JPH0665077A - スピロ環状オキシトシン拮抗薬の使用方法 - Google Patents
スピロ環状オキシトシン拮抗薬の使用方法Info
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- JPH0665077A JPH0665077A JP3216710A JP21671091A JPH0665077A JP H0665077 A JPH0665077 A JP H0665077A JP 3216710 A JP3216710 A JP 3216710A JP 21671091 A JP21671091 A JP 21671091A JP H0665077 A JPH0665077 A JP H0665077A
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
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- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】下記式（Ｉ）で表わされるスピロ環状化合物。
具体的一例を示すと次の化合物になる。
【効果】上記の化合物は早産及び月経困難症の治療及び
帝王切開の準備としての分娩停止に有用なオキシトシン
拮抗薬である。
帝王切開の準備としての分娩停止に有用なオキシトシン
拮抗薬である。
Description
【０００１】本発明は産科学の分野に関する。産科学の
分野に於て最も重要な問題の１つは早産の管理である。
妊娠２０週目以後の妊婦の多数が新生児罹患及び死亡の
主要原因である早産を体験する。
分野に於て最も重要な問題の１つは早産の管理である。
妊娠２０週目以後の妊婦の多数が新生児罹患及び死亡の
主要原因である早産を体験する。
【０００２】最近選択的オキシトシン拮抗薬が理想的な
分娩抑制剤であることが提案された。この数年間に於て
オキシトシンがヒトを含む数種の哺乳類種に於ける分娩
の生理学的開始剤であることを強く示唆する証拠が集ま
ってきた。オキシトシンは一部では直接子宮筋層を収縮
させることにより、又一部では子宮内膜／脱落膜からの
収縮性プロスタグランジン類の合成及び放出を高めるこ
とにより、この効果を発揮するものと考えられている。
これらのプロスタグランジン類はしかも子宮頸管成熟過
程に於て重要である。これらの機序により分娩の過程
（出産及び出産前）はオキシトシンに対する子宮感受性
の増加、即ち部分的にはこの組織に於けるオキシトシン
受容体数の十分に証明された増加に起因して始まる。オ
キシトシン受容体及び増加する子宮感受性のこの向出産
調節は出産に向けてエストロゲンの血中レベルを高める
栄養効果に起因しているようである。子宮に対するオキ
シトシンの直接的（収縮）及び間接的（プロスタグラン
ジン合成の増加）効果をいずれも阻害することにより、
選択的オキシトシン拮抗薬は現在の療法よりも早産を治
療する上で恐らく有効となるであろう。更に出産期に於
けるオキシトシンが子宮に対してのみ主な効果を発現す
ることから、かかる化合物は仮にあるとしてもほとんど
副作用を示さないことも予想される。
分娩抑制剤であることが提案された。この数年間に於て
オキシトシンがヒトを含む数種の哺乳類種に於ける分娩
の生理学的開始剤であることを強く示唆する証拠が集ま
ってきた。オキシトシンは一部では直接子宮筋層を収縮
させることにより、又一部では子宮内膜／脱落膜からの
収縮性プロスタグランジン類の合成及び放出を高めるこ
とにより、この効果を発揮するものと考えられている。
これらのプロスタグランジン類はしかも子宮頸管成熟過
程に於て重要である。これらの機序により分娩の過程
（出産及び出産前）はオキシトシンに対する子宮感受性
の増加、即ち部分的にはこの組織に於けるオキシトシン
受容体数の十分に証明された増加に起因して始まる。オ
キシトシン受容体及び増加する子宮感受性のこの向出産
調節は出産に向けてエストロゲンの血中レベルを高める
栄養効果に起因しているようである。子宮に対するオキ
シトシンの直接的（収縮）及び間接的（プロスタグラン
ジン合成の増加）効果をいずれも阻害することにより、
選択的オキシトシン拮抗薬は現在の療法よりも早産を治
療する上で恐らく有効となるであろう。更に出産期に於
けるオキシトシンが子宮に対してのみ主な効果を発現す
ることから、かかる化合物は仮にあるとしてもほとんど
副作用を示さないことも予想される。
【０００３】本発明の化合物はまた月経困難症の治療に
も有用である。この症状は排卵周期の月経に伴う周期的
な痛みを特徴とする。この痛みは恐らく分泌子宮内膜に
生じるプロスタグランジンの作用によって介される子宮
収縮及び虚血に起因すると思われる。子宮に対するオキ
シトシンの直接的及び間接的効果の両方を阻害すること
により、選択的オキシトシン拮抗薬は現在の療法よりも
月経困難症を治療する上でより有効である。
も有用である。この症状は排卵周期の月経に伴う周期的
な痛みを特徴とする。この痛みは恐らく分泌子宮内膜に
生じるプロスタグランジンの作用によって介される子宮
収縮及び虚血に起因すると思われる。子宮に対するオキ
シトシンの直接的及び間接的効果の両方を阻害すること
により、選択的オキシトシン拮抗薬は現在の療法よりも
月経困難症を治療する上でより有効である。
【０００４】本発明の別の用途は帝王切開の準備として
の分娩停止に対してである。特定のスピロインダニルピ
ペリジン及びスピロインデニルピペリジンが既知である
（米国特許第３，６５４，２８７号及び同第３，６６
６，７６４号）が、これらは麻酔剤として有用であるこ
とが報告されており、本発明の用途とは全く異なる。
の分娩停止に対してである。特定のスピロインダニルピ
ペリジン及びスピロインデニルピペリジンが既知である
（米国特許第３，６５４，２８７号及び同第３，６６
６，７６４号）が、これらは麻酔剤として有用であるこ
とが報告されており、本発明の用途とは全く異なる。
【０００５】従って本発明の目的は動物、好ましくは哺
乳類、特にヒトの疾患症状に於てオキシトシンの機能を
より効果的に拮抗する物質を同定することである。本発
明の別の目的はオキシトシンをより選択的に阻害する新
規な化合物を製造することである。また本発明の別の目
的は哺乳類の疾患症状に於てオキシトシンの機能を拮抗
する方法を開発することである。また本発明の目的は特
に早産及び月経困難症のオキシトシン関連疾病を予防叉
は治療する方法を開発することである。
乳類、特にヒトの疾患症状に於てオキシトシンの機能を
より効果的に拮抗する物質を同定することである。本発
明の別の目的はオキシトシンをより選択的に阻害する新
規な化合物を製造することである。また本発明の別の目
的は哺乳類の疾患症状に於てオキシトシンの機能を拮抗
する方法を開発することである。また本発明の目的は特
に早産及び月経困難症のオキシトシン関連疾病を予防叉
は治療する方法を開発することである。
【０００６】そこで式Ｉの化合物がオキシトシンの拮抗
薬であり、オキシトシン受容体に結合することが見い出
された。これらの化合物は動物好ましくは哺乳類、特に
ヒトのオキシトシン関連疾病の治療及び予防に有用であ
る。これらの疾病は主として早産及び月経困難症であ
る。これらの化合物はまた帝王切開の準備としての分娩
停止に有用性がある。
薬であり、オキシトシン受容体に結合することが見い出
された。これらの化合物は動物好ましくは哺乳類、特に
ヒトのオキシトシン関連疾病の治療及び予防に有用であ
る。これらの疾病は主として早産及び月経困難症であ
る。これらの化合物はまた帝王切開の準備としての分娩
停止に有用性がある。
【０００７】本発明は式
【化８】 〔式中
【０００８】Ｘ1は水素、Ｃ1-6直鎖叉は分枝鎖アルキ
ル、低級アルケニル、低級アルキニル、−Ｘ4ＣＯＯ
Ｒ5、−Ｘ5−シクロ低級アルキル、−Ｘ4ＮＲ6Ｒ7、−
Ｘ4ＣＯＮＲ6Ｒ7、−Ｘ4ＣＮ、−Ｘ4ＣＦ3、ヒドロキ
シ、シアノ、アミノ、ニトロ、低級アシルアミノ、ハロ
ゲン叉は低級アルコキシである。
ル、低級アルケニル、低級アルキニル、−Ｘ4ＣＯＯ
Ｒ5、−Ｘ5−シクロ低級アルキル、−Ｘ4ＮＲ6Ｒ7、−
Ｘ4ＣＯＮＲ6Ｒ7、−Ｘ4ＣＮ、−Ｘ4ＣＦ3、ヒドロキ
シ、シアノ、アミノ、ニトロ、低級アシルアミノ、ハロ
ゲン叉は低級アルコキシである。
【０００９】Ｘ2は
【化９】 である。
【００１０】Ｘ3は
【化１０】 である。Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は独立して水素Ｃ1-6直鎖叉は
分枝鎖アルキル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピ
リジル叉は置換された叉は置換されないフェニルであ
り、フェニルが置換される場合、１叉は２個の置換基が
あり、フェニル環のいずれの位置にあってもよく、置換
基は独立してハロゲン、Ｃ1-6 低級アルキル、Ｃ1-6 低
級アルコキシ、カルボキシル、シアノ、低級アルキルチ
オ、カルボキシ低級アルキル、ニトロ、−ＣＦ3叉はヒ
ドロキシである。
分枝鎖アルキル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピ
リジル叉は置換された叉は置換されないフェニルであ
り、フェニルが置換される場合、１叉は２個の置換基が
あり、フェニル環のいずれの位置にあってもよく、置換
基は独立してハロゲン、Ｃ1-6 低級アルキル、Ｃ1-6 低
級アルコキシ、カルボキシル、シアノ、低級アルキルチ
オ、カルボキシ低級アルキル、ニトロ、−ＣＦ3叉はヒ
ドロキシである。
【００１１】Ｒ4は
【化１１】 である。Ｒ5はＨ、低級アルキル、シクロ低級アルキ
ル、置換された叉は置換されないフェニルであり、フェ
ニルが置換される場合１叉は２個の置換基があり、フェ
ニル環のいずれの位置にあってもよく、置換基は独立し
てハロゲン、Ｃ1-6低級アルキル、Ｃ1-6低級アルコキ
シ、ニトロ叉はＣＦ3である。
ル、置換された叉は置換されないフェニルであり、フェ
ニルが置換される場合１叉は２個の置換基があり、フェ
ニル環のいずれの位置にあってもよく、置換基は独立し
てハロゲン、Ｃ1-6低級アルキル、Ｃ1-6低級アルコキ
シ、ニトロ叉はＣＦ3である。
【００１２】Ｒ6及びＲ7は独立してＲ5であるか叉はＮ
Ｒ6Ｒ7基のＮと結合して置換されない叉はモノ叉はジ置
換された飽和叉は不飽和の４〜７員複素環叉はベンゾ縮
合４〜７員複素環を形成するか叉は該複素環及び該ベン
ゾ縮合複素環は更にＯ及びＮＣＨ3から選択される第２
のヘテロ原子を含むことができ置換基はＣ1-4アルキル
から独立して選択される。
Ｒ6Ｒ7基のＮと結合して置換されない叉はモノ叉はジ置
換された飽和叉は不飽和の４〜７員複素環叉はベンゾ縮
合４〜７員複素環を形成するか叉は該複素環及び該ベン
ゾ縮合複素環は更にＯ及びＮＣＨ3から選択される第２
のヘテロ原子を含むことができ置換基はＣ1-4アルキル
から独立して選択される。
【００１３】Ｒ8は
【化１２】 である。
【００１４】Ｒ9は置換された叉は置換されないフェニ
ル（置換基は１叉は２個のハロ、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、カルボキ
シ低級アルキル、ニトロ、−ＣＦ3、ヒドロキシである
ことができる）；２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピ
リジル；Ｃ1-15低級アルキル、シクロ低級アルキル、ポ
リシクロ低級アルキル、ビシクロ低級アルキル、トリシ
クロ低級アルキル、｛これらはいずれも１叉は２個の炭
素原子の代わりにＯまたはＮ及び／叉は隣接した炭素原
子間に１個以上の二重結合叉は三重結合を含むことがで
き、これらはいずれも置換されても置換されなくてもよ
く、置換基は独立して１叉は２個の−ＯＨ、＝Ｏ
ル（置換基は１叉は２個のハロ、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、カルボキ
シ低級アルキル、ニトロ、−ＣＦ3、ヒドロキシである
ことができる）；２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピ
リジル；Ｃ1-15低級アルキル、シクロ低級アルキル、ポ
リシクロ低級アルキル、ビシクロ低級アルキル、トリシ
クロ低級アルキル、｛これらはいずれも１叉は２個の炭
素原子の代わりにＯまたはＮ及び／叉は隣接した炭素原
子間に１個以上の二重結合叉は三重結合を含むことがで
き、これらはいずれも置換されても置換されなくてもよ
く、置換基は独立して１叉は２個の−ＯＨ、＝Ｏ
【００１５】
【化１３】 −ＯＲ1、−ＮＲ1 2、ＮＨＢｏｃ、ハロゲン、低級アル
コキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ低
級アルキル、カルボアルコキシ低級アルキル、 （ＣＨ
2）nＮＲ1 2、置換された叉は置換されないフェニル（置
換基は１叉は２ 個のハロ、低級アルキル、低級アルコ
キシ、低級アルキルチオ、カルボキシル 、カルボキシ
低級アルキル、ニトロ、−ＣＦ3、ヒドロキシであるこ
とができ る）であることができる｝である。
コキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ低
級アルキル、カルボアルコキシ低級アルキル、 （ＣＨ
2）nＮＲ1 2、置換された叉は置換されないフェニル（置
換基は１叉は２ 個のハロ、低級アルキル、低級アルコ
キシ、低級アルキルチオ、カルボキシル 、カルボキシ
低級アルキル、ニトロ、−ＣＦ3、ヒドロキシであるこ
とができ る）であることができる｝である。
【００１６】ｎは０〜４である。
【００１７】Ｘ4は存在しないか叉はＣ1-4アルキルであ
る。
る。
【００１８】Ｘ5は存在しないか叉はＣ1-4アルキル、Ｏ
またはＮＨである。〕を有する化合物及びその医薬的に
使用し得る塩に関する。
またはＮＨである。〕を有する化合物及びその医薬的に
使用し得る塩に関する。
【００１９】式Ｉの好ましい化合物はＸ1が水素叉はハ
ロゲン叉はＣ1-6直鎖叉は分枝鎖アルキルであり、Ｘ2が
−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ
2−であり、Ｘ3が−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、Ｒ4が
ロゲン叉はＣ1-6直鎖叉は分枝鎖アルキルであり、Ｘ2が
−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ
2−であり、Ｘ3が−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、Ｒ4が
【化１４】 であり、Ｒ8が−（ＣＨ2）nＲ9であり、
【００２０】Ｒ9が置換された叉は置換されないフェニ
ル（置換基は１叉は２個のハロ、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、カルボキ
シ低級アルキル、ニトロ、−ＣＦ3、ヒドロキシである
ことができる）；２−ピリジル 、３−ピリジル、４−
ピリジル；Ｃ1-15低級アルキル、シクロ低級アルキル、
ポリシクロ低級アルキル、ビシクロ低級アルキル、ト
リシクロ低級アルキル｛これらはいずれも１叉は２個の
炭素原子の代わりにＯまたはＮ及び／叉は隣接した炭素
原子間に１個以上の二重結合叉は三重結合を含むことが
でき、これらはいずれも置換されても置換されなくても
よく、置換基は独立して１叉は２個の−ＯＨ、＝Ｏ
ル（置換基は１叉は２個のハロ、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、カルボキ
シ低級アルキル、ニトロ、−ＣＦ3、ヒドロキシである
ことができる）；２−ピリジル 、３−ピリジル、４−
ピリジル；Ｃ1-15低級アルキル、シクロ低級アルキル、
ポリシクロ低級アルキル、ビシクロ低級アルキル、ト
リシクロ低級アルキル｛これらはいずれも１叉は２個の
炭素原子の代わりにＯまたはＮ及び／叉は隣接した炭素
原子間に１個以上の二重結合叉は三重結合を含むことが
でき、これらはいずれも置換されても置換されなくても
よく、置換基は独立して１叉は２個の−ＯＨ、＝Ｏ
【化１５】 −ＯＲ1、−ＮＲ1 2、ＮＨＢｏｃ、ハロゲン、低級アル
コキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ低
級アルキル、カルボアルコキシ低級アルキル、 （ＣＨ
2）nＮＲ1 2、置換された叉は置換されないフェニル（置
換基は１叉は２ 個のハロ、低級アルキル、低級アルコ
キシ、低級アルキルチオ、カルボキシル 、カルボキシ
低級アルキル、ニトロ、−ＣＦ3、ヒドロキシであるこ
とができ る）であることができる｝であり、ｎが０〜
２である化合物である。
コキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ低
級アルキル、カルボアルコキシ低級アルキル、 （ＣＨ
2）nＮＲ1 2、置換された叉は置換されないフェニル（置
換基は１叉は２ 個のハロ、低級アルキル、低級アルコ
キシ、低級アルキルチオ、カルボキシル 、カルボキシ
低級アルキル、ニトロ、−ＣＦ3、ヒドロキシであるこ
とができ る）であることができる｝であり、ｎが０〜
２である化合物である。
【００２１】本明細書で用いられるｍ、ｎ、ｐ、低級ア
ルキル等の各表現の定義は、これがいずれかの構造で１
回以上出てくるとき、同じ構造内の他の箇所の定義と独
立していることを意味する。
ルキル等の各表現の定義は、これがいずれかの構造で１
回以上出てくるとき、同じ構造内の他の箇所の定義と独
立していることを意味する。
【００２２】本明細書で用いられるハロはＦ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ叉はＩであり、低級アルキルは１〜７個の炭素を有す
る直鎖叉は分枝鎖アルキルであり、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びｔ−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル及びヘプチルを含み、低級ア
ルコキシ及び低級アルキルチオ及び他の使用におけるア
ルキル部分は前で定義した低級アルキルであり、シクロ
低級アルキルは３〜２０個の炭素を有するシクロアルキ
ルであり、単環叉は多環式例えばシクロヘキシル、ビシ
クロ〔２．２．２〕−オクチル、１−叉は２−アダマン
チル、７，７−ジメチルビシクロ〔２．２．１〕ヘプチ
ルであることができ、低級アルケニルは１〜７個の炭素
を有する直鎖叉は分枝鎖アルケニルであり、アシルはホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル叉はブチ
リルであり、低級アルキニルは１〜７個の炭素を有する
直鎖叉は分枝鎖アルキニルである。ＢＤＣはｔ−ブトキ
シカルボニルである。
ｒ叉はＩであり、低級アルキルは１〜７個の炭素を有す
る直鎖叉は分枝鎖アルキルであり、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びｔ−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル及びヘプチルを含み、低級ア
ルコキシ及び低級アルキルチオ及び他の使用におけるア
ルキル部分は前で定義した低級アルキルであり、シクロ
低級アルキルは３〜２０個の炭素を有するシクロアルキ
ルであり、単環叉は多環式例えばシクロヘキシル、ビシ
クロ〔２．２．２〕−オクチル、１−叉は２−アダマン
チル、７，７−ジメチルビシクロ〔２．２．１〕ヘプチ
ルであることができ、低級アルケニルは１〜７個の炭素
を有する直鎖叉は分枝鎖アルケニルであり、アシルはホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル叉はブチ
リルであり、低級アルキニルは１〜７個の炭素を有する
直鎖叉は分枝鎖アルキニルである。ＢＤＣはｔ−ブトキ
シカルボニルである。
【００２３】式Ｉの化合物の医薬的に使用し得る塩は、
例えば無毒性の無機叉は有機酸から生成した式Ｉの化合
物の通常の無毒性塩叉は第四級アンモニウム塩を含む。
例えば、このような通常の無毒性塩としては塩酸、臭化
水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等から誘
導される塩及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコ
ール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ
ン酸、アスコルビン酸、パモイック酸、マレイン酸、ヒ
ドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安
息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ
安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸
等を包含する。
例えば無毒性の無機叉は有機酸から生成した式Ｉの化合
物の通常の無毒性塩叉は第四級アンモニウム塩を含む。
例えば、このような通常の無毒性塩としては塩酸、臭化
水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等から誘
導される塩及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコ
ール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ
ン酸、アスコルビン酸、パモイック酸、マレイン酸、ヒ
ドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安
息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ
安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸
等を包含する。
【００２４】本発明の医薬的に使用し得る塩は塩基性叉
は酸性部分を含む式Ｉの化合物から通常の化学方法によ
って合成することができる。一般に塩は遊離塩基叉は酸
を化学量論量叉は過剰量の所望の塩生成無機叉は有機酸
叉は塩基と適当な溶媒叉は種々の組合わせ溶媒中で反応
させて製造する。
は酸性部分を含む式Ｉの化合物から通常の化学方法によ
って合成することができる。一般に塩は遊離塩基叉は酸
を化学量論量叉は過剰量の所望の塩生成無機叉は有機酸
叉は塩基と適当な溶媒叉は種々の組合わせ溶媒中で反応
させて製造する。
【００２５】式Ｉの酸の医薬的に使用し得る塩はまた式
Ｉの酸をアルカリ叉はアルカリ土類金属水酸化物のよう
な塩基例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシ
ウム叉はマグネシウム叉はアミンのような有機塩基例え
ばジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミン、ピ
ペリジン、ピロリジン、ベンジルアミン等叉は水酸化テ
トラメチルアンモニウム等の第四級アンモニウム水酸化
物の適当な量で処理するといった常法で容易に製造され
る。式Ｉの化合物のオキシトシンを拮抗する効力は、こ
れらの化合物をオキシトシンが関与する疾病の治療及び
予防に哺乳類特にヒトに対する医薬剤として有用にす
る。このような疾病の具体例としては早産、特に月経困
難症を包含する。これらの化合物はまた帝王切開の準備
として分娩停止に有用性がある。バソプレシンのオキシ
トシンに対する既知の関係から本発明の化合物はまたバ
ソプレシン拮抗薬としても有用である。これらはバソプ
レシン疾病を含む疾患症状の治療叉は予防に有用であ
る。
Ｉの酸をアルカリ叉はアルカリ土類金属水酸化物のよう
な塩基例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシ
ウム叉はマグネシウム叉はアミンのような有機塩基例え
ばジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミン、ピ
ペリジン、ピロリジン、ベンジルアミン等叉は水酸化テ
トラメチルアンモニウム等の第四級アンモニウム水酸化
物の適当な量で処理するといった常法で容易に製造され
る。式Ｉの化合物のオキシトシンを拮抗する効力は、こ
れらの化合物をオキシトシンが関与する疾病の治療及び
予防に哺乳類特にヒトに対する医薬剤として有用にす
る。このような疾病の具体例としては早産、特に月経困
難症を包含する。これらの化合物はまた帝王切開の準備
として分娩停止に有用性がある。バソプレシンのオキシ
トシンに対する既知の関係から本発明の化合物はまたバ
ソプレシン拮抗薬としても有用である。これらはバソプ
レシン疾病を含む疾患症状の治療叉は予防に有用であ
る。
【００２６】式Ｉの化合物は単独であるいは好ましくは
標準的医薬実施に従い医薬組成物中医薬的に使用し得る
担体叉は希釈剤と任意のミョウバンのような既知の補助
剤と共に併用してヒトに投与することができる。これら
の化合物は経口叉は非経口的に投与され、非経口投与法
としては静脈内、筋肉内、腹腔内及び皮下投与がある。
標準的医薬実施に従い医薬組成物中医薬的に使用し得る
担体叉は希釈剤と任意のミョウバンのような既知の補助
剤と共に併用してヒトに投与することができる。これら
の化合物は経口叉は非経口的に投与され、非経口投与法
としては静脈内、筋肉内、腹腔内及び皮下投与がある。
【００２７】本発明のオキシトシン拮抗薬の経口的使用
の場合、選択された化合物は例えば錠剤叉はカプセル剤
の形で叉は水性溶液叉は懸濁液として投与することがで
きる。経口的使用錠剤の場合、通常使用される担体とし
てはラクトース及びコーンスターチがあり、ステアリン
酸マグネシウムのような滑沢剤も通常加えられる。カプ
セル形として経口投与される場合、使用される希釈剤は
ラクトース及び乾燥コーンスターチである。水性懸濁液
剤を経口的使用のために必要とされる場合には、有効成
分を乳化剤及び沈澱防止剤と混合される。所望であれ
ば、ある種の甘味剤及び／叉は香味剤を加えることがで
きる。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内使用の場合、有
効成分の滅菌溶液が通常調製され、溶液のｐＨは適切に
調整され緩衝化される。静脈内使用の場合、溶質の総濃
度は製剤を等張化させるように調製するべきである。
の場合、選択された化合物は例えば錠剤叉はカプセル剤
の形で叉は水性溶液叉は懸濁液として投与することがで
きる。経口的使用錠剤の場合、通常使用される担体とし
てはラクトース及びコーンスターチがあり、ステアリン
酸マグネシウムのような滑沢剤も通常加えられる。カプ
セル形として経口投与される場合、使用される希釈剤は
ラクトース及び乾燥コーンスターチである。水性懸濁液
剤を経口的使用のために必要とされる場合には、有効成
分を乳化剤及び沈澱防止剤と混合される。所望であれ
ば、ある種の甘味剤及び／叉は香味剤を加えることがで
きる。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内使用の場合、有
効成分の滅菌溶液が通常調製され、溶液のｐＨは適切に
調整され緩衝化される。静脈内使用の場合、溶質の総濃
度は製剤を等張化させるように調製するべきである。
【００２８】式Ｉの化合物がヒトに於てオキシトシンの
拮抗薬として使用される場合、日用量は通常担当医によ
って決定され、その投薬量は一般に個々の患者の年齢、
体重及び応答並びに患者の症状の程度によって異なる。
しかしながら、ほとんどの場合、有効な日用量は体重１
ｋｇ当り約０．５〜５０ｍｇの範囲であり、１回量叉は
分割量として投与される。一方、ある場合に於ては、こ
れらの制限外の投薬量を用いることが必要である。
拮抗薬として使用される場合、日用量は通常担当医によ
って決定され、その投薬量は一般に個々の患者の年齢、
体重及び応答並びに患者の症状の程度によって異なる。
しかしながら、ほとんどの場合、有効な日用量は体重１
ｋｇ当り約０．５〜５０ｍｇの範囲であり、１回量叉は
分割量として投与される。一方、ある場合に於ては、こ
れらの制限外の投薬量を用いることが必要である。
【００２９】式Ｉの化合物は次の図式に従って製造され
る。
る。
【００３０】図式Ｉ
【化１６】
【００３１】図式Ｉ（続き）
【化１７】
【００３２】図式Ｉ（続き）
【化１８】
【００３３】図式Ｉ（続き）
【化１９】
【００３４】図式ＩＩ
【化２０】
【００３５】図式ＩＩ（続き）
【化２１】
【００３６】図式ＩＩＩ
【化２２】
【００３７】図式ＩＶ
【化２３】
【００３８】図式Ｉ〜ＩＶに於てＸはＣｌ、Ｂｒ、ＯＴ
ｓ等であり、ＰはＢｏｃ、Ｃｂｚ等のＮ−保護基叉は当
業界で既知の他のＮ−保護基である。使用される塩基は
ＬＤＡ、ＫｏｔＢｕ、ＮａＮＨ2 叉は当業界で既知の他
の強塩基であり、記号（・・・・）は例えば図式Ｉの１４か
ら１５への変換に選択される条件に関係して単結合叉は
二重結合であることができ、図式Ｉで使用される“脱保
護”は保護基ｐの除去に有効な当業界で既知の反応条件
である。
ｓ等であり、ＰはＢｏｃ、Ｃｂｚ等のＮ−保護基叉は当
業界で既知の他のＮ−保護基である。使用される塩基は
ＬＤＡ、ＫｏｔＢｕ、ＮａＮＨ2 叉は当業界で既知の他
の強塩基であり、記号（・・・・）は例えば図式Ｉの１４か
ら１５への変換に選択される条件に関係して単結合叉は
二重結合であることができ、図式Ｉで使用される“脱保
護”は保護基ｐの除去に有効な当業界で既知の反応条件
である。
【００３９】インデン及びその２−オキソ誘導体（１）
をマチア（Matier）等Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.第３６巻、Ｎｏ．
５、６５０〜６５４頁（１９７１年）の方法に基づく図
式Ｉに従ってスピロピペリジン類似体に生成する。詳細
には構造４及び５のインデンをアルカリ金属アミド、ア
ルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム叉はカリウ
ム、ＬＤＡ叉は他の適当な塩基のような強塩基で処理
し、次に各エチル鎖の２−置換基がＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ
Ｔｓ等の適当な脱離基であるビス（２−置換エチル）ア
ミンの存在下で処理する。あみんはいっぱんにめちるま
たはべんじるのようなださのあるきるきまたはＢｏｃ、
Ｃｂｚ等のような別の保護基を含む。保護基は生成物８
から当業界で既知の方法で除去することができる。
をマチア（Matier）等Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.第３６巻、Ｎｏ．
５、６５０〜６５４頁（１９７１年）の方法に基づく図
式Ｉに従ってスピロピペリジン類似体に生成する。詳細
には構造４及び５のインデンをアルカリ金属アミド、ア
ルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム叉はカリウ
ム、ＬＤＡ叉は他の適当な塩基のような強塩基で処理
し、次に各エチル鎖の２−置換基がＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ
Ｔｓ等の適当な脱離基であるビス（２−置換エチル）ア
ミンの存在下で処理する。あみんはいっぱんにめちるま
たはべんじるのようなださのあるきるきまたはＢｏｃ、
Ｃｂｚ等のような別の保護基を含む。保護基は生成物８
から当業界で既知の方法で除去することができる。
【００４０】マチア等Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．第３６巻、Ｎ
ｏ.５、６５０〜６５４頁（１９７１年）にも記載され
る変法は例えばアルキル化剤としてジメチルアミノエチ
ルハロゲン化物の使用を含み、４叉は５をまず１３（Ｙ
＝（ＣＨ３）２Ｎ）に変換し、次にアルキル化を繰り返
して１６に変換する。熱環化するとピペリジン１７を
得、これを上述の通り脱保護して９を得る。図式Ｉで
は、１７をアルキルクロロホーメートで処理してジメチ
ル化カーバメート１８を得、これを塩基加水分解によっ
て９に分解する。９をアルキルハロゲン化物、アシルハ
ロゲン化物叉は無水物、アルキル叉はアリールイソシア
ネート、アルキル叉はアリールスルホニルハロゲン化物
のような適当な求電子試薬と反応させて生成物１２を得
る。これらの方法と共に適切な場所に存在する還元によ
り還元類似体１１を得る。
ｏ.５、６５０〜６５４頁（１９７１年）にも記載され
る変法は例えばアルキル化剤としてジメチルアミノエチ
ルハロゲン化物の使用を含み、４叉は５をまず１３（Ｙ
＝（ＣＨ３）２Ｎ）に変換し、次にアルキル化を繰り返
して１６に変換する。熱環化するとピペリジン１７を
得、これを上述の通り脱保護して９を得る。図式Ｉで
は、１７をアルキルクロロホーメートで処理してジメチ
ル化カーバメート１８を得、これを塩基加水分解によっ
て９に分解する。９をアルキルハロゲン化物、アシルハ
ロゲン化物叉は無水物、アルキル叉はアリールイソシア
ネート、アルキル叉はアリールスルホニルハロゲン化物
のような適当な求電子試薬と反応させて生成物１２を得
る。これらの方法と共に適切な場所に存在する還元によ
り還元類似体１１を得る。
【００４１】インデン叉はインダンをクルックス（Ｃro
oks）等、Ｊ.Ｐharm.Ｓci.第７１巻、Ｎｏ．３、２９１
〜２９４頁（１９８２年）の方法に従ってスピロ〔イン
ダン−１，３’−ピロリジン〕−２’，５’−ジオン２
２に生成する。この方法は図式ＩＩに記載する。図式Ｉ
Ｉの化合物をクルックス等に記載される通り２３に還元
し、９から１２へ変換するために用いた求電子試薬と反
応させて生成物２４を得る。還元を図式ＩＩに示される
通りこれらの合成に存在させることができるためインデ
ン及びインダン変性２４／２４Ａの両方を得ることがで
きる。同様にテトラリン３２をクルックス等Ｊ.Ｍed.Ｃ
hem.第２３巻、６７９〜６８２頁（１９８０年）に記載
され、図式ＩＶに要約される通り、スピロ〔テトラリン
−１，３’−ピロリジン〕３６に生成し、化合物３６を
上述の通り３７に変換する。
oks）等、Ｊ.Ｐharm.Ｓci.第７１巻、Ｎｏ．３、２９１
〜２９４頁（１９８２年）の方法に従ってスピロ〔イン
ダン−１，３’−ピロリジン〕−２’，５’−ジオン２
２に生成する。この方法は図式ＩＩに記載する。図式Ｉ
Ｉの化合物をクルックス等に記載される通り２３に還元
し、９から１２へ変換するために用いた求電子試薬と反
応させて生成物２４を得る。還元を図式ＩＩに示される
通りこれらの合成に存在させることができるためインデ
ン及びインダン変性２４／２４Ａの両方を得ることがで
きる。同様にテトラリン３２をクルックス等Ｊ.Ｍed.Ｃ
hem.第２３巻、６７９〜６８２頁（１９８０年）に記載
され、図式ＩＶに要約される通り、スピロ〔テトラリン
−１，３’−ピロリジン〕３６に生成し、化合物３６を
上述の通り３７に変換する。
【００４２】３１のようなスピロテトラリンピペリジン
はキャンベル、Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.１３７７〜１３８０頁
（１９５４年）に記載される通り製造する。９から１２
への変換に記載した求電子試薬と反応させて３１を２５
に変換し、これらを塩基次いでアルキル叉はアラルキル
ハロゲン化物叉はトシレートでアルキル化して２６を得
る。２６をグリニヤール試薬叉はアルキルリチウム試薬
のような有機金属試薬を加えて２７に変換し、これらを
例えばＬＡＨで還元して２９を得ることができる。ま
た、２６を例えば水素化ホウ素ナトリウムで還元し、次
に脱水して２８を得、これらを例えばＬＡＨで２９（Ｒ
2（ＣＨ2）Ｎ＝Ｈ）に還元することができる。２６を例
えばＬＡＨで還元すると３０を得る。
はキャンベル、Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.１３７７〜１３８０頁
（１９５４年）に記載される通り製造する。９から１２
への変換に記載した求電子試薬と反応させて３１を２５
に変換し、これらを塩基次いでアルキル叉はアラルキル
ハロゲン化物叉はトシレートでアルキル化して２６を得
る。２６をグリニヤール試薬叉はアルキルリチウム試薬
のような有機金属試薬を加えて２７に変換し、これらを
例えばＬＡＨで還元して２９を得ることができる。ま
た、２６を例えば水素化ホウ素ナトリウムで還元し、次
に脱水して２８を得、これらを例えばＬＡＨで２９（Ｒ
2（ＣＨ2）Ｎ＝Ｈ）に還元することができる。２６を例
えばＬＡＨで還元すると３０を得る。
【００４３】本発明は、以下の実施例により、さらに明
らかにされるが、例示的なものであって、それらに限定
されるものではない。
らかにされるが、例示的なものであって、それらに限定
されるものではない。
【００４４】実施例１ スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン） 工程１ ：ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３１ｇ、０．
１４モル）及びビス（２−クロロエチル）アミンヒドロ
クロリド（２１．６ｇ、０．１２モル）をＣＨ2Ｃｌ
2（２５０ｍｌ）中に合体し、周囲温度で攪拌し、トリ
エチルアミン（１２．８ｇ、０．１２７モル）で１５分
にわたって滴下しながら処理した。１時間後、さらに
１．５ｍｌのトリエチルアミンを加えた。全体で２．５
時間後、混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン（１：１）で
満たされたシリカゲルカラムに注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で溶出
した。合体した生成物分画を、真空下蒸発乾固し、Ｎ，
Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−ｔ−ブチル−カーバメ
ートを得た。工程２ ：氷浴中で冷却され、窒素ブランケット下で維持
された乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１８ｍｌ）中
インデン（１０．３ｇ、８９ミリモル）の溶液へ、リチ
ウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０
Ｍ溶液１７７ｍｌ、１７７ミリモル）を１５分にわたっ
て加えた。混合物を冷却下３０分攪拌し、次いで氷浴中
で攪拌されたＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−ｔ−
ブチルカーバメート（２１．２ｇ、８８ミリモル）の溶
液へ１５分にわたって加えた。混合物を冷却下２時間攪
拌し、窒素下周囲温度で３０分攪拌し、真空下蒸発させ
て、あわ状とした。ＣＨ2Ｃｌ2を加え、得られた混合物
を、ＣＨ2Ｃｌ2中４０％ヘキサンで満たされたシリカゲ
ルカラム上に注いだ。カラムを、まずＣＨ2Ｃｌ2中４０
％ヘキサンで、次いでＣＨ2Ｃｌ2で溶出し、生成物分画
を真空下蒸発乾固させて、１’−（ｔ−ブチルカルボニ
ル）−スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）を得
た。工程３ ：酢酸エチル（２５０ｍｌ）中１’−（ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）スピロ（インデン−１，４’−ピ
ペリジン）（１６ｇ、５６ミリモル）を氷浴中で攪拌
し、ＨＣｌ（ｇ）で３０分飽和させた。混合物を蒸発乾
固させた。酢酸エチルを加え、真空下で３度除去し、残
渣をジエチルエーテルとともに粉砕し、ロ過し、スピロ
（１Ｈ−インデン−１,４'−ピペリジン）ヒドロクロリ
ドを得た。遊離塩基を、炭酸水素ナトリウム中にヒドロ
クロリドをスラリーすること及びＣＨ2Ｃｌ2で抽出する
ことにより得た。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、ロ過し、真空下蒸発乾固して、標題化合物を
得た。
１４モル）及びビス（２−クロロエチル）アミンヒドロ
クロリド（２１．６ｇ、０．１２モル）をＣＨ2Ｃｌ
2（２５０ｍｌ）中に合体し、周囲温度で攪拌し、トリ
エチルアミン（１２．８ｇ、０．１２７モル）で１５分
にわたって滴下しながら処理した。１時間後、さらに
１．５ｍｌのトリエチルアミンを加えた。全体で２．５
時間後、混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン（１：１）で
満たされたシリカゲルカラムに注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で溶出
した。合体した生成物分画を、真空下蒸発乾固し、Ｎ，
Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−ｔ−ブチル−カーバメ
ートを得た。工程２ ：氷浴中で冷却され、窒素ブランケット下で維持
された乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１８ｍｌ）中
インデン（１０．３ｇ、８９ミリモル）の溶液へ、リチ
ウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０
Ｍ溶液１７７ｍｌ、１７７ミリモル）を１５分にわたっ
て加えた。混合物を冷却下３０分攪拌し、次いで氷浴中
で攪拌されたＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−ｔ−
ブチルカーバメート（２１．２ｇ、８８ミリモル）の溶
液へ１５分にわたって加えた。混合物を冷却下２時間攪
拌し、窒素下周囲温度で３０分攪拌し、真空下蒸発させ
て、あわ状とした。ＣＨ2Ｃｌ2を加え、得られた混合物
を、ＣＨ2Ｃｌ2中４０％ヘキサンで満たされたシリカゲ
ルカラム上に注いだ。カラムを、まずＣＨ2Ｃｌ2中４０
％ヘキサンで、次いでＣＨ2Ｃｌ2で溶出し、生成物分画
を真空下蒸発乾固させて、１’−（ｔ−ブチルカルボニ
ル）−スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）を得
た。工程３ ：酢酸エチル（２５０ｍｌ）中１’−（ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）スピロ（インデン−１，４’−ピ
ペリジン）（１６ｇ、５６ミリモル）を氷浴中で攪拌
し、ＨＣｌ（ｇ）で３０分飽和させた。混合物を蒸発乾
固させた。酢酸エチルを加え、真空下で３度除去し、残
渣をジエチルエーテルとともに粉砕し、ロ過し、スピロ
（１Ｈ−インデン−１,４'−ピペリジン）ヒドロクロリ
ドを得た。遊離塩基を、炭酸水素ナトリウム中にヒドロ
クロリドをスラリーすること及びＣＨ2Ｃｌ2で抽出する
ことにより得た。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、ロ過し、真空下蒸発乾固して、標題化合物を
得た。
【００４５】実施例２ １’−（（４−メチルフエニル）スルホニル）スピロ
（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン） スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）ヒド
ロクロリド（６５ｍｇ、２９３μモル）及び、ｐ−トル
エンスルホニルクロリド（６１．９ｍｇ、３２５μモ
ル）をＣＨ2Ｃｌ2に合体し、トリエチルアミン（２滴）
で処理した。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、次い
で、シリカゲルカラムへ注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2中３５％ヘキ
サンで溶出した。生成物分画を合体し、真空下蒸発乾固
して標題化合物を得、これをエーテルから再結晶化し、
ロ過し、周囲温度で一晩真空下乾燥させた。ｍ．ｐ．１
６８〜１７０℃ ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：＞９９．８％純度 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝３３９ 分析：Ｃ20Ｈ21ＮＯ2Ｓに対する計算値 Ｃ ７０．７７、Ｈ ６．２４、Ｎ ４．１３ 実測値Ｃ ７０．５０、Ｈ ６．２９、Ｎ ４．１０
（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン） スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）ヒド
ロクロリド（６５ｍｇ、２９３μモル）及び、ｐ−トル
エンスルホニルクロリド（６１．９ｍｇ、３２５μモ
ル）をＣＨ2Ｃｌ2に合体し、トリエチルアミン（２滴）
で処理した。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、次い
で、シリカゲルカラムへ注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2中３５％ヘキ
サンで溶出した。生成物分画を合体し、真空下蒸発乾固
して標題化合物を得、これをエーテルから再結晶化し、
ロ過し、周囲温度で一晩真空下乾燥させた。ｍ．ｐ．１
６８〜１７０℃ ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：＞９９．８％純度 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝３３９ 分析：Ｃ20Ｈ21ＮＯ2Ｓに対する計算値 Ｃ ７０．７７、Ｈ ６．２４、Ｎ ４．１３ 実測値Ｃ ７０．５０、Ｈ ６．２９、Ｎ ４．１０
【００４６】実施例３ １’−（（４−ブロモフエニル）スルホニル）スピロ
（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン） スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）（１
５ｍｇ、８１．１μモル）及びｐ−ブロモベンゼンスル
ホニルクロリド（２１ｍｇ、８１．１μモル）をＣＨ2
Ｃｌ2中に合体し、トリエチルアミン（２滴）で処理し
た。混合物を周囲温度で１５分攪拌し、次いでシリカゲ
ルカラム上に注ぎ、１：１ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサンで溶出
した。生成物分割を合体し、真空下蒸発乾固して、固体
の標題化合物を得、これを周囲温度で一晩真空下乾燥さ
せた。ｍ．ｐ．１７７〜１７８℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７１シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2） ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：＞９９．９％純度 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝４０３ 分析：Ｃ19Ｈ18ＮＯ2Ｓに対する計算値 Ｃ ５６．４４、Ｈ ４．４９、Ｎ ３．４６ 実測値Ｃ ５６．１０、Ｈ ４．３５、Ｎ ３．３７
（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン） スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）（１
５ｍｇ、８１．１μモル）及びｐ−ブロモベンゼンスル
ホニルクロリド（２１ｍｇ、８１．１μモル）をＣＨ2
Ｃｌ2中に合体し、トリエチルアミン（２滴）で処理し
た。混合物を周囲温度で１５分攪拌し、次いでシリカゲ
ルカラム上に注ぎ、１：１ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサンで溶出
した。生成物分割を合体し、真空下蒸発乾固して、固体
の標題化合物を得、これを周囲温度で一晩真空下乾燥さ
せた。ｍ．ｐ．１７７〜１７８℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７１シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2） ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：＞９９．９％純度 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝４０３ 分析：Ｃ19Ｈ18ＮＯ2Ｓに対する計算値 Ｃ ５６．４４、Ｈ ４．４９、Ｎ ３．４６ 実測値Ｃ ５６．１０、Ｈ ４．３５、Ｎ ３．３７
【００４７】実施例４ １'−（（４−メトキシフエニル）スルホニル）スピロ
（１Ｈ−インデン−１,４’−ピペリジン） ｐ−ブロモ誘導体をｐ−メトキシベンゼンスルホニルク
ロリド（２１ｍｇ、０．１ミリモル）に代えて、実施例
３の方法をスピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリ
ジン）２０ｍｇ（０．１０８ミリモル）を用いて行っ
た。標題化合物を固体として得た。ｍ．ｐ．１８１〜１
８３℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４９シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2） ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：＞９９．０％純度 ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝３５６（ＦＡＢ） 分析：Ｃ20Ｈ21ＮＯ3Ｓに対する計算値 Ｃ ６７．５８、Ｈ ５．９５、Ｎ ３．９４ 実測値Ｃ ６７．４２、Ｈ ５．８８、Ｎ ３．８８
（１Ｈ−インデン−１,４’−ピペリジン） ｐ−ブロモ誘導体をｐ−メトキシベンゼンスルホニルク
ロリド（２１ｍｇ、０．１ミリモル）に代えて、実施例
３の方法をスピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリ
ジン）２０ｍｇ（０．１０８ミリモル）を用いて行っ
た。標題化合物を固体として得た。ｍ．ｐ．１８１〜１
８３℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４９シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2） ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：＞９９．０％純度 ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝３５６（ＦＡＢ） 分析：Ｃ20Ｈ21ＮＯ3Ｓに対する計算値 Ｃ ６７．５８、Ｈ ５．９５、Ｎ ３．９４ 実測値Ｃ ６７．４２、Ｈ ５．８８、Ｎ ３．８８
【００４８】実施例５ ２−（スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジ
ン）−１’−イルスルホニル）安息香酸メチルエステル ｐ−ブロモ誘導体をｏ−メトキシ−カルボニルベンゼン
スルホニルクロリド（２３．５ｍｇ、０．１ミリモル）
に代えて、実施例３の方法をスピロ（１Ｈ−インデン−
１，４’−ピペリジン）２０ｍｇ（０．１０８ミリモ
ル）を用いて行った。２：１ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサンで溶
出するクロマトグラフィーを行った。標題化合物を石油
エーテルから再結晶化し、一晩真空下で乾燥させ固体と
して得た。ｍ．ｐ．１５０〜１５２℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２５シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2） ＮＭＲ：構造と一致。ヘキサンが観察された。 ＨＰＬＣ：＞９９．０％純度 ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝３８４（ＦＡＢ） 分析：Ｃ21Ｈ21ＮＯ4Ｓ・０．８２ヘキサンに対する計
算値 Ｃ ６８．５５、Ｈ ７．２１、Ｎ ３．０８ 実測値Ｃ ６８．７３、Ｈ ６．６１、Ｎ ３．０１
ン）−１’−イルスルホニル）安息香酸メチルエステル ｐ−ブロモ誘導体をｏ−メトキシ−カルボニルベンゼン
スルホニルクロリド（２３．５ｍｇ、０．１ミリモル）
に代えて、実施例３の方法をスピロ（１Ｈ−インデン−
１，４’−ピペリジン）２０ｍｇ（０．１０８ミリモ
ル）を用いて行った。２：１ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサンで溶
出するクロマトグラフィーを行った。標題化合物を石油
エーテルから再結晶化し、一晩真空下で乾燥させ固体と
して得た。ｍ．ｐ．１５０〜１５２℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２５シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2） ＮＭＲ：構造と一致。ヘキサンが観察された。 ＨＰＬＣ：＞９９．０％純度 ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝３８４（ＦＡＢ） 分析：Ｃ21Ｈ21ＮＯ4Ｓ・０．８２ヘキサンに対する計
算値 Ｃ ６８．５５、Ｈ ７．２１、Ｎ ３．０８ 実測値Ｃ ６８．７３、Ｈ ６．６１、Ｎ ３．０１
【００４９】実施例６ （１Ｓ）−１’−（（（７．７−ジメチル−２−オキソ
ビシクロ−（２,２,１）ペプト−１イル）−メチル）ス
ルホニル）スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリ
ジン） ｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリドを（＋）−１０
−カンフルスルホニルクロリド（４１８ｍｇ、１．６６
ミリモル）に代えて、実施例３の方法を、スピロ（１Ｈ
−インデン−１，４’−ピペリジン）３０８ｍｇ（１．
６６ミリモル）及びトリエチルアミン０．２３ｍｌ
（１．６６ミリモル）を用いて行った。ＣＨ2Ｃｌ2で溶
出するクロマトグラフィを行った。標題化合物を石油エ
ーテルから再結晶化し、周囲温度で真空下一晩乾燥させ
固体として得た。ｍ．ｐ．１４８〜１４９゜ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４４シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2） ＮＭＲ：構造と一致。 ＨＰＬＣ：＞９９．６％純度 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝３９９ 分析：Ｃ23Ｈ29ＮＯ3Ｓに対する計算値 Ｃ ６９．１４、Ｈ ７．３２、Ｎ ３．５１ 実測値Ｃ ６８．９９、Ｈ ７．４４、Ｎ ３．５０
ビシクロ−（２,２,１）ペプト−１イル）−メチル）ス
ルホニル）スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリ
ジン） ｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリドを（＋）−１０
−カンフルスルホニルクロリド（４１８ｍｇ、１．６６
ミリモル）に代えて、実施例３の方法を、スピロ（１Ｈ
−インデン−１，４’−ピペリジン）３０８ｍｇ（１．
６６ミリモル）及びトリエチルアミン０．２３ｍｌ
（１．６６ミリモル）を用いて行った。ＣＨ2Ｃｌ2で溶
出するクロマトグラフィを行った。標題化合物を石油エ
ーテルから再結晶化し、周囲温度で真空下一晩乾燥させ
固体として得た。ｍ．ｐ．１４８〜１４９゜ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４４シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2） ＮＭＲ：構造と一致。 ＨＰＬＣ：＞９９．６％純度 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝３９９ 分析：Ｃ23Ｈ29ＮＯ3Ｓに対する計算値 Ｃ ６９．１４、Ｈ ７．３２、Ｎ ３．５１ 実測値Ｃ ６８．９９、Ｈ ７．４４、Ｎ ３．５０
【００５０】実施例７ （１Ｒ）−１'−（（（７.７−ジメチル−２−オキソビ
シクロ−（２，２，１）ヘプト−１−イル）−メチル）
スルホニル）スピロ（１Ｈ−インデン−１,４'−ピペリ
ジン） ｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリドに代えて（−）
−１０−カンフルスルホニルクロリド（２５ｍｇ、０．
１００ミリモル）とし、実施例３の方法を、スピロ（１
Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）２０ｍｇ（０．
１０８ミリモル）を用いて行った。７：３ＣＨ2Ｃｌ2：
ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーを行った。標題
化合物を石油エーテルから再結晶化し、周囲温度で真空
下６時間乾燥させて、固体として得た。ｍ．ｐ．１４６
〜１４７℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４４シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2） ＮＭＲ：構造と一致。 ＨＰＬＣ：＞９９．７％純度 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝３９９ 分析：Ｃ23Ｈ29ＮＯ3Ｓに対する計算値 Ｃ ６９．１４、Ｈ ７．３２、Ｎ ３．５１ 実測値Ｃ ６８．９７、Ｈ ７．２４、Ｎ ３．３８
シクロ−（２，２，１）ヘプト−１−イル）−メチル）
スルホニル）スピロ（１Ｈ−インデン−１,４'−ピペリ
ジン） ｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリドに代えて（−）
−１０−カンフルスルホニルクロリド（２５ｍｇ、０．
１００ミリモル）とし、実施例３の方法を、スピロ（１
Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）２０ｍｇ（０．
１０８ミリモル）を用いて行った。７：３ＣＨ2Ｃｌ2：
ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーを行った。標題
化合物を石油エーテルから再結晶化し、周囲温度で真空
下６時間乾燥させて、固体として得た。ｍ．ｐ．１４６
〜１４７℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４４シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2） ＮＭＲ：構造と一致。 ＨＰＬＣ：＞９９．７％純度 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝３９９ 分析：Ｃ23Ｈ29ＮＯ3Ｓに対する計算値 Ｃ ６９．１４、Ｈ ７．３２、Ｎ ３．５１ 実測値Ｃ ６８．９７、Ｈ ７．２４、Ｎ ３．３８
【００５１】実施例８ Ｎ−トリシクロ（３，３，１，１（３，７））デク−２
−イル−スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジ
ン）−１’−カルボキシアミド スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）（２
０ｍｇ、０．１０８ミリモル）及び２−アダマンチルイ
ソシアネート（１８ｍｇ、０．１０ミリモル）をＣＨ2
Ｃｌ2中で合体し、周囲温度で一晩攪拌した。さらに２
−アダマンチルイソシアネート５ｍｇ（０．０２８ミリ
モル）及びトリエチルアミン２滴を加え、混合物を再び
周囲温度で一晩攪拌した。混合物を、まずＣＨ2Ｃｌ2中
０．５％及び１％メタノールで溶出するシリカゲルカラ
ム上でのクロマトグラフィーに直接かけた。生成物分画
を合体し、真空下蒸発乾固し、残渣を石油エーテルから
結晶化して、固体状の標題化合物を得た。ｍ．ｐ．１８
９〜１９１℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３４シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2中２％
ＣＨ3ＯＨ） ＮＭＲ：構造と一致。 ＨＰＬＣ：＞９９．７％純度 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝３６２ 分析：Ｃ24Ｈ30ＮＯ2Ｓに対する計算値 Ｃ ７９．５２、Ｈ ８．３４、Ｎ ７．７３ 実測値Ｃ ７９．６４、Ｈ ８．３３、Ｎ ７．６４
−イル−スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジ
ン）−１’−カルボキシアミド スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）（２
０ｍｇ、０．１０８ミリモル）及び２−アダマンチルイ
ソシアネート（１８ｍｇ、０．１０ミリモル）をＣＨ2
Ｃｌ2中で合体し、周囲温度で一晩攪拌した。さらに２
−アダマンチルイソシアネート５ｍｇ（０．０２８ミリ
モル）及びトリエチルアミン２滴を加え、混合物を再び
周囲温度で一晩攪拌した。混合物を、まずＣＨ2Ｃｌ2中
０．５％及び１％メタノールで溶出するシリカゲルカラ
ム上でのクロマトグラフィーに直接かけた。生成物分画
を合体し、真空下蒸発乾固し、残渣を石油エーテルから
結晶化して、固体状の標題化合物を得た。ｍ．ｐ．１８
９〜１９１℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３４シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2中２％
ＣＨ3ＯＨ） ＮＭＲ：構造と一致。 ＨＰＬＣ：＞９９．７％純度 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝３６２ 分析：Ｃ24Ｈ30ＮＯ2Ｓに対する計算値 Ｃ ７９．５２、Ｈ ８．３４、Ｎ ７．７３ 実測値Ｃ ７９．６４、Ｈ ８．３３、Ｎ ７．６４
【００５２】実施例９ （１Ｓ）−１’−（（（２−ヒドロキシ−７，７−ジメ
チルビシクロ−（２，２，１）ヘプト−１−イル）メチ
ル）フルホニル）スピロ（１Ｈ−インデン−１,４'−ピ
ペリジン）、エクソ異性体（化合物Ａ）及びエンド異性
体（化合物Ｂ） リチウムアルミニウムヒドリド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ３６
０μｌ、０．３６ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）で
希釈し、窒素下還流下で加熱した。ＴＨＦ（３ｍｌ）中
（１Ｓ）−１'−（（（７，７−ジメチル−２−オキソ
ビシクロ−（２,２,１）ヘプト−１−イル）メチル）ス
ルホニル）スピロ（１Ｈ−インデン−１,４'−ピペリジ
ン）（１２０ｍｇ、０.３０ミリモル）の溶液を３０分
にわたって滴下した。反応物を還流下でさらに３時間加
熱し、次いで、５０℃で一晩維持した。反応物をエーテ
ル（５０ｍｌ）で希釈し、まず１Ｍ ＨＣｌで、次いで
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、ロ過し、真空下蒸発乾固させた。残渣を
シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ
2Ｃｌ2で溶出して化合物Ａを得た。さらに、ＣＨ2Ｃｌ2
中２％ＭｅＯＨでの溶出により、クルード化合物Ｂを
得、これをＣＨ2Ｃｌ2中０．５％ＭｅＯＨで溶出するシ
リカゲルカラムでの再クロマトグラフィーにより、純粋
な化合物Ｂを得た。 化合物Ａ：化合物Ａを含む分画を真空下蒸発乾固し、残
渣をエーテルから結晶化した。得られた固体を周囲温度
で２時間真空下乾燥させた。ｍ．ｐ．１６７〜１６９℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３６シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2） ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：＞９９．３％純度 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝４０１ 分析：Ｃ23Ｈ31ＮＯ3Ｓに対する計算値 Ｃ ６８．７９、Ｈ ７．７８、Ｎ ３．４９ 実測値Ｃ ６８．９６、Ｈ ７．９６、Ｎ ３．５０ 化合物Ｂ：化合物Ａを含む分画を真空下蒸発乾固し、残
渣をエーテルから結晶化した。得られた固体を一晩真空
下で乾燥させた。ｍ．ｐ．１７５〜１７７℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２１シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2） ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：＞９９．４％純度 ＭＳ：分子イオンｍ／ｅ＝４０１ 分析：Ｃ23Ｈ31ＮＯ3Ｓに対する計算値 Ｃ ６８．７９、Ｈ ７．７８、Ｎ ３．４９ 実測値Ｃ ６８．６３、Ｈ ７．８２、Ｎ ３．４８
チルビシクロ−（２，２，１）ヘプト−１−イル）メチ
ル）フルホニル）スピロ（１Ｈ−インデン−１,４'−ピ
ペリジン）、エクソ異性体（化合物Ａ）及びエンド異性
体（化合物Ｂ） リチウムアルミニウムヒドリド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ３６
０μｌ、０．３６ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）で
希釈し、窒素下還流下で加熱した。ＴＨＦ（３ｍｌ）中
（１Ｓ）−１'−（（（７，７−ジメチル−２−オキソ
ビシクロ−（２,２,１）ヘプト−１−イル）メチル）ス
ルホニル）スピロ（１Ｈ−インデン−１,４'−ピペリジ
ン）（１２０ｍｇ、０.３０ミリモル）の溶液を３０分
にわたって滴下した。反応物を還流下でさらに３時間加
熱し、次いで、５０℃で一晩維持した。反応物をエーテ
ル（５０ｍｌ）で希釈し、まず１Ｍ ＨＣｌで、次いで
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、ロ過し、真空下蒸発乾固させた。残渣を
シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ
2Ｃｌ2で溶出して化合物Ａを得た。さらに、ＣＨ2Ｃｌ2
中２％ＭｅＯＨでの溶出により、クルード化合物Ｂを
得、これをＣＨ2Ｃｌ2中０．５％ＭｅＯＨで溶出するシ
リカゲルカラムでの再クロマトグラフィーにより、純粋
な化合物Ｂを得た。 化合物Ａ：化合物Ａを含む分画を真空下蒸発乾固し、残
渣をエーテルから結晶化した。得られた固体を周囲温度
で２時間真空下乾燥させた。ｍ．ｐ．１６７〜１６９℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３６シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2） ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：＞９９．３％純度 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝４０１ 分析：Ｃ23Ｈ31ＮＯ3Ｓに対する計算値 Ｃ ６８．７９、Ｈ ７．７８、Ｎ ３．４９ 実測値Ｃ ６８．９６、Ｈ ７．９６、Ｎ ３．５０ 化合物Ｂ：化合物Ａを含む分画を真空下蒸発乾固し、残
渣をエーテルから結晶化した。得られた固体を一晩真空
下で乾燥させた。ｍ．ｐ．１７５〜１７７℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２１シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2） ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：＞９９．４％純度 ＭＳ：分子イオンｍ／ｅ＝４０１ 分析：Ｃ23Ｈ31ＮＯ3Ｓに対する計算値 Ｃ ６８．７９、Ｈ ７．７８、Ｎ ３．４９ 実測値Ｃ ６８．６３、Ｈ ７．８２、Ｎ ３．４８
【００５３】実施例１０ （１Ｒ）−１'−（（（２−ヒドロキシ−７,７−ジメチ
ルビシクロ−（２,２,１）ヘプト−１−イル）メチル）
スルホニル）スピロ（１Ｈ−インデン−１,４'−ピペリ
ジン）、エクソ異性体（化合物Ａ）及びエンド異性体
（化合物Ｂ） （１Ｓ）異性体に代えて、（１Ｒ）−１'−（（（７,７
−ジメチル−２−オキソビシクロ−（２,２,１）ヘプト
−１−イル）メチル）スルホニル）スピロ（１Ｈ−イン
デン−１,４'−ピペリジン）を用いて実施例９の方法を
行った。化合物Ａ及びＢから蒸発させた残渣をそれぞれ
石油エーテルから結晶化し、真空下で一晩乾燥させた。 化合物Ａ：ｍ．ｐ．１６６〜１６８℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３５シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2） ＮＭＲ：構造と一致、ヘキサンを観察 ＨＰＬＣ：＞９９．０％純度 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝４０１ 分析：Ｃ23Ｈ31ＮＯ3Ｓ・０．１５ヘキサンに対する計
算値 Ｃ ６９．２６、Ｈ ８．０５、Ｎ ３．３８ 実測値Ｃ ６９．４６、Ｈ ７．９８、Ｎ ３．２４ 化合物Ｂ：ｍ．ｐ．１７２〜１７５℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１９シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2） ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：＞９１．６％純度 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝４０１ 分析：Ｃ23Ｈ31ＮＯ3Ｓに対する計算値 Ｃ ６８．７９、Ｈ ７．７８、Ｎ ３．４９ 実測値Ｃ ６９．０４、Ｈ ７．８８、Ｎ ３．４４
ルビシクロ−（２,２,１）ヘプト−１−イル）メチル）
スルホニル）スピロ（１Ｈ−インデン−１,４'−ピペリ
ジン）、エクソ異性体（化合物Ａ）及びエンド異性体
（化合物Ｂ） （１Ｓ）異性体に代えて、（１Ｒ）−１'−（（（７,７
−ジメチル−２−オキソビシクロ−（２,２,１）ヘプト
−１−イル）メチル）スルホニル）スピロ（１Ｈ−イン
デン−１,４'−ピペリジン）を用いて実施例９の方法を
行った。化合物Ａ及びＢから蒸発させた残渣をそれぞれ
石油エーテルから結晶化し、真空下で一晩乾燥させた。 化合物Ａ：ｍ．ｐ．１６６〜１６８℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３５シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2） ＮＭＲ：構造と一致、ヘキサンを観察 ＨＰＬＣ：＞９９．０％純度 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝４０１ 分析：Ｃ23Ｈ31ＮＯ3Ｓ・０．１５ヘキサンに対する計
算値 Ｃ ６９．２６、Ｈ ８．０５、Ｎ ３．３８ 実測値Ｃ ６９．４６、Ｈ ７．９８、Ｎ ３．２４ 化合物Ｂ：ｍ．ｐ．１７２〜１７５℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１９シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2） ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：＞９１．６％純度 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝４０１ 分析：Ｃ23Ｈ31ＮＯ3Ｓに対する計算値 Ｃ ６８．７９、Ｈ ７．７８、Ｎ ３．４９ 実測値Ｃ ６９．０４、Ｈ ７．８８、Ｎ ３．４４
【００５４】実施例１１ （１Ｓ）−１'−（（（２−ヒドロキシ−７,７−ジメチ
ル−２−フエニルビシクロ（２．２．１）ヘプト−１−
イル）メチル）スルホニル）スピロ（１Ｈ−インデン−
１,４'−ピペリジン） メチルマグネシウムブロミドに代えて、フェニルマグネ
シウムブロミド（エーテル中３．０Ｍ溶液１６５μｌ、
０．５０ミリモル）を用いて、実施例１３の方法を行っ
た。クロマトグラフィーにより得られた生成物を石油エ
ーテルから結晶化し、真空下２時間乾燥させた。ｍ．
ｐ．１５９〜１６０℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３１シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2中１５
％ＥｔＯＡｃ） ＮＭＲ：構造と一致。ヘキサンを観察 ＨＰＬＣ：＞９１．７％純度 ＭＳ：分子イオン観察されず。Ｍ−Ｈ2Ｏ＠ｍ／ｅ＝４
５９ 分析：Ｃ29Ｈ35ＮＯ3Ｓ・０．１０ヘキサンに対する計
算値 Ｃ ７０．４９、Ｈ ７．６８、Ｎ ２．７８ 実測値Ｃ ７０．４５、Ｈ ７．６３、Ｎ ２．５５
ル−２−フエニルビシクロ（２．２．１）ヘプト−１−
イル）メチル）スルホニル）スピロ（１Ｈ−インデン−
１,４'−ピペリジン） メチルマグネシウムブロミドに代えて、フェニルマグネ
シウムブロミド（エーテル中３．０Ｍ溶液１６５μｌ、
０．５０ミリモル）を用いて、実施例１３の方法を行っ
た。クロマトグラフィーにより得られた生成物を石油エ
ーテルから結晶化し、真空下２時間乾燥させた。ｍ．
ｐ．１５９〜１６０℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３１シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2中１５
％ＥｔＯＡｃ） ＮＭＲ：構造と一致。ヘキサンを観察 ＨＰＬＣ：＞９１．７％純度 ＭＳ：分子イオン観察されず。Ｍ−Ｈ2Ｏ＠ｍ／ｅ＝４
５９ 分析：Ｃ29Ｈ35ＮＯ3Ｓ・０．１０ヘキサンに対する計
算値 Ｃ ７０．４９、Ｈ ７．６８、Ｎ ２．７８ 実測値Ｃ ７０．４５、Ｈ ７．６３、Ｎ ２．５５
【００５５】実施例１２ （１Ｓ）−１’−（（４，７，７−トリメチル−３−オ
キソ−２−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプト−１−
イル）カルボニル）スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’
−ピペリジン） スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）（４
０ｍｇ、０．２１６ミリモル）及び（１Ｓ）−（−）−
カンファン酸クロリド（４７ｍｇ、０．２１６ミリモ
ル）をＣＨ2Ｃｌ2中にて合体し、トリエチルアミン（２
滴）で処理した。混合物を周囲温度で（１５分）攪拌し
次いで真空下蒸発乾固した。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2で溶出
するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより処
理した。生成物分画を合体し、真空下蒸発乾固させた。
残渣を石油エーテルから結晶化し、得られた固体を周囲
温度で真空下一晩乾燥させ、標題化合物を得た。ｍ．
ｐ．２１５〜２１６℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４４シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2） ＮＭＲ：構造と一致。ヘキサンを観察 ＨＰＬＣ：＞９６．９％純度 ＭＳ：分子イオンが観察された。＠ｍ／ｅ＝３６５ 分析：Ｃ23Ｈ27ＮＯ3Ｓ・０．１５ヘキサンに対する計
算値 Ｃ ７５．８６、Ｈ ７．７５、Ｎ ３．７０ 実測値Ｃ ７５．９１、Ｈ ７．７６、Ｎ ３．７０
キソ−２−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプト−１−
イル）カルボニル）スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’
−ピペリジン） スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）（４
０ｍｇ、０．２１６ミリモル）及び（１Ｓ）−（−）−
カンファン酸クロリド（４７ｍｇ、０．２１６ミリモ
ル）をＣＨ2Ｃｌ2中にて合体し、トリエチルアミン（２
滴）で処理した。混合物を周囲温度で（１５分）攪拌し
次いで真空下蒸発乾固した。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2で溶出
するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより処
理した。生成物分画を合体し、真空下蒸発乾固させた。
残渣を石油エーテルから結晶化し、得られた固体を周囲
温度で真空下一晩乾燥させ、標題化合物を得た。ｍ．
ｐ．２１５〜２１６℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４４シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2） ＮＭＲ：構造と一致。ヘキサンを観察 ＨＰＬＣ：＞９６．９％純度 ＭＳ：分子イオンが観察された。＠ｍ／ｅ＝３６５ 分析：Ｃ23Ｈ27ＮＯ3Ｓ・０．１５ヘキサンに対する計
算値 Ｃ ７５．８６、Ｈ ７．７５、Ｎ ３．７０ 実測値Ｃ ７５．９１、Ｈ ７．７６、Ｎ ３．７０
【００５６】実施例１３ エクソ−（１Ｓ）−１’−（（（２−ヒドロキシ−２，
７，７−トリメチルビシクロ（２．２．１）ヘプト−１
−イル）メチル）スルホニル）スピロ（１Ｈ−インデン
−１，４’−ピペリジン） （１Ｓ）−１’−（（７，７−ジメチル−２−オキソビ
シクロ（２．２．１）−ヘプト−１−イル）メチル）ス
ルホニル）スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリ
ジン）（５５ｍｇ、０．１３８ミリモル）をエーテルに
溶解し、氷浴中で窒素下攪拌した。メチルマグネシウム
ブロミド（エーテル中３Ｍ溶液２３０μｌ、０．６９ミ
リモル）を加え、冷却下で２時間、周囲温度で一晩混合
物を攪拌した。水、次いで１ＭＨＣｌを加え、混合物を
エーテルで抽出した。エーテル層を炭酸水素ナトリウム
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロ過し、真空
下蒸発乾固した。残渣を、ヘキサン中１０％酢酸エチル
で溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに
かけた。生成物分画を合体し、真空下蒸発乾固し、残渣
を石油エーテルから結晶化し、真空下２時間乾燥させ
て、固体状の標題化合物を得た。ｍ．ｐ．１６１〜１６
２℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３３シリカゲル（ヘキサン中１５％
ＥｔＯＡｃ） ＮＭＲ：構造と一致。 ＨＰＬＣ：＞９９．８％純度 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝４１５ 分析：Ｃ24Ｈ33ＮＯ3Ｓに対する計算値 Ｃ ６９．３６、Ｈ ８．００、Ｎ ３．３７ 実測値Ｃ ６９．４４、Ｈ ８．１１、Ｎ ３．３２
７，７−トリメチルビシクロ（２．２．１）ヘプト−１
−イル）メチル）スルホニル）スピロ（１Ｈ−インデン
−１，４’−ピペリジン） （１Ｓ）−１’−（（７，７−ジメチル−２−オキソビ
シクロ（２．２．１）−ヘプト−１−イル）メチル）ス
ルホニル）スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリ
ジン）（５５ｍｇ、０．１３８ミリモル）をエーテルに
溶解し、氷浴中で窒素下攪拌した。メチルマグネシウム
ブロミド（エーテル中３Ｍ溶液２３０μｌ、０．６９ミ
リモル）を加え、冷却下で２時間、周囲温度で一晩混合
物を攪拌した。水、次いで１ＭＨＣｌを加え、混合物を
エーテルで抽出した。エーテル層を炭酸水素ナトリウム
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロ過し、真空
下蒸発乾固した。残渣を、ヘキサン中１０％酢酸エチル
で溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに
かけた。生成物分画を合体し、真空下蒸発乾固し、残渣
を石油エーテルから結晶化し、真空下２時間乾燥させ
て、固体状の標題化合物を得た。ｍ．ｐ．１６１〜１６
２℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３３シリカゲル（ヘキサン中１５％
ＥｔＯＡｃ） ＮＭＲ：構造と一致。 ＨＰＬＣ：＞９９．８％純度 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝４１５ 分析：Ｃ24Ｈ33ＮＯ3Ｓに対する計算値 Ｃ ６９．３６、Ｈ ８．００、Ｎ ３．３７ 実測値Ｃ ６９．４４、Ｈ ８．１１、Ｎ ３．３２
【００５７】実施例１４ Ｎ−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−
イル）エチル）−７，７−ジメチル−２−オキソ−ビシ
クロ（２．２．１）ヘプタン−１−メタンスルホンアミ
ド インデン（２ｍｌ、１．９９ｇ、１７．２ミリモル）を
乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、窒素下−７８℃で攪拌
した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液
６．８７ｍｌ、１７．２ミリモル）を加え、溶液を周囲
温度まで加温し、１５分攪拌し、−７８℃に再び冷却
し、−７８℃で攪拌したＴＨＦ（２ｍｌ）中クロロアセ
トニトリル（１．０９ｍｌ、１．３０ｇ、１７．２ミリ
モル）の溶液を、シリンジを用いて加えた。添加の終了
後、溶液をエーテル（２００ｍｌ）で希釈し、１ＭＨＣ
ｌで、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。
エーテル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロ過し、真
空下で蒸発乾固した。残渣を、ヘキサン中１０％ＥｔＯ
Ａｃで溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィ
ーにかけ、生成物分画を真空下蒸発させ、３−シアノメ
チルインデンを得た。３−シアノメチルインデン（３１
０ｍｇ、２．０ミリモル）を、無水エタノール中濃水酸
化アンモニウムの１０％溶液に溶解した。５％ロジウム
／アルミナ触媒（６０ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲
気下（４０ｐｓｉ）一晩シェイクした。混合物をロ過
し、ロ液を真空下蒸発乾固した。残渣を、９３：７：
０.７ＣＨ2Ｃｌ 2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨで溶出するシリ
カゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけ、生成物分
画を合体し、真空下蒸発乾固し、１−（２−アミノエチ
ル）インダンを得た。１−（２−アミノエチル）インダ
ン（４７ｍｇ、０．２９ミリモル）及び（＋）−１０−
カンフルスルホニルクロリド（７３ｍｇ、０．２９ミリ
モル）をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）中に合体し、トリエチル
アミン（２滴）で処理し、周囲温度で一晩攪拌した。混
合物を真空下蒸発乾固し、残渣をヘキサン中２０％Ｅｔ
ＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムによるクロマトグラ
フィーにかけた。生成物分画を合体し、真空下蒸発乾固
した。得られた油状物を周囲温度で３時間真空下乾燥さ
せ、固体状標題化合物を得た。ｍ．ｐ．５２〜７０℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４３シリカゲル（ヘキサン中３０％
ＥｔＯＡｃ） ＮＭＲ：構造と一致。ＣＨ2Ｃｌ2を観察。 ＨＰＬＣ：＞９８．７％純度 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝３７５ 分析：Ｃ21Ｈ29ＮＯ3Ｓ・０．０５ＣＨ2Ｃｌ2に対する
計算値 Ｃ ６６．５７、Ｈ ７．７２、Ｎ ３．６９ 実測値Ｃ ６６．６３、Ｈ ７．６９、Ｎ ３．５８
イル）エチル）−７，７−ジメチル−２−オキソ−ビシ
クロ（２．２．１）ヘプタン−１−メタンスルホンアミ
ド インデン（２ｍｌ、１．９９ｇ、１７．２ミリモル）を
乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、窒素下−７８℃で攪拌
した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液
６．８７ｍｌ、１７．２ミリモル）を加え、溶液を周囲
温度まで加温し、１５分攪拌し、−７８℃に再び冷却
し、−７８℃で攪拌したＴＨＦ（２ｍｌ）中クロロアセ
トニトリル（１．０９ｍｌ、１．３０ｇ、１７．２ミリ
モル）の溶液を、シリンジを用いて加えた。添加の終了
後、溶液をエーテル（２００ｍｌ）で希釈し、１ＭＨＣ
ｌで、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。
エーテル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロ過し、真
空下で蒸発乾固した。残渣を、ヘキサン中１０％ＥｔＯ
Ａｃで溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィ
ーにかけ、生成物分画を真空下蒸発させ、３−シアノメ
チルインデンを得た。３−シアノメチルインデン（３１
０ｍｇ、２．０ミリモル）を、無水エタノール中濃水酸
化アンモニウムの１０％溶液に溶解した。５％ロジウム
／アルミナ触媒（６０ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲
気下（４０ｐｓｉ）一晩シェイクした。混合物をロ過
し、ロ液を真空下蒸発乾固した。残渣を、９３：７：
０.７ＣＨ2Ｃｌ 2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨで溶出するシリ
カゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけ、生成物分
画を合体し、真空下蒸発乾固し、１−（２−アミノエチ
ル）インダンを得た。１−（２−アミノエチル）インダ
ン（４７ｍｇ、０．２９ミリモル）及び（＋）−１０−
カンフルスルホニルクロリド（７３ｍｇ、０．２９ミリ
モル）をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）中に合体し、トリエチル
アミン（２滴）で処理し、周囲温度で一晩攪拌した。混
合物を真空下蒸発乾固し、残渣をヘキサン中２０％Ｅｔ
ＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムによるクロマトグラ
フィーにかけた。生成物分画を合体し、真空下蒸発乾固
した。得られた油状物を周囲温度で３時間真空下乾燥さ
せ、固体状標題化合物を得た。ｍ．ｐ．５２〜７０℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４３シリカゲル（ヘキサン中３０％
ＥｔＯＡｃ） ＮＭＲ：構造と一致。ＣＨ2Ｃｌ2を観察。 ＨＰＬＣ：＞９８．７％純度 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝３７５ 分析：Ｃ21Ｈ29ＮＯ3Ｓ・０．０５ＣＨ2Ｃｌ2に対する
計算値 Ｃ ６６．５７、Ｈ ７．７２、Ｎ ３．６９ 実測値Ｃ ６６．６３、Ｈ ７．６９、Ｎ ３．５８
【００５８】実施例１５ （１Ｓ）−１’−（（（２−エチル−２−ヒドロキシ−
７，７−ジメチルビシクロ（２．２．１）ヘプト−１−
イル）メチル）スルホニル）スピロ（１Ｈ−インデン−
１，４’−ピペリジン） 実施例１３の手順を、メチルマグネシウム・ブロマイド
の代わりにエチルマグネシウム・ブロマイド（３．８５
Ｍエーテル溶液１７５ｍｌ、０．６７ｍｍｏｌ）を使用
して行なった。シリカゲル・カラムクロマトグラフィー
（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）を使用して、出発原料
ケトン、カルビノール即ちエキソ（１Ｓ）−１’−
（（（２−ヒドロキシ−７，７−ジメチルビシクロ
（２．２．１）ヘプト−１−イル）メチル）スルホニ
ル）スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）
を含む数種の不純物から製品を分離した。製品分画を真
空中で蒸発乾固し、そして残渣を石油エーテルから再結
晶した。得られた固体を真空中周囲温度で一晩乾燥した
（ｍｐ１７１〜１７３℃）。
７，７−ジメチルビシクロ（２．２．１）ヘプト−１−
イル）メチル）スルホニル）スピロ（１Ｈ−インデン−
１，４’−ピペリジン） 実施例１３の手順を、メチルマグネシウム・ブロマイド
の代わりにエチルマグネシウム・ブロマイド（３．８５
Ｍエーテル溶液１７５ｍｌ、０．６７ｍｍｏｌ）を使用
して行なった。シリカゲル・カラムクロマトグラフィー
（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）を使用して、出発原料
ケトン、カルビノール即ちエキソ（１Ｓ）−１’−
（（（２−ヒドロキシ−７，７−ジメチルビシクロ
（２．２．１）ヘプト−１−イル）メチル）スルホニ
ル）スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）
を含む数種の不純物から製品を分離した。製品分画を真
空中で蒸発乾固し、そして残渣を石油エーテルから再結
晶した。得られた固体を真空中周囲温度で一晩乾燥した
（ｍｐ１７１〜１７３℃）。
【００５９】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４０シリカゲル（ヘキ
サン中１５％ＥｔＯＡｃ） ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度９８．２％以上 ＭＳ：モレキュラーイオン＠ｍ／ｅ＝４５９ 元素分析（Ｃ25Ｈ35ＮＯ3Ｓとして） 計算値 Ｃ：６９．８９； Ｈ：８．２１； Ｎ：３．
２６ 測定値 Ｃ：７０．０７； Ｈ：８．３４； Ｎ：３．
１４。
サン中１５％ＥｔＯＡｃ） ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度９８．２％以上 ＭＳ：モレキュラーイオン＠ｍ／ｅ＝４５９ 元素分析（Ｃ25Ｈ35ＮＯ3Ｓとして） 計算値 Ｃ：６９．８９； Ｈ：８．２１； Ｎ：３．
２６ 測定値 Ｃ：７０．０７； Ｈ：８．３４； Ｎ：３．
１４。
【００６０】実施例１６ エキソ−Ｎ−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
ン−１−イル）エチル）−２−ヒドロキシ−７，７−ジ
メチルビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−メタンス
ルホンアミド 実施例１４の様に調製したＮ−（２−（２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エチル）−７，７−ジ
メチル−２−オキソ−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン
−１−メタンスルホンアミド（３５ｍｇ、０．０３９ｍ
ｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶かし、窒素雰囲気下周
囲温度で攪拌した。リチウム・アルミニウム・ハイドラ
イド（１．０Ｍ・ＴＨＦ溶液９３μｌ、０．０９３ｍｍ
ｏｌ）を加え、溶液を周囲温度で２時間攪拌した。１Ｍ
・ＨＣｌを加え、混合液をエーテルで抽出した。エーテ
ル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸
発乾固した。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフ
ィーに掛け、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶離した。
製品分画を一緒に集め、真空中で蒸発乾固した。残渣を
石油エーテルおよびＣＨ2Ｃｌ2で摩砕し、各々蒸発乾固
した。固体を真空中周囲温度で７２時間乾燥した。
ン−１−イル）エチル）−２−ヒドロキシ−７，７−ジ
メチルビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−メタンス
ルホンアミド 実施例１４の様に調製したＮ−（２−（２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エチル）−７，７−ジ
メチル−２−オキソ−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン
−１−メタンスルホンアミド（３５ｍｇ、０．０３９ｍ
ｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶かし、窒素雰囲気下周
囲温度で攪拌した。リチウム・アルミニウム・ハイドラ
イド（１．０Ｍ・ＴＨＦ溶液９３μｌ、０．０９３ｍｍ
ｏｌ）を加え、溶液を周囲温度で２時間攪拌した。１Ｍ
・ＨＣｌを加え、混合液をエーテルで抽出した。エーテ
ル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸
発乾固した。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフ
ィーに掛け、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶離した。
製品分画を一緒に集め、真空中で蒸発乾固した。残渣を
石油エーテルおよびＣＨ2Ｃｌ2で摩砕し、各々蒸発乾固
した。固体を真空中周囲温度で７２時間乾燥した。
【００６１】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５６シリカゲル（ヘキ
サン中３０％ＥｔＯＡｃ） ＮＭＲ：構造と一致、ＣＨ2Ｃｌ2およびヘキサン観測 ＨＰＬＣ：純度８９．５％以上 ＭＳ：モレキュラーイオン＠ｍ／ｅ＝３７７ 元素分析（Ｃ21Ｈ31ＮＯ3Ｓ・０．０５ＣＨ2Ｃｌ2・
０．５hexaneとして） 計算値 Ｃ：６７．９８； Ｈ：９．０４； Ｎ：３．
３０ 測定値 Ｃ：６８．０３； Ｈ：８．９７； Ｎ：３．
１０。
サン中３０％ＥｔＯＡｃ） ＮＭＲ：構造と一致、ＣＨ2Ｃｌ2およびヘキサン観測 ＨＰＬＣ：純度８９．５％以上 ＭＳ：モレキュラーイオン＠ｍ／ｅ＝３７７ 元素分析（Ｃ21Ｈ31ＮＯ3Ｓ・０．０５ＣＨ2Ｃｌ2・
０．５hexaneとして） 計算値 Ｃ：６７．９８； Ｈ：９．０４； Ｎ：３．
３０ 測定値 Ｃ：６８．０３； Ｈ：８．９７； Ｎ：３．
１０。
【００６２】実施例１７ エキソ−Ｎ−（２−（１Ｈ−インデン−１−イル）エチ
ル）−２−ヒドロキシ−７，７−ジメチルビシクロ
（２．２．１）ヘプタン−１−メタンスルホンアミド 実施例１４記載の様に調製した３−シアノメチルインデ
ン（３．８４ｇ、０．０２５ｍｏｌ）をヘキサンとＴＨ
Ｆの混合液にとかし、窒素雰囲気下−７８℃で攪拌し
た。ジイソブチルアルミニウム・ハイドライド（ＤＩＢ
ＡＬ）（１．５Ｍトルエン溶液１９．２ｍｌ、０．０２
９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を周囲温度で２．５時間攪拌
した。飽和食塩水（２２０ｍｌ）を加え、更に２０分間
攪拌した。５％Ｈ2ＳＯ4（９０ｍｌ）を加え、溶液を直
ちにエーテルで抽出した。エーテル層を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発乾固した。残渣をシ
リカゲル・カラムクロマトグラフィーに掛け、ヘキサン
中８％Ｅｔ2Ｏで溶離した。製品分画を真空中で蒸発乾
固し２−（１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアルデヒ
ドを得た。
ル）−２−ヒドロキシ−７，７−ジメチルビシクロ
（２．２．１）ヘプタン−１−メタンスルホンアミド 実施例１４記載の様に調製した３−シアノメチルインデ
ン（３．８４ｇ、０．０２５ｍｏｌ）をヘキサンとＴＨ
Ｆの混合液にとかし、窒素雰囲気下−７８℃で攪拌し
た。ジイソブチルアルミニウム・ハイドライド（ＤＩＢ
ＡＬ）（１．５Ｍトルエン溶液１９．２ｍｌ、０．０２
９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を周囲温度で２．５時間攪拌
した。飽和食塩水（２２０ｍｌ）を加え、更に２０分間
攪拌した。５％Ｈ2ＳＯ4（９０ｍｌ）を加え、溶液を直
ちにエーテルで抽出した。エーテル層を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発乾固した。残渣をシ
リカゲル・カラムクロマトグラフィーに掛け、ヘキサン
中８％Ｅｔ2Ｏで溶離した。製品分画を真空中で蒸発乾
固し２−（１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアルデヒ
ドを得た。
【００６３】２−（１Ｈ−インデン−１−イル）アセト
アルデヒド（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩（８３６ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、及び酢
酸ナトリウム（１．０４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）をメタ
ノール（５０ｍｌ）中で一緒にし、周囲温度で一晩攪拌
した。混合物を真空中で蒸発乾固し、残渣を水で処理
し、エーテルで抽出した。エーテル層を水で洗い、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発乾固し
た。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーに掛
け、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃついでヘキサン中２２
％ＥｔＯＡｃで溶離した。製品分画を真空中で蒸発乾固
し２−（１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアルドキシ
ムを得た。
アルデヒド（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩（８３６ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、及び酢
酸ナトリウム（１．０４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）をメタ
ノール（５０ｍｌ）中で一緒にし、周囲温度で一晩攪拌
した。混合物を真空中で蒸発乾固し、残渣を水で処理
し、エーテルで抽出した。エーテル層を水で洗い、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発乾固し
た。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーに掛
け、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃついでヘキサン中２２
％ＥｔＯＡｃで溶離した。製品分画を真空中で蒸発乾固
し２−（１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアルドキシ
ムを得た。
【００６４】２−（１Ｈ−インデン−１−イル）アセト
アルドキシム（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をメタノ
ール（１５ｍｌ）に溶かし、ナトリウム・シアノボロハ
イドライド（３４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）で処理し
た。メチルオレンジ指示薬（約１ｍｇ）を加え、そして
混合液のｐＨを濃ＨＣｌ：ＭｅＯＨ（１：１）を加えて
調節し、指示薬の色が転換点の僅かに赤色側に保った。
酸液の約１ｍｌを加え終った後で、指示薬は赤色になっ
た。反応液を濃ＮＨ4ＯＨでアルカリ性とし、水を加え
た。残渣をエーテルで抽出した。エーテル層を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発乾固して、Ｎ
−（２−（１Ｈ−インデン−１−イル）ヒドロキシルア
ミンを得た。
アルドキシム（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をメタノ
ール（１５ｍｌ）に溶かし、ナトリウム・シアノボロハ
イドライド（３４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）で処理し
た。メチルオレンジ指示薬（約１ｍｇ）を加え、そして
混合液のｐＨを濃ＨＣｌ：ＭｅＯＨ（１：１）を加えて
調節し、指示薬の色が転換点の僅かに赤色側に保った。
酸液の約１ｍｌを加え終った後で、指示薬は赤色になっ
た。反応液を濃ＮＨ4ＯＨでアルカリ性とし、水を加え
た。残渣をエーテルで抽出した。エーテル層を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発乾固して、Ｎ
−（２−（１Ｈ−インデン−１−イル）ヒドロキシルア
ミンを得た。
【００６５】Ｎ−（２−（１Ｈ−インデン−１−イル）
ヒドロキシルアミン（８５ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）
を氷酢酸（３ｍｌ）中亜鉛粉末（１０４ｍｇ、１．５９
ｍｍｏｌ）のスラリーに加え、６５℃で２時間攪拌し
た。反応液を冷却し、濾過し、濃ＮＨ4ＯＨでアルカリ
性としそしてエーテルで抽出した。エーテル層を水、塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空
中で蒸発乾固した。残渣をシリカゲル・カラムクロマト
グラフィーに掛け、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ
（９０：１０：１）で溶離した。製品分画を真空中で蒸
発乾固し、（２−（１Ｈ−インデン−３−イル）エチ
ル）アミンを得た。
ヒドロキシルアミン（８５ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）
を氷酢酸（３ｍｌ）中亜鉛粉末（１０４ｍｇ、１．５９
ｍｍｏｌ）のスラリーに加え、６５℃で２時間攪拌し
た。反応液を冷却し、濾過し、濃ＮＨ4ＯＨでアルカリ
性としそしてエーテルで抽出した。エーテル層を水、塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空
中で蒸発乾固した。残渣をシリカゲル・カラムクロマト
グラフィーに掛け、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ
（９０：１０：１）で溶離した。製品分画を真空中で蒸
発乾固し、（２−（１Ｈ−インデン−３−イル）エチ
ル）アミンを得た。
【００６６】（２−（１Ｈ−インデン−３−イル）エチ
ル）アミン（１９０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）と（＋）
−１０−カンファースルホニル・クロライド（２９９ｍ
ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）中で混
合し、トリエチルアミン（８７μｌ、１２０ｍｇ、１．
１９ｍｍｏｌ）で処理し、混合液を周囲温度で一晩攪拌
した。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーに
掛け、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶離した。製品分
画を真空中で蒸発乾固しＮ−（２−（１Ｈ−インデン−
３−イル）エチル）−７，７−ジメチル−２−オキソビ
シクロ（２．２．１）ヘプタン−１−メタンスルホンア
ミドを得た。
ル）アミン（１９０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）と（＋）
−１０−カンファースルホニル・クロライド（２９９ｍ
ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）中で混
合し、トリエチルアミン（８７μｌ、１２０ｍｇ、１．
１９ｍｍｏｌ）で処理し、混合液を周囲温度で一晩攪拌
した。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーに
掛け、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶離した。製品分
画を真空中で蒸発乾固しＮ−（２−（１Ｈ−インデン−
３−イル）エチル）−７，７−ジメチル−２−オキソビ
シクロ（２．２．１）ヘプタン−１−メタンスルホンア
ミドを得た。
【００６７】Ｎ−（２−（１Ｈ−インデン−３−イル）
エチル）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ
（２．２．１）ヘプタン−１−メタンスルホンアミド
（１１０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍ
ｌ）に溶かし、窒素雰囲気下周囲温度で攪拌した。リチ
ウムアルミニウム・ハイドライド（１．０Ｍ・ＴＨＦ溶
液５９０μｌ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を周囲
温度で２時間攪拌した。１Ｍ・ＨＣｌついで水を加え反
応を停止し、エーテルで抽出した。エーテル層を水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸
発乾固した。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフ
ィーに掛け、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃついでヘキサ
ン中２５％ＥｔＯＡｃで溶離した。製品分画を真空中で
蒸発乾固し、残渣を真空中周囲温度で３時間乾燥した。
エチル）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ
（２．２．１）ヘプタン−１−メタンスルホンアミド
（１１０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍ
ｌ）に溶かし、窒素雰囲気下周囲温度で攪拌した。リチ
ウムアルミニウム・ハイドライド（１．０Ｍ・ＴＨＦ溶
液５９０μｌ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を周囲
温度で２時間攪拌した。１Ｍ・ＨＣｌついで水を加え反
応を停止し、エーテルで抽出した。エーテル層を水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸
発乾固した。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフ
ィーに掛け、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃついでヘキサ
ン中２５％ＥｔＯＡｃで溶離した。製品分画を真空中で
蒸発乾固し、残渣を真空中周囲温度で３時間乾燥した。
【００６８】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５１シリカゲル（ヘキ
サン中３０％ＥｔＯＡｃ） ＮＭＲ：構造と一致、ＣＨ2Ｃｌ2観測 ＨＰＬＣ：３日後純度８２．２％以上（徐々に分解） ＭＳ：モレキュラーイオン＠ｍ／ｅ＝３７５ 元素分析（Ｃ21Ｈ29ＮＯ3Ｓ・０．１０ＣＨ2Ｃｌ2とし
て） 計算値 Ｃ：６５．９９； Ｈ：７．６６； Ｎ：３．
６５ 測定値 Ｃ：６６．２２； Ｈ：７．７８； Ｎ：３．
５４。
サン中３０％ＥｔＯＡｃ） ＮＭＲ：構造と一致、ＣＨ2Ｃｌ2観測 ＨＰＬＣ：３日後純度８２．２％以上（徐々に分解） ＭＳ：モレキュラーイオン＠ｍ／ｅ＝３７５ 元素分析（Ｃ21Ｈ29ＮＯ3Ｓ・０．１０ＣＨ2Ｃｌ2とし
て） 計算値 Ｃ：６５．９９； Ｈ：７．６６； Ｎ：３．
６５ 測定値 Ｃ：６６．２２； Ｈ：７．７８； Ｎ：３．
５４。
【００６９】実施例１８ （１Ｓ（１．アルファ．，２．アルファ．，４．アルフ
ァ．））−２−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−１−
（（スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）
−１’−イルスルホニル）メチル）ビシクロ（２．２．
１）ヘプタン−２−酢酸エチルエステル リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ・
ＴＨＦ溶液１６ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲
気下−７８℃で攪拌した。酢酸エチル（１．５ｍｌ、
１．３５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を３０秒間に加え、混
合液を冷時１５分間攪拌した。この冷溶液に、（１Ｓ）
−１’−（（（７，７−ジメチル−２−オキオビシクロ
（２．２．１）ヘプト−１−イル）メチル）スルホニ
ル）スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）
（３．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ、実施例６の様に調製）の
ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を２分間に加え、更に１０分間
冷時攪拌した。６Ｎ・ＨＣｌ（６ｍｌ）を素早く加え、
そして反応液を攪拌し、周囲温度に暖めた。水（２０ｍ
ｌ）を加え、層分離した。水層をエーテルで抽出した。
有機層を併せて、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、
真空中で蒸発乾固した。残渣をシリカゲル・カラムクロ
マトグラフィーに掛け、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで
溶離した。製品分画を真空中で蒸発乾固し標記化合物を
得た。
ァ．））−２−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−１−
（（スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）
−１’−イルスルホニル）メチル）ビシクロ（２．２．
１）ヘプタン−２−酢酸エチルエステル リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ・
ＴＨＦ溶液１６ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲
気下−７８℃で攪拌した。酢酸エチル（１．５ｍｌ、
１．３５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を３０秒間に加え、混
合液を冷時１５分間攪拌した。この冷溶液に、（１Ｓ）
−１’−（（（７，７−ジメチル−２−オキオビシクロ
（２．２．１）ヘプト−１−イル）メチル）スルホニ
ル）スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）
（３．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ、実施例６の様に調製）の
ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を２分間に加え、更に１０分間
冷時攪拌した。６Ｎ・ＨＣｌ（６ｍｌ）を素早く加え、
そして反応液を攪拌し、周囲温度に暖めた。水（２０ｍ
ｌ）を加え、層分離した。水層をエーテルで抽出した。
有機層を併せて、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、
真空中で蒸発乾固した。残渣をシリカゲル・カラムクロ
マトグラフィーに掛け、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで
溶離した。製品分画を真空中で蒸発乾固し標記化合物を
得た。
【００７０】実施例１９ （１Ｓ（１．α．，２．α．，４．α．））−２−ヒド
ロキシ−７，７−ジメチル−１−（（スピロ（１Ｈ−イ
ンデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イルスルホニ
ル）メチル）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−２−酢
酸メチルエステル （１Ｓ（１．α．，２．α．，４．α．））−２−ヒド
ロキシ−７，７−ジメチル−１−（（スピロ（１Ｈ−イ
ンデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イルスルホニ
ル）メチル）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−２−酢
酸エチルエステル（４５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を
メタノール（１ｍｌ）と水（１ｍｌ）との混合物中で攪
拌し、水酸化ナトリウム（水中の５Ｎ溶液の０．１ｍ
ｌ；０．５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温に
おいて１時間攪拌し、真空中において蒸発乾固した。こ
の残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理し、エーテル
で抽出した。このエーテル層を真空中で蒸発乾固し、残
渣をシリカゲルカラム上で、ヘキサン中１５％の酢酸エ
チルで溶離するクロマトグラフィーにかけた。生成物の
分画を真空中で蒸発乾固し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2とともに
粉砕し、再び蒸発乾固した。残渣を室温において真空中
で一晩、乾燥して標記の化合物を得た。（融点：８１〜
８３℃）
ロキシ−７，７−ジメチル−１−（（スピロ（１Ｈ−イ
ンデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イルスルホニ
ル）メチル）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−２−酢
酸メチルエステル （１Ｓ（１．α．，２．α．，４．α．））−２−ヒド
ロキシ−７，７−ジメチル−１−（（スピロ（１Ｈ−イ
ンデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イルスルホニ
ル）メチル）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−２−酢
酸エチルエステル（４５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を
メタノール（１ｍｌ）と水（１ｍｌ）との混合物中で攪
拌し、水酸化ナトリウム（水中の５Ｎ溶液の０．１ｍ
ｌ；０．５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温に
おいて１時間攪拌し、真空中において蒸発乾固した。こ
の残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理し、エーテル
で抽出した。このエーテル層を真空中で蒸発乾固し、残
渣をシリカゲルカラム上で、ヘキサン中１５％の酢酸エ
チルで溶離するクロマトグラフィーにかけた。生成物の
分画を真空中で蒸発乾固し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2とともに
粉砕し、再び蒸発乾固した。残渣を室温において真空中
で一晩、乾燥して標記の化合物を得た。（融点：８１〜
８３℃）
【００７１】ＴＬＣ：Ｒf＝０．２６シリカゲル（ヘキ
サン中１５％酢酸エチル） ＮＭＲ：構造と一致、ＣＨ2Ｃｌ2中 ＨＰＬＣ：純度＞９８．５％ ＭＳ：モレキュラーイオン＠ｍ／ｅ＝４７３ 元素分析（Ｃ26Ｈ35ＮＯ5Ｓ・０．１０ＣＨ2Ｃｌ2とし
て）
サン中１５％酢酸エチル） ＮＭＲ：構造と一致、ＣＨ2Ｃｌ2中 ＨＰＬＣ：純度＞９８．５％ ＭＳ：モレキュラーイオン＠ｍ／ｅ＝４７３ 元素分析（Ｃ26Ｈ35ＮＯ5Ｓ・０．１０ＣＨ2Ｃｌ2とし
て）
【００７２】実施例２０ （１Ｓ（１．α．，２．α．，４．α．））−２−ヒド
ロキシ−７，７−ジメチル−１−（（スピロ（１Ｈ−イ
ンデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イルスルホニ
ル）メチル）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−２−酢
酸 （１Ｓ（１．α．，２．α．，４−α．，））−２−ヒ
ドロキシ−７，７−ジメチル−１−（（スピロ（１Ｈ−
インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イルスルホ
ニル）メチル）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−２−
酢酸エチルエステル（３．８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、
水酸化ナトリウム（水中１．０Ｍ溶液の１０ｍｌ）を含
むメタノール中で４．５時間攪拌した。この混合物を真
空中にて蒸発乾固し、水（２５０ｍｌ）で処理し、エー
テルで洗浄した。水層を濃ＨＣｌで酸性化し、エーテル
で抽出し、このエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、真空中で蒸発乾固した。この残渣をシリカゲル
カラムを用いてＣＨ2Ｃｌ2で溶離し、次にＣＨ2Ｃｌ2：
ＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ：Ｈ2Ｏ＝９０：１０：０．１：
０．１で溶離するクロマトグラフにかけた。生成物の分
画を真空中で蒸発乾固し、残渣をエーテルとヘキサンと
を用いて粉砕し、濾過して、標記の化合物を固体として
得た。（融点：１３７．５〜１３９．５℃）
ロキシ−７，７−ジメチル−１−（（スピロ（１Ｈ−イ
ンデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イルスルホニ
ル）メチル）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−２−酢
酸 （１Ｓ（１．α．，２．α．，４−α．，））−２−ヒ
ドロキシ−７，７−ジメチル−１−（（スピロ（１Ｈ−
インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イルスルホ
ニル）メチル）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−２−
酢酸エチルエステル（３．８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、
水酸化ナトリウム（水中１．０Ｍ溶液の１０ｍｌ）を含
むメタノール中で４．５時間攪拌した。この混合物を真
空中にて蒸発乾固し、水（２５０ｍｌ）で処理し、エー
テルで洗浄した。水層を濃ＨＣｌで酸性化し、エーテル
で抽出し、このエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、真空中で蒸発乾固した。この残渣をシリカゲル
カラムを用いてＣＨ2Ｃｌ2で溶離し、次にＣＨ2Ｃｌ2：
ＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ：Ｈ2Ｏ＝９０：１０：０．１：
０．１で溶離するクロマトグラフにかけた。生成物の分
画を真空中で蒸発乾固し、残渣をエーテルとヘキサンと
を用いて粉砕し、濾過して、標記の化合物を固体として
得た。（融点：１３７．５〜１３９．５℃）
【００７３】ＴＬＣ：Ｒf＝０．４３シリカゲル（ＣＨ2
Ｃｌ2中１５％ＭｅＯＨ） ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度＞９５％ ＭＳ：モレキュラーイオン観察されず 元素分析（Ｃ25Ｈ33ＮＯ5Ｓとして）
Ｃｌ2中１５％ＭｅＯＨ） ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度＞９５％ ＭＳ：モレキュラーイオン観察されず 元素分析（Ｃ25Ｈ33ＮＯ5Ｓとして）
【００７４】実施例２１ エキソ（１Ｓ（１．α．，２．α．，４．α．））−
２，３−ヒドロキシ−１’−（（（２−ヒドロキシ−
７，７−ジメチル−ビシクロ（２．２．１）ヘプト−１
−イル）−メチル）スルホニル）−スピロ（１Ｈ−イン
デン−１，４’−ピペリジン 実施例９（化合物Ａ）によって製造されたエキソ−（１
Ｓ）−１’−（（（２−ヒドロ−７，７−ジメチルビシ
クロ−（２．２．１）ペプタ−１−イル）メチル）スル
ホニル）スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジ
ン）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と１０％のパラ
ジウム／炭素（１０ｍｇ）とを乾燥エタノール（１ｍ
ｌ）中で合わせ、水素圧下〔約３．５ｋｇ／ｃｍ２（５
０ｐｓｉ）〕で一晩、振盪した。この混合物を濾過し、
濾液を真空中にて蒸発乾固した。残渣を、シリカゲルカ
ラムでヘキサン中の４０％Ｅｔ2Ｏで溶離した。生成物
の分画を真空中で蒸発乾固し、残渣を石油エーテルとと
もに粉砕した。得られた固体を室温において真空中にて
室温で一晩、乾燥した。（融点１６３〜１６５℃）
２，３−ヒドロキシ−１’−（（（２−ヒドロキシ−
７，７−ジメチル−ビシクロ（２．２．１）ヘプト−１
−イル）−メチル）スルホニル）−スピロ（１Ｈ−イン
デン−１，４’−ピペリジン 実施例９（化合物Ａ）によって製造されたエキソ−（１
Ｓ）−１’−（（（２−ヒドロ−７，７−ジメチルビシ
クロ−（２．２．１）ペプタ−１−イル）メチル）スル
ホニル）スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジ
ン）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と１０％のパラ
ジウム／炭素（１０ｍｇ）とを乾燥エタノール（１ｍ
ｌ）中で合わせ、水素圧下〔約３．５ｋｇ／ｃｍ２（５
０ｐｓｉ）〕で一晩、振盪した。この混合物を濾過し、
濾液を真空中にて蒸発乾固した。残渣を、シリカゲルカ
ラムでヘキサン中の４０％Ｅｔ2Ｏで溶離した。生成物
の分画を真空中で蒸発乾固し、残渣を石油エーテルとと
もに粉砕した。得られた固体を室温において真空中にて
室温で一晩、乾燥した。（融点１６３〜１６５℃）
【００７５】ＴＬＣ：Ｒf＝０．３５シリカゲル（ヘキ
サン中１５％ＥｔＯＡｃ） ＮＭＲ：構造と一致、ヘキサン中にて観察 ＨＰＬＣ：純度＞９４．４％ ＭＳ：モレキュラーイオン観察＠ｍ／ｅ＝４０３ 元素分析（Ｃ23Ｈ33ＮＯ3Ｓとして）
サン中１５％ＥｔＯＡｃ） ＮＭＲ：構造と一致、ヘキサン中にて観察 ＨＰＬＣ：純度＞９４．４％ ＭＳ：モレキュラーイオン観察＠ｍ／ｅ＝４０３ 元素分析（Ｃ23Ｈ33ＮＯ3Ｓとして）
【００７６】実施例２２ １’−（（（２−オキソ−１，７，７−トリメチルビシ
クロ（２．２．１）−ヘプタ−３−イル）−メチル）カ
ルボニル）スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリ
ジン スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）（６
０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、新しく脱ガスしたジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解し、（＋）−カン
ファー酢酸（６２．６ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＢＴ；４
０．２ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、および１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩（ＥＤＣ；５７．１ｍｇ、０．２９８ｍｍｏ
ｌ）で処理した。トリエチルアミン（６０μｌ）を用い
て溶液のｐＨを調節し、室温において一時間攪拌して反
応を行なった。真空中でＤＭＦを除き、残渣を水で処理
し、飽和炭酸ナトリウム溶液で強塩基性とし、酢酸エチ
ルで抽出した。この有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発乾固した。残
渣をシリカゲルカラムを用い、ＣＨ2Ｃｌ2中１０％Ｅｔ
2Ｏで溶離した。生成物の分画を真空中で蒸発乾固し、
残渣をエーテルとともに粉砕して標記の化合物を得た。
（融点：１２８〜１３２℃）
クロ（２．２．１）−ヘプタ−３−イル）−メチル）カ
ルボニル）スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリ
ジン スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）（６
０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、新しく脱ガスしたジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解し、（＋）−カン
ファー酢酸（６２．６ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＢＴ；４
０．２ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、および１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩（ＥＤＣ；５７．１ｍｇ、０．２９８ｍｍｏ
ｌ）で処理した。トリエチルアミン（６０μｌ）を用い
て溶液のｐＨを調節し、室温において一時間攪拌して反
応を行なった。真空中でＤＭＦを除き、残渣を水で処理
し、飽和炭酸ナトリウム溶液で強塩基性とし、酢酸エチ
ルで抽出した。この有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発乾固した。残
渣をシリカゲルカラムを用い、ＣＨ2Ｃｌ2中１０％Ｅｔ
2Ｏで溶離した。生成物の分画を真空中で蒸発乾固し、
残渣をエーテルとともに粉砕して標記の化合物を得た。
（融点：１２８〜１３２℃）
【００７７】ＴＬＣ：Ｒf＝０．４９シリカゲル（ＣＨ2
Ｃｌ2中１０％Ｅｔ2Ｏ） ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度＞９９．０％ ＭＳ：モレキュラーイオン観察＠ｍ／ｅ＝３７７ 元素分析（Ｃ25Ｈ31ＮＯ2Ｓとして）
Ｃｌ2中１０％Ｅｔ2Ｏ） ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度＞９９．０％ ＭＳ：モレキュラーイオン観察＠ｍ／ｅ＝３７７ 元素分析（Ｃ25Ｈ31ＮＯ2Ｓとして）
【００７８】実施例２３ １’−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）スピロ
−（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン） スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）（４
０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）中
に懸濁し、トリエチルアミン（５２．６μｌ、０．３７
８ｍｍｏｌ）で、次に４−フルオロベンゼンスルホニル
クロリド（３８．６ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）で処理
した。室温において１時間攪拌して反応を行ない、シリ
カゲルカラム上でＣＨ2Ｃｌ2中２０％ヘキサンで溶離す
るクロマトグラフにかけた。生成物の分画を真空中で蒸
発乾固し、残渣をエーテルから結晶させて標記の化合物
を得た。（融点、１６９〜１７４℃）
−（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン） スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）（４
０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）中
に懸濁し、トリエチルアミン（５２．６μｌ、０．３７
８ｍｍｏｌ）で、次に４−フルオロベンゼンスルホニル
クロリド（３８．６ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）で処理
した。室温において１時間攪拌して反応を行ない、シリ
カゲルカラム上でＣＨ2Ｃｌ2中２０％ヘキサンで溶離す
るクロマトグラフにかけた。生成物の分画を真空中で蒸
発乾固し、残渣をエーテルから結晶させて標記の化合物
を得た。（融点、１６９〜１７４℃）
【００７９】ＴＬＣ：Ｒf＝０．３１シリカゲル（ＣＨ2
Ｃｌ2中２０％ヘキサン） ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度＞９７．２％ ＭＳ：モレキュラーイオン観察＠ｍ／ｅ＝３４３ 元素分析（Ｃ19Ｈ18ＮＯ2Ｓとして）
Ｃｌ2中２０％ヘキサン） ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度＞９７．２％ ＭＳ：モレキュラーイオン観察＠ｍ／ｅ＝３４３ 元素分析（Ｃ19Ｈ18ＮＯ2Ｓとして）
【００８０】実施例２４ １’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）スピロ−
（１Ｈ−インデン−１， ４’−ピペリジン） ４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに４
−クロロフェニルスルホニルクロリド（４１．８ｍｇ、
０．１９８ｍｍｏｌ）を使用して実施例２３の操作を行
なった。クロマトグラフィーの溶離は、ＣＨ2Ｃｌ2中２
５％のヘキサンを使用した。標記の化合物をエーテルか
ら結晶させた。（融点１７９〜１８１℃）。
（１Ｈ−インデン−１， ４’−ピペリジン） ４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに４
−クロロフェニルスルホニルクロリド（４１．８ｍｇ、
０．１９８ｍｍｏｌ）を使用して実施例２３の操作を行
なった。クロマトグラフィーの溶離は、ＣＨ2Ｃｌ2中２
５％のヘキサンを使用した。標記の化合物をエーテルか
ら結晶させた。（融点１７９〜１８１℃）。
【００８１】ＴＬＣ：Ｒf＝０．３１シリカゲル（ＣＨ2
Ｃｌ2中３０％ヘキサン） ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度＞９８．６％ ＭＳ：モレキュラーイオン観察＠ｍ／ｅ＝３５９ 元素分析（Ｃ19Ｈ18ＮＯ3Ｓとして）
Ｃｌ2中３０％ヘキサン） ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度＞９８．６％ ＭＳ：モレキュラーイオン観察＠ｍ／ｅ＝３５９ 元素分析（Ｃ19Ｈ18ＮＯ3Ｓとして）
【００８２】実施例２５ （＋）−カンファー酢酸の代りに３Ｓ，４Ｓ−Ｂｏｃ−
スタチン（８２．０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を使用
して実施例２２の操作を行なった。クロマトグラフによ
って得た生成物（ＣＨ2Ｃｌ2 中１１％Ｅｔ2Ｏで溶離）
を真空中で蒸発乾固し、残渣をジオキサンを用いて凍結
乾燥し、標記の化合物を固体として得た。（融点５０〜
７５℃）。
スタチン（８２．０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を使用
して実施例２２の操作を行なった。クロマトグラフによ
って得た生成物（ＣＨ2Ｃｌ2 中１１％Ｅｔ2Ｏで溶離）
を真空中で蒸発乾固し、残渣をジオキサンを用いて凍結
乾燥し、標記の化合物を固体として得た。（融点５０〜
７５℃）。
【００８３】ＴＬＣ：Ｒf＝０．３４シリカゲル（ＣＨ2
Ｃｌ2中１５％Ｅｔ2Ｏ） ＮＭＲ：構造に一致 ＨＰＬＣ：純度＞９６．７％ 元素分析（Ｃ26Ｈ38ＮＯ2Ｏ4として）
Ｃｌ2中１５％Ｅｔ2Ｏ） ＮＭＲ：構造に一致 ＨＰＬＣ：純度＞９６．７％ 元素分析（Ｃ26Ｈ38ＮＯ2Ｏ4として）
【００８４】実施例２６ １’−（（（２−ヒドロキシ−１，７，７−トリメチル
ビシクロ（２．２．１）−ヘプト−３−イル）メチル）
カルボニル）スピロ−（１Ｈ−インデン−１，４’−ピ
ペリジン） １’−（（（２−オキソ−１，７，７−トリメチルビシ
クロ（２．２．１）−ヘプト−３−イル）メチル）カル
ボニル）スピロ−（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリ
ジン）（実施例２２）（４７．５ｍｇ、０．１２６ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦ３ｍｌに溶解し、リチウムアルミニウム
ハイドライド（１．０ＭＴＨＦ溶解１２６μｌ；０．１
２６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を外界温度で５ｍｉｎ
攪拌し、水で反応停止し、１ＭＨＣｌで酸性化し、そし
てエーテルで抽出した。エーテル層を塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥して濾過し、真空で蒸発乾燥させ
た。残渣をＣＨ2Ｃｌ2 中１０％Ｅｔ2Ｏで溶出させるシ
リカゲルカラムクロマトグラフに付した。生成物画分を
蒸発乾燥させ残渣をヘキサンから結晶化させた。ｍ．
ｐ．１３７−１３９゜ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４３シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2中１０
％Ｅｔ2Ｏ） ＮＭＲ：構造に一致 ＨＰＬＣ：＞９９．６％の純度 ＭＳ：観察された分子イオン＠ｍ／ｅ＝３７９ 元素分析：Ｃ25Ｈ33ＮＯ2としての計算値： Ｃ，７９．１１；Ｈ，８．７６；Ｎ，３．６９ 測定値Ｃ，７８．８０；Ｈ，８．８６；Ｎ ３．６４
ビシクロ（２．２．１）−ヘプト−３−イル）メチル）
カルボニル）スピロ−（１Ｈ−インデン−１，４’−ピ
ペリジン） １’−（（（２−オキソ−１，７，７−トリメチルビシ
クロ（２．２．１）−ヘプト−３−イル）メチル）カル
ボニル）スピロ−（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリ
ジン）（実施例２２）（４７．５ｍｇ、０．１２６ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦ３ｍｌに溶解し、リチウムアルミニウム
ハイドライド（１．０ＭＴＨＦ溶解１２６μｌ；０．１
２６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を外界温度で５ｍｉｎ
攪拌し、水で反応停止し、１ＭＨＣｌで酸性化し、そし
てエーテルで抽出した。エーテル層を塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥して濾過し、真空で蒸発乾燥させ
た。残渣をＣＨ2Ｃｌ2 中１０％Ｅｔ2Ｏで溶出させるシ
リカゲルカラムクロマトグラフに付した。生成物画分を
蒸発乾燥させ残渣をヘキサンから結晶化させた。ｍ．
ｐ．１３７−１３９゜ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４３シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2中１０
％Ｅｔ2Ｏ） ＮＭＲ：構造に一致 ＨＰＬＣ：＞９９．６％の純度 ＭＳ：観察された分子イオン＠ｍ／ｅ＝３７９ 元素分析：Ｃ25Ｈ33ＮＯ2としての計算値： Ｃ，７９．１１；Ｈ，８．７６；Ｎ，３．６９ 測定値Ｃ，７８．８０；Ｈ，８．８６；Ｎ ３．６４
【００８５】実施例２７ （１Ｓ）−１’−（（（７，７−ジメチル−２−オキシ
ミノビシクロ（２．２．１）−ヘプト−１−イル）メチ
ル）スルホニル）スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−
ピペリジン） （１Ｓ）−１’−（（（７，７−ジメチル−２−オキソ
ビシクロ（２．２．１）−ヘプト−１−イル）メチル）
スルホニル）スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペ
リジン）０．４ｇ（１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミンハ
イドロクロライド０．４ｇ（５ｍｍｏｌ）、及び水酸化
カリウム２ｇ（３５．７ｍｍｏｌ）を９５％エタノール
２０ｍｌで合わせ、７０度で３ｈ攪拌した。懸濁液を外
界温度まで冷却し水７５ｍｌで希釈して２０ｍｉｎ攪拌
し濾過した。個体を外界温度で一晩真空乾燥した。ｍ．
ｐ．１８１−１８５゜ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４０シリカゲル（ヘキサン中４０％
ＥｔＯＡｃ） ＮＭＲ：構造に一致。 ＨＰＬＣ：＞９６％の純度。 ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝４１５（ＦＡＢ） 元素分析：Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ3Ｓ・０．２Ｈ2Ｏとしての計
算値： Ｃ，６６．０６；Ｈ，７．３３；Ｎ，６．７０。 測定値Ｃ，６６．０１；Ｈ，７．２７；Ｎ ６．６７。
ミノビシクロ（２．２．１）−ヘプト−１−イル）メチ
ル）スルホニル）スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−
ピペリジン） （１Ｓ）−１’−（（（７，７−ジメチル−２−オキソ
ビシクロ（２．２．１）−ヘプト−１−イル）メチル）
スルホニル）スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペ
リジン）０．４ｇ（１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミンハ
イドロクロライド０．４ｇ（５ｍｍｏｌ）、及び水酸化
カリウム２ｇ（３５．７ｍｍｏｌ）を９５％エタノール
２０ｍｌで合わせ、７０度で３ｈ攪拌した。懸濁液を外
界温度まで冷却し水７５ｍｌで希釈して２０ｍｉｎ攪拌
し濾過した。個体を外界温度で一晩真空乾燥した。ｍ．
ｐ．１８１−１８５゜ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４０シリカゲル（ヘキサン中４０％
ＥｔＯＡｃ） ＮＭＲ：構造に一致。 ＨＰＬＣ：＞９６％の純度。 ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝４１５（ＦＡＢ） 元素分析：Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ3Ｓ・０．２Ｈ2Ｏとしての計
算値： Ｃ，６６．０６；Ｈ，７．３３；Ｎ，６．７０。 測定値Ｃ，６６．０１；Ｈ，７．２７；Ｎ ６．６７。
【００８６】実施例２８ １’−（３Ｓ，４Ｓ−４−ｔ−Ｂｏｃ−アミノ−３−ヒ
ドロキシ−５−フェニル−ペンタノイル）スピロ（１Ｈ
−インデン−１，４’−ピペリジン） 実施例２２の方法を、（＋）−カンフォラセティックア
シド（camphoraceticacid）の代わりに３Ｓ，４Ｓ−Ｂ
ｏｃ−ＡＨＰＰＡ９２．２ｍｇ（０．２９８ｍｍｏｌ）
を用いて行なった。クロマトグラフを経た化合物をエー
テル／ヘキサンから結晶化させた。ｍ．ｐ．１３５−１
３７゜ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３４シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2中１０
％Ｅｔ2Ｏ） ＮＭＲ：構造に一致。 ＨＰＬＣ：＞９６．５％の純度。 元素分析：Ｃ29Ｈ36Ｎ2Ｏ4としての計算値： Ｃ，７３．０８；Ｈ，７．６１；Ｎ，５．８８． 測定値Ｃ，７３．２７；Ｈ，７．６６；Ｎ ５．７３．
ドロキシ−５−フェニル−ペンタノイル）スピロ（１Ｈ
−インデン−１，４’−ピペリジン） 実施例２２の方法を、（＋）−カンフォラセティックア
シド（camphoraceticacid）の代わりに３Ｓ，４Ｓ−Ｂ
ｏｃ−ＡＨＰＰＡ９２．２ｍｇ（０．２９８ｍｍｏｌ）
を用いて行なった。クロマトグラフを経た化合物をエー
テル／ヘキサンから結晶化させた。ｍ．ｐ．１３５−１
３７゜ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３４シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2中１０
％Ｅｔ2Ｏ） ＮＭＲ：構造に一致。 ＨＰＬＣ：＞９６．５％の純度。 元素分析：Ｃ29Ｈ36Ｎ2Ｏ4としての計算値： Ｃ，７３．０８；Ｈ，７．６１；Ｎ，５．８８． 測定値Ｃ，７３．２７；Ｈ，７．６６；Ｎ ５．７３．
【００８７】実施例２９ １’−（３Ｓ，４Ｓ−４−ｔ−Ｂｏｃ−アミノ−３−ヒ
ドロキシ−６−メチル−ヘプタノイル）スピロ（１Ｈ−
インデン−１，４’−ピペリジン） 実施例２２の方法を、（＋）−カンフォラセティックア
シドの代わりに３Ｒ，４Ｓ−Ｂｏｃ−スタチン８２．０
ｍｇ（０．２９８ｍｍｏｌ）を用いて行なった。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１７シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2中１０
％Ｅｔ2Ｏ） ＮＭＲ：構造に一致。 ＨＰＬＣ：＞９８．３％の純度。 元素分析：Ｃ26Ｈ38Ｎ2Ｏ4としての計算値： Ｃ，７０．５５；Ｈ，８．６５；Ｎ，６．３３． 測定値Ｃ，７０．４２；Ｈ，８．７９；Ｎ ６．０８．
ドロキシ−６−メチル−ヘプタノイル）スピロ（１Ｈ−
インデン−１，４’−ピペリジン） 実施例２２の方法を、（＋）−カンフォラセティックア
シドの代わりに３Ｒ，４Ｓ−Ｂｏｃ−スタチン８２．０
ｍｇ（０．２９８ｍｍｏｌ）を用いて行なった。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１７シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2中１０
％Ｅｔ2Ｏ） ＮＭＲ：構造に一致。 ＨＰＬＣ：＞９８．３％の純度。 元素分析：Ｃ26Ｈ38Ｎ2Ｏ4としての計算値： Ｃ，７０．５５；Ｈ，８．６５；Ｎ，６．３３． 測定値Ｃ，７０．４２；Ｈ，８．７９；Ｎ ６．０８．
【００８８】実施例３０ ２，３−ジヒドロ−１’−（（４−メチルフェニル）ス
ルホニル）スピロ−（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペ
リジン） 実施例２に於ける様に調製された１’−（（４−メチル
フェニル）スルホニル）スピロ−（１Ｈ−インデン−
１，４’−ピペリジン）５７．７ｍｇ（０．１７ｍｍｏ
ｌ）を無水エタノール４ｍｌに溶解させた。炭素上１０
％パラジウム１４．２ｍｇで処理し、４０ｐｓｉ、外界
温度で３ｈ水素化した。混合物をソルカフロック（Solk
a floc）で濾過し、濾液を真空で蒸発乾燥した。残渣を
エーテルから結晶化させ標題化合物を得た。ｍ．ｐ．１
４０−１４２゜ ＮＭＲ：構造に一致。 ＨＰＬＣ：９８．３％。 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝３４１ 元素分析：Ｃ20Ｈ23ＮＯ2Ｓとしての計算値： Ｃ，７０．３５；Ｈ，６．７９；Ｎ，４．１０． 測定値Ｃ，７０．１１；Ｈ，６．７７；Ｎ ４．０２．
ルホニル）スピロ−（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペ
リジン） 実施例２に於ける様に調製された１’−（（４−メチル
フェニル）スルホニル）スピロ−（１Ｈ−インデン−
１，４’−ピペリジン）５７．７ｍｇ（０．１７ｍｍｏ
ｌ）を無水エタノール４ｍｌに溶解させた。炭素上１０
％パラジウム１４．２ｍｇで処理し、４０ｐｓｉ、外界
温度で３ｈ水素化した。混合物をソルカフロック（Solk
a floc）で濾過し、濾液を真空で蒸発乾燥した。残渣を
エーテルから結晶化させ標題化合物を得た。ｍ．ｐ．１
４０−１４２゜ ＮＭＲ：構造に一致。 ＨＰＬＣ：９８．３％。 ＭＳ：分子イオン＠ｍ／ｅ＝３４１ 元素分析：Ｃ20Ｈ23ＮＯ2Ｓとしての計算値： Ｃ，７０．３５；Ｈ，６．７９；Ｎ，４．１０． 測定値Ｃ，７０．１１；Ｈ，６．７７；Ｎ ４．０２．
【００８９】ラジオリガンド結合アッセイ 子宮ＯＴレセプターに対する〔3Ｈ〕ＯＴ（〔チロシ
ル、３，５−〔3Ｈ〕ＯＴ；３０−６０Ｃｉ／ｍｍｏ
ｌ；ニューイングランド ヌクレア．ボストン，ＭＡ
（New England Nuclear Boston, MA）の高親和性結合
は、ジエチルスチルベストロールジプロピオネート（Ｄ
ＥＳ）−処理（０．３ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ；１８−２４）
されたラットから得られた子宮の粗膜調製物を用いての
アッセイ*に基づいた。拮抗試験は、以下のアッセイ緩
衝剤：５０ｍＭ Ｔris−ＨＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、及
び０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４中１ｎＭ〔3Ｈ〕ＯＴを
用いて平衡（６０ｍｉｎ、２２℃）において行われた。
非特異的結合（総結合の１０％）はラベルされていない
ＯＴ１μＭを用いて測定され、結合反応は、セルハーベ
スター（モデル７０１９、Skatron Inc., sterling, V
A）を用いてガラス繊維フィルターでの濾過によって完
結した。雄ラットの肝臓（ＡＶＰ−Ｖ1サイト）または
腎臓髄質（ＡＶＰ−Ｖ2サイト）の粗膜調製物に対して
結合する〔3Ｈ〕ＡＶＰ（〔フェニルアラニル−３，
４，５−3Ｈ〕ＡＶＰ；８０−９０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；New
England Nuclear）の測定がブルテンら（Bulten et a
l.）の方法 にしたがって決定された。拮抗アッセイ
は、以下のアッセイ緩衝剤：１００ｍＭ Ｔris−ＨＣ
ｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、０．１％ＢＳＡ、５０μＭフェ
ニルメチルスルホニルフルオライド、及び５０μｇ／ｍ
ｌバクトラシン、ｐＨ８．０中１ｎＭ〔3Ｈ〕ＡＶＰ
（肝臓）または２ｎＭ〔3Ｈ〕ＡＶＰ（腎臓）を用いて
平衡（３０℃で３０ｍｉｎ）において行われた。非特異
的結合（総結合の５−１０％）はラベルされていないＡ
ＶＰ１０μＭを用いて測定され、結合反応は、〔3Ｈ〕
ＯＴ結合アッセイの為の上述のような濾過によって完結
した。Ｋi；値は、飽和結合アッセイ：〔3Ｈ〕ＯＴ（子
宮）、０．７ｎＭ；〔3Ｈ〕ＡＶＰ（肝臓）、０．４ｎ
Ｍ〔3Ｈ〕ＡＶＰ（腎臓）、１．４ｎＭから得られたＫ
ｄ値を用いるＩＣ５０値（Ｋi＝ＩＣ50／１＋ｃ／Ｋ
ｄ）＃の３乃至６分離測定物からの各々の化合物によっ
て得られた。 ＊ Fushs, A-R; Fushs, F; Soloff, MS. 1985 J. Cli
n. Endocrinol. Metab. 60:37. Butlen, D; Guillon, G; Rajerison, RM; Jard, S; Saw
yer, WH; Manning,M. 1978 Mol Pharmacol 14;1006 ＃ Cheng, Y-C; Prusoff, WH; 1973 Biochem Pharmaco
l 22;3099。
ル、３，５−〔3Ｈ〕ＯＴ；３０−６０Ｃｉ／ｍｍｏ
ｌ；ニューイングランド ヌクレア．ボストン，ＭＡ
（New England Nuclear Boston, MA）の高親和性結合
は、ジエチルスチルベストロールジプロピオネート（Ｄ
ＥＳ）−処理（０．３ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ；１８−２４）
されたラットから得られた子宮の粗膜調製物を用いての
アッセイ*に基づいた。拮抗試験は、以下のアッセイ緩
衝剤：５０ｍＭ Ｔris−ＨＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、及
び０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４中１ｎＭ〔3Ｈ〕ＯＴを
用いて平衡（６０ｍｉｎ、２２℃）において行われた。
非特異的結合（総結合の１０％）はラベルされていない
ＯＴ１μＭを用いて測定され、結合反応は、セルハーベ
スター（モデル７０１９、Skatron Inc., sterling, V
A）を用いてガラス繊維フィルターでの濾過によって完
結した。雄ラットの肝臓（ＡＶＰ−Ｖ1サイト）または
腎臓髄質（ＡＶＰ−Ｖ2サイト）の粗膜調製物に対して
結合する〔3Ｈ〕ＡＶＰ（〔フェニルアラニル−３，
４，５−3Ｈ〕ＡＶＰ；８０−９０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；New
England Nuclear）の測定がブルテンら（Bulten et a
l.）の方法 にしたがって決定された。拮抗アッセイ
は、以下のアッセイ緩衝剤：１００ｍＭ Ｔris−ＨＣ
ｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、０．１％ＢＳＡ、５０μＭフェ
ニルメチルスルホニルフルオライド、及び５０μｇ／ｍ
ｌバクトラシン、ｐＨ８．０中１ｎＭ〔3Ｈ〕ＡＶＰ
（肝臓）または２ｎＭ〔3Ｈ〕ＡＶＰ（腎臓）を用いて
平衡（３０℃で３０ｍｉｎ）において行われた。非特異
的結合（総結合の５−１０％）はラベルされていないＡ
ＶＰ１０μＭを用いて測定され、結合反応は、〔3Ｈ〕
ＯＴ結合アッセイの為の上述のような濾過によって完結
した。Ｋi；値は、飽和結合アッセイ：〔3Ｈ〕ＯＴ（子
宮）、０．７ｎＭ；〔3Ｈ〕ＡＶＰ（肝臓）、０．４ｎ
Ｍ〔3Ｈ〕ＡＶＰ（腎臓）、１．４ｎＭから得られたＫ
ｄ値を用いるＩＣ５０値（Ｋi＝ＩＣ50／１＋ｃ／Ｋ
ｄ）＃の３乃至６分離測定物からの各々の化合物によっ
て得られた。 ＊ Fushs, A-R; Fushs, F; Soloff, MS. 1985 J. Cli
n. Endocrinol. Metab. 60:37. Butlen, D; Guillon, G; Rajerison, RM; Jard, S; Saw
yer, WH; Manning,M. 1978 Mol Pharmacol 14;1006 ＃ Cheng, Y-C; Prusoff, WH; 1973 Biochem Pharmaco
l 22;3099。
【００９０】 表Ｉ 阻害（μＭ）* 化合物例＃ オキシトシン バソプレシン Ｖ１ Ｖ２ ２ ＩＣ50＝４.７ ＩＣ50＝３９ ＩＣ50〜１００ ３ ＩＣ50＝１.２ ２７％＠１０ １４％＠１０ ４ ＩＣ50＝５.９６ ０％＠１０ １１％＠１０ ５ ＩＣ50＞３.０ − − ６ ＩＣ50＝１.５ ２％＠１０ ３％＠１０ ７ ＩＣ50＝２.４ ０％＠１０ ６％＠１０ ８ ＩＣ50＝１０.０ − − ９Ａ ＩＣ50＝０.５３ ４８％＠１０ １８％＠１０ ９Ｂ ＩＣ50＝１.１７ ３０％＠１０ ２％＠１０ １０Ａ ＩＣ50＝３.８６ ２％＠１０ １０％＠１０ １０Ｂ ＩＣ50＝２.４７ ９％＠１０ １１％＠１０ １１ ＩＣ50＝０.４９ ５４％＠１０ ２３％＠１０ １２ ５３％＠１０ − − １３ ＩＣ50＝０.４６ ４５％＠１０ ５％＠１０ １４ ＩＣ50＝２.７６ ３７％＠１０ １２％＠１０ １５ ＩＣ50＝０.４７ ＩＣ50〜９ １７％＠１０ １６ ＩＣ50＝４.０ ５１％＠１０ １８％＠１０ １７ ６５％＠１０ − − １９ ＩＣ50＝０.３５ ５４％＠１０ ２０％＠１０ ２０ ＩＣ50＝０.５７ ＩＣ50＝８９ ＩＣ50＝８３ ２１ ＩＣ50＝０.３９ − − ２２ ３５％＠１ ３％＠１０ ３％＠１０ ２３ ６５％＠１０ ０％＠１０ ６％＠１０ ２４ ３５％＠１ ３０％＠１０ １９％＠１０ ２５ ５０％＠１０ ３３％＠１０ ７％＠１０ ２６ １９％＠１ １１％＠１０ １０％＠１ ２７ ＩＣ50＝０.４９ ５２％＠１０ ２１％＠１０ ２８ ２１％＠１ １８％＠１０ ２１％＠１０ ２９ ５１％＠１０ ７８％＠１０ １３％＠１０ ３０ ６８％＠１０ ６７％＠１００ ４７％＠１００
【００９１】＊ 阻害はμＭでのＩＣ50として或いは阻
害の％値＠テスト化合物の特定の濃度（μＭ）として表
現される。ＩＣ50は特定の結合を５０％まで阻害するテ
スト化合物の濃度である。テスト化合物の特定の濃度に
於ける阻害の％値は該テスト化合物の該濃度によって阻
害される特定の結合のパーセンテージである。
害の％値＠テスト化合物の特定の濃度（μＭ）として表
現される。ＩＣ50は特定の結合を５０％まで阻害するテ
スト化合物の濃度である。テスト化合物の特定の濃度に
於ける阻害の％値は該テスト化合物の該濃度によって阻
害される特定の結合のパーセンテージである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471/10 １０１ 8829−4Ｃ 491/048 7019−4Ｃ (72)発明者 ロジャー エム．フレイディンガー アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴァニ ア，ランスデール，ニューポート レーン 744 (72)発明者 ダグラス ジェー．ペティボーン アメリカ合衆国，18914 ペンシルヴァニ ア，チャルフォント，ヒッコリー レーン 69
Claims (4)
- 【請求項１】 オキシトシン受容体を式 【化１】 〔式中Ｘ1は水素、Ｃ1-6直鎖叉は分枝鎖アルキル、低級
アルケニル、低級アルキニル、 −Ｘ4ＣＯＯＲ5、−Ｘ5−シクロ低級アルキル、−Ｘ4Ｎ
Ｒ6Ｒ7、−Ｘ4ＣＯＮＲ6Ｒ7、−Ｘ4ＣＮ、−Ｘ4ＣＦ3、
ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、低級アシルアミ
ノ、ハロゲン叉は低級アルコキシである。Ｘ2は 【化２】 である。Ｘ3は 【化３】 である。Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は独立して水素Ｃ1-6直鎖叉は
分枝鎖アルキル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピ
リジル叉は置換された叉は置換されないフェニルであ
り、フェニルが置換される場合、１叉は２個の置換基が
あり、フェニル環のいずれの位置にあってもよく、置換
基は独立してハロゲン、Ｃ1-6 低級アルキル、Ｃ1-6 低
級アルコキシ、カルボキシル、シアノ、低級アルキルチ
オ、カルボキシ低級アルキル、ニトロ、−ＣＦ3叉はヒ
ドロキシである。Ｒ4は 【化４】 である。Ｒ5はＨ、低級アルキル、シクロ低級アルキ
ル、置換された叉は置換されないフェニルであり、フェ
ニルが置換される場合１叉は２個の置換基があり、フェ
ニル環のいずれの位置にあってもよく、置換基は独立し
てハロゲン、Ｃ1-6低級アルキル、Ｃ1-6低級アルコキ
シ、ニトロ叉はＣＦ3である。Ｒ6及びＲ7は独立してＲ5
であるか叉はＮＲ6Ｒ7基のＮと結合して置換されない叉
はモノ叉はジ置換された飽和叉は不飽和の４〜７員複素
環叉はベンゾ縮合４〜７員複素環を形成するか叉は該複
素環及び該ベンゾ縮合複素環は更にＯ及びＮＣＨ3から
選択される第２ヘテロ原子を含むことができ、置換基は
Ｃ1-4アルキルから独立して選択される。Ｒ8は 【化５】 である。Ｒ9は置換された叉は置換されないフェニル
（置換基は１叉は２個のハロ、低級アルキル、低級アル
コキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、カルボキシ
低級アルキル、ニトロ、−ＣＦ3、ヒドロキシであるこ
とができる）；２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリ
ジル、Ｃ1-15低級アルキル、シクロ低級アルキル、ポリ
シクロ低級アルキル、ビシクロ低級アルキル、トリシク
ロ低級アルキル｛これらはいずれも１叉は２個の炭素原
子の代わりにＯまたはＮ及び／叉は隣接した炭素原子間
に１個以上の二重結合叉は三重結合を含むことができ、
これらはいずれも置換されても置換されなくてもよく、
置換基は独立して１叉は２個の−ＯＨ、＝Ｏ 【化６】 −ＯＲ1、−ＮＲ1 2、ＮＨＢｏｃ、ハロゲン、低級アル
コキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ低
級アルキル、カルボアルコキシ低級アルキル、 （ＣＨ
2）nＮＲ1 2、置換された叉は置換されないフェニル（置
換基は１叉は２ 個のハロ、低級アルキル、低級アルコ
キシ、低級アルキルチオ、カルボキシル 、カルボキシ
低級アルキル、ニトロ、−ＣＦ3、ヒドロキシであるこ
とができ る）であることができる｝である。ｎは０〜
４である。Ｘ4は存在しないか叉はＣ1-4アルキルであ
る。Ｘ5は存在しないか叉はＣ1-4アルキル、ＯまたはＮ
Ｈである。〕を有する化合物及びその医薬的に使用し得
る塩と接触させることを特徴とするオキシトシン受容体
に結合することを拮抗する方法。 - 【請求項２】 請求項１記載の化合物の医薬的に有効な
量を投与することを特徴とする早産叉は月経困難症の治
療方法。 - 【請求項３】 請求項１記載の化合物の医薬的に有効な
量を投与することを特徴とする帝王切開の準備として分
娩を停止する治療方法。 - 【請求項４】 式 【化７】 で表わされる化合物の医薬的に有効な量を投与すること
を特徴とする早産叉は月経困難症の治療方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US48835290A | 1990-03-02 | 1990-03-02 | |
| US488352 | 1990-03-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0665077A true JPH0665077A (ja) | 1994-03-08 |
Family
ID=23939400
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3216710A Withdrawn JPH0665077A (ja) | 1990-03-02 | 1991-03-01 | スピロ環状オキシトシン拮抗薬の使用方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0444945A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0665077A (ja) |
| CA (1) | CA2037357A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006265176A (ja) * | 2005-03-24 | 2006-10-05 | Jsr Corp | スピロ化合物の製造法 |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5204349A (en) * | 1991-09-16 | 1993-04-20 | Merck & Co., Inc. | Amide-substituted derivatives of spiroindanylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists |
| US5693643A (en) * | 1991-09-16 | 1997-12-02 | Merck & Co., Inc. | Hydantoin and succinimide-substituted derivatives of spiroindanylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists |
| EP0533243B1 (en) * | 1991-09-16 | 1997-12-17 | Merck & Co. Inc. | Hydantoin and succinimide-substituted spiroindanylcamphorsulfonyl derivatives |
| CA2143117A1 (en) * | 1992-10-07 | 1994-04-14 | Ben E. Evans | Tocolytic oxytocin receptor antagonists |
| US5670509A (en) * | 1993-09-27 | 1997-09-23 | Merck & Co., Inc. | Tocolytic oxytocin receptor antagonists |
| CN101108825A (zh) | 2003-04-04 | 2008-01-23 | 麦克公司 | 作为黑皮质素-4受体激动剂的酰化螺哌啶衍生物 |
| US20060079566A1 (en) | 2003-10-03 | 2006-04-13 | Ching-Shih Chen | PDK-1/Akt signaling inhibitors |
| US7786141B2 (en) | 2004-08-19 | 2010-08-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors |
| JP2008510728A (ja) | 2004-08-19 | 2008-04-10 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ムスカリン受容体のモジュレーター |
| WO2006058303A2 (en) | 2004-11-29 | 2006-06-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
| JP2009507800A (ja) | 2005-09-09 | 2009-02-26 | ユーロ−セルティーク エス．エイ． | 縮合およびスピロ環化合物ならびにその使用 |
| WO2007076070A2 (en) | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
| KR20080094964A (ko) | 2006-02-22 | 2008-10-27 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 무스카린성 수용체의 조절제 |
| KR20080098070A (ko) | 2006-02-22 | 2008-11-06 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 무스카린성 수용체의 조절제로서의 스피로 축합된 피페리딘 |
| JP2009542670A (ja) | 2006-06-29 | 2009-12-03 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ムスカリン受容体の調節剤 |
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