TW200838518A - Spiro-piperidine derivatives - Google Patents

Spiro-piperidine derivatives Download PDF

Info

Publication number
TW200838518A
TW200838518A TW096146114A TW96146114A TW200838518A TW 200838518 A TW200838518 A TW 200838518A TW 096146114 A TW096146114 A TW 096146114A TW 96146114 A TW96146114 A TW 96146114A TW 200838518 A TW200838518 A TW 200838518A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
halo
group
alkoxy
hydrogen
Prior art date
Application number
TW096146114A
Other languages
English (en)
Inventor
Caterina Bissantz
Christophe Grundschober
Raffaello Masciadri
Hasane Ratni
Mark Rogers-Evans
Patrick Schnider
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TW200838518A publication Critical patent/TW200838518A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

200838518 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於作為Via受體拮抗劑之新穎吲哚-2-基-羰 基-螺-六氫吡啶衍生物、其製造、含該衍生物之醫藥組合 物及其作為醫藥之用途。本發明之活性化合物可用於預防 及/或治療焦慮及憂鬱症及其他疾病。 【先前技術】 血管加壓素（Vasopressin)為主要藉下腦丘室旁核產生之9個 鲁 胺基酸胜肽。已知有三種企管加壓素受體，均屬於第I類 G-蛋白質偶合之受體。Via受體表現於大腦、肝臟、血管 平滑肌、肺臟、子宮及睪丸中，V lb或V3受體表現於大腦 及腦垂體腺體中，V2受體表現於腎臟中，其於該等處調節 水分泌且介導血管加壓素之抗利尿作用。 於末梢中，血管加壓素作用為神經贺爾蒙且刺激血管收 縮作用、肝醣分解及抗利尿作用。於大腦中，血管加壓素 作用為神經調節劑且在緊張過程中會在杏仁核中升高 (Ebner, K.5 C. T. Wotjak, et al. (2002). "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to - modulate stress-coping strategies in rats.ff Eur J Neurosci % 15(2): 3 84-8)。VIa受體廣泛地表現於大腦中且特別是表現 於邊緣區域中如在調節焦慮上扮演重要角色之杏仁核、側 隔（lateral septum)及海馬體中。確實，VI a基因敲除小鼠 於十字迷宮、敞箱及明暗箱中顯示出焦慮行為減少 (Bielsky， I. F.， S. Β· Hu， et al. (2003)· ’’Profound 126764.doc 200838518
Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin Via Receptor Knockout Mice·” Neuropsychopharmacology)。使用反意寡核普注射於側隔中 使Via受體向下調節亦會引起焦慮行為減少（Landgraf，R., R. Gerstberger， et al. (1995). ” VI vasopressin receptor
antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding， social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats·" Regul Pept 59(2): 229-39) o 該V1 a受體亦藉由於孤束核（solitary tract nucleus)中樞 調整血壓及心跳速率而介導血管加壓素於腦中之心血管效 應（Michelini，L. C. and M. Morris (1999)· ’’Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise·’’ Ann N Y Acad Sci 897: 198-211)。於末梢中，其 引發血管平滑肌收縮且慢性抑制Via受體可改善心肌梗塞 大鼠的血液力學參數（Van Kerckhoven，R.，I. Lankhuizen， et al. (2002). "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats·” Eur J Pharmacol 449(1-2): 135-41)。 【發明内容】 因此本發明之目的係提供一種可作為VIa受體調節劑， 且尤其是作為VIa受體拮抗劑之化合物。該等拮抗劑可作 為經痛、高血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素不當分泌、 肝硬化、腎病症候群、強迫症、焦慮及憂鬱症之症狀之治 療劑。本發明有關之較佳適應症為焦慮及憂鬱症之治療。 126764.doc 200838518 尤其，本發明係關於下列通式（i)之化合物：
其中 X及Y係選自下列之組合： X為C=0且Y為0， X為CH2且Y為0， X為Ο且Y為CH2， X為NR7且Y為C=0， X為NR7且Y為CH2，或 X-Y為-C=C-或-CH2CH2-; R1為氫， 烷基，視情況經CN或OH取代，或 -(Cw伸烷基）-C(0)-NRaRb ; R2為氫，
Ci_6_烧基，
Cn烧氧基， -(Ci_6-伸烷基）-NReRd， -(Cw 伸烷基）-C(0)Rf， 126764.doc -9- 200838518 苄基’視情況經—或多個幽基、鹵基-cw院基、Cl_6_ 烷基、Cl·6-烷氡基、鹵基烷氧基、硝基或氰基 取代，或 苯基兄經一或多個鹵基、鹵基-Cw燒基、cN6· 、元土 I·6燒氧基、鹵基_C1-6_烧氧基、硝基或氰基 ‘ 取代； W R3為氫，鹵基，或CK6-烷基； R4為氫， _ 鹵基，
Ci_6_烧基’ 鹵基-Ci_6_燒基， C 1-6-烧氧基， 鹵基燒氧基，或 -O-C2.IO-烯基； R5為氫，鹵基，Cw烷基’或（：16_烷氧基； φ 或尺4與尺5一起結合形成具有苯并基團之環，其中_r4_R5_ 為-0-(CH2)n-〇·，其中 4 !或 2 ; R6為氫， ， Ci·6·烷基，視情況經CN或OH取代， _ _(Ci-6·伸烧基）-NRgRh， -(Cw伸烷基 ， -〇-苄基，視情況經一或多個_基、鹵基_Ci 6-烷基、ci 6- 烧基、Ci·6*·烧氧基、鹵基_Cn燒氧基、硝基或氰基 取代， 126764.doc -10· 200838518 硝基， 鹵基， 氰基， C 1 -6·烧乳基’ 鹵基-Cn烧氧基’ 鹵基-Cn烧基， • -(Cw伸烷基）-C(0)Rf， 苯基’視情況經一或多個鹵基、鹵基-Cn烧基、C〗_6-® 烷基、Cw-烷氧基、鹵基-Ck-烷氧基、硝基或氰基 取代， _(Ci-3-伸烷基）-Rm，其中Rm為苯基、5-至6-員雜芳基、 4-至6-員雜環烷基或3至6-員環烷基， 各基可視情況經一或多個鹵基、鹵基-C!-6••统 基、C!·6·烷基、C卜烷氧基、鹵基-烷氧 基、硝基或氰基取代； _ 或R與R結合在一起形成具有苯并基團之環，其中 -R5-R6-為·〇-(〇Η2)η-ί：(0)-、 -C(〇HCH2)n-〇·或 • -〇-(CH2)n-〇-，其巾 η為 1 或 2 ; • R7為氫或C】.6-烷基； R、R9、R10及R11各獨立為氫、鹵基、Ci6_烷基、鹵基_ Cw燒基、Cl_6_烷氧基或鹵基_Ci 6-烷氧基；
Ra、Rb、Ri及Rj各獨立為 氫， 126764.doc 200838518 C 1 .6-烧基。 -(Cw伸烷基 yNRkR1 ; 其中R及R1各獨立為氫或烷基， 或Ra及Rb，或Ri及Rj與其所鍵結之氮一起形成包括一或 二個選自氮、氧及硫之雜原子之五或六員雜環；
Re、Rd、Rg&Rh各獨立為 氫， C 燒基， -C(0)Re，或-S(0)2Re， 其中Re係選自下列之基 氫，
Cw烧基，及 苯基’視情況經一或多個鹵基、鹵基_Ci 6_烷基、 烧基、Cw烷氧基、鹵基_Ci-6—烷氧基、硝 基或氰基取代， 或Re及Rd，或Rg& Rh與其所鍵結之氮一起形成包括一或 二個選自氮、氧及硫之雜原子之五或六員雜環，或 或Re及Rd，或…及Rh與其所鍵結之氮一起形成異吲哚_ 1，3-二酮； «^係選自下列之基 氫， C 1.6 -烧基’
Cn烷氧基；及 苯基，視情況經一或多個鹵基、鹵基-Cbr烷基、CN6- 126764.doc -12- 200838518 烷基Cl-6_烷氧基、鹵基童其 取代； μ烷虱基、硝基或氰基 或其醫藥可接受性鹽。 類藉::方法、藉實財提供之方法、或藉 方法、太令Λ m错與以下所述方法類似之 ❿ 二技:：述之參考文獻中所述或實例中所述之方 次精技藝中已知之方法製備。 之物具有醫藥活性，尤其是作為via受體活性 【二特別的是’該化合物為Vla受體之括抗劑。 士本發日錢明書中之名詞”烧基”，單獨或與其他基團組合 2係^曰分支或直鏈單價飽和煙基。名詞”c16_貌基"代表 31至6個碳原子之飽和直鏈-或支鏈煙基，例如甲基、乙 基：正丙基、異丙基'正丁基、異丁基、第三丁基、異構 之戊基等。cl-6-院基較佳之次基團為c14_烧基，亦即具 1-4個碳原子者。 本發明中之名詞”伸烷基”係指直鏈或分支飽和二價烴 尤/、 Cl-6_伸烧基’’意指一至六個碳原子之直鏈飽和 一偏烴基，或三至六個碳原子之分支飽和二價烴基，例如 亞甲基、伸乙基、2,2_二甲基伸乙基、正“申丙基、孓甲美 伸丙基等。 土 本發明說明書中之名詞"烷氧基"及”CM—烷氧基"係指基 團R’-O-，其中R’為上述定義之Ci_6_烷基。烷氧基之實例為 126764.doc • 13- 200838518 甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正_ 丁氧基、第 二丁氧基、第二丁氧基等。Ci6_烷氧基之較佳次基團以及 又更佳之烷氧基為甲氧基及/或乙氧基。 本發明说明書中之名詞”硫烷基”及"硫烷基"係指基 團R’-S-，其中R，為上述定義之Ci6_烷基。 名詞"Cw羥基烷基”或，，經0H取代之匕^烷基”代表上述 疋義之C】·6·烷基，其中烷基之至少一個氫原子經羥基置 換。 名祠"C〗·6-氰基烷基”或”經（^取代之烷基"代表上述 定義之C】·6-烷基，其中烷基之至少一個氫原子經CN基置 換。 名詞i基”或，，_素”係指氟（F)、氣（cl)、溴（Br)及碘 (I) ’且較佳者為氟、氯及漠。 名詞基-Cw-烷基，，代表上述定義之c】_6-烷基，其中烷 基之至少一個氫原子經鹵原子，較好經氟或氣，最好經氟 • 置換。鹵基烷基之實例包含（但不限於）經一或多個 c卜F、Βτ或I原子取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、異 丁基、第二丁基、第三丁基、戊基或正_己基以及以下實 • 例特別說明之基團。惟較佳之函基烷基為二氟-或三 • 氟甲基或一氣-或二氣-乙基。 名月鹵基-Cw-烷氧基”代表上述定義之Ci^烧氧基，其 中烷基之至少一個氫原子經^原子，較好經氟或氯，最好 經氟置換。惟較佳之_化烷氧基為二氟_或三氟_甲氧基或 二氟-或三氟-乙氧基。 126764.doc -14 - 200838518 個雔：CM2’基”’單獨或組合使用日夺，代表包括至少-個雙鍵之2至12佃山 12個妷原子之直鏈或支鏈烴基。c2-12-烯基之 二土次基團為C2.6·烯基。較佳烯基之實例為乙烯基、丙 、布-1·基、丙歸_2_基（烯丙基）、丁稀小基、丁烯冬基、丁 基、戊烯」·基、戊稀·2基、戊烯_3_基、戊烯·心基、 :稀-1-基、己烯_2_基、己烯_3_基、己烯_4_基及己烯 土，以及以下實例中特別說明者。 名詞’丨5或6員雜关其丨，音#人士 1 ^ 方基心才日5有一、二或三個選自Ν、〇或 ^ %雜原子作為環組Μ，其餘為碳原子之5或6個環原子 之芳族環。5或6員雜芳基可視情況經―、二、三或四個取 代基取代’其中各取代基可獨立選自由下列組成之群组： 經基基、基、Ci6•魏基、_基、氛 ^硝基、南基-Cl-6_烧基、Ci 6_經基烧基、Cl 6_烧氧基 羧基：胺基、Cl.6•烷基胺基、二I)烷基胺基、胺基羰 土或叛基胺基’除非另有特別說明。較佳之取代基為鹵 基、函基-C】.6-院基、Cl_6_貌基、Ci6_烧氧基、函基《π 烷氧基、硝基或氰基。雜芳基基團之實例包含(但不限於\ 視情況取代之咪。坐基、視情況取代之。惡唾基、視情況取代 之嗟。坐基、視情況取代H秦基、視情況取代H各基、 視情況取代d秦基、視情況取代之m、視情況二代 之嘧啶基、視情況取代之呋喃基，及本文特別舉例者。 名詞"雜環烷基"意指由一個3至7，較好4至6個原子作為 環組員’ m、二或三個選自氮、氧或硫之雜原子: 其餘為碳原子之環組員之單價飽和I團。3至7員雜環貌基 126764.doc -15- 200838518
可視情況經-、二或三個取代基取代，其中各取代基獨立 為羥基、c^-烷基、Cl|烷氧基、Ci_6_硫烷基、函基、氰 基、硝基、鹵基-C】-6_烷基、Clt羥基烷基、烷氧基 羰基、胺基、c】_6-烷基胺基、二（c】6)烷基胺基、胺基2 基或羰基胺基，除非另有特別說明。較佳之取代基為_ 基、鹵基-Cw-烷基、CN6-烷基、Cl-6_烷氧基、鹵基 烷氧基、硝基及氰基。雜環基團之實例包含（但不限於）視 情況取代之四氫-呋喃基、視情況取代之六氫σ比啶基、視 情況取代之吡咯啶基、視情況取代之嗎啉基、視情況取代 之六氣σ比σ秦基等或本文特別舉例者。 定義”1^及Rb，11。及Rd，1^及Rh，“及以與其所鍵結之氮 一起形成包括一或二個選自氮、氧及硫之雜原子之五-或 /、-員雜環中之名詞"雜環”意指上述概念中之雜環烷基或 雜芳基’其可視情況如上述般經取代。較好，”雜環”可視 情況經一、二或三個選自齒基、鹵基_Ci 6-烷基、烷 基、Cn烧氧基、鹵基_Cir烷氧基、硝基及氰基之取代 基取代。較佳之雜環為六氫吡嗪、N_甲基六氫吡嗪、嗎 淋、六氫吡咬及。比略啶。 名詞”一或多個”取代基較好意指每一環有一、二或三個 選用之取代基。 名詞’’醫藥可接受性酸加成鹽”涵蓋與無機及有機酸之 鹽’如鹽酸、硝酸、硫酸、填酸、檸檬酸、甲酸、富馬 酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷_績酸、對-甲 苯石買酸等之鹽。 126764.doc -16- 200838518 詳言之，本發明係關於通式（I)之化合物： R9 R1〇^r8 R11
X (I)
其中 X及Y係選自下列之組合： X為C = 0且Y為0， X為<^112且Y為〇， X為Ο且Y為CH2， X為NR7且Y為C=0， X為NR7且Y為CH2，或 X-Y 為-C = 0 或-CH2CHr; R1為氫， C〗_6-烷基，視情況經CN或OH取代，或 -(Cw伸烷基）-C(0)-NRaRb ; R2為氫，
Cw院基，
Cn烷氧基， -(Cu-伸烷基），NRcRd， -(Cw伸烷基）-C(0)Rf， -17- 126764.doc 200838518 苄基，視情況經一或多個鹵基、鹵基烷基、Cbp 烷基、Cn烷氡基、鹵基-C^-烷氧基、硝基或氰基 取代，或 本基’視情況經一或多個鹵基、函基-C卜6 -院基、C 1 - 6 _ 烷基、烷氧基、鹵基-C!_6-烷氧基、硝基或氰基 ~ 取代； a R3為氫，鹵基，或Cw-烷基； R4為氫， ^ ή基， C!.6-烧基， 函基-C 1_6-烧基’ C ι_6-烧氧基^ 鹵基-Ci_6_烧氧基，或 -O-C 2-1()-稀基， R為氫’鹵基，Ci_6_烧基’或Ci_6-烧氧基， φ 或R4與R5—起結合形成具有苯并基團之環，其中-R4-R5- 為-0-(CH2)n-0-，其中 η為 1 或 2 ; R6為氫， ‘ （^_6-烷基，視情況經CN或ΟΗ取代， ， -(Cw伸烷基）-NRgRh， -(Cw伸烷基， -〇-苄基，視情況經一或多個鹵基、鹵基-Cl-6-烧基、Cn 烷基、Cbp烷氧基、鹵基-Chr烷氧基、硝基或氰基 取代，或 126764.doc -18· 200838518 硝基， 鹵基’ 氰基， C 1 _ 6 -烧氧基’ 鹵基- Ci_6*烧氧基5 鹵基-Ci_6_烧基9 - -(Cw 伸烷基）-C(0)Rf， 苯基’視情況經一或多個鹵基、ί基-Ci_6 -烧基、Ci-6_ ® 烷基、Cw-烷氧基、鹵基-Cw烷氧基、硝基或氰基 取代， -(Cw伸烷基）-Rm，其中1^為苯基、5-至6-員雜芳基、 4-至6-員雜環烷基或3至6_員環烷基， 各基可視情況經一或多個画基、鹵基-C 1 _ 6 -烧基、 Ci_6-烧基、Cn烧乳基、_基-。1_6-烧乳基、硝基 或氰基取代； I 或R5與R6結合在一起形成具有苯并基團之環，其中 -R5-R6-為-0-(CH2)n-C(0)-、 -c(〇HCH2)n-o-或 - -0-(CH2)n-0-，其中 η為 1 或 2 ; 、 R7為氫或Cw-烷基； R8、R9、R1G及R11各獨立為氫、鹵基、Cw烷基、鹵基-Cw烧基、C!_6 -烧氧基或鹵基-Ci_6 -烧氧基；
Ra、Rb、Ri及Rj各獨立為 氫， 126764.doc •19- 200838518
Cl.6-烧基。 -(Cw伸烷基）-NRkRj ; 其中…及化1各獨立為氫或Ci6-烷基， 或Ra&Rb，或R1及Rj與其所鍵結之氮一起形成包括、 二個選自氮、氧及硫之雜原子之五或六員雜環·或 Re、Rd、Rg&Rh各獨立為 氫， C 1.6 -烧基’
-C(0)Re，或-S(0)2Re， 其中Re係選自下列之基 氫， C n烧基’及 苯基，視情況經一或多個鹵基、鹵基烷基、
Cw-烧基、c^-烷氧基、鹵基_Ci^烷氧基、確 基或氰基取代， 或Rc&Rd，或Rg&Rh與其所鍵結之氮一起形成包括_或 二個選自氮、氧及硫之雜原子之五或六員雜環，咬 或尺。及Rd，或…及Rh與其所鍵結之氮一起形成異，嘴 1，3-二 _ ; R/係選自下列之基 氫， C 1.6-烧基’
Cw-烷氧基；及 苯基，視情況經一或多個鹵基、鹵基-Ci-6-烷基、Γ 126764.doc -20- 200838518 烷基、Cn烷氧基、鹵基-c]i烷氧基、硝基或氰基 取代； 或其醫藥可接受性鹽。 ^發明之某些具體例中，Ra&Rb，RC&Rd，“及“或^ 及Rh與其所鍵結之氮—起可形mttm_烧基）_ /、氫吡嗪、4-甲基六氫吡嗪、嗎啉、六氫吡啶或咄咯啶。 本發明之某些具體例中，Ra&Rb，R(^Rd，^及“或…
及Rh與其所鍵結之氮—起可形成4_f基六氫❸定或嗎琳。 本發明某些具體例中，其中至6_員雜芳基，較佳 之雜芳基係選自由吡啶、嘧啶、吡嗪、嗒嗪、咪唑、吡 σ坐、嚼唾及異嘆ϋ坐組成之群組。 本發明之具體例中，其中Rm為4_至6·員雜環烷基，較佳 之雜環烷基係選自由吡咯啶、氧雜環丁烷（〇xethane)、四氫 ϋ比喃、六氫吼啶、嗎啉及六氫咄嗪組成之群組。 本發明之某些具體例中， R1為氫，
Cn烧基，視情況經CN或ΟΉ取代，或 -(Cw伸烷基）-C(0)-NRaRb ; 其中Ra&Rb各獨立為氫或(^·6•烷基。 本發明之某些具體例中， R2為氫， C 1.6·烧基’ C n烧氧基’ -(Cw伸烷基）-NReRd， 126764.doc -21 - 200838518 其中Re及以各獨立為 氫， -C(0)Re，或-S(0)2Re， 其中Re係選自下列之基 氫， C 1 _ 6 -烧基’及 苯基，視情況經一或多個鹵基' _基燒 基、Cu-烷基、Cw烷氧基、鹵基 氧基、硝基或氰基取代，或 1^及Rd與其所鍵結之氮一起異吲哚-1，3-二_ -(Cw伸烷基）-C(0)Rf， 其中“係選自下列之基 氫， C 1 览基，
Ci-6-烧氧基；及 苯基，視情況經一或多個鹵基、鹵基_Ci 6_烷基、 Cur烷基、Cw燒氧基、鹵基-C】 6_烷氧基、石肖 基或氰基取代； 苄基，視情況經，或多個鹵基、鹵基-C1-6-燒基、Ci 6_ 烧基、C!·6-烧氧基、鹵基-C!·6-烧氧基、確基或氰基 取代，或 苯基，視情況經〆或多個鹵基、鹵基-Cw烧基、Ci 6_ 烧基、Cn烧氧基、鹵基-Ci_6_烧氧基、硝基或氰基 取代。 126764.doc -22- 200838518 為氫或c〗_6_烧基或cK6_烧氧 本發明之某些具體例中 基。 本發明之某些具體例中，r3為氫或齒基。 本發明之某些具體例中，4 為虱或鹵基，較好為氟、氣 或廣，C!·6,烷基較好為甲基； 、 Cl-6_燒乳基幸父好為甲氣基 或異丙基；鹵基·◦ _ w烷氧基較好為三氟甲氧基；或·〇_ C2-10- 烯基，較好為烯丙基。 /
本發明之某些具體例中，R5為氫；鹵基較好為演；c 烧基較好為甲基；氧基較料甲氧基，16 本發明之某些具體例中，R4及R5可-起結合形成且有笨 并基團之環，其中-R4-R5-為-〇-ch2-o… ” 本發明之某些具體例中， R6為氫，
Ci_6_烷基，視情況經cn或〇H取代， -(Cu-伸烧基）-NRgRh， 其中Rg&Rh各獨立選自氫或〇16_烷基； 或其中Rg& Rh與其所鍵結之氮一起形成包括_或二個 選自氮、氧及硫之群組之雜原子之五或六員雜環， _(C〗.6-伸烷基^(CO-NRiRj， ^ 其中Ri及Rj各獨立為 氫， -(Ci_6-伸烷基 hNRkR1， 其中Rk及R1各獨立為氫或Cl 6_烷基 126764.doc -23· 200838518 或1^及11』與其所鍵結之氮一起形成包括一或二個選 自氮、氧或硫之群組之雜原子之五或六員雜環， -0-苄基，視情況經一或多個鹵基、鹵基烷基、 烷基、C〗·6-烷氧基、鹵基烷氧基、硝基或氰基 取代， 頌基’ 鹵基， 氰基，
Cm-烷氧基， 鹵基- Ci_6 -烧氧基， 鹵基-Cn烧基， -(Cw 伸烷基）-C(0)Rf， 其中Rf係選自 氫， C n烧基， C 1-6-烧氧基，或 苯基，視情況經一或多個鹵基、鹵基烷基、
Cw烷基、C!-6-烷氧基、鹵基_Ci_6_烷氧基、硝 基或氰基取代， 苯基，視情況經一或多個鹵基、鹵基烷基、Cw_ 烷基、C】-6-烷氧基、齒基^】^烷氧基、硝基或氰基 取代， -(Cw伸烷基）-Rm，其中尺《1為苯基、5_至6_員雜芳基、 4-至6-員雜環烷基或3至6_員環烷基， 126764.doc -24- 200838518 各基可視情況經一或多個鹵基、鹵基_Ci ^烷義、
Cw-烷基、烷氧基、鹵基_Cl ^烷氧基、硝 基或氰基取代。 本發明之某些具體例中， R6為氫，
Ck烷基，視情況經CN或OH取代， -(Cw伸烷基）-NRgRh，
其中Rg&Rh各獨立選自氫或匕·6—烷基；或其中 …及1^與其所鍵結之氮一起形成包括一或二個選自 氮、氧及硫之群組之雜原子之五或六員雜環， -(CN6-伸烷基）-C(0)-NRiRj， 其中Ri&Rj各獨立為 氫，
Cw-烷基， -(Ciw 伸烧基）-NRkRi， 其中…及尺1各獨立為氫或Cli烷基， 或Ri及Rj與其所鍵結之氮一起形成包括一或二個選自 氣、氧》或；L之群組之雜原子之五或六員雜劈。 本發明之某些具體例中，R7為氫或Cl_6_烷基，較好為 氫。 某些具體例中，所有R8至R11均為氫。 某些具體例中，R8至R11獨立為氫或鹵基。 某些具體例中，R9為氟，且R8、及Rn為氫。 某些具體例中，R8、R9及R11為氫且Ri〇為溴。 126764.doc -25- 200838518 某些具體例中，r8至Rl1獨立為氫或甲基。 某些具體例中，R8至R10為氫且R11為甲基。 本發明之某些具體例中，X為C=0且γ為〇，亦即下式 (la)之化合物：
R9
其中R1至R11如本文上述之定義。 本發明之某些具體例中，X為CH2且Y為〇，亦即下式 (lb)之化合物：
其中R1至R11如本文上述之定義。 本發明之某些具體例中，X為〇且γ為Ch2，亦即下式 (Ic)之化合物： 126764.doc -26- 200838518
Ry
R8 Ο (Ic) 其中R1至R11如本文上述之定義。 亦即下式 本發明之某些具體例中，X為NR7且Y為C=〇， (Id)之化合物：
R
⑽ 其中R1至R11如本文上述之定義。 亦即下式 本發明之某些具體例中，X為NR7且Y為CH: (Ie)之化合物： R9
(Ie) 其中R1至R11如本文上述之定義。 126764.doc -27- 200838518 本發明之某些具體例中，-Χ-Υ-為-CH=CH-，亦即下式 (If)之化合物： R9
其中R1至R6及118至111〗如本文上述之定義。 本發明之某些具體例中，-X-Y-為-CH2CH2_，亦即下式 (Ig)之化合物：
R9
其中R1至R6及R8至R11如本文上述之定義。 本發明之某些具體例中，R1至R6不全部為氫。 本發明之某些具體例中，R1至R11不全部為氣 本發明又涵蓋式（I)化合物之具體例，其中 X及Y係選自下列之組合： X為C^O且Y為〇， X為(^出且Y為〇， 126764.doc • 28 - 200838518 X為Ο且Y為CH2， X為NR7且Y為C=0， X為NR7且Y為CH2，或 χ-γ為 _C=C-或-CH2CH2-; R1為氫，
Ci-6-烷基，視情況經CN或OH取代，或 -(C!-6-伸烷基）-C(0)-NRaRb ; 其中Ra&Rb各獨立為氫或Cu-烷基； R2為氫，
Cn院基，
Ci-6-烧氧基’ -(Cu-伸烷基）-NReRd， 其中1^及1^各獨立為 氫， -C(0)Re，或-S(0)2Re， 其中Rl、選自下列之基 氫，
Cw烷基，或 苯基，視情況經一或多個鹵基、鹵基-(^-6_烷 基、C!-6-烧基、CN6-烷氧基、鹵基-Cn燒氧 基、頌基或氰基取代，或 R及R與其所鍵結之鼠一起形成異u弓丨u朵-1，3 -二嗣； -(Cw伸烷基）-C(0)Rf， 其中K/係選自下列之基 126764.doc -29- 200838518 氫，
Cw-烷基，
Cw-烷氧基，及 本基視惴況經一或多個鹵基、鹵基-Cn燒基、 燒基、Cl 6_烷氧基、鹵基_Cl_6_烷氧基、硝 基或氰基取代， 十基视h况經一或多個鹵基、鹵基-Cw院基、Cw— 、元土、Ciw烷氧基、鹵基-C〗·6·烷氧基、硝基或氰基 取代，或 苯基’视情況經一或多個鹵基、鹵基_Ci 6_烷基、Cn 院基、CK6-烷氧基、鹵基-Chr烷氧基、硝基或氰基 取代； R3為氫’ i基，或Ci 6-烷基； R4為氫， 鹵基，
Ci_6_烧基， 鹵基-Ck6_烷基，
Cl-6-烧氧基， 鹵基-CK6_烷氧基，或 -0-C2w烯基； R5為氫，i基，Ci6_烷基，或Cw-烷氧基； 或R4與R5—起結合形成具有笨并基團之環其中 -R4-R5·為-〇-(CH2)n-〇-i 中 或 2; R6為氫， 126764.doc •30. 200838518
Cn烷基，視情況經CN或OH取代， -(Cw伸烷基）-NRgRh， 其中Rg&Rh各獨立選自氫或〇：16_烷基， 或其中Rg& Rh與其所鍵結之氮一起形成包括— 夂二個 選自氮、氧及硫之群組之雜原子之五或六員雜學， -(Cu-伸烧基）·(：(0)·ΝΚ/Κ^， • 其中Ri及Rj各獨立為 氫， _ Ci_6_ 烧基， -(Cw 伸烷基 yNRkR1， 其中以及以1各獨立為氫或Cl-6_烷基， 或Ri及以與其所鍵結之氮一起形成包括一或二個選自 氮、氧或硫之群組之雜原子之五或六員雜環， -〇-苄基，視情況經一或多個鹵基、鹵基烷基、6- 烷基、Cii烷氧基、鹵基-c!-6-烷氧基、硝基或氰基 ▲ 取代， 頌基， 鹵基， Λ 氰基， . Ci-6·烧氧基’ 鹵基-Cl-6-烧氧基’ 鹵基烧基’ -(Cu-伸烷基）-C(0)Rf， 苯基，視情況經一或多個鹵基、鹵基烷基、c . 126764.doc -31 - 200838518 烷基、烷氧基、鹵基4^6-烷氧基、硝基或氰基 取代， -(Cw伸烷基）-Rm，其中Rm為苯基、5-至6-員雜芳基、 4-至6-員雜環烷基或3至6-員環烷基， 各基可視情況經一或多個鹵基、鹵基-Ci_6-烷基、 Ci·6·烧基、Ci·6-炫氧基、鹵基院氧基、硝基 或氰基取代； 或R5與R6結合在一起形成具有苯并基團之環，其中 -R5-R6-為-〇-(CH2)n-C(0)-、 -C(0)-(CH2)n-0- ’ 或 -0-(CH2)n-0- ’ 其中 η為 1或 2 ; R7為氫或C!_6-烧基； R8、R9、R1G及R11各獨立為氫、齒基、C!_6-烷基或虐基一 Cw-烷基。 本發明又涵蓋式（I)化合物之具體例，其中 X及Y係選自下列之組合： X為c=o且Y為〇， X為CH2且Y為〇， X為Ο且Y為CH2， X為NR7且Y為C=0， X為NR7且Y為CH2，或 X-Y為-C=C-或-CH2CH2-; R1為氫， C^-烷基，視情況經CN或OH取代，或 126764.doc -32· 200838518 -(Cw 伸烷基）-C(0)-NRaRb ; 其中Ra及Rb各獨立為氫或Ci 6-烷基； R為氫’ Cn烧基或Cn烧氧基， R3為氫或鹵基； R4為氫， 鹵基， C!_6-院基， 由基-Ci-6-焼基，
Ci-6~烧氧基^ 齒基- Ci-6 -烧氧基，或 -O-C2-IG·稀基； R5為氫，鹵基，Cw烷基，或(：1-6_烷氧基； 或R與R —起結合形成具有苯并基團之環，其中 -R4-R5-為-0-(CH2)n-〇-，其中福！或 2 ; R6為氫，
Cbp烷基，視情況經CN或OH取代， -(Cw伸烷基）-NRgRh， 其中^及…各獨立選自氫或Ci6_烷基， 或其中Rg及Rh與其所鍵結之氣一起形成包括—或二個 選自氮、氧及硫之群組之雜原子之五或六員雜環， 伸烷基）-C(〇)-NRiRj， 其中Ri及Rj各獨立為 氫，
Ci-6"*烧基， 126764.doc -33- 200838518 -(Cu-伸烷基 hNRkR1， 其中Rk及R1各獨立為氫或Ci6_烷基， 或R1及與其所鍵結之氮一起形成包括一或二個選自 氮、氧或硫之群組之雜原子之五或六員雜環， R7為氫或CV6-烷基； R、R9、R10及R11各獨立為氫、鹵基、CM·烷基或鹵基· Cm-烷基。 本發明又涵盍式（la)化合物之具體例，其中 R為氯，或 -(Cu-伸烷基）-C(〇)-NRaRb ; 其中Ra及Rb各獨立為氫或Ci6_烷基； R2為氫； R3為氫； R為氯或函基； R5為氫； R6為氫，或
Ci·6-烷基，視情況經CN取代· r8、r9、r1°及Rl1各獨立為氫或齒基。 本發明又涵蓋式(Ib)化合物之具體例， R1為氫； ' R2為氫或烷氧基； R3為氫或鹵基； R為氫或鹵基； r5為氫或cN6-烷氧基； 126764.doc 200838518 R6為氫，或
Ci烧基，視情況經CN取代， -(Cy伸烷基）-NRgRh， 其中Rg&Rh各獨立選自氫或烷基， 或其中Rg及Rh與其所鍵結之氮一起形成包括— ^ —1個 選自氮及氧之群組之雜原子之五或六員雜環， -(Cu-伸烷基）-C(0)-NRiRj，
其中Ri及Rj各獨立為 氫， C 1 烧基， -(Cw 伸烷基 hNRkR1， 其中Rk及R1各獨立為氫或Ci6_烷基， 或W及Rj與其所鍵結之氮_起形成包括 氮及氧之群組之雜原子 β — 一個選自 了、卞之五或六貝雜環， R、R9、R1G及R11各獨立為氫。 本發明又涵蓋式（IC)化合物之具體例，其中 R1為氫，或
Cl-6*·垸基，視情況經0^取代； R2為氫或烷基； R3為氫； R4為氫， 鹵基， C 1 -6-燒基， C 1 燒氧基， 126764.doc 35 - 200838518 鹵基-Cw燒氧基，或 -〇<2·ι〇-稀基； R5為氫’鹵基，-烷基，或CK6-烷氧基； 其中 或R與R5—起結合形成具有苯并基團之環， -R4-R5·為-〇_(CH2)d，其 t 福 i 或 2 ; R為氯，或
Ci·6-烷基，視情況經cn取代； R8、R9、R1G及Rii各獨立為氫。 本發明又涵蓋式（Id)化合物之具體例，其 R為氮’或 Q-6-烷基，視情況經cn取代； R2為氫或C!_6-燒基； R3為氫或鹵基； R為氫、鹵基或(^_6-烷氧基； R5為氫，鹵基，Cl·6-烷基，或〇16_烷氧基； 其中 或R與R一起結合形成具有苯并基團之環， -R4-R5H(CH2)n-〇-，其中 η為 1 或 2 ; R為氫，或
Ci·6·烧基，視情況經取代； R7為氫； R R、R及R11各獨立為氫，齒基，或 本發明又涵盍式（Ie)化合物之具體例，其 R1至R3及R5至R"均為氫；且R、函基。/、 本發明較佳之化合物為： 式la之較佳化合物為： 126764.doc • 36 - 200838518 {5-氯-2-[(3-氧代-1Ή，3Η_螺[2_苯并呋喃_M，_六氫吡啶卜 1’-基）羰基]-1H-吲哚-7-基}乙腈， 2·{5·氯-2-K3-氧代-1Ή，3Η4?、[2•苯并呋喃_M，_六氫吡 啶]-1’-基）羰基]-1Η-吲哚-1-基卜N，N-二曱基乙醯胺， 1 -[(5-氯-1H-吲哚-2-基）叛基]-3H-螺[2-笨并吱喃_丨4，_六 氫吡啶]-3-酮，及 1 -[(5 -氯-1H-吲《木-2-基）羰基]_5_氟_3H-螺[2_苯并吱喃_ 1，4’-六氫吡啶]-3-酮。 式lb之較佳化合物為： [5·氣-2-(1，Η，3Η-螺[2-苯并呋喃-丨，4，-六氫吡啶基羰 基）-1Η-吲哚_7_基]乙腈， 1’-({5-氯-7-[2-[(4-甲基六氫吡嗪小基）_2_氧代乙基]_111_ m2-基]羰基}-3Η-螺[2-苯并呋喃-ΐ，4，_六氫吡唆]， 1- [5 -氯-2-(1 Η，3Η-螺[2 -苯并ti夫喃_1，4’ -六氫σ比咬]_1，_基 羰基：ΜΗ-吲哚-7-基]-Ν，Ν-二甲基甲胺， 1 ][5-氯_7-(嗎琳·4_基甲基）-1Η』弓卜朵基]幾基卜3Η-螺 [2 -本弁U夫喃_1，4’_六氯σ比π定]， ^[(5-氯-1Η-吲哚-2-基）羰基]-3Η-螺[2-苯并吱喃-1，4，-六 氫°比°定]， 2- [5-氣-2-(1|11，311-螺[2-苯并呋喃-1，4’-六氫吡啶]-1，-基 叛基）-1Η-吲哚-7-基]-Ν-[2·(二甲胺基）乙基]乙醯胺， l’-[(5-氟-1Η-吲哚-2-基）羰基]-3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4，-六 氫吼啶]， Γ_({5_氯-7-[(4-甲基六氫吡嗪小基）甲基]吲哚·2_ 126764.doc -37- 200838518 基}戴基）-3H-螺[2-苯并。夫喃-l，4’-六氫吼唆]，及 1 -[(4-漠…3-曱氧基-1Η-σ引σ朵-2-基）幾基]-3H-螺[2-苯并咬 喃1，4’-六氫吼咬]。 式Ic之較佳化合物為： Γ-[(3,7-二曱基-1H-吲哚-2-基）幾基]螺[1-苯并呋喃-3,4，_ 六氫吡啶]，及 1’-[(3,6,7-三甲基-11*1-吲哚-2-基）羰基]螺[1-笨并呋喃_ 3,4f-六氯σ比σ定]。 式Id之較佳化合物為： {2-[(5-溴-2-氧代-1，2-二氫]Ή-螺0引哚-3,4，-六氫吡啶卜 Γ-基）幾基]-5-氯-1H-吲哚-l-基}乙腈。 本發明亦涵蓋式（I)、（la)、（lb)、（ic)、（id)、（Ie)、（If) 或（Ig)化合物在預防或治療經痛、高血壓、慢性心臟衰 竭、血管加壓素不當分泌、肝硬化、腎病症候群、強迫 症、焦慮及憂鬱症之用途。 本發明亦涵蓋包括式⑴、、(Ie)、 (If)或（Ig)化合物之醫藥組合物，該醫藥組合物可用於抗經 痛、高血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素不當分泌、肝硬 化、腎病症候群、強迫症、焦慮及憂鬱症。該醫藥組合物 又可包括至少一種醫藥可接受性賦形劑。 本發明又涵蓋式⑴、（Ia)、（Ib)、（Ic)、（Id)、(Ie)、（If) 或（ig)化合物用於製備藥品之用途，該藥品可用於抗經 痛、向血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素不當分泌、肝硬 化、月病症候群、強迫症、焦慮及憂鬱症。 126764.doc -38- 200838518 列步驟之方 某些具體例中，本發明化合物可依據包括7 法製造：使式（II)之化合物： R6 〇2
與式1之胺反應：
其中R1至R6及R8至R11及X與Y如上述定義。 列步驟之方 某些具體例中，本發明化合物可依據包括_ 法製造：使下式（1-1)之化合物：
R9 (M) 126764.doc -39- 200838518 與式Rlhal之親電子試劑反應，獲得本文上述定義之通式 (I)化合物。
通式⑴化合物之合成將更詳細敘述於下文及實例中。 通用反應圖A
AIH +
R9
其中A為： 其中 X及Y係選自下列之組合： X為00且Y為〇， X為CH2且Y為〇， X為Ο且Y為CH2， X為NR7且Y為C=0， X為NR7且Y為CH2，或 X-Y為-C=C-或-CH2CH2-。 126764.doc •40- 200838518 式⑴化口物可經由吲哚2-甲酸（II)及式（A-Η)化合物（其 中A如本文兩述定義）間之醯胺偶合而製備。可使用本技藝 中已知之常用試劑及方法進行醯胺偶合。吲哚2_甲酸（II) 為外購或可使用後述程序輕易地製備。式（A-Η)之化合物 為外講或使用本技藝中已知方法，自外講之物質起始製 備。通用反應圖A隨後又以通用程序j加以說明。
式（1-2)之化合物（其中R1不為Η之式（I)化合物）可使用標 準程序，以式R^hal之親電子試劑（外購，其中hal為鹵 基，較好為C1或Br)使式（1-1)之吲哚衍生物烷化而製備。 衍生物（I-1)係使用如通用反應圖A中所述之醯胺偶合而製 備。 126764.doc -41 - 200838518
通用反應圖c :睃π之製備
經取代之°弓卜木2-甲酸可依據通用反應圖。製備。My係 藉Fisher吲呩合成法，自芳基聯胺川及心酮酯ϊν獲得。經 皂化獲得式Π-a之酸。或者，使吲哚氮經]5〇〇保護獲得VI。 使用NBS使°引°朵之7-位置中之曱基經選擇性溴化獲得νπ。 以NaCN或二級胺使7_溴甲基吲哚中間物νιι經後續親核性 取代’分別獲得中間物VIII及IX。酯基團經N-去保護及皂 化後’獲得對應之羧酸Π-b及II-c。 使用之簡寫： NBS=N-溴琥珀醯亞胺 Boc=第三丁氧基羰基 EDC=N-(3-二甲胺基丙基）-N’-乙基-碳二醯亞胺鹽酸鹽 126764.doc -42- 200838518 HOBt=l-羥基苯并三唑 DMF=N，N-二曱基曱醯胺 DMSO=二甲基亞颯 DMAP=4-二甲胺基σ比咬 TFA=三氟乙酸 * 本發明之化合物呈現Via活性，其可如下所述般偵測： • Via活性 材料及方法： ® 人類Via受體係藉RT-PCR自全人類肝臟RNA選殖。該編 碼序列於定序後次選殖於表現載體中，以確認所擴增序列 的相同性。爲了證明本發明化合物對人類VI a受體之親和 性而進行結合研究。自以該表現載體暫時轉染之HEK293 細胞製備細胞膜並以下列方案於20公升發酵槽中生長。 使50克細胞再懸浮於30毫升新鮮製備之冰冷卻溶胞緩衝 液（50 mM HEPES、1 mM EDTA、10 mM MgCl2調整至 ^ ρΗ=7·4+蛋白酶抑制劑之完全混合液（Roche Diagnostics)) 中。以高速均質機（Polytron)均質化1分鐘並在冰上以80% 強度（Vibracell聲振器）經聲波處理2x2分鐘。使該製劑在4°C ， 下及500 g下離心20分鐘，丟棄粒狀物且使上層液在4°C下 • 於43,000 g(19,000 rpm)下離心1小時。使粒狀物再懸浮於 12.5毫升溶胞緩衝液+12.5毫升蔗糖20%中，並使用 Polytron均質化1-2分鐘。以Bradford方法測定蛋白質濃度 且在使用前將等分試樣儲存在-80°C。針對結合研究，在 結合緩衝液（5 0 mM Tris、120 mM NaCl、5 mM KC1、2 126764.doc -43 - 200838518 mM CaCl2、10 mM MgCl2)中使60毫克矽酸紀SPA珠粒 (Amersham)與細胞膜之等分試樣混合15分鐘，接著將50微 升之珠粒/細胞膜混合物添加於96孔盤之各孔中，接著添 加 50微升之 4 nM 3H-jk 管加壓素（American Radiolabeled Chemicals)。就總結合測量而言，將100微升結合缓液添 加於各孔中，就非特異結合而言，添加1 00微升之8.4 mM 冷血管加壓素，且就化合物試驗而言，添加1 〇 0微升各化 合物於2% DMSO中之連續稀釋液。使該盤在室溫下培養 1 h，在1 000 g下離心1分鐘且以Packard Top-Count計算數 量。自各孔減去非特異結合數且以該最大特異結合設定為 100%將該數據標準化。為了計算1C 50，使用非線性回歸 模型（XLflt)擬合曲線且使用Cheng-Prussoff方程式計算 Ki : 實例 pKi 實例 pKi 1 7.38 11 8·42 2 7.49 12 7.67 4 7.76 13 8.11 5 8.18 14 8.56 6 7.75 15 8.44 8 7.52 24 8.01 9 8.26 26 8.14 10 8.68 46 7.67
式（I)及（la)至（Ig)化合物以及其醫藥可使用之酸加成鹽 可以例如醫藥製劑之形式作為醫藥使用。該醫藥製劑可以 例如錠劑、包衣錠、糖衣錠、硬質及軟質明膠膠囊、溶 液、乳液或懸浮液之形式經口服投藥。然而，該投藥亦可 以例如栓劑之形式經直腸進行，或例如以注射溶液之形式 126764.doc -44- 200838518 非經腸胃進行。 愈二丄（）至(1§)化合物及其醫藥可使用之酸加成鹽可
LhI 劑、包衣錠、糖錢及硬f明㈣囊之醫藥 之無機或有機賦形 .# y ^ 力可使用乳糖、玉米澱粉 或其衍生物、滑石、硬脂酸 飞，、麗4作為例如錠劑、糖衣 叙及硬質明膠膠囊用之該等賦形劑。 用於軟質明膠膠囊之適官 且賦形劑為例如植物油、蠟、脂 肪、半固態及液態多元醇等。 用於製造溶液及糖漿之谪 <過且賦形劑為例如水、多元醇、 糖精、轉化糖、葡萄糖等。 用於注射溶液之適宜賦形 ά d為例如水、醇、多元醇、甘 油、植物油等。 用於栓劑之適宜賦形南|盘 一、 J為例如天然或硬化油、蠟、脂 肪、半液態或液態多元醇等。 再者，醫藥製劑可含有保存劑、溶解劑、安定劑、潤濕 刮、礼化劑、增甜劑、調色劑、調味劑、改變渗透麼之 鹽、緩衝劑、遮蓋劑或抗氧化劑。其亦可 醫藥上有價值之物質。 劑量可在廣泛範圍内改變 、 支丑田然需付合各特殊情況之個 別品求。大體而言，對於 、 口 了於口服投樂之情況，每人每日劑量 為約10至1 〇〇毫香之请An、 弋（）化a物應適宜，但若需要亦可 超過上述上限。 以下實例說明本發明，作 仁亚非限制本發明。所有溫度均 以攝氏溫度提供。 126764.doc -45- 200838518 實例A 下列組成之錠劑係依常用方式製造 活性物質 乳糖 玉米澱粉 微結晶纖維素 硬脂酸鎂 錠劑重量 毫克/錠 5 45 15 34 1 100
實例B 製造下列組成之膠囊： 活性物質 乳糖 玉米澱粉 滑石 毫克/膠囊 10 155 30 a 5 膠囊充填物重量 200 先於混合機中混合活性物質、乳糖及玉米殿粉’且接著 於研碎機中混合。將混合物倒回混合機中，將滑石添加於 ”中且充刀此合。以機械將混合物充填於硬質明膠膠囊 中〇 製造下列組成之才全
實例C 劑 活性物質 栓劑基劑 毫克/检劑 15 1285 總重 1300 使栓劑基劑於坡 离或鋼槽中融化，充分混合且冷 126764.doc -46- 200838518 45 C。同枯，將細微粉末之活性物質、、
貝冰加於其中且攪拌亩 到完全分散為止。將混合物倒入適宜 I 、· 、且尺寸之拾劑模具中， 使之冷卻，接著自模具移出栓劑且各 外^ 』匕裝於％紙或金屬 洎中。 下列進一步列舉式（I)化合物之合成： 實例 通用程序I -醯胺偶合：
脫水且真空濃縮。經快速層析或製備性hplc，獲得式⑴ 化合物。 於含〇. 1 Μ第（Π)類。弓卜朵-2_甲酸衍生物之CH2C㈣掉溶液 中添加厦㈤⑷^⑽…吵⑽…喻胺衍 生物(A-Η，定義如上’ leq)。使混合物在室溫下攪拌隔夜 且接著倒入水中並以CH2Cl2萃取。合併之有機相以仏抓 通用程序II ·烷化作用·· 於含〇·1 Μ通式（1-1)之衍生物之£^1?攪拌溶液中添加 NaH (60%於油中，2·1 eq)。使混合物在室溫下攪拌3〇分鐘 後添加親電子性反應物R^hal (1.1 eq)。使混合物在6〇。〇 下再攪拌14小時且接著倒入水中並以乙酸乙酯萃取。合併 之有機相以NaJO4脫水且真空濃縮。藉製備性Ηριχ純 化’獲得通式（1-2)之相對應衍生物。 酸II之製備 酸1 · 5、氣-7-氰基甲基弓丨鳴_2·甲酸 126764.doc -47- 200838518
a) 2_丨(4-氣-2-甲基-苯基）-肼基卜丙酸乙酯 於含0.55克（2.85毫莫耳）(4-氯-2-曱基-苯基)〜聯胺之乙酸 (5 ¢:升）攪拌溶液中添加〇·34克（2·91毫莫耳）之丙酮酸乙 酯。使混合物在35°C下攪拌2小時，倒入飽和NaHC03水溶 液中且接著以乙酸乙酯萃取。合併之有機相以Na2s〇4脫水 且真空濃縮，獲得0·702克（97%) 2-[(4-氯-2-甲基-苯基）_肼 基]-丙酸乙S旨之淡橘色固體。 b) 5·氣·7_甲基·1Η-吲味-2-曱酸乙酯 於含0.70克（2.75毫莫耳）2-[(4·氯-2-甲基-苯基>肼基]-丙 酸乙醋之密封管中添加甲苯（1〇毫升）及amberlySt 1 5 (1 ·60 克）。使反應混合物在120°C下加熱隔夜。真空濃縮反應混 合物且經快速層析（Si〇2，EtOAc/Hex 1/6)純化，獲得0.22 克（34%) 5 -氣-7-曱基-1H-吲味-2-甲酸乙酯之白色固體。 ES-MS m/e (%): 238.1 (M+H+) 〇 e) 氣甲基-吲哚-I，2-二甲酸1-第三丁酯2-乙酯 於含0.22克（0.9毫莫耳）5-氯-7-曱基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 之CHeh (10毫升）溶液中添加0.21克二碳酸二第三丁酯、 0.13毫升EtsN及23毫克DMAP。使反應混合物在rt下攪拌2 小時，倒入1 M HC1之水溶液中且以CH2C12萃取。真空濃 細反應混合物且以快速層析（Si〇2，EtOAc/Hex 1/9)純化， 獲得0·30克（97%) 5-氣-7-甲基-吲哚-i，2-二甲酸1-第三丁酯 126764.doc -48- 200838518 2-乙酯之淡黃色固體。 d) 7_演甲基-5-氣-㈣-1，2-二甲酸μ三丁輯2乙酯 於含〇.3〇克（〇·9毫莫耳）5.氯_7•甲基m，2_m 三丁醋2·乙醋之CCl4(10毫升）溶液中添加0.16克N-漠琥轴 醯亞胺（NBSRU克苯甲醯基過氧化物。使反應混合物在 回流下加熱-小時且冷卻至RT。過遽琥賴亞胺且減壓移 除溶劑，獲得〇·35克（95%) 7-漠甲基巧^以二甲酸
1-第三丁 i旨2_乙酯之淡棕色固體。該產物可直接用於下一 步驟中（不穩定）。 匀5-氣-7-氟基甲基Κα二甲酸ι•第三丁醋2乙酯 在RT下於含hoo克（2.4毫莫耳）7_漠甲基_5_氣+m 二甲酸1-第三丁酯2-乙酯之DMs〇 (1〇毫升)溶液中添加 0.12克氰化鈉。使反應混合物在RT下攪拌一小時，倒入飽 和氯化銨水溶液中且以扮〇心萃取產物。合併之有機相以 NajO4脫水且真空濃縮。經快速層析（si〇2，Et〇Ae/H技 9/1)獲得0,31克（36%) 5_氣_7•氰基f基+朵山2_二甲酸卜 第三丁酯2-乙酯之淡黃色油。 f> 5-氣，-氱基甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙輯 在RT下於含〇.30克（0.8毫莫耳）5_氣_7_氰基甲基-吲哚_ 1，2-二曱酸i -第三丁酯2_乙酯之CH2^2 (8毫升）溶液中添加 2耄升TFA ^使反應混合杨在RT下攪拌一小時且真空濃 縮。將粗製產物置於Et0Ac中且以NaHc〇3水溶液中和。合 併之有機相以NaJO4脫水且真空濃縮。經製備性HpLc (30% CH3CN/h2〇)獲得81毫克（35%) 5-氯_7•氰基曱基_〇引 126764.doc -49- 200838518 哚-2-甲酸乙酯之白色固體。 g) 5-氣-7-氣基甲基_ΐΗ·ν§丨噪-2-甲酸
在RT下於含81毫克（0.3毫莫耳）5·氯_7_氰基甲基-丨仏吲 哚-2-甲酸乙酯之THF/EtOH/HA (5毫升）溶液中添加39毫克 LiOH . ΗζΟ。使反應混合物在4(rc下攪拌三小時且以！ M HC1水溶液酸化。產物以EtO Ac萃取且真空濃縮，庐得7 j 毫克（98%) 5-氯-7-氰基甲基-吲哚_2_甲酸之白色固體。；£、 MS m/e (%): 232·9 (M-H+) 〇 酸2 : 5-氣-7_嗎琳-4-基甲基-ΙΗ』弓丨噪-2-甲睃
a> 5·氣_7_嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酶 在RT下於含〇·ιι克（〇·26毫莫耳）7_溴甲基_5-氯_吲哚-12-二甲酸1-第三丁酯2-乙酯之THF (1毫升）溶液中添加40微升 嗎啉。使反應混合物在4〇°C下攪拌一小時並經真空濃縮。 使粗製產物溶於CH2C12 (1毫升）中且在RT下添加〇·2毫升 TFA並持續攪拌隔夜。經製備性hplc (30% CH3CN/H20) 獲得53毫克（62%) 5-氯-7-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-2-甲酸 乙酯之無色油。 *>) 5-氣_7-嗎啉_4_基甲基-1H_吲哚-2_甲酸 在RT中於含53毫克（〇·16毫莫耳）5-氯-7-嗎啉-4-基甲基_ lH-u引哚-2-甲酸乙酯之THF/Et0H/H20 (2·5毫升）溶液中添 126764.doc -50- 200838518 加2 1毫克LiOH · H2〇。使反應混合物在45°C下攪拌一小 時，且接著以1 M HC1水溶液酸化。產物以Et〇Ac萃取且 真空濃縮’獲得12毫克（25%) 5-氯-7-嗎琳-4-基甲基 哚-2-甲酸之白色固體。ES_MS m/e (%): 293.1 (Μ-Η+)。 酸3 · 5_氣_7-(4-甲基六氫吼嗓小基甲基）吲哚_2•甲酸
a) 5_氣-7-(4-甲基-六氫吼嗪·ΐ-基甲基）_1H-吲哚_2-甲酸 乙酯 在RT下於含0.125克（0.30毫莫耳）7_溴甲基_5_氯-吲哚_ 1，2 -二甲酸1 -第三丁酯2 -乙酯之τ η F (丨毫升）溶液中添加5 5 4:克1 -甲基-六氫吼嗓。使反應混合物在4〇。〇下授拌一小時 並經真空濃縮。使粗製產物溶於CH2C12 (1毫升）中且在RT 下添加0·2毫升TFA，並持續攪拌隔夜。經製備性hplc (30% CH3CN/H20)獲得 30 毫克（29%) 5-氯-7-(4-甲基-六氫 吼嗪-1-基曱基）-1Η-吲哚-2-曱酸乙酯之無色油。 b) 5_氣-7·(4-甲基-六氫咐^嗪小基甲基吲哚曱酸 在RT中於含30毫克（0·〇9毫莫耳）5_氯_7_(4_甲基_六氫吼 嗓-1-基甲基）-1Η-吲哚-2·甲酸乙酯之THF/Et0H/H20 (2,5毫 升）溶液中添加6毫克LiOH·仏0。使反應混合物在45。〇下 攪拌一小時且接著以i M HC1水溶液酸化。產物以Et0Ac 126764.doc -51 - 200838518 萃取並經真空濃縮，獲得10毫克（36%) 5-氯-7-(4-甲基-六 氫吡嗪·1-基甲基）-1Η-吲哚-2-曱酸之白色固體。ES-MS m/e (%): 306.2 (M-H+)。 酸4 : 5-氣-7·二甲胺基甲基·1Η吲哚-2-甲酸
a) 5-氣-7-二甲胺基甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 在RT下於含0.200克（0.48毫莫耳）7-溴甲基-5-氯-吲哚-1，2-二甲酸1-第三丁酯2·乙酯（先前所述）之THF (3毫升）溶 液中添加〇·17毫升二甲基胺（5.6 Μ於EtOH中）。使反應混合 物在RT下攪拌一小時並經真空濃縮。使粗製產物溶於 CH2C12 (1毫升）中且在RT下添加0.2毫升TFA，並持續攪拌 隔夜。經製備性HPLC (30% CH3CN/H20)獲得67毫克（50%) 5-氯_7-二曱胺基曱基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯之無色油。ES· MS m/e (%): 281.3 (M+H+)。 b) 5-氣-7-二甲胺基甲基-1H-吲哚-2-甲酸 在RT中於含90毫克（0.32毫莫耳）5-氯-7-二曱胺基甲基· 1H-吲哚-2-甲酸乙酯之THF/Et0H/H20 (5毫升）溶液中添加 23毫克LiOH.HzO。使反應混-合物在45°C下攪拌一小時且接 著以1 M HC1水溶液酸化。產物以EtOAc萃取並經真空濃 縮，獲得34毫克（42%) 5-氯-7-二甲胺基甲基-1H-吲π朵_2_甲 酸之白色固體。ES-MS m/e (%): 251·3 (M-H+)。 126764.doc -52- 200838518 酸5 ·· 3,7-二甲基-1H-吲哚·2·甲酸
使用上述合成5-氯-7-氰基甲基-1Η-吲哚-2-曱酸（酸1，步 驟g)所述之程序，經由使3,7_二甲基_1Η-吲哚_2•甲酸乙酯 (藉由如 Tetrahedron Lett· 2003, 44, 5665 中所述之Fischer口引 °朵合成製備）皂化而製備標題化合物。 酸6 : 5-氣-1-氰基甲基-；111-吲哚_2-甲酸
於含1·〇 eq·之5-氣-1-氰基曱基-1H-吲哚-2-曱酸乙酯（依 據 Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic
Chemistry Including Medicinal Chemistry (1989)，28B(12)， 1065-8製備）之THF/H2〇 (9/1)混合物之溶液中添加
LiOH.H2〇 (1·〇 eq·)且使該R/M在R/T下攪拌6 h，酸化至pH 2且接著部份濃縮直到粗製產物沉澱為止，使之經過濾且 以EhO洗滌並再經乾燥，獲得所需產物之淡黃色固體 (84%) 〇 酸7:氟基甲基-1H·吲哚甲酸 126764.doc -53- 200838518 於含ι·ο
eq.之1-氰基甲基 -1H-吲哚-2-甲酸 乙酯之 THF/H2〇 (9/1)混合物之溶液中添加Li〇H H2〇 u 〇 eq)且 使反應混合物在RT下攪拌6 h，酸化至{>11 2且接著部份濃 縮直到粗製產物沉澱為止，使之經過濾且以玢2〇洗滌並再 經乾燥’獲付所需產物之淡黃色固體。 ES-MS m/e (%): 199.0 (M_H+)。 實例 實例1 Γ-【(5-氣-1H_吲哚-2-基）幾基】-5-氟-3H-螺【2-苯并呋喝- 1，4 -六 ptb ] -3-酮
依據通用程序I進行酿胺偶合： -胺·· 5-1-3H-螺[2 -苯并咬喃-1,4’ -六氫η比咬]-3·酮（敘述於 WO 01/14376 中）， -酸：5-氯-1Η-叫卜朵-2-曱酸， 126764.doc -54- 200838518 ES-MS m/e (%): 399·1 (M+H+)。 實例2 Γ-【(5·氣-1H-吲哚-2-基）羰基卜3H_螺[2_笨并峽嚼w，六 氮11比唆】-3 -嗣
依據通用程序I進行醯胺偶合： -胺：3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-六氫吡啶卜3-酮（敘述於J. 〇rg. Chem· 1975, 40，1427 中）， -酸：5-氯-111_吲哚-2-甲酸， ES-MS m/e (%)： 381.1 (M+H+) 〇 實例3 2-{5-氣-2-【(5-氟-3-氧代-1，11，311-螺[2-苯并呋喃-1，4’_六氫 吡啶]-1，_基）羰基】-1H-吲哚-1-基卜N，N-二甲基乙醯胺
在RT下於含60毫克（0,15毫莫耳）l，-[(5-氯-1H-吲哚-2-基）魏基]-5-氧-3H-螺[2-苯并吱σ南_ 1，4f-六氫°比ϋ定]-3-顯)之 126764.doc -55- 200838518 中添加7毫克（〇16毫莫耳州沾（油 添加18毫克（〇.〇15毫莫耳）2_氯_ DMF (4毫升）攪拌溶液 中，55%)。20分鐘後， N，N-二甲基乙醯似持續攪拌隔夜。真空濃縮反應混合 物且經製備性HPLC (3G% CH3CN/H2〇)純化，獲得7〇毫克 (96%) 2-{5-氯-2-[(5-氟-3〜氧代-i 六氫吡啶]•I，-*)羰基]_1H-吲嗓 之白色固體。 11，311-螺[2-苯并吱喃_1，4’--1-基卜N，N-二甲基乙醯胺
ES-MS m/e (%)： 484.5 (M+H+) 〇 實例4 2H2-[(3-氧代-rH，3H•螺【2_苯并吱六氫吼朴 1’-基）羰基】·1Η_吲哚-1-基卜N，N-二甲基乙醯胺
在RT下於含60毫克（0.15毫莫耳）^[(5-氣-1H-吲哚 基）羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃_1，4匕六氫吡啶]-3_酮2DMF (4 笔升）攪拌溶液中添加7毫克（〇·ΐ6毫莫耳）NaH(油中， 55%)。20分鐘後，添加19毫克（〇·015毫莫耳）2j-N，N^ 甲基-乙醯胺且持續攪拌隔夜。真空濃縮反應混合物，且 經製備性HPLC (30% CH3CN/H2〇)純化，獲得60毫克（82%) 2_{5-氯-2-[(3-氧代-1’11，311-螺[2-苯并呋喃-1，4，-六氫吼啶]-1*- 基）幾基]-1H-吲哚-1-基卜n，N-二甲基乙醯胺之白色固體。 I26764.doc -56- 200838518 ES-MS m/e (%): 466.3 (M+H+)。 實例5 {5-氯-2-【(3-氧代·1，Η，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4匕六氫吡啶】-Γ-基）羰基】-1Η-吲哚-7-基}乙腈
依據通用程序I進行醯胺偶合： -胺：3Η -螺[2 -苯并°夫°南-1，4’ -六氣°比°定]-3 -嗣（敛述於j\〇rg. Chem. 1975, 40, 1427 中）， -酸：5-氣-7-氰基甲基-1H-吲哚-2-甲酸， ES-MS m/e (%)： 420.1 (M+H+) 〇 實例6 Γ-[(5_氣-1H-吲哚-2-基)羰基]·3Η·螺[2-苯并呋喃-14，·六
氫0比咬]
依據通用程序I進行醯胺偶合： -胺：3Η-螺[2-苯并呋喃-lj1-六氫吡啶]， -酸：5-氟-1H-吲哚-2-甲酸， 126764.doc -57- 200838518 ES-MS m/e (%): 351.1 (M+H+)。 實例7 1，-丨(6-曱氧基-1Η-σ弓丨嗓-2-基）叛基】_3H-螺[2-笨并味味 1，4，-六氫吡啶]
依據通用程序I進行醯胺偶合： -胺：3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-六氫吡啶]， -酸·· 6-曱氧基-1H-吲哚-2-曱酸， ES-MS m/e (%)： 363.5 (M+H+) 〇 實例8 Γ-[(4-溴-3-甲氧基-1H-吲哚-2-基）羰基】_3H-螺丨2-苯并吱 味-1，4’-六氮11比咬】
依據通用程序I進行醯胺偶合： -胺：3H-螺〇笨并呋喃-n-六氫吡啶]， -酸：心溴-3·甲氧基-1H-吲哚-2-曱酸（敘述於European Journal 126764.doc •58- 200838518 of Medicinal Chemistry (1997)，32(3)，253-261 中）， ES-MS m/e (%): 441·4 (M+H.)。 實例9 Γ·【(5_氣·1Η-吲哚-2-基)羰基】·3Η_螺【2-苯并呋喃-M’-六 氫11比啶]
依據通用程序I進行醯胺偶合·· -胺· 3 Η -螺[2 -苯弁σ夫喃· 1，41 -六氮吼σ定]’ -酸：5-氣-1Η·吲哚-2-曱酸， ES-MS m/e (%): 365.0 (Μ+Η+)。 實例10 [5-氣-2-(1’Η，3Η-螺[2-苯并呋喃六氫吡啶]-1，-基羰 基）-1Η-吲哚-7-基]乙腈
依據通用程序I進行醯胺偶合： -胺· 3 Η -螺[2 -苯弁ϋ夫喃-1，4 ’ -六氣ptb σ定](欽述於J · 0 r g · 126764.doc -59- 200838518
Chem. 1976, 41, 2628 中）， -酸：5·氯-7·氰基甲基·1Η_,哚甲酸， ES-MS m/e (%): 406·2 (Μ+Η+)。 實例11 1，-{[5-氣-7-(嗎淋-4-基甲基）-111-«弓丨嘴-2-基]叛基卜311-螺【2- 苯并呋喃-I，4’·六氫吡啶]
依據通用程序I進行醯胺偶合： 胺：3Η-螺[2_苯并呋喃-1，4、六氫吡啶](敘述於J· 〇rg· Chem. 1976, 41，2628 中）， -酸：5-氯-7-嗎琳-4-基-1Η_σ弓卜朵·2·甲酸， ES-MS m/e (%): 466.3 (Μ+Η+) 〇 • 實例12 1’-({5·氣-7_【（4·甲基六氫吡嗪-1-基）甲基】_1H_吲哚_2_基}羰 基）_311_螺[2_苯并呋喃-I，4，-六氫吼咬]
126764.doc -60- 200838518 依據通用程序I進行醯胺偶合： -胺.3H-螺[2-苯并吱痛-l〆1-六氫°比咬](敘述於j. 〇rg.
Chem· 1976, 41，2628 中）， -酸· 5 -氣-7-(4-甲基-六虱σ比σ秦-卜基曱基）_ih—h 0朵甲酸， ES-MS m/e (%): 479.3 (M+H+)。 實例13
2-[5·氣_2·(ι’η，3η-螺[2_苯并吃鳴- I，4’·六氫ϋ比咬卜基叛 基）-1Η-吲哚基】-N-【2_(二甲胺基）乙基】乙醢胺
a) [5-氣-2_(1’H，3H-蜾[2-苯并呋喃-1，4，_六氫吡啶卜χ，-基 羰基）-1Η·吲哚-7-基]乙酸 在RT下於含100毫克（0.25毫莫耳）[5-氣-2-( 1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1,4、六氫吡啶]基羰基）-1Η-吲哚-7·基]乙腈之 乙酸（5毫升）溶液中添加3毫升η20及3毫升濃H2S04。使反 應混合物在8〇°C下加熱一小時且在80°C下隔夜。以EtOAc 萃取產物並經真空濃縮，獲得94毫克（90%) [5-氯-2-(ΓΗ，3Η-嫘[2-苯并呋喃-1，4，-六氫吡啶]基羰基）·1Η-吲 哚-7-基]乙酸之白色固體。ES-MS m/e (%)·· 422·9 (Μ ι 26764.doc -61- 200838518 H+) 〇 b) 2·【5_氯々-(ΓΗ，3!!-螺【2_苯并呋喃·！，4，·六氫吡啶卜广 基羰基）-1Η-吲哚·'基]-N·丨2-(二甲胺基）乙基】乙醯胺 於含30毫克（0·070毫莫耳)[5-氯-2-(1Ή，3Η_螺[2-苯并呋 σ南-1，4’-六氫吼咬]-I1-基幾基）-ΐΗ-,嗓基]乙酸之3毫升 CHWl2攪拌溶液中添加3 1毫克（〇·〇7毫莫耳）ΒΟΡ及24微升 Huenig’s鹼。30分鐘後，添加6毫克ν，Ν-二甲基-甲烷二 胺。使混合物在RT下攪拌隔夜且接著倒入水中並以ch2C12 萃取。合併之有機相以Na2S04脫水且真空濃縮。經快速層 析（Si02 ’ CH2Cl2/MeOH 9/1)，獲得 1〇 毫克（28%) 2-[5-氯- 2-(ΓΉ，3Η-螺[2_苯并呋喃_1，4，-六氫吡啶卜基羰基）_1H•口引 哚-7-基]-N-[2-(二甲胺基）乙基]乙醯胺之白色固體。es一MS m/e (%): 495·4 (M+H+)。 實例14 r-({5_氣·Ά【(4-甲基六氫n比嗪-1-基）_2_氧代乙基卜ιη·«弓丨 哚-2-基]羰基卜3Η-螺丨2-苯并呋喃-1，4，-六氫吡啶]
於含60毫克（0.14毫莫耳）[5-氯-2-(1Ή，3Η-螺[2-苯并呋 喃-1，4’-六氫吼啶]-1，-基羰基）-：ιη-吲哚-7-基]乙酸之6毫升 126764.doc -62- 200838518 CHzCl2攪拌溶液中添加25毫克H〇Bt、35毫克EDC及25毫升
EhN。30分鐘後添加24微升卜甲基-六氫吡嗪。使混合物在 RT下攪拌隔夜且接著倒入水中並以Ch2C12萃取。合併之有 機相以NaJCU脫水並經真空濃縮。經快速層析（si〇2， CH2Cl2/MeOH 9/1)獲得 10 毫克（14%) Γ_({5-氯小[2_[(4-甲 基六氫吼嗪-1-基）-2-氧代乙基]-1H•吲哚_2_基]羰基}_3Η·螺 [2_苯并吱喃-1，4’-六氫吡啶]之白色固體。ES-MS m/e (%): 508.1 (M+H+) 〇 實例15 1-[5-氣-2-(1’11，311-螺[2-苯并呋喃-1，4，-六氫吡啶】-1，-基羰 基）_1Η-吲哚-7-基】-Ν，Ν-二甲基甲胺
依據通用程序I進行醯胺偶合： -胺：3Η-螺[2-苯并呋喃六氫吡啶κ敘述於j· 〇rg·
Chem. 1976, 41，2628 中）， -酸：5-氯-7-二曱胺基曱基4H_吲哚-2-甲酸， ES-MS m/e (〇/〇): 424.2 (M+H+)。 實例16 1’-{[5-(三氟甲氧基吲哚-2-基】羰基}螺卜苯并呋喃-
3,4，-六氫吡啶J 126764.doc -63- 200838518
依據通用程序i進行醯胺偶合： •胺：螺[苯并呋喃-3(2H)，4^六氫吡啶](敘述於w〇 2006092731中）， -酸：5-三氟曱氧基-1H-吲哚-2-曱酸， ES-MS m/e (%): 415·5 (M+H+)。 實例17 Γ·[(6_溴-1Η_吲哚-2-基）羰基】螺[1_苯并呋喃_3,4，_六氫 ϋ比咬]
依據通用程序I進行醯胺偶合： * -胺：螺[苯并呋喃-3(2Η)，4^六氫咄啶](如w〇 2006092731 . 中所述般製備）， -酸：6-溴-1H-, °朵-2-曱酸， ES-MS m/e (%): 409.4 (M+H+)。 實例18 Γ·丨(5_甲氧基甲基-1Η_σ弓丨噪基）叛基】螺[1-苯并呋喃- 126764.doc -64- 200838518 3，4f -六氮β比】
φ -胺··螺[苯并呋喃-3(2Η)，4，-六氫吡啶](如W〇 2006092731 中所述般製備）， -酸：5_曱氧基甲基-1H-吲哚-2-甲酸’ ES-MS m/e 〇): 377.4 (M+H+)。 實例19 1’-[(6,7-二甲基-13-喷噪-2-基）叛基]螺[1-苯并咬鳴-3,4’-六 氫°比咬]
依據通用程序I進行醯胺偶合： -胺：螺[苯并呋喃-3(2H)，4，-六氫吡啶](如WO 2006092731 中所述般製備）， -酸：6,7二甲基-1H-吲哚-2-曱酸， ES-MS m/e (%): 361.5 (M+H+) 〇 126764.doc -65- 200838518 實例20 1’-[(5-漠-111-115丨蜂-2-基）幾基]螺【1-苯并咬味_3,4，_六氫 吼咬]
依據通用程序I進行醯胺偶合： -胺：螺[苯并吱喃-3(211)，4*-六氫σ比咬](如w〇 2006092731 中所述般製備）， -酸：5-溴-1Η-吲哚-2·甲酸， ES-MS m/e (%)： 409.4 (M+H+) ° 實例21 1 -[(5_異丙氧基丨嘴-2-基）幾基]螺以_苯并咬味 六氩吡啶]
依據通用程序I進行醯胺偶合： 累[苯并咬喃_3(2H)，4，_六氫吡啶](如w〇 2006092731 中所述般製備），
126764.doc -66- 200838518 ES-MS m/e (%): 391-4 (M+H+)。 實例22 Γ-{【5-(烯丙基氧基）-1Η-吲哚-2-基]羰基}螺【1-苯并呋喃- 3，4 ’ -六氮1it咬】
依據通用程序I進行醯胺偶合： -胺：螺[苯并呋喃-3(2H)，4’-六氫吡咬](如WO 2006092731 中所述般製備）， -酸：5-烯丙基氧基-1H-吲哚-2-曱酸（敘述於US 2004157841 中）， ES-MS m/e (%): 389·4 (M+H+) 〇
實例23 l’-(5H-[l，3]二氧雜環戊烯并[4,5-f】吲哚-6-基羰基）螺[1-苯 并呋喃_3,4’-六氫吡啶]
依據通用程序I進行醯胺偶合： 126764.doc -67- 200838518 -胺：螺[苯并呋喃-3(2H) 4，_六氫吡啶](如W〇 2〇〇6〇92731 中所述般製備）， •酸· 5H-[1，3]二氧雜環戊烯并[4,5_f]吲哚_6_甲酸， ES-MS m/e (%): 377·4 (M+H+)。 實例24 1’·【(3,6,7-三甲基_1Η-吲哚-2-基）羰基]螺【L苯并呋喃_3,4，· 六氮11比咬]
依據通用程序I進行醯胺偶合： -fe ·螺[笨并呋喃_3(2Η)，4，-六氫吡啶](如WO 2006092731 中所述般製備），
•酸：3,6,7-三曱基_1Η吲哚_2_曱酸， ES_MS m/e (0/〇): 375.4 (Μ+Η+)。 實例25 ’-[(3,5-二甲基吲哚_2_基）羰基]螺以苯并呋喃_3,4，_六 氮nb咬]
126764.doc 200838518 依據通用程序i進行醯胺偶合： -胺·螺[苯并咬喃_3(2h)，4，_六氫吡啶](如W〇 2〇〇6〇92731 中所述般製備）， -酸：3,5·二甲基吲哚_2_甲酸， ES，MS m/e (%): 361.4 (M+H+) 〇 實例26 l’-【(3,7-二甲基-1H-吲哚基）羰基】螺口苯并呋喃_3,4、六
氫吡啶】
依據通用程序I進行醯胺偶合： -胺：螺[苯并呋喃-3(2H)，4f-六氫吡啶](如w〇 2006092731 中所述般製備）， -酸：3,5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸， ES-MS m/e (%): 361,4 (M+H+)。 實例27 1，-[(6-甲氧基-1H-吲哚_2_基）羰基]螺【1-苯并呋喃·3,4，_六 氫11比啶] 126764.doc -69- 200838518
依據通用程序i進行醯胺偶合： -胺：螺[苯并呋喃-3(2H)，4’-六氫吡啶](如WO 2006092731 中所述般製備），
-酸：6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸， ES-MS m/e (%): 363.4 (M+H+) 〇 實例28 l’-[(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)羰基]螺丨1-苯并呋喃·3,4’-六 氫吡啶]
依據通用程序I進行醯胺偶合： -胺：螺[苯并呋喃-3(2Η)，4·-六氫吡啶](如WO 2006092731 中所述般製備）， -酸：5-曱氧基-1Η-吲哚-2-甲酸， ES-MS m/e (%): 363,4 (Μ+Η+)。 實例29 氟·1Η-吲哚-2-基）羰基]螺[1-苯并呋喃-3,4’_六氫吡啶] 126764.doc -70- 200838518
依據通用程序i進行醯胺偶合： -胺：螺[苯并呋喃-3(2H)，4’-六氫吡啶](如WO 2006092731 中所述般製備）， -酸：5·氟-1H-吲哚-2-甲酸， ES-MS m/e (%): 351.4 (M+H+)。 實例30 l’-[(5-氣-1H-吲哚_2_基）羰基]螺丨1-苯并呋喃_3,4，-六氫吡啶】
依據通用程序I進行醯胺偶合·· -胺：螺[苯并呋喃-3(2H)，4f-六氫吡啶](如WO 2006092731 ' 中所述般製備）， . -酸：5-氯-1H·吲哚-2-甲酸， ES-MS m/e (%): 367.4 (M+H+)。 實例31 Γ_[(5-氣-1-甲基-1H-吲哚-2-基）羰基】螺【1-苯并呋喃 六氫啦唆】 126764.doc -71 - 200838518
依據通用程序i進行醯胺偶合·· -胺··螺[苯并呋喃·3(2Η)，4，_六氫吼啶](如WO 2006092731 中所述般製備)， -酸：5-氯-1-曱基弓卜朵-2_甲酸， ES-MS m/e (%): 381.4 (Μ+Η+)。 實例32 1Η-吲哚-1-基】乙腈
依據通用程序I進行醯胺偶合·· -胺：螺[苯并呋喃-3(2Η)，4，-六氫吡啶](如WO 2006092731 中所述般製備）， -酸：5-氯-1-氰基曱基甲基-1Η·吲哚-2-甲酸， ES-MS m/e (%)： 406.4 (M+H+) ° 實例33 5-溴溴_1H-吲哚-2-基）羰基]螺丨吲哚·3,4’_六氫"比 126764.doc -72- 200838518 啶】-2(lH)-酮
依據通用程序I進行醯胺偶合： -胺：5-溴-螺[吲哚-3,4，-六氫比咬]_2(1H)-酮（如本文以下所
述般製備）， -酸：6-溴-1H-吲哚-2-甲酸， ES-MS m/e (%): 504·3 (M+H+)。
溴·螺【吲哚_3,4匕六氫吡啶〗-2(1Η)-酮
二氣-3·曱基_3_氮雜戍烷鹽酸鹽3 :使甲酸（1〇 〇克，〇 2 莫耳）及37%甲醛（20毫升）在裝置有回流冷凝器之25〇毫升 圓底瓶中混合。添加1，5_二氯氮雜戊烷鹽酸鹽（17〇克， 126764.doc -73- 200838518 〇·1莫耳）且使溶液在l〇〇°C及磁攪拌下加熱。3 ^^灸，使溫 度上升至120°c歷時20分鐘且最後使之冷卻至室溫，接著 真空蒸發溶劑，獲得定量產量之3的白色固體。lH Nmr (CD3OD5 400 MHz) δ 3.0 (s, 3H); 3.45 (br s, 2H); 3.62 (br s，2H); 4.07 (br s，4H)。 1，2-苯并-8-甲基-3,8-二氮雜螺丨4,5]癸烷_4_酮5 : 使含氧代吲哚4(6.25克，47毫莫耳）iTHF (5⑽毫升）溶 液冷卻至-78QC且在N2氣體中滴加含六甲基二矽烷胺鈉（43 克，235 ¾莫耳）之THF (300毫升）溶液。在_78。〇下攪拌45 刀鐘後，添加N-甲基雙（2-氯甲基）胺鹽酸鹽（9克，毫莫 耳）之固體。使反應混合物在_78。〇下擾拌丨h且在室溫下攪 拌24 h。以札0 (90毫升）終止反應後，以乙酸乙酯（3χ1〇〇 耄升）萃取混合物。有機萃取液以鹽水（25毫升）洗滌，經脫 水且真空移除溶劑。經矽膠層析（5_5〇% Me〇H/CH2C12，梯 度）獲得 6克（5 7%) 5之固體。1H NMR (CD3OD，400 ΜΗζ) δ L84 (m，2H); 2.51 (m，2H); 2·62 (s，3H); 3·02 (m，2H); 3.37 (m，2H); 6.82 (d，1H，J=7.68 Hz); 6·94 (t，1H，J=7.58 Hz)’ 7·12 (t，1H，J=7.7 Hz); 7·26 (d，1H，J=9 Hz); 9.27 (br s5 1H) 〇 5-溴-1，2_二氫-2·氧代螺[3H_吲哚-3,4，·六氫吡啶]-1，-甲基ό : 使含152-苯并-8-甲基-3,8-二氮雜螺[4,5]癸烷-4-酮（6.3 克，29.1¾莫耳）2CH3cN (1〇〇毫升）及Me〇H (5毫升）溶液 冷卻至dot：且於攪拌下緩慢添加NBS (7·8克，44毫莫 耳）使反應混合物在〇°C下櫈拌3 ·5 h。真空移除溶劑。使 126764.doc -74- 200838518 殘留物經矽膠層析（2-20% MeOH/CI^Cl2)純化，獲得6克固 體。使該固態化合物溶於乙酸乙酯（600毫升）中， ,7 , 且Μ飽和
NaHC〇3水溶液洗滌，乾燥（Nksod。真空蒸發溶劑，興 得 4·2克（47%) 6。iH NMR (CD3OD，400 ΜΗζ) δ 7 51 J=1.8 Ηζ，1Η)，7·35 (dd，J=1.9及 8·2 Ηζ，1Η)，6·81 (d，J==8 2 Ηζ，1Η)，2·93 (m，2Η)，2·67 (m，2Η)，2·41 (s，3Η)，ι·86 (m 4Η)。 ’ 5-溴-1，2-二氫-2·氧代螺丨3Η-吲哚-3,4匕六氫吡啶卜氟基7 · 使5-溴-1，2-二氫-2-氧代螺[3Η-吲哚-3,4，-六氫吡啶]“，·甲 基6 (4.6克，15·6毫莫耳）溶於氣仿（7〇〇毫升）中且在室溫下 以CNBr (22克，209.5毫莫耳）處理。使混合物加熱至回流 歷時24 h。使反應混合物冷卻，以二氯甲烧（3〇〇毫升）稀釋 且以10% KWO3水溶液（2xl00毫升）洗滌。混合物經乾燥 (Na2S04)及濃縮後，使殘留物經矽膠層析⑺
MeOH/CH2Cl2)純化，獲得7之固體3·9克（82%)。〗H NMR (CDC13? 400 MHz) δ 7.52 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.37 (dd? J=i.8 及 8.2 Hz，1H)，6·82 (d，J=8.2 Hz，1H)，3·83 (m，2H)，3.4i (m，2H)，2.00 (m，2H)，1.86 (m，2H)。 5-溴-螺[喷嗓-3,4’-六氫ϋ比咬卜2(ih)-酮2 : 使5-溴·1，2-二氫-2-氧代螺[3H_吲哚_3,4l六氫吡啶卜丨，·氰 基7 (3.3克，10.8毫莫耳）懸浮於乙二醇（1〇毫升）中。以 NaOH (1.8克’ 45毫莫耳）處理混合物且加熱至13〇〇c歷時15 分鐘。以二氯甲烧（500毫升）稀釋且以1〇% k2C03水溶液（2 X100毫升）洗滌。有機層經乾燥(^^28〇〇及濃縮，且使殘留 126764.doc -75- 200838518 物經矽膠層析（30% MeOH/CH^Cl2)純化，獲得2之淡乳白色 固體 1·8克（60%)，mp 256-258°C。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.6 (br s, 1H, NH)? 7.57 (d? J=1.84 Hz, 1H), 7.36 (d，J=8.2 Hz，1H)，6·79 (d，J=8.2 Hz，1H)，4·〇5 (br s，ih， NH)，3.06 (m，2H)，2·84 (m，2H)，1.64 (m，2H)，1.55 (m， 2H)，13C NMR (DMSO，d6，100 MHz) δ 180.93，140.64, 137.98，130.42，126.75，113·20，111.45，46.24，40.92, 32.94。對 C12H13BrN20 之分析計算值：C，51.26; H，4.66; Ν，9·9 ;實測值·· c，50.87; Η，4·91; Ν，9·67。 實例34 5·溴-1’-丨(5-甲氧基-3-甲基-1Η-吲哚-2-基)羰基]螺[吲哚_ 3,4，·六氫吡啶】-2(1Η)-酮
依據通用程序I進行醯胺偶合： 胺·· 溴-螺[吲哚-3,4，-六氫吡啶]-2(1Η)-酮（如本文上述般 製備）， -酸：％甲氧基-3-甲基-1Η-吲哚-2-甲酸， ES-MS m/e (%): 468,4 (Μ+Η+)。 實例35 5·溪-1、[(6,7-二甲基-1Η_吲哚-2·基）羰基】螺[喷哚-3,4，-六 氮 11 比 ] - 2 (1Η ) ·嗣 126764.doc -76- 200838518
依據通用程序i進行醯胺偶合： -胺：5-溴-螺[吲哚-3,4，-六氫吡啶]-2(1H)·酮（如本文上述般 製備）， -酸：6,7-二甲基-1H-吲哚-2-曱酸， ES-MS m/e (〇/〇): 452·4 (M+H+) 〇 實例36 5-溴·1，·[(5-溴-1Η-吲哚-2-基）羰基】螺[喷嗓_3,4，_六氫吼 啶]-2(1Η)-酮
依據通用程序I進行醯胺偶合·· -胺：5-溴-螺[吲哚_3,4、六氫吡啶]-2(111)_酮（如本文上述般 製備）， Χ -酸：5-溴-1Η-吲哚-2_甲酸， ES-MS m/e (%): 504.3 (Μ+Η+)。 實例37 5-溴_1’-(511_[1，3】二氧雜環戊烯并丨4,54]吲哚_6_基羰基）螺 126764.doc -77- 200838518 [吲哚-3,4九六氩吡啶Ι-2(1Η)-酮
依據通用程序I進行醯胺偶合： -胺· 5->臭-螺卜弓卜朵_3,4，-六氫吡啶]-2(1Η)-_(如本文上述般 製備)， -酸·· 5Η-[1，3]二氧雜環戊烯并[4,5_f]吲哚_6_曱酸， ES-MS m/e (%): 468·3 (M+H+)。 實例38 5-》臭_Γ-[(3,6,7-三甲基吲哚-2-基）叛基】螺卜弓丨哚_3,4，- 六氫吡啶]-2(1Η)-酮
依據通用程序I進行醯胺偶合： -胺·· 5-溴-螺[吲哚-3,4’-六氫吼咬]-2(1Η)-酮（如本文上述般 製備）， -酸：3,6,7-三曱基-1Η-吲哚-2-曱酸， ES-MS m/e (%): 466·4 (Μ+Η+)。 126764.doc -78- 200838518 實例39 5-溴·1，-【(3,7-二甲基-1H-吲哚-2-基）羰基]螺[吲哚-3,4匕六 氫吡啶〗-2(1Η)-酮
依據通用程序I進行醯胺偶合： -胺：5-溴-螺[叫丨哚-3,4，-六氩吡啶]-2(1Η)-酮（如本文上述般 製備）， -酸·· 3,7-二曱基-1Η-吲哚-2-曱酸， ES-MS m/e (%): 452.4 (Μ+Η+) 0 實例40 5-溴-1，_【(6-甲氧基-1H-吲哚-2_基）羰基]螺卜引哚_3,4，_六氫 1» 比啶]-2(1H)-酮
依據通用程序I進行醯胺偶合： 上述般 胺· 5、>臭、螺卜引哚_3,4’-六氫吼咬]-2(111)-酮（如本文 製備）， 酸 & ·心甲氧基-1H-吲哚-2-曱 126764.doc -79- 200838518 ES-MS m/e (%): 454·4 (M+H+)。 實例41 5-溪-1’-丨(5_氟_111-1^丨喝-2-基）幾基]螺【弓丨嘴-3,4’-六氫u比 啶】·2(1Η)_酮
依據通用程序I進行醯胺偶合： -胺：5-溴-螺卜引哚_3,4’_六氫吡啶]-2(1Η)-酮（如本文上述般 製備）， -酸：5-氟-1H-吲哚_2_曱酸， ES-MS m/e (%)·· 442.3 (M+H+)。 實例42 5-溴_1’-[(7-甲基-111_吲哚_2-基）羰基】螺【吲哚_3,4，_六氫吡 啶】-2(1H)-酮
依據通用裎序I進行醯胺偶合·· ^ ’臭螺卜引哚-六氫ϋ比σ定]-2(1Η)-_ (如本文上述般 製備）， 126764.doc -80- 200838518 -酸：7-甲基_1H-吲哚-2-甲酸， ES-MS m/e (%): 438·4 (M+H+)。 實例43 溴-Γ·【(4-氣-1Η-吲哚·2-基）羰基I螺[吲哚-3,4’-六氫吡 啶】·2(1Η)_酮
依據通用程序I進行醯胺偶合： -胺：5-溴-螺[吲哚_3,4’_六氫吡啶]_2(1Η)-酮（如本文上述般 製備）， -酸：4-氯-1Η-吲哚_2_甲酸， ES-MS m/e (%)； 458.3 (M+H+) 〇 實例44 5_演-l’_[(5-氣·l甲基_1H_吲哚-2-基）羰基]螺丨吲哚-3,4，-六 氫吡啶]-2(1Η)-酮
&據通用程序I進行醯胺偶合： :·-淳-螺[吲哚-3,4，-六氫吡啶]-2(1Η)-酮（如本文上述般 126764.doc -81 - 200838518 製備）， -酸.5-氯-1-甲基-111-11弓|1[1朵-2-甲酸’ ES-MS m/e (%): 472·3 (M+H+)。 實例45 {2-【(5·溴-2-氧代-1，2-二氫-ΓΗ-螺[吲哚-3,4’_六氫吡啶]·1，_ 基）羰基]-1Η·吲哚-l-基}乙腈
依據通用程序I進行醯胺偶合： -胺：5-溴-螺[吲哚-3,4，-六氫吡啶]-2(1Η)-酮（如本文上述般 製備）， -酸：1 -氰基曱基-1Η-吲哚-2-甲酸（本文下述製備）， ES-MS m/e (%): 463.3 (Μ+Η+)。
實例46 {2_丨(5·溴-2-氧代-1，2-二氫-l’H-螺[吲哚-3,4、六氫吡啶]-1，-基）羰基】冬氣-1H-吲哚_1-基}乙腈
依據通用程序I進行醯胺偶合·· 126764.doc -82- 200838518 -胺：5-溴-螺[吲哚-3,4’-六氫吡啶]-2(1H)-酮（如本文上述般 製備）， -酸：5-氣-1-氰基曱基-1H-吲哚-2-曱酸（本文上述般製 備）， ES-MS m/e (%): 497.3 (M+H+)。 實例47 • 氣-1H-吲哚-2-基）羰基]-4-甲基螺[吲哚-3,4’-六氫吡 啶】-2(1H)-酮
依據通用程序I進行醯胺偶合： -胺·· 4-甲基螺[吲哚-3,4’-六氫吡啶]-2(1H)-酮， -酸：5_氯-1H-吲哚-2-曱酸， ES-MS m/e (%): 394·4 (M+H+)。 126764.doc -83-

Claims (1)

  1. 200838518 十、申請專利範圍： 1 · 一種通式（I)之化合物， R9
    其中 X及Y係選自下列之組合： X為C=0且Y為0， X為CH2且Y為0， X為Ο且Y為CH2， X為NR7且Y為C=0， X為NR7且Y為CH2，或 X-Y為-C=C_ 或-CH2CH2-; R1為氫， C!_6-烷基，視情況經CN或OH取代， -(Cw 伸烷基）-C(0)-NRaRb ; R2為氫， C 1 _ 6 -烧基， C!_6-烷氧基， -(Cw伸烷基）-NRcRd， -(Cw 伸烷基）-C(Q)Rf， 126764.doc 200838518 节基，視情況經一或多個鹵基、鹵基-Cw烷基、Cl.6- 烧基、Cn烧氧基、鹵基-Cn烧氧基、硝基或氰基 取代，或 苯基，視情況經一或多個鹵基、鹵基-Chr烷基、Cl 6_ 烧基、Cn统氧基、鹵基-Cn烧氧基、硝基或氰基 ' 取代； * R3為氫，鹵基，或Ci-6-烷基； R4為氫， _ 基’ C n烧基， 齒基-Cw烧基， Cn烧氧基， 鹵基烷氧基，或 •O-C2-10-烯基； R5為氫’鹵基，CN6-烷基，或Cw烷氧基； φ 4r>r5一起結合形成具有苯并基團之環，其中_r4_r5_ 為-0-(CH2)n-0-，其中 η為 1 或 2 ; R6為氫， • ci-6-烷基，視情況經CN或ΟΗ取代， . -(Cw伸烷基）_NRgRh， -(Cw-伸烷基）-C(0)-NRiRj， -〇-苄基，視情況經一或多個鹵基、鹵基-Ci·6-燒基、 Cn烧基、Cn烧氧基、鹵基-Cw烧氧基、硝基或 氰基取代， 126764.doc -2- 200838518 硝基， 鹵基’ 氰基， C 1 烧乳基， 鹵基-Cu-烷氧基， 鹵基-Ci-6"·烧基’ -(Ci_6_伸烧基）-C(0)R ’ 本基’視情況經鹵基、_基-C 1 _ 6 -競》基、C 1 - 6 -烧基、 Ci-6-烷氧基、鹵基-Cw-烷氧基、硝基或氰基取代， -(Ci_3 -伸烧基）-Rm，其中Rm為苯基、5 -至6-員雜芳 基、4 -至6 -貝雜環烧基或3至6 -員環烧基， 各基可視情況經一或多個鹵基、鹵基_Ci 6_烧基、 C】-6-烷基、Cw烷氧基、鹵基-Cw烷氧基、确美 或氰基取代； 或R5與R6結合在一起形成具有苯并基團之環，其中 -R5-R6-為-0-(CH2)n-C(0)-、 -C(〇HCH2)n-〇-或 -0-(CH2)n-0-，其中 〇為 1 或 2 ; R7為氫或烷基； R8、R9、R10及Rn各獨立為氫、鹵基、Ci6·烷基、鹵基· Cw烷基、Cw烷氧基或鹵基_Ci 6•烷氧基； Ra、Rb、Ri及Rj各獨立為 氫， Ci_6-烧基， 126764.doc 200838518 -(Cw伸烷基 yNRkR1 ; 其中R及汉1各獨立為氫或c〗^烷基， 或RlRb，或R1及與其所鍵結之氮一起形成包括— 或二個選自氮、氧及硫之雜原子之五或六員雜環. Rc、Rd、Rg&Rh各獨立為 衣， - 氫， ， C 1 _6_烧基， -C(0)Re，或 _S(〇)2Re， • 其中Re係選自下列之基 氫， C 1 院基，及 苯基，視情況經一或多個鹵基、鹵基-Ci 6-烧基、 Cn烧基、Cn烧氧基、函基-匚^烧氧基、硝 基或氰基取代， 或Re&Rd，或Rg&Rh與其所鍵結之氮一起形成包括一 φ 或二個選自氮、氧及硫之雜原子之五或六員雜環； 或1^及Rd，或Rg及Rh與其所鍵結之氮一起形成異吲哚_ 1，3 -二嗣； - R%選自下列之基 , 氫， C 1 -6·烧基5 Ci_6-烧氧基；或 本基’視情況經^一或多個函基、_基-C 1 院基、C 1 ·6-烷基、烷氧基、鹵基-CK6-烷氧基、硝基或氰基 126764.doc -4- 200838518 取代； 或其醫藥可接受性鹽。 2·如請求項1之式（I)化合物，其中 R1為氫， Ckp烷基，視情況經cn或OH取代，或 -(Cn伸烧基）-C(〇)-NRaRb ; 其中R及以各獨立為氫或C1-6-烧基。 3·如請求項1或2之式（I)化合物，其中 R2為氫， C 1 _6-烧基， Cy-烷氧基， •(Cw伸烷基）-NReRd， 其中Re&Rd各獨立為 氫， -C(0)Re，或 _S(0)2Re，
    其中Re係選自下列之基 氫， Cn烧基，或 苯基，視情況經一或多個鹵基、鹵基 烷基、CN6-烷基、Ci 6_烷氧基、鹵基_Cn 烷氧基、硝基或氰基取代，或 Re及Rd與其所鍵結之氮一起形成異吲哚心，^二酮， -(Cu-伸燒基）eC(〇)Rf， 其中^係選自下列之基 126764.doc 200838518 氫， c 1.6-烧基， C 1 - 6 -烧氧基；或 苯基，視情況經一或多個鹵基、鹵基-C 1 _6-烧基、 烷基、烷氧基、鹵基-Cm-烷氧基、硝 基或氰基取代； 卞基’視情況經鹵基、鹵基-C 1 -6"·烧基、C 1 -6_烧基、 Cl-6_烧氧基、鹵基-C 16-烧氧基、硝基或氰基取代， 或 本基’視情況經_基、_基-C 1 - 6 "烧基、C 1 - 6-烧基、 Ci·6·烧氧基、鹵基-Ci_6 -烧氧基、确基或亂基取代。 4·如請求項1或2之式（I)化合物，其中 R為氮、烧基或Cn烧氧基。 5.如請求項1或2之式（I)化合物，其中 R3為氫或_基。 6·如請求項1或2之式（I)化合物，其中 R為氮， 烷基，視情況經CN或OH取代， -(Cw伸烷基）-NRgRh， 其中Rg&Rh各獨立選自氫或Cl 6_烷基； 或其中Rg&Rh與其所鍵結之氮一起形成包括一或二個 選自氮、氧及硫之群組之雜原子之五或六員雜環， _(C 1-6-伸烧基 ， 其中Ri及Rj各獨立為 126764.doc -6 - 200838518 氫， 烷基， -(Ci.6-伸烷基 hNRkR1， 其中Rk&Rl各獨立為氫或C 1-6-烧基，
    -0-苄基’視情況經一或多個函基、 Cw烷基、Cl-6·烷氧基、鹵基_Ci 6•烷氧基、硝基或 氰基取代， 〜個選 五或六員雜環， 鹵基燒基、 硝基’ 鹵基， 氰基， C 1 _6"燒氧基’ 鹵基-Cl.烧氧基^ 鹵基-Ci_6-烧基， -(Cw伸烷基）-C(0)Rf， 其中“係選自下列之基 氫， Ci.6-烧基， 6-6-烷氧基，或 苯基，視情況經一或多個鹵基、鹵基-C 1 _6_燒基、 C】-6-烷基、Cw-烷氧基、鹵基-Ci-6-烷氧基、硝 基或氰基取代’ 苯基，視情況經一或多個鹵基、鹵基-Cw烧基、Cn 126764.doc 200838518 烷基、c,_6-烷氧基、鹵基_Ci_6_烷氧基、硝基或氰基 取代， -(Cw伸烧基，其中”為苯基、5_至6_員雜芳 基、4-至6-員雜環烷基或3至6-員環烧基， 各基可視情況經一或多個鹵基、鹵基_c】 6_烷基、 Cw烷基、c^-烷氧基、鹵基-Ci_6_烷氧基、硝 基或氰基取代。 7.如請求項1或2之式（I)化合物，其中 R6為氫， C】·6-烷基，視情況經CN或OH取代， •(C!-6-伸烷基）-NRgRh， 其中Rg&Rh各獨立選自氫或匕^烷基；或其中 1^及Rh與其所鍵結之氮一起形成包括一或二個選 自氮及氧之群組之雜原子之五或六員雜環， •(Cw 伸烷基 hCCCO-NRiRj， 其中“及！^各獨立為 氫， 烷基， -(Cw 伸烷基 hNRkR1， 其中1^及1^各獨立為氫或Ci6_烷基， 或R及R·1與其所鍵結之氮一起形成包括一或二個選 自氮及氧之群組之雜原子之五或六員雜環。 8·如請求項1或2之式（I)化合物，其中X為c=〇且γ為〇。 9，如請求項1或2之式⑴化合物，其中X為CH2且γ為〇。 126764.doc 200838518 10·如請求項1或2之式⑴化合物，其中X為〇且γ為ch2。 11·如請求項i之式⑴化合物，其係選自下列所組成之鮮 組： {5_氯-2-[(3-氧代-1 Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-i，4，_六氫〇比 唆l·1’-基）羰基]-1Η-吲哚-7-基}乙腈， 2_{5_氯_2-[(3·氧代-1Ή，3Η-螺[2·苯并呋喃_1，4，_六氫叹 σ疋]-1 -基）魏基]-1Η-吲哚-l-基 }-Ν，Ν-二曱基乙醯胺， 1 _[(5 -氣-IH-i σ朵·2_基）魏基]-3Η-螺[2-苯并吱喃< 六氫吡啶]>3-酮， Γ_[(5-氯-1Η-吲哚-2-基）魏基]-5-氟-3Η-螺[2-苯并吱喃· 1，4 ’ -六氫吼σ定]-3 -酉同， [5-氯_2_(1Ή，3Η·螺[2-苯并呋喃_1，4，_六氫呲啶]-广基 羰基）-1Η·吲哚-7-基]乙腈， 1 -({5 -氯_7·[2-(4-曱基六氫ϋ比嗪_1_基）_2_氧代乙基]_ 1Η-’哚_2-基}幾基）-3Η-螺[2-苯并呋喃_1，4，-六氫ϋ比咬]， 1 [5 -氟_2·(1 Η，3Η-螺[2 -苯并吱喃_1，4、六氫ϋ比。定]_ι’一基 美厌基）-1Η - ^引^朵-7 -基]-Ν，Ν -二甲基甲胺， 1匕{1>氯-7-(嗎啉-4-基曱基）-1^1-吲哚-2-基]羰基}_3仏 螺[2-笨并呋喃_1，4’_六氫吡啶]， 氯-1Η-吲哚-2-基）幾基]-3Η-螺[2-苯并呋喃υ，· 六氫吡啶]， 2-[5-氯-2-(1Ή，3Η·螺[2_苯并呋喃-Μ，_六氫吡啶>;1，_基 羰基：ΜΗ-吲哚-7-基]-Ν-[2-(二甲胺基）乙基]乙醯胺， 1’-[(5-氟_111-吲哚-2-基）羰基]_311-螺[2-苯并呋喃-1，4丨- 126764.doc -9- 200838518 六氫°比σ定]， 1 -({5-乳-7-[(4-曱基六氫吡唤小基）甲基]· ιη“引哚士 基m基）-3Η-螺[2_苯并咬喃· i，4，-六氮吼唆]， Γ-[(4-漠冬f氧基·1Η，嗓-2-基）幾基]-3H-螺[2_苯并 σ夫喃· 1，4 ’ -六氯吼σ定]， 1’-[(3’7-二甲基-出-吲哚_2_基）幾基]螺[1_苯并呋喃_ 3，4 -六鼠吼σ定]， 1’-[(3,6,7-三甲基-1心引哚·^基说基]螺苯并呋喃- 3，4匕六氮°比ϋ定]’及 {2-[(5-漠-2-氧代·1，2_二氫螺卜引哚_3,4，_六氫吡 σ定]-Γ-基）緩基]-5-氯-1Η、吲哚-^基}乙腈。 12. —種製備如請求項1之式⑴化合物之方法，其包括以下 步驟：使式（II)之化合物：
    與式1之胺反應：
    獲得式（I)之化合物，其中R〗至R6、R8至Rn、X及Υ係如 126764.doc -10· 200838518 請求項1之定義。 13· —種製備如請求項1之式⑴化合物之方法，其包括以下 步驟··使下式（1-1)之化合物：
    與式R^hal之親電子試劑反應，獲得通式（I)之化合物， 其中R1至R6、R8至、X及Y係如請求項1之定義，其隈 制條件為R1不為Η。 14· 一種可藉由如請求項12及13中任一項之方法所獲得之式 (Ϊ)化合物。 I5·如明求項1或2之式⑴化合物，其係用於預防或治療經 痛呵血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素不當分泌、肝 硬化、腎病症候群、強迫症、焦慮及憂鬱症。 16·種醫藥組合物，包括如請求項丨至jφ彳 化合物。 ^項1至11中任一項之式（Γ 17·如請求項16之醫藥組合物，其 •松、、^ /、了用於抗經痛、高血壓、 -臟衣竭、血管加廢素不當分泌、肝硬化、 候群、強迫症、焦慮及憂繫症。 月〉，正 18· 一種如請求項i至〗〗中任一 品之用途。 M之式⑴化合物用於製備藥 19·如請求们8之用途，其中該 可用於抗經痛、高血 126764.doc 200838518 壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素不當分泌、肝硬化 病症候群、強迫症、焦慮及憂鬱症。
    126764.doc 12- 200838518 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： Φ 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    126764.doc
TW096146114A 2006-12-07 2007-12-04 Spiro-piperidine derivatives TW200838518A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06125634 2006-12-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200838518A true TW200838518A (en) 2008-10-01

Family

ID=39295880

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096146114A TW200838518A (en) 2006-12-07 2007-12-04 Spiro-piperidine derivatives

Country Status (21)

Country Link
US (3) US20080146568A1 (zh)
EP (1) EP2102207B1 (zh)
JP (1) JP2010511661A (zh)
KR (1) KR101050568B1 (zh)
CN (1) CN101547923A (zh)
AR (1) AR064135A1 (zh)
AT (1) ATE469900T1 (zh)
AU (1) AU2007328995B2 (zh)
BR (1) BRPI0720004A2 (zh)
CA (1) CA2670674A1 (zh)
CL (1) CL2007003482A1 (zh)
DE (1) DE602007006990D1 (zh)
ES (1) ES2344131T3 (zh)
IL (1) IL198544A (zh)
MX (1) MX2009005504A (zh)
NO (1) NO20091830L (zh)
PE (1) PE20081252A1 (zh)
RU (1) RU2009119394A (zh)
TW (1) TW200838518A (zh)
WO (1) WO2008068185A1 (zh)
ZA (1) ZA200903496B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0721138A2 (pt) 2006-12-22 2014-04-01 Hoffmann La Roche Derivados de espiro-piperidina
ES2447590T3 (es) 2008-04-29 2014-03-12 Novartis Ag Derivados de espiro-indol para el tratamiento de enfermedades parasitarias
BR112017007363A2 (pt) * 2014-11-14 2017-12-19 Hoffmann La Roche espiro-tiazolonas
WO2017137334A1 (en) * 2016-02-08 2017-08-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiroindolinones as ddr1 inhibitors
CA3072766A1 (en) * 2017-09-05 2019-03-14 Blackthorn Therapeutics, Inc. 2,6-diazaspiro[3.3]hepatan-2-yl derivatives and pharmaceutical compostions thereof useful as vasopressin receptor antagonists

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3370091A (en) 1964-06-15 1968-02-20 Hoffmann La Roche 2 aminobenzhydrylhalides
US3531467A (en) 1966-12-23 1970-09-29 Hoffmann La Roche Process for the preparation of 2,3,4,5-tetrahydro - 5 - aryl - 1h - 1,4 - benzodiazepine derivatives
US4209625A (en) 1977-04-21 1980-06-24 American Hoechst Corporation Spiro[indoline-3,4'-piperidine]s
DE3818830A1 (de) 1988-06-03 1989-12-14 Boehringer Mannheim Gmbh Bicyclische carboxamide, verfahren zu ihrer herstellung, deren vorstufen, und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0450761A1 (en) 1990-03-02 1991-10-09 Merck & Co. Inc. Spirocyclic oxytocin antagonists
DK78692D0 (da) 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
EP0663827A4 (en) 1992-10-07 1995-11-15 Merck & Co Inc TOCOLYTIC OXYTOCIN RECEPTOR ANTAGONISTS.
US5670509A (en) * 1993-09-27 1997-09-23 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
IT1271026B (it) 1994-10-21 1997-05-26 Isagro Ricerca Srl Derivati dell'acido b-amminopropionico ad attivita' fungicida
US5576321A (en) 1995-01-17 1996-11-19 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
EA000992B1 (ru) 1995-12-14 2000-08-28 Мерк Энд Ко., Инк. Антагонисты гормона, высвобождающего гонадотропин
GB9601724D0 (en) * 1996-01-29 1996-03-27 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6166209A (en) 1997-12-11 2000-12-26 Hoffmann-La Roche Inc. Piperidine derivatives
CO5150201A1 (es) 1998-09-07 2002-04-29 Hoffmann La Roche Derivados de piperidina
TWI279402B (en) * 1999-08-20 2007-04-21 Banyu Pharma Co Ltd Spiro compounds having NPY antagonistic activities and agents containing the same
GB0003397D0 (en) 2000-02-14 2000-04-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DZ3370A1 (fr) 2000-05-12 2001-11-15 Solvay Pharm Bv Composes de piperazine et piperidine
EP1325011B1 (en) 2000-09-29 2004-05-06 Eli Lilly And Company Methods and compounds for treating proliferative diseases
WO2003045385A1 (en) 2001-11-27 2003-06-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzothiazole derivatives
FR2833948B1 (fr) 2001-12-21 2004-02-06 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et leur utilisation en tant que medicament
US20040152741A1 (en) 2002-09-09 2004-08-05 Nps Allelix Corporation Arylglycine derivatives and their use as glycine transport inhibitors
WO2004026855A1 (en) 2002-09-20 2004-04-01 H. Lundbeck A/S Method for manufacture of dihydroisobenzofuran derivatives
JP2006505570A (ja) 2002-10-17 2006-02-16 アムジエン・インコーポレーテツド ベンズイミダゾール誘導体およびそれのバニロイド受容体リガンドとしての使用
AU2003215549A1 (en) 2003-02-03 2004-08-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Mercaptoimidazoles as ccr2 receptor antagonists
US7244852B2 (en) 2003-02-27 2007-07-17 Abbott Laboratories Process for preparing 2-methylpyrrolidine and specific enantiomers thereof
JP2006522746A (ja) * 2003-04-11 2006-10-05 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 置換されたアミドの薬学的使用
JP2007510662A (ja) 2003-11-04 2007-04-26 エリクシアー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 治療化合物およびその使用
CA2551038C (en) * 2003-12-22 2010-04-27 Pfizer Inc. Triazole derivatives as vasopressin antagonists
AU2004309419A1 (en) 2003-12-23 2005-07-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Novel spiroindoline or spiroisoquinoline compounds, methods of use and compositions thereof
GB0400700D0 (en) * 2004-01-13 2004-02-18 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
BRPI0514133A (pt) 2004-08-05 2008-05-27 Hoffmann La Roche compostos de fórmula i, processo para a sua fabricação, composições farmacêuticas, método para o tratamento e/ou profilaxia de doença que são mediadas por inibidores de cetp e uso dos compostos de fórmula i
EP1802623A1 (en) 2004-10-12 2007-07-04 Novo Nordisk A/S 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
CN100551006C (zh) * 2004-10-13 2009-10-14 索尼株式会社 再现装置、成像装置以及屏幕显示方法
US20080234252A1 (en) 2005-05-18 2008-09-25 Pfizer Inc Compounds Useful in Therapy
US8190027B2 (en) 2006-07-12 2012-05-29 Tellabs Operations, Inc. Multifunctional and reconfigurable optical node and optical network
KR100974967B1 (ko) * 2005-07-14 2010-08-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｖ1ａ 수용체 길항물질로서의인돌-3-카본일-스피로-피페리딘 유도체
JP2009507800A (ja) 2005-09-09 2009-02-26 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 縮合およびスピロ環化合物ならびにその使用
BRPI0721138A2 (pt) 2006-12-22 2014-04-01 Hoffmann La Roche Derivados de espiro-piperidina
EP2125827B1 (en) 2006-12-29 2010-11-03 F. Hoffmann-La Roche AG Azaspiro derivatives
EP2104677B1 (en) 2007-01-12 2011-12-07 F. Hoffmann-La Roche AG Spiropiperidine glycinamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
RU2009119394A (ru) 2011-01-20
JP2010511661A (ja) 2010-04-15
KR101050568B1 (ko) 2011-07-19
MX2009005504A (es) 2009-06-03
ES2344131T3 (es) 2010-08-18
IL198544A0 (en) 2010-02-17
EP2102207A1 (en) 2009-09-23
ATE469900T1 (de) 2010-06-15
CL2007003482A1 (es) 2008-07-04
AU2007328995A1 (en) 2008-06-12
EP2102207B1 (en) 2010-06-02
US20080139553A1 (en) 2008-06-12
AR064135A1 (es) 2009-03-18
US8202993B2 (en) 2012-06-19
CA2670674A1 (en) 2008-06-12
ZA200903496B (en) 2010-03-31
US20080139554A1 (en) 2008-06-12
CN101547923A (zh) 2009-09-30
NO20091830L (no) 2009-07-06
US20080146568A1 (en) 2008-06-19
PE20081252A1 (es) 2008-09-04
AU2007328995B2 (en) 2012-04-26
WO2008068185A1 (en) 2008-06-12
BRPI0720004A2 (pt) 2013-12-17
DE602007006990D1 (de) 2010-07-15
IL198544A (en) 2012-06-28
KR20090079255A (ko) 2009-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101121349B1 (ko) 인돌-3-일-카본일-스피로-피페리딘 유도체
AU2007284542B2 (en) Tricyclic compounds and its use as tyrosine kinase modulators
TWI312780B (en) Indol-3-yl-carbonyl-spiro-piperidine derivatives as v1a receptor antagonists
JP4485353B2 (ja) 有効な抗ヒスタミン剤および抗アレルギー剤としての新規インドリルピペリジン誘導体
JP2023500611A (ja) Ｈｅｌｉｏｓの低分子分解誘導剤および使用方法
WO2008115098A2 (fr) 2,3,4,5-tétrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indoles substitués ainsi que procédés de leur fabrication et leur utilisation
WO2008123800A2 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,3,4,5-ТEТPAГИДPO-1H-ПИPИДO[4,3-b]ИНДOЛЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
TW200835483A (en) Azaspiro derivatives
TW201132642A (en) Diaza-spiro[5.5]undecanes
KR20080027897A (ko) 인돌-3-일-카본일-피페리딘 및 피페라진 유도체
TW200843758A (en) Spiro-piperidine derivatives
RU2415139C2 (ru) Производные индол-3-ил-карбонил-пиперидин-бензимидазола в качестве антагонистов рецепторов v1а
TW200838518A (en) Spiro-piperidine derivatives
TW200831502A (en) Indoles
AU2007328994B2 (en) Indoles which act as V1a receptor antagonists
KR20090082502A (ko) 스피로-피페리딘 유도체
JP4908513B2 (ja) バソプレッシン受容体アンタゴニストとしてのインドール−３−イル−カルボニル−アザスピロ誘導体
TW201217375A (en) Diaza-spiro[5.5]undecanes
TWI345468B (en) Novel indol-3-yl-carbonyl-piperidine-benzopyrrolone,-benzoxazolone and -benzotriazole derivatives,their manufacture,pharmaceutical compositions containing them,and their use
EA034427B1 (ru) Производные индола
MX2008008661A (en) Indol-3-yl-carbonyl-spiro-piperidine derivatives