JP2023500611A - Ｈｅｌｉｏｓの低分子分解誘導剤および使用方法 - Google Patents
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Abstract
様々なタンパク質、例えば、ＩＫＺＦ２（Ｈｅｌｉｏｓ）の分解を引き起こし得る化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体が開示される。また、それを含有する医薬組成物、ならびにＨｅｌｉｏｓに関連し、Ｈｅｌｉｏｓ分解から利益を得ることができる、疾患および障害を治療するための化合物の製造および使用の方法も開示される。【選択図】なし
Description
関連出願
本出願は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１９年１０月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／９２８，１３９号、２０２０年６月５日に出願された米国仮特許出願第６３／０３５，２７２号、および２０２０年７月２日に出願された米国仮特許出願第６３／０４７，４１１号に対する、米国特許法第１１９（ｅ）条に基づく優先権の利益を主張する。
本出願は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１９年１０月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／９２８，１３９号、２０２０年６月５日に出願された米国仮特許出願第６３／０３５，２７２号、および２０２０年７月２日に出願された米国仮特許出願第６３／０４７，４１１号に対する、米国特許法第１１９（ｅ）条に基づく優先権の利益を主張する。
政府のライセンス権
本発明は、国立衛生研究所（ＮＩＨ）によって授与された助成金番号Ｒ０１ ＣＡ２１４６０８０３の下、政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
本発明は、国立衛生研究所（ＮＩＨ）によって授与された助成金番号Ｒ０１ ＣＡ２１４６０８０３の下、政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
サリドマイドおよびその類似体などのイミド分子は、遍在的に発現されるカリン環リガーゼ４（ＣＵＬ４）－ＲＢＸ１－ＤＤＢ１－ＣＲＢＮ（ＣＵＬ４ＣＲＢＮ）Ｅ３リガーゼの基質アダプターであるセレブロン（ＣＲＢＮ）に結合する（Ｋｒｏｎｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４３：３０１－３０５（２０１４）；Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２７：１３４５－１３５０（２０１０））。これにより、ネオ基質、すなわちＩｋａｒｏｓ（ＩＫＺＦ１）およびＡｉｏｌｏｓ（ＩＫＺＦ３）の動員、ユビキチン化およびその後のプロテアソーム分解が生じるが、ＩＫＺＦジンクフィンガー転写因子ファミリーの他のメンバーでは生じない。イミド類似体であるＣＣ－８８５は、Ｈｅｌｉｏｓ分解の誘導においていくらかの活性を有すると予測されるが、重要な翻訳終結因子であるＧＳＰＴ１の分解も誘導する（Ｍａｔｙｓｋｉｅｌａ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ ５３５：２５２－２５７（２０１６））。
ＩＫＺＦファミリーのメンバーであるＨｅｌｉｏｓ（ＩＫＺＦ２）は、Ｔ細胞の活性および機能の重要な調節因子である。Ｈｅｌｉｏｓの遺伝子欠失は、抗腫瘍免疫応答の増強をもたらした（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３５０：３３４－３３９（２０１５））。特に、Ｈｅｌｉｏｓは、エフェクターＴ細胞の活性を制限するＴ細胞の亜集団である、制御性Ｔ細胞（Ｅｌｋｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．１２：１４２３－１４２５（２０１２））において大いに発現される。制御性Ｔ細胞におけるＨｅｌｉｏｓの選択的な欠失が、抑制活性の喪失およびエフェクターＴ細胞機能の獲得の両方をもたらした（（Ｎａｊａｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １１３：６２４８－６２５３（２０１６）；Ｙａｔｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １１５：２１６２－２１６７（２０１８））。したがって、Ｈｅｌｉｏｓは、ＴｒｅｇにおけるＴ細胞エフェクター機能を制限する上で重要な因子である。
Ｈｅｌｉｏｓ発現はまた、「消耗した」Ｔ細胞において、慢性ウイルス感染症（Ｃｒａｗｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４０：２８９－３０２（２０１４），Ｄｏｅｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ３７１１３０－１１４４（２０１２）；Ｓｃｏｔｔ－Ｂｒｏｗｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４５：１３２７－１３４０（２０１６））および腫瘍（Ｍａｒｔｉｎｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４２：２６５－２７８（２０１５）；Ｍｏｇｎｏｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １１４：Ｅ２７７６－Ｅ２７８５（２０１７）；Ｐｅｒｅｉｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．１０２：６０１－６１５（２０１７）；Ｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １６６：１５００－１５１１（２０１６）；Ｓｃｈｉｅｔｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４５：３８９－４０１（２０１６））の両方の環境において、ならびに機能不全のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２１：５８１－５９０（２０１５））１６）においてアップレギュレーションされることが報告されている。Ｈｅｌｉｏｓおよび種々のスプライスアイソフォームの過剰発現または異常発現は、Ｔ細胞白血病およびリンパ腫を含むいくつかの血液学的悪性腫瘍において報告されている（Ｎａｋａｓｅ ａｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．３０：３１３－３１７（２００２）；Ｔａｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．９８：１８２－１８８（２００７）；Ａｓａｎｕｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．１０４：１０９７－１１０６（２０１３））。さらに、混合型白血病（ＭＬＬ）に駆動される骨髄性白血病のモデルにおけるＨｅｌｉｏｓのノックダウンは、増殖を強力に抑制し、細胞死を増加させた（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１２５：１２８６－１２９８（２０１５）；Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ２４：１５３－１６５（２０１９））。
Ｋｒｏｎｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４３：３０１－３０５（２０１４）
Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２７：１３４５－１３５０（２０１０）
Ｍａｔｙｓｋｉｅｌａ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ ５３５：２５２－２５７（２０１６）
Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３５０：３３４－３３９（２０１５）
Ｅｌｋｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．１２：１４２３－１４２５（２０１２）
Ｎａｊａｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １１３：６２４８－６２５３（２０１６）
Ｙａｔｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １１５：２１６２－２１６７（２０１８）
Ｃｒａｗｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４０：２８９－３０２（２０１４）
Ｄｏｅｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ３７１１３０－１１４４（２０１２）
Ｓｃｏｔｔ－Ｂｒｏｗｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４５：１３２７－１３４０（２０１６）
Ｍａｒｔｉｎｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４２：２６５－２７８（２０１５）
Ｍｏｇｎｏｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １１４：Ｅ２７７６－Ｅ２７８５（２０１７）
Ｐｅｒｅｉｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．１０２：６０１－６１５（２０１７）
Ｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １６６：１５００－１５１１（２０１６）
Ｓｃｈｉｅｔｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４５：３８９－４０１（２０１６）
Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２１：５８１－５９０（２０１５））１６
Ｎａｋａｓｅ ａｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．３０：３１３－３１７（２００２）
Ｔａｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．９８：１８２－１８８（２００７）
Ａｓａｎｕｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．１０４：１０９７－１１０６（２０１３）
Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１２５：１２８６－１２９８（２０１５）
Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ２４：１５３－１６５（２０１９）
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）：
本発明の第２の態様は、式（ＩＩ）：
本発明の別の態様は、治療有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物の共結晶を含む。
本発明のさらなる態様は、ＩＫＺＦ２（Ｈｅｌｉｏｓ）分解から利益を得る、疾患または障害の治療方法に関する。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は癌である。いくつかの実施形態では、癌は、Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄性白血病、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、鼻咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、またはカルチノイドである。
実施例で実証されるように、本発明の化合物は、ＩＫＺＦ２（Ｈｅｌｉｏｓ）の強力な分解を示す。
いかなる特定の動作理論にも拘束されることを意図しないが、本発明の化合物は、制御性Ｔ細胞がエフェクターＴ細胞の機能を担うことを可能にすること、および消耗したＴ細胞またはＣＡＲ－Ｔ細胞におけるエフェクターＴ細胞機能を救済することによって抗腫瘍免疫応答を増強し得ると考えられる。
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本明細書の主題が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、反対に指定されない限り、以下の用語は、本発明の理解を容易にするために示された意味を有する。
明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「組成物」への言及は、２つ以上のそのような組成物の混合物を含み、「阻害剤」への言及は、２つ以上のそのような阻害剤の混合物などを含む。
特に明記しない限り、用語「約」は、用語「約」によって修飾された特定の値の１０％以内（例えば、５％、２％または１％以内）を意味する。
移行用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」または「特徴とする（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ）」と同義であり、包括的またはオープンエンドであり、追加の列挙されていない要素または方法工程を排除しない。複素環構造中のヘテロ原子の数に関して使用される場合、それは、その最小数のヘテロ原子の複素環基を意味する。対照的に、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という移行句は、特許請求の範囲で指定されていない要素、工程、または成分を除外する。「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という移行句は、特許請求の範囲を、特許請求される発明の、特定の材料または工程、「および基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を及ぼさないもの」に限定する。
本発明の化合物に関して、およびそれらをさらに説明するために以下の用語が本明細書で使用される範囲で、以下の定義が適用される。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、飽和直鎖または分岐鎖の一価炭化水素ラジカルを指す。一実施形態では、アルキルラジカルはＣ１－Ｃ１８基である。他の実施形態では、アルキルラジカルは、Ｃ０－Ｃ６、Ｃ０－Ｃ５、Ｃ－０－Ｃ３、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ５、Ｃ１－Ｃ４またはＣ１－Ｃ３基である（Ｃ０アルキルは結合を指す）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、ｉ－プロピル、１－ブチル、２－メチル－１－プロピル、２－ブチル、２－メチル－２－プロピル、１－ペンチル、ｎ－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、２－メチル－２－ブチル、３－メチル－２－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－１－ブチル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、３－メチル－３－ペンチル、２－メチル－３－ペンチル、２，３－ジメチル－２－ブチル、３，３－ジメチル－２－ブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキル基は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基である。いくつかの実施形態では、アルキル基は、Ｃ１－Ｃ２アルキル基、またはメチル基である。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、分子の残りをラジカル基に連結する直鎖または分岐鎖二価炭化水素鎖であって、炭素および水素のみからなり、不飽和を含まず、１～１２個の炭素原子を有する、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ｎ－ブチレンなどを指す。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りの部分に結合しても、単結合を介してラジカル基に結合してもよい。いくつかの実施形態では、アルキレン基は、１～８個の炭素原子を含む（Ｃ１～Ｃ８アルキレン）。他の実施形態では、アルキレン基は、１～５個の炭素原子を含む（Ｃ１～Ｃ５アルキレン）。他の実施形態では、アルキレン基は、１～４個の炭素原子を含む（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）。他の実施形態では、アルキレン基は、１～３個の炭素原子を含む（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）。他の実施形態では、アルキレン基は、１～２個の炭素原子を含む（Ｃ１～Ｃ２アルキレン）。他の実施形態では、アルキレン基は、１つの炭素原子を含む（Ｃ１アルキレン）。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の一価炭化水素ラジカルを指す。アルケニルは、「シス」および「トランス」配向、または代替的に「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。一例では、アルケニルラジカルはＣ２－Ｃ１８基である。他の実施形態では、アルケニルラジカルは、Ｃ２－Ｃ１２、Ｃ２－Ｃ１０、Ｃ２－Ｃ８、Ｃ２－Ｃ６またはＣ２－Ｃ３基である。例としては、エテニルまたはビニル、プロプ－１－エニル、プロプ－２－エニル、２－メチルプロプ－１－エニル、ブト－１－エニル、ブト－２－エニル、ブト－３－エニル、ブタ－１，３－ジエニル、２－メチルブタ－１，３－ジエン、ヘキサ－１－エニル、ヘキサ－２－エニル、ヘキサ－３－エニル、ヘキサ－４－エニルおよびヘキサ－１，３－ジエニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する直鎖または分岐の一価炭化水素ラジカルを指す。一例では、アルキニルラジカルはＣ２－Ｃ１８基である。他の例では、アルキニルラジカルは、Ｃ２－Ｃ１２、Ｃ２－Ｃ１０、Ｃ２－Ｃ８、Ｃ２－Ｃ６またはＣ２－Ｃ３である。例としては、エチニルプロプ－１－イニル、プロプ－２－イニル、ブト－１－イニル、ブト－２－イニルおよびブト－３－イニルが挙げられる。
本明細書で使用される「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は、結合点である結合した酸素ラジカルを有する、上で定義したアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられる。「エーテル」は、酸素によって共有結合した２つのヒドロカルビル基である。したがって、アルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、アルコキシルであるか、またはアルコキシルに類似しており、例えば、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－アルケニル、および－Ｏ－アルキニルのうちの１つによって表すことができる。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」（または「ハロ」または「ハロゲン化物」）という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
本明細書で使用される場合、「環式基」という用語は、単独でまたはより大きな部分の一部として使用され、飽和、部分飽和または芳香環系、例えば炭素環基（シクロアルキル、シクロアルケニル）、複素環基（ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル）、アリール基およびヘテロアリール基を含む任意の基を広く指す。環式基は、１つ以上の（例えば、縮合）環系を有し得る。したがって、例えば、環式基は、１つ以上の炭素環基、複素環基、アリール基またはヘテロアリール基を含むことができる。
本明細書で使用される場合、「炭素環」（「カルボシクリル」も同じく）という用語は、単独でまたはより大きな部分の一部として使用され、３～２０個の炭素原子を有する飽和、部分不飽和、または芳香環系を含む、単独またはより大きな部分（例えば、アルキル炭素環基）の一部である基を指す。カルボシクリルという用語は、単環系、二環系、三環系、縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系、およびそれらの組み合わせを含む。一実施形態では、カルボシクリルは、３～１５個の炭素原子を含む（Ｃ３－Ｃ１５）。一実施形態では、カルボシクリルは、３～１２個の炭素原子を含む（Ｃ３－Ｃ１２）。別の実施形態では、カルボシクリルは、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ１０またはＣ５－Ｃ１０を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、単環として、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６またはＣ５－Ｃ６を含む。いくつかの実施形態では、カルボシクリルは、二環として、Ｃ７－Ｃ１２を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、スピロ系として、Ｃ５－Ｃ１２を含む。単環式カルボシクリルの代表例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１－シクロペント－１－エニル、１－シクロペント－２－エニル、１－シクロペント－３－エニル、シクロヘキシル、ペルジュウテリオシクロヘキシル、１－シクロヘキサ－１－エニル、１－シクロヘキサ－２－エニル、１－シクロヘキサ－３－エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、フェニルおよびシクロドデシルが挙げられる。７～１２個の環原子を有する二環式カルボシクリルとしては、［４，３］、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］環系、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ナフタレン、およびビシクロ［３．２．２］ノナンが挙げられる。スピロカルボシクリルの代表的な例としては、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタンおよびスピロ［４．５］デカンが挙げられる。カルボシクリルという用語は、本明細書で定義されるアリール環系を含む。カルボシシル（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌ）という用語には、シクロアルキル環（例えば、飽和または部分的に不飽和の単環式、二環式、またはスピロ炭素環）も含まれる。炭素環基という用語はまた、１つ以上（例えば、１、２または３つ）の異なる環式基（例えば、アリールまたは複素環式環）に融合した炭素環式環を含み、ここでラジカルまたは結合点は、炭素環式環上にある。
したがって、炭素環という用語は、本明細書で使用される場合、Ｒｃがアルキレン鎖である式－－Ｒｃ－カルボシクリルの基を指す、カルボシクリルアルキル基も包含する。炭素環という用語は、本明細書で使用される場合、Ｒｃがアルキレン鎖である式－－Ｏ－－Ｒｃ－カルボシクリルの酸素原子を介して結合した基を指す、カルボシクリルアルコキシ基も包含する。
本明細書で使用される場合、単独でまたはより大きな部分（例えば、アルキル基上の末端炭素原子が結合点である「アラルキル」、例えば、ベンジル基）、酸素原子が結合点である「アラルコキシ」、または結合点がアリール基上にある「アロキシアルキル」）の一部として使用される「アリール」という用語は、単環式、二環式または三環式の、縮合環を含む炭素環系を含む基を指し、系における少なくとも１つの環は芳香族である。いくつかの実施形態では、アラルコキシ基は、ベンゾキシ基である。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用され得る。一実施形態では、アリールは、６～１８個の炭素原子を有する基を含む。別の実施形態では、アリールは、６～１０個の炭素原子を有する基を含む。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラシル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ－インデニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、ナフチリジニルなどが挙げられ、これらは本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換または独立して置換されてもよい。特定のアリールは、フェニルである。いくつかの実施形態では、アリール基は、１つ以上（例えば、１、２または３つ）の異なる環式基（例えば、炭素環式環または複素環式環）に融合したアリール環を含み、ここでラジカルまたは結合点は、アリール環上にある。
したがって、アリールという用語は、上記に開示されるように、Ｒｃがメチレンまたはエチレンなどのアルキレン鎖である式－Ｒｃ－アリールの基を指す、アラルキル基（例えば、ベンジル）を包含する。いくつかの実施形態では、アラルキル基は、場合により置換されていてもよいベンジル基である。アリールという用語は、本明細書で使用される場合、Ｒｃがメチレンまたはエチレンなどのアルキレンである式－－Ｏ－Ｒｃ－－アリールの酸素原子を介して結合した基を指す、アラルコキシ基も包含する。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、単独でまたはより大きな部分の一部として使用され、飽和、部分不飽和または芳香族環系を含む「カルボシクリル」を指し、１つ以上（例えば、１、２、３、または４）の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２）で置き換えられている。ヘテロシクリルという用語は、単環系、二環系、三環系、縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系、およびそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、３～１５員のヘテロシクリル環系を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、３～１２員のヘテロシクリル環系を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、３～１２員飽和ヘテロシクリル環系などの飽和環系を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、５～１４員ヘテロアリール環系などのヘテロアリール環系を指す。ヘテロシクリルという用語はまた、３～８個の炭素および１つ以上（１、２、３または４）のヘテロ原子を含む飽和または部分不飽和単環系、二環系、またはスピロ環系であるＣ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルを含む。
いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、３～１２個の環原子を含み、単環系、二環系、三環系およびスピロ環系を含み、ここで環原子は炭素であり、１～５個の環原子は、窒素、硫黄または酸素などのヘテロ原子である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄または酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子を有する３～７員単環を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄または酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子を有する４～６員単環を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、３員単環を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、４員単環を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、５～６員単環を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、０～３個の二重結合を含む。前述の実施形態のいずれかにおいて、ヘテロシクリルは、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む。任意の窒素または硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく（例えば、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）、任意の窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい（例えば、［ＮＲ４］＋Ｃｌ－、［ＮＲ４］＋ＯＨ－）。ヘテロシクリルの代表的な例には、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２－ジチエタニル、１，３－ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル（ｏｘａｚｅｐｉｎｙｌ）、オキサゼパニル（ｏｘａｚｅｐａｎｙｌ）、ジアゼパニル（ｄｉａｚｅｐａｎｙｌ）、１，４－ジアゼパニル（ｄｉａｚｅｐａｎｙｌ）、ジアゼピニル（ｄｉａｚｅｐｉｎｙｌ）、チアゼピニル（ｔｈｉａｚｅｐｉｎｙｌ）、チアゼパニル（ｔｈｉａｚｅｐａｎｙｌ）、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１－ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７－テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６－ジヒドロイミダゾール［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、チアジニル、チオフェニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１－ピロリニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル（ｄｉｔｈｉａｎｙｌ）、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン－２，４－ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８－アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１－アザスピロ［４．５］デカン－２－オンリー（ｏｎｌｙ）、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１－ジオキソヘキサヒドロチオピラニルが含まれる。硫黄原子または酸素原子および１～３個の窒素原子を含む５員ヘテロシクリルの例は、チアゾール－２－イルおよびチアゾール－２－イルＮ－オキシドを含むチアゾリル、１，３，４－チアジアゾール－５－イルおよび１，２，４－チアジアゾール－５－イルを含むチアジアゾリル、オキサゾリル、例えばオキサゾール－２－イル、ならびにオキサジアゾリル、例えば１，３，４－オキサジアゾール－５－イルおよび１，２，４－オキサジアゾール－５－イルである。２～４個の窒素原子を含む５員環ヘテロシクリルの例としては、イミダゾール－２－イルなどのイミダゾリル；１，３，４トリアゾール－５－イルなどのトリアゾリル；１，２，３－トリアゾール－５－イル、１，２，４－トリアゾール－５－イル、およびテトラゾリル、例えば１Ｈ－テトラゾール－５－イルが挙げられる。ベンゾ縮合５員ヘテロシクリルの代表的な例は、ベンゾオキサゾール－２－イル、ベンズチアゾール－２－イルおよびベンズイミダゾール－２－イルである。６員ヘテロシクリルの例は、１～３個の窒素原子および場合により硫黄または酸素原子、例えばピリド－２－イル、ピリド－３－イルおよびピリド－４－イルなどのピリジル；ピリミド－２－イルおよびピリミド－４－イルなどのピリミジル；１，３，４トリアジン－２－イルおよび１，３，５トリアジン－４－イルなどのトリアジニル；特にピリダジン－３－イルなどのピリダジニル、およびピラジニルを含有する。ピリジンＮ－オキシドおよびピリダジンＮ－オキシドおよびピリジル、ピリミド－２－イル、ピリミド－４－イル、ピリダジニルおよび１，３，４－トリアジン－２－イル基は、ヘテロシクリル基のさらなる他の例である。いくつかの実施形態では、複素環基は、１つ以上の（例えば、１、２または３）異なる環式基（例えば、炭素環式環または複素環式環）に融合した複素環式環を含み、ここで、ラジカルまたは結合点は複素環式環上にあり、いくつかの実施形態では、結合点は複素環式環に含まれるヘテロ原子である。
したがって、複素環という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの窒素を含有するヘテロシクリル基を指すＮ－ヘテロシクリル基を包含し、ここで、ヘテロシクリル基と分子の残りの部分との結合点は、ヘテロシクリル基中の窒素原子を介する。Ｎ－ヘテロシクリル基の代表的な例としては、１－モルホリニル、１－ピペリジニル、１－ピペラジニル、１－ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニルおよびイミダゾリジニルが挙げられる。複素環という用語はまた、本明細書で使用される場合、少なくとも１つのヘテロ原子を含有するヘテロシクリル基を指すＣ－ヘテロシクリル基を包含し、ここで、ヘテロシクリル基と分子の残りの部分との結合点は、ヘテロシクリル基中の炭素原子を介する。Ｃ－ヘテロシクリルラジカルの代表的な例としては、２－モルホリニル、２－または３－または４－ピペリジニル、２－ピペラジニル、および２－または３－ピロリジニルが挙げられる。複素環という用語は、上で開示されるように、Ｒｃがアルキレン鎖である式－－Ｒｃ－ヘテロシクリルの基を指す、ヘテロシクリルアルキル基も包含する。
複素環という用語は、本明細書で使用される場合、Ｒｃがアルキレン鎖である式－－Ｏ－－Ｒｃ－ヘテロシクリルの酸素原子を介して結合したラジカルを指す、ヘテロシクリルアルコキシ基も包含する。
複素環という用語は、本明細書で使用される場合、Ｒｃがアルキレン鎖である式－－Ｏ－－Ｒｃ－ヘテロシクリルの酸素原子を介して結合したラジカルを指す、ヘテロシクリルアルコキシ基も包含する。
本明細書で使用される場合、単独でまたはより大きな部分（例えば、「ヘテロアリールアルキル」（同じく「ヘテロアラルキル」）または「ヘテロアリールアルコキシ」（同じく「ヘテロアラルコキシ」）の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、５～１４個の環原子を有する単環式、二環式または三環式の環系を指し、ここで少なくとも１つの環は、芳香族であり、少なくとも１つのヘテロ原子を含む。一実施形態では、ヘテロアリールは、１つ以上の環原子が窒素、硫黄または酸素である５～６員の単環式芳香族基を含む。ヘテロアリール基の代表的な例としては、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジニル、プリニル、デアザプリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、１，３－チアゾール－２－イル、１，３，４トリアゾール－５－イル、１，３－オキサゾール－２－イル、１，３，４－オキサジアゾール－５－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３，４－チアジアゾール－５－イル、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、１，２，３－トリアゾール－５－イル、およびピリド－２－イルＮ－オキシドが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語はまた、ヘテロアリールが１つ以上の環式（例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル）環に融合しており、ラジカルまたは結合点がヘテロアリール環上にある基を含む。非限定的な例としては、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、メチレンジオキシフェニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式、二環式または三環式であり得る。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、１つ以上（例えば、１、２または３）の異なる環式基（例えば、炭素環式環または複素環式環）に融合したヘテロアリール環を含み、ここで、ラジカルまたは結合点はヘテロアリール環上にあり、いくつかの実施形態では、結合点は複素環式環に含まれるヘテロ原子である。
したがって、ヘテロアリールという用語は、本明細書で使用される場合、上記で定義された、少なくとも１つの窒素を含有するヘテロアリール基を指すＮ－ヘテロアリール基を包含し、ここで、ヘテロアリール基と分子の残りの部分との結合点は、ヘテロアリール基中の窒素原子を介する。ヘテロアリールという用語はまた、本明細書で使用される場合、上記で定義されたヘテロアリール基を指すＣ－ヘテロアリール基を包含し、ここで、ヘテロアリール基と分子の残りの部分との結合点は、ヘテロアリール基中の炭素原子を介する。ヘテロアリールという用語はまた、上で開示されるように、Ｒｃが上記で定義されるアルキレン鎖である式－－Ｒｃ－ヘテロアリールの基を指す、ヘテロアリールアルキル基を包含する。ヘテロアリールという用語また、本明細書で使用される場合、Ｒｃが上記で定義されたアルキレン鎖である式－－Ｏ－－Ｒｃ－ヘテロアリールの酸素原子を介して結合した基を指す、ヘテロアラルコキシ（またはヘテロアリールアルコキシ）基を包含する。
特に明記しない限り、任意の特定の基についてさらに定義されない範囲で、本明細書に記載される基のいずれも置換または非置換であり得る。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、すべての許容される置換基を広く指すが、ただしそのような置換が、置換された原子および置換基の許容される原子価に合致すること、および置換によって安定した化合物、すなわち転位、環化、脱離などによる変換を自発的に受けない化合物が生じることを暗黙の条件とする。代表的な置換基には、ハロゲン、ヒドロキシル基、および任意の炭素原子数、例えば１～１４個の炭素原子を含有するその他の任意の有機基が含まれ、直鎖、分岐鎖、または環式構造の形式で群化した、酸素、硫黄、および窒素などの１つ以上（例えば、１、２、３、または４）のヘテロ原子が含まれ得る。
任意の特定の基について他に開示されない限り、置換基の代表的な例には、アルキル、置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ５、Ｃ１－Ｃ４、Ｃ１－Ｃ３、Ｃ１－Ｃ２、Ｃ１）、アルコキシ（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ５、Ｃ１－Ｃ４、Ｃ１－Ｃ３、Ｃ１－Ｃ２、Ｃ１）、置換アルコキシ（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ５、Ｃ１－Ｃ４、Ｃ１－Ｃ３、Ｃ１－Ｃ２、Ｃ１）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、アルケニル（例えば、Ｃ２－Ｃ６、Ｃ２－Ｃ５、Ｃ２－Ｃ４、Ｃ２－Ｃ３、Ｃ２）、置換アルケニル（例えば、Ｃ２－Ｃ６、Ｃ２－Ｃ５、Ｃ２－Ｃ４、Ｃ２－Ｃ３、Ｃ２）、アルキニル（例えば、Ｃ２－Ｃ６、Ｃ２－Ｃ５、Ｃ２－Ｃ４、Ｃ２－Ｃ３、Ｃ２）、置換アルキニル（例えば、Ｃ２－Ｃ６、Ｃ２－Ｃ５、Ｃ２－Ｃ４、Ｃ２－Ｃ３、Ｃ２）、環式（例えば、Ｃ３－Ｃ１２、Ｃ５－Ｃ６）、置換環式（例えば、Ｃ３－Ｃ１２、Ｃ５－Ｃ６）、炭素環式（例えば、Ｃ３－Ｃ１２、Ｃ５－Ｃ６）、置換炭素環式（例えば、Ｃ３－Ｃ１２、Ｃ５－Ｃ６）、複素環式（例えば、Ｃ３－Ｃ１２、Ｃ５－Ｃ６）、置換複素環式（例えば、Ｃ３－Ｃ１２、Ｃ５－Ｃ６）、アリール（例えば、ベンジルおよびフェニル）、置換アリール（例えば、置換ベンジルまたはフェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジルまたはピリミジル）、置換ヘテロアリール（例えば、置換ピリジルまたはピリミジル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、置換アラルキル（例えば、置換ベンジル）、ハロ、ヒドロキシル、アリールオキシ（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６）、置換アリールオキシ（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６）、アルキルチオ（例えば、Ｃ１－Ｃ６）、置換アルキルチオ（例えば、Ｃ１－Ｃ６）、アリールチオ（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６）、置換アリールチオ（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６）、シアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、チオ、置換チオ、スルフィニル、置換スルフィニル、スルホニル、置換スルホニル、スルフィンアミド、置換スルフィンアミド、スルホンアミド、置換スルホンアミド、尿素、置換尿素、カルバメート、置換カルバメート、アミノ酸、およびペプチド基が含まれ得る。
一態様では、本発明の化合物は、式（Ｉ）：
式中、
各Ｒ２は、水素、アミノ、シアノ、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ３は、水素、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは、１つ以上の同一のまたは異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されてもよく、
各Ｒ４およびＲ４’は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、アミド、カルボニル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、単環式および／または二環式の５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２－Ｃ６）アルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されてもよく、または
Ｒ３およびＲ４’は、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、または
Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合している同じ炭素原子と一緒になって、スピロ（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、または
Ｒ４およびＲ４’は、異なる炭素原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、または
Ｒ４およびＲ４’は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを形成し、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
Ｒ５およびＲ５’は、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ならびに単環式および／または二環式５～１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
Ｒ６は、場合により置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール、またはＲ７置換アリールもしくはＲ７置換ヘテロアリールであり、ここで前記Ｒ７置換アリールまたはＲ７置換ヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されていてもよく、
またはＲ６は：
Ｒ７は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ９、－ＯＲ８、－Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ９、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、
Ｒ８は、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ならびに単環式および／または二環式５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで前記アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
各Ｒ９は、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ならびに単環式および／または二環式５～１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
各Ｒ１０およびＲ１０’は、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、単環式および／または二環式５～１０員ヘテロアリール、ハロ、シアノ、－Ｎ（Ｒ９）２、－ＯＲ９、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、ならびに（Ｃ２－Ｃ６）アルキニルからなる群から独立して選択されるが、ただし、少なくとも１つのＲ１０および少なくとも１つのＲ１０’が、同じ炭素原子に結合している場合、スピロ４～７員複素環もしくは３～７員炭素環を形成するか、または異なる炭素原子に結合している場合、複素環もしくは炭素環を形成し、ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
各Ｒ１１およびＲ１１’は、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、単環式および／または二環式の５～１０員ヘテロアリール、ハロ、シアノ、－Ｎ（Ｒ９）２、－ＯＲ９、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ２－Ｃ６）アルキニルからなる群から独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されてもよく、または
Ｒ１１およびＲ１１’は、それらが結合している同じ炭素原子と一緒になって、スピロ（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、または
Ｒ１１およびＲ１１’は、異なる炭素原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、または単環式もしくは二環式５～１０員ヘテロアリールを形成し、ここで前記アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
Ｒ１４およびＲ１４’は、それらが結合している同じ炭素原子と一緒になって、スピロ４～７員ヘテロシクロアルキル、または（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルを形成し、ここで前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
Ｒ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、アルケニルオキシ（ａｌｋｙｅｎｙｌｏｘｙ）、アルキニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノ、Ｎ－アルキル－Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アルキル－Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－アルキル－Ｎ－アラルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、シクロアルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、Ｎ－アルキル－Ｎ－アリールアミノスルホニル、Ｎ－アルキル－Ｎ－ヘテロアリールアミノスルホニル、ホルミル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキニルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクロアルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、Ｎ－アルキル－Ｎ－アリールアミノカルボニル、Ｎ－アルキル－Ｎ－ヘテロアリールアミノカルボニル、シアノ、ニトロ、アジド、ホスフィニル、ホスフィンオキシドおよびホスホネートを含むホスホリル、環状アセタール、少なくとも１つの窒素原子を含み、窒素原子を介して連結された４～７員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、２つの隣接するＲ１５が、それぞれが結合しているそれぞれの原子と一緒になってアリール、ヘテロアリール、５～８員シクロアルキルまたは５～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｗ１は、－Ｏ－、－Ｓ－および－ＮＲ９－からなる群から選択され、
Ｗ２は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－および－ＮＲ９－からなる群から選択され、
各Ｗ３は、窒素、ＣＲ１１、および結合点である炭素原子からなる群から独立して選択され、
Ｙは、－ＳＯ２－および－Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択され、
ｎ１は、０、１または２であり、
ｎ２は、０、１、２または３であり、
ｎ３は、独立して１、２または３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉで表されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であり、式中
Ｒ２は、水素、ハロまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルからなる群から選択され、
各Ｒ４およびＲ４’は、水素、アミド、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、単環式および／または二環式の５～１０員ヘテロアリールならびに（Ｃ２－Ｃ６）アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで前記アルキル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されてもよく、または
Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合している同じ炭素原子と一緒になって、スピロ（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、または
Ｒ４およびＲ４’は、異なる炭素原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
Ｒ５およびＲ５’は、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、および（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され、ここで前記アルキルは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
Ｒ６は、場合により置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＲ６は、Ｒ７置換アリールもしくはＲ７置換ヘテロアリールであり、ここで前記Ｒ７置換アリールまたはＲ７置換ヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
または各Ｒ６は、
Ｒ２は、水素、ハロまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルからなる群から選択され、
各Ｒ４およびＲ４’は、水素、アミド、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、単環式および／または二環式の５～１０員ヘテロアリールならびに（Ｃ２－Ｃ６）アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで前記アルキル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されてもよく、または
Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合している同じ炭素原子と一緒になって、スピロ（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、または
Ｒ４およびＲ４’は、異なる炭素原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
Ｒ５およびＲ５’は、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、および（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され、ここで前記アルキルは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
Ｒ６は、場合により置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＲ６は、Ｒ７置換アリールもしくはＲ７置換ヘテロアリールであり、ここで前記Ｒ７置換アリールまたはＲ７置換ヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
または各Ｒ６は、
ただし、Ｒ６が場合により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであってもよい場合、Ｒ４またはＲ４’の少なくとも１つは、アルキニル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ならびに単環式および／または二環式５～１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで前記アルキニル、アルキル、またはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
Ｒ７は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ９、－ＯＲ８、－Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ９、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、
Ｒ８は、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ならびに単環式および／または二環式５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで前記アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
各Ｒ９は、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ならびに単環式および／または二環式５～１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
各Ｒ１０およびＲ１０’は、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、単環式および／または二環式５～１０員ヘテロアリール、ならびにハロからなる群から独立して選択されるが、ただし、少なくとも１つのＲ１０および少なくとも１つのＲ１０’が、同じ炭素原子に結合している場合、スピロ４～７員複素環もしくは３～７員炭素環を形成するか、または異なる炭素原子に結合している場合、４～７員複素環もしくは３～７員炭素環を形成し、ここで前記アルキル、複素環、または炭素環は、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
各Ｒ１１およびＲ１１’は、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、単環式および／または二環式の５～１０員ヘテロアリールおよびハロからなる群から独立して選択され、ここで前記アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されてもよく、または
Ｒ１１およびＲ１１’は、それらが結合している同じ炭素原子と一緒になって、スピロ（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、または
Ｒ１１およびＲ１１’は、異なる炭素原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、または単環式もしくは二環式５～１０員ヘテロアリールを形成し、ここで前記アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
Ｒ１４およびＲ１４’は、それらが結合している同じ炭素原子と一緒になって、スピロ４～７員ヘテロシクロアルキル、または（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルを形成し、ここで前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
Ｗ１は、－Ｏ－、－Ｓ－および－ＮＲ９－からなる群から選択され、
Ｗ２は、－Ｏ－、－Ｓ－、および－ＮＲ９－からなる群から選択され、
各Ｗ３は、窒素、ＣＲ１１、および結合点である炭素原子からなる群から独立して選択され、
Ｙは、－ＳＯ２－および－Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択され、
ｎ１は、０、１または２であり、
ｎ２は、０、１、２または３であり、
ｎ３は、独立して１、２または３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルからなる群から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ５’は、独立して、水素またはメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は
いくつかの実施形態では、Ｒ６は
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｒ７置換アリールまたはＲ７置換ヘテロアリールであり、ここで前記Ｒ７置換アリールまたはＲ７置換ヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、－ＯＲ８、－Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ９、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ９）２、
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、－ＯＲ８、－Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ９、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、
いくつかの実施形態では、Ｗ１は、－Ｏ－である。
いくつかの実施形態では、Ｗ１は、－ＮＲ９－である。
いくつかの実施形態では、Ｗ３は、窒素である。
いくつかの実施形態では、Ｗ３は、ＣＲ１１である。
いくつかの実施形態では、Ｗ３は、結合点である炭素原子である。
いくつかの実施形態では、Ｙは、－ＳＯ２－である。
いくつかの実施形態では、Ｙは、－Ｃ（Ｏ）－である。
いくつかの実施形態では、ｎ１は、０である。
いくつかの実施形態では、ｎ１は、１である。
いくつかの実施形態では、ｎ１は、２である。
いくつかの実施形態では、ｎ２は、０である。
いくつかの実施形態では、ｎ２は、１である。
いくつかの実施形態では、ｎ２は、２である。
いくつかの実施形態では、ｎ２は、３である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素またはヒドロキシルであり、Ｒ４およびＲ４’はそれぞれ水素、ハロ、または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、Ｒ５およびＲ５’はそれぞれ水素であり、ｎ１は１である。
第２の態様では、本発明の化合物は、式（ＩＩ）：
式中、
Ｌは、
各Ｒ２は、水素、アミノ、シアノ、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ３は、水素、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらに結合している原子と一緒になって、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは、１つ以上の同一のまたは異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されてもよく、
各Ｒ４およびＲ４’は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、アミド、カルボニル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、単環式および／または二環式の５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２－Ｃ６）アルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されてもよく、または
Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合している同じ炭素原子と一緒になって、スピロ（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、または
Ｒ４およびＲ４’は、異なる炭素原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、または
Ｒ４およびＲ４’は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを形成し、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
Ｒ５およびＲ５’は、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ならびに単環式および／または二環式５～１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
Ｒ６は、場合により置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＲ６は、Ｒ７置換アリールもしくはＲ７置換ヘテロアリールであり、ここで前記Ｒ７置換アリールまたはＲ７置換ヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
または各Ｒ６は、
Ｒ６が場合により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｒ４またはＲ４’の少なくとも１つは、アルキニル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ならびに単環式および／または二環式５～１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択されるものとし、ここで前記アルキニル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
Ｒ７は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ９、－ＯＲ８、－Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ９、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、
Ｒ８は、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ならびに単環式および／または二環式５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで前記アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
各Ｒ９は、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ならびに単環式および／または二環式５～１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
各Ｒ１０およびＲ１０’は、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、単環式および／または二環式５～１０員ヘテロアリール、ハロ、シアノ、－Ｎ（Ｒ９）２、－ＯＲ９、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、ならびに（Ｃ２－Ｃ６）アルキニルからなる群から独立して選択されるが、ただし、少なくとも１つのＲ１０および１つのＲ１０’が、同じ炭素原子に結合している場合、スピロ４～７員複素環もしくは３～７員炭素環を形成するか、または異なる炭素原子に結合している場合、複素環もしくは炭素環を形成し、ここで前記アルキル、シクロアルキル、複素環または炭素環は、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
各Ｒ１１およびＲ１１’は、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、単環式および／または二環式の５～１０員ヘテロアリール、ハロ、シアノ、－Ｎ（Ｒ９）２、－ＯＲ９、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ２－Ｃ６）アルキニルからなる群から独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されてもよく、または
Ｒ１１およびＲ１１’は、それらが結合している同じ炭素原子と一緒になって、スピロ（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、または
Ｒ１１およびＲ１１’は、異なる炭素原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、または単環式もしくは二環式５～１０員ヘテロアリールを形成し、ここで前記アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
Ｒ１４およびＲ１４’は、それらが結合している同じ炭素原子と一緒になって、スピロ４～７員ヘテロシクロアルキル、または（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルを形成し、ここで前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
Ｒ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、アルケニルオキシ（ａｌｋｙｅｎｙｌｏｘｙ）、アルキニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノ、Ｎ－アルキル－Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アルキル－Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－アルキル－Ｎ－アラルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、シクロアルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、Ｎ－アルキル－Ｎ－アリールアミノスルホニル、Ｎ－アルキル－Ｎ－ヘテロアリールアミノスルホニル、ホルミル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキニルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクロアルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、Ｎ－アルキル－Ｎ－アリールアミノカルボニル、Ｎ－アルキル－Ｎ－ヘテロアリールアミノカルボニル、シアノ、ニトロ、アジド、ホスフィニル、ホスフィンオキシドおよびホスホネートを含むホスホリル、環状アセタール、少なくとも１つの窒素原子を含み、窒素原子を介して連結された４～７員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、２つの隣接するＲ１５が、それぞれが結合しているそれぞれの原子と一緒になってアリール、またはヘテロアリール、または５～８員シクロアルキルまたは５～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２１は、Ｒ６、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ならびに単環式および／または二環式５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで前記アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ２５基によって場合により独立して置換されもよく、
Ｒ２２は、アルキル、ハロアルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ならびに単環式および／または二環式５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
Ｒ２３は、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ２３およびＲ４は、それらに結合している原子と一緒になって、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、または
Ｒ２３およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは、１つ以上の同一のまたは異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されてもよく、
Ｒ２４は、－Ｎ（Ｒ９）２、および４～７員ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここで前記ヘテロシクリルアルキルは、少なくとも１つの窒素原子を含有し、窒素原子を介して結合しており、
Ｒ２５は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、－（ＣＨ２）０－３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、－－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２７、－ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、－ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２６Ｒ２７、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ２８、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１－３ＣＮ、－（ＣＨ２）１－３ＣＮ、－（ＣＲ２９Ｒ２９’）ＣＮ、－ＮＨ２、ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ２）０－３（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、アダマンチル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む－Ｏ（ＣＨ２）０－３－５員または６員ヘテロアリール、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、単環式および／または二環式の５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、ならびに４～７員ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されてもよく、または
２つのＲ２５基は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＲ１５基で場合により置換されてもよいアリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを形成するか、または
２つのＲ２５基は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＲ１５で場合により置換されてもよい（Ｃ５－Ｃ７）シクロアルキル環または５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２６およびＲ２７は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ２８は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ならびに単環式および／または二環式５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
各Ｒ２９およびＲ２９’は、Ｒ２９およびＲ２９’の少なくとも１つが、それらが結合している同じ炭素原子と一緒になってスピロ（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルを形成するという条件で、Ｒ４からなる群から独立して選択されるか、または
Ｒ２９およびＲ２９’は、隣接する炭素原子上にある場合、それらが結合している同じ炭素原子と一緒になって（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルを形成し、ここで前記シクロアルキルは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
Ｗ１は、－Ｏ－、－Ｓ－および－ＮＲ９－からなる群から選択され、
Ｗ２は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－および－ＮＲ９－からなる群から選択され、
各Ｗ３は、窒素、ＣＲ１１、および結合点である炭素原子からなる群から独立して選択され、
Ｙは、－ＳＯ２－および－Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択され、
ｎ１は、独立して０、１または２であり、
ｎ２は、０、１、２または３であり、
ｎ３は、独立して１、２または３であり、
ｎ６およびｎ６’は、独立して０、１、２、３、４または５であるが、ただしｎ６およびｎ６’が両方とも０であることはできず、
ｎ７は、１または２であり、
ｐは、０、１または２である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であり、式中
各Ｒ２は、水素、ハロまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルからなる群から選択され、
各Ｒ４およびＲ４’は、水素、アミド、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、単環式および／または二環式の５～１０員ヘテロアリールならびに（Ｃ２－Ｃ６）アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで前記アルキル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されてもよく、または
Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合している同じ炭素原子と一緒になって、スピロ（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、または
Ｒ４およびＲ４’は、異なる炭素原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
Ｒ５およびＲ５’は、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され、ここで前記アルキルは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
各Ｒ９は、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ならびに単環式および／または二環式５～１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
Ｒ２１は、Ｒ６、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ならびに単環式および／または二環式５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで前記アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
Ｒ２２は、アルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ならびに単環式および／または二環式５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで前記アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
Ｒ２３は、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２４は、－Ｎ（Ｒ９）２および４～１２員ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここで前記ヘテロシクリルアルキルは、少なくとも１つの窒素原子を含有し、窒素原子を介して結合しており、
Ｒ２５は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２７、－ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２６Ｒ２７、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ２８、ハロゲン、－Ｏ（ＣＨ２）１－３ＣＮ、－ＮＨ２、ＣＮ、－（ＣＲ２９Ｒ２９’）ＣＮ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む－Ｏ（ＣＨ２）０－３－５員または６員ヘテロアリール、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、単環式および／または二環式の５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、ならびに４～７員ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されてもよく、または
２つのＲ２５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＲ１５基で場合により置換されてもよいアリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを形成するか、または
２つのＲ２５基は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＲ１５基で場合により置換されてもよい（Ｃ５－Ｃ７）シクロアルキルまたは５～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２６およびＲ２７は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ２８は、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルおよび（Ｃ６－Ｃ１０）アリールからなる群から選択され、ここで前記アルキル、シクロアルキルまたはアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
各Ｒ２９およびＲ２９’は、少なくとも１つのＲ２９および１つのＲ２９’が、それらが結合している同じ炭素原子と一緒になってスピロ（Ｃ３－Ｃ５）シクロアルキルを形成するという条件で、Ｒ４からなる群から独立して選択されるか、または
Ｒ２９およびＲ２９’は、隣接する炭素原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよい（Ｃ３－Ｃ５）シクロアルキルを形成し、
ｎ１は、独立して０、１または２であり、
ｎ６およびｎ６’は、独立して０、１、２、３、４または５であるが、ただしｎ６およびｎ６’が両方とも０であることはできず、
ｎ７は、１または２であり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｗ１は、－Ｏ－および－ＮＲ９－からなる群から選択される。
各Ｒ２は、水素、ハロまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルからなる群から選択され、
各Ｒ４およびＲ４’は、水素、アミド、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、単環式および／または二環式の５～１０員ヘテロアリールならびに（Ｃ２－Ｃ６）アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで前記アルキル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されてもよく、または
Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合している同じ炭素原子と一緒になって、スピロ（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、または
Ｒ４およびＲ４’は、異なる炭素原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
Ｒ５およびＲ５’は、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され、ここで前記アルキルは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
各Ｒ９は、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ならびに単環式および／または二環式５～１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
Ｒ２１は、Ｒ６、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ならびに単環式および／または二環式５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで前記アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
Ｒ２２は、アルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ならびに単環式および／または二環式５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで前記アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
Ｒ２３は、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２４は、－Ｎ（Ｒ９）２および４～１２員ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここで前記ヘテロシクリルアルキルは、少なくとも１つの窒素原子を含有し、窒素原子を介して結合しており、
Ｒ２５は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２７、－ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２６Ｒ２７、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ２８、ハロゲン、－Ｏ（ＣＨ２）１－３ＣＮ、－ＮＨ２、ＣＮ、－（ＣＲ２９Ｒ２９’）ＣＮ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む－Ｏ（ＣＨ２）０－３－５員または６員ヘテロアリール、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、単環式および／または二環式の５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、ならびに４～７員ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されてもよく、または
２つのＲ２５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＲ１５基で場合により置換されてもよいアリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを形成するか、または
２つのＲ２５基は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＲ１５基で場合により置換されてもよい（Ｃ５－Ｃ７）シクロアルキルまたは５～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２６およびＲ２７は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ２８は、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルおよび（Ｃ６－Ｃ１０）アリールからなる群から選択され、ここで前記アルキル、シクロアルキルまたはアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
各Ｒ２９およびＲ２９’は、少なくとも１つのＲ２９および１つのＲ２９’が、それらが結合している同じ炭素原子と一緒になってスピロ（Ｃ３－Ｃ５）シクロアルキルを形成するという条件で、Ｒ４からなる群から独立して選択されるか、または
Ｒ２９およびＲ２９’は、隣接する炭素原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよい（Ｃ３－Ｃ５）シクロアルキルを形成し、
ｎ１は、独立して０、１または２であり、
ｎ６およびｎ６’は、独立して０、１、２、３、４または５であるが、ただしｎ６およびｎ６’が両方とも０であることはできず、
ｎ７は、１または２であり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｗ１は、－Ｏ－および－ＮＲ９－からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルからなる群から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３は、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルからなる群から選択される。
特定の実施形態では、ｎ１は、１である。
特定の実施形態では、ｎ２は、０、１または２である。
特定の実施形態では、ｎ３は、１または２である。
特定の実施形態では、ｐは、２である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ２は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１は置換Ｃ６アリールであり、ただし前記アリールが少なくとも２つのＲ２５で置換され、Ｒ２５の２つが、隣接する原子上にある場合、少なくとも１つの（Ｃ６－Ｃ１０）アリールで置換されている５員もしくは６員ヘテロシクリル、または１つ以上のＲ１５で場合により独立して置換されてもよい単環式もしくは二環式５～１０員ヘテロアリールを形成するか、または
Ｒ２１は置換５員または６員ヘテロアリールであり、ただし前記ヘテロアリールが少なくとも２つのＲ２５で置換され、Ｒ２５の２つが、隣接する原子上にある場合、Ｃ６アリール、または少なくとも１つの（Ｃ６－Ｃ１０）アリールで置換されている５員もしくは６員ヘテロアリール、または１つ以上のＲ１５で場合により独立して置換されてもよい単環式もしくは二環式５～１０員ヘテロアリールを形成する。
Ｒ２１は置換５員または６員ヘテロアリールであり、ただし前記ヘテロアリールが少なくとも２つのＲ２５で置換され、Ｒ２５の２つが、隣接する原子上にある場合、Ｃ６アリール、または少なくとも１つの（Ｃ６－Ｃ１０）アリールで置換されている５員もしくは６員ヘテロアリール、または１つ以上のＲ１５で場合により独立して置換されてもよい単環式もしくは二環式５～１０員ヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素またはヒドロキシルであり、Ｒ４およびＲ４’はそれぞれ水素、ハロ、またはＣ（１－６）アルキルであり、Ｒ５およびＲ５’はそれぞれ水素であり、ｎ１は１である。
いくつかの実施形態では、Ｌは
いくつかの実施形態では、Ｒ２３はヒドロキシルであり、ｎ１は１または２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１は置換Ｃ６アリールであり、ただし前記アリールが少なくとも２つのＲ２５で置換され、Ｒ２５の２つが、隣接する原子上にある場合、少なくとも１つの（Ｃ６－Ｃ１０）アリールで置換されている５員もしくは６員ヘテロアリール、または１つ以上のＲ１５で場合により独立して置換されてもよい単環式もしくは二環式５～１０員ヘテロアリールを形成するか、または
Ｒ２１は置換５員または６員ヘテロアリールであり、ただし前記ヘテロアリールが少なくとも２つのＲ２５で置換され、Ｒ２５の２つが、隣接する原子上にある場合、Ｃ６アリール、または少なくとも１つの（Ｃ６－Ｃ１０）アリールで置換されている５員もしくは６員ヘテロアリール、または１つ以上のＲ１５で場合により独立して置換されてもよい単環式もしくは二環式５～１０員ヘテロアリールを形成し、
ｎ１は、１である。
Ｒ２１は置換５員または６員ヘテロアリールであり、ただし前記ヘテロアリールが少なくとも２つのＲ２５で置換され、Ｒ２５の２つが、隣接する原子上にある場合、Ｃ６アリール、または少なくとも１つの（Ｃ６－Ｃ１０）アリールで置換されている５員もしくは６員ヘテロアリール、または１つ以上のＲ１５で場合により独立して置換されてもよい単環式もしくは二環式５～１０員ヘテロアリールを形成し、
ｎ１は、１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、または単環式もしくは二環式５～１０員ヘテロアリールであり、ここで前記アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ２５基によって場合により独立して置換されもよく、
Ｒ２５は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ２）（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む－Ｏ（ＣＨ２）－５員または６員ヘテロアリール、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、単環式または二環式５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、ならびに４～７員ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
ｎ１は、１である。
Ｒ２５は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ２）（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む－Ｏ（ＣＨ２）－５員または６員ヘテロアリール、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、単環式または二環式５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、ならびに４～７員ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
ｎ１は、１である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩａ、ＩＩｂもしくはＩＩｃ：
いくつかの実施形態では、Ｒ２１は置換Ｃ６アリールであり、ただし前記アリールが少なくとも２つのＲ２５で置換され、Ｒ２５の２つが、隣接する原子上にある場合、少なくとも１つの（Ｃ６－Ｃ１０）アリールで置換されている５員もしくは６員ヘテロアリール、または１つ以上のＲ１５で場合により独立して置換されてもよい単環式もしくは二環式５～１０員ヘテロアリールを形成するか、または
Ｒ２１は置換５員または６員ヘテロアリールであり、ただし前記ヘテロアリールが少なくとも２つのＲ２５で置換され、Ｒ２５の２つが、隣接する原子上にある場合、Ｃ６アリール、または少なくとも１つの（Ｃ６－Ｃ１０）アリールで置換されている５員もしくは６員ヘテロアリール、または１つ以上のＲ１５で場合により独立して置換されてもよい単環式もしくは二環式５～１０員ヘテロアリールを形成する。
Ｒ２１は置換５員または６員ヘテロアリールであり、ただし前記ヘテロアリールが少なくとも２つのＲ２５で置換され、Ｒ２５の２つが、隣接する原子上にある場合、Ｃ６アリール、または少なくとも１つの（Ｃ６－Ｃ１０）アリールで置換されている５員もしくは６員ヘテロアリール、または１つ以上のＲ１５で場合により独立して置換されてもよい単環式もしくは二環式５～１０員ヘテロアリールを形成する。
本発明の代表的な化合物は、以下の構造を有する：
化合物９～１２、１８、２６～２７、４２～６４、６７～６９、７８～２０２、２０９、２１３～２１８、２２１～２２４、および２２６～２３３は、式Ｉに包含される。化合物１～８、１３～１７、１９～２５、２８～４１、６５～６６、７０～７７、２０３～２０８、２１０～２１２、２１９～２２０、２２５、２３４～２５８、および２６０～２８７は、式ＩＩに包含される。
本発明の化合物は、遊離酸または遊離塩基、または薬学的に許容される塩の形態であり得る。本明細書で使用される場合、塩の文脈における「薬学的に許容される」という用語は、化合物の生物学的活性または特性を無効にしない、比較的非毒性である化合物の塩を指す。すなわち、塩形態の化合物は、望ましくない生物学的効果（めまいまたは胃の不調など）を引き起こすことなく、またはそれが含まれる組成物の他の成分のいずれとも有害な様式で相互作用することなく対象に投与され得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物と適切な酸または塩基との反応によって得られる生成物を指す。本発明の化合物の薬学的に許容される塩の例としては、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ａｌ、ＺｎおよびＭｎ塩など、適切な無機塩基から誘導されるものが挙げられる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸で形成されたアミノ基の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、４－メチルベンゼンスルホン酸塩またはｐ－トルエンスルホン酸塩などである。本発明の特定の化合物は、リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミンまたはメトホルミンなどの様々な有機塩基と薬学的に許容される塩を形成することができる。適切な塩基塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムまたは亜鉛塩が挙げられる。
本発明の化合物は、少なくとも１つのキラル中心を有し得、したがって、本明細書で使用される場合、空間におけるそれらの原子の配向のみが異なる個々の化合物のすべての異性体を包含する、立体異性体の形態であり得る。立体異性体という用語は、鏡像異性体（化合物の（Ｒ－）または（Ｓ－）配置を含むエナンチオマー）、化合物の鏡像異性体の混合物（エナンチオマーの物理的混合物、およびラセミ化合物またはラセミ体混合物）、化合物の幾何（シス／トランスまたはＥ／Ｚ、Ｒ／Ｓ）異性体、および互いに鏡像ではない複数のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオ異性体）を含む。化合物のキラル中心は、インビボでエピマー化を受ける可能性がある。したがって、これらの化合物においては、化合物の（Ｒ－）形態での投与は、化合物の（Ｓ－）形態での投与と同等であると見なされる。したがって、本発明の化合物は、単一の異性体の、他の異性体を実質的に含まない形態で、または様々な異性体の混合物、例えば立体異性体のラセミ体混合物の形態で作製および使用され得る。
いくつかの実施形態では、化合物は、同位体の天然存在量を超える、すなわち濃縮された量で、原子の少なくとも１つの所望の同位体置換を有するので、同位体誘導体である。一実施形態では、化合物は、重水素または複数の重水素原子を含む。重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の延長または必要な投与量の減少をもたらし得、したがって、状況によって有利である場合がある。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物はまた、Ｎ－オキシドの形態、結晶形態（多形としても知られる）、同じタイプの活性を有する化合物の活性代謝産物、化合物のプロドラッグ、互変異性体、および非溶媒和形態ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和（例えば、水和）形態であり得る。
本発明の化合物は、異なる条件下での結晶化によって調製されてもよく、化合物の多形の１つまたは組み合わせとして存在してもよい。例えば、異なる多形は、異なる温度で結晶化を行うことによって、または結晶化中の非常に速い冷却から非常に遅い冷却に及ぶ様々な冷却モードを使用することによって、再結晶化のために異なる溶媒または異なる溶媒混合物を使用して同定および／または調製され得る。多形はまた、化合物を加熱または溶融し、続いて徐々にまたは急速に冷却することによって得ることができる。多形の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折図および／または他の既知の技術によって決定することができる。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本発明の化合物の共結晶を含む。本明細書で使用される「共結晶」という用語は、本発明の化合物と共結晶形成剤とを含む化学量論的多成分系を指し、本発明の化合物と共結晶形成剤とは非共有結合相互作用によって連結されている。本明細書で使用される「共結晶形成剤」という用語は、本発明の化合物と分子間相互作用を形成し、それと共結晶化することができる化合物を指す。共結晶形成剤の代表例としては、安息香酸、コハク酸、フマル酸、グルタル酸、トランス－桂皮酸、２，５－ジヒドロキシ安息香酸、グリコール酸、トランス－２－ヘキサン酸、２－ヒドロキシカプロン酸、乳酸、ソルビン酸、酒石酸、フェルラ酸、スベリン酸、ピコリン酸、サリチル酸（ｓａｌｉｃｙｃｌｉｃ ａｃｉｄ）、マレイン酸、サッカリン、４，４’－ビピリジン－ｐ－アミノサリチル酸（ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｃｌｉｃ ａｃｉｄ）、ニコチンアミド、尿素、イソニコチンアミド、メチル－４－ヒドロキシ安息香酸、アジピン酸、テレフタル酸、レゾルシノール、ピロガロール、フロログルシノール、ヒドロキシキノール、イソニアジド、テオフィリン、アデニン、テオブロミン、フェナセチン、フェナゾン、エトフィリン、およびフェノバルビタールが挙げられる。
合成方法
別の態様では、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を製造する方法に関する。概して、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体は、化学的に関連する化合物の調製に適用できることが知られている任意のプロセスによって調製され得る。本発明の化合物は、様々な実施例に記載され、本発明の化合物を調製することができる非限定的な方法を示す合成スキームに関連してよりよく理解されるであろう。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を製造する方法に関する。概して、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体は、化学的に関連する化合物の調製に適用できることが知られている任意のプロセスによって調製され得る。本発明の化合物は、様々な実施例に記載され、本発明の化合物を調製することができる非限定的な方法を示す合成スキームに関連してよりよく理解されるであろう。
医薬組成物
本発明の別の態様は、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。当技術分野で知られている「薬学的に許容される担体」という用語は、本発明の化合物を哺乳動物に投与するのに適した薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを指す。適切な担体には、例えば、液体（水性および非水性の両方、ならびにそれらの組み合わせ）、固体、カプセル化材料、ガス、およびそれらの組み合わせ（例えば、半固体）、およびガスが含まれ得、それらは、身体の１つの器官または部分から身体の別の器官または部分に化合物を運搬または輸送するように機能する。担体は、製剤の他の成分に対して生理学的に不活性であり、適合性があり、対象または患者に有害ではないという意味で「許容される」。製剤の種類に応じて、組成物はまた、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。
本発明の別の態様は、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。当技術分野で知られている「薬学的に許容される担体」という用語は、本発明の化合物を哺乳動物に投与するのに適した薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを指す。適切な担体には、例えば、液体（水性および非水性の両方、ならびにそれらの組み合わせ）、固体、カプセル化材料、ガス、およびそれらの組み合わせ（例えば、半固体）、およびガスが含まれ得、それらは、身体の１つの器官または部分から身体の別の器官または部分に化合物を運搬または輸送するように機能する。担体は、製剤の他の成分に対して生理学的に不活性であり、適合性があり、対象または患者に有害ではないという意味で「許容される」。製剤の種類に応じて、組成物はまた、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。
概して、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体または互変異性体は、従来の製薬慣行、例えば従来の混合、溶解、粒状化、糖衣錠製造、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入および圧縮プロセスに従って組成物の所与のタイプへと製剤化することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ ｅｄ．），ｅｄ．Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００、およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照されたい）。製剤のタイプは、経腸（例えば、経口、頬側、舌下および直腸）、非経口（例えば、皮下（ｓ．ｃ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、筋肉内（ｉ．ｍ．））、および胸骨内注射、または注入技術、眼内、動脈内、髄内、髄腔内、脳室内、経皮、皮内、膣内、腹腔内、粘膜、鼻、気管内注入、気管支注入、および吸入）、および局所（例えば、経皮）を含み得る投与様式に依存する。一般に、最も適切な投与経路は、例えば、薬剤の性質（例えば、胃腸管の環境におけるその安定性）、および／または対象の状態（例えば、対象が経口投与に耐えられるかどうか）を含む様々な要因に依存するだろう。例えば、非経口（例えば、静脈内）投与はまた、単回投与治療および／または急性状態の場合などに、化合物が比較的迅速に投与され得るという点で有利であり得る。
いくつかの実施形態では、化合物は、経口または静脈内投与（例えば、全身静脈内注射）用に製剤化される。
したがって、本発明の化合物は、固体組成物（例えば、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェおよび坐剤）、液体組成物（例えば、化合物が溶解された溶液、化合物の固体粒子を分散させた懸濁液、エマルジョン、およびリポソーム、ミセル、またはナノ粒子を含む溶液、シロップおよびエリキシル）；半固体組成物（例えば、ゲル、懸濁液およびクリーム）；およびガス（例えば、エアロゾル組成物用の噴射剤）に製剤化され得る。化合物はまた、急速、中程度または持続放出用に製剤化され得る。
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末および顆粒が挙げられる。そのような固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの担体、および追加の担体または賦形剤、例えばａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えばメチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤、ｄ）架橋ポリマー（例えば、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトなどの吸収剤、ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製することができる。それらは、乳白剤をさらに含んでもよい。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、硬質または軟質ゼラチンカプセルに製剤化され得る。使用され得る代表的な賦形剤としては、アルファ化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、フマル酸ステアリルナトリウム、無水ラクトース、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムが挙げられる。ゼラチンシェルは、ゼラチン、二酸化チタン、酸化鉄および着色剤を含み得る。
経口投与のための液体剤形には、溶液、懸濁液、エマルジョン、マイクロエマルジョン、シロップおよびエリキシルが含まれる。液体剤形は、化合物に加えて、当技術分野で一般的に使用される（化合物の溶解度に応じて）水性または非水性担体、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有し得る。経口組成物はまた、賦形剤、例えば湿潤剤、懸濁剤、着色剤、甘味剤、香味剤および芳香剤を含み得る。
非経口投与のための注射用調製物は、滅菌水溶液または油性懸濁液を含み得る。それらは、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、標準的な技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の低刺激性固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。化合物の効果は、その吸収を遅らせることによって延長され得、これは、水溶性が低い液体懸濁液または結晶性もしくは非晶質材料の使用によって達成され得る。非経口的に投与された製剤からの化合物の持続性吸収はまた、化合物を油性ビヒクルに懸濁することによって達成され得る。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、全身的ではなく局所的に、例えば、コンジュゲートを器官に直接注射することによって、多くはデポー調製物または持続放出製剤で投与され得る。特定の実施形態では、長時間作用型製剤は、注入（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与される。注射用デポー形態は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド－ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物の放出速度は、ポリマーに対する化合物の比率、および使用される特定のポリマーの性質を変えることによって制御することができる。デポー注射用製剤はまた、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンに化合物を封入することによって調製される。さらに、他の実施形態では、化合物は、標的薬物送達システム、例えば、器官特異的抗体でコーティングされたリポソームで送達される。そのような実施形態では、リポソームは、器官を標的とし、器官によって選択的に取り込まれる。
組成物は、頬側または舌下投与用に製剤化することができ、その例としては、錠剤、舐剤およびゲルが挙げられる。
本発明の化合物は、吸入による投与用に製剤化され得る。吸入による投与に適した様々な形態には、エアロゾル、ミストまたは粉末が含まれる。医薬組成物は、適切な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガス）を使用して、加圧パックまたはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達され得る。いくつかの実施形態では、加圧エアロゾルの投与単位は、計量された量を送達するための弁を提供することによって決定され得る。いくつかの実施形態では、例えば吸入器または注入器で使用するためのゼラチンを含むカプセルおよびカートリッジは、化合物と適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンとの粉末混合物を含有して製剤化され得る。
本発明の化合物は、本明細書で使用される場合、表皮への発明による製剤の皮内投与を指す局所投与用に製剤化され得る。これらのタイプの組成物は、典型的に、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液およびスプレーの形態である。
局所適用のための化合物の製剤化に有用な担体の代表的な例としては、溶媒（例えば、アルコール、ポリアルコール、水）、クリーム、ローション、軟膏、油、プラスター、リポソーム、粉末、エマルジョン、マイクロエマルジョン、および緩衝溶液（例えば、低張性または緩衝生理食塩水）が挙げられる。例えば、クリームは、飽和または不飽和脂肪酸、例えばステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、パルミトオレイン酸、セチルまたはオレイルアルコールを使用して製剤化され得る。クリームはまた、ポリオキシ－４０－ステアレートなどの非イオン性界面活性剤を含有してもよい。
いくつかの実施形態では、局所製剤はまた、賦形剤を含み得、その例は、浸透促進剤である。これらの薬剤は、薬理学的に活性な化合物を角質層を通して、好ましくは、ほとんどまたは全く全身吸収されずに表皮または真皮に輸送することができる。多種多様な化合物が、薬物の皮膚を通る浸透速度の向上におけるそれらの有効性に関して評価されている。例えば、様々な皮膚浸透促進剤の使用および試験を概説しているＰｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ，Ｍａｉｂａｃｈ Ｈ．Ｉ．ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ Ｈ．Ｅ．（ｅｄｓ．），ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．（１９９５）、およびＢｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｅａｎｓ ｏｆ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｒｕｇ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｉｎ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ａｎｄ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｇｏｓｈ Ｔ．Ｋ．，Ｐｆｉｓｔｅｒ Ｗ．Ｒ．，Ｙｕｍ Ｓ．Ｉ．（Ｅｄｓ．），Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｂｕｆｆａｌｏ Ｇｒｏｖｅ，Ｉｌｌ．（１９９７）を参照されたい。浸透促進剤の代表的な例としては、トリグリセリド（例えば、大豆油）、アロエ組成物（例えば、アロエベラゲル）、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、オクトリフェニルポリエチレングリコール、オレイン酸、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、Ｎ－デシルメチルスルホキシド、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、モノオレイン酸グリセロールおよびモノオレイン酸プロピレングリコール）、およびＮ－メチルピロリドンが挙げられる。
局所用および他のタイプの製剤に含まれ得るさらに他の賦形剤の代表的な例として（それらが適合する範囲で）、防腐剤、抗酸化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、緩衝剤、可溶化剤、皮膚保護剤および界面活性剤が挙げられる。適切な防腐剤としては、アルコール、第四級アミン、有機酸、パラベンおよびフェノールが挙げられる。適切な抗酸化剤としては、アスコルビン酸およびそのエステル、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、ならびにＥＤＴＡおよびクエン酸などのキレート剤が挙げられる。適切な保湿剤としては、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、尿素、およびプロピレングリコールが挙げられる。適切な緩衝剤としては、クエン酸緩衝液、塩酸緩衝液および乳酸緩衝液が挙げられる。適切な可溶化剤としては、塩化第四級アンモニウム、シクロデキストリン、安息香酸ベンジル、レシチンおよびポリソルベートが挙げられる。適切な皮膚保護剤としては、ビタミンＥ油、アラトイン（ａｌｌａｔｏｉｎ）、ジメチコン、グリセリン、ワセリン、および酸化亜鉛が挙げられる。
経皮製剤は、典型的には、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを使用し、化合物は、親油性エマルジョンまたは緩衝水溶液中に製剤化され、ポリマーまたは接着剤中に溶解および／または分散される。パッチは、医薬品の連続的、拍動性、またはオンデマンド送達のために構築することができる。化合物の経皮送達は、イオン導入パッチによって達成され得る。経皮パッチは、化合物の制御された送達を提供することができ、吸収速度は、速度制御メンブレンを使用することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲル内に化合物を捕捉することによって遅くなる。吸収促進剤を使用して吸収を増加させることができ、その例には、皮膚の通過を助ける、薬学的に許容される吸収性の溶媒が含まれる。
眼科用製剤には点眼剤が含まれる。
直腸投与用の製剤には、浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアロゾル、および保留浣腸が含まれ、これらは、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤、ならびにポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどの合成ポリマーを含有し得る。直腸または膣投与用の組成物はまた、化合物を適切な非刺激性担体および賦形剤、例えばカカオバター、脂肪酸グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、およびそれらの組み合わせと混合することによって調製することができる坐剤として製剤化することができる。これらのすべては、周囲温度では固体であるが体温では液体であるので、直腸または膣腔で融解し、化合物を放出する。
投与量
本明細書中で使用される場合、用語「治療有効量」は、ＩＫＺＦ２（Ｈｅｌｉｏｓ）が関与する疾患または障害に罹患している患者において所望の治療応答を生じさせるのに有効であり、かつ、ＩＫＺＦ２分解から利益を得るであろう、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体の量を指す。したがって、用語「治療有効量」は、投与されると、治療される疾患もしくは障害の肯定的な変性を誘発する、または疾患もしくは障害の発症もしくは進行を予防するのに十分である、または対象において治療されている疾患もしくは障害の症状の１つ以上をある程度緩和するのに十分である、または単に疾患細胞を死滅させるかもしくはその増殖を阻害する、または疾患細胞のＩＫＺＦ２の量を減少させる、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体の量を含む。
本明細書中で使用される場合、用語「治療有効量」は、ＩＫＺＦ２（Ｈｅｌｉｏｓ）が関与する疾患または障害に罹患している患者において所望の治療応答を生じさせるのに有効であり、かつ、ＩＫＺＦ２分解から利益を得るであろう、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体の量を指す。したがって、用語「治療有効量」は、投与されると、治療される疾患もしくは障害の肯定的な変性を誘発する、または疾患もしくは障害の発症もしくは進行を予防するのに十分である、または対象において治療されている疾患もしくは障害の症状の１つ以上をある程度緩和するのに十分である、または単に疾患細胞を死滅させるかもしくはその増殖を阻害する、または疾患細胞のＩＫＺＦ２の量を減少させる、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体の量を含む。
化合物の１日の総投与量およびその使用法は、標準的な医療行為に従って、例えば主治医が適切な医学的判断を使用して決定することができる。任意の特定の対象に対する特定の治療有効用量は、治療される疾患または障害およびその重症度（例えば、その現在の状態）；使用される化合物の活性：使用される特定の組成物；対象の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食事；使用される化合物の投与時間、投与経路、および排泄速度；治療期間；使用される特定の化合物と併用して、または同時に使用される薬物；および医学分野で知られている類似の要因を含む様々な要因に依存するであろう（例えば、Ｈａｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｐｒｅｓｓ，１５５－１７３，２００１を参照されたい）。
本発明の化合物は、広い投与量範囲にわたって有効であり得る。いくつかの実施形態では、１日の総投与量（例えば、成人の場合）は、約０．００１～約１６００ｍｇ、０．０１～約１０００ｍｇ、０．０１～約５００ｍｇ、約０．０１～約１００ｍｇ、約０．５～約１００ｍｇ、１～約１００～４００ｍｇ／日、約１～約５０ｍｇ／日、約５～約４０ｍｇ／日、さらに他の実施形態では、約１０～約３０ｍｇ／日の範囲であり得る。個々の用量は、１日当たりの化合物の投与回数に応じて所望の投与量を含むように製剤化され得る。例として、カプセルは、約１～約２００ｍｇの化合物（例えば、１、２、２．５、３、４、５、１０、１５、２０、２５、５０、１００、１５０および２００ｍｇ）で製剤化され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、約０．０１ｍｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の用量で投与され得る。いくつかの実施形態では、１日当たり１以上の投与量で、１日当たり０．１～１００、例えば１～３０ｍｇ／ｋｇの用量が有効であり得る。例として、経口投与に適した用量は、１日当たり１～３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得、静脈内投与に適した用量は、１日当たり１～１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。
使用方法
いくつかの態様では、本発明は、ＩＫＺＦ２が関与する疾患または障害を治療する方法に関し、方法は、治療有効量の式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を、それを必要とする対象へ投与することを伴う。
いくつかの態様では、本発明は、ＩＫＺＦ２が関与する疾患または障害を治療する方法に関し、方法は、治療有効量の式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を、それを必要とする対象へ投与することを伴う。
概して、本発明の化合物による治療に適し得る疾患または障害は、非病的状態と比較してＩＫＺＦ２、または別の機能的に異常なＩＫＺＦ２活性を伴う。「疾患」は、一般に、対象が恒常性を維持することができず、疾患が改善されなければ対象の健康が悪化し続ける、対象の健康状態と考えられる。対照的に、対象における「障害」は、対象が恒常性を維持することはできるが、対象の健康状態が障害が存在しない場合よりも好ましくない健康状態である。治療しないままでも、障害は必ずしも対象の健康状態のさらなる低下を引き起こさない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、細胞増殖性疾患および障害（例えば、癌または良性新生物）の治療に有用であり得る。本明細書で使用される場合、「細胞増殖性疾患または障害」という用語は、新生物などの非癌性状態、前癌性状態、良性腫瘍、および癌を含む、無秩序な細胞増殖または異常な細胞増殖またはその両方を特徴とする状態を指す。
本明細書で使用される「対象」（または「患者」）という用語は、示された疾患または障害に罹患しやすい、または罹患している動物界のすべてのメンバーを含む。いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物、例えばヒトまたは非ヒト哺乳動物である。方法は、イヌおよびネコなどのコンパニオンアニマル、ならびにウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、および他の飼育動物などの家畜、ならびに野生動物にも適用可能である。本発明による治療を「必要としている」対象は、特定の疾患または障害に「罹患しているかまたは罹患している疑いがある」可能性があり、陽性に診断された可能性があり、そうでなければ、医療専門家が対象が疾患または障害に罹患していると診断または疑うことができるような、十分な数の危険因子、または兆候もしくは症状の十分な数または組み合わせを呈している。したがって、特定の疾患または障害に罹患している対象、および罹患が疑われる対象は、必ずしも２つの異なる集団ではない。
本発明の化合物による治療に適し得る非癌性（例えば、細胞増殖性）疾患または障害の例示的なタイプには、炎症性疾患および状態、自己免疫疾患、神経変性疾患、心臓疾患、ウイルス性疾患、慢性および急性の腎臓疾患または損傷、代謝性疾患、およびアレルギー性疾患および遺伝性疾患が含まれる。
特定の非癌性疾患および障害の代表的な例には、関節リウマチ、円形脱毛症、リンパ増殖状態、自己免疫性血液障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、無汗性外胚葉形成不全、真正赤血球性貧血および特発性血小板減少症）、胆嚢炎、先端巨大症、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛風、強皮症、敗血症、敗血症性ショック、涙腺炎、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）、内毒素性ショック、子宮内膜炎、グラム陰性菌敗血症、乾性角結膜炎、毒性ショック症候群、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症、慢性移植片拒絶反応、化膿性汗腺炎、炎症性腸疾患、クローン病、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、多発性硬化症、若年発症糖尿病、自己免疫性ブドウ膜網膜炎、自己免疫性血管炎、甲状腺炎、アディソン病、扁平苔癬、虫垂炎、水疱性天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、重症筋無力症、免疫グロブリンＡ腎症、橋本病、シェーグレン症候群、白斑、ウェゲナー肉芽腫症、肉芽腫性精巣炎、自己免疫性卵巣炎、サルコイドーシス、リウマチ性心炎、強直性脊椎炎、グレーブス病、自己免疫血小板減少性紫斑病、乾癬、乾癬性関節炎、湿疹、疱疹状皮膚炎、潰瘍性大腸炎、膵臓線維症、肝炎、肝線維症、ＣＤ１４媒介性敗血症、非ＣＤ１４媒介性敗血症、急性および慢性腎疾患、刺激性腸疾患、発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）、再狭窄、子宮頸管炎、脳卒中および虚血性損傷、神経外傷、急性および慢性疼痛、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性心不全、うっ血性心不全、急性冠症候群、カヘキシー、マラリア、らい病、リーシュマニア症、ライム病、ライター症候群、急性滑膜炎、筋肉変性、滑液嚢炎、腱炎、滑液鞘炎、腱鞘炎新生児炎、ヘルニア、破裂または脱出性椎間板症候群、大理石骨病、鼻副鼻腔炎、血栓症、珪肺症、肺サルコシス（ｓａｒｃｏｓｉｓ）、骨粗鬆症などの骨吸収疾患、線維筋痛、ＡＩＤＳおよび他のウイルス疾患、例えば帯状疱疹、単純ヘルペス１型または２型、インフルエンザウイルスおよびサイトメガロウイルス、１型および２型糖尿病、肥満、インスリン抵抗性および糖尿病性網膜症、２２ｑ１１．２欠失症候群、エンジェルマン症候群、カナバン病、セリアック病、シャルコー－マリー－トゥース病、色盲、猫鳴き症候群、ダウン症候群、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、プラダーウィリー症候群、鎌状赤血球症、テイ－サックス病、ターナー症候群、尿素サイクル異常症、サラセミア、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、ブドウ膜炎、多発性筋炎、直腸炎、間質性肺線維症、皮膚筋炎、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、筋萎縮性側索硬化症、非社会性、静脈瘤、膣炎、うつ病、および乳幼児突然死症候群が含まれる。
他の実施形態では、方法は、癌を有する対象を治療することに関する。概して、本発明の化合物は、癌腫（原発性腫瘍および転移性腫瘍の両方を含む固形腫瘍）、肉腫、黒色腫、ならびに白血病、リンパ腫および多発性骨髄腫などの血液癌（リンパ球、骨髄および／またはリンパ節を含む血液に影響を及ぼす癌）の治療に有効であり得る。成人腫瘍／癌および小児腫瘍／癌が含まれる。癌は、血管新生した、またはまだ実質的に血管新生していない、または血管新生していない腫瘍であり得る。
癌の代表的な例には、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌（例えば、カポジおよびＡＩＤＳ関連リンパ腫）、虫垂癌、小児癌（例えば、小児小脳星細胞腫、小児大脳星細胞腫）、基底細胞癌、皮膚癌（非黒色腫）、胆管癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）、膀胱癌（ｕｒｉｎａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）、脳癌（例えば、グリオーマおよびグリオブラストーマ、例えば脳幹グリオーマ、妊娠性絨毛性腫瘍グリオーマ、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性腫瘍グリオーマ、上衣細胞腫、髄芽細胞腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視覚経路および視床下部グリオーマ）、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍、神経系癌（例えば、中枢神経系癌、中枢神経系リンパ腫）、子宮頸癌、慢性骨髄増殖性疾患、結腸直腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌）、真性赤血球増加症、リンパ系新生物、菌状息肉症、セザリー症候群、子宮内膜癌、食道癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、消化管癌（例えば、胃癌、小腸癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ））、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、肝細胞癌、下咽頭癌、眼内黒色腫、眼球癌、膵島細胞腫瘍（内分泌膵臓）、腎臓癌（例えば、ウィルムス腫瘍、淡明細胞型腎細胞癌腫）、肝臓癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌および大細胞肺癌）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、黒色腫、眼内（目）黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮癌、多発性内分泌腺腫症（ＭＥＮ）、脊髄形成異常症候群、本態性血小板血症、脊髄形成異常／骨髄増殖性疾患、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌（例えば、口癌、口唇癌、口腔癌、舌癌、口咽頭癌、咽喉癌、咽頭癌）、卵巣癌（例えば、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、膵臓癌、膵島細胞膵臓癌、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体芽細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍、胸膜胚芽腫、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、子宮癌（例えば、子宮内膜癌、子宮肉腫、子宮体癌）、扁平上皮癌、精巣癌、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管およびその他の泌尿器官の移行細胞癌、尿道癌、妊娠性絨毛性腫瘍、膣癌、および外陰部癌瘍が挙げられる。
本発明の化合物で治療可能であり得る肉腫には、軟組織癌および骨癌の両方が同様に含まれ、その代表例には、骨肉腫または骨原性肉腫（骨）（例えば、ユーイング肉腫）、軟骨肉腫（軟骨）、平滑筋肉腫（平滑筋）、横紋筋肉腫（骨格筋）、中皮肉腫または中皮腫（体腔の膜状内張）、線維肉腫（線維組織）、血管肉腫または血管内皮腫（血管）、脂肪肉腫（脂肪組織）、神経膠腫または星細胞腫（脳に見られる神経原性結合組織）、粘液肉腫（原始胚結合組織）、および間葉または混合中胚葉腫瘍（混合結合組織型）が含まれる。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、血液系、肝臓、脳、肺、結腸、膵臓、前立腺、卵巣、乳房、皮膚および子宮内膜の細胞増殖性疾患または障害を有する対象の治療を伴う。
本明細書で使用される場合、「血液系の細胞増殖性疾患または障害」には、リンパ腫、白血病、骨髄新生物、肥満細胞新生物、骨髄異形成、良性単クローン性ガンマグロブリン血症、リンパ腫様丘疹症、真性多血症、慢性骨髄性白血病、原発性骨髄線維症、および本態性血小板血症が含まれる。したがって、血液癌の代表的な例には、多発性骨髄腫、リンパ腫（Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）およびＡＬＫ＋未分化大細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択されたＢ細胞非ホジキンリンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫または活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ－細胞リンパ腫）、バーキットリンパ腫／白血病、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンストレームマクログロブリン血症、転移性膵臓腺癌、難治性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、および再発性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、小児リンパ腫、およびリンパ球性および皮膚起源のリンパ腫、例えば、小リンパ球性リンパ腫、小児白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、急性骨髄性白血病（例えば、急性単球性白血病）、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、および肥満細胞白血病を含む白血病、骨髄性新生物および肥満細胞新生物が含まれる。
本明細書で使用される場合、「肝臓の細胞増殖性疾患または障害」は、肝臓に影響を及ぼすすべての形態の細胞増殖性障害を含む。肝臓の細胞増殖性障害には、肝臓癌（例えば、肝細胞癌、肝内胆管癌および肝芽腫）、肝臓の前癌状態または前癌性状態、肝臓の良性増殖または病変、ならびに肝臓の悪性増殖または病変、ならびに肝臓以外の体内の組織および器官における転移性病変が含まれ得る。脳の細胞増殖性障害には、過形成、化生、肝臓の異形成、肝細胞癌、肝内胆管癌（胆管癌）、血管肉腫、血管内皮腫、肝芽腫、および続発性肝臓癌（転移性肝臓癌）が含まれ得る。
本明細書で使用される場合、「脳の細胞増殖性疾患または障害」は、脳に影響を及ぼすすべての形態の細胞増殖性障害を含む。脳の細胞増殖性障害には、脳癌（例えば、神経膠腫、グリア芽細胞腫、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、および未分化神経外胚葉性腫瘍（髄芽腫））、脳の前癌状態または前癌性状態、脳の良性増殖または病変、ならびに脳の悪性増殖または病変、ならびに脳以外の体内の組織および器官における転移性病変が含まれ得る。脳の細胞増殖性障害には、脳の過形成、化生、および異形成が含まれ得る。
本明細書で使用される場合、「肺の細胞増殖性疾患または障害」は、肺細胞に影響を及ぼすすべての形態の細胞増殖性障害を含む。肺の細胞増殖性障害には、肺癌、肺の前癌および前癌性状態、肺の良性増殖または病変、肺の過形成、化生、および異形成、ならびに肺以外の体内の組織および器官における転移性病変が含まれる。肺癌には、肺のあらゆる形態の癌、例えば悪性肺新生物、上皮内癌、典型的なカルチノイド腫瘍、および非定型カルチノイド腫瘍が含まれる。肺癌には、小細胞肺癌（「ＳＬＣＬ」）、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、大細胞癌、扁平上皮癌、および中皮腫が含まれる。肺癌には、「瘢痕癌」、細気管支肺胞上皮（ｂｒｏｎｃｈｉｏｖｅｏｌａｒ）癌、巨細胞癌、紡錘細胞癌、および大細胞神経内分泌癌が含まれ得る。肺癌には、組織学的および超微細構造的不均一性（例えば、混合細胞型）を有する肺新生物も含まれる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、非転移性または転移性肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ、ＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣ、ＲＯＳ１融合遺伝子を含むＮＳＣＬＣ、肺腺癌、および扁平上皮細胞肺癌）を治療するために使用され得る。
本明細書で使用される場合、「結腸の細胞増殖性疾患または障害」は、結腸癌、結腸の前癌または前癌性状態、結腸の腺腫性ポリープ、および結腸の異時性病変を含む、結腸細胞に影響を及ぼす細胞増殖性障害のすべての形態を含む。結腸癌には、散発性および遺伝性結腸癌、悪性結腸新生物、上皮内癌、典型的なカルチノイド腫瘍、および非定型カルチノイド腫瘍、腺癌、扁平上皮癌、および扁平上皮癌が含まれる。結腸癌は、遺伝性症候群、例えば遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス、ＭＹＨ関連ポリポーシス、ガードナー症候群、ポイツ・ジェガース症候群、ターコット症候群および若年性ポリポーシスに関連し得る。結腸の細胞増殖性障害はまた、結腸の過形成、化生、または異形成によって特徴付けられ得る。
本明細書で使用される場合、「膵臓の細胞増殖性疾患または障害」は、膵臓細胞に影響を及ぼすすべての形態の細胞増殖性障害を含む。膵臓の細胞増殖性障害には、膵臓癌、膵臓の前癌状態または前癌性状態、膵臓の過形成、膵臓の異形成、膵臓の良性増殖または病変、ならびに膵臓の悪性増殖または病変、ならびに膵臓以外の体内の組織および器官における転移性病変が含まれ得る。膵臓癌には、管腺癌、腺扁平上皮癌、多形性巨細胞癌、粘液性腺癌、破骨細胞様巨細胞癌、粘液性嚢胞腺癌、腺房癌、未分類大細胞癌、小細胞癌、膵臓芽腫、乳頭状新生物、粘液性嚢胞腺腫、乳頭状嚢胞新生物、および漿液性嚢胞腺腫、ならびに組織学的および超微細構造的不均一性を有する膵臓新生物（例えば、混合細胞型）を含む、膵臓のすべての形態の癌が含まれる。
本明細書で使用される場合、「前立腺の細胞増殖性疾患または障害」は、前立腺に影響を及ぼすすべての形態の細胞増殖性障害を含む。前立腺の細胞増殖性障害には、前立腺癌、前立腺の前癌状態または前癌性状態、前立腺の良性増殖または病変、ならびに前立腺の悪性増殖または病変、ならびに前立腺以外の体内の組織および器官における転移性病変が含まれ得る。前立腺の細胞増殖性障害には、前立腺の過形成、化生、および異形成が含まれ得る。
本明細書で使用される場合、「卵巣の細胞増殖性疾患または障害」は、卵巣の細胞に影響を及ぼす細胞増殖性障害のすべての形態を含む。卵巣の細胞増殖性障害には、卵巣の前癌状態または前癌性状態、卵巣の良性増殖または病変、卵巣癌、ならびに卵巣以外の体内の組織および器官における転移性病変が含まれ得る。卵巣の細胞増殖性障害には、卵巣の過形成、化生、および異形成が含まれ得る。
本明細書で使用される場合、「乳房の細胞増殖性疾患または障害」は、乳房細胞に影響を及ぼすすべての形態の細胞増殖性障害を含む。乳房の細胞増殖性障害には、乳癌、乳房の前癌状態または前癌性状態、乳房の良性増殖または病変、ならびに乳房以外の体内の組織および器官における転移性病変が含まれ得る。乳房の細胞増殖性障害には、乳房の過形成、化生、および異形成が含まれ得る。
本明細書で使用される場合、「皮膚の細胞増殖性疾患または障害」は、皮膚細胞に影響を及ぼす細胞増殖性障害のすべての形態を含む。皮膚の細胞増殖性障害には、皮膚の前癌状態または前癌性状態、皮膚の良性増殖または病変、黒色腫、悪性黒色腫またはその他の皮膚の悪性増殖または病変、ならびに皮膚以外の体内の組織および器官における転移性病変が含まれ得る。皮膚の細胞増殖性障害には、皮膚の過形成、化生、および異形成が含まれ得る。
本明細書で使用される場合、「子宮内膜の細胞増殖性疾患または障害」は、子宮内膜の細胞に影響を及ぼす細胞増殖性障害のすべての形態を含む。子宮内膜の細胞増殖性障害には、子宮内膜の前癌状態または前癌性状態、子宮内膜の良性増殖または病変、子宮内膜癌、ならびに子宮内膜以外の体内の組織および器官における転移性病変が含まれ得る。子宮内膜の細胞増殖性障害には、子宮内膜の過形成、化生、および異形成が含まれ得る。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を使用して、Ｔ細胞白血病またはＴ細胞リンパ腫を治療することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を使用して、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫を治療することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を使用して骨髄性白血病を治療することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を使用して非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を使用して黒色腫を治療することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を使用して、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）を治療することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を使用して、鼻咽頭癌（ＮＰＣ）を治療することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を使用して、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）を治療することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を使用して、胸腺腫を治療することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を使用して、カルチノイドを治療することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を使用して、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）を治療することができる。
本発明の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体は、単剤療法としてまたは併用療法によって患者、例えば癌患者に投与され得る。療法は、単独または他の治療との組み合わせで、抗癌治療レジメンを過去に受けたことがない患者の初期治療としての「フロント／ファーストライン」；または、単独もしくは他の治療との組み合わせのいずれかで、過去に抗癌治療レジメンを受けたことがある患者の治療としての「セカンドライン」；または単独もしくは他の治療と組み合わせた、「サードライン」、「フォースライン」などの治療であり得る。療法は、以前に不成功、または部分的に成功した治療を受けた患者にも、特定の治療に非応答または不耐性になった患者を除いて行われ得る。療法はまた、アジュバント治療として、すなわち、現在検出可能な疾患を有さない、または腫瘍の外科的切除後の患者における癌の再発を予防するために行われ得る。したがって、いくつかの実施形態では、化合物は、先行療法、例えば化学療法、放射免疫療法、外科的療法、免疫療法、放射線療法、標的療法またはそれらの任意の組み合わせを受けた患者に投与され得る。
本発明の方法は、単回投与または複数回投与（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、１０、１５、２０回またはそれ以上の投与）での、本発明の化合物またはその医薬組成物の患者への投与を伴うことができる。例えば、投与頻度は、１日１回からおよそ８週間に１回までの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、投与頻度は、１、２、３、４、５、または６週間、１日に約１回から変動し、他の実施形態では、３週間（２１日間）の毎日投与、その後の７日間の休薬期間を含む少なくとも１回の２８日サイクルを伴う。他の実施形態では、化合物は、２日半の期間にわたって１日２回（ＢＩＤ）（合計５回の投与）、または２日の期間にわたって１日１回（ＱＤ）（合計２回の投与）投与され得る。他の実施形態では、化合物は、５日間にわたって１日１回（ＱＤ）投与され得る。
併用療法
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体または互変異性体は、疾患および障害を治療する際に、少なくとも１つの他の活性剤、例えば抗癌剤またはレジメンと組み合わせて、または同時に使用され得る。この文脈において「組み合わせて」および「同時に」という用語は、薬剤が、同じまたは別々の剤形によって、同じまたは別々の投与様式によって、または順次に、例えば同じ治療レジメンの一部として、または連続的な治療レジメンによって、実質的に同時の投与を含む、同時投与されることを意味する。したがって、連続的に与えられる場合、第２の薬剤の投与開始時に、２つの薬剤のうちの第１の薬剤は、場合によっては、治療部位において依然として有効濃度で検出可能である。順序および時間間隔は、それらが一緒に作用できるように決定することができる（例えば、それらが他の方法で投与された場合よりも高い利益を相乗作用で提供するように）。例えば、薬剤は、同時に、または異なる時点で任意の順序で連続的に投与され得る。しかしながら、同時に投与されない場合、それらは、相乗作用的な形態であり得る所望の治療効果を提供するように、十分時間を接近させて投与することができる。したがって、これらの用語は、活性剤を正確に同時に投与することに限定されない。
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体または互変異性体は、疾患および障害を治療する際に、少なくとも１つの他の活性剤、例えば抗癌剤またはレジメンと組み合わせて、または同時に使用され得る。この文脈において「組み合わせて」および「同時に」という用語は、薬剤が、同じまたは別々の剤形によって、同じまたは別々の投与様式によって、または順次に、例えば同じ治療レジメンの一部として、または連続的な治療レジメンによって、実質的に同時の投与を含む、同時投与されることを意味する。したがって、連続的に与えられる場合、第２の薬剤の投与開始時に、２つの薬剤のうちの第１の薬剤は、場合によっては、治療部位において依然として有効濃度で検出可能である。順序および時間間隔は、それらが一緒に作用できるように決定することができる（例えば、それらが他の方法で投与された場合よりも高い利益を相乗作用で提供するように）。例えば、薬剤は、同時に、または異なる時点で任意の順序で連続的に投与され得る。しかしながら、同時に投与されない場合、それらは、相乗作用的な形態であり得る所望の治療効果を提供するように、十分時間を接近させて投与することができる。したがって、これらの用語は、活性剤を正確に同時に投与することに限定されない。
いくつかの実施形態では、治療レジメンは、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を、疾患または障害（例えば、癌）の治療における使用が知られている１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与することを含み得る。追加の抗癌治療薬の投与量は、既知の用量または推奨される用量と同じか、またはそれより低くてもよい。Ｈａｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ Ｏｆ Ｂａｓｉｓ Ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１０ｔｈ ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ６０ｔｈ ｅｄ．，２００６を参照されたい。例えば、本発明の化合物と組み合わせて使用され得る抗癌剤は、当技術分野で公知である。例えば、米国特許第９，１０１，６２２号（その第５．２節）および米国特許第９，３４５，７０５Ｂ２号（その第１２欄～第１８欄）を参照されたい。追加の抗癌剤および治療レジメンの代表的な例には、放射線療法、化学療法剤（例えば、有糸分裂阻害剤、血管新生阻害剤、抗ホルモン剤、オートファジー阻害剤、アルキル化剤、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、抗アンドロゲン物質、シグナル伝達経路阻害剤、微小管阻害剤、白金配位錯体、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、およびトポイソメラーゼ阻害剤）、免疫調節剤、治療用抗体（例えば、単一特異性抗体および二重特異性抗体）およびＣＡＲ－Ｔ療法が含まれる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物および追加の抗癌治療薬は、５分未満の間隔で、３０分未満の間隔で、１時間未満の間隔で、約１時間の間隔で、約１～約２時間の間隔で、約２時間～約３時間の間隔で、約３時間～約４時間の間隔で、約４時間～約５時間の間隔で、約５時間～約６時間の間隔で、約６時間～約７時間の間隔で、約７時間～約８時間の間隔で、約８時間～約９時間の間隔で、約９時間～約１０時間の間隔で、約１０時間～約１１時間の間隔で、約１１時間～約１２時間の間隔で、約１２時間～１８時間の間隔で、１８時間～２４時間の間隔で、２４時間～３６時間の間隔で、３６時間～４８時間の間隔で、４８時間～５２時間の間隔で、５２時間～６０時間の間隔で、６０時間～７２時間の間隔で、７２時間～８４時間の間隔で、８４時間～９６時間の間隔で、９６時間～１２０時間の間隔で投与されてもよい。２つ以上の抗癌治療薬は、患者の一回の診察中に投与されてもよい。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物および追加の治療剤（例えば、抗癌治療薬）は、周期的に投与される。癌治療の状況における例として、周期的療法は、抗癌治療薬の一方または両方に対する耐性の発生を減少させるため、抗癌治療薬の一方または両方の副作用を回避または減少させるため、および／または療法の有効性を改善するために、１つの抗癌治療薬を一定期間投与すること、続いて第２の抗癌治療薬を一定期間投与すること、およびこの連続投与、すなわちサイクルを繰り返すことを含む。一例では、周期的療法は、１つの抗癌治療薬に対する耐性の発生を減少させるため、１つの抗癌治療薬の副作用を回避または減少させるため、および／または抗癌治療薬の有効性を改善するために、第１の抗癌治療薬を一定期間投与すること、続いて第２の抗癌治療薬を一定期間投与すること、場合により続いて第３の抗癌治療薬を一定期間投与することなど、およびこの連続投与、すなわちサイクルを繰り返すことを含む。
いくつかの実施形態では、治療される特定の癌に応じて、本発明の化合物は、パクリタキセル（例えば、卵巣癌、乳癌、肺癌、カポジ肉腫、子宮頸癌、および膵臓癌）、トポテカン（例えば、卵巣癌および肺癌）、イリノテカン（例えば、結腸癌、および小細胞肺癌）、エトポシド（例えば、精巣癌、肺癌、リンパ腫、および非リンパ性白血病）、ビンクリスチン（例えば、白血病）、ロイコボリン（例えば、結腸癌）、アルトレタミン（例えば、卵巣癌）、ダウノルビシン（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、およびカポジ肉腫）、トラスツズマブ（例えば、乳癌、胃癌、および食道癌）、リツキシマブ（例えば、非ホジキンリンパ腫）、セツキシマブ（例えば、結腸直腸環、転移性非小細胞肺癌および頭頸部癌）、ペルツズマブ（例えば、転移性ＨＥＲ２陽性乳癌）、アレムツマブ（例えば、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）およびＴ細胞リンパ腫）、パニツムマブ（例えば、結腸直腸癌）、タモキシフェン（例えば、乳癌）、フルベストラント（例えば、乳癌）、レトラゾール（例えば、乳癌）、エクセメスタン（例えば、乳癌）、アザシチジン（例えば、骨髄異形成症候群）、マイトマイシンＣ（例えば、胃腸癌、肛門癌、および乳癌）、ダクチノマイシン（例えば、ウィルムス腫瘍、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、絨毛性腫瘍、精巣癌、および卵巣癌）、エルロチニブ（例えば、非小細胞肺癌および膵臓癌）、ソラフェニブ（例えば、腎臓癌および肝臓癌）、テムシロリムス（例えば、肝臓癌）、ボルテゾミブ（例えば、多発性骨髄腫およびマントル細胞リンパ腫）、ペガスパルガーゼ（例えば、急性リンパ芽球性白血病）、カボメティクス（例えば、肝細胞癌、甲状腺髄様癌、および腎細胞癌）、キイトルーダ（例えば、子宮頸癌、胃癌、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌、尿路上皮癌、および頭頸部の扁平上皮癌）、ニボルマブ（例えば、結腸直腸癌、肝細胞癌、黒色腫、非小細胞肺癌、腎細胞癌、小細胞肺癌および尿路上皮癌）、およびレゴラフェニブ（例えば、結腸直腸、消化管間質腫瘍、および肝細胞癌）などの、少なくとも１つの他の抗癌剤と組み合わせて使用することができる。
医薬品キット
本発明の組成物は、キットまたは医薬システムに組み立てることができる。本発明のこの態様によるキットまたは医薬システムは、箱、カートン、チューブなどのキャリアまたはパッケージを含み、その中に本発明の化合物、または化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含有するバイアル、チューブ、アンプルまたはボトルなどの１つ以上の容器が厳密に封入され、化合物および担体は、同じまたは別々の容器内に配置され得る。本発明のキットまたは医薬システムはまた、化合物および組成物を使用するための印刷された説明書を含み得る。
本発明の組成物は、キットまたは医薬システムに組み立てることができる。本発明のこの態様によるキットまたは医薬システムは、箱、カートン、チューブなどのキャリアまたはパッケージを含み、その中に本発明の化合物、または化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含有するバイアル、チューブ、アンプルまたはボトルなどの１つ以上の容器が厳密に封入され、化合物および担体は、同じまたは別々の容器内に配置され得る。本発明のキットまたは医薬システムはまた、化合物および組成物を使用するための印刷された説明書を含み得る。
本発明のこれらおよび他の態様は、本発明の特定の実施形態を説明することを意図しているが、特許請求の範囲によって定義されるその範囲を限定することを意図していない以下の実施例を考慮するとさらに理解されるであろう。
本発明のこれらおよび他の態様は、本発明の特定の実施形態を説明することを意図しているが、特許請求の範囲によって定義されるその範囲を限定することを意図していない以下の実施例を考慮するとさらに理解されるであろう。
実施例１：３－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－Ｎ－フェニルベンゼンスルホンアミド（７９）の合成－一般方法Ａ
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）中の３－（６－ブロモ－３－オキソ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１１．５ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、［１，１’’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して残渣を得、次いで、これを酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（５００ｍＬ）に溶解した。水（５００ｍＬ）を添加し、層を分離した。固体塩化ナトリウムを、ＮａＣｌの飽和に達する（固体ＮａＣｌが見え、溶解しない）まで激しく撹拌しながら水相に添加した。未溶解のＮａＣｌを除去し、水相をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５００ｍＬ×２）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１～１００％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、標記化合物を黄色固体として得た（１．１ｇ、３６％）。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：４２６．３。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）中の３－（６－ブロモ－３－オキソ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１１．５ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、［１，１’’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して残渣を得、次いで、これを酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（５００ｍＬ）に溶解した。水（５００ｍＬ）を添加し、層を分離した。固体塩化ナトリウムを、ＮａＣｌの飽和に達する（固体ＮａＣｌが見え、溶解しない）まで激しく撹拌しながら水相に添加した。未溶解のＮａＣｌを除去し、水相をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５００ｍＬ×２）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１～１００％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、標記化合物を黄色固体として得た（１．１ｇ、３６％）。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：４２６．３。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）の混合物に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加した。懸濁液を水素雰囲気下、室温（ｒｔ）で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ）で希釈し、濾過し、濃縮して標記化合物を黄色固体として得（１．０ｇ、９１％）、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：４２８．３。
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）の混合物に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加した。懸濁液を水素雰囲気下、室温（ｒｔ）で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ）で希釈し、濾過し、濃縮して標記化合物を黄色固体として得（１．０ｇ、９１％）、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：４２８．３。
３－（１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２．３ｍｍｏＬ）に、４．０Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（６ｍＬ）を添加し、反応容器を閉じ、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、標記化合物を黄色固体として得（１．０ｇ、１００％）、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：３２８．３。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２．３ｍｍｏＬ）に、４．０Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（６ｍＬ）を添加し、反応容器を閉じ、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、標記化合物を黄色固体として得（１．０ｇ、１００％）、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：３２８．３。
３－（クロロメチル）－Ｎ－フェニルベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のアニリン（４６ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）の室温溶液に、ピリジン（３５．３ｍｇ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。次いで、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－（クロロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を０℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水間で分配し、クエン酸を添加することによってｐＨを４～５に調整した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、標記化合物を黄色油として得た（１１０ｍｇ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＩ－、ｍ／ｚ）：２８０。
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のアニリン（４６ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）の室温溶液に、ピリジン（３５．３ｍｇ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。次いで、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－（クロロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を０℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水間で分配し、クエン酸を添加することによってｐＨを４～５に調整した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、標記化合物を黄色油として得た（１１０ｍｇ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＩ－、ｍ／ｚ）：２８０。
３－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－Ｎ－フェニルベンゼンスルホンアミド（７９）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－（１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１１７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（３６０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３－（クロロメチル）－Ｎ－フェニルベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで反応物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物を黄色固体として得た（５６．１ｍｇ、３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．９（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｂｒ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．９１－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．６４－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．６３（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：５７３．３．
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－（１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１１７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（３６０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３－（クロロメチル）－Ｎ－フェニルベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで反応物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物を黄色固体として得た（５６．１ｍｇ、３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．９（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｂｒ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．９１－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．６４－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．６３（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：５７３．３．
実施例２：Ｎ－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（３６）の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－（１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２５２ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２－クロロ－４－イソシアナト－１－メチルベンゼン（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物を黄色固体として得た（１７．１ｍｇ、１３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．１２－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，３Ｈ），２．９６－２．９０（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．４８－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０４－２．００（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．６９－１．６０（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４９５．２．
実施例３：３－（１－オキソ－５－（２－フェニルピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（７２）の合成－一般方法Ｂ
ベンジル４－ヒドロキシ－６－フェニルピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
丸底フラスコ中の無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）に、ＰｈＭｇＢｒ（９１．６３ｍＬ、９１．６３ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、得られた溶液を－２５℃に冷却した。４－メトキシピリジン（１０．００ｇ、９１．６３ｍｍｏｌ）、続いてＣｂｚＣｌ（１５．５８ｇ、９１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下、－２５℃で１．５時間撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液（２Ｍ、６０ｍＬ）を用いて－２５℃でゆっくりとクエンチした。１５分間撹拌した後、混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、標記化合物を白色固体として得た（２５ｇ、８９％）。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：３０８．１０。
丸底フラスコ中の無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）に、ＰｈＭｇＢｒ（９１．６３ｍＬ、９１．６３ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、得られた溶液を－２５℃に冷却した。４－メトキシピリジン（１０．００ｇ、９１．６３ｍｍｏｌ）、続いてＣｂｚＣｌ（１５．５８ｇ、９１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下、－２５℃で１．５時間撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液（２Ｍ、６０ｍＬ）を用いて－２５℃でゆっくりとクエンチした。１５分間撹拌した後、混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、標記化合物を白色固体として得た（２５ｇ、８９％）。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：３０８．１０。
ベンジル４－ヒドロキシ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシレートおよびベンジル４－オキソ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のベンジル４－ヒドロキシ－６－フェニルピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２０．０ｇ、６５．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ－セレクトリド（１６２．８７ｍＬ、１６２．８７ｍｍｏｌ）をＮ２下、－２５℃で滴下した。混合物をＮ２下、－２５℃で３時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（３％、４００ｍＬ）を用いて－２５℃でクエンチし、次いで、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でさらに希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル４－ヒドロキシ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシレートを黄色油として（１５．６ｇ、７４％）、およびベンジル４－オキソ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシレートを黄色油（４ｇ、２０％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：３１２．２０。
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のベンジル４－ヒドロキシ－６－フェニルピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２０．０ｇ、６５．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ－セレクトリド（１６２．８７ｍＬ、１６２．８７ｍｍｏｌ）をＮ２下、－２５℃で滴下した。混合物をＮ２下、－２５℃で３時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（３％、４００ｍＬ）を用いて－２５℃でクエンチし、次いで、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でさらに希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル４－ヒドロキシ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシレートを黄色油として（１５．６ｇ、７４％）、およびベンジル４－オキソ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシレートを黄色油（４ｇ、２０％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：３１２．２０。
ＤＭＳＯ（９０ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシレート（１５．６ｇ、５０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（４２．１４ｇ、１５０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏ（４５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル４－オキソ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシレートを黄色油として得た（１０．５ｇ、６８％）。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：３１０．１５。
ベンジル６－フェニル－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
ＴＨＦ（４５ｍＬ）中のベンジル４－オキソ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（９．２７ｍＬ、９．２７ｍｍｏｌ）をＮ２下、－７８℃で滴下した。混合物を０℃に加温し、１時間撹拌し、次いで、－７８℃に冷却した。混合物に、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（１．７２ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、Ｎ２下で１６時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和４０ｍＬ）で０℃でクエンチし、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、標記化合物を黄色油として得た（０．５ｇ、３５％）。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：４４２．１５。
ＴＨＦ（４５ｍＬ）中のベンジル４－オキソ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（９．２７ｍＬ、９．２７ｍｍｏｌ）をＮ２下、－７８℃で滴下した。混合物を０℃に加温し、１時間撹拌し、次いで、－７８℃に冷却した。混合物に、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（１．７２ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、Ｎ２下で１６時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和４０ｍＬ）で０℃でクエンチし、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、標記化合物を黄色油として得た（０．５ｇ、３５％）。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：４４２．１５。
ベンジル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－６－フェニル－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物ベンジル６－フェニル－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（３４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および３－［３－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２３８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＥｔＮｉ－Ｐｒ２（１６５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で加熱し、マイクロ波反応器中で１６時間撹拌した。反応混合物を次いで濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に懸濁し、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９９：１）によって、次いで分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、標記化合物を黄色固体として得た（９０ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：５３６．３０。
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物ベンジル６－フェニル－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（３４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および３－［３－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２３８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＥｔＮｉ－Ｐｒ２（１６５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で加熱し、マイクロ波反応器中で１６時間撹拌した。反応混合物を次いで濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に懸濁し、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９９：１）によって、次いで分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、標記化合物を黄色固体として得た（９０ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：５３６．３０。
３－（１－オキソ－５－（２－フェニルピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（７２）
ＴＨＦ（７ｍＬ）中のベンジル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－６－フェニル－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）および１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下にて室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を黄色固体として得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を白色固体として得た（４．３ｍｇ、７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．５０（ｍ，３Ｈ），５．１３－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３９（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１８－１．９６（ｍ，５Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４０４．２５．
ＴＨＦ（７ｍＬ）中のベンジル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－６－フェニル－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）および１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下にて室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を黄色固体として得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を白色固体として得た（４．３ｍｇ、７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．５０（ｍ，３Ｈ），５．１３－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３９（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１８－１．９６（ｍ，５Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４０４．２５．
実施例４：３－（１－オキソ－５－（１－（（２－フェノキシピリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４３）の合成
２－フェノキシイソニコチノニトリル
フェノール（６．８ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３５．３ｇ、１０８．３ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（５０ｍＬ）中の２－クロロイソニコチノニトリル（１０ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１で溶出）によって精製して、標記化合物を白色固体として得た（８．２ｇ、５７．９５％）。
フェノール（６．８ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３５．３ｇ、１０８．３ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（５０ｍＬ）中の２－クロロイソニコチノニトリル（１０ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１で溶出）によって精製して、標記化合物を白色固体として得た（８．２ｇ、５７．９５％）。
２－フェノキシイソニコチンアルデヒド
２－フェノキシイソニコチノニトリル（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を－７０℃で０．５時間撹拌し、次いで、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（５ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、水（５０ｍＬ）を添加した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１で溶出）によって精製して、標記化合物を白色固体として得た（２２０ｍｇ、４３．４％）。
２－フェノキシイソニコチノニトリル（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を－７０℃で０．５時間撹拌し、次いで、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（５ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、水（５０ｍＬ）を添加した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１で溶出）によって精製して、標記化合物を白色固体として得た（２２０ｍｇ、４３．４％）。
３－（１－オキソ－５－（１－（（２－フェノキシピリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４３）
１：１（ｖ：ｖ）のＤＭＦ（３ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液中の２－フェノキシイソニコチンアルデヒド（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３－（１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡＣ）３（１５９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で水相を抽出した。合わせた有機相を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物を白色固体として得た（３．０ｍｇ、２．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．６８－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．４２－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６７（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：５１１．２３．
１：１（ｖ：ｖ）のＤＭＦ（３ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液中の２－フェノキシイソニコチンアルデヒド（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３－（１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡＣ）３（１５９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で水相を抽出した。合わせた有機相を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物を白色固体として得た（３．０ｍｇ、２．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．６８－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．４２－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６７（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：５１１．２３．
実施例５：３－（１－オキソ－５－（１－（３－（ピリジン－２－イルアミノ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４２）の合成－一般方法Ｃ
３－（ピリジン－２－イルアミノ）フェニル）メタノール
ジオキサン（５ｍＬ）中の２－ブロモピリジン（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、（３－アミノフェニル）メタノール（０．８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）および４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波反応器中にて１３０℃で５分間加熱した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。相を分離し、有機相を減圧下で取り除き、次いで残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１で溶出）によって精製して、標記化合物を黄色油として得た（３００ｍｇ、２３．６％）。
ジオキサン（５ｍＬ）中の２－ブロモピリジン（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、（３－アミノフェニル）メタノール（０．８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）および４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波反応器中にて１３０℃で５分間加熱した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。相を分離し、有機相を減圧下で取り除き、次いで残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１で溶出）によって精製して、標記化合物を黄色油として得た（３００ｍｇ、２３．６％）。
３－（ピリジン－２－イルアミノ）ベンズアルデヒド
酸化マンガン（ＩＶ）（２０８ｍｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３－（ピリジン－２－イルアミノ）フェニル）メタノール（２４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１で溶出）によって精製して、標記化合物を黄色油として得た（１８０ｍｇ、７５．６％）。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１９９．０９。
酸化マンガン（ＩＶ）（２０８ｍｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３－（ピリジン－２－イルアミノ）フェニル）メタノール（２４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１で溶出）によって精製して、標記化合物を黄色油として得た（１８０ｍｇ、７５．６％）。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１９９．０９。
３－（１－オキソ－５－（１－（３－（ピリジン－２－イルアミノ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６ジオン（４２）
３－（ピリジン－２－イルアミノ）ベンズアルデヒドを、化合物４３（実施例５）について記載したのと同様の手順を用いて化合物４２に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．２１－８．１１（ｍ，２Ｈ），７．７２－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７４－６．７１（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１１．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１８．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝１１．３ Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６７（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：５１０．３５．
３－（ピリジン－２－イルアミノ）ベンズアルデヒドを、化合物４３（実施例５）について記載したのと同様の手順を用いて化合物４２に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．２１－８．１１（ｍ，２Ｈ），７．７２－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７４－６．７１（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１１．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１８．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝１１．３ Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６７（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：５１０．３５．
実施例６：１－（（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェノキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（４５）の合成－一般方法Ｄ
（１－シアノシクロプロピル）メチルメタンスルホネート
１－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（６８０ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、１０分間撹拌した。ＴＥＡ（１．５６ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応物を０℃で１時間保持した。ＭｓＣｌ（１．１８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応物を１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、有機相を分離し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５で溶出）によって精製して、標記化合物を白色固体として得た（４２０ｍｇ、４６．６％）。
１－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（６８０ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、１０分間撹拌した。ＴＥＡ（１．５６ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応物を０℃で１時間保持した。ＭｓＣｌ（１．１８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応物を１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、有機相を分離し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５で溶出）によって精製して、標記化合物を白色固体として得た（４２０ｍｇ、４６．６％）。
１－（（４－ホルミルフェノキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
フェノール（４７４ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、（１－シアノシクロプロピル）メチルメタンスルホネート（６８０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０７４ｍｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。反応物を次いで濃縮し、次いで残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を次いで減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／３で溶出）によって精製して、標記化合物を黄色固体として得た（３００ｍｇ、３８．４％）。
フェノール（４７４ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、（１－シアノシクロプロピル）メチルメタンスルホネート（６８０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０７４ｍｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。反応物を次いで濃縮し、次いで残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を次いで減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／３で溶出）によって精製して、標記化合物を黄色固体として得た（３００ｍｇ、３８．４％）。
１－（（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェノキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（４５）
１－（（４－ホルミルフェノキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルボニトリルを、化合物４３（実施例５）について記載したのと同様の手順を用いて化合物４５に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．９８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），６．９７－６．８７（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．０７－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝２８．５，１４．３ Ｈｚ，３Ｈ），２．３７（ｑｄ，Ｊ＝１３．４，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝１１．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．１０（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：５１３．１５．
１－（（４－ホルミルフェノキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルボニトリルを、化合物４３（実施例５）について記載したのと同様の手順を用いて化合物４５に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．９８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），６．９７－６．８７（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．０７－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝２８．５，１４．３ Ｈｚ，３Ｈ），２．３７（ｑｄ，Ｊ＝１３．４，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝１１．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．１０（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：５１３．１５．
実施例７：３－（１－オキソ－５－（１－（３－（フェニルアミノ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４６）の合成－一般方法Ｅ
３－（フェニルアミノ）ベンズアルデヒド
ｔ－ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中のアニリン（１．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、３－ブロモベンズアルデヒド（２．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ｘ－ｐｈｏｓ（６００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１で溶出）によって精製して、標記化合物を黄色固体として得た（４００ｍｇ、１０％）。
ｔ－ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中のアニリン（１．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、３－ブロモベンズアルデヒド（２．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ｘ－ｐｈｏｓ（６００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１で溶出）によって精製して、標記化合物を黄色固体として得た（４００ｍｇ、１０％）。
３－（１－オキソ－５－（１－（３－（フェニルアミノ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４６）
３－（フェニルアミノ）ベンズアルデヒドを、化合物４３（実施例５）について記載したのと同様の手順を用いて化合物４６に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｔ，Ｊ＝２０．１，７．９ Ｈｚ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．７４（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１１．３ Ｈｚ，２Ｈ），２．９２－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．０２－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．６４（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：５０９．２５．
３－（フェニルアミノ）ベンズアルデヒドを、化合物４３（実施例５）について記載したのと同様の手順を用いて化合物４６に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｔ，Ｊ＝２０．１，７．９ Ｈｚ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．７４（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１１．３ Ｈｚ，２Ｈ），２．９２－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．０２－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．６４（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：５０９．２５．
実施例８：３－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－Ｎ－フェニルベンズアミド（８６）の合成－一般方法Ｆ
３－（クロロメチル）－Ｎ－フェニルベンズアミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のアニリン（１００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および３－（クロロメチル）ベンゾイルクロリド（２０３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（２６１ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１で溶出）によって精製して、標記化合物を白色固体として得た（１１１ｍｇ、５３．４％）。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のアニリン（１００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および３－（クロロメチル）ベンゾイルクロリド（２０３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（２６１ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１で溶出）によって精製して、標記化合物を白色固体として得た（１１１ｍｇ、５３．４％）。
３－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－Ｎ－フェニルベンズアミド（８６）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－（クロロメチル）－Ｎ－フェニルベンズアミド（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、３－（１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１３３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１４９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４１４ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を白色固体として得た（２５ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，７．９ Ｈｚ，３Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１８．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．４４－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１４．９ Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：５３７．２４．
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－（クロロメチル）－Ｎ－フェニルベンズアミド（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、３－（１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１３３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１４９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４１４ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を白色固体として得た（２５ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，７．９ Ｈｚ，３Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１８．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．４４－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１４．９ Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：５３７．２４．
実施例９：３－（１－オキソ－５－（１－（（１－オキソ－２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１０５）の合成－一般方法Ｇ
２－フェニル－７－ビニル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
トルエン（２０ｍＬ）中の７－ビニル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（８００ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（１８８６ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３５１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（３３３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２４５０ｍｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下、１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）間で分配し、有機相を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、標記化合物を黄色固体として得た（４００ｍｇ、３４．７％）。
トルエン（２０ｍＬ）中の７－ビニル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（８００ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（１８８６ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３５１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（３３３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２４５０ｍｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下、１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）間で分配し、有機相を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、標記化合物を黄色固体として得た（４００ｍｇ、３４．７％）。
１－オキソ－２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－カルバルデヒド
ＤＣＭ（４ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）との混合物中の２－フェニル－７－ビニル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、オゾンを反応物に流してバブリングさせながら、－７８℃で５分間撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取シリカゲルＴＬＣで精製して、標記化合物を黄色油として得た（２４０ｍｇ、２４．８％）。
ＤＣＭ（４ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）との混合物中の２－フェニル－７－ビニル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、オゾンを反応物に流してバブリングさせながら、－７８℃で５分間撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取シリカゲルＴＬＣで精製して、標記化合物を黄色油として得た（２４０ｍｇ、２４．８％）。
３－（１－オキソ－５－（１－（（１－オキソ－２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１０５）
ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物中の１－オキソ－２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、３－（１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１７４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を約２ｍＬまで濃縮し（ほとんどのＤＣＭを除去した）、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を白色固体として得た（３０ｍｇ、１３．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｑ，Ｊ＝６．３，４．８ Ｈｚ，６Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔｔ，Ｊ＝５．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝２１．５，１１．２ Ｈｚ，３Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｑｄ，Ｊ＝１３．１，４．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝１１．３ Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．６５（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：５４９．２８．
ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物中の１－オキソ－２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、３－（１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１７４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を約２ｍＬまで濃縮し（ほとんどのＤＣＭを除去した）、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を白色固体として得た（３０ｍｇ、１３．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｑ，Ｊ＝６．３，４．８ Ｈｚ，６Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔｔ，Ｊ＝５．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝２１．５，１１．２ Ｈｚ，３Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｑｄ，Ｊ＝１３．１，４．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝１１．３ Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．６５（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：５４９．２８．
実施例１０：３－（５－（１－（３－（（３－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１３５）の合成－一般方法Ｈ
３－（（３－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ベンズアルデヒド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（３－アミノフェニル）ジメチルホスフィンオキシド（１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、３－ヨードベンズアルデヒド（１６５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１で溶出）によって精製して、標記化合物を白色固体として得た（５０ｍｇ、２６．４％）。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（３－アミノフェニル）ジメチルホスフィンオキシド（１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、３－ヨードベンズアルデヒド（１６５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１で溶出）によって精製して、標記化合物を白色固体として得た（５０ｍｇ、２６．４％）。
３－（５－（１－（３－（（３－ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１３５）
３－（（３－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ベンズアルデヒドを、化合物４３（実施例５）について記載したのと同様の手順を用いて化合物１３５に変換した。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１０．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．９２－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝１６．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１６．２ Ｈｚ，４Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：５８５．２６．
３－（（３－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ベンズアルデヒドを、化合物４３（実施例５）について記載したのと同様の手順を用いて化合物１３５に変換した。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１０．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．９２－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝１６．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１６．２ Ｈｚ，４Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：５８５．２６．
実施例１１：３－（１－オキソ－５－（１－（（３－オキソ－２－フェニルイソインドリン－５－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１４６）の合成－一般方法Ｉ
ジメチル４－（ブロモメチル）イソフタレート
ＣＣｌ４（２１０ｍＬ）中のジメチル４－メチルイソフタレート（１５．３ｇ、７３．４８ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１５．６９ｇ、８８．１８ｍｍｏｌ）およびＢＰＯ（１．７８ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、８５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８０／１で溶出）によって精製して、標記化合物を黄色固体として得た（１０ｇ、４８％）。
ＣＣｌ４（２１０ｍＬ）中のジメチル４－メチルイソフタレート（１５．３ｇ、７３．４８ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１５．６９ｇ、８８．１８ｍｍｏｌ）およびＢＰＯ（１．７８ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、８５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８０／１で溶出）によって精製して、標記化合物を黄色固体として得た（１０ｇ、４８％）。
メチル３－オキソ－２－フェニルイソインドリン－５－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のジメチル４－（ブロモメチル）イソフタレート（１０ｇ、３４．７１ｍｍｏｌ）、アニリン（３．２３ｇ、３４．７１ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１０．５７ｇ、６９．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗標記化合物を黄色固体として得（５．０７ｇ、５４．５％）、これをさらに精製することなく使用した。
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のジメチル４－（ブロモメチル）イソフタレート（１０ｇ、３４．７１ｍｍｏｌ）、アニリン（３．２３ｇ、３４．７１ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１０．５７ｇ、６９．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗標記化合物を黄色固体として得（５．０７ｇ、５４．５％）、これをさらに精製することなく使用した。
６－（ヒドロキシメチル）－２－フェニルイソインドリン－１－オン
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のメチル３－オキソ－２－フェニルイソインドリン－５－カルボキシレート（５．０７ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌し、次いでＬｉＢＨ４（３７．９６ｍＬ、７５．９２ｍｍｏｌ、２Ｍ）をゆっくり添加した。０℃で５分間撹拌した後、反応物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２００ｍＬ、ｖ：ｖ、２０：１）および水（５０ｍＬ）で分配し、有機相を分離し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１で溶出）によって精製して、標記化合物を白色固体として得た（３ｇ、６６．６％）。
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のメチル３－オキソ－２－フェニルイソインドリン－５－カルボキシレート（５．０７ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌し、次いでＬｉＢＨ４（３７．９６ｍＬ、７５．９２ｍｍｏｌ、２Ｍ）をゆっくり添加した。０℃で５分間撹拌した後、反応物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２００ｍＬ、ｖ：ｖ、２０：１）および水（５０ｍＬ）で分配し、有機相を分離し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１で溶出）によって精製して、標記化合物を白色固体として得た（３ｇ、６６．６％）。
６－（クロロメチル）－２－フェニルイソインドリン－１－オン
塩化チオニル（１９８．８７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を、６－（ヒドロキシメチル）－２－フェニルイソインドリン－１－オン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を次いで濃縮して、粗標記化合物を白色固体として得（１００ｍｇ）、これをさらに精製することなく使用した。
塩化チオニル（１９８．８７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を、６－（ヒドロキシメチル）－２－フェニルイソインドリン－１－オン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を次いで濃縮して、粗標記化合物を白色固体として得（１００ｍｇ）、これをさらに精製することなく使用した。
３－（１－オキソ－５－（１－（（３－オキソ－２－フェニルイソインドリン－５－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１４６）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－（クロロメチル）－２－フェニルイソインドリン－１－オン（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、３－（１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１１２．９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４６．５３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３１４．１２ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を次いで分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を白色固体として得た（１６．６ｍｇ、９．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．００（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．１０（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１７．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１１．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｔ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．０５－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｓ，４Ｈ）．
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－（クロロメチル）－２－フェニルイソインドリン－１－オン（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、３－（１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１１２．９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４６．５３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３１４．１２ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を次いで分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を白色固体として得た（１６．６ｍｇ、９．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．００（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．１０（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１７．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１１．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｔ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．０５－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｓ，４Ｈ）．
実施例１２：３－（１－オキソ－５－（１－（（１－オキソ－２－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－８－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１８３）の合成－一般方法Ｊ
７－ブロモ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンオキシム
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の７－ブロモ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（１０．０ｇ、４４．４３ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（３．４ｇ、４８．８７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（６．５４ｇ、６６．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、８０℃で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、固体残渣を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて粗標記化合物（１４．３ｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の７－ブロモ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（１０．０ｇ、４４．４３ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（３．４ｇ、４８．８７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（６．５４ｇ、６６．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、８０℃で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、固体残渣を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて粗標記化合物（１４．３ｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。
８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－１－オン
ＳＯＣｌ２（３７．５ｍＬ）中の７－ブロモ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンオキシム（５．００ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）溶液を５０℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を０℃に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくり添加し、次いで水性懸濁液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。層を分離し、有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（３．６ｇ）を得た。
ＳＯＣｌ２（３７．５ｍＬ）中の７－ブロモ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンオキシム（５．００ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）溶液を５０℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を０℃に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくり添加し、次いで水性懸濁液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。層を分離し、有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（３．６ｇ）を得た。
８－ビニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－１－オン
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－１－オン（２．６０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（ビニル）－ボラン－カリウム塩（２．９３ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－メチルシクロヘキサンアミン（４．２６ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｄｐｆ）Ｃｌ２（７９８．６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、９０℃で１６時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）によって分配した。有機相を分離し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（２．８ｇ）を得た。
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－１－オン（２．６０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（ビニル）－ボラン－カリウム塩（２．９３ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－メチルシクロヘキサンアミン（４．２６ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｄｐｆ）Ｃｌ２（７９８．６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、９０℃で１６時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）によって分配した。有機相を分離し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（２．８ｇ）を得た。
２－フェニル－８－ビニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－１－オン
１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）中の８－ビニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－１－オン（８００．０ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（４．３６ｇ、２１．４０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３２５．１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、１，１０フェナントロリン（３０８．０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２．７２ｇ、１２．８３ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下、１１０℃で１６時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）によって分配した。有機相を分離し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（６００ｍｇ）を得た。
１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）中の８－ビニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－１－オン（８００．０ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（４．３６ｇ、２１．４０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３２５．１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、１，１０フェナントロリン（３０８．０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２．７２ｇ、１２．８３ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下、１１０℃で１６時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）によって分配した。有機相を分離し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（６００ｍｇ）を得た。
１－オキソ－２－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－８－カルバルデヒド
２－フェニル－８－ビニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－１－オン（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を－７８℃で撹拌し、オゾンガスを反応混合物内で１０分間泡立たせた。次いで、反応物を室温に加温し、減圧下で濃縮して残渣を得た。シリカゲル分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、標記化合物を得た（１００ｍｇ）。
２－フェニル－８－ビニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－１－オン（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を－７８℃で撹拌し、オゾンガスを反応混合物内で１０分間泡立たせた。次いで、反応物を室温に加温し、減圧下で濃縮して残渣を得た。シリカゲル分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、標記化合物を得た（１００ｍｇ）。
３－（１－オキソ－５－（１－（（１－オキソ－２－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－８－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１８３）
１－オキソ－２－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－８－カルバルデヒドを、化合物４３（実施例５）について記載されるのと同様の手順を用いて化合物１８３に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，６Ｈ），７．３０－７．２６（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｍ，Ｊ＝１３．４，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．９８－２．８６（ｍ，６Ｈ），２．６８－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，Ｊ＝１３．１，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．１６－１．９２（ｍ，６Ｈ），１．８２－１．６８（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：５７７．３５．
１－オキソ－２－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－８－カルバルデヒドを、化合物４３（実施例５）について記載されるのと同様の手順を用いて化合物１８３に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，６Ｈ），７．３０－７．２６（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｍ，Ｊ＝１３．４，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．９８－２．８６（ｍ，６Ｈ），２．６８－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，Ｊ＝１３．１，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．１６－１．９２（ｍ，６Ｈ），１．８２－１．６８（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：５７７．３５．
実施例１３：３－（５－（４－ヒドロキシ－１－（（３－オキソ－２－フェニルイソインドリン－５－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２００）の合成－一般方法Ｋ
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
ＤＩＥＡ（４．８ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）およびビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（１．９ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１２０ｍＬ、ｖ：ｖ、２０／１）中の３－（５－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）およびＮ－Ｂｏｃ－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステル（２２．９２ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下にて１１０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過して透明な有機溶液を得た。溶液を濃縮して粗残渣を得て、ＤＣＭ／石油エーテル（１：１）で滴定して固体を得、これを濾過し、乾燥させて粗標記化合物（７．２ｇ、９１．１％）を得、これをさらに精製することなく使用した。
ＤＩＥＡ（４．８ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）およびビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（１．９ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１２０ｍＬ、ｖ：ｖ、２０／１）中の３－（５－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）およびＮ－Ｂｏｃ－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステル（２２．９２ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下にて１１０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過して透明な有機溶液を得た。溶液を濃縮して粗残渣を得て、ＤＣＭ／石油エーテル（１：１）で滴定して固体を得、これを濾過し、乾燥させて粗標記化合物（７．２ｇ、９１．１％）を得、これをさらに精製することなく使用した。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート
フェニルシラン（２．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ／ＤＭＦ（６０ｍＬ、ｖ：ｖ：ｖ、５／５／１）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（３．９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびＭｎ（ｄｐｍ）３（２．８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物をＯ２雰囲気下にて０℃で１６時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液（２０ｍＬ）を次いで添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。ブライン（６０ｍＬ）を添加し、有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色固体として得た（１．５ｇ、３６．９％）。
フェニルシラン（２．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ／ＤＭＦ（６０ｍＬ、ｖ：ｖ：ｖ、５／５／１）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（３．９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびＭｎ（ｄｐｍ）３（２．８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物をＯ２雰囲気下にて０℃で１６時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液（２０ｍＬ）を次いで添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。ブライン（６０ｍＬ）を添加し、有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色固体として得た（１．５ｇ、３６．９％）。
３－（５－（４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４．０Ｍ、５ｍＬ）を、密閉フラスコに入れた。懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を次いで濃縮して、粗標記化合物を黄色固体として得（４８０ｍｇ、定量的）、これをさらに精製することなく使用した。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４．０Ｍ、５ｍＬ）を、密閉フラスコに入れた。懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を次いで濃縮して、粗標記化合物を黄色固体として得（４８０ｍｇ、定量的）、これをさらに精製することなく使用した。
３－（５－（４－ヒドロキシ－１－（（３－オキソ－２－フェニルイソインドリン－５－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２００）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２０．００ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、３－（５－（４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（３２．０２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５３．６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによる反応モニタリングは、４０％の変換を示した。懸濁液を濾過して透明な有機相を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を白色固体として得た（４．４ｍｇ、９．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｓ，４Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），５．１４－５．００（ｍ，４Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝２０．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１８．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．０３－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．４２－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，４Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１１．５ Ｈｚ，２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：５６５．３．
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２０．００ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、３－（５－（４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（３２．０２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５３．６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによる反応モニタリングは、４０％の変換を示した。懸濁液を濾過して透明な有機相を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を白色固体として得た（４．４ｍｇ、９．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｓ，４Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），５．１４－５．００（ｍ，４Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝２０．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１８．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．０３－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．４２－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，４Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１１．５ Ｈｚ，２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：５６５．３．
実施例１４：液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）データ
反応モニタリングおよび最終的な化合物の特性評価は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ １８カラム（２．７μｍ、４．６×５０ｍｍ）を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤシリーズ（バイナリポンプおよびダイオードアレイ検出器）を使用して行った。移動相：Ａ：水中０．０５％ギ酸塩（ｖ／ｖ）、Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ギ酸塩（ｖ／ｖ）。流速：２５℃で１ｍＬ／分。ＭＳ：２０２０、四重極型ＬＣ／ＭＳ、イオン源：ＡＰＩ－ＥＳＩ、ＴＩＣ：１００～９００ｍ／ｚ；乾燥ガス流量：１５Ｌ／分；ネブライザー圧力：１．５Ｌ／分；乾燥ガス温度：２５０℃、Ｖｃａｐ：４５００Ｖ。
実施例１５：細胞分解ＧＦＰアッセイ
ＭＣＳ－ｅＧＦＰ－Ｐ２Ａ－ｍＣｈｅｒｒｙを含むように改変された哺乳動物ｐｃＤＮＡ ５／ＦＲＴベクター（アンピシリンおよびハイグロマイシンＢ耐性）に、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ２、ＧＳＰＴ１をサブクローニングした。ｅＧＦＰ－タンパク質融合物およびｍＣｈｅｒｒｙレポーターを発現する安定な細胞株を、Ｆｌｉｐ－Ｉｎ ２９３システムを使用して生成した。プラスミド（０．３μｇ）およびｐＯＧ４４（４．７μｇ）ＤＮＡを、０．０５ｍｇ／ｍＬのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標））を含有する１００μＬのＯｐｔｉ－ＭＥＭ Ｉ（Ｇｉｂｃｏ（登録商標）、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（商標））培地中で２０分間プレインキュベートし、６ウェルプレート形式（Ｆａｌｃｏｎ（登録商標）、３５３０４６）のウェルあたり１．９ｍＬのＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ（登録商標）、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（商標））を含有するＦｌｉｐ－Ｉｎ ２９３細胞に添加した。細胞を４８時間後に増殖させ、選択マーカーとして５０μｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢ（ＲＥＦ１０６８７０１０、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標））を含有するＤＭＥＭ培地の１０ｃｍ２プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、４３０１６５）に移した。２～３継代後、サイクルＦＡＣＳ（ＦＡＣＳＡｒｉａ（商標）ＩＩ、ＢＤ）を使用して、ｅＧＦＰおよびｍＣｈｅｒｒｙを発現する細胞を濃縮した。
ｍＣｈｅｒｒｙレポーターとのＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ２またはＧＳＰＴ１ ＧＦＰ融合物を安定に発現する細胞を、化合物処理の前日に、１ウェルあたり１０％ ＦＢＳを含む５０μＬのＦｌｕｏｒｏＢｒｉｔｅ（商標）ＤＭＥＭ培地（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａ １８９６７）を含む３８４ウェルプレートに３０～５０％の密集度で播種した。Ｄ３００ｅ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（登録商標）（ＨＰ）を使用して化合物滴定を分注し、０．５％ ＤＭＳＯに標準化し、細胞と共に５時間インキュベートした。
アッセイプレートを、２μｍ×１μｍグリッド／ウェル形式の４８８ｎｍおよび５６１ｎｍレーザーを備えたＡｃｕｍｅｎ（登録商標）ハイコンテントイメージャー（ＴＴＰ Ｌａｂｔｅｃｈ）を使用して直ちに画像化した。得られた画像をＣｅｌｌＰｒｏｆｉｌｅｒ（商標）を用いて分析した。一連の画像解析工程（「画像解析パイプライン」）を構築した。最初に、赤色チャネルおよび緑色チャネルを整列させ、各ウェルの中央を標的とするようにトリミングした（縁部で大きく凝集した細胞の分析を回避するため）。バックグラウンド照明作用を各ウェルの赤色チャネルおよび緑色チャネルの両方について個別に計算し、種々の誤差源から３８４ウェルプレートにわたる照明変動を補正するために差し引いた。次いでさらなる工程を緑色チャネルに適用して、大きな自家蛍光アーチファクトの分析を抑制し、所与のサイズ、３０ Ａ．Ｕ．未満、および所与のスペックル形状を有する物体を選択することによって細胞特異的蛍光の分析を強化した。次いで、直径８～６０ピクセルの間の物体についての赤色チャネルフィルタリングにおいてｍＣｈｅｒｒｙ陽性細胞を特定し、集塊した物体間で識別するための強度を使用した。次いで、緑色チャネルをＧＦＰ陽性領域とＧＦＰ陰性領域とにセグメント化し、物体を、その少なくとも４０％がＧＦＰ陽性領域と重なる場合、ＧＦＰ陽性として標識した。次いで、各ウェル中のＧＦＰ陽性細胞／ｍＣｈｅｒｒｙ陽性細胞の割合を計算し、可視化のために緑色および赤色画像を再スケールした。非線形あてはめ可変勾配（ｎｏｎｌｉｎｅａｒ ｆｉｔ ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ）モデル（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して、５時間で半分解をもたらす濃度（ＤＣ５０、５ｈ）を計算した。
結果を図１Ａ～図１Ｃに示す。それらは、試験された本発明の化合物が細胞内でＩＫＺＦ２を強力に分解したことを示す。
実施例１６：ＨｉＢｉｔ－ＩＫＺＦ２アッセイ
ＨｉＢｉＴタンパク質タグ付けシステムを、ＨｉＢｉＴペプチドタグ（Ｐｒｏｍｅｇａ（商標））をＩＫＺＦ２遺伝子座（Ｎｅｏｎ（商標）Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）のＮ末端にＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９を介して挿入することによって、ＭＯＬＴ４細胞に適用した。得られたＨｉＢｉＴ－Ｈｅｌｉｏｓ安定細胞株を、１０μＭ～０．０００２６μＭの範囲の１３点濃度スキーム（１３－ｐｏｉｎｔ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｓｃｈｅｍｅ）に従って、以下の化合物で三連で処理した。示された時点で、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ（商標））を、処理された細胞におけるＨｉＢｉＴタグの生物発光を検出するために利用した。タグの存在量は発光のレベルに比例する。ＤＭＳＯへの正規化後、用量応答曲線をプロットして（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）、各化合物によってＨｉＢｉＴ－Ｈｅｌｉｏｓ分解の５０％が達成された濃度点を決定した。最高濃度点から最低濃度点までの分解の程度（発光の範囲）を計算して、Ｄｍａｘを決定した。
特許公報および非特許公報は、本発明が関係する当業者の技術レベルを示す。これらのすべての刊行物は、個々の刊行物が参照により組み込まれるものとして具体的かつ個別に示されている場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書の発明を特定の実施形態を参照して説明したが、これらの実施形態は、本明細書の原理および用途の単なる例示であることを理解されたい。したがって、例示的な実施形態に多くの修正を加えることができ、添付の特許請求の範囲によって定義される本明細書の精神および範囲から逸脱することなく他の構成を考案することができることを理解されたい。
Claims (39)
- 式Ｉの構造：
式中、
Ｒ２が、水素、アミノ、シアノ、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３が、水素、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルからなる群から独立して選択されるか、または
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、または
Ｒ３およびＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されてもよく；
Ｒ４およびＲ４’が、水素、ヒドロキシル、アミノ、アミド、カルボニル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、単環式または二環式５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ２－Ｃ６）アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで前記アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって独立してさらに置換されてもよく、または
Ｒ４およびＲ４’が、それらが結合している同じ炭素原子と一緒になって、スピロ（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、または
Ｒ４およびＲ４’が、異なる炭素原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、または
Ｒ４およびＲ４’が、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを形成し；ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されてもよく、
Ｒ５およびＲ５’が、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、および単環式または二環式５～１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく；
Ｒ６が、場合により置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール、またはＲ７置換アリールもしくはＲ７置換ヘテロアリールであり；ここで前記Ｒ７置換アリールまたはＲ７置換ヘテロアリールが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく；
またはＲ６が：
ただしＲ６が場合により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｒ４またはＲ４’の少なくとも１つが、アルキニル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、および単環式または二環式５～１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；ここで前記アルキニル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく；
Ｒ７が、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ９、－ＯＲ８，－Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ９、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、
Ｒ８が、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、および単環式または二環式５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで前記アリールまたはヘテロアリールが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく；
Ｒ９が、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、および単環式または二環式５～１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく；
Ｒ１０およびＲ１０’が、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、単環式または二環式５～１０員ヘテロアリール、ハロ、シアノ、－Ｎ（Ｒ９）２、－ＯＲ９、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ２－Ｃ６）アルキニルからなる群から独立して選択されるが、ただし、少なくとも１つのＲ１０および１つのＲ１０’が、同じ炭素原子に結合している場合、スピロ４～７員複素環もしくは３～７員炭素環を形成するか、または異なる炭素原子に結合している場合、複素環もしくは炭素環を形成し、ここで前記アルキル、複素環または炭素環が、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく；
Ｒ１１およびＲ１１’が、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、単環式または二環式５～１０員ヘテロアリール、ハロ、シアノ、－Ｎ（Ｒ９）２、－ＯＲ９、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ２－Ｃ６）アルキニルからなる群から独立して選択され；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されてもよく、または
Ｒ１１およびＲ１１’が、それらが結合している同じ炭素原子と一緒になって、スピロ（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、または
Ｒ１１およびＲ１１’が、異なる炭素原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；ここで前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく；
Ｒ１２およびＲ１３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、または単環式または二環式５～１０員ヘテロアリールを形成し、ここで前記アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく；
Ｒ１４およびＲ１４’が、それらが結合している同じ炭素原子と一緒になって、スピロ４～７員ヘテロシクロアルキル、または（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルを形成し；ここで前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく；
Ｒ１５が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、アルケニルオキシ（ａｌｋｙｅｎｙｌｏｘｙ）、アルキニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノ、Ｎ－アルキル－Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アルキル－Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－アルキル－Ｎ－アラルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、シクロアルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、Ｎ－アルキル－Ｎ－アリールアミノスルホニル、Ｎ－アルキル－Ｎ－ヘテロアリールアミノスルホニル、ホルミル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキニルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクロアルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、Ｎ－アルキル－Ｎ－アリールアミノカルボニル、Ｎ－アルキル－Ｎ－ヘテロアリールアミノカルボニル、シアノ、ニトロ、アジド、ホスフィニル、ホスフィンオキシドおよびホスホネートを含むホスホリル、環状アセタール、少なくとも１つの窒素原子を含み、前記窒素原子を介して連結された４～７員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、２つの隣接するＲ１５が、それぞれが結合しているそれぞれの原子と一緒になってアリール、またはヘテロアリール、または５～８員シクロアルキルまたは５～８員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｗ１が、－Ｏ－、－Ｓ－および－ＮＲ９－からなる群から選択され；
Ｗ２が、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－および－ＮＲ９－からなる群から選択され；
Ｗ３が、窒素、ＣＲ１１、および結合点である炭素原子からなる群から選択され；
Ｙが、－ＳＯ２－および－Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択され、
ｎ１が、０、１または２であり、
ｎ２が、０、１、２または３であり、
ｎ３が、独立して１、２または３である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体。 - Ｒ２が、水素、ハロまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ４およびＲ４’が、水素、アミド、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、単環式または二環式５～１０員ヘテロアリール、および（Ｃ２－Ｃ６）アルキニルからなる群から独立して選択され；ここで前記アルキル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されてもよいか、または
Ｒ４およびＲ４’が、それらが結合する同じ炭素原子と一緒になってスピロ（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、または
Ｒ４およびＲ４’が、異なる炭素原子上にある場合、それらが結合する前記原子と一緒になって（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；ここで前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されてもよく；
Ｒ５およびＲ５’が、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルおよび（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；ここで前記アルキルが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されてもよく；
Ｒ６が場合により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであるか、またはＲ６がＲ７置換アリールまたはＲ７置換ヘテロアリールであり；ここで前記Ｒ７置換アリールまたはＲ７置換ヘテロアリールが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されてもよく；
またはＲ６が：
ただしＲ６が場合により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｒ４またはＲ４’の少なくとも１つが、アルキニル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、および単環式または二環式５～１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；ここで前記アルキニル、アリール、またはヘテロアリールが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく；
Ｒ７が、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ９、－ＯＲ８，－Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ９、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、
Ｒ８が、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、および単環式または二環式５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで前記アリールまたはヘテロアリールが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく；
Ｒ９が、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、および単環式または二環式５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく；
Ｒ１０およびＲ１０’が、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、単環式または二環式５～１０員ヘテロアリール、およびハロからなる群から独立して選択されるが、ただし、少なくとも１つのＲ１０および１つのＲ１０’が、同じ炭素原子に結合している場合、スピロ４～７員複素環もしくは３～７員炭素環を形成するか、または異なる炭素原子に結合している場合、４～７員複素環もしくは３～７員炭素環を形成し、ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく；
Ｒ１１およびＲ１１’が、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、単環式または二環式５～１０員ヘテロアリール、およびハロからなる群から独立して選択され；ここで前記アルキル、アリールまたはヘテロアリールが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく；または
Ｒ１１およびＲ１１’が、それらが結合する同じ炭素原子と一緒になってスピロ（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；または
Ｒ１１およびＲ１１’が、異なる炭素原子上にある場合、それらが結合する前記原子と一緒になって（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；ここで前記シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって独立してさらに置換されもよく；
Ｒ１２およびＲ１３が、それらが結合する炭素原子と一緒になって（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたは単環式もしくは二環式５～１０員ヘテロアリールを形成し、ここで前記アリールまたはヘテロアリールが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく；
Ｒ１４およびＲ１４’が、それらが結合する同じ炭素原子と一緒になってスピロ４～７員ヘテロシクロアルキル、または（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルを形成し；ここで前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく；
Ｗ１が、－Ｏ－、－Ｓ－および－ＮＲ９－からなる群から選択され；
Ｗ２が、－Ｏ－、－Ｓ－および－ＮＲ９－からなる群から選択され；
Ｗ３が、窒素、ＣＲ１１、および結合点である炭素原子からなる群から選択され；
Ｙが、－ＳＯ２－および－Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択され；
ｎ１が、０、１または２であり；
ｎ２が、０、１、２または３であり；
ｎ３が、独立して１、２または３である、
請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。 - 式ＩＩの構造：
式中、
Ｌが、
Ｒ２が、水素、アミノ、シアノ、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３が、水素、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、または
Ｒ３およびＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されてもよく；
Ｒ４およびＲ４’が、水素、ヒドロキシル、アミノ、アミド、カルボニル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、単環式または二環式５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ２－Ｃ６）アルキニルからなる群から独立して選択され；ここで前記アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されてもよいか、または
Ｒ４およびＲ４’が、それらが結合する同じ炭素原子と一緒になってスピロ（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、または
Ｒ４およびＲ４’が、異なる炭素原子上にある場合、それらが結合する前記原子と一緒になって（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、または
Ｒ４およびＲ４’が、隣接する原子にある場合、それらが結合する前記原子と一緒になって（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを形成し；ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されてもよく；
Ｒ５およびＲ５’が、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、および単環式または二環式５～１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されてもよく；Ｒ６が場合により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであるか、またはＲ６がＲ７置換アリールまたはＲ７置換ヘテロアリールであり；ここで前記Ｒ７置換アリールまたはＲ７置換ヘテロアリールが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されてもよく；
またはＲ６が：
Ｒ７が、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ９、－ＯＲ８，－Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ９、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、
Ｒ８が、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、および単環式または二環式５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで前記アリールまたはヘテロアリールが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく；
Ｒ９が、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、および単環式または二環式５～１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく；
Ｒ１０およびＲ１０’が、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、単環式または二環式５～１０員ヘテロアリール、ハロ、シアノ、－Ｎ（Ｒ９）２、－ＯＲ９、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ２－Ｃ６）アルキニルからなる群から独立して選択されるが、ただし、少なくとも１つのＲ１０および１つのＲ１０’が、同じ炭素原子に結合している場合、スピロ４～７員複素環もしくは３～７員炭素環を形成するか、または異なる炭素原子に結合している場合、複素環もしくは炭素環を形成し、ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく；
Ｒ１１およびＲ１１’が、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、単環式または二環式５～１０員ヘテロアリール、ハロ、シアノ、－Ｎ（Ｒ９）２、－ＯＲ９、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ２－Ｃ６）アルキニルからなる群から独立して選択され；ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく；または
Ｒ１１およびＲ１１’が、それらが結合する同じ炭素原子と一緒になってスピロ（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか；または
Ｒ１１およびＲ１１’が、異なる炭素原子上炭素原子にあるにある場合、それらが結合する前記原子と一緒になって（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；ここで前記シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく；
Ｒ１２およびＲ１３が、それらが結合する炭素原子と一緒になって（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたは単環式もしくは二環式５～１０員ヘテロアリールを形成し、ここで前記アリールまたはヘテロアリールが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって独立してさらに置換されもよく；
Ｒ１４およびＲ１４’が、それらが結合する同じ炭素原子と一緒になってスピロ４～７員ヘテロシクロアルキル、または（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルを形成し；ここで前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって独立してさらに置換されもよく；
Ｒ１５が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、アルケニルオキシ（ａｌｋｙｅｎｙｌｏｘｙ）、アルキニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノ、Ｎ－アルキル－Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アルキル－Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－アルキル－Ｎ－アラルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、シクロアルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、Ｎ－アルキル－Ｎ－アリールアミノスルホニル、Ｎ－アルキル－Ｎ－ヘテロアリールアミノスルホニル、ホルミル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキニルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクロアルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、Ｎ－アルキル－Ｎ－アリールアミノカルボニル、Ｎ－アルキル－Ｎ－ヘテロアリールアミノカルボニル、シアノ、ニトロ、アジド、ホスフィニル、ホスフィンオキシドおよびホスホネートを含むホスホリル、環状アセタール、少なくとも１つの窒素原子を含み、前記窒素原子を介して連結された４～７員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、２つの隣接するＲ１５が、それぞれが結合しているそれぞれの原子と一緒になってアリール、またはヘテロアリール、または５～８員シクロアルキルまたは５～８員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２１が、Ｒ６、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、および単環式または二環式５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで前記アリールまたはヘテロアリールが、１つ以上の同一または異なるＲ２５基によって独立して置換されてもよく；
Ｒ２２が、アルキル、ハロアルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、および単環式または二環式５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって独立してさらに置換されてもよく；
Ｒ２３が、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ２３およびＲ４が、それらが結合する原子と一緒になって（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、または
Ｒ２３およびＲ２が、それらが結合する原子と一緒になって（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって独立してさらに置換されてもよく；
Ｒ２４が－Ｎ（Ｒ９）２、および４～７員ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここで前記ヘテロシクリルアルキルが、少なくとも１つの窒素原子を含み、前記窒素原子を介して連結し；
Ｒ２５が、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、－（ＣＨ２）０－３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２７、－ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、－ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２６Ｒ２７、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ２８、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１－３ＣＮ、－（ＣＨ２）１－３ＣＮ、－（ＣＲ２９Ｒ２９’）ＣＮ、－ＮＨ２、ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ２）０－３（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、アダマンチル、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む－Ｏ（ＣＨ２）０－３－５員または６員ヘテロアリール、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、単環式または二環式５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、および４～７員ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって独立してさらに置換されてもよく、または
２つのＲ２５基が、隣接する原子上にある場合、それらが結合している前記原子と一緒になって、１つ以上のＲ１５基によって置換されてもよいアリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを形成するか、または
２つのＲ２５基が、それらが結合している前記原子と一緒になって、１つ以上のＲ１５基によって置換されてもよい（Ｃ５－Ｃ７）シクロアルキル環、または５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２６およびＲ２７が、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２８が、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、および単環式または二環式５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって独立してさらに置換されてもよく；
Ｒ２９およびＲ２９’が、Ｒ４からなる群から独立して選択されるが、ただし、少なくとも１つのＲ２９およびＲ２９’が、それらが結合している同じ炭素原子と一緒になってスピロ（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルを形成するか、または
Ｒ２９およびＲ２９’が、隣接する炭素原子上にある場合、それらが結合している前記原子と一緒になって（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルを形成し；ここで前記シクロアルキルが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって独立してさらに置換されてもよく；
Ｗ１が、－Ｏ－、－Ｓ－および－ＮＲ９－からなる群から選択され；
Ｗ２が、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－および－ＮＲ９－からなる群から選択され；
Ｗ３が、窒素、ＣＲ１１、および結合点である炭素原子からなる群から選択され；
Ｙが、－ＳＯ２－および－Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択され、
ｎ１が、０、１または２であり、
ｎ２が、０、１、２または３であり、
ｎ３が、独立して１、２または３であり、
ｎ６およびｎ６’が、独立して０、１、２、３、４または５であるが、ただしｎ６およびｎ６’の両方が０であることはできず；
ｎ７は、１または２であり、
ｐは、０、１または２である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体。 - Ｒ２が、水素、ハロまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ４およびＲ４’が、水素、アミド、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、単環式または二環式５～１０員ヘテロアリールおよび（Ｃ２－Ｃ６）アルキニルからなる群から独立して選択され；ここで前記アルキル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されてもよいか；または
Ｒ４およびＲ４’が、それらが結合する同じ炭素原子と一緒になってスピロ（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか；または
Ｒ４およびＲ４’，が、異なる炭素原子上にある場合、それらが結合する前記原子と一緒になって（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基または４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されてもよく；
Ｒ５およびＲ５’が、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルおよび（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；ここで前記アルキルが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されてもよく；
Ｒ９が、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、および単環式または二環式５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって独立してさらに置換されてもよく；
Ｒ２１が、Ｒ６、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、および単環式または二環式５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで前記アリールまたはヘテロアリールが、１つ以上の同一または異なるＲ２５基によって場合により独立して置換されてもよく；
Ｒ２２が、アルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールおよび単環式または二環式５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで前記アルキル、アリールまたはヘテロアリールが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されてもよく；
Ｒ２３が、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２４が、－Ｎ（Ｒ９）２および４～１２員ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここで前記ヘテロシクリルアルキルが、少なくとも１つの窒素原子を含み、前記窒素原子を介して連結し；
Ｒ２５が、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２７、－ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２６Ｒ２７、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ２８、ハロゲン、－Ｏ（ＣＨ２）１－３ＣＮ、－ＮＨ２、ＣＮ、－（ＣＲ２９Ｒ２９’）ＣＮ、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む－Ｏ（ＣＨ２）０－３－５員または６員ヘテロアリール、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、単環式または二環式５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、および４～７員ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されてもよいか；または
２つのＲ２５基が、隣接する原子上にある場合、それらが結合する前記原子と一緒になって、１つ以上のＲ１５基で場合により置換されてもよいアリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールを形成するか、または
２つのＲ２５基が、それらが結合する前記原子と一緒になって、１つ以上のＲ１５基で場合により置換されてもよい（Ｃ５－Ｃ７）シクロアルキルまたは５～７員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２６およびＲ２７が、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２８が、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルおよび（Ｃ６－Ｃ１０）アリールからなる群から選択され；ここで前記アルキル、シクロアルキルまたはアリールが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されてもよく；
Ｒ２９およびＲ２９’が、Ｒ４からなる群から独立して選択されるが、ただし、少なくとも１つのＲ２９および１つのＲ２９’が、それらが結合する同じ炭素原子と一緒になってスピロ（Ｃ３－Ｃ５）シクロアルキルを形成するか；または
Ｒ２９およびＲ２９’が、隣接する炭素原子上にある場合、それらが結合する前記原子と一緒になって、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって独立してさらに置換されてもよい（Ｃ３－Ｃ５）シクロアルキルを形成し；
ｎ１が、独立して０、１または２であり、
ｎ６およびｎ６’が、独立して０、１、２、３、４または５であるが、ただしｎ６およびｎ６’の両方が０であることはできず；
ｎ７が、１または２であり、
ｐが、０、１または２であり、
Ｗ１が、－Ｏ－および－ＮＲ９－からなる群から選択される、
請求項３記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。 - ｎ１が１である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
- ｎ２が０、１または２である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
- ｎ３が１または２である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
- ｐが２である、請求項３～４のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ５およびＲ５’が独立して水素またはメチルである、請求項１記載の化合物。
- Ｒ６が、Ｒ７置換アリールまたはＲ７置換ヘテロアリールであり、前記Ｒ７置換アリールまたはＲ７置換ヘテロアリールが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよい、請求項１記載の化合物。
- Ｒ７が、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、－ＯＲ８、－Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ９、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ９）２、
- Ｒ７が、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、－ＯＲ８、－Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ９、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、
- Ｒ６が
- Ｒ６が
- Ｒ３が、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項１記載の化合物。
- Ｒ３が、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項３記載の化合物。
- Ｒ２３が、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルからなる群から選択される、請求項３記載の化合物。
- Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が水素またはヒドロキシルであり、
Ｒ４およびＲ４’がそれぞれ水素、ハロ、または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ５およびＲ５’がそれぞれ水素であり、
ｎ１が１である、
請求項１２、１４および１５のいずれか一項記載の化合物。 - Ｌが
Ｒ２が水素であり、
Ｒ４およびＲ４’がそれぞれ水素、ハロ、または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ５およびＲ５’がそれぞれ水素である、
請求項１７記載の化合物。 - Ｒ２３がヒドロキシルであり、
ｎ１が１または２である、
請求項１９記載の化合物。 - Ｒ２１が置換Ｃ６アリールであり、ただし前記アリールが少なくとも２つのＲ２５で置換され、Ｒ２５の２つが、隣接する原子上にある場合、少なくとも１つの（Ｃ６－Ｃ１０）アリールで置換されている５員もしくは６員ヘテロアリール、または１つ以上のＲ１５で場合により独立して置換されてもよい単環式もしくは二環式５～１０員ヘテロアリールを形成するか、または
Ｒ２１が置換５員または６員ヘテロアリールであり、ただし前記ヘテロアリールが少なくとも２つのＲ２５で置換され、Ｒ２５の２つが、隣接する原子上にある場合、Ｃ６アリール、または少なくとも１つの（Ｃ６－Ｃ１０）アリールで置換されている５員もしくは６員ヘテロアリール、または１つ以上のＲ１５で場合により独立して置換されてもよい単環式もしくは二環式５～１０員ヘテロアリールを形成し、
ｎ１が、１である
請求項２０記載の化合物。 - Ｒ２１が、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、または単環式もしくは二環式５～１０員ヘテロアリールであり；ここで前記アリールまたはヘテロアリールが、１つ以上の同一または異なるＲ２５基によって場合により独立して置換されもよく；
Ｒ２５が、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ２）（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む－Ｏ（ＣＨ２）－５員または６員ヘテロアリール、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、単環式または二環式５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、および４～７員ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールが、１つ以上の同一または異なるＲ１５基によって場合により独立してさらに置換されもよく、
ｎ１が、１である
請求項２０記載の化合物。 -
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体。 - 薬学的に許容される塩の形態である、請求項１～２３のいずれか一項記載の化合物。
- 治療有効量の請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 前記化合物が共結晶の形態である、請求項２５記載の医薬組成物。
- ＩＫＺＦ２（Ｈｅｌｉｏｓ）に関連し、ＩＫＺＦ２分解から利益を得る疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む方法。
- 前記疾患または障害が癌である、請求項２７記載の方法。
- 前記癌がＴ細胞白血病またはＴ細胞リンパ腫である、請求項２８記載の方法。
- 前記癌がホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫である、請求項２８記載の方法。
- 前記癌が骨髄性白血病である、請求項２８記載の方法。
- 前記癌が非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項２８記載の方法。
- 前記癌が黒色腫である、請求項２８記載の方法。
- 前記癌がトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である、請求項２８記載の方法。
- 前記癌が鼻咽頭癌（ＮＰＣ）である、請求項２８記載の方法。
- 前記癌がマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）である、請求項２８記載の方法。
- 前記癌が胸腺腫である、請求項２８記載の方法。
- 前記癌がカルチノイドである、請求項２８記載の方法。
- 前記癌が消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である、請求項２８記載の方法。
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