JPH04211655A - スピロ環式オキシトシン拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】本発明は産科分野に関する。産科分野にお
いて、最も重要な問題の１つは早産の管理である。妊娠
２０週目以後に達した有意数の妊産婦は早産及び未熟分
娩をおこすが、これは新生児罹患及び死亡の主原因であ
る。 【０００２】選択的オキシトシン拮抗剤は理想的な分娩
抑制剤（ｔｏｃｏｌｙｔｉｃ　ａｇｅｎｔ）であろうと
最近提案された。 この数年間において、オキシトシンはヒトを含めたいく
つかの哺乳動物種における分娩の生理学的開始物質であ
ることを強く示唆する証拠が蓄積された。オキシトシン
は、部分的には子宮筋層を直接収縮させることで、また
部分的には子宮内膜／脱落膜からの収縮プロスタグラン
ジン類の合成及び放出を高めることでこの効果を発揮す
ると考えられる。しかも、これらのプロスタダランジン
類は頚部熟成プロセスにおいて重要であろう。これらの
メカニズムにより、（期日及び早期）分娩プロセスはオ
キシトシンに対する子宮の高感受性で開始されるが、こ
れはこの組織におけるオキシトシンレセプター数に関し
て十分文献上証明された増加に一部起因している。オキ
シトシンレセプター及び高子宮感受性のこの“上昇調節
”（ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）は、分娩日に向けて
エストロゲンの血漿レベルを上昇させる向性効果に基づ
くようである。子宮に対するオキシトシンの直接（収縮
）及び間接（高プロスタグランジン合成）効果を双方と
も遮断することにより、選択的オキシトシン拮抗剤は早
産の治療に関して現療法よりも有効のようである。加え
て、分娩日におけるオキシトシンは子宮に対してのみ主
効果を有するため、このような化合物はたとえあるにし
てもほとんど副作用を有しないと予想される。 【０００３】本発明の化合物は月経困難症の治療にも有
用であろう。この症状は排卵サイクル中のメンスに伴う
周期的痛みで特徴付けられる。痛みは、おそらく分泌子
宮内膜で産生されるプロスタグランジン類の作用で媒介
される子宮収縮及び虚血に起因すると考えられる。子宮
に対するオキシトシンの直接及び関節的効果双方を遮断
することにより、選択的オキシトシン拮抗剤は月経困難
症を治療する上で現療法よりも有効であろう。 【０００４】本発明のもう１つの用途は、帝王切開分娩
に先立つ分娩の抑制用である。あるスピロインダニルピ
ペリジン類及びスピロインデニルピペリジン類は公知で
あるが（米国特許第３，６５４，２８７号及び第３，６
６６，７６４号明細書）、しかしながら、それらは本発
明の有用性と全く異なる麻酔剤として有用であると報告
されている。 【０００５】したがって、動物、好ましくは哺乳動物、
特にヒトにおける病状においてオキシトシンの機能と更
に有効に拮抗する物質を同定することが本発明の目的で
あった。更に選択的にオキシトシンを阻害する新規化合
物を製造することが本発明のもう１つの目的であった。 哺乳動物の病状に関してオキシトシンの機能に拮抗する
方法を開発することが本発明の更にもう１つの目的であ
った。特に早産及び月経困難症のオキシトシン関連障害
を予防又は治療する方法を開発することも本発明の目的
である。 【０００６】式Ｉの化合物はオキシトシンの拮抗剤であ
って、オキシトシンレセプターと結合することがここに
発見された。これらの化合物は動物、好ましくは哺乳動
物、特にヒトのオキシトシン関連障害の治療及び予防に
関して有用である。これらの障害は主に早産及び月経困
難症である。本化合物は帝王切開分娩に先立つ分娩の抑
制についても有用性を有するであろう。 【０００７】本発明は下記式の化合物及びその薬学上許
容される塩に関する： 【化９】 上記式中： Ｘ１は水素、Ｃ１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、低
級アルケニル、低級アルキニル、−Ｘ４ＣＯＯＲ５、−
Ｘ５−シクロ低級アルキル、−Ｘ４ＮＲ６Ｒ７、−Ｘ４
ＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｘ４ＣＮ、−Ｘ４ＣＦ３、ヒドロキ
シ、シアノ、アミノ、ニトロ、低級アシルアミノ、ハロ
ゲン又は低級アルコキシである； 【０００８】Ｘ２は 【化１０】 である； 【０００９】Ｘ３は 【化１１】 である； Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は各々独立して水素、Ｃ１−６直鎖
もしくは分枝鎖アルキル、２−ピリジル、３−ピリジル
、４−ピリジル又は置換もしくは非置換フェニルである
が、ここでフェニルが置換されている場合、１又は２の
置換基が存在し、それはフェニル環上のいかなる位置で
あってもよく、その置換基は各々独立してハロゲン、Ｃ
１−６低級アルキル、Ｃ１−６低級アルコキシ、カルボ
キシル、シアノ、低級アルキルチオ、カルボキシ低級ア
ルキル、ニトロ、−ＣＦ３又はヒドロキシである；【０
０１０】Ｒ４は 【化１２】 である； 【００１１】Ｒ５はＨ、低級アルキル、シクロ低級アル
キル、置換又は非置換フェニルであるが、ここでフェニ
ルが置換されている場合、１又は２の置換基が存在し、
それはフェニル環上のいかなる位置であってもよく、置
換基は各々独立してハロゲン、Ｃ１−６低級アルキル、
Ｃ１−６低級アルコキシ、ニトロ又はＣＦ３である；【
００１２】Ｒ６及びＲ７は各々独立してＲ５であるかあ
るいはＮＲ６Ｒ７基のＮと一緒になって非置換又は一も
しくは二置換で飽和又は不飽和の４−７員ヘテロシクロ
環又はベンゾ縮合４−７員ヘテロシクロ環を形成してい
るが、上記ヘテロシクロ環及び上記ベンゾ縮合ヘテロシ
クロ環は更にＯ及びＮＣＨ３から選択される第二ヘテロ
原子を含んでいてもよく、１つ又は２以上の置換基は各
々独立してＣ１−４アルキルから選択される；【００１
３】Ｒ８は 【化１３】 である； 【００１４】Ｒ９は置換もしくは非置換フェニル（置換
基は１又は２のハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、
低級アルキルチオ、カルボキシル、カルボキシ低級アル
キル、ニトロ、−ＣＦ３、ヒドロキシであってよい）；
２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル；Ｃ１−１
５低級アルキル、シクロ低級アルキル、ポリシクロ低級
アルキル、ビシクロ低級アルキル、トリシクロ低級アル
キル［それらはいずれも１又は２の炭素原子の代わりに
Ｏ又はＮ及び／又は隣接炭素原子間に１以上の二重又は
三重結合を含んでいてもよく、しかもそれらはいずれも
置換されていても又は非置換であってもよく、その場合
に置換基は各々独立して１又は２の−ＯＨ，＝Ｏ，【化
１４】 −ＯＲ１、−ＮＲ１２、ＮＨＢＯＣ、ハロゲン、低級ア
ルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ
低級アルキル、カルボアルコキシ低級アルキル、（ＣＨ
２）ｎＮＲ１２、置換もしくは非置換フェニル（置換基
は１又は２のハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低
級アルキルチオ、カルボキシル、カルボキシ低級アルキ
ル、ニトロ、−ＣＦ３、ヒドロキシであってよい）であ
る］である； 【００１５】ｎは０〜４である； 【００１６】Ｘ４は不存在又はＣ１−４アルキルである
；【００１７】Ｘ５は不存在又はＣ１−４アルキル、Ｏ
もしくはＮＨである。 【００１８】式Ｉの好ましい化合物は下記の場合である
： Ｘ１は水素、ハロゲン又はＣ１−６直鎖もしくは分枝鎖
アルキルである； Ｘ２は−ＣＨ２−ＣＨ２−，−ＣＨ＝ＣＨ−又はＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ２である； Ｘ３は−ＣＨ２−ＣＨ２−である； Ｒ４は 【化１５】 である； Ｒ８は−（ＣＨ２）ｎＲ９である； 【００１９】Ｒ９は置換もしくは非置換フェニル（置換
基は１又は２のハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、
低級アルキルチオ、カルボキシル、カルボキシ低級アル
キル、ニトロ、−ＣＦ３、ヒドロキシであってよい）；
２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル；Ｃ１−１
５低級アルキル、シクロ低級アルキル、ポリシクロ低級
アルキル、ビシクロ低級アルキル、トリシクロ低級アル
キル［それらはいずれも１又は２の炭素原子の代わりに
Ｏ又はＮ及び／又は隣接炭素原子間に１以上の二重又は
三重結合を含んでいてもよく、しかもそれらはいずれも
置換されていても又は非置換であってもよく、その場合
に置換基は各々独立して１又は２の−ＯＨ，＝Ｏ，【化
１６】 −ＯＲ１，−ＮＲ１，ＮＨＢＯＣ、ハロゲン、低級アル
コキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ低
級アルキル、カルボアルコキシ低級アルキル、（ＣＨ）
ＮＲ１、置換もしくは非置換フェニル（置換基は１又は
２のハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオ、カルボキシル、カルボキシ低級アルキル、ニト
ロ、−ＣＦ、ヒドロキシであってよい）である］である
； 【００２０】ｎは０〜２である。 【００２１】ここで用いられる各表現、例えばｍ、ｎ、
ｐ、低級アルキル等の定義は、それがいずれかの構造中
で２回以上出現する場合、同構造中の他の箇所における
その定義から独立している。 【００２２】ここで用いられるハロはＦ、Ｃｌ、Ｂｒま
たはＩである；低級アルキルとは炭素１〜７の直鎖又は
分岐鎖アルキルであって、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペン
チル、ヘキシル及びヘプチルがある；低級アルコキシ、
低級アルキルチオ及び他の基におけるアルキル部分は前
記と同義の低級アルキルである；シクロ低級アルキルは
炭素３〜２０のシクロアルキルであって、例えばシクロ
ヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、１又は２
−アダマンチル、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．
１］ヘプチルのような単又は多環式である；低級アルケ
ニルは炭素１〜７の直鎖又は分岐鎖アルケニルである；
アシルはホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイ
ル又はブチリルである；低級アルキニルは炭素１〜７の
直鎖又は分岐鎖アルキニルである。Ｂｏｃはｔ−ブトキ
シカルボニルである。 【００２３】式Ｉの化合物の薬学上許容される塩として
は、例えば無毒性の無機又は有機酸から形成される式Ｉ
の化合物の慣用的無毒性塩又は四級アンモニウム塩があ
る。例えば、このような慣用的無毒性塩としては、塩酸
、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等
のような無機酸から誘導される塩及び酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、
マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グ
ルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、
２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸
、イセチオン酸等のような有機酸から製造される塩があ
る。 【００２４】本発明の薬学上許容される塩は、化学的常
法により塩基性又は酸性部分を含む式Ｉの化合物から合
成しうる。通常、塩は適切な溶媒又は様々な溶媒組合せ
中において遊離塩基又は酸を化学量論量又は過剰の所望
塩形成無機又は有機酸又は塩基と反応させることにより
製造される。 【００２５】式Ｉの酸の薬学上許容される塩は、例えば
ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネ
シウムのアルカリ又はアルカリ土類金属ヒドロキシドの
ような塩基、例えばジベンジルエチレンジアミン、トリ
メチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミ
ン等のような有機塩基あるいはテトラメチルアンモニウ
ムヒドロキシド等のような四級アンモニウムヒドロキシ
ドの適量で式Ｉの酸を処理するような慣用的操作によっ
ても容易に製造される。 【００２６】オキシトシンと拮抗しうる式Ｉの化合物の
能力は、オキシトシンが関与する障害の治療及び予防の
ための哺乳動物、特にヒト用薬剤としてこれらの化合物
を有用なものにしている。このような障害例としては早
産及び特に月経困難症がある。これらの化合物は、帝王
切開分娩に先立つ分娩抑制に関する有用性も有している
。バソプレシン対オキシトシンの公知関係のせいで、本
発明の化合物はバソプレシン拮抗剤としても有用である
。それらはバソプレシン障害に伴う病状の治療又は予防
に関しても有用である。 【００２７】式Ｉの化合物は、標準的医薬実務に従い、
好ましくは医薬組成物中で薬学上許容されるキャリア又
は希釈剤、場合によりミョウバンのような公知アジュバ
ントと共に又は単独のいずれかでヒトに投与される。本
化合物は経口的に又は静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下を
含めて非経口的に投与することができる。 【００２８】本発明によるオキシトシン拮抗剤の経口使
用の場合、選択された化合物は例えば錠剤もしくはカプ
セルの形で又は水性溶液もしくは懸濁液として投与され
る。経口用錠剤の場合、通常用いられるキャリアとして
はラクトース及びコーンスターチがあり、ステアリン酸
マグネシウムのような滑沢剤も通常加えられる。カプセ
ル形で経口投与の場合、有用な希釈剤としてはラクトー
ス及び乾燥コーンスターチがある。水性懸濁液が経口用
に要求される場合、活性成分は乳化剤及び懸濁化剤と組
合わされる。所望であれば、ある甘味及び／又は香味剤
も加えてよい。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内用の場
合には活性成分の無菌溶液が通常調製され、溶液のｐＨ
は適切に調整かつ緩衝化されるべきである。静脈内用の
場合、溶質の全濃度は製剤を等張化させるために調節さ
れるべきである。 【００２９】式Ｉの化合物がヒトにおいてオキシトシン
の拮抗剤として用いられる場合、１日量は通常担当医に
より決定されるが、投与量は通常個別的、患者の年令、
体重及び応答並びに患者症状の重篤度に応じて変動する
。しかしながら、ほとんどの場合、有効１日量は約０．
５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内であり、１回で又は
分割して投与される。しかしながら、一部の場合ではこ
れらの制限外の投与量を用いることが必要であろう。 【００３０】 式Ｉの化合物は下記経路に従い製造される。 　　　　　経路Ｉ　　　　　　　　 【化１７】 【００３１】　　経路Ｉ（続き） 【化１８】 【００３２】　　経路Ｉ（続き） 【化１９】 【００３３】　　経路Ｉ（続き） 【化２０】 【００３４】　　　　　　経路ＩＩ　　　　　　　　【
化２１】 【００３５】　　経路ＩＩ（続き） 【化２２】 【００３６】　　　経路ＩＩＩ　　　　　　　　【化２
３】 【００３７】　　　　　　経路ＩＶ　　　　　　　　　
　【化２４】 【００３８】反応経路Ｉ〜ＩＶにおいて：ＸはＣｌ、Ｂ
ｒ、ＯＴｓ等である； ＰはＢＯＣ、Ｃｂｚ等のようなＮ保護基又は当業界で公
知の他のＮ保護基である。 【００３９】用いられる塩基は当業界で公知のＬＤＡ、
ＫｏｔＢｕ、ＮａＮＨ２又は他の強塩基である；シンボ
ル（・・・・）は例えば経路Ｉにおいて１４から１５へ
の変換のために選択される条件に応じて単又は二重結合
である；経路Ｉで使われる“脱保護”とは保護基Ｐの除
去に有効であると当業界で知られる反応条件である。 【００４０】インデン類及びそれらの２−オキソ誘導体
（１）は、マチーアら、ジャーナル・オブ・オーガニッ
ク・ケミストリー，第３６巻，第５号，第６５０−６５
４頁，１９７１年［Ｍａｔｉｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ
．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．，　Ｖｏｌ．　３６，Ｎｏ．
５，６５０−６５４（１９７１）］の方法に基づく経路
Ｉに従いスピロピペリジン類縁体に合成される。詳細に
は、構造４及び５のインデン類はアルカリ金属アミド、
アルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウムもしくは
カリウム、ＬＤＡ又は他の適切な塩基のような強塩基で
、しかる後あるいはビス（２−置換エチル）アミンの存
在下で処理されるが、その場合に各エチル鎖の置換基は
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ等のような適切な脱離基である
。アミンは通常メチル、ベンジルのような第三アルキル
基又はＢｏｃ、Ｃｂｚ等のような他の保護基を含んでい
る。保護基は当業界で公知の方法により生成物８から除
去しうる。 【００４１】マチーアら，ジャーナル・オブ・オーガニ
ック・ケミストリー，第３６巻，第５号，第６５０−６
５４頁，１９７１年でも記載される操作の変形例では、
４又は５を最初１３（Ｙ＝（ＣＨ３）２Ｎ）に、しかる
後アルキル化を繰返して１６に変換させるため、アルキ
ル化剤として例えばジメチルアミノエチルハライドの使
用を要する。熱環化でピペリジン１７を得るが、これは
前記のように脱保護されて９を生じる。経路Ｉにおいて
、１７はクロロギ酸アルキルで処理されてジメチル化カ
ルバメート１８を生じるが、これは塩基性加水分解で９
に開裂される。アルキルハライド、アシルハライド又は
無水物、アルキル又はアリールイソシアネート、アルキ
ル又はアリールスルホニルハライドのような適切な親電
子試薬と９を反応させて生成物１２を得る。これらの操
作を適切な箇所に配置した還元で還元類縁体１１を得る
。 【００４２】インデン類又はインダン類はクルックスら
，ジャーナル・オブ・ファーマキューティカル・サイエ
ンス，第７１巻，第３号，第２９１−２９４頁、１９８
２年［Ｃｒｏｏｋｓ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｐｈａｒ
ｍ．　Ｓｃｉ．，　Ｖｏｌ．　７１，Ｎｏ．　３，２９
１−２９４（１９８２）］の操作に従いスピロ［インダ
ン−１，３’−ピロリジン］−２’，５’−ジオン類２
２に合成される。この操作は経路ＩＩで記載されている
。経路ＩＩの化合物はクルックスらで記載されるように
して２３に還元され、９から１２への変換に用いられた
ような親電子試薬と反応せしめられて生成物２４を生じ
る。還元は経路ＩＩで示されるようにこれらの合成中に
散在させてもよく、その結果２４／２４Ａのインデン及
びインダン双方の修正体が得られる。 【００４３】テトラリン類３２も同様にクルックスら，
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．
　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．），第２３巻，第６７９−６８
２頁，１９８０年で記載されかつ経路ＩＶで概略化され
ているようにスピロ［テトラリン−１，３’−ピロリジ
ン類］３６に合成され、化合物３６は前記のように３７
に変換される。 【００４４】３１のようなスピロテトラリンピペリジン
類はキャンベル，ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエ
ティ，第１３７７−１３８０頁、１９５４年［Ｃａｍｐ
ｂｅｌｌ，　Ｊ．Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　１３７７−
１３８０（１９５４）で記載されるようにして製造され
る。９から１２への変換について記載されるような親電
子試薬との反応で３１から２５に変換させるが、これは
塩基しかる後アルキルもしくはアラルキルハライド又は
トシレートでアルキル化させて２６を得てもよい。２６
はグリニャール又はアルキルリチウム試薬のような有機
金属剤の添加で２７に変換させてもよく、しかもこれら
は例えばＬＡＨで還元して２９を得てもよい。一方、例
えば水素化ホウ素ナトリウムによる２６の還元しかる後
脱水で２８を得るが、これは例えばＬＡＨで還元して２
９（Ｒ２（ＣＨ２）＝Ｈ）を得てもよい。例えばＬＡＨ
による２６の還元では３０を得る。 【００４５】本発明は下記実施例を参照して更に規定さ
れるが、これは説明のためで制限のためではない。 実施例１ スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）　　
　　　　　　　　 ステップ１ ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３１ｇ，０．１４ｍｏ
ｌ）及び塩酸ビス（２−クロロエチル）アミン（２１．
６ｇ、０．１２ｍｏｌ）を環境温度で攪拌されたＣＨ２
Ｃｌ２（２５０ｍｌ）中で混合し、１５分間かけて滴下
されたトリエチルアミン（１２．８ｇ、０．１２７ｍｏ
ｌ）で処理した。１時間後、トリエチルアミン１．５ｍ
ｌを追加した。 合計２．５時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン（
１：１）で充填されたシリカゲルカラムに注ぎ、ＣＨ２
Ｃｌ２で希釈した。混合生成物分画を減圧下で蒸発乾固
させ、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−ｔ−ブチル
カルバメートを得た。 【００４６】ステップ２ 氷浴で冷却されかつ窒素雰囲気下で維持された乾燥テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ、１８ｍｌ）中のインデン（１
０．３ｇ、８９ｍｍｏｌ）溶液に１５分間かけてリチウ
ムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ
溶液１７７ｍｌ；１７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を
冷却下で３０分間攪拌し、しかる後氷浴中で攪拌された
Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−ｔ−ブチルカルバ
メート（２１．２ｇ、８８ｍｍｏｌ）溶液に１５分間か
けて加えた。混合物を窒素下冷却して２時間及び環境温
度で３０分間攪拌し、しかる後減圧下で泡状物となるま
で蒸発させた。 ＣＨ２Ｃｌ２を加え、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２中
４０％ヘキサンで充填されたシリカゲルカラムに注いだ
。カラムをＣＨＣｌ中４０％ヘキサンしかる後ＣＨ２Ｃ
ｌ２で溶出させ、生成物分画を減圧下で蒸発乾固させ、
１’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）スピロ（インデ
ン−１，４’−ピペリジン）を得た。 【００４７】ステップ３ 酢酸エチル（２５０ｍｌ）中１’−（ｔ−ブチルオキシ
カルボニル）スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン
）（１６ｇ、５６ｍｍｏｌ）を氷浴中で攪拌し、ＨＣｌ
（ｇ）で３０分間飽和させた。混合物を蒸発乾固させた
。酢酸エチルを加え、減圧下で３回除去し、残渣をジエ
チルエーテルで摩砕し、濾過して、塩酸スピロ（１Ｈ−
インデン−１，４’−ピペリジン）を得た。遊離塩基は
、炭酸水素ナトリウム水溶液中で塩酸塩をスラリー化し
てＣＨ２Ｃｌ２で抽出することにより得た。有機層を分
離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発
乾固させて、標題化合物を得た。 【００４８】実施例２ １’−［（４−メチルフェニル）スルホニル］スピロ（
１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　 塩酸スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）
（６５ｍｇ、２９３μｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホ
ニルクロリド（６１．９ｍｇ、３２５μｍｏｌ）をＣＨ
２Ｃｌ２中で混合し、トリエチルアミン（２滴）で処理
した。混合物を環境温度で１時間攪拌し、しかる後シリ
カゲルカラムに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２中３５％ヘキサンで
溶出させた。 生成物分画を合わせ、減圧下で蒸発乾固させて標題化合
物を得、これをエーテルから結晶化させ、濾過し、減圧
下環境温度で一夜乾燥させた（ｍｐ１６８−１７０℃）
。 ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度９９．８％以上 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝３３９ 　　分析計算値Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ２Ｓ：Ｃ，　７０．７
７；　Ｈ，　６．２４；　Ｎ，　４．１３．　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　実測値：Ｃ，　７０
．５０；　Ｈ，　６．２９；　Ｎ，　４．１０． 【００４９】実１’−［（４−ブロモフェニル）スルホ
ニル］スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン
） スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）（１
５ｍｇ、８１．１μｍｏｌ）及びｐ−ブロモベンゼンス
ルホニルクロリド（２１ｍｇ、８１．１μｍｏｌ）をＣ
Ｈ２Ｃｌ２中で混合し、トリエチルアミン（２滴）で処
理した。混合物を環境温度で１５分間攪拌し、しかる後
シリカゲルカラムに注ぎ、１：１ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサ
ンで溶出させた。生成物分画を合わせ、減圧下で蒸発乾
固し、固体物として標題化合物を得、これを減圧下環境
温度で一夜乾燥した（ｍｐ１７７−１７８℃）。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７１シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２）Ｎ
ＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度９６．９％以上 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝４０３ 　　分析計算値Ｃ１９Ｈ１８ＢｒＮＯ２Ｓ：Ｃ，　５６
．４４；　Ｈ，　４．４９；　Ｎ，　３．４６．　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　実測値
：Ｃ，　５６．１０；　Ｈ，　４．３５；　Ｎ，　３．
３７． 【００５０】実施例４ １’−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］スピロ
（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 実施例３の操作をスピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−
ピペリジン）２０ｍｇ（０．１０８ｍｍｏｌ）及びｐ−
ブロモ誘導体に代わりｐ−メトキシベンゼンスルホニル
クロリド（２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて行った
。標題化合物を固体物として得た（ｍｐ１８１−１８３
℃）。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４９シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２）Ｎ
ＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度９９．０％以上 ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝３５６（ＦＡＢ）　　分析計算
値Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ３Ｓ：　Ｃ，　６７．５８；　　Ｈ
，　５．９５；　　Ｎ，　３．９４．　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　実測値　：　Ｃ，　６７．４
２；　　Ｈ，　５．８８；　　Ｎ，　３．８８． 【００５１】実施例５ ２−［スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン
）−１’−イルスルホニル］安息香酸メチルエステル　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　実施例３の操作をス
ピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）２０ｍ
ｇ（０．１０８ｍｏｌ）及びｐ−ブロモ誘導体に代わり
Ｏ−メトキシカルボニルベンゼンスルホニルクロリド（
２３．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて行った。クロ
マトグラフィー溶出は２：１　　ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサ
ンによった。標題化合物を固体物として得、これを石油
エーテルから再結晶化し、減圧下で一夜乾燥させた（ｍ
ｐ１５０−１５２℃）。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２５シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２）Ｎ
ＭＲ：構造と一致、ヘキサンが観察されるＨＰＬＣ：純
度９９．０％以上 ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝３８４（ＦＡＢ）　　分析計算
値Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ４Ｓ・０．８２ヘキサン：　Ｃ，　
６８．５５；　Ｈ，　７．２１；　Ｎ，　３．０８．　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　実測値　：　Ｃ，　６８．７３；　Ｈ
，　６．６１；　Ｎ，　３．０１． 【００５２】実施例６ （１Ｓ）−１’−［［（７，７−ジメチル−２−オキソ
ビシクロ（２．２．１）ヘプチ−１−イル）メチル］ス
ルホニル］スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリ
ジン）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　実施例３の操作をスピロ（１Ｈ−インデン
−１，４’−ピペリジン）３０８ｍｇ（１．６６ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン０．２３ｍｌ（１．６６ｍｍｏ
ｌ）及びｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリドに代わ
り（＋）−１０−カンホルスルホニルクロリド（４１８
ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を用いて行った。クロマトグ
ラフィー溶出はＣＨＣｌによった。標題化合物を固体物
として得、これを石油エーテルから再結晶化し、減圧下
環境温度で一夜乾燥させた（ｍｐ１４８−１４９℃）。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４４シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２）Ｎ
ＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度９９．６％以上 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝３９９ 　　分析計算値Ｃ２３Ｈ２９ＮＯ３Ｓ：　Ｃ，　６９．
１４；　　Ｈ，　７．３２；　　Ｎ，　３．５１．　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　実測値　：　　
Ｃ，　　６８．９９；　　　　Ｈ，　　７．４４；　　
　　Ｎ，　　３．５０． 【００５３】実施例７ （１Ｒ）−１’−［［（７，７−ジメチル−２−オキソ
ビシクロ（２．２．１）ヘプチ−１−イル）メチル］ス
ルホニル］スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリ
ジン）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　 実施例３の操作をスピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−
ピペリジン）２０ｍｇ（０．１０８ｍｍｏｌ）及びｐ−
ブロモベンゼンスルホニルクロリドに代わり（−）−１
０−カンホルスルホニルクロリド（２５ｍｇ、０．１０
０ｍｍｏｌ）を用いて行った。クロマトグラフィー溶出
は７：３ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサンによった。標題化合物
を固体物として得、これを石油エーテルから再結晶化し
、減圧下環境温度で６時間乾燥させた（ｍｐ１４６−１
４７℃）。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４４シリカゲル（ＣＨＣｌ）ＮＭＲ
：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度９９．７％以上 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝３９９ 　　分析計算値Ｃ２３Ｈ２９ＮＯ３Ｓ：　Ｃ，　６９．
１４；　Ｈ，　７．３２；　Ｎ，　３．５１．　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　実測値　：　Ｃ，　
６８．９７；　Ｈ，　７．２４；　Ｎ，　３．３８． 【００５４】実施例８ Ｎ−トリシクロ［３．３．１．１（３．７）］デシ−２
−イル−スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジ
ン）−１’−カルボキサミド スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）（２
０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）及び２−アダマンチルイ
ソシアネート（１８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＣＨ２
Ｃｌ２中で混合し、環境温度で一夜攪拌した。更に２−
アダマンチルイソシアネート５ｍｇ（０．０２８ｍｍｏ
ｌ）及びトリエチルアミン２滴を加え、混合物を再び環
境温度で一夜攪拌した。混合物を直接シリカゲルカラム
にてクロマトグラフィーに付し、ＣＨＣｌしかる後ＣＨ
２Ｃｌ２中０．５％及び１％メタノールで溶出させた。 生成物分画を合わせ、減圧下で蒸発乾固させ、残渣を石
油エーテルから結晶化させ、固体物として標題化合物を
得た（ｍｐ１８９−１９１℃）。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３４シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中２
％ＣＨ３ＯＨ） ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度９９．７％以上 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝３６２ 　　分析計算値Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ：　Ｃ，　７９．５
２；　Ｈ，　８．３４；　Ｎ，　７．７３．　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　実測値：　Ｃ，　７９．
６４；　Ｈ，　８．３３；　Ｎ，　７．６４． 【００５５】実施例９ （１Ｓ）−１’−［［（２−ヒドロキシ−７，７−ジメ
チルビシクロ（２．２．１）ヘプチ−１−イル）メチル
］スルホニル］スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピ
ペリジン），エキソ異性体（化合物Ａ）及びエンド異性
体（化合物Ｂ）　　水素化リチウムアルミニウム溶液（
ＴＨＦ中１．０Ｍの３６０μｌ；０．３６ｍｍｏｌ）を
乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）で希釈し、窒素下で加熱還流した
。ＴＨＦ（３ｍｌ）中（１Ｓ）−１’−［［（７，７−
ジメチル−２−オキソビシクロ（２．２．１）ヘプチ−
１−イル）メチル］スルホニル］スピロ（１Ｈ−インデ
ン−１，４’−ピペリジン）（１２０ｍｇ、０．３０ｍ
ｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて滴下した。反応液を更
に３時間加熱還流し、しかる後５０℃で一夜維持した。 反応液をエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、最初１Ｍ　　
ＨＣｌしかる後飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固さ
せた。残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーに
付し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させ、化合物Ａを得た。更に
ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨによる溶出で粗製化合物Ｂ
を得、これをシリカゲルカラムで再クロマトグラフィー
に付し、ＣＨ２Ｃｌ２中０．５％ＭｅＯＨで溶出させ、
純粋な化合物Ｂを得た。化合物Ａ：化合物Ａ含有分画を
減圧下で蒸発乾固させ、残渣をエーテルから結晶化させ
た。得られた固体物を減圧下環境温度で２時間乾燥させ
た（ｍｐ１６７−１６９℃）。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３６シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２）Ｎ
ＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度９９．３％以上 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝４０１分析計算値Ｃ２３Ｈ
３１ＮＯ３Ｓ：　Ｃ，　６８．７９；　Ｈ，　７．７８
；　Ｎ，　３．４９．実測値：　Ｃ，　６８．９６；　
Ｈ，　７．９６；　Ｎ，　３．５０．化合物Ｂ：化合物
Ｂ含有分画を減圧下で蒸発乾固させ、残渣をエーテルか
ら結晶化させた。得られた固体物を減圧下で一夜乾燥さ
せた（ｍｐ１７５−１７７℃）。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２１シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２）Ｎ
ＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度９９．４％以上 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝４０１ 　　分析計算値Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ３Ｓ：　Ｃ，　６８．
７９；　Ｈ，　７．７８；　Ｎ，　３．４９．　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　実測値：　Ｃ，　
６８．６３；　Ｈ，　７．８２；　Ｎ，　３．４８． 【００５６】実施例１０ （１Ｒ）−１’−［［（２−ヒドロキシ−７，７−ジメ
チルビシクロ（２．２．１）ヘプチ−１−イル）メチル
］スルホニル］スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピ
ペリジン），エキソ異性体（化合物Ａ）及びエンド異性
体（化合物Ｂ）　　 実施例９の操作を（１Ｓ）異性体に代わり（１Ｒ）−１
’−［［（７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ（２
．２．１）ヘプチ−１−イル）メチル］スルホニル］ス
ピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）を用い
て行った。化合物Ａ及びＢからの蒸発残渣を各々石油エ
ーテルから結晶化させ、減圧下で一夜乾燥させた。 化合物Ａ（ｍｐ１６６−１６８℃） ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３５シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２）Ｎ
ＭＲ：構造と一致、ヘキサンが観察されるＨＰＬＣ：純
度９９．０％以上 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝４０１ 　　分析計算値Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ３Ｓ・０．１５ヘキサ
ン：　Ｃ，　６９．２６；　Ｈ，　８．０５；　Ｎ，　
３．３８．　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　実測値：　Ｃ，　６９．４６；　Ｈ
，　７．９８；　Ｎ，　３．２４． 化合物Ｂ（ｍｐ１７２−１７５℃） ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１９シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２）Ｎ
ＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度９１．６％以上 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝４０１ 　　分析計算値Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ３Ｓ：　Ｃ，　６８．
７９；　Ｈ，　７．７８；　Ｎ，　３．４９．　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　実測値：　Ｃ，　
６９．０４；　Ｈ，　７．８８；　Ｎ，　３．４４． 【００５７】実施例１１ （１Ｓ）−１’−［［（２−ヒドロキシ−７，７−ジメ
チル−２−フェニルビシクロ（２．２．１）ヘプチ−１
−イル）メチル］スルホニル］スピロ（１Ｈ−インデン
−１，４’−ピペリジン）　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　実施例１３にの操作をメチルマグネシウム
ブロミドに代わりフェニルマグネシウムブロミド（エー
テル中３．０Ｍ溶液１６５μｌ；０．５０ｍｍｏｌ）を
用いて行った。クロマトグラフィー生成物を石油エーテ
ルから結晶化させ、減圧下で２時間乾燥させた（ｍｐ１
５９−１６０℃）。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３１シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中１
５％ＥｔＯＡｃ） ＮＭＲ：構造と一致、ヘキサンが観察されるＨＰＬＣ：
純度９１．７％以上 ＭＳ：分子イオンは観察されない；Ｍ−Ｈ２Ｏ＠ｍ／ｅ
＝４５９ 　　分析計算値Ｃ２９Ｈ３５ＮＯ３Ｓ・０．１０ヘキサ
ン：　Ｃ，　７０．４９；　Ｈ，　７．６８；　Ｎ，　
２．７８．　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　実測値：　Ｃ，　７０
．４５；　Ｈ，　７．６３；　Ｎ，　２．５５． 【００５８】実施例１２ （１Ｓ）−１’−［（４，７，７−トリメチル−３−オ
キソ−２−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプチ−１−
イル）カルボニル］スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’
−ピペリジン）　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペ
リジン）（４０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ
）−（−）−カンファン酸クロリド（４７ｍｇ、０．２
１６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中で混合し、トリエチル
アミン（２適）で処理した。混合物を環境温度で１５分
間攪拌し、しかる後減圧下で蒸発乾固させた。残渣をシ
リカゲルカラムでクロマトグラフィーに付し、ＣＨ２Ｃ
ｌ２で溶出させた。生成物分画を合わせ、減圧下で蒸発
乾固させた。残渣を石油エーテルから結晶化し、得られ
た固体物を減圧下環境温度で一夜乾燥させ、標題化合物
を得た（ｍｐ２１５−２１６℃）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．
４４シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２） ＮＭＲ：構造と一致、ヘキサンが観察されるＨＰＬＣ：
純度９６．９％以上 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝３６５ 　　分析計算値Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ３・０．１５ヘキサン
：　Ｃ，　７５．８６；　Ｈ，　７．７５；　Ｎ，　３
．７０．　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　実測値：　Ｃ，　７５．９１
；　Ｈ，　７．７６；　Ｎ，　３．７０． 【００５９】実施例１３ エキソ（１Ｓ）−１’−［［（２−ヒドロキシ−２，７
，７−トリメチルビシクロ（２．２．１）ヘプチ−１−
イル）メチル］スルホニル］スピロ（１Ｈ−インデン−
１，４’−ピペリジン） （１Ｓ）−１’−［［（７，７−ジメチル−２−オキソ
ビシクロ（２．２．１）ヘプチ−１−イル）メチル］ス
ルホニル］スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリ
ジン）（５５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）をエーテルに
溶解し、窒素下氷浴中で攪拌した。メチルマグネシウム
ブロミド（エーテル中３．０Ｍ溶液２３０μｌ；０．６
９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を冷却下で２時間及び環境
温度で一夜攪拌した。水しかる後１Ｍ　　ＨＣｌを加え
、混合物をエーテルで抽出した。エーテル層を炭酸水素
ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、減圧下で蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルカラム
でクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中１０％酢酸エ
チルで溶出させた。生成物分画を合わせ、減圧下で蒸発
乾固させ、残渣を石油エーテルから結晶化し、固体物と
して標題化合物を得て、これを減圧下で２時間乾燥させ
た（ｍｐ１６１−１６２℃）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３３
シリカゲル（ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ） ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度９９．８％以上 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝４１５ 　　分析計算値Ｃ２４Ｈ３３ＮＯ３Ｓ：　Ｃ，　６９．
３６；　Ｈ，　８．００；　Ｎ，　３．３７．　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　実測値：　Ｃ，　
６９．４４；　Ｈ，　８．１１；　Ｎ，　３．３２． 【００６０】実施例１４ Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−
イル）エチル］−７，７−ジメチル−２−オキソビシク
ロ（２．２．１）ヘプタン−１−メタンスルホンアミド
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　 インデン（１．９９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨ
Ｆ（２ｍｌ）に溶解し、窒素下−７８℃で攪拌した。ｎ
−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液６．８７ｍ
ｌ；１７．２ｍｍｏｌ）を加え、しかる後溶液を環境温
度まで加温し、１５分間攪拌し、−７８℃に再冷却し、
−７８℃で攪拌されたＴＨＦ（２ｍｌ）中クロロアセト
ニトリル（１．０９ｍｌ、１．３０ｇ、１７．２ｍｍｏ
ｌ）の溶液にシリンジで加えた。添加終了後、溶液をエ
ーテル（２００ｍｌ）で希釈し、１Ｍ　　ＨＣｌしかる
後飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。エーテル層
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾
固させた。残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィ
ーに付し、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出させ、生
成物分画を減圧下で蒸発させ、３−シアノメチルインデ
ンを得た。３−シアノメチルインデン（３１０ｍｇ、２
．０ｍｍｏｌ）を無水エタノール中１０％濃水酸化アン
モニウム溶液に溶解した。 ５％ロジウム／アルミナ触媒（６０ｍｇ）を加え、混合
物を水素雰囲気下（４０ｐｓｉ；約２．８ｋｇ／ｃｍ２
）で一夜振盪した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸
発乾固させた。残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラ
フィーに付し、９３：７：０．７ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯ
Ｈ：ＮＨ４ＯＨで溶出させ、生成物分画を合わせ、減圧
下で蒸発乾固し、１−（２−アミノエチル）インダンを
得た。１−（２−アミノエチル）インダン（４７ｍｇ、
０．２９２ｍｍｏｌ）及び（＋）−１０−カンホルスル
ホニルクロリド（７３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＣＨ
２Ｃｌ２（２ｍｌ）中で混合し、トリエチルアミン（２
滴）で処理し、環境温度で一夜攪拌した。混合物を減圧
下で蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルカラムでクロマト
グラフィーに付し、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出
させた。生成物分画を合わせ、減圧下で蒸発乾固させた
。得られた油状物を減圧下環境温度で３時間乾燥させ、
固体物として標題化合物を得た（ｍｐ５２−７０℃）。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４３シリカゲル（ヘキサン中３０％
ＥｔＯＡｃ） ＮＭＲ：構造と一致、ＣＨ２Ｃｌ２が観察されるＨＰＬ
Ｃ：純度９８．７％ ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝３７５ 　　分析計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ３Ｓ・０．０５ＣＨ２
Ｃｌ２：　Ｃ，　６６．５７；　Ｈ，　７．７２；　Ｎ
，　３．６９．　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　実測値：　Ｃ，
　６６．６３；　Ｈ，　７．６９；　Ｎ，　３．５８． 【００６１】実施例１５ （１Ｓ）−１’−［［（２−エチル−２−ヒドロキシ−
７，７−ジメチルビシクロ（２．２．１）ヘプチ−１−
イル）メチル］スルホニル］スピロ（１Ｈ−インデン−
１，４’−ピペリジン） 実施例１３にの操作をメチルマグネシウムブロミドに代
えてエチルマグネシウムブロミド（エーテル中３．８５
Ｍ溶液１７５ｍｌ；０．６７ｍｍｏｌ）を用いて行った
。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１
０％ＥｔＯＡｃ）で、出発ケトン体及びカルビノールの
エキソ−（１Ｓ）−１’−［［（２−ヒドロキシ−７，
７−ジメチルビシクロ（２．２．１）ヘプチ−１−イル
）メチル］スルホニル］スピロ（１Ｈ−インデン−１，
４’−ピペリジン）を含めた数種の汚染物質から生成物
を分離した。生成物分画を減圧下で蒸発乾固させ、残渣
を石油エーテルから結晶化させた。得られた固体物を減
圧下環境温度で一夜乾燥させた（ｍｐ１７１−１７３℃
）。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４０シリカゲル（ヘキサン中１５％
ＥｔＯＡｃ） ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度９８．２％以上 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝４５９ 　　分析計算値Ｃ２５Ｈ３５ＮＯ３Ｓ：　Ｃ，　６９．
８９；　Ｈ，　８．２１；　Ｎ，　３．２６．　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　実測値：　Ｃ，　
７０．０７；　Ｈ，　８．３４；　Ｎ，　３．１４． 【００６２】実施例１６ エキソ−Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
ン−１−イル）エチル］−２−ヒドロキシ−７，７−ジ
メチルビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−メタンス
ルホンアミド　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　実施例１４のように製造されたＮ−［２−
（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エチ
ル］−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ（２．２
．１）ヘプタン−１−メタンスルホンアミド（３５ｍｇ
、０．０９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、
窒素下環境温度で攪拌した。水素化リチウムアルミニウ
ム（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液９３μｌ；０．０９３ｍｍｏ
ｌ）を加え、溶液を環境温度で２時間攪拌した。１Ｍ　
　ＨＣｌを加え、混合物をエーテルで抽出した。エーテ
ル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発
乾固させた。残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフ
ィーに付し、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出させた
。生成物分画を合わせ、減圧下で蒸発乾固させた。残渣
を石油エーテル及びＣＨ２Ｃｌ２で摩砕し、各々蒸発さ
せた。固体物を減圧下環境温度で７２時間乾燥させた。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５６シリカゲル（ヘキサン中３０％
ＥｔＯＡｃ） ＮＭＲ：構造と一致、ＣＨ２Ｃｌ２及びヘキサンが観察
される ＨＰＬＣ：純度８９．５％以上 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝３７７ 分析計算値Ｃ２１Ｈ３１ＮＯ３Ｓ・０．０５ＣＨ２Ｃｌ
２・０．５０ヘキサン： 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃ，　６７．９８；
　Ｈ，　９．０４；　Ｎ，　３．３０．　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　実測値：　Ｃ，　６８．０３；　Ｈ，　８．９７；　
Ｎ，　３．１０．　　　　【００６３】実施例１７ エキソ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インデン−１−イル）エチ
ル］−２−ヒドロキシ−７，７−ジメチルビシクロ（２
．２．１）ヘプタン−１−メタンスルホンアミド実施例
１４で記載されているように製造された３−シアノメチ
ルインデン（３．８４ｇ、０．０２５ｍｏｌ）をヘキサ
ン及びＴＨＦの混合液に溶解し、窒素下−７８℃で攪拌
した。水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）
（トルエン中１．５Ｍ溶液１９．２ｍｌ；０．０２９ｍ
ｍｏｌ）を加え、混合物を環境温度で２．５時間攪拌し
た。飽和塩化ナトリウム溶液（２２０ｍｌ）を加え、混
合物を更に２０分間攪拌した。５％Ｈ２ＳＯ４（９０ｍ
ｌ）を加え、溶液を直ちにエーテルで抽出した。エーテ
ル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸
発乾固させた。残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラ
フィーに付し、ヘキサン中８％Ｅｔ２Ｏで溶出させた。 生成物分画を蒸発乾固し、２−（１Ｈ−インデン−１−
イル）アセトアルデヒドを得た。 【００６４】２−（１Ｈ−インデン−１−イル）アセト
アルデヒド（１．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロ
キシルアミン（８３６ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及び酢
酸ナトリウム（１．０４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）をメタ
ノール（５０ｍｌ）中で合わせ、環境温度で一夜攪拌し
た。混合物を減圧下で蒸発乾固させ、残渣を水で処理し
、エーテルで抽出した。エーテル層を水洗し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。残
渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーに付し、ヘ
キサン中１５％ＥｔＯＡｃしかる後ヘキサン中２２％Ｅ
ｔＯＡｃで溶出させた。生成物分画を減圧下で蒸発乾固
し、２−（１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアルドキ
シムを得た。 【００６５】２−（１Ｈ−インデン−１−イル）アセト
アルドキシム（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をメタノ
ール（１５ｍｌ）に溶解し、水素化シアノホウ素ナトリ
ウム（３４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）で処理した。メチ
ルオレンジ指示薬（約１ｍｇ）を加え、混合液のｐＨを
１：１濃ＨＣｌ：ＭｅＯＨの添加で調整して、変換点の
やや赤色側に指示色を維持した。酸性混合液約１ｍｌ添
加後、指示薬は赤色のままであった。反応液を濃ＮＨ４
ＯＨで塩基性化し、水を加えた。混合物をエーテルで抽
出し、エーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
減圧下で蒸発乾固させ、Ｎ−［２−（１Ｈ−インデン−
１−イル）エチル］ヒドロキシルアミンを得た。 【００６６】Ｎ−［２−（１Ｈ−インデン−１−イル）
エチル］ヒドロキシルアミン（８５ｍｇ、０．４８６ｍ
ｍｏｌ）を氷酢酸（３ｍｌ）中亜鉛末（１０４ｍｇ、１
．５９ｍｍｏｌ）のスラリーに加え、混合物を６５℃で
２時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、しかる後濃
水酸化アンモニウムで塩基性化し、エーテルで抽出した
。エーテル層を水しかる後塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。残渣を
シリカゲルカラムでクロマトグラフィーに付し、９０：
１０：１　　ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで溶
出させた。生成物分画を減圧下で蒸発乾固し、［２−（
１Ｈ−インデン−３−イル）エチル］アミンを得た。 【００６７】［２−（１Ｈ−インデン−１−イル）エチ
ル］アミン（１９０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及び（＋
）−１０−カンホルスルホニルクロリド（２９９ｍｇ、
１．１９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中で混合
し、トリエチルアミン（８７μｌ、１２０ｍｇ、１．１
９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を環境温度で一夜攪拌し
た。混合物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーに
付し、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶出させ、生成物
分画を減圧下で蒸発乾固し、Ｎ−［２−（１Ｈ−インデ
ン−３−イル）エチル］−７，７−ジメチル−２−オキ
ソビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−メタンスルホ
ンアミドを得た。 【００６８】Ｎ−［２−（１Ｈ−インデン−３−イル）
エチル］−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ（２
．２．１）ヘプタン−１−メタンスルホンアミド（１１
０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶
解し、窒素下環境温度で攪拌した。水素化リチウムアル
ミニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液５９０μｌ；０．５９
ｍｍｏｌ）を加え、混合物を環境温度で２時間攪拌した
。反応を１Ｍ　　ＨＣｌしかる後水の添加で停止させ、
しかる後エーテルで抽出した。エーテル層を水洗し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固させ
た。残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃしかる後ヘキサン中２
５％ＥｔＯＡｃで溶出させた。生成物分画を減圧下で蒸
発乾固し、残渣を減圧下環境温度で３時間乾燥させた。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５１シリカゲル（ヘキサン中３０％
ＥｔＯＡｃ） ＮＭＲ：構造と一致、ＣＨ２Ｃｌ２が観察されるＨＰＬ
Ｃ：３日後純度８２．２％以上（徐々に分解）ＭＳ：分
子イオン＠ｍ／ｅ＝３７５ 　　分析計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ３Ｓ・０．１０ＣＨ２
Ｃｌ２：Ｃ，　６５．９９；　Ｈ，　７．６６；　Ｎ，
　３．６５．　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　実測値：Ｃ，　６
６．２２；　Ｈ，　７．７８；　Ｎ，　３．５４． 【００６９】実施例１８ ［１Ｓ（１α，２α，４α）］−２−ヒドロキシ−７，
７−ジメチル−１−［［スピロ（１Ｈ−インデン−１，
４’−ピペリジン）−１’−イルスルホニル］メチル］
ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−２−酢酸エチルエス
テル　　　　リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液１６ｍｌ；１６ｍｍｏｌ）を窒
素下−７８℃で攪拌した。酢酸エチル（１．５ｍｌ、１
．３５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を３０秒間で加え、混合
物を冷却下で１５分間攪拌した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中
（１Ｓ）−１’−［［（７，７−ジメチル−２−オキソ
ビシクロ（２．２．１）ヘプチ−１−イル）メチル］ス
ルホニル］スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリ
ジン）（３．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ；実施例６のように
製造）の溶液を２分間かけて冷混合物に加え、反応液を
冷却下で更に１０分間攪拌した。６Ｎ　　ＨＣｌ（６ｍ
ｌ）を急速に加え、混合物を攪拌し、環境温度まで加温
した。水（２０ｍｌ）を加え、各層を分離し、水層をエ
ーテルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。残渣をシリ
カゲルカラムでクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中
１５％ＥｔＯＡｃで溶出させた。生成物分画を減圧下で
蒸発乾固し、標題化合物を得た。 【００７０】実施例１９ ［１Ｓ（１α，２α，４α）］−２−ヒドロキシ−７，
７−ジメチル−１−［［スピロ（１Ｈ−インデン−１，
４’−ピペリジン）−１’−イルスルホニル］メチル］
ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−２−酢酸メチルエス
テル　　　　　　　　 ［１Ｓ（１α，２α，４α）］−２−ヒドロキシ−７，
７−ジメチル−１−［［スピロ（１Ｈ−インデン−１，
４’−ピペリジン）−１’−イルスルホニル］メチル］
ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−２−酢酸エチルエス
テル（４５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）をメタノール（
１ｍｌ）及び水（１ｍｌ）の混合液中で攪拌し、水酸化
ナトリウム（５Ｎ水溶液０．１ｍｌ；０．５ｍｍｏｌ）
で処理した。 混合物を環境温度で１時間攪拌し、しかる後減圧下で蒸
発乾固させた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処
理し、エーテルで抽出した。エーテル層を減圧下で蒸発
乾固させ、残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィ
ーに付し、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで溶出させた。 生成物分画を減圧下で蒸発乾固し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２
で摩砕し、再び蒸発乾固した。残渣を減圧下環境温度で
一夜乾燥し、標題化合物を得た（ｍｐ８１−８３℃）。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２６シリカゲル（ヘキサン中１５％
ＥｔＯＡｃ） ＮＭＲ：構造と一致、ＣＨ２Ｃｌ２が観察されるＨＰＬ
Ｃ：純度９８．５％以上 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝４７３ 　　分析計算値Ｃ２６Ｈ３５ＮＯ５Ｓ・０．１０ＣＨ２
Ｃｌ２：Ｃ，６５．０２；　Ｈ，７．３６；　Ｎ，２．
９１．　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　実測値：Ｃ，６４．９１
；　Ｈ，７．４４；　Ｎ，２．８１． 【００７１】実施例２０ ［１Ｓ（１α，２α，４α）］−２−ヒドロキシ−７，
７−ジメチル−１−［［スピロ（１Ｈ−インデン−１，
４’−ピペリジン）−１’−イルスルホニル］メチル］
ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−２−酢酸　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ［１Ｓ（１α，２α，４α）］−２−ヒドロキシ−７，
７−ジメチル−１−［［スピロ（１Ｈ−インデン−１，
４’−ピペリジン）−１’−イルスルホニル］メチル］
ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−２−酢酸エチルエス
テル（３．８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム
（１．０Ｍ水溶液１０ｍｌ；１０ｍｍｏｌ）含有メタノ
ール（４０ｍｌ）中で４．５時間攪拌した。混合物を減
圧下で蒸発乾固し、水（２５０ｍｌ）で処理し、エーテ
ルで洗浄した。水層を濃ＨＣｌで酸性化し、エーテルで
抽出し、この抽出によるエーテル層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。残渣をシリ
カゲルカラムでクロマトグラフィーに付し、ＣＨ２Ｃｌ
２しかる後９０：１０：０．１：０．１　ＣＨ２Ｃｌ２
：ＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ：Ｈ２Ｏで溶出させた。生成物分
画を減圧下で蒸発乾固し、残渣をエーテル及びヘキサン
で摩砕し、濾過し、固体物として標題化合物を得た（ｍ
ｐ１３７．５−１３９．５℃）。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４３シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中５
％ＭｅＯＨ） ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度９５％以上 ＭＳ：分子イオンは観察されない 　　分析計算値Ｃ２５Ｈ３３ＮＯ５Ｓ：Ｃ，　６５．３
３；　Ｈ，　７．２４；　Ｎ，　３．０５．　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　実測値：Ｃ，　６５
．１３；　Ｈ，　７．３５；　Ｎ，　２．９９． 【００７２】実施例２１ エキソ−［１Ｓ（１α，２α，４α）］−２，３−ジヒ
ドロ−１’−［［（２−ヒドロキシ−７，７−ジメチル
ビシクロ（２．２．１）ヘプチ−１−イル）メチル］ス
ルホニル］スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリ
ジン）　　　　　　　　 実施例９（化合物Ａ）で製造されたエキソ−（１Ｓ）−
１’−［［（２−ヒドロキシ−７，７−ジメチルビシク
ロ（２．２．１）ヘプチ−１−イル）メチル］スルホニ
ル］スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）
及び１０％パラジウム／炭素（１０ｍｇ）を無水エタノ
ール（１ｍｌ）中で混合し、水素雰囲気下（５０ｐｓｉ
；約３．５ｋｇ／ｃｍ２）で一夜振盪した。混合物を濾
過し、濾液を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をシリカゲ
ルカラムでクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中４０
％Ｅｔ２Ｏで溶出させた。生成物分画を減圧下で蒸発乾
固し、残渣を石油エーテルで摩砕した。得られた固体物
を減圧下環境温度で一夜乾燥させた（ｍｐ１６３−１６
５℃）。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３５シリカゲル（ヘキサン中１５％
ＥｔＯＡｃ） ＮＭＲ：構造と一致、ヘキサンが観察されるＨＰＬＣ：
純度９４．４％以上 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝４０３ 　　分析計算値Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ３Ｓ：Ｃ，　６８．７
７；　Ｈ，　８．４１；　Ｎ，　３．４０．　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　実測値：Ｃ，　６８
．９４；　Ｈ，　８．３０；　Ｎ，　３．４３． 【００７３】実施例２２ １’−［［（２−オキソ−１，７，７−トリメチルビシ
クロ（２．２．１）ヘプチ−３−イル）メチル］カルボ
ニル］スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン
）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　 スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）（６
０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を新鮮な脱気ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、（＋）カンホル酢酸（６
２．６ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物（ＨＢＴ；４０．２ｍｇ、０．
２９８ｍｍｏｌ）及び塩酸１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ：５７．
１ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）で処理した。溶液のｐＨ
をトリエチルアミン（６０μｌ）で９．５に調整し、反
応液を環境温度で１時間攪拌した。ＤＭＦを減圧除去し
、残渣を水で処理し、飽和炭酸ナトリウム溶液で強塩基
性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固
させた。残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー
に付し、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％Ｅｔ２Ｏで溶出させた。 生成物分画を減圧下で蒸発乾固し、残渣をエーテルで摩
砕して、標題化合物を得た（ｍｐ１２８−１３２℃）。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４９シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中１
０％ＥｔＯ） ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度９９．０％以上 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝３７７ 　　分析計算値Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ２：Ｃ，　７９．５４
；　Ｈ，　８．２８；　Ｎ，　３．７１．　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　実測値：Ｃ，　７９．５８
；　Ｈ，　８．３７；　Ｎ，　３．６９． 【００７４】実施例２３ １’−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］スピロ
（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　スピロ（１Ｈ−インデン
−１，４’−ピペリジン）（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏ
ｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に懸濁し、トリエチルア
ミン（５２．６μｌ、０．３７８ｍｍｏｌ）しかる後４
−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（３８．６ｍｇ
、０．１９８ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を環境温度
で１時間攪拌し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィ
ーに付して、ＣＨ２Ｃｌ２中２０％ヘキサンで溶出させ
た。生成物分画を減圧下で蒸発乾固し、残渣をエーテル
から結晶化させ、標題化合物を得た（ｍｐ１６９−１７
４℃）。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３１シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中２
０％ヘキサン） ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度９７．２％以上 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝３４３ 　　分析計算値Ｃ１９Ｈ１８ＦＮＯ２Ｓ：Ｃ，　６６．
４５；　Ｈ，　５．２８；　Ｎ，　４．０８．　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　実測値：Ｃ，
　６６．５６；　Ｈ，　５．３６；　Ｎ，　４．０９． 【００７５】実施例２４ １’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］スピロ（
１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　実施
例２３の操作を４−フルオロベンゼンスルホニルクロリ
ドに代わり４−クロロフェニルスルホニルクロリド（４
１．８ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を用いて行った。ク
ロマトグラフィー溶出はＣＨ２Ｃｌ２中２５％ヘキサン
によった。標題化合物をエーテルから結晶化させた（ｍ
ｐ１７９−１８１℃）。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３１シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中３
０％ヘキサン） ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度９８．６％以上 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝３５９ 　　分析計算値Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＯ３Ｓ：Ｃ，　６３．
４１；　Ｈ，　５．０４；　Ｎ，　３．８９．　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　実測値：Ｃ，
　６３．３７；　Ｈ，　４．９１；　Ｎ，　３．９０． 【００７６】実施例２５ １’−（３Ｓ，４Ｓ−４−ｔ−Ｂｏｃ−アミノ−３−ヒ
ドロキシ−６−メチルヘプタノイル）スピロ（１Ｈ−イ
ンデン−１，４’−ピペリジン）　　　　　　　　　　
　　実施例２２の操作を（＋）−カンホル酢酸に代わり
３Ｓ，４Ｓ−Ｂｏｃ−スタチン（８２．０ｍｇ、０．２
９８ｍｍｏｌ）を用いて行った。クロマトグラフィー生
成物（ＣＨ２Ｃｌ２中１１％Ｅｔ２Ｏ）を減圧下で蒸発
乾固し、残渣をジオキサンで凍結乾燥し、固体物として
標題化合物を得た（ｍｐ５０−７５℃）。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３４シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中１
５％Ｅｔ２Ｏ） ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度９６．７％以上 　　分析計算値Ｃ２６Ｈ３８Ｎ２Ｏ４：Ｃ，　７０．５
５；　Ｈ，　８．６５；　Ｎ，　６．３３．　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　実測値：Ｃ，　７０．
３７；　Ｈ，　８．７８；　Ｎ，　６．２２． 【００７７】実施例２６ １’−［［（２−ヒドロキシ−１，７，７−トリメチル
ビシクロ（２．２．１）ヘプチ−３−イル）メチル］カ
ルボニル］スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリ
ジン）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　 １’−［［（２−オキソ−１，７，７−トリメチルビシ
クロ（２．２．１）ヘプチ−３−イル）メチル］カルボ
ニル］スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン
）（実施例２２）（４７．５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ
）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、水素化リチウムアルミ
ニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液１２６μｌ；０．１２６
ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を環境温度で５分間攪拌し
、水で反応停止させ、１Ｍ　　ＨＣｌで酸性化し、エー
テルで抽出した。エーテル層を塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。残
渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーに付し、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２中１０％Ｅｔ２Ｏで溶出させた。生成物分画
を蒸発乾固し、残渣をヘキサンから結晶化させた（ｍｐ
１３７−１３９℃）。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４３シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中１
０％Ｅｔ２Ｏ） ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度９９．６％以上 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝３７９ 　　分析計算値Ｃ２５Ｈ３３ＮＯ２：Ｃ，　７９．１１
；　Ｈ，　８．７６；　Ｎ，　３．６７．　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　実測値：Ｃ，　７８．８０
；　Ｈ，　８．８６；　Ｎ，　３．６４． 【００７８】実施例２７ （１Ｓ）−１’−［［（７，７−ジメチル−２−オキシ
ミノビシクロ（２．２．１）ヘプチ−１−イル）メチル
］スルホニル］スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピ
ペリジン）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　（１Ｓ）−１’
−［［（７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ（２．
２．１）ヘプチ−１−イル）メチル］スルホニル］スピ
ロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）（０．４
ｇ、１ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．４ｇ
、５ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（２ｇ、３５．７ｍ
ｍｏｌ）を９５％エタノール（２０ｍｌ）中で混合し、
７０℃で３時間攪拌した。懸濁液を環境温度まで冷却し
、水（７５ｍｌ）で希釈し、２０分間攪拌し、濾過した
。固体物を減圧下環境温度で一夜乾燥させた（ｍｐ１８
１−１８５℃）。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４０シリカゲル（ヘキサン中４０％
ＥｔＯＡｃ） ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度９６％以上 ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝４１５（ＦＡＢ）　　分析計算
値Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ３Ｓ・０．２Ｈ２０：Ｃ，　６６
．０６；　Ｈ，　７．３３；　Ｎ，　６．７０．　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　実測値：Ｃ，　６６．０１；　Ｈ，　７．２７；
　Ｎ，　６．６７． 【００７９】実施例２８ １’−（３Ｓ，４Ｓ−４−ｔ−Ｂｏｃ−アミノ−３−ヒ
ドロキシ−５−フェニルペンタノイル）スピロ（１Ｈ−
インデン−１，４’−ピペリジン）　　　　　　　　　
　実施例２２の操作を（＋）−カンホル酢酸に代わり３
Ｓ，４Ｓ−Ｂｏｃ−ＡＨＰＰＡ（９２．２ｍｇ、０．２
９８ｍｍｏｌ）を用いて行った。クロマトグラフィー化
合物をエーテル／ヘキサンから結晶化させた（ｍｐ１３
５−１３７℃）。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３４シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中１
０％Ｅｔ２Ｏ） ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度９６．５％以上 　　分析計算値Ｃ２９Ｈ３６Ｎ２Ｏ４：Ｃ，　７３．０
８；　Ｈ，　７．６１；　Ｎ，　５．８８．　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　実測値：Ｃ，　７３．
２７；　Ｈ，　７．６６；　Ｎ，　５．７３． 【００８０】実施例２９ １’−（３Ｒ，４Ｓ−４−ｔ−Ｂｏｃ−アミノ−３−ヒ
ドロキシ−６−メチルヘプタノイル）スピロ（１Ｈ−イ
ンデン−１，４’−ピペリジン）　　　　　　　　　　
　　実施例２２の操作を（＋）−カンホル酢酸に代わり
３Ｒ，４Ｓ−Ｂｏｃ−スタチン（８２．０ｍｇ、０．２
９８ｍｍｏｌ）を用いて行った。クロマトグラフィー化
合物をヘキサンから結晶化させた（ｍｐ１１２−１１８
℃）。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１７シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中１
０％Ｅｔ２Ｏ） ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度９８．３％以上 　　分析計算値Ｃ２６Ｈ３８Ｎ２Ｏ４：Ｃ，　７０．５
５；　Ｈ，　８．６５；　Ｎ，　６．３３．　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　実測値：Ｃ，　７０．
４２；　Ｈ，　８．７９；　Ｎ，　６．０８． 【００８１】実施例３０ ２，３−ジヒドロ−１’−［（４−メチルフェニル）ス
ルホニル］スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリ
ジン）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　実施例２のように製造さ
れた１’−［（４−メチルフェニル）スルホニル］スピ
ロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）（５７．
７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（４ｍｌ
）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１４．２ｍｇ）で
処理し、４０ｐｓｉ（約２．８ｋｇ／ｃｍ２）、環境温
度で３時間水素添加した。混合物をソルカ・フロック（
Ｓｏｌｋａ　ｆｌｏｃ）で濾過し、濾液を減圧下で蒸発
乾固させた。残渣をエーテルから結晶化させ、標題化合
物を得た（ｍｐ１４０−１４２℃）。 ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度９８．３％以上 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝３４１ 　　分析計算値Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ２Ｓ：Ｃ，　７０．３
５；　Ｈ，　６．７９；　Ｎ，　４．１０．　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　実測値：Ｃ，　７０
．１１；　Ｈ，　６．７７；　Ｎ，　４．０２． 【００８２】放射リガンド結合アッセイ子宮ＯＴレセプ
ターに対する［３Ｈ］ＯＴ（［チロシル−３，５−３Ｈ
］ＯＴ；３０〜６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；マサチューセッツ
州ボストンのニューイングランド・ヌクレア（Ｎｅｗ　
Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ））の高アフィニティ
結合性は、ジエチルスチルベストロールジプロピオネー
ト（ＤＥＳ）処理（０．３ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ；１８〜２
４）ラットから摘出された子宮の粗製膜調製物を用いる
アッセイ＊に基づいていた。競合試験は次のアッセイ緩
衝液：ｐＨ　７．４の５０ｍＭ　トリスＨＣｌ、５ｍＭ
ＭｇＣｌ２及び０．１％ＢＳＡ中で１ｎＭ［３Ｈ］ＯＴ
を用い平衡状態（６０分間；２２℃）で行った。非特異
的結合（全結合の１０％）は１μＭ未標識ＯＴを用いて
調べ、結合反応をセル・ハーベスター［モデル７０１９
、バージニア州スターリングのスカットロン社（Ｓｋａ
ｔｒｏｎ，Ｉｎｋ．）］を用いたガラス繊維フィルター
による濾過によって終結した。 【００８３】雄ラット肝臓（ＡＶＰ−Ｖ１部位）又は腎
髄質（ＡＶＰ−Ｖ２部位）の粗製膜調製物に対する［３
Ｈ］ＡＶＰ（［フェニルアラニル−３，４，５−３Ｈ］
ＡＶＰ；８０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；ニューイングラン
ド・ヌクレア）結合性の測定はブトレンら＋の方法に従
い行った。競合アッセイは次のアッセイ緩衝液：ｐＨ８
．０の１００ｍＭトリスＨＣｌ、５ｍＭ　　ＭｇＣｌ２
、０．１％ＢＳＡ、５０μＭフェニルメチルスルホニル
フルオリド及び５０μｇ／ｍｌバクトラシン中で１ｎＭ
　［３Ｈ］ＡＶＰ（肝臓）又は２ｎＭ　［３Ｈ］ＡＶＰ
（腎臓）を用い平衡状態で（３０℃で３０分間）行った
。非特異的結合（全結合の５〜１０％）は１０μＭ未標
識ＡＶＰを用いて調べ、結合反応は［３Ｈ］ＯＴ結合ア
ッセイに関して前記したように濾過で終結させた。 【００８４】Ｋｉ：値は飽和結合アッセイで得られたＫ
ｄ値：［３Ｈ］ＯＴ（子宮）０．７ｎＭ；［３Ｈ］ＡＶ
Ｐ（肝臓）０．４ｎＭ；［３Ｈ］ＡＶＰ（腎臓）１．４
ｎＭを用いたＩＣ５０値（Ｋｉ＝ＩＣ５０／ｌ＋ｃ／Ｋ
ｄ）＃の３〜６回の別々の測定から各化合物について得
た。 【００８５】＊フックス、Ａ−Ｒ；フックス，Ｆ；ソロ
フ，ＭＳ，１９８５年，ジャーナル・オブ・クリニカル
・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム，第６０
巻、第３７頁（Ｆｕｃｈｓ，　Ａ−Ｒ；　Ｆｕｃｈｓ，
Ｆ；　Ｓｏｌｏｆｆ，　ＭＳ，１９８５，Ｊ．　Ｃｌｉ
ｎ．　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，　６０：
３７）【００８６】＋ブトレン，Ｄ；ギロン，Ｇ；ラジ
ェリソン，ＲＭ；ジャード，Ｓ；ソーヤー，ＷＨ；マニ
ング，Ｍ，１９７８年、モレキュラー・ファーマコロジ
ー，第１４巻，第１００６頁（Ｂｕｔｌｅｎ，　Ｄ；　
Ｇｕｉｌｌｏｎ，　Ｇ；　Ｒａｊｅｒｉｓｏｎ，　ＲＭ
；　Ｊａｒｄ，　Ｓ；　Ｓａｗｙｅｒ，ＷＨ，　Ｍａｎ
ｎｉｎｇ，　Ｍ．，　１９７８，Ｍｏｌ．　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．，　１４：１００６）【００８７】＃チェン
，Ｙ−Ｃ；プルソフ，ＷＨ，１９７３年，バイオケミカ
ル・ファーマコロジー，第２２巻，第３０９９頁（Ｃｈ
ｅｎｇ，Ｙ−Ｃ；　Ｐｒｕｓｏｆｆ，　ＷＨ；　１９７
３，Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，　２２
：３０９９）【００８８】 【表１】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　表１　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　阻害度（μＭ
）＊実施例＃の　　　　　　　　　　 化合物　　　　　　　　　　　オキシトシン　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　バソプレシン　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｖ
１　　　　　　　　　　　　　　　Ｖ２　　　　　　　
　２　　　　　　　　　　ＩＣ５０＝４．７　　　　　
　　　　ＩＣ５０＝３９　　　　　ＩＣ５０〜１００　
　　　３　　　　　　　　　　ＩＣ５０＝１．２　　　
　　　　　　２７％＠１０　　　　　　　１４％＠１０
　　　　４　　　　　　　　　　ＩＣ５０＝５．９６　
　　　　　　　　０％＠１０　　　　　　　１１％＠１
０　　　　５　　　　　　　　　　ＩＣ５０＞３．０　
　　　　　　　　　　　　　−　　　　　　　　　　　
　　　　　　−　　　　　　６　　　　　　　　　　Ｉ
Ｃ５０＝１．５　　　　　　　　　　　２％＠１０　　
　　　　　　　３％＠１０　　　　７　　　　　　　　
　　ＩＣ５０＝２．４　　　　　　　　　　　０％＠１
０　　　　　　　　　６％＠１０　　　　８　　　　　
　　　　　ＩＣ５０＝１０．０　　　　　　　　　　　
　−　　　　　　　　　　　　　　　　　−　　　　９
Ａ　　　　　　　　ＩＣ５０＝０．５３　　　　　　　
４８％＠１０　　　　　　　１８％＠１０　　　　９Ｂ
　　　　　　　　ＩＣ５０＝１．１７　　　　　　　３
０％＠１０　　　　　　　　　２％＠１０　　１０Ａ　
　　　　　　　ＩＣ５０＝３．８６　　　　　　　　　
２％＠１０　　　　　　　１０％＠１０　　１０Ｂ　　
　　　　　　ＩＣ５０＝２．４７　　　　　　　　　９
％＠１０　　　　　　　１１％＠１０　　１１　　　　
　　　　　　ＩＣ５０＝０．４９　　　　　　　５４％
＠１０　　　　　　　２３％＠１０　　１２　　　　　
　　　　　５３％＠１０　　　　　　　　　　　　　　
　−　　　　　　　　　　　　　　　　　−　　１３　
　　　　　　　　　ＩＣ５０＝０．４６　　　　　　　
４５％＠１０　　　　　　　　　５％＠１０　　１４　
　　　　　　　　　ＩＣ５０＝２．７６　　　　　　　
３７％＠１０　　　　　　　１２％＠１０　　１５　　
　　　　　　　　ＩＣ５０＝０．４７　　　　　　　Ｉ
Ｃ５０〜９　　　　　　　　　１７％＠１０　　１６　
　　　　　　　　　ＩＣ５０＝４．０　　　　　　　　
　５１％＠１０　　　　　　　１８％＠１０　　１７　
　　　　　　　　　６５％＠１０　　　　　　　　　　
　　　　　−　　　　　　　　　　　　　　　　　−　
　１９　　　　　　　　　　ＩＣ５０＝０．３５　　　
　　　　５４％＠１０　　　　　　　２０％＠１０　　
２０　　　　　　　　　　ＩＣ５０＝０．５７　　　　
　　　ＩＣ５０＝８９　　　　　　　ＩＣ５０＝８３　
　２１　　　　　　　　　　ＩＣ５０＝０．３９　　　
　　　　　　　　　−　　　　　　　　　　　　　　　
　　−　　２２　　　　　　　　　　３５％＠１　　　
　　　　　　　　　　　３％＠１０　　　　　　　　　
３％＠１０　　２３　　　　　　　　　　６５％＠１０
　　　　　　　　　　　　０％＠１０　　　　　　　　
　６％＠１０　　２４　　　　　　　　　　３５％＠１
　　　　　　　　　　　　３０％＠１０　　　　　　　
１９％＠１０　　２５　　　　　　　　　　５０％＠１
０　　　　　　　　　　３３％＠１０　　　　　　　　
　７％＠１０　　２６　　　　　　　　　　１９％＠１
　　　　　　　　　　　　１１％＠１０　　　　　　　
１０％＠１０　　２７　　　　　　　　　　ＩＣ５０＝
０．４９　　　　　　　５２％＠１０　　　　　　　２
１％＠１０　　２８　　　　　　　　　　２１％＠１　
　　　　　　　　　　　１８％＠１０　　　　　　　２
１％＠１０　　２９　　　　　　　　　　５１％＠１０
　　　　　　　　　　７８％＠１０　　　　　　　１３
％＠１０　　３０　　　　　　　　　　６８％＠１０　
　　　　　　　　　６７％＠１００　　　　　４７％＠
１００＊阻害度は試験化合物の阻害物％＠具体的濃度（
μＭ）として又はμＭでＩＣ５０として表示される。Ｉ
Ｃ５０は特異的結合を５０％阻害する試験化合物の濃度
である。試験化合物の具体的濃度における阻害率％は、
前記濃度の前記試験化合物で阻害される特異的結合のパ
ーセンテージである。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　下記式を有する化合物：【化１】 ［上記式中：Ｘ１は水素、Ｃ１−６直鎖もしくは分岐鎖
   アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−Ｘ４Ｃ
   ＯＯＲ５、−Ｘ５−シクロ低級アルキル、−Ｘ４ＮＲ６
   Ｒ７、−Ｘ４ＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｘ４ＣＮ、−Ｘ４ＣＦ
   ３、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニ　　　　　　トロ
   、低級アシルアミノ、ハロゲン又は低級アルコキシであ
   る；Ｘ２は 【化２】 である； Ｘ３は 【化３】 である； Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は各々独立して水素、Ｃ１−６直鎖
   もしくは分岐鎖アルキル、２−ピリジル、３−ピリジル
   、４−ピリジル又は置換もしくは非置換フェニルである
   が、ここでフェニルが置換されている場合、１又は２の
   置換基が存在し、それはフェニル環上のいかなる位置で
   あってもよく、置換基は各々独立してハロゲン、Ｃ１−
   ６低級アルキル、Ｃ１−６低級アルコキシ、カルボキシ
   ル、シアノ、低級アルキルチオ、カルボキシ低級アルキ
   ル、ニトロ、−ＣＦ３又はヒドロキシである； Ｒ４は 【化４】 である； Ｒ５はＨ、低級アルキル、シクロ低級アルキル、置換又
   は非置換フェニルであるが、ここでフェニルが置換され
   ている場合、１又は２の置換基が存在し、それはフェニ
   ル環上のいかなる位置であってもよく、置換基は各々独
   立してハロゲン、Ｃ１−６低級アルキル、Ｃ１−６低級
   アルコキシ、ニトロ又はＣＦ３である； Ｒ６及びＲ７は各々独立してＲ５であるかあるいはＮＲ
   ６Ｒ７基のＮと一緒になって非置換又は一もしくは二置
   換で飽和又は不飽和の４−７員ヘテロシクロ環又はベン
   ゾ縮合４−７員ヘテロシクロ環を形成しているが、上記
   ヘテロシクロ環及び上記ベンゾ縮合ヘテロシクロ環は更
   にＯ及びＮＣＨ３から選択される第二ヘテロ原子を含ん
   でいてもよく、置換基は各々独立してＣ１−４アルキル
   から選択される； Ｒ８は 【化５】 である； Ｒ９は置換もしくは非置換フェニル（置換基は１又は２
   のハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル
   チオ、カルボキシル、カルボキシ低級アルキル、ニトロ
   、−ＣＦ３、ヒドロキシであってよい）；２−ピリジル
   、３−ピリジル、４−ピリジル；Ｃ１−１５低級アルキ
   ル、シクロ低級アルキル、ポリシクロ低級アルキル、ビ
   シクロ低級アルキル、トリシクロ低級アルキル［それら
   はいずれも１又は２の炭素原子の代わりにＯ又はＮ及び
   ／又は隣接炭素原子間に１以上の二重又は三重結合を含
   んでいてもよく、しかもそれらはいずれも置換されてい
   ても又は非置換であってもよく、その場合に置換基は各
   々独立して１又は２のＯＨ，＝Ｏ， 【化６】 −ＯＲ１、−ＮＲ１２、ＮＨＢＯＣ、ハロゲン、低級ア
   ルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ
   低級アルキル、カルボアルコキシ低級アルキル、（ＣＨ
   ２）ｎＮＲ１２、置換もしくは非置換フェニル（置換基
   は１又は２のハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低
   級アルキルチオ、カルボキシル、カルボキシ低級アルキ
   ル、ニトロ、−ＣＦ３、ヒドロキシであってよい）であ
   る］である； ｎは０〜４である； Ｘ４は不存在又はＣ１−４アルキルである；Ｘ５は不存
   在又はＣ１−４アルキル、ＯもしくはＮＨである］ 及びその薬学上許容される塩。
2. 【請求項２】　　Ｘ１は水素、ハロゲン又はＣ１−６直
   鎖もしくは分枝鎖アルキルである； Ｘ２は−ＣＨ２−ＣＨ２−，−ＣＨ＝ＣＨ−又はＣＨ２
   ＣＨ２ＣＨ２である； Ｘ３は−ＣＨ２−ＣＨ２−である； Ｒ４は 【化７】 である； Ｒ８は−（ＣＨ２）ｎＲ９である； Ｒ９は置換もしくは非置換フェニル（置換基は１又は２
   のハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル
   チオ、カルボキシル、カルボキシ低級アルキル、ニトロ
   、−ＣＦ３、ヒドロキシであってよい）；２−ピリジル
   、３−ピリジル、４−ピリジル；Ｃ１−１５低級アルキ
   ル、シクロ低級アルキル、ポリシクロ低級アルキル、ビ
   シクロ低級アルキル、トリシクロ低級アルキル［それら
   はいずれも１又は２の炭素原子の代わりにＯ又はＮ及び
   ／又は隣接炭素原子間に１以上の二重又は三重結合を含
   んでいてもよく、しかもそれらはいずれも置換されてい
   ても又は非置換であってもよく、その場合に置換基は各
   々独立して１又は２のＯＨ，＝Ｏ， 【化８】 −ＯＲ１、−ＮＲ１２，ＮＨＢＯＣ、ハロゲン、低級ア
   ルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ
   低級アルキル、カルボアルコキシ低級アルキル、（ＣＨ
   ２）ｎＮＲ１２、置換もしくは非置換フェニル（置換基
   は１又は２のハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低
   級アルキルチオ、カルボキシル、カルボキシ低級アルキ
   ル、ニトロ、−ＣＦ３、ヒドロキシであってよい）であ
   る］である； ｎは０〜２である； 請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】　　１’−［（４−メチルフェニル）スル
   ホニル］スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジ
   ン）；１’−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ス
   ピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）；１’
   −［４−メトキシフェニル）スルホニル］スピロ（１Ｈ
   −インデン−１，４’−ピペリジン）；２−［スピロ（
   １Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル
   スルホニル］安息香酸メチルエステル；（１Ｓ）−１’
   −［［（７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ（２．
   ２．１）ヘプチ−１−イル）メチル］スルホニル］スピ
   ロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）；（１Ｒ
   ）−１’−［［（７，７−ジメチル−２−オキソビシク
   ロ（２．２．１）ヘプチ−１−イル）メチル］スルホニ
   ル］スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）
   ；Ｎ−トリシクロ［３．３．１．１（３，７）］デシ−
   ２−イルスピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジ
   ン）−１’−カルボキサミド；（１Ｓ）−１’−［［（
   ２−ヒドロキシ−７，７−ジメチルビシクロ（２．２．
   １）ヘプチ−１−イル）メチル］スルホニル］スピロ（
   １Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）、エキソ異性
   体（化合物Ａ）及びエンド異性体（化合物Ｂ）；（１Ｒ
   ）−１’−［［（２−ヒドロキシ−７，７−ジメチルビ
   シクロ（２．２．１）ヘプチ−１−イル）メチル］スル
   ホニル］スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジ
   ン）、エキソ異性体（化合物Ａ）及びエンド異性体（化
   合物Ｂ）；（１Ｓ）−１’−［［（２−ヒドロキシ−７
   ，７−ジメチル−２−フェニルビシクロ（２．２．１）
   ヘプチ−１−イル）メチル］スルホニル］スピロ（１Ｈ
   −インデン−１，４’−ピペリジン）；（１Ｓ）−１’
   −［（４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキ
   サビシクロ（２．２．１）ヘプチ−１−イル）カルボニ
   ル］スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）
   ；エキソ−（１Ｓ）−１’−［［（２−ヒドロキシ−２
   ，７，７−トリメチルビシクロ（２．２．１）ヘプチ−
   １−イル）メチル］スルホニル］スピロ（１Ｈ−インデ
   ン−１，４’−ピペリジン）；Ｎ−［２−（２，３−ジ
   ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エチル］−７，７
   −ジメチル−２−オキソビシクロ（２．２．１）ヘプタ
   ン−１−メタンスルホンアミド；（１Ｓ）−１’−［［
   （２−エチル−２−ヒドロキシ−７，７−ジメチルビシ
   クロ（２．２．１）ヘプチ−１−イル）メチル］スルホ
   ニル］スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン
   ）；エキソ−Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
   ンデン−１−イル）エチル］−２−ヒドロキシ−７，７
   −ジメチルビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−メタ
   ンスルホンアミド；エキソ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インデ
   ン−１−イル）エチル］−２−ヒドロキシ−７，７−ジ
   メチルビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−メタンス
   ルホンアミド；［１Ｓ（１α，２α，４α）］−２−ヒ
   ドロキシ−７，７−ジメチル−１−［［スピロ（１Ｈ−
   インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イルスルホ
   ニル］メチル］ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−２−
   酢酸エチルエステル；［１Ｓ（１α，２α，４α）］−
   ２−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−１−［［スピロ（
   １Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル
   スルホニル］メチル］ビシクロ（２．２．１）ヘプタン
   −２−酢酸メチルエステル；［１Ｓ（１α，２α，４α
   ）］−２−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−１−［［ス
   ピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）−１’
   −イルスルホニル］メチル］ビシクロ（２．２．１）ヘ
   プタン−２−酢酸；エキソ−［１Ｓ（１α，２α，４α
   ）］−２，３−ジヒドロ−１’−［［（２−ヒドロキシ
   −７，７−ジメチルビシクロ（２．２．１）ヘプチ−１
   −イル）メチル］スルホニル］スピロ（１Ｈ−インデン
   −１，４’−ピペリジン）；１’−［［（２−オキソ−
   １，７，７−トリメチルビシクロ（２．２．１）ヘプチ
   −３−イル）メチル］カルボニル］スピロ（１Ｈ−イン
   デン−１，４’−ピペリジン）；１’−［（４−フルオ
   ロフェニル）スルホニル］スピロ（１Ｈ−インデン−１
   ，４’−ピペリジン）；１’−［（４−クロロフェニル
   ）スルホニル］スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピ
   ペリジン）；１’−（３Ｓ，４Ｓ−４−ｔ−Ｂｏｃ−ア
   ミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタノイル）スピ
   ロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）；１’−
   ［［（２−ヒドロキシ−１，７，７−トリメチルビシク
   ロ（２．２．１）ヘプチ−３−イル）メチル］カルボニ
   ル］スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）
   ；（１Ｓ）−１’−［［（７，７−ジメチル−２−オキ
   シミノビシクロ（２．２．１）ヘプチ−１−イル）メチ
   ル］スルホニル］スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−
   ピペリジン）；１’−（３Ｓ，４Ｓ−４−ｔ−Ｂｏｃ−
   アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタノイル）
   スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）；１
   ’−（３Ｒ，４Ｓ−４−ｔ−Ｂｏｃ−アミノ−３−ヒド
   ロキシ−６−メチルヘプタノイル）スピロ（１Ｈ−イン
   デン−１，４’−ピペリジン）；２，３−ジヒドロ−１
   ’−［（４−メチルフェニル）スルホニル］スピロ（１
   Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）である請求項２
   記載の化合物。
4. 【請求項４】　　治療上有効量の請求項１記載の化合物
   及び薬学上許容されるキャリアを含むことを特徴とする
   医薬組成物。