトニトリル。
(式中、X及びYは、以下の組み合わせ:
XがC=O、かつYがO、
XがCH2、かつYがO、
XがO、かつYがCH2、
XがNR7、かつYがC=O、
XがNR7、かつYがCH2、あるいは
X−Yが−C=C−又は−CH2CH2−より選択される)である]
式(I−2)の化合物(R1がHと異なる式(I)の化合物)は、標準的な手順を用い、式(I−1)のインドール誘導体を、式R1−hal(市販、ここで、halは、ハロ、好ましくはCl又はBrである)の求電子試薬でアルキル化することにより、調製されうる。誘導体(I−1)は、一般スキームAに記載のアミドカップリングを用いて調製される。
NBS=N−ブロモスクシンイミド
Boc=tert−ブトキシカルボニル
EDC=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル−カルボジイミド塩酸塩
HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
DMAP=4−ジメチルアミノピリジン
TFA=トリフルオロ酢酸
材料&方法:
ヒトV1a受容体を、ヒト肝臓の全RNAからRT−PCRによりクローン化した。コード配列は、増幅した配列の同一性を確認するために、配列決定後、発現ベクターにサブクローン化した。ヒトV1a受容体に対する本発明の化合物の親和性を実証するために、結合試験を実施した。発現ベクターで一過性にトランスフェクトして、20リットル発酵槽中で培養したHEK293細胞から、細胞膜を下記のプロトコルを用いて調製した。
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造した:
mg/錠剤
活性物質 5
乳糖 45
トウモロコシデンプン 15
微晶質セルロース 34
ステアリン酸マグネシウム 1
錠剤重量 100
以下の組成のカプセル剤を製造した:
mg/カプセル
活性物質 10
乳糖 155
トウモロコシデンプン 30
タルク 5
カプセル充填重量 200
以下の組成の坐剤を製造した:
mg/坐剤
活性物質 15
坐剤用錬剤 1285
合計 1300
CH2Cl2中のタイプ(II)のインドール−2−カルボン酸誘導体の0.1Mの撹拌した溶液に、EDC(1.3当量)、HOBt(1.3当量)、Et3N(1.3当量)及びアミン誘導体(A−H、上述の通り、1当量)を加える。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注いで、CH2Cl2で抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー又は分取HPLCにより、式(I)の化合物を得る。
DMF中の一般式(I−1)の誘導体の0.1Mの撹拌した溶液に、NaH(油中60%、2.1当量)を加える。混合物を室温で30分間撹拌した後、求電子反応物R1−hal(1.1当量)を加える。混合物を60℃でさらに14時間撹拌し、次に水に注いで、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮する。分取HPLCにより精製して、一般式(I−2)の対応する誘導体を得る。
酸1: 5−クロロ−7−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸
酢酸(5ml)中の(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−ヒドラジン 0.55g(2.85mmol)の撹拌した溶液に、ピルビン酸エチル 0.34g(2.91mmol)を加えた。混合物を35℃で2時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液に注いで、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、2−[(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−ヒドラゾノ]−プロピオン酸エチルエステル 0.702g(97%)を明橙色の固体として得た。
密閉管中の2−[(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−ヒドラゾノ]−プロピオン酸エチルエステル0.70g(2.75mmol)の溶液に、トルエン(10ml)及びアンバーリスト(amberlyst)15(1.60g)を加えた。反応混合物を120℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/Hex 1/6)により精製して、5−クロロ−7−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル0.22g(34%)を白色の固体として得た。ES−MS m/e(%):238.1(M+H+)。
CH2Cl2(10ml)中の5−クロロ−7−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル0.22g(0.9mmol)の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル0.21g、Et3N 0.13ml及びDMAP 23mgを加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、1M HCl水溶液に注いで、CH2Cl2で抽出した。反応混合物を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/Hex 1/9)により精製して、5−クロロ−7−メチル−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル 0.30g(97%)を明黄色の固体として得た。
CCl4(10ml)中の5−クロロ−7−メチル−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル 0.30g(0.9mmol)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(NBS)0.16g及び過酸化ベンゾイル 11mgを加えた。反応混合物を1時間加熱還流し、室温に冷ました。スクシンイミドを濾別し、溶媒を減圧下で除去して、7−ブロモメチル−5−クロロ−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル 0.35g(95%)を明褐色の固体として得た。この生成物を次の工程(不安定な)に直接使用した。
DMSO(10ml)中の7−ブロモメチル−5−クロロ−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル 1.00g(2.4mmol)の溶液に、シアン化ナトリウム 0.12gを室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで、生成物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/Hex 9/1)により、5−クロロ−7−シアノメチル−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル 0.31g(36%)を明黄色の油状物として得た。
CH2Cl2(8ml)中の5−クロロ−7−シアノメチル−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル0.30g(0.8mmol)の溶液に、TFA 2mlを室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物をEtOAcに取り、NaHCO3水溶液で中和した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。分取HPLC(30% CH3CN/H2O)により、5−クロロ−7−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル 81mg(35%)を白色の固体として得た。
THF/EtOH/H2O(5ml)中の5−クロロ−7−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル81mg(0.3mmol)の溶液に、LiOH.H2O 39mgを室温で加えた。反応混合物を40℃で3時間撹拌し、次に1M HCl水溶液で酸性化した。生成物をEtOAcで抽出し、真空下で濃縮して、5−クロロ−7−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸 71mg(98%)を白色の固体として得た。ES−MS m/e(%):232.9(M−H+)。
THF(1ml)中の7−ブロモメチル−5−クロロ−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル 0.11g(0.26mmol)の溶液に、モルホリン40μlを室温で加えた。反応混合物を40℃で1時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2(1m)に溶解し、TFA 0.2mlを室温で加え、撹拌を一晩続けた。分取HPLC(30% CH3CN/H2O)により、5−クロロ−7−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル 53mg(62%)を無色の油状物として得た。
THF/EtOH/H2O(2.5ml)中の5−クロロ−7−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル 53mg(0.16mmol)の溶液に、LiOH.H2O 21mgを室温で加えた。反応混合物を45℃で1時間撹拌し、次に1M HCl水溶液で酸性化した。生成物をEtOAcで抽出し、真空下で濃縮して、5−クロロ−7−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−カルボン酸 12mg(25%)を白色の固体として得た。ES−MS m/e(%):293.1(M−H+)。
THF(1ml)中の7−ブロモメチル−5−クロロ−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル 0.125g(0.30mmol)の溶液に、1−メチル−ピペラジン55mgを室温で加えた。反応混合物を40℃で1時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2(1ml)に溶解し、TFA 0.2mlを室温で加え、撹拌を一晩続けた。分取HPLC(30% CH3CN/H2O)により、5−クロロ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル30mg(29%)を無色の油状物として得た。
THF/EtOH/H2O(2.5ml)中の5−クロロ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル30mg(0.09mmol)の溶液に、LiOH.H2O 6mgを室温で加えた。反応混合物を45℃で1時間撹拌し、次に1M HCl水溶液で酸性化した。生成物をEtOAcで抽出し、真空下で濃縮して、5−クロロ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−カルボン酸10mg(36%)を白色の固体として得た。ES−MS m/e(%):306.2(M−H+)。
THF(3ml)中の7−ブロモメチル−5−クロロ−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル(前述の)0.200g(0.48mmol)の溶液に、ジメチルアミン(EtOH中5.6M)0.17mlを室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2(1m)に溶解し、TFA 0.2mlを室温で加えて、撹拌を一晩続けた。分取HPLC(30% CH3CN/H2O)により、5−クロロ−7−ジメチルアミノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル67mg(50%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e(%):281.3(M+H+)。
THF/EtOH/H2O(5ml)中の5−クロロ−7−ジメチルアミノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル90mg(0.32mmol)の溶液に、LiOH.H2O 23mgを室温で加えた。反応混合物を45℃で1時間撹拌し、次に1M HCl水溶液で酸性化した。生成物をEtOAcで抽出し、真空下で濃縮して、5−クロロ−7−ジメチルアミノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸34mg(42%)を白色の固体として得た。ES−MS m/e(%):251.3(M−H+)。
ES−MS m/e(%):199.0(M−H+)。
実施例1
1’−[(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]−5−フルオロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
− アミン:5−フルオロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(WO01/14376に記載)、
− 酸:5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):399.1(M+H+)。
1’−[(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
− アミン:3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(J. Org. Chem. 1975, 40, 1427に記載)、
− 酸:5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):381.1(M+H+)。
2−{5−クロロ−2−[(5−フルオロ−3−オキソ−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド
ES−MS m/e(%):484.5(M+H+)。
2−{5−クロロ−2−[(3−オキソ−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド
ES−MS m/e(%):466.3(M+H+)。
{5−クロロ−2−[(3−オキソ−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−インドール−7−イル}アセトニトリル
− アミン:3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(J. Org. Chem. 1975, 40, 1427に記載)、
− 酸:5−クロロ−7−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):420.1(M+H+)。
1’−[(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]
− アミン:3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]
− 酸:5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):351.5(M+H+)。
1’−[(6−メトキシ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]
− アミン:3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]
− 酸:6−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):363.5(M+H+)。
1’−[(4−ブロモ−3−メトキシ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]
− アミン:3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]
− 酸:4−ブロモ−3−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(European Journal of Medicinal Chemistry (1997), 32(3), 253-261に記載)、
ES−MS m/e(%):441.4(M+H+)。
1’−[(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]
− アミン:3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]
− 酸:5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):365.0(M+H+)。
[5−クロロ−2−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イルカルボニル)−1H−インドール−7−イル]アセトニトリル
− アミン:3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン](J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載)、
− 酸:5−クロロ−7−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):406.2(M+H+)。
1’−{[5−クロロ−7−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル}−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]
− アミン:3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン](J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載)、
− 酸:5−クロロ−7−モルホリン−4イルメチル−1H−インドール−2−カルボン酸
ES−MS m/e(%):466.3(M+H+)。
1’−({5−クロロ−7−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}カルボニル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]
− アミン:3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン](J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載)、
− 酸:5−クロロ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−カルボン酸
ES−MS m/e(%):479.3(M+H+)。
2−[5−クロロ−2−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イルカルボニル)−1H−インドール−7−イル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アセトアミド
酢酸(5ml)中の[5−クロロ−2−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イルカルボニル)−1H−インドール−7−イル]アセトニトリル 100mg(0.25mmol)の溶液に、H2O 3ml及び濃H2SO4 3mlを室温で加えた。反応混合物を80℃で1時間、かつ80℃で一晩加熱した。生成物をEtOAcで抽出し、真空下で濃縮して、[5−クロロ−2−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イルカルボニル)−1H−インドール−7−イル]酢酸 94mg(90%)を白色の固体として得た。ES−MS m/e(%):422.9(M−H+)。
CH2Cl2 3ml中の[5−クロロ−2−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イルカルボニル)−1H−インドール−7−イル]酢酸 30mg(0.070mmol)の撹拌した溶液に、BOP 31mg(0.07mmol)及びHuenig塩基 24μLを加えた。30分後、N,N−ジメチル−メタンジアミン 6mgを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注いで、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 9/1)により、2−[5−クロロ−2−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イルカルボニル)−1H−インドール−7−イル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アセトアミド 10mg(28%)を白色の固体として得た。ES−MS m/e(%):495.4(M+H+)。
1’−({5−クロロ−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−インドール−2−イル}カルボニル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]
1−[5−クロロ−2−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イルカルボニル)−1H−インドール−7−イル]−N,N−ジメチルメタンアミン
− アミン:3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン](J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載)、
− 酸:5−クロロ−7−ジメチルアミノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸
ES−MS m/e(%):424.2(M+H+)。
1’−{[5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル]カルボニル}スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]
− アミン:スピロ[ベンゾフラン−3(2H),4’−ピペリジン](WO 2006092731のように調製)
− 酸:5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):415.5(M−H+)。
1’−[(6−ブロモ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]
− アミン:スピロ[ベンゾフラン−3(2H),4’−ピペリジン](WO 2006092731のように調製)
− 酸:6−ブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):409.4(M−H+)。
1’−[(5−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−2−イル)カルボニル]スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]
− アミン:スピロ[ベンゾフラン−3(2H),4’−ピペリジン](WO 2006092731のように調製)
− 酸:5−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):377.4(M+H+)。
1’−[(6,7−ジメチル−1H−インドール−2−イル)カルボニル]スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]
− アミン:スピロ[ベンゾフラン−3(2H),4’−ピペリジン](WO 2006092731のように調製)
− 酸:6,7−ジメチル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):361.5(M+H+)。
1’−[(5−ブロモ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]
− アミン:スピロ[ベンゾフラン−3(2H),4’−ピペリジン](WO 2006092731のように調製)
− 酸:5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):409.4(M−H+)。
1’−[(5−イソプロポキシ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]
− アミン:スピロ[ベンゾフラン−3(2H),4’−ピペリジン](WO 2006092731のように調製)
− 酸:5−イソプロポキシ−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):391.4(M+H+)。
1’−{[5−(アリルオキシ)−1H−インドール−2−イル]カルボニル}スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]
− アミン:スピロ[ベンゾフラン−3(2H),4’−ピペリジン](WO 2006092731のように調製)
− 酸:5−アリルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(US 2004157841に記載)、
ES−MS m/e(%):389.4(M+H+)。
1’−(5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]インドール−6−イルカルボニル)スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]
− アミン:スピロ[ベンゾフラン−3(2H),4’−ピペリジン](WO 2006092731のように調製)
− 酸:5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]インドール−6−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):377.4(M+H+)。
1’−[(3,6,7−トリメチル−1H−インドール−2−イル)カルボニル]スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]
− アミン:スピロ[ベンゾフラン−3(2H),4’−ピペリジン](WO 2006092731のように調製)
− 酸:3,6,7−トリメチル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):375.4(M+H+)。
1’−[(3,5−ジメチル−1H−インドール−2−イル)カルボニル]スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]
− アミン:スピロ[ベンゾフラン−3(2H),4’−ピペリジン](WO 2006092731のように調製)
− 酸:3,5−ジメチル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):361.4(M+H+)。
1’−[(3,7−ジメチル−1H−インドール−2−イル)カルボニル]スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]
− アミン:スピロ[ベンゾフラン−3(2H),4’−ピペリジン](WO 2006092731のように調製)
− 酸:3,5−ジメチル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):361.4(M+H+)。
1’−[(6−メトキシ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]
− アミン:スピロ[ベンゾフラン−3(2H),4’−ピペリジン](WO 2006092731のように調製)
− 酸:6−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):363.4(M+H+)。
1’−[(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]
− アミン:スピロ[ベンゾフラン−3(2H),4’−ピペリジン](WO 2006092731のように調製)
− 酸:5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):363.4(M+H+)。
1’−[(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]
− アミン:スピロ[ベンゾフラン−3(2H),4’−ピペリジン](WO 2006092731のように調製)
− 酸:5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):351.4(M+H+)。
1’−[(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]
− アミン:スピロ[ベンゾフラン−3(2H),4’−ピペリジン](WO 2006092731のように調製)
− 酸:5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):367.4(M+H+)。
1’−[(5−クロロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)カルボニル]スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]
− アミン:スピロ[ベンゾフラン−3(2H),4’−ピペリジン](WO 2006092731のように調製)
− 酸:5−クロロ−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):381.4(M+H+)。
[5−クロロ−2−(1’H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イルカルボニル)−1H−インドール−1−イル]アセトニトリル
− アミン:スピロ[ベンゾフラン−3(2H),4’−ピペリジン](WO 2006092731のように調製)
− 酸:5−クロロ−1−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):406.4(M+H+)。
5−ブロモ−1’−[(6−ブロモ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン
− アミン:5−ブロモ−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン(本明細書で後述するように調製)
− 酸:6−ブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):504.3(M+H+)。
THF(500ml)中のオキシンドール4(6.25g、47mmol)の溶液を−78℃に冷却し、それにTHF(300ml)中のナトリウムヘキサメチルジシラジド(43g、235mmol)の溶液をN2雰囲気下で滴下した。−78℃で45分間撹拌した後、N−メチルビス(2−クロロメチル)アミン塩酸塩(9g、47mmol)を固体として加えた。反応混合物を−78℃で1時間、室温で24時間撹拌した。H2O(90ml)でクエンチした後、混合物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。有機抽出物をブライン(25ml)で洗浄し、乾燥させて、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(5〜50% MeOH/CH2Cl2、勾配)により、5を固体として6g(57%)得た。1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ 1.84 (m, 2H); 2.51 (m, 2H); 2.62 (s, 3H); 3.02 (m, 2H); 3.37 (m, 2H); 6.82 (d, 1H, J=7.68 Hz); 6.94 (t, 1H, J=7.58 Hz); 7.12 (t, 1H, J=7.7 Hz); 7.26 (d, 1H, J=9 Hz); 9.27 (br s, 1H)。
CH3CN(100ml)及びMeOH(5ml)中の1,2−ベンゾ−8−メチル−3,8−ジアザスピロ[4,5]デカン−4−オン(6.3g、29.1mmol)の溶液を−50℃に冷却し、NBS(7.8g、44mmol)を撹拌しながらゆっくり加えた。反応混合物を0℃で3.5時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(2〜20% MeOH/CH2Cl2)により精製して、6gを固体として得た。固体の化合物を酢酸エチル(600ml)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄して、乾燥(Na2SO4)させた。溶媒を真空下で蒸発させて、6を4.2g(47%)得た。1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.51 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=1.9及び8.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.2 Hz, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.86 (m, 4H)。
5−ブロモ−1,2−ジヒドロ−2−オキソスピロ[3H−インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−メチル 6(4.6g、15.6mmol)をクロロホルム(700ml)に溶解し、CNBr(22g、209.5mmol)を用いて室温で処理した。混合物を24時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、塩化メチレン(300ml)で希釈して、10% K2CO3水溶液(2×100ml)で洗浄した。混合物を乾燥(Na2SO4)させた後、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、7を固体として3.9g(82%)得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.52 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.37 (dd, J=1.8及び8.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.86 (m, 2H)。
5−ブロモ−1,2−ジヒドロ−2−オキソスピロ[3H−インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−シアノ 7(3.3g、10.8mmol)をエチレングリコール(10ml)に懸濁した。混合物をNaOH(1.8g、45mmol)中で処理し、130℃に15分間加熱した。それを塩化メチレン(500ml)で希釈し、10% K2CO3水溶液(2×100ml)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(30% MeOH/CH2Cl2)により精製して、2を明るいセラミック白色の固体として1.8g(60%)得た。融点256〜258℃。1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 10.6 (br s, 1H, NH), 7.57 (d, J=1.84Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.05 (br s, 1H, NH), 3.06 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.55 (m, 2H)、13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ 180.93, 140.64, 137.98, 130.42, 126.75, 113.20, 111.45, 46.24, 40.92, 32.94。分析:C12H13BrN2Oの計算値:C, 51.26; H, 4.66; N, 9.9。実測値:C, 50.87; H, 4.91; N, 9.67。
5−ブロモ−1’−[(5−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−2−イル)カルボニル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン
− アミン:5−ブロモ−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン(本明細書で上述したように調製)
− 酸:5−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):468.4(M+H+)。
5−ブロモ−1’−[(6,7−ジメチル−1H−インドール−2−イル)カルボニル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン
− アミン:5−ブロモ−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン(本明細書で上述したように調製)
− 酸:6,7−ジメチル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):452.4(M+H+)。
5−ブロモ−1’−[(5−ブロモ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン
− アミン:5−ブロモ−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン(本明細書で上述したように調製)
− 酸:5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):504.3(M+H+)。
5−ブロモ−1’−(5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]インドール−6−イルカルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン
− アミン:5−ブロモ−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン(本明細書で上述したように調製)
− 酸:5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]インドール−6−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):468.3(M+H+)。
5−ブロモ−1’−[(3,6,7−トリメチル−1H−インドール−2−イル)カルボニル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン
− アミン:5−ブロモ−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン(本明細書で上述したように調製)
− 酸:3,6,7−トリメチル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):466.4(M+H+)。
5−ブロモ−1’−[(3,7−ジメチル−1H−インドール−2−イル)カルボニル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン
− アミン:5−ブロモ−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン(本明細書で上述したように調製)
− 酸:3,7−ジメチル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):452.4(M+H+)。
5−ブロモ−1’−[(6−メトキシ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン
− アミン:5−ブロモ−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン(本明細書で上述したように調製)
− 酸:6−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):454.4(M+H+)。
5−ブロモ−1’−[(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン
− アミン:5−ブロモ−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン(本明細書で上述したように調製)
− 酸:5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):442.3(M+H+)。
5−ブロモ−1’−[(7−メチル−1H−インドール−2−イル)カルボニル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン
− アミン:5−ブロモ−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン(本明細書で上述したように調製)
− 酸:7−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):438.4(M+H+)。
5−ブロモ−1’−[(4−クロロ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン
− アミン:5−ブロモ−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン(本明細書で上述したように調製)
− 酸:4−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):458.3(M+H+)。
5−ブロモ−1’−[(5−クロロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)カルボニル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン
− アミン:5−ブロモ−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン(本明細書で上述したように調製)
− 酸:5−クロロ−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):472.3(M+H+)。
− アミン:5−ブロモ−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン(本明細書で上述したように調製)
− 酸:1−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸(本明細書の下記で調製)、
ES−MS m/e(%):463.3(M+H+)。
{2−[(5−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−5−クロロ−1H−インドール−1−イル}アセトニトリル
− アミン:5−ブロモ−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン(本明細書で上述したように調製)
− 酸:5−クロロ−1−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸(本明細書の下記で調製)、
ES−MS m/e(%):497.3(M+H+)。
1’−[(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]−4−メチルスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン
− アミン:4−メチルスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン
− 酸:5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):394.4(M+H+)。
Claims (20)
- 一般式(I):
[式中、
X及びYは、以下の組み合わせ:
XがC=O、かつYがO、
XがCH2、かつYがO、
XがO、かつYがCH2、
XがNR7、かつYがC=O、
XがNR7、かつYがCH2、あるいは
X−Yが−C=C−又は−CH2CH2−より選択され;
R1は、水素、
CN又はOHによって場合により置換されているC1−6−アルキル、あるいは
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRaRbであり、
R2は、水素、
C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、
−(C1−6−アルキレン)−NRcRd、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)Rf、
1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているベンジル、あるいは
1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルであり;
R3は、水素、ハロ、又はC1−6−アルキルであり;
R4は、水素、
ハロ、
C1−6−アルキル、
ハロ−C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルコキシ、又は
−O−C2−10−アルケニルであり;
R5は、水素、ハロ、C1−6−アルキル、又はC1−6−アルコキシであるか;あるいは
R4及びR5は、互いに結合して、ベンゾ部分と共に環を形成し(ここで、−R4−R5−は、−O−(CH2)n−O−であり、ここで、nは、1又は2である);
R6は、水素、
CN又はOHによって場合により置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRiRj、
1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されている−O−ベンジル、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)Rf、
ハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニル、
−(C1−3−アルキレン)−Rm(ここで、Rmは、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、4〜6員のヘテロシクロアルキル又は3〜6員のシクロアルキルであり、
各々、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されている)であるか;あるいは
R5及びR6は、互いに結合して、ベンゾ部分と共に環を形成し(ここで、−R5−R6−は、−O−(CH2)n−C(O)−、
−C(O)−(CH2)n−O−、又は
−O−(CH2)n−O−であり、ここで、nは、1又は2である);
R7は、水素又はC1−6−アルキルであり;
R8、R9、R10、及びR11は、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ又はハロ−C1−6アルコキシであり;
Ra、Rb、Ri及びRjは、それぞれ独立して、
水素、
C1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRkRl
(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立して、水素又はC1−6−アルキルである)であるか;あるいは
Ra及びRb、又はRi及びRjは、それらが結合する窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員の複素環を形成し;
Rc、Rd、Rg及びRhは、それぞれ独立して、
水素、
C1−6−アルキル、
−C(O)Re、又は−S(O)2Re
(ここで、Reは、
水素、
C1−6−アルキル、及び
1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノによって場合により置換されているフェニルの群より選択される)であるか、あるいは
Rc及びRd、又はRg及びRhは、それらが結合する窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員の複素環を形成するか、あるいは
Rc及びRd、又はRg及びRhは、それらが結合する窒素と共に、イソインドール−1,3−ジオンを形成し;
Rfは、
水素、
C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ;又は
1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルより選択される]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - R1が、水素、
CN又はOHによって場合により置換されているC1−6−アルキル、あるいは
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRaRb
(ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素又はC1−6−アルキルである)である、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - R2が、水素、
C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、
−(C1−6−アルキレン)−NRcRd
[ここで、Rc及びRdは、それぞれ独立して、
水素、
−C(O)Re、又は−S(O)2Re
(ここで、Reは、
水素、
C1−6−アルキル、又は
1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルの群より選択される)であるか、あるいは
Rc及びRdは、それらが結合する窒素と共に、イソインドール−1,3−ジオンを形成する]、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)Rf
(ここで、Rfは、
水素、
C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、又は
1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルより選択される);
ハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているベンジル、あるいは
ハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルである、請求項1または2に記載の式(I)の化合物。 - R2が、水素、C1−6−アルキル又はC1−6−アルコキシである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R3が、水素又はハロである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R6が、水素、
CN又はOHによって場合により置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh
(ここで、Rg及びRhは、それぞれ独立して、水素、又はC1−6−アルキルより選択されるか;あるいは、ここで、
Rg及びRhは、それらが結合する窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員の複素環を形成する);
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRiRj
[ここで、Ri及びRjは、それぞれ独立して、
水素;
C1−6−アルキル;
−(C1−6−アルキレン)−NRkRl
(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立して、水素又はC1−6−アルキルである)であるか;あるいは
Ri及びRjは、それらが結合する窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員の複素環を形成する];
1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されている−O−ベンジル;
ニトロ;
ハロ;
シアノ;
C1−6−アルコキシ;
ハロ−C1−6−アルコキシ;
ハロ−C1−6−アルキル;
−(C1−6−アルキレン)−C(O)Rf
(ここで、Rfは、
水素;
C1−6−アルキル;
C1−6−アルコキシ;又は
1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルの群より選択される);
1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニル;
−(C1−3−アルキレン)−Rm(ここで、Rmは、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、4〜6員のヘテロシクロアルキル又は3〜6員のシクロアルキルであり、
各々、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されている)である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。 - R6が、水素、
CN又はOHによって場合により置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh
(ここで、Rg及びRhは、それぞれ独立して、水素、又はC1−6−アルキルより選択されるか;あるいは、ここで、
Rg及びRhは、それらが結合する窒素と共に、窒素及び酸素の群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員の複素環を形成する)、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRiRj
[ここで、Ri及びRjは、それぞれ独立して、
水素、
C1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRkRl
(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立して、水素又はC1−6−アルキルである)であるか;あるいは
Ri及びRjは、それらが結合する窒素と共に、窒素及び酸素の群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員の複素環を形成する]である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。 - XがC=Oであり、YがOである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- XがCH2であり、YがOである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- XがOであり、YがCH2である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- {5−クロロ−2−[(3−オキソ−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−インドール−7−イル}アセトニトリル、
2−{5−クロロ−2−[(3−オキソ−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド、
1’−[(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−[(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]−5−フルオロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
[5−クロロ−2−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イルカルボニル)−1H−インドール−7−イル]アセトニトリル、
1’−({5−クロロ−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−インドール−2−イル}カルボニル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]、
1−[5−クロロ−2−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イルカルボニル)−1H−インドール−7−イル]−N,N−ジメチルメタンアミン、
1’−{[5−クロロ−7−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル}−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]、
1’−[(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]、
2−[5−クロロ−2−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イルカルボニル)−1H−インドール−7−イル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アセトアミド、
1’−[(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]、
1’−({5−クロロ−7−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}カルボニル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]、
1’−[(4−ブロモ−3−メトキシ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]、
1’−[(3,7−ジメチル−1H−インドール−2−イル)カルボニル]スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]、
1’−[(3,6,7−トリメチル−1H−インドール−2−イル)カルボニル]スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]、及び
{2−[(5−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−5−クロロ−1H−インドール−1−イル}アセトニトリルからなる群より選択される、式(I)の化合物。 - 請求項12及び13のいずれか一項に記載の方法により得られる式(I)の化合物。
- 月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシン分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害の予防又は治療に使用するための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を含む医薬組成物。
- 月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシン分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害に対して有用な、請求項16に記載の医薬組成物。
- 医薬の調製のための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 医薬が、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシン分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害に対して有用である、請求項18に記載の使用。
- 本明細書に記載の発明。
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