JP7328263B2 - 免疫調節化合物 - Google Patents

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Description

関連出願
本出願は、２０１８年６月２９日に出願された米国仮出願第６２／６９２，１７６号に対する３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下での優先権の利益を主張し、該仮出願は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
政府のライセンス権
本発明は、米国国立衛生研究所により授与された助成金番号Ｒ０１ＣＡ２１４６０８の下での政府の支援により為された。政府は本発明においてある特定の権利を有する。
セレブロン（ＣＲＢＮ）をコードする遺伝子は、記憶および学習に関する遺伝子の研究の過程において最初に同定され、該遺伝子には、大脳組織の発生におけるその仮定される役割に基づいてＣＲＢＮという名称が割り当てられたが、その理由は、他の区画の中でも海馬におけるその発現は記憶および学習プロセスと関連付けられるからである。Ｈｉｇｇｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌ．６３（１０）：１９２７－３１（２００４）
セレブロンは、ヒト脳および他の組織の細胞質、核および表在性膜中に位置する４４２アミノ酸の多機能性タンパク質である（Ｗａｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．４７７：３８８－９４（２０１６））。それは、ＤＮＡ損傷結合タンパク質－１（ＤＤＢ１）、カリン４（Ｃｕｌ４ＡおよびＣｕｌ４Ｂ）、およびカリン調節因子１（ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｃｕｌｌｉｎｓ １；ＲｏＣ１）と相互作用して、ＣＲＬ４ＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体として公知の機能的なＥ３ユビキチンリガーゼ複合体を形成する。この複合体の部分としてのセレブロンの役割は、ユビキチン－プロテアソーム経路を介するタンパク質加水分解（分解）のためにタンパク質を標的化することを含む。例えば、Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２（３）：２８７－９４（２０１１）を参照。
セレブロンは、正常細胞の他に腫瘍細胞の代謝および増殖と密接に関連付けられる。一方では、その存在は、細胞の成長および増殖を維持するために重要であるイオンチャネルの正常な代謝機能および正常な生理学的機能を確実にする。他方では、セレブロンはまた、がんなどの多くの疾患の発症に関与する。一般に、Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ９１３０６０８（２０１７）を参照。
免疫調節薬（「ＩＭｉＤｓ」）は、多発性骨髄腫の治療のためにＦＤＡにより承認されている薬物であるサリドマイドに由来する抗がん薬物の新たなクラスである。サリドマイド自体に加えて、２つのサリドマイドアナログ、レナリドミドおよびポマリドミドが（他の疾患の中で）多発性骨髄腫の治療のためにＦＤＡにより承認されている（そしてそれぞれＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）およびＰＯＭＡＬＹＳＴ（登録商標）の名称の下で販売されている）。その学術用語により示唆されるように、ＩＭｉＤｓの第１の公知の特性の１つは、Ｔ細胞においてインターロイキン－２の産生を結果としてもたらす、サイトカインモジュレーションおよびＴ細胞共刺激（Ｓｃｈａｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．＆Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．３０５：１２２２－３２（２００３））を含む免疫調節能力であった。その後に、ＩＭｉＤｓは、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞活性化ならびにＢ細胞および単球阻害を含む広範囲の免疫細胞に対する多面的な効果を有することが示された（Ｃｏｒｒａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：３８０－６（１９９９））。
セレブロンがＩＭｉＤｓの共通の一次標的として同定されている。例えば、転写因子のイカロスファミリーのメンバー、イカロスおよびアイオロス（それぞれ遺伝子イカロスファミリージンクフィンガータンパク質１（ＩＫＺＦ１）およびＩＫＺＦ３によりコードされる）は、レナリドミドおよびポマリドミドを用いた処理に応答してＴ細胞中でＣＲＬ４ＣＲＢＮのタンパク質基質としてリクルートされて、Ｔ細胞機能を調節するＩＬ－２および他のサイトカインの増進された産生を結果としてもたらすことが報告されている。Ｇａｎｄｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１６４：８１１－２１（２０１４）を参照。ポマリドミドはそうではないが、レナリドミドは、５ｑ欠失関連骨髄異形成症候群と関連付けられるＣＫ１αハプロ不全を活用するプロテインキナーゼ、カゼインキナーゼ１α（ＣＫ１α）の分解を誘導することもまた報告されている。Ｋｒｏｎｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５２３：１８３－８（２０１５）を参照。構造研究は、これらのＩＭｉＤｓは、セレブロンの表面上の浅い疎水性ポケット中で結合すること、ならびに結合は、サリドマイド、レナリドミドおよびポマリドミドに共通のグルタルイミド環により媒介されることを示した。
より最近では、「セレブロンモジュレーター」と命名されたＣＲＢＮ結合化合物が開発されている。例えば、「多面的経路修飾因子」（ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ ｐａｔｈｗａｙ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）と称される新たな化学的実体であるＣＣ－１２２は、インビトロ、インビボ、および患者においてびまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）およびＴ細胞中でセレブロンに結合してアイオロスおよびイカロスの分解を促進し、細胞自律効果および免疫賦活効果の両方を結果としてもたらす。Ｈａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １２６（６）：７７９－８９（２０１６）を参照。別の新たなセレブロンモジュレーター、ＣＣ－８８５は、サリドマイド、レナリドミドおよびポマリドミドよりも広い抗腫瘍活性を持つことが報告されている。ＣＣ－８８５は、翻訳終結因子グルタチオンＳ－トランスフェラーゼパイ遺伝子１（ＧＳＴＰ１）のセレブロン依存性のユビキチン化および分解により媒介される。Ｍａｔｙｓｋｉｅｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５３５：２５２－７（２０１６）を参照。
疾患治療におけるメディエーターとしてのセレブロンの活用はまた、それら自体疾患メディエーターである標的化されたタンパク質（例えば、ブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４））をＣＲＬ４ＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼにリクルートして標的化されたタンパク質の分解に繋がるヘテロ二機能性ＰＲＯＴＡＣ（ＰＲＯｔｅｏｌｙｓｉｓ ＴＡｒｇｅｔｉｎｇ Ｃｈｉｍｅｒａ；タンパク質分解誘導キメラ）の開発に繋がった。例えば、Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．２２（６）：７５５－６３（２０１５）を参照。
Ｈｉｇｇｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌ．６３（１０）：１９２７－３１（２００４） Ｗａｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．４７７：３８８－９４（２０１６） Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２（３）：２８７－９４（２０１１） Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ９１３０６０８（２０１７） Ｓｃｈａｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．＆Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．３０５：１２２２－３２（２００３） Ｃｏｒｒａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：３８０－６（１９９９） Ｇａｎｄｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１６４：８１１－２１（２０１４） Ｋｒｏｎｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５２３：１８３－８（２０１５） Ｈａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １２６（６）：７７９－８９（２０１６） Ｍａｔｙｓｋｉｅｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５３５：２５２－７（２０１６） Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．２２（６）：７５５－６３（２０１５）
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）：
Figure 0007328263000001
 （式中、Ａは、Ａ１、Ａ２、、Ａ３、Ａ４またはＡ５：
Figure 0007328263000002
 （式中、ＸおよびＸ１は、独立して、ＣまたはＮを表し、但し、ＸおよびＸ１の１つはＮを表し、
Ｘ１がＮを表す場合、Ｒ１は存在せず、Ｘ１がＣを表す場合、Ｒ１はＨを表し、またはＲ２およびそれらが結合した他の原子と共に、置換されていてもよい５もしくは６員の炭素環式基（例えば、置換されていてもよいフェニル基）もしくは置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基（例えば、置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール基）を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４のアルコキシ、１－ベンジル－４－ピペリジンオキシ、置換されていてもよい５もしくは６員の炭素環式基、置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基、置換されていてもよいアリール（本明細書において定義されるように、アラルキルおよびアラルコキシを包含する）、置換されていてもよいヘテロアリール（本明細書において定義されるように、ヘテロアラルキルおよびヘテロアラルコキシを包含する）、もしくはＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立して、Ｈもしくは置換基（例えば、置換されていてもよいアミン（例えば、ＮＨ２）、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４のアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４のアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール）を表す）を表し、またはＲ２は、Ｒ１およびそれらが結合した他の原子と共に、置換されていてもよい５もしくは６員の炭素環式基（例えば、置換されていてもよいフェニル基）もしくは置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基（例えば、置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール基）を形成し、
ＸがＮを表す場合、Ｒ３は存在せず、ＸがＣを表す場合、Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、置換されていてもよいアミン（例えば、ＮＨ２）、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４のアルコキシ、１－ベンジル－４－ピペリジンオキシ、置換されていてもよい５もしくは６員の炭素環式基、置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、もしくはＮＲ６Ｒ７を表し、またはＲ２およびＲ３、もしくはＲ３およびＲ４は、それらが結合した原子と共に、置換されていてもよい５もしくは６員の炭素環式基（例えば、置換されていてもよいフェニル基）もしくは置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基（例えば、置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール基）を形成し、
Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、置換されていてもよいアミン（例えば、ＮＨ２）、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４のアルコキシ、１－ベンジル－４－ピペリジンオキシ、置換されていてもよい５もしくは６員の炭素環式基、置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、もしくはＮＲ６Ｒ７を表し、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合した原子と共に、置換されていてもよい５もしくは６員の炭素環式基（例えば、置換されていてもよいフェニル基）もしくは置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基（例えば、置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール基）を形成し、
Figure 0007328263000003
 （式中、Ｒ８は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４のアルキル、置換されていてもよいアミン（例えば、ＮＨ２）、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４のアルコキシ、または置換されていてもよい５もしくは６員の炭素環式基（例えば、置換されていてもよいフェニル基）または置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基（例えば、置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール基）を表し、かつＲ９は、Ｈ、ハロ（例えば、ＣｌもしくはＦ）、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４のアルキル、置換されていてもよいアミン（例えば、ＮＨ２）、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４のアルコキシ、または置換されていてもよい５もしくは６員の炭素環式基（例えば、置換されていてもよいフェニル基）または置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基（例えば、置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール基）を表し、
Figure 0007328263000004
 （式中、Ｒ１０は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４のアルキル、置換されていてもよいアミン（例えば、ＮＨ２）、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４のアルコキシ、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、かつＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４のアルコキシ、置換されていてもよいアリール（本明細書において定義されるように、アラルキルおよびアラルコキシを包含する）、置換されていてもよいヘテロアリール（本明細書において定義されるように、ヘテロアラルキルおよびヘテロアラルコキシを包含する）、もしくはＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立して、Ｈもしくは置換基（例えば、置換されていてもよいアミン（例えば、ＮＨ２）、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４のアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４のアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール）を表す）を表し、またはＲ１１は、Ｒ１２およびそれらが結合した他の原子と共に、置換されていてもよい５もしくは６員の炭素環式基（例えば、置換されていてもよいフェニル基）もしくは置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基（例えば、置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール基）を形成し、またはＲ１２は、Ｒ１３およびそれらが結合した他の原子と共に、置換されていてもよい５もしくは６員の炭素環式基（例えば、置換されていてもよいフェニル基）もしくは置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基（例えば、置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール基）を形成し、またはＲ１３は、Ｒ１４およびそれらが結合した他の原子と共に、置換されていてもよい５もしくは６員の炭素環式基（例えば、置換されていてもよいフェニル基）もしくは置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基（例えば、置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール基）を形成し、またはＲ１４は、Ｒ１５およびそれらが結合した他の原子と共に、置換されていてもよい５もしくは６員の炭素環式基（例えば、置換されていてもよいフェニル基）もしくは置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基（例えば、置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール基）を形成し、
Figure 0007328263000005
 （式中、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、Ｈもしくは置換基（例えば、置換されていてもよいアミン（例えば、ＮＨ２）、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４のアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４のアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール）を表し、またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合した原子と共に、置換されていてもよい５もしくは６員の炭素環式基（例えば、置換されていてもよいフェニル基）、置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基（例えば、置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール基）を形成し、またはＲ１７およびＲ１８は、それらが結合した原子と共に、置換されていてもよい５もしくは６員の炭素環式基（例えば、フェニル基）、置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基（例えば、５もしくは６員のヘテロアリール基）を形成し、またはＲ１８およびＲ１９は、それらが結合した原子と共に、置換されていてもよい５もしくは６員の炭素環式基（例えば、フェニル基）、もしくは置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基（例えば、５もしくは６員のヘテロアリール基）を形成し、または
Figure 0007328263000006
 （式中、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、Ｈもしくは置換基（例えば、置換されていてもよいアミン（例えば、ＮＨ２）、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４のアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４のアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール）を表し、またはＲ２０およびＲ２１は、それらが結合した原子と共に、置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基を形成し、またはＲ２１およびＲ２２は、それらが結合した原子と共に、置換されていてもよい５もしくは６員の炭素環式基（例えば、フェニル基）、置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基（例えば、５もしくは６員のヘテロアリール基）を形成し、またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合した原子と共に、置換されていてもよい５もしくは６員の炭素環式基（例えば、フェニル基）、もしくは置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基（例えば、５もしくは６員のヘテロアリール基）を形成する）
を表す）により表される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を対象とする。
ＡがＡ１である一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の全てがＨを表すものではない。ＸがＮを表す場合などの一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の全てはＨを表す。Ｘ１がＮを表す場合などの一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の全てはＨを表す。一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つは、置換されたベンジルオキシ基（例えば、４－［［４（オキシメチル）フェニル］メチル］モルホリン）またはハロ（例えば、Ｃｌ）を表す。
ＡがＡ２である一部の実施形態では、Ｒ８はＨまたはメチルであり、かつＲ９は、Ｈ、ヒドロキシ、ＮＨ２またはハロ（例えば、Ｃｌ）である。
ＡがＡ３である一部の実施形態では、Ｒ１０はＨまたはメチルであり、かつＲ１１およびＲ１２は、それらが結合した原子と共に、置換されていてもよい５員の複素環式基を形成する。一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つは、Ｃ５～Ｃ６の複素環で置換されたベンジルまたは１－ベンジル－４－ピペリジンオキシを表す。
ＡがＡ４である一部の実施形態では、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合した原子と共に、置換されていてもよいフェニル基を形成する。一部の実施形態では、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合した原子と共に、置換されていてもよいフェニル基を形成する。一部の実施形態では、Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合した原子と共に、置換されていてもよいフェニル基を形成する。一部の実施形態では、フェニル基は非置換である。
ＡがＡ５である一部の実施形態では、Ｒ２０は、Ｈ、メチル、フェニルまたはベンジルであり、かつＲ２１、Ｒ２２、およびＲ２３はＨである。
本発明の別の態様は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を製造する方法を対象とする。
本発明のさらなる態様は、それを必要とする対象への治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の投与を伴う、異常な（例えば、脱調節された）タンパク質活性を伴う疾患または障害を治療する方法を対象とする。
本発明の化合物は、サリドマイド、レナリドミド、およびポマリドミドに共通するピロリジン－２－オンまたはピロリジン－２，５－ジオン環を欠いている。出願人は、驚くべきかつ予想外なことに、ピロリジン－２－オン環もピロリジン－２，５－ジオン環も有しなくても、本発明の化合物はセレブロンに対する親和性を有し、そのためセレブロン調節活性を呈し、免疫調節用治療剤として機能し得ることを発見した。操作のいかなる具体的な理論によっても縛られることを意図しないが、出願人は、化合物は、少なくとも部分的には、ＮＨ基とピリジン環のＮ原子との間の分子内水素結合に起因して、セレブロンへの結合をもたらすと考える。
また、操作のいかなる理論によっても縛られることを意図しないが、出願人は、本発明の化合物は、抗増殖効果と免疫調節効果との組合せにより治療的な（例えば、抗がん）効果または利益を発揮すると考える。具体的には、該化合物のセレブロンへの結合は、ＣＲＬ４ＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼに対して区別された基質特異性を付与すると考えられる。この多様化した基質特異性は、潜在的な標的の種類および数を実質的に拡大し、そのため広範囲の治療応用を与える。例えば、ＩＫＺＦ１、およびＩＫＺＦ３、ならびにＣＫ１αの発現産物に加えて、またはそれとは別に、本発明の化合物は、セレブロン依存性のユビキチン化および分解のために異なる基質の宿主を間接的に標的化してもよい。そのような基質としては、例えば、配列類似性８３ファミリーメンバーＦ（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ ８３ ｍｅｍｂｅｒ Ｆ）（ＦＡＭ８３Ｆ）、ＤＴＷドメイン含有１（ＤＴＷ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ １）（ＤＴＷＤ１）、ＩＫＺＦ２、ＩＫＺＦ４、ＩＫＺＦ５、ジンクフィンガータンパク質９１ホモログ（ＺＦＰ９１）、ＺＦＰ６２、ＺＦＰ３６リングフィンガータンパク質様（ＺＦＰ３６ ｒｉｎｇ ｆｉｎｇｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｌｉｋｅ）（ＺＦＰ３６Ｌ２）、リングフィンガータンパク質１６６（ＲＮＦ１６６）、Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ－２８（ＲＡＢ２８）、グルタチオンＳ－トランスフェラーゼパイ１（ＧＳＴＰ１）、ＧＳＰＴ２、ミトコンドリアインポート内膜トランスロカーゼサブユニットＴｉｍ１０（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｉｍｐｏｒｔ ｉｎｎｅｒ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｔｒａｎｓｌｏｃａｓｅ ｓｕｂｕｎｉｔ Ｔｉｍ１０）（ＴＩＭＭ１０）、ＧＤＮＦ誘導性ジンクフィンガータンパク質１（ＧＺＦ１）、初期増殖応答１（ＥＧＲ１）、がん過剰メチル化１（ｈｙｐｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ １）（ＨＩＣ１）、ＨＩＣ２、インスリノーマ関連タンパク質２（ＩＮＳＭ２）、ｏｄｄ－ｓｋｉｐｐｅｄ関連転写因子２（ＯＳＲ２）、タンパク質ポリブロモ－１（ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｏｌｙｂｒｏｍｏ－１）（ＰＢ１）、ＰＲドメインジンクフィンガータンパク質１５（ＰＲＤ１５）、スパルト様転写因子１（ｓｐａｌｔ ｌｉｋｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ １）（ＳＡＬＬ１）、ＳＡＬＬ３、ＳＡＬＬ４、ＷＩＺ、ジンクフィンガーおよびＢＴＢドメイン含有タンパク質１７（ｚｉｎｃ ｆｉｎｇｅｒ ａｎｄ ＢＴＢ ｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ １７）（ＺＢＴ１７）、ＺＢＴＢ３９、ＺＢＴ４１、ＺＢＴ４９、ＺＢＴ７Ａ、ＺＢＴ７Ｂ、ＺＢＴＢ２、Ｋタンパク質と相互作用するジンクフィンガータンパク質１（ｚｉｎｃ ｆｉｎｇｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｗｉｔｈ Ｋ ｐｒｏｔｅｉｎ １）（ＺＩＫ１）、ジンクフィンガータンパク質３（ＺＮＦ３）、ＺＮＦ２１７、ＺＮＦ２７６、ＺＮＦ３１６、ＺＮＦ３２４Ｂ、ＺＮＦ３３５、ＺＮＦ３９７、ＺＮＦ４０７、ＺＮＦ４０８、ＺＮＦ４６２、ＺＮＦ４８３、ＳＮＦ５１７、ＺＮＦ５２６、ＺＮＦ５８１、ＺＮＦ５８７、ＺＮＦ５８９、ＺＮＦ６１８、ＺＮＦ６４４、ＺＮＦ６４６、ＺＮＦ６５３、ＺＮ６Ｆ５４、ＺＮＦ６９２、ＺＮＦ７２４、ＺＮＦ７７１、ＺＮＦ７８２、ＺＮＦ７８４、ＺＮＦ８１４、ジンクフィンガーおよびＳＣＡＮドメイン含有１０（ｚｉｎｃ ｆｉｎｇｅｒ ａｎｄ ＳＣＡＮ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ １０）（ＺＳＣ１０）、ＺＳＣ２２、ＺＣ８２７、ならびにＵＦＭ１特異的ペプチダーゼドメイン含有ジンクフィンガー（ｚｉｎｃ ｆｉｎｇｅｒ ｗｉｔｈ ＵＦＭ１－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ｄｏｍａｉｎ）（ＺＵＦＳＰ）を挙げることができる。
これらの標的の一部は、任意の現行世代のＩＭｉＤｓにより直接的に標的化されるという点で「ドラッガブル」でない可能性がある。そのため、本発明の化合物はさらに、大きい柔軟性リンカーに起因して薬物動態上の課題を引き起こし得るセレブロン標的化分解剤と比べて有利であり得る。
図１Ａは、対照（レナリドミド）と比較した様々な本発明の免疫調節化合物（本発明の化合物２～６）によるセレブロン結合性（偏光ｍＰにおいて表される）を示すグラフである。
図１Ｂは、対照（レナリドミド）と比較した様々な本発明の免疫調節化合物（本発明の化合物２３、２４および２６）によるセレブロン結合性（偏光ｍＰにおいて表される）を示すグラフである。
他に定義されなければ、本明細書において使用される全ての科学技術用語は、本明細書における主題が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、そうでないことが指定されなければ、以下の用語は、本発明の理解を促進するために指し示される意味を有する。
本説明および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が他に明確に規定しなければ、複数の指示対象を含む。そのため、例えば、「組成物」（ａ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）への言及は２つまたはより多くのそのような組成物の混合を含み、「阻害剤」（ａｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）への言及は２つまたはより多くのそのような阻害剤の混合を含む、などである。
他に記載されなければ、「約」という用語は、「約」という用語により修飾される具体的な値の１０％以内（例えば、５％、２％または１％以内）を意味する。
「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）という移行句は、「含む」（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、「含有する」（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）、または「により特徴付けられる」と同義であり、包含的またはオープンエンドであり、かつ追加の記載されない要素または方法ステップを除外しない。対照的に、「からなる」という移行語句は、請求項中に指定されないいかなる要素、ステップ、または成分も除外する。「から本質的になる」という移行語句は、指定された材料またはステップおよび請求項の発明の「基本的かつ新規の特徴に実質的に影響しないもの」に請求項の範囲を限定する。
本発明の化合物に関して、および以下の用語がそれらをさらに記載するために本明細書において使用される範囲において、以下の定義が適用される。
本明細書において使用される場合、「脂肪族基」という用語は非環式炭化水素基を指し、分岐および非分岐の、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を含む。
本明細書において使用される場合、「アルキル」という用語は、飽和した直鎖または分岐鎖の一価炭化水素ラジカルを指す。一実施形態では、アルキルラジカルはＣ１～Ｃ１８の基である。他の実施形態では、アルキルラジカルは、Ｃ０～Ｃ６、Ｃ０～Ｃ５、Ｃ０～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ１２、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ５、Ｃ１～Ｃ４またはＣ１～Ｃ３の基（Ｃ０のアルキルは結合を指す）である。アルキル基の例としては、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、ｉ－プロピル、１－ブチル、２－メチル－１－プロピル、２－ブチル、２－メチル－２－プロピル、１－ペンチル、ｎ－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、２－メチル－２－ブチル、３－メチル－２－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－１－ブチル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、３－メチル－３－ペンチル、２－メチル－３－ペンチル、２，３－ジメチル－２－ブチル、３，３－ジメチル－２－ブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルが挙げられる。一部の実施形態では、アルキル基はＣ１～Ｃ３のアルキル基である。一部の実施形態では、アルキル基はＣ１～Ｃ２のアルキル基である。
本明細書において使用される場合、「アルキレン」という用語は、直鎖または分岐鎖の二価炭化水素鎖であって、ラジカル基に分子の残部を連結し、炭素および水素のみからなり、不飽和を含有せず、かつ１～１２個の炭素原子を有するものを指し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、およびｎ－ブチレンなどである。アルキレン鎖は、単結合を通じて分子の残部におよび単結合を通じてラジカル基に結合していてもよい。一部の実施形態では、アルキレン基は１～８個の炭素原子を含有する（Ｃ１～Ｃ８のアルキレン）。他の実施形態では、アルキレン基は１～５個の炭素原子を含有する（Ｃ１～Ｃ５のアルキレン）。他の実施形態では、アルキレン基は１～４個の炭素原子を含有する（Ｃ１～Ｃ４のアルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは１～３個の炭素原子を含有する（Ｃ１～Ｃ３のアルキレン）。他の実施形態では、アルキレン基は１～２個の炭素原子を含有する（Ｃ１～Ｃ２のアルキレン）。他の実施形態では、アルキレン基は１個の炭素原子を含有する（Ｃ１のアルキレン）。
本明細書において使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、１つまたはより多く（例えば、１、２、３、または４つ）のハロ基で置換された本明細書において定義されるようなアルキル基を指す。
本明細書において使用される場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の一価炭化水素ラジカルを指す。アルケニルとしては、「シス」および「トランス」配向性、または代替的に、「Ｅ」および「Ｚ」配向性を有するラジカルが挙げられる。一例では、アルケニルラジカルはＣ２～Ｃ１８の基である。他の実施形態では、アルケニルラジカルは、Ｃ２～Ｃ１２、Ｃ２～Ｃ１０、Ｃ２～Ｃ８、Ｃ２～Ｃ６またはＣ２～Ｃ３の基である。例としては、エテニルまたはビニル、プロパ－１－エニル、プロパ－２－エニル、２－メチルプロパ－１－エニル、ブタ－１－エニル、ブタ－２－エニル、ブタ－３－エニル、ブタ－１，３－ジエニル、２－メチルブタ－１，３－ジエン、ヘキサ－１－エニル、ヘキサ－２－エニル、ヘキサ－３－エニル、ヘキサ－４－エニルおよびヘキサ－１，３－ジエニルが挙げられる。
本明細書において使用される場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する直鎖状または分岐鎖状の一価炭化水素ラジカルを指す。一例では、アルキニルラジカルはＣ２～Ｃ１８の基である。他の例では、アルキニルラジカルは、Ｃ２～Ｃ１２、Ｃ２～Ｃ１０、Ｃ２～Ｃ８、Ｃ２～Ｃ６またはＣ２～Ｃ３である。例としては、エチニル プロパ－１－イニル、プロパ－２－イニル、ブタ－１－イニル、ブタ－２－イニルおよびブタ－３－イニルが挙げられる。
本明細書において使用される場合、「アルデヒド」という用語は式－Ｃ（Ｏ）Ｈにより表される。「Ｃ（Ｏ）」およびＣ＝Ｏという用語は本明細書において交換可能に使用される。
「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は、本明細書において使用される場合、それに結合した酸素ラジカルを有する、上記に定義されるようなアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、およびｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられる。「エーテル」は、２つの炭化水素が酸素により共有結合的に連結されたものである。よって、そのアルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、アルコキシルであるかまたはそれに似ており、例えば、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－アルケニル、および－Ｏ－アルキニルの１つにより表すことができる。
本明細書において使用される場合、「ハロゲン」（または「ハロ」または「ハロゲン化物」）という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
本明細書において使用される場合、「カルボン酸」という用語は式－Ｃ（Ｏ）ＯＨにより表され、「カルボキシレート」は式－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により表される。
本明細書において使用される場合、「エステル」という用語は、式－－ＯＣ（Ｏ）Ｚ１または－－Ｃ（Ｏ）ＯＺ１により表され、Ｚ１は、全て本明細書に記載されるような、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であってもよい。
本明細書において使用される場合、「エーテル」という用語は、式Ｚ１ＯＺ２により表され、Ｚ１およびＺ２は、独立して、全て本明細書に記載されるような、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であることができる。
本明細書において使用される場合、「ケトン」という用語は、式Ｚ１Ｃ（Ｏ）Ｚ２により表され、Ａ１およびＡ２は、独立して、全て本明細書に記載されるような、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基を表す。
本明細書において使用される場合、「スルホニル」という用語は、式－－Ｓ（Ｏ）２Ｚ１により表されるスルホ－オキソ基を指し、Ｚ１は、全て本明細書に記載されるような、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であってもよい。
本明細書において使用される場合、「スルホニルアミノ」（または「スルホンアミド」）という用語は式－－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２により表される。
本明細書において使用される場合、「チオール」という用語は、式－－ＳＨにより表される。
本明細書において使用される場合、「環式基」という用語は、単独でまたはより大きい部分の部分として使用した、飽和した、部分的に飽和したまたは芳香族環系を含有する任意の基を広く指し、例えば、炭素環（シクロアルキル、シクロアルケニル）、複素環（ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル）、アリールおよびヘテロアリール基である。環式基は、１つまたはより多くの（例えば、縮合した）環系を有してもよい。そのため、例えば、環式基は、１つまたはより多くの炭素環、複素環、アリールまたはヘテロアリール基を含有することができる。
本明細書において使用される場合、「炭素環」（および「カルボシクリル」）という用語は、単独でまたはより大きい部分の部分として使用した、３～２０個の炭素原子を有する飽和した、部分不飽和の、または芳香族環系を含有する基であって、単独またはより大きい部分の部分であるものを指す（例えば、アルク炭素環式基（ａｌｋｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ ｇｒｏｕｐ））。カルボシクリルという用語は、単環式、二環式、三環式、縮合、架橋、およびスピロ環系、およびその組合せを含む。一実施形態では、カルボシクリルは３～１５個の炭素原子（Ｃ３～Ｃ１５）を含む。一実施形態では、カルボシクリルは３～１２個の炭素原子（Ｃ３～Ｃ１２）を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、Ｃ３～Ｃ８、Ｃ３～Ｃ１０またはＣ５～Ｃ１０を含む。別の実施形態では、単環としてのカルボシクリルは、Ｃ３～Ｃ８、Ｃ３～Ｃ６またはＣ５～Ｃ６を含む。一部の実施形態では、二環としてのカルボシクリルはＣ７～Ｃ１２を含む。別の実施形態では、スピロ系としてのカルボシクリルはＣ５～Ｃ１２を含む。単環式カルボシクリルの代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１－シクロペンタ－１－エニル、１－シクロペンタ－２－エニル、１－シクロペンタ－３－エニル、シクロヘキシル、ペルジュウテリオシクロヘキシル、１－シクロヘキサ－１－エニル、１－シクロヘキサ－２－エニル、１－シクロヘキサ－３－エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、フェニル、およびシクロドデシルが挙げられ、７～１２個の環原子を有する二環式カルボシクリルとしては、［４，３］、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］環系、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ナフタレン、およびビシクロ［３．２．２］ノナンなどが挙げられる。スピロカルボシクリルの代表的な例としては、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタンおよびスピロ［４．５］デカンが挙げられる。カルボシクリルという用語は、本明細書において定義されるようなアリール環系を含む。カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌ）という用語はまた、シクロアルキル環（例えば、飽和したまたは部分不飽和の単環式、二環式、またはスピロ炭素環）を含む。炭素環式基という用語はまた、１つまたはより多く（例えば、１、２または３個）の異なる環式基（例えば、アリールまたは複素環式環）に縮合した炭素環であって、ラジカルまたは結合点が炭素環上にあるものを含む。
そのため、炭素環という用語はまたカルボシクリルアルキル基を包含し、これは、本明細書において使用される場合、式－－Ｒｃ－カルボシクリル（式中、Ｒｃはアルキレン鎖である）の基を指す。炭素環という用語はまたカルボシクリルアルコキシ基を包含し、これは、本明細書において使用される場合、式－－Ｏ－－Ｒｃ－カルボシクリル（式中、Ｒｃはアルキレン鎖である）の酸素原子を通じて結合した基を指す。
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、単独でまたはより大きい部分の部分として使用した、飽和した、部分不飽和のまたは芳香族環系を含有する「カルボシクリル」であって、１つまたはより多く（例えば、１、２、３、または４個）の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２）で置換されているものを指す。ヘテロシクリルという用語は、単環式、二環式、三環式、縮合、架橋、およびスピロ環系、およびその組合せを含む。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは３～１５員のヘテロシクリル環系を指す。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは３～１２員のヘテロシクリル環系を指す。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは飽和した環系、例えば、３～１２員の飽和したヘテロシクリル環系を指す。一部の実施形態では、ヘテロシクリルはヘテロアリール環系、例えば、５～１４員のヘテロアリール環系を指す。ヘテロシクリルという用語はまたＣ３～Ｃ８のヘテロシクロアルキルを含み、これは、３～８個の炭素および１つまたはより多く（１、２、３または４個）のヘテロ原子を含有する飽和したまたは部分不飽和の単環式、二環式、またはスピロ環系である。
一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、３～１２個の環原子を含み、かつ単環、二環、三環およびスピロ環系を含み、環原子は炭素であり、かつ１～５個の環原子はヘテロ原子、例えば、窒素、硫黄または酸素である。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄または酸素から選択される１つまたはより多くのヘテロ原子を有する３～７員の単環を含む。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄または酸素から選択される１つまたはより多くのヘテロ原子を有する４～６員の単環を含む。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは３員の単環を含む。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは４員の単環を含む。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは５～６員の単環を含む。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は０～３個の二重結合を含む。以上の任意の実施形態では、ヘテロシクリルは、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む。任意の窒素または硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に酸化されていてもよく（例えば、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）、任意の窒素ヘテロ原子は、任意選択的に四級化されていてもよい（例えば、［ＮＲ４］＋Ｃｌ－、［ＮＲ４］＋ＯＨ－）。ヘテロシクリルの代表的な例としては、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２－ジチエタニル、１，３－ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４－ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１－ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７－テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６－ジヒドロイミダゾール［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１－ピロリニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノイル、ピリミジンジオニル、ピリミジン－２，４－ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８－アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１－アザスピロ［４．５］デカン－２－オニル（１－ａｚａｓｐｉｒｏ［４．５］ｄｅｃａｎ－２－ｏｎｌｙ）、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１－ジオキソヘキサヒドロチオピラニルが挙げられる。硫黄または酸素原子および１～３個の窒素原子を含有する５員のヘテロシクリルの例は、チアゾール－２－イルおよびチアゾール－２－イルＮ－オキシドを含むチアゾリル、１，３，４－チアジアゾール－５－イルおよび１，２，４－チアジアゾール－５－イルを含むチアジアゾリル、オキサゾリル、例えば、オキサゾール－２－イル、ならびにオキサジアゾリル、例えば、１，３，４－オキサジアゾール－５－イル、および１，２，４－オキサジアゾール－５－イルである。２～４個の窒素原子を含有する例示的な５員環ヘテロシクリルとしては、イミダゾリル、例えば、イミダゾール－２－イル；トリアゾリル、例えば、１，３，４－トリアゾール－５－イル；１，２，３－トリアゾール－５－イル、１，２，４－トリアゾール－５－イル、ならびにテトラゾリル、例えば、１Ｈ－テトラゾール－５－イルが挙げられる。ベンゾ縮合５員ヘテロシクリルの代表的な例は、ベンゾオキサゾール－２－イル、ベンゾチアゾール－２－イルおよびベンゾイミダゾール－２－イルである。例示的な６員のヘテロシクリルは１～３個の窒素原子および任意選択的に硫黄または酸素原子を含有し、例えば、ピリジル、例えば、ピリダ－２－イル、ピリダ－３－イル、およびピリダ－４－イル；ピリミジル、例えば、ピリミダ－２－イルおよびピリミダ－４－イル；トリアジニル、例えば、１，３，４－トリアジン－２－イルおよび１，３，５－トリアジン－４－イル；ピリダジニル、具体的には、ピリダジン－３－イル、およびピラジニルである。ピリジンＮ－オキシドおよびピリダジンＮ－オキシドおよびピリジル、ピリミダ－２－イル、ピリミダ－４－イル、ピリダジニルおよび１，３，４－トリアジン－２－イル基は、ヘテロシクリル基のさらに他の例である。一部の実施形態では、複素環式基は、１つまたはより多く（例えば、１、２または３個）の異なる環式基（例えば、炭素環または複素環式環）に縮合した複素環式環であって、ラジカルまたは結合点が複素環式環上にあり、かつ一部の実施形態では、結合点が、複素環式環中に含有されるヘテロ原子であるものを含む。
そのため、複素環という用語はＮ－ヘテロシクリル基を包含し、これは、本明細書において使用される場合、少なくとも１つの窒素を含有し、かつヘテロシクリル基の分子の残部への結合点がヘテロシクリル基中の窒素原子を通じたものであるヘテロシクリル基を指す。Ｎ－ヘテロシクリル基の代表的な例としては、１－モルホリニル、１－ピペリジニル、１－ピペラジニル、１－ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニルおよびイミダゾリジニルが挙げられる。複素環という用語はまたＣ－ヘテロシクリル基を包含し、これは、本明細書において使用される場合、少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、かつヘテロシクリル基の分子の残部への結合点がヘテロシクリル基中の炭素原子を通じたものであるヘテロシクリル基を指す。Ｃ－ヘテロシクリルラジカルの代表的な例としては、２－モルホリニル、２－または３－または４－ピペリジニル、２－ピペラジニル、および２－または３－ピロリジニルが挙げられる。複素環という用語はまたヘテロシクリルアルキル基を包含し、これは、上記に開示されるように、式－－Ｒｃ－ヘテロシクリル（式中、Ｒｃはアルキレン鎖である）の基を指す。
複素環という用語はまたヘテロシクリルアルコキシ基を包含し、これは、本明細書において使用される場合、式－－Ｏ－－Ｒｃ－ヘテロシクリル（式中、Ｒｃはアルキレン鎖である）の酸素原子を通じて結合したラジカルを指す。
本明細書において使用される場合、単独でまたはより大きい部分（例えば、アルキル基上の末端炭素原子が結合点である「アラルキル」、例えば、ベンジル基）、酸素原子が結合点である「アラルコキシ」、または結合点がアリール基上にある「アロキシアルキル」）の部分として使用される「アリール」という用語は、縮合環を含む単環式、二環式または三環式の炭素環系を含む基であって、系中の少なくとも１つの環が芳香族であるものを指す。一部の実施形態では、アラルコキシ基はベンゾキシ基である。「アリール」という用語は「アリール環」という用語と交換可能に使用されることがある。一実施形態では、アリールとしては、６～１８個の炭素原子を有する基が挙げられる。別の実施形態では、アリールとしては、６～１０個の炭素原子を有する基が挙げられる。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラシル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ－インデニル、および２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニルなどが挙げられ、これらは本明細書に記載の１つまたはより多くの置換基により置換されていてもよくまたは独立して置換されていてもよい。具体的なアリールはフェニルである。一部の実施形態では、アリール基は、１つまたはより多く（例えば、１、２または３個）の異なる環式基（例えば、炭素環または複素環式環）に縮合したアリール環であって、ラジカルまたは結合点がアリール環上にあるものを含む。
そのため、アリールという用語はアラルキル基を包含し、これは、上記に開示されるように、式－－Ｒｃ－アリール（式中、Ｒｃは、メチレンまたはエチレンなどのアルキレン鎖である）の基を指す。一部の実施形態では、アラルキル基は、置換されていてもよいベンジル基である。アリールという用語はまたアラルコキシ基を包含し、これは、本明細書において使用される場合、式－－Ｏ－－Ｒｃ－アリール（式中、Ｒｃは、メチレンまたはエチレンなどのアルキレン鎖である）の酸素原子を通じて結合した基を指す。
本明細書において使用される場合、単独でまたはより大きい部分（例えば、「ヘテロアリールアルキル」（および「ヘテロアラルキル」）、または「ヘテロアリールアルコキシ」（および「ヘテロアラルコキシ」）の部分として使用される「ヘテロアリール」という用語は、５～１４個の環原子を有する単環式、二環式または三環式の環系であって、少なくとも１つの環が芳香族であり、かつ少なくとも１つのヘテロ原子を含有するものを指す。一実施形態では、ヘテロアリールは、１つまたはより多くの環原子が、独立して置換されていてもよい窒素、硫黄または酸素である、４～６員の単環式芳香族基を含む。別の実施形態では、ヘテロアリールは、１つまたはより多くの環原子が窒素、硫黄または酸素である、５～６員の単環式芳香族基を含む。ヘテロアリール基の代表的な例としては、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジニル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアロリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、１，３－チアゾール－２－イル、１，３，４－トリアゾール－５－イル、１，３－オキサゾール－２－イル、１，３，４－オキサジアゾール－５－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３，４－チアジアゾール－５－イル、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、１，２，３－トリアゾール－５－イル、およびピリダ－２－イルＮ－オキシドが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語はまた、ヘテロアリールが１つまたはより多くの環式（例えば、カルボシクリル、またはヘテロシクリル）環に縮合した基であって、ラジカルまたは結合点がヘテロアリール環上にあるものを含む。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式、二環式または三環式であってもよい。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、１つまたはより多く（例えば、１、２または３個）の異なる環式基（例えば、炭素環または複素環式環）に縮合したヘテロアリール環であって、ラジカルまたは結合点がヘテロアリール環上にあり、かつ一部の実施形態では、結合点が、複素環式環中に含有されるヘテロ原子であるものを含む。
そのため、ヘテロアリールという用語はＮ－ヘテロアリール基を包含し、これは、本明細書において使用される場合、少なくとも１つの窒素を含有し、かつヘテロアリール基の分子の残部への結合点がヘテロアリール基中の窒素原子を通じたものである、上記に定義されるようなヘテロアリール基を指す。ヘテロアリールという用語はまたＣ－ヘテロアリール基を包含し、これは、本明細書において使用される場合、ヘテロアリール基の分子の残部への結合点がヘテロアリール基中の炭素原子を通じたものである、上記に定義されるようなヘテロアリール基を指す。ヘテロアリールという用語はまたヘテロアリールアルキル基を包含し、これは、上記に開示されるように、式－－Ｒｃ－ヘテロアリール（式中、Ｒｃは、上記に定義されるようなアルキレン鎖である）の基を指す。ヘテロアリールという用語はまたヘテロアラルコキシ（またはヘテロアリールアルコキシ）基を包含し、これは、本明細書において使用される場合、式－－Ｏ－－Ｒｃ－ヘテロアリール（式中、Ｒｃは、上記に定義されるようなアルキレン基である）の酸素原子を通じて結合した基を指す。
本明細書に記載の任意の基は、置換されていてもよくまたは非置換であってもよい。本明細書において使用される場合、「置換された」という用語は、全ての許容可能な置換基を広く指し、但し、暗黙的に、そのような置換は、置換される原子および置換基の許容される価数に従うものであり、かつ、置換は、安定な化合物、すなわち、転位、環化、脱離などにより自発的に変換を起こさない化合物を結果としてもたらす。代表的な置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシル基、ならびに任意の他の有機グループ（ｏｒｇａｎｉｃ ｇｒｏｕｐｉｎｇｓ）が挙げられ、有機グループは、任意の数の炭素原子、例えば、１～１４個の炭素原子を含有し、かつ１つまたはより多く（例えば、１、２、３、または４個）のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、および窒素を含んでもよく、直鎖状、分岐鎖状、または環状の構造フォーマットにグループ分けされてもよい。
置換基の代表的な例としては、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、環、置換された環、炭素環、置換された炭素環、複素環、置換された複素環、アリール（例えば、ベンジルおよびフェニル）、置換されたアリール（例えば、置換されたベンジルまたはフェニル）、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アラルキル、置換されたアラルキル、ハロ、ヒドロキシル、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、アルキルチオ、置換されたアルキルチオ、アリールチオ、置換されたアリールチオ、シアノ、カルボニル、置換されたカルボニル、カルボキシル、置換されたカルボキシル、アミノ（例えば、ＮＨ２）、置換されたアミノ、アミド、置換されたアミド、モルホリノ、スルホニル、置換されたスルホニル、アミノ酸、およびペプチド基を挙げることができる。
概括的に言えば、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0007328263000007
 （式中、Ａは、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４またはＡ５：
Figure 0007328263000008
 （式中、ＸおよびＸ１は、独立して、ＣまたはＮを表し、但し、ＸおよびＸ１の１つはＮを表し、
Ｘ１がＮを表す場合、Ｒ１は存在せず、Ｘ１がＣを表す場合、Ｒ１はＨを表し、またはＲ２およびそれらが結合した他の原子と共に、置換されていてもよい５もしくは６員の炭素環式基（例えば、置換されていてもよいフェニル基）もしくは置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基（例えば、置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール基）を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４のアルコキシ、１－ベンジル－４－ピペリジンオキシ、置換されていてもよい５もしくは６員の炭素環式基、置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基、置換されていてもよいアリール（本明細書において定義されるように、アラルキルおよびアラルコキシを包含する）、置換されていてもよいヘテロアリール（本明細書において定義されるように、ヘテロアラルキルおよびヘテロアラルコキシを包含する）、もしくはＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立して、Ｈもしくは置換基（例えば、置換されていてもよいアミン（例えば、ＮＨ２）、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４のアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４のアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール）を表す）を表し、またはＲ２は、Ｒ１およびそれらが結合した他の原子と共に、置換されていてもよい５もしくは６員の炭素環式基（例えば、置換されていてもよいフェニル基）もしくは置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基（例えば、置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール基）を形成し、
ＸがＮを表す場合、Ｒ３は存在せず、ＸがＣを表す場合、Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミン（例えば、ＮＨ２）、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４のアルコキシ、１－ベンジル－４－ピペリジンオキシ、置換されていてもよい５もしくは６員の炭素環式基、置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、もしくはＮＲ６Ｒ７を表し、またはＲ２およびＲ３、もしくはＲ３およびＲ４は、それらが結合した原子と共に、置換されていてもよい５もしくは６員の炭素環式基（例えば、置換されていてもよいフェニル基）もしくは置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基（例えば、置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール基）を形成し、
Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミン（例えば、ＮＨ２）、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４のアルコキシ、１－ベンジル－４－ピペリジンオキシ、置換されていてもよい５もしくは６員の炭素環式基、置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、もしくはＮＲ６Ｒ７を表し、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合した原子と共に、置換されていてもよい５もしくは６員の炭素環式基（例えば、置換されていてもよいフェニル基）もしくは置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基（例えば、置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール基）を形成し、
Figure 0007328263000009
 （式中、Ｒ８は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４のアルキル、置換されていてもよいアミン（例えば、ＮＨ２）、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４のアルコキシ、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、かつＲ９は、Ｈ、ハロ（例えば、ＣｌもしくはＦ）、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４のアルキル、置換されていてもよいアミン（例えば、ＮＨ２）、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４のアルコキシ、置換されていてもよい５もしくは６員の炭素環式基（例えば、置換されていてもよいフェニル基）または置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基（例えば、置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール基）を表し、
Figure 0007328263000010
 （式中、Ｒ１０は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４のアルキル、置換されていてもよいアミン（例えば、ＮＨ２）、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４のアルコキシ、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、かつＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４のアルコキシ、置換されていてもよいアリール（本明細書において定義されるように、アラルキルおよびアラルコキシを包含する）、置換されていてもよいヘテロアリール（本明細書において定義されるように、ヘテロアラルキルおよびヘテロアラルコキシを包含する）、もしくはＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立して、Ｈもしくは置換基（例えば、置換されていてもよいアミン（例えば、ＮＨ２）、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４のアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４のアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール）を表す）を表し、またはＲ１１は、Ｒ１２およびそれらが結合した他の原子と共に、置換されていてもよい５もしくは６員の炭素環式基（例えば、置換されていてもよいフェニル基）もしくは置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基（例えば、置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール基）を形成し、またはＲ１２は、Ｒ１３およびそれらが結合した他の原子と共に、置換されていてもよい５もしくは６員の炭素環式基（例えば、置換されていてもよいフェニル基）もしくは置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基（例えば、置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール基）を形成し、またはＲ１３は、Ｒ１４およびそれらが結合した他の原子と共に、置換されていてもよい５もしくは６員の炭素環式基（例えば、置換されていてもよいフェニル基）もしくは置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基（例えば、置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール基）を形成し、またはＲ１４は、Ｒ１５およびそれらが結合した他の原子と共に、置換されていてもよい５もしくは６員の炭素環式基（例えば、置換されていてもよいフェニル基）もしくは置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基（例えば、置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール基）を形成し、
Figure 0007328263000011
 （式中、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、Ｈもしくは置換基（例えば、置換されていてもよいアミン（例えば、ＮＨ２）、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４のアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４のアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール）を表し、またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合した原子と共に、置換されていてもよい５もしくは６員の炭素環式基（例えば、置換されていてもよいフェニル基）、置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基（例えば、置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール基）を形成し、またはＲ１７およびＲ１８は、それらが結合した原子と共に、置換されていてもよい５もしくは６員の炭素環式基（例えば、フェニル基）、置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基（例えば、５もしくは６員のヘテロアリール基）を形成し、またはＲ１８およびＲ１９は、それらが結合した原子と共に、置換されていてもよい５もしくは６員の炭素環式基（例えば、フェニル基）、もしくは置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基（例えば、５もしくは６員のヘテロアリール基）を形成し、または
Figure 0007328263000012
 （式中、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、Ｈもしくは置換基（例えば、置換されていてもよいアミン（例えば、ＮＨ２）、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４のアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４のアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール）を表し、またはＲ２０およびＲ２１は、それらが結合した原子と共に、置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基を形成し、またはＲ２１およびＲ２２は、それらが結合した原子と共に、置換されていてもよい５もしくは６員の炭素環式基（例えば、フェニル基）、置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基（例えば、５もしくは６員のヘテロアリール基）を形成し、またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合した原子と共に、置換されていてもよい５もしくは６員の炭素環式基（例えば、フェニル基）、もしくは置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基（例えば、５もしくは６員のヘテロアリール基）を形成する）
を表す）により表される構造を有する化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を対象とする。
ＡがＡ１である一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の全てがＨを表すものではない。ＸがＮを表す場合などの一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の全てはＨを表す。Ｘ１がＮを表す場合などの一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の全てはＨを表す。一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つは、置換されたベンジルオキシ基（例えば、４－［［４（オキシメチル）フェニル］メチル］モルホリン）、またはハロ（例えば、Ｃｌ）を表す。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合した原子と共に、置換されていてもよい６員のヘテロアリール基、例えば、ピリジル基を形成する。
ＡがＡ２である一部の実施形態では、Ｒ８はＨまたはメチルであり、かつＲ９は、Ｈ、ヒドロキシ、ＮＨ２またはハロ（例えば、Ｃｌ）である。
ＡがＡ３である一部の実施形態では、Ｒ１０はＨまたはメチルであり、かつＲ１１およびＲ１２は、それらが結合した原子と共に、置換されていてもよい５員の複素環式基を形成する。
ＡがＡ４である一部の実施形態では、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合した原子と共に、置換されていてもよい６員のアリール環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合した原子と共に、置換されていてもよい６員のアリール環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合した原子と共に、置換されていてもよい６員のアリール環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ１６およびＲ１７、またはＲ１７およびＲ１８、またはＲ１８およびＲ１９により形成されるアリール基はフェニル基である。一部の実施形態では、６員のアリール基は非置換である。
ＡがＡ５である一部の実施形態では、Ｒ２０は、Ｈ、メチル、フェニルまたはベンジルであり、かつＲ２１、Ｒ２２、およびＲ２３はＨである。
ＡがＡ１である一部の実施形態では、ＸはＣであり、かつＸ１はＮであり、かつ式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
Figure 0007328263000013
 またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体により表される。
ＡがＡ１であり、ＸがＣであり、かつＸ１がＮである一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つは、Ｃ５～Ｃ６の複素環で置換されたベンジルまたは１－ベンジル－４－ピペリジンオキシを表す。
ＡがＡ１である一部の実施形態では、ＸおよびＸ１は共にＣであり、かつ式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
Figure 0007328263000014
 またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体により表される。
ＡがＡ１である一部の実施形態では、ＸおよびＸ１は共にＮであり、かつ式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）：
Figure 0007328263000015
 またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体により表される。
一部の実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
Figure 0007328263000016
Figure 0007328263000017
Figure 0007328263000018
Figure 0007328263000019
Figure 0007328263000020
 またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体により表される。
本発明の化合物は、遊離酸または遊離塩基、または薬学的に許容される塩の形態であってもよい。本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、化合物の生物学的活性または特性を妨げず、かつ比較的非毒性の材料を指し、すなわち、材料は、望ましくない生物学的効果（例えば、めまいまたは胃の不調）を引き起こすことも、それが含有される組成物の任意の成分と有害な方式で相互作用することもなく対象に投与することができる。「薬学的に許容される塩」という用語は、好適な酸または塩基との本発明の化合物の反応により得られる生成物を指す。本発明の化合物の薬学的に許容される塩の例としては、好適な無機塩基に由来するもの、例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ａｌ、ＺｎおよびＭｎ塩が挙げられる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸と形成されるアミノ基の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、４－メチルベンゼンスルホン酸塩またはｐ－トルエンスルホン酸塩などである。本発明のある特定の化合物は、様々な有機塩基、例えば、リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミンまたはメトホルミンと薬学的に許容される塩を形成することができる。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、同位体の天然の存在量より高い量において、すなわち、濃縮された、原子の少なくとも１つの所望の同位体置換を有するという点で、同位体誘導体である。一実施形態では、化合物は重水素または複数の重水素原子を含む。重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性の結果としてもたらされるある特定の治療的な利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与必要量の低減をもたらすことがあり、そのため一部の状況において有利なことがある。
本発明の化合物は少なくとも１つのキラル中心を有してもよく、そのため立体異性体の形態であってもよく、これは、本明細書において使用される場合、空間中の原子の配向においてのみ異なる個々の化合物の全ての異性体を包含する。立体異性体という用語は、鏡像異性体（化合物の（Ｒ－）または（Ｓ－）配置を含むエナンチオマー）、化合物の鏡像異性体の混合物（エナンチオマーの物理的混合物、およびラセミ体またはラセミ混合物）、化合物の幾何（シス／トランスまたはＥ／Ｚ、Ｒ／Ｓ）異性体、ならびに互いに鏡像でない１つより多くのキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオ異性体）を含む。化合物のキラル中心は、インビボでエピマー化を起こすことがあり、そのため、これらの化合物についてその（Ｒ－）形態の化合物の投与は、その（Ｓ－）形態の化合物の投与と同等であると考えられる。よって、本発明の化合物は、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体の形態、または様々な異性体の混合物、例えば、立体異性体のラセミ混合物の形態において製造および使用されてもよい。
追加的に、本発明の化合物は、Ｎ－オキシド、結晶形態（多形体としても公知）、同じ種類の活性を有する化合物の活性代謝物、互変異性体、ならびに化合物の非溶媒和形態の他に、薬学的に許容される溶媒、例えば、水およびエタノールなどとの溶媒和形態の使用を包含する。本明細書に提示されるコンジュゲートの溶媒和形態もまた本明細書に開示されると考えられる。
合成方法
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を製造する方法を対象とする。概括的に言えば、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体は、化学的に関連する化合物の調製に応用可能であることが公知の任意の方法により調製されてもよい。本発明の化合物は、様々な実施例において記載され、かつ本発明の化合物を調製することができる非限定的な方法を説明する合成スキームと組み合わせてより良好に理解されるであろう。
医薬組成物
本発明の別の態様は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。「薬学的に許容される担体」という用語は、当該技術分野において公知のように、哺乳動物に本発明の化合物を投与するために好適な、薬学的に許容される材料、組成物または溶媒を指す。好適な担体としては、例えば、化合物を１つの臓器、または身体の部分から別の臓器、または身体の部分に運ぶまたは輸送するように機能する、液体（水性および同様に非水性の両方、およびその組合せ）、固体、被包材料、気体、ならびにその組合せ（例えば、半固体）、ならびに気体を挙げることができる。担体は、配合物の他の成分に対して生理学的に不活性であり、かつそれと適合性であり、かつ対象または患者に対して毒性でないという意味において「許容される」ものである。配合物の種類に依存して、組成物は１つまたはより多くの薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。
概括的に言えば、式（Ｉ）の化合物は、従来の薬学的プラクティス、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、水簸、乳化、被包、封入および圧縮方法に従って所与の種類の組成物に配合されてもよい（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ ｅｄ．），ｅｄ．Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照）。配合物の種類は投与の様式に依存し、該様式としては、経腸（例えば、経口、頬側、舌下および直腸）、非経口（例えば、皮下（ｓ．ｃ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、筋肉内（ｉ．ｍ．）、および胸骨内注射、または注入技術、眼内、動脈内、髄内、髄腔内、脳室内、経皮、皮間（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、膣内、腹腔内、粘膜、鼻、気管内点滴、気管支点滴、および吸入）ならびに外用（例えば、経皮）を挙げることができる。一般に、投与の最も適切な経路は様々な要因に依存し、該要因としては、例えば、剤の性質（例えば、胃腸管の環境におけるその安定性）、および／または対象の状態（例えば、対象が経口投与を忍容できるかどうか）が挙げられる。例えば、非経口（例えば、静脈内）投与はまた、単回用量治療および／または急性状態の場合などにおいて、化合物が比較的迅速に投与され得るという点で有利なことがある。
一部の実施形態では、組成物は、経口または静脈内投与（例えば、全身性静脈注射）のために配合される。
よって、本発明の化合物は、固体組成物（例えば、粉末、錠剤、分散性の顆粒、カプセル、カシェ剤、および坐剤）、液体組成物（例えば、化合物が溶解した溶液、化合物の固体粒子が分散した懸濁液、エマルション、およびリポソーム、ミセル、またはナノ粒子を含有する溶液、シロップおよびエリキシル）、半固体組成物（例えば、ゲル、懸濁液およびクリーム）、ならびに気体（例えば、エアロゾル組成物用の噴射剤）中に配合されてもよい。化合物はまた、迅速、中間的または持続放出のために配合されてもよい。
経口投与用の固体投与形態としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒が挙げられる。そのような固体投与形態中で、活性化合物は、担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムならびに追加の担体または賦形剤、例えば、ａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）、スクロース、およびアカシアなど、ｃ）湿潤剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、架橋ポリマー（例えば、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）、デンプングリコール酸ナトリウム、アガー－アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶液遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ、ならびにｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投与形態はまた緩衝化剤を含んでもよい。類似した種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖の他に高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒の固体投与形態は、腸溶性コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは乳白剤をさらに含有してもよい。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、硬質または軟質ゼラチンカプセル中に配合されてもよい。使用することができる代表的な賦形剤としては、アルファデンプン、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、フマル酸ステアリルナトリウム、無水ラクトース、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムが挙げられる。ゼラチンシェルは、ゼラチン、二酸化チタン、酸化鉄および着色剤を含んでもよい。
経口投与用の液体投与形態としては、溶液、懸濁液、エマルション、マイクロエマルション、シロップおよびエリキシルが挙げられる。化合物に加えて、液体投与形態は当該技術分野において一般的に使用される水性または非水性担体、（化合物の溶解性に依存する）、例えば、水または他の溶剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（具体的には、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物を含有してもよい。経口組成物はまた、賦形剤、例えば、湿潤剤、懸濁化剤、着色剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤を含んでもよい。
注射可能な調製物は無菌水性溶液または油性懸濁液を含んでもよい。それらは、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して標準技術に従って配合されてもよい。無菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶剤中の無菌の注射可能な溶液、懸濁液またはエマルション、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いることができる許容される溶媒および溶剤の中には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。追加的に、無菌の固定油は溶剤または懸濁媒体として従来用いられている。この目的のために、合成のモノまたはジグリセリドを含む任意のブランド固定油を用いることができる。追加的に、オレイン酸などの脂肪酸は注射可能液の調製において使用される。注射可能な配合物は、例えば、細菌保持フィルターを通じた濾過により、または使用前に無菌水もしくは他の無菌の注射可能な媒体中に溶解もしくは分散させることができる無菌の固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことにより滅菌することができる。化合物の効果は、その吸収を緩慢化させることにより長期化させてもよく、それは、液体懸濁液または乏しい水溶性を有する結晶性もしくは非晶性材料の使用により達成されてもよい。非経口的に投与された配合物からの化合物の持続吸収はまた、油性溶媒中に化合物を懸濁することにより達成されてもよい。
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、例えば、多くの場合にデポー調製物または持続放出配合物中の、直接的に臓器へのコンジュゲートの注射を介して、全身性ではなく局所的な方式において投与されてもよい。特定の実施形態では、長期作用性の配合物は、埋込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与される。注射可能なデポー形態は、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド－ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）中の化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造される。化合物の放出速度は、化合物対ポリマーの比および用いられる具体的なポリマーの性質を変更することにより制御されてもよい。デポー注射可能な配合物はまた、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルション中に化合物を捕捉することにより調製される。さらには、他の実施形態では、化合物は、標的化される薬物送達システム中、例えば、臓器特異的な抗体でコーティングされたリポソーム中で送達される。そのような実施形態では、リポソームは、臓器に標的化され、臓器により選択的に取り込まれる。
本発明の化合物は頬側または舌下投与のために配合されてもよく、その例としては、錠剤、ロゼンジおよびゲルが挙げられる。
化合物は、吸入による投与のために配合されてもよい。吸入による投与のために好適な様々な形態は、エアロゾル、ミストまたは粉末を含む。医薬組成物は、好適な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適な気体）の使用と共に、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレープレゼンテーションの形態において送達されてもよい。一部の実施形態では、加圧エアロゾルの投与単位は、定量を提供するための弁を提供することにより決定されてもよい。一部の実施形態では、例えば、吸入器または空気吸入器において使用するための、ゼラチンを含むカプセルおよびカートリッジが、化合物と好適な粉末基剤、例えば、ラクトースまたはデンプンとの粉末混合物を含有するように配合されてもよい。
式（Ｉ）の二重特異性化合物は外用投与のために配合されてもよく、外用投与は、本明細書において使用される場合、表皮への配合物の塗布による皮内への投与を指す。これらの種類の組成物は、典型的には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液およびスプレーの形態である。
外用塗布用の組成物の配合において有用な担体の代表的な例としては、溶剤（例えば、アルコール、ポリアルコール、水）、クリーム、ローション、軟膏、油、硬膏剤、リポソーム、粉末、エマルション、マイクロエマルション、および緩衝化溶液（例えば、低張または緩衝生理食塩水）が挙げられる。例えば、クリームは、飽和または不飽和脂肪酸、例えば、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、パルミトオレイン酸、セチル、またはオレイルアルコールを使用して配合されてもよい。クリームはまた、ステアリン酸ポリオキシ－４０などの非イオン性界面活性剤を含有してもよい。
一部の実施形態では、外用配合物はまた賦形剤を含んでもよく、その例は透過増進剤である。これらの剤は、好ましくは、全身吸収をほとんどまたは全く伴わずに、角質層を通じて表皮または真皮へと薬理学的に活性の化合物を輸送することができる。多様な化合物が、薬物の皮膚透過速度の増進における有効性に関して評価されている。例えば、様々な皮膚透過促進剤の使用および試験を調査しているＰｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ，Ｍａｉｂａｃｈ Ｈ．Ｉ．ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ Ｈ．Ｅ．（ｅｄｓ．），ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．（１９９５）、およびＢｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｅａｎｓ ｏｆ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｒｕｇ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｉｎ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ａｎｄ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｇｏｓｈ Ｔ．Ｋ．，Ｐｆｉｓｔｅｒ Ｗ．Ｒ．，Ｙｕｍ Ｓ．Ｉ．（Ｅｄｓ．），Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｂｕｆｆａｌｏ Ｇｒｏｖｅ，Ｉｌｌ．（１９９７）を参照。透過増進剤の代表的な例としては、トリグリセリド（例えば、ダイズ油）、アロエ組成物（例えば、アロエベラゲル）、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、オクトリフェニルポリエチレングリコール（ｏｃｔｏｌｙｐｈｅｎｙｌｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、オレイン酸、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、Ｎ－デシルメチルスルホキシド（Ｎ－ｄｅｃｙｌｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）、脂肪酸エステル（例えば、イソプロピルミリステート、メチルラウレート、モノオレイン酸グリセロール、およびモノオレイン酸プロピレングリコール）、およびＮ－メチルピロリドンが挙げられる。
外用配合物中の他に、他の種類の配合物中に（適合性である限り）含めることができるさらに他の賦形剤の代表的な例としては、防腐剤、抗酸化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、緩衝化剤、可溶化剤、皮膚保護剤、および界面活性剤が挙げられる。好適な防腐剤としては、アルコール、第四級アミン、有機酸、パラベン、およびフェノールが挙げられる。好適な抗酸化剤としては、アスコルビン酸およびそのエステル、重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、ならびにＥＤＴＡおよびクエン酸のようなキレート剤が挙げられる。好適な保湿剤としては、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、尿素、およびプロピレングリコールが挙げられる。好適な緩衝化剤としては、クエン酸、塩酸、および乳酸緩衝剤が挙げられる。好適な可溶化剤としては、第四級塩化アンモニウム、シクロデキストリン、安息香酸ベンジル、レシチン、およびポリソルベートが挙げられる。好適な皮膚保護剤としては、ビタミンＥ油、アラトイン（ａｌｌａｔｏｉｎ）、ジメチコン、グリセリン、ワセリン、および酸化亜鉛が挙げられる。
経皮配合物は、典型的には、化合物が、ポリマーまたは粘着剤中に溶解および／または分散されて、親油性エマルションまたは緩衝化された水性溶液中に配合された、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを用いる。パッチは、医薬剤の連続的な、拍動性の、またはオンデマンドの送達のために構築されてもよい。化合物の経皮送達は、イオントフォレーシスパッチの手段により達成されてもよい。経皮パッチは、速度制御膜を使用することによりまたは化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル内に捕捉することにより吸収速度が緩慢化された化合物の制御送達を提供してもよい。吸収を増加させるために吸収促進剤が使用されてもよく、その例としては、皮膚の通過を補助する吸収性の薬学的に許容される溶剤が挙げられる。
眼科用配合物としては点眼剤が挙げられる。
直腸投与用の配合物としては、浣腸、直腸ゲル、直腸泡、直腸エアロゾル、および停留浣腸が挙げられ、これらは、従来の坐剤基剤、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドの他に、合成ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、およびＰＥＧなどを含有してもよい。直腸または膣投与用の組成物はまた、坐剤として配合されてもよく、坐剤は、化合物を好適な非刺激性の担体および賦形剤、例えば、いずれも周囲温度において固体であるが体温において液体であり、したがって直腸または膣腔中で融解して化合物を放出する、ココアバター、脂肪酸グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、およびその組合せと混合することにより調製することができる。
投与量
本明細書において使用される場合、「治療有効量」という用語は、所望の治療応答の生成において効果的な式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の量を指す。「治療有効量」という用語は、そのため、投与された場合に、治療すべき疾患もしくは障害における肯定的な修飾を誘導し、または疾患もしくは障害の発症もしくは進行を予防するために十分な、または対象において治療されている疾患もしくは障害の症状の１つもしくはより多くを何らかの程度まで緩和し、または単純に疾患（例えば、がん）細胞を殺傷しもしくはその増殖を阻害する、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の量を含む。
化合物の合計の１日当たりの投与量およびその用法は、例えば、妥当な医学的判断を使用して主治医により、標準的な医療プラクティスに従って決められてもよい。任意の具体的な対象のための特定の治療的に効果的な用量は様々な要因に依存し、該要因としては、治療されている疾患または障害およびその重篤度（例えば、その現在の状態）；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；対象の年齢、体重、全般的健康状態、性別および食事；投与の時間、投与の経路、および用いられる特定の化合物の排出速度；治療の継続期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時的に使用される薬物；ならびに医学分野において周知の同様の要因が挙げられる（例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ，“Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，１０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｇｉｌｍａｎ，Ｊ．Ｈａｒｄｍａｎ ａｎｄ Ｌ．Ｌｉｍｂｉｒｄ，ｅｄｓ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｐｒｅｓｓ，１５５－１７３，２００１を参照）。
本発明の化合物は、広範な投与量範囲にわたり効果的であり得る。一部の実施形態では、合計の１日当たりの投与量（例えば、成人のヒトについて）は、約０．００１～約１６００ｍｇ、０．０１～約１６００ｍｇ、０．０１～約５００ｍｇ、約０．０１～約１００ｍｇ、約０．５～約１００ｍｇ、１から約１００～４００ｍｇ／日、約１～約５０ｍｇ／日、および約５～約４０ｍｇ／日、さらに他の実施形態では、約１０～約３０ｍｇ／日の範囲内であってもよい。個々の投与量は、化合物が１日当たりに投与される回数に依存して所望の投与量を含有するように配合されてもよい。例として、カプセルは、約１～約２００ｍｇの化合物（例えば、１、２、２．５、３、４、５、１０、１５、２０、２５、５０、１００、１５０、および２００ｍｇ）を含むように配合されてもよい。一部の実施形態では、個々の投与量は、化合物が１日当たりに投与される回数に依存して所望の投与量を含有するように配合されてもよい。
使用方法
一部の態様では、本発明の化合物は、セレブロンによる分解のために標的化され得る、かつ疾患または障害の発端、１つまたはより多くの症状またはマーカーの顕在化、重篤度または進行に参加する）異常な（例えば、機能不全のまたは脱調節された）タンパク質により特徴付けられまたは媒介され、かつ標的化されたタンパク質の分解が治療的利益を付与することがある、疾患および障害の治療において有用であり得る。疾患または障害は、異常なタンパク質活性（例えば、突然変異した形態のタンパク質の発現または非病的状態と比べて上昇した野生型タンパク質のレベル）により特徴付けられまたは媒介されると言われることがある。疾患はまた、それ自体は必ずしも突然変異も過剰発現もしていないが、この場合はプロテアソーム分解による、タンパク質の除去に対する具体的な依存性／感受性により特徴付けられることがある。「疾患」は、対象がホメオスタシスを維持できず、かつ疾患が寛解されない場合に、対象の健康状態が増悪し続ける対象の健康状態として一般にみなされる。対照的に、対象における「障害」は、対象がホメオスタシスを維持できるが、対象の健康状態が障害の非存在下におけるよりも好都合なものではない健康状態である。治療されないままの場合、障害は、動物の健康状態のさらなる減少を必ずしも引き起こさない。「対象」（または「患者」）という用語は、本明細書において使用される場合、指し示される疾患または障害を被りやすいまたはそれを患う動物界の全てのメンバーを含む。一部の実施形態では、対象は、哺乳動物、例えば、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。方法はまた、伴侶動物、例えば、イヌおよびネコの他に、家畜類、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ならびに他の家畜化された動物および野生動物に応用可能である。本発明による治療を「必要とする」対象は、特定の疾患または障害を「患っているまたは患っていることが疑われる」者であり得、陽性の診断をされたか、または他に十分な数のリスク因子もしくは医療専門家が対象が疾患もしくは障害を患っていると診断しもしくは疑う可能性があるような十分な数もしくは組合せの徴候もしくは症状を示す者であり得る。そのため、特定の疾患または障害を患っているまたは患っていることが疑われる対象は、必ずしも２つの別個の群ではない。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、カゼインキナーゼ１アルファ（ＣＫ１α）－、配列類似性８３ファミリーメンバーＦ（ＦＡＭ８３Ｆ）－、ＤＴＷドメイン含有１（ＤＴＷＤ１）－、ジンクフィンガータンパク質９１ホモログ（ＺＦＰ９１）－、ＺＦＰ６２－、ＺＦＰ３６リングフィンガータンパク質様（ＺＦＰ３６Ｌ２）－、リングフィンガータンパク質１６６（ＲＮＦ１６６）－、イカロスファミリージンクフィンガータンパク質１（ＩＫＺＦ１）－、ＩＫＺＦ２－、ＩＫＺＦ３－、ＩＫＺＦ４－、ＩＫＺＦ５－、Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ－２８（ＲＡＢ２８）－、グルタチオンＳ－トランスフェラーゼパイ１（ＧＳＴＰ１）－、ＧＳＰＴ２－、ミトコンドリアインポート内膜トランスロカーゼサブユニットＴｉｍ１０（ＴＩＭＭ１０）－、ＧＤＮＦ誘導性ジンクフィンガータンパク質１（ＧＺＦ１）－、初期増殖応答１（ＥＧＲ１）－、がん過剰メチル化１（ＨＩＣ１）－、ＨＩＣ２－、インスリノーマ関連タンパク質２（ＩＮＳＭ２）－、ｏｄｄ－ｓｋｉｐｐｅｄ関連転写因子２（ＯＳＲ２）－、タンパク質ポリブロモ－１（ＰＢ１）－、ＰＲドメインジンクフィンガータンパク質１５（ＰＲＤ１５）－、スパルト様転写因子１（ＳＡＬＬ１）－、ＳＡＬＬ３－、ＳＡＬＬ４－、ＷＩＺ－、ジンクフィンガーおよびＢＴＢドメイン含有タンパク質１７（ＺＢＴ１７）－、ＺＢＴ４１－、ＺＢＴ４９－、ＺＢＴ７Ａ－、ＺＢＴ７Ｂ－、ＺＢＴＢ２－、ＺＢＴＢ３９－、Ｋタンパク質と相互作用するジンクフィンガータンパク質１（ＺＩＫ１）－、ジンクフィンガータンパク質３（ＺＮＦ３）－、ＺＮＦ２１７－、ＺＮＦ２７６－、ＺＮＦ３１６－、ＺＮＦ３２４Ｂ－、ＺＮＦ３３５－、ＺＮＦ３９７－、ＺＮＦ４０７－、ＺＮＦ４０８－、ＺＮＦ４６２－、ＺＮＦ４８３－、ＳＮＦ５１７－、ＺＮＦ５２６－、ＺＮＦ５８１－、ＺＮＦ５８７－、ＺＮＦ５８９－、ＺＮＦ６１８－、ＺＮＦ６４４－、ＺＮＦ６４６－、ＺＮＦ６５３－、ＺＮＦ６５４－、ＺＮＦ６９２、ＺＮＦ７２４－、ＺＮＦ７７１－、ＺＮＦ７８２－、ＺＮＦ７８４－、ＺＮＦ８１４－、ジンクフィンガーおよびＳＣＡＮドメイン含有１０（ＺＳＣ１０）－、ＺＳＣ２２－、ＺＣ８２７－、またはＵＦＭ１特異的ペプチダーゼドメイン含有ジンクフィンガー（ＺＵＦＳＰ）からなる群から選択されるタンパク質により特徴付けられまたは媒介される細胞増殖性疾患および障害の治療において有用であり得る。上記に開示されるように、これらのタンパク質は、セレブロンと式（Ｉ）の化合物との間で形成される複合体に結合すると考えられる。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、細胞殖性疾患および障害（例えば、がんまたは良性新生物）の治療において有用であり得る。本明細書において使用される場合、「細胞増殖性疾患または障害」という用語は、非がん性状態、前がん性状態、およびがんを含む、制御されないまたは異常な細胞増殖、または両方により特徴付けられる状態を指す。
本発明の化合物を用いる治療に適したものであり得る例示的な種類の非がん性（例えば、細胞増殖性）疾患または障害としては、炎症性疾患および状態、自己免疫疾患、神経変性疾患、心臓疾患、ウイルス性疾患、慢性および急性の腎臓疾患または傷害、代謝性疾患、ならびにアレルギー性および遺伝性疾患が挙げられる。
特定の非がん性疾患および障害の代表的な例としては、関節リウマチ、円形脱毛症、リンパ増殖性状態、自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、無汗性外胚葉異形成症（ａｎｈｉｄｒｏｔｉｃ ｅｃｏｄｅｒｍａｌ ｄｙｓｐｌａｓｉａ）、赤芽球癆および特発性血小板減少症）、胆嚢炎、先端巨大症、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、痛風、強皮症、敗血症、敗血症性ショック、涙腺炎、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、エンドトキシンショック、子宮内膜炎、グラム陰性敗血症、乾性角結膜炎、毒性ショック症候群、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎、慢性移植片拒絶、化膿性汗腺炎、炎症性腸疾患、クローン病、ベーチェット症候群、全身性ループスエリテマトーデス、糸球体腎炎、多発性硬化症、若年発症糖尿病、自己免疫性網膜ぶどう膜炎、自己免疫性血管炎、甲状腺炎、アジソン病、扁平苔癬、虫垂炎、水疱性天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉性天疱瘡、新生物随伴性天疱瘡、重症筋無力症、免疫グロブリンＡ腎症、自己免疫性甲状腺炎または橋本病、シェーグレン症候群、白斑、ウェゲナー肉芽腫症、肉芽腫性睾丸炎、自己免疫性卵巣炎、サルコイドーシス、リウマチ性心炎、強直性脊椎炎、グレーブス病、自己免疫性血小板減少性紫斑病、乾癬、乾癬性関節炎、湿疹、疱疹状皮膚炎、潰瘍性大腸炎、膵臓線維症、肝炎、肝臓線維症、ＣＤ１４媒介性敗血症、非ＣＤ１４媒介性敗血症、急性および慢性腎疾患、過敏性腸症候群、発熱、再狭窄、大脳マラリア、子宮頸管炎、卒中および虚血性傷害、神経外傷、急性および慢性疼痛、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性心不全、鬱血性心不全、急性冠症候群、悪液質、マラリア、癩病、リーシュマニア症、ライム病、ライター症候群、急性滑膜炎、筋肉変性、滑液包炎、腱炎、腱鞘炎、脱出性（ｈｅｒｎｉａｔｅｄ）、破裂性、または脱出性（ｐｒｏｌａｐｓｅｄ）椎間板症候群、大理石骨病、鼻副鼻腔炎、血栓症、珪肺症、肺サルコーシス（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｓａｒｃｏｓｉｓ）、骨再吸収疾患、例えば、骨粗しょう症、移植片対宿主反応、線維筋痛症、ＡＩＤＳおよび他のウイルス性疾患、例えば、帯状疱疹、単純ヘルペスＩまたはＩＩ型、インフルエンザウイルスおよびサイトメガロウイルス、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、肥満症、インスリン抵抗性および糖尿病網膜症、２２ｑ１１．２欠失症候群、アンジェルマン症候群、カナバン病、セリアック病、シャルコー－マリー－トゥース病、色覚異常、猫鳴き、ダウン症候群、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、血友病、クラインフレター症候群（Ｋｌｉｎｅｆｌｅｔｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、プラダー－ウィリ症候群、乳児突然死症候群、鎌状赤血球疾患、テイ－サックス病、ターナー症候群、尿素サイクル障害、サラセミア、中耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、嚢胞性線維症、ぶどう膜炎、多発性筋炎、直腸炎、間質性肺線維症、皮膚筋炎、動脈硬化症、筋萎縮性側索硬化症、非社交性（ａｓｏｃａｌｉｔｙ）、免疫応答、静脈怒張、慢性再発性酵母膣炎を含む膣炎、鬱病、ならびに乳児突然死症候群が挙げられる。
他の実施形態では、方法は、がんを有する対象を治療することを対象とする。概括的に言えば、本発明の化合物は、癌腫（原発性腫瘍および転移性腫瘍の両方を含む固形腫瘍）、肉腫、黒色腫、ならびに白血病、リンパ腫および多発性骨髄腫を含む血液がん（リンパ球、骨髄および／またはリンパ節を含む血液に影響するがん）の治療において効果的であり得る。成人腫瘍／がんおよび小児腫瘍／がんが含まれる。がんは、血管新生した、または未だ実質的に血管新生していない、または血管新生していない腫瘍であってもよい。
がんの代表的な例としては、副腎皮質癌（ａｄｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、ＡＩＤＳ関連がん（例えば、カポジおよびＡＩＤＳ関連リンパ腫）、虫垂がん、小児がん（例えば、小児小脳星状細胞腫、小児大脳星状細胞腫）、基底細胞癌、皮膚がん（非黒色腫）、胆道がん、肝臓外胆管がん、肝内胆管がん、膀胱がん、泌尿器膀胱がん、脳のがん（例えば、神経膠腫および膠芽腫、例えば、脳幹部神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍（ｓｕｐｒａｔｅｎｔｏｒｉａｌ ｐｒｉｍｉｔｉｖｅ ｎｅｕｒｏｅｃｔｏｄｅｉｍａｌ ｔｕｍｏｒｓ）、視覚路および視床下部神経膠腫）、乳がん、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍、神経系がん（例えば、中枢神経系がん、中枢神経系リンパ腫）、子宮頸がん、慢性骨髄増殖性障害、結腸直腸がん（例えば、結腸がん、直腸がん）、リンパ系新生物、菌状息肉腫（ｍｙｃｏｓｉｓ ｆｕｎｇｏｉｄｓ）、セザリー症候群、子宮内膜がん、食道がん、頭蓋外生殖細胞腫瘍、性腺外生殖細胞腫瘍、肝臓外胆管がん、眼がん、眼内黒色腫、網膜芽腫、胆嚢がん、胃腸がん（例えば、胃がん、小腸がん、胃腸カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ））、胆管癌、生殖細胞腫瘍、卵巣生殖細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍 神経膠腫、頭頸部がん、神経内分泌腫瘍、ホジキンリンパ腫、アン・アーバーステージＩＩＩおよびステージＩＶ小児非ホジキンリンパ腫、ＲＯＳ１陽性難治性非ホジキンリンパ腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、目のがん、膵島細胞腫瘍（内分泌性膵臓）、腎臓がん（例えば、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）、肝臓がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がんおよび小細胞肺がん）、ＡＬＫ陽性未分化大細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性進行性悪性固形新生物、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍ’ｓ ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍａ）、黒色腫、眼内（眼）黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部がん、多発性内分泌腺腫症（ＭＥＮ）、骨髄異形成症候群、骨髄異形成（ｍｙｅｌｏｄｙｐｌａｓｔｉｃ）／骨髄増殖性疾患、鼻咽頭がん、神経芽腫、口のがん（例えば、口がん（ｍｏｕｔｈ ｃａｎｃｅｒ）、口唇がん、口腔がん（ｏｒａｌ ｃａｖｉｔｙ ｃａｎｃｅｒ）、舌がん、口咽頭がん、咽頭がん、喉頭がん）、卵巣がん（例えば、卵巣上皮がん、卵巣生殖細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、膵臓がん、膵島細胞膵臓がん、副鼻腔および鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、松果体芽腫、転移性甲状腺未分化がん、未分化甲状腺がん、甲状腺乳頭がん、下垂体腫瘍、血漿細胞新生物／多発性骨髄腫、肺胸膜芽細胞腫、前立腺がん、網膜芽腫 横紋筋肉腫、唾液腺がん、子宮がん（例えば、子宮内膜がん（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｕｔｅｒｉｎｅ ｃａｎｃｅｒ）、子宮肉腫、子宮体がん）、扁平細胞癌、精巣がん、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺がん、若年性黄色肉芽腫、腎盂および尿管および他の泌尿器臓器の移行細胞がん、尿道がん、妊娠性絨毛腫瘍、膣がん、外陰がん、肝芽腫、ラブドイド腫瘍、ならびにウィルムス腫瘍が挙げられる。
本発明の化合物を用いて治療可能であり得る肉腫としては、軟組織および骨の両方のがんが同様に挙げられ、その代表的な例としては、骨肉腫または骨原性肉腫（骨）（例えば、ユーイング肉腫）、軟骨肉腫（軟骨）、平滑筋肉腫（平滑筋）、横紋筋肉腫（骨格筋）、中皮肉腫または中皮腫（身体腔の膜状内壁）、線維肉腫（線維組織）、血管肉腫または血管内皮腫（血管）、脂肪肉腫（脂肪組織）、神経膠腫または星状細胞腫（脳において見出される神経原性結合組織）、粘液肉腫（原始胚結合組織）、間葉系（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍｏｕｓ）または混合性中胚葉腫瘍（混合性結合組織種）、および組織球性肉腫（免疫のがん）が挙げられる。
一部の実施形態では、本発明の方法は、血液系、肝臓（肝細胞）、脳、肺、結腸直腸（例えば、結腸）、膵臓、前立腺、皮膚、卵巣、乳房、皮膚（例えば、黒色腫）、および子宮内膜の細胞増殖性疾患または障害を有する対象の治療を伴う。
本明細書において使用される場合、「血液系の細胞増殖性疾患または障害」としては、リンパ腫、白血病、骨髄新生物、肥満細胞新生物、脊髄形成異常、良性モノクローナルガンマグロブリン血症、リンパ腫様丘疹症、真性多血症、慢性骨髄球性白血病、原因不明の骨髄異形成、および本態性血小板血症が挙げられる。血液がんの代表的な例としては、そのため、多発性骨髄腫、リンパ腫（Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）およびＡＬＫ＋未分化大細胞リンパ腫）（例えば、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様びまん性大Ｂ細胞リンパ腫または活性化Ｂ細胞様びまん性大Ｂ細胞リンパ腫）、バーキットリンパ腫／白血病、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、難治性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、および再発性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫から選択されるＢ細胞非ホジキンリンパ腫）、小児リンパ腫、およびリンパ球および皮膚起源のリンパ腫（例えば、小リンパ球性リンパ腫）、白血病（小児白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、急性骨髄性白血病（例えば、急性単球性白血病）、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、および肥満細胞白血病を含む）、骨髄新生物ならびに肥満細胞新生物を挙げることができる。
本明細書において使用される場合、「肝臓の細胞増殖性疾患または障害」は、肝臓に影響する全ての形態の細胞増殖性障害を含む。肝臓の細胞増殖性障害としては、肝臓がん（例えば、肝細胞癌、肝内胆管癌および肝芽腫）、肝臓の前がんまたは前がん性状態、肝臓の良性の成長物または病変、および肝臓の悪性の成長物または病変、ならびに肝臓以外の身体中の組織および臓器中の転移性の病変を挙げることができる。脳の細胞増殖性障害としては、肝臓の過形成、化生、および異形成を挙げることができる。
本明細書において使用される場合、「脳の細胞増殖性疾患または障害」は、脳に影響する全ての形態の細胞増殖性障害を含む。脳の細胞増殖性障害としては、脳のがん（例えば、神経膠腫および膠芽腫）、脳の前がんまたは前がん性状態、脳の良性の成長物または病変、および脳の悪性の成長物または病変、ならびに脳以外の身体中の組織および臓器中の転移性の病変を挙げることができる。脳の細胞増殖性障害としては、脳の過形成、化生、および異形成を挙げることができる。
本明細書において使用される場合、「肺の細胞増殖性疾患または障害」は、肺細胞に影響する全ての形態の細胞増殖性障害を含む。肺の細胞増殖性障害としては、肺がん、肺の前がんまたは前がん性状態、肺の良性の成長物または病変、ならびに肺以外の身体中の組織および臓器中の転移性の病変が挙げられる。肺がんとしては、肺の全ての形態のがん、例えば、悪性肺新生物、原位置（ｉｎ ｓｉｔｕ）の癌腫、定型カルチノイド腫瘍、および非定型カルチノイド腫瘍が挙げられる。肺がんとしては、小細胞肺がん（「ＳＬＣＬ」）、非小細胞肺がん（「ＮＳＣＬＣ」）、扁平細胞癌、腺癌、小細胞癌、大細胞癌、扁平細胞癌、および中皮腫が挙げられる。肺がんとしては、「瘢痕癌」、気管支肺胞癌、巨細胞癌、紡錘細胞癌、および大細胞神経内分泌癌を挙げることができる。肺がんとしてはまた、組織学的なおよび超微細構造の不均質性（例えば、混合性細胞種）を有する肺新生物が挙げられる。
本明細書において使用される場合、「結腸の細胞増殖性疾患または障害」は、結腸細胞に影響する全ての形態の細胞増殖性障害を含み、これには、結腸がん、結腸の前がんまたは前がん性状態、結腸の腺腫様ポリープおよび結腸の異時性病変が含まれる。結腸がんとしては、弧発性および遺伝性の結腸がん、悪性結腸新生物、原位置の癌腫、定型カルチノイド腫瘍、および非定型カルチノイド腫瘍、腺癌、扁平細胞癌、ならびに扁平細胞癌が挙げられる。結腸がんは、遺伝性症候群、例えば、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸がん、家族性腺腫様ポリポーシス、ＭＹＨ関連ポリポーシス、ガードナー症候群、ポイツ－ジェガース症候群、ターコット症候群および若年性ポリポーシスと関連付けられ得る。結腸の細胞増殖性障害は、結腸の過形成、化生、および異形成により特徴付けられるものであってもよい。
本明細書において使用される場合、「膵臓の細胞増殖性疾患または障害」は、膵臓細胞に影響する全ての形態の細胞増殖性障害を含む。膵臓の細胞増殖性障害としては、膵臓がん、膵臓の前がんまたは前がん性状態、膵臓の過形成、および膵臓の異形成、膵臓の良性の成長物または病変、および膵臓の悪性の成長物または病変、ならびに膵臓以外の身体中の組織および臓器中の転移性の病変を挙げることができる。膵臓がんとしては、膵臓の全ての形態のがんが挙げられ、これには、管腺癌、腺扁平上皮癌、多形性巨細胞癌、粘液性腺癌、破骨細胞様巨細胞癌、粘液性嚢胞腺癌、腺房癌、未分類大細胞癌、小細胞癌、膵芽腫、乳頭状新生物、粘液性嚢胞腺腫、乳頭状嚢胞性新生物、ならびに漿液性嚢胞腺腫、ならびに組織学的なおよび超微細構造の不均質性（例えば、混合性細胞種）を有する膵臓新生物が含まれる。
本明細書において使用される場合、「前立腺の細胞増殖性疾患または障害」は、前立腺に影響する全ての形態の細胞増殖性障害を含む。前立腺の細胞増殖性障害としては、前立腺がん、前立腺の前がんまたは前がん性状態、前立腺の良性の成長物または病変、および前立腺の悪性の成長物または病変、ならびに前立腺以外の身体中の組織および臓器中の転移性の病変を挙げることができる。前立腺の細胞増殖性障害としては、前立腺の過形成、化生、および異形成を挙げることができる。
本明細書において使用される場合、「卵巣の細胞増殖性疾患または障害」は、卵巣の細胞に影響する全ての形態の細胞増殖性障害を含む。卵巣の細胞増殖性障害としては、卵巣の前がんまたは前がん性状態、卵巣の良性の成長物または病変、卵巣がん、ならびに卵巣以外の身体中の組織および臓器中の転移性の病変を挙げることができる。
本明細書において使用される場合、「乳房の細胞増殖性疾患または障害」は、乳房細胞に影響する全ての形態の細胞増殖性障害を含む。乳房の細胞増殖性障害としては、乳がん、乳房の前がんまたは前がん性状態、乳房の良性の成長物または病変、ならびに乳房以外の身体中の組織および臓器中の転移性の病変を挙げることができる。
本明細書において使用される場合、「皮膚の細胞増殖性疾患または障害」は、皮膚細胞に影響する全ての形態の細胞増殖性障害を含む。皮膚の細胞増殖性障害としては、皮膚の前がんまたは前がん性状態、皮膚の良性の成長物または病変、黒色腫、悪性黒色腫または皮膚の他の悪性の成長物もしくは病変、ならびに皮膚以外の身体中の組織および臓器中の転移性の病変を挙げることができる。皮膚の細胞増殖性障害としては、皮膚の過形成、化生、および異形成を挙げることができる。
本明細書において使用される場合、「子宮内膜の細胞増殖性疾患または障害」は、子宮内膜に影響する全ての形態の細胞増殖性障害を含む。子宮内膜の細胞増殖性障害としては、子宮内膜がん、子宮内膜の前がんまたは前がん性状態、子宮内膜の良性の成長物または病変、および子宮内膜の悪性の成長物または病変、ならびに子宮内膜以外の身体中の組織および臓器中の転移性の病変を挙げることができる。子宮内膜の細胞増殖性障害としては、子宮内膜の過形成、化生、および異形成を挙げることができる。
本発明の化合物は、患者、例えば、がん患者に、単剤療法としてまたは併用療法によって、およびフロントライン療法に非応答性の患者のためのフロントライン療法または後続療法として投与されてもよい。療法は、単独もしくは他の治療との組合せのいずれかでの「ファーストライン」、すなわち、以前の抗がん治療レジメンを受けていない患者における初期治療として、または単独もしくは他の治療との組合せのいずれかでの、以前の抗がん治療レジメンを受けた患者における治療としての「セカンドライン」、または単独もしくは他の治療との組合せのいずれかでの「サードライン」、「フォースライン」などの治療であってもよい。療法はまた、部分的に成功したが具体的な治療に対して不耐性である以前の治療を受けた患者に与えられてもよい。療法はまた、補助治療として、すなわち、検出可能な疾患を現在有しないまたは腫瘍の外科的除去後の患者におけるがんの再発を予防するために与えられてもよい。そのため、一部の実施形態では、化合物は、別の療法、例えば、化学療法、放射免疫療法、外科療法、免疫療法、放射線療法、標的化療法またはその任意の組合せを与えられた患者に投与されてもよい。
本発明の方法は、単回用量または複数用量（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、１０、１５、２０、またはより多くの用量）における患者への本発明の化合物またはその医薬組成物の投与を伴ってもよい。例えば、投与の頻度は、１日に１回から８週毎に約１回までの範囲内であってもよい。一部の実施形態では、投与の頻度は、１、２、３、４、５、または６週間の１日に約１回からの範囲内であり、他の実施形態では、３週（２１日）間の１日毎の投与を含む２８日サイクルを伴う。
併用療法
式（Ｉ）の化合物は、疾患および障害の治療において、少なくとも１つの他の活性剤、例えば、抗がん剤またはレジメンと組み合わせて使用されてもよい。この文脈における「組み合わせて」という用語は、剤が併用投与されることを意味し、これは、同じもしくは別々の投与形態による実質的に同期間の投与、または逐次的、例えば、同じ治療レジメンの部分としてもしくは連続的な治療レジメンによる投与を含む。そのため、逐次的に与えられる場合、第２の化合物の投与の開始時に、２つの化合物のうちの１つ目は、一部の場合には、治療の部位において効果的な濃度で依然として検出可能である。順序および時間間隔は、それらが（例えば、それらがそれ以外に投与された場合よりも増加した利益を提供するように相乗的に）一緒に作用できるように決定されてもよい。例えば、治療剤は、異なる時点において任意の順序において同時または逐次的に投与されてもよいが、同時に投与されない場合、それらは、相乗的な様式であり得る所望の治療効果を提供するように時間的に十分に近く投与されてもよい。そのため、該用語は、正確に同じ時点での活性剤の投与に限定されない。
一部の実施形態では、治療レジメンは、疾患または状態（例えば、がん）の治療において使用するために公知の１つまたはより多くの追加の治療剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物の投与を含んでもよい。追加の抗がん治療剤の投与量は、公知のまたは推奨される用量と同じまたはそれよりいっそう低いものであってもよい。Ｈａｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ Ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１０ｔｈ ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ６０ｔｈ ｅｄ．，２００６を参照。本発明の化合物と組み合わせて使用されてもよい抗がん剤は当該技術分野において公知である。例えば、米国特許第９，１０１，６２２号明細書（そのセクション５．２）および米国特許第９，３４５，７０５ Ｂ２号明細書（その第１２～１８欄）を参照。追加の活性剤および治療レジメンの代表的な例としては、放射線療法、化学療法薬（例えば、有糸分裂阻害剤、血管新生阻害剤、抗ホルモン、オートファジー阻害剤、アルキル化剤、インターカレーティング抗生物質（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、増殖因子阻害剤、抗アンドロゲン、シグナル伝達経路阻害剤、抗微小管剤、白金配位複合体、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、およびトポイソメラーゼ阻害剤）、免疫調節剤、治療的抗体（例えば、一特異性および二重特異性抗体）およびＣＡＲ－Ｔ療法が挙げられる。
一部の実施形態では、本発明の化合物および追加の（例えば、抗がん）治療剤は、５分未満の間隔、３０分未満の間隔、１時間未満の間隔、約１時間の間隔、約１～約２時間の間隔、約２時間～約３時間の間隔、約３時間～約４時間の間隔、約４時間～約５時間の間隔、約５時間～約６時間の間隔、約６時間～約７時間の間隔、約７時間～約８時間の間隔、約８時間～約９時間の間隔、約９時間～約１０時間の間隔、約１０時間～約１１時間の間隔、約１１時間～約１２時間の間隔、約１２時間～１８時間の間隔、１８時間～２４時間の間隔、２４時間～３６時間の間隔、３６時間～４８時間の間隔、４８時間～５２時間の間隔、５２時間～６０時間の間隔、６０時間～７２時間の間隔、７２時間～８４時間の間隔、８４時間～９６時間の間隔、または９６時間～１２０時間の部分（ｐａｒｔ）で投与されてもよい。２つまたはより多くの治療剤は、同じ患者来院内に投与されてもよい。
一部の実施形態では、本発明の化合物および追加の剤または治療剤（例えば、抗がん治療剤）は、周期的に投与される。サイクリング療法は、抗がん治療剤の一方もしくは両方に対する抵抗性の発生を低減するため、抗がん治療剤の一方もしくは両方の副作用を回避もしくは低減するため、および／または療法の有効性を向上させるために、ある期間にわたる１つの抗がん治療剤の投与、続いてある期間にわたる第２の抗がん治療剤の投与およびこの逐次投与、すなわち、サイクルを繰り返すことを伴う。がん治療の文脈における１つの例では、サイクリング療法は、抗がん治療剤の１つに対する抵抗性の発生を低減するため、抗がん治療剤の１つの副作用を回避もしくは低減するため、および／または抗がん治療剤の有効性を向上させるために、ある期間にわたる第１の抗がん治療剤の投与、続いてある期間にわたる第２の抗がん治療剤の投与、任意選択的に、続いてある期間にわたる第３の抗がん治療剤の投与など、ならびにこの逐次投与、すなわち、サイクルを繰り返すことを伴う。
薬学的キット
本発明の組成物はキットまたは薬学的システムに集められてもよい。本発明のこの態様によるキットまたは薬学的システムは、式（Ｉ）の化合物または治療有効量の式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を含有する１つまたはより多くの容器、例えば、バイアル、チューブ、アンプル、またはボトルをその中に緊密に閉じ込めて有するキャリアまたはパッケージ、例えば、箱、カートン、またはチューブなどを含む。本発明のキットまたは薬学的システムはまた、化合物および組成物を使用するための印刷された説明書を含んでもよい。
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の実施例を考慮することでさらに理解され、該実施例は、本発明のある特定の具体的な実施形態の実例を示すことが意図され、請求項により定義されるようなその範囲を限定することは意図されない。
実施例１：６－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピコリンアミド（１）の合成。
Figure 0007328263000021
４０ｍＬのバイアル中、６－ヒドロキシピリジン－２－カルボン酸（３７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．３Ｍ）に溶解させた。炭酸セシウム（２．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いて臭化ベンジル（４７５μＬ、４．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温（ｒｔ）で終夜撹拌した。１ＭのＨＣｌを用いて反応をクエンチさせ、ＥｔＯＡｃを用いて３回抽出した。有機層を収集し、水を用いて３回、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ‐２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮させて定量的な収率で粗ベンジル保護ピコリン酸（Ｉｎｔ－１）を得、それをさらなる精製なしで使用した。
Figure 0007328263000022
８ｍＬのバイアル中、粗ベンジル保護ピコリン酸（Ｉｎｔ－１）（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ、０．３Ｍ）に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（２３０μＬ、１．３ｍｍｏｌ、３．０当量）および１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート、（ＨＡＴＵ）（１８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびアミノグルタルイミド（３）（７９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．１当量）を逐次的に加えた。反応混合物を４５℃で２日間撹拌した。ｒｔまで冷却したら、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて反応混合物を希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインを用いて洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮させた。シリカフラッシュクロマトグラフィー（０～８０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、部分的に精製されたピコリンアミド化合物１を得た。ＨＰＬＣ、次にシリカフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中０～２０％の１．５Ｎ ＮＨ３）によるさらなる精製により化合物１（７２ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９２（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔｄ，Ｊ＝７．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔｄ，Ｊ＝７．５，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５９－５．３６（ｍ，２Ｈ），４．９２－４．６７（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｔｄｄ，Ｊ＝１７．０，５．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｔ，Ｊ＝１７．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｑｔ，Ｊ＝１３．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０７－１．９６（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：（正）３３９．９（［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２：Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピコリンアミド（２）の合成。
Figure 0007328263000023
８ｍＬのバイアル中、ピコリン酸（１１５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５Ｍ）に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（４８７μＬ、２．８ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＨＡＴＵ（３８９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびアミノグルタルイミド（１６８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．１当量）を逐次的に加えた。反応混合物を４５℃で終夜撹拌した。ｒｔまで冷却したら、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて反応混合物を希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインを用いて洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮させた。シリカフラッシュクロマトグラフィー（０～８０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、次に０～２０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、部分的に精製されたピコリンアミド２を得た。ＨＰＬＣ、次にシリカフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中０～２０％の１．５Ｎ ＮＨ３）によるさらなる精製により化合物２（９５ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８７（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，４．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１３．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｍ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．９，５．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：（正）２３３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３：６－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピコリンアミド（３）の合成。
Figure 0007328263000024
８ｍＬのバイアル中、６－アミノピリジン－２－カルボン酸（１２５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をＣＨ‐２Ｃｌ２（０．３Ｍ）に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（４７７μＬ、２．７ｍｍｏｌ、３．０当量）およびプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、≧５０ｗｔ％、１．１ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびアミノグルタルイミド（１８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を逐次的に加えた。反応混合物を４５℃で終夜撹拌した。ｒｔまで冷却したら、水を用いて反応混合物を希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて３回抽出した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮させた。ＨＰＬＣによる精製により化合物３（７０ｍｇ、３１％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：（正）２４９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４：４－クロロ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピコリンアミド（４）。
Figure 0007328263000025
８ｍＬのバイアル中、４－クロロピリジン－２－カルボン酸（１９９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をＣＨ‐２Ｃｌ２（０．３Ｍ）に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（２８６μＬ、１．６５ｍｍｏｌ、１．３当量）およびプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、≧５０ｗｔ％、１．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびアミノグルタルイミド（２５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）を逐次的に加えた。反応混合物をｒｔで３ｈ撹拌した。水を用いて反応混合物を希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて３回抽出した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮させた。シリカフラッシュクロマトグラフィー（０～２０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により化合物４（２００ｍｇ、５９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８８（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１３．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５６－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．９，５．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：（正）２６７．９（［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５：２－（ベンジルアミノ）－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（５）。
Figure 0007328263000026
ジオキサン（０．０５Ｍ）中のクロロピリミジン（１９ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液にベンジルアミン（７．８μＬ、０．０７１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応液を８０℃で２ｈ撹拌した。ｒｔまで冷却したら、１Ｎ ＮａＯＨを用いて反応混合物を希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて３回抽出した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮させた。ＨＰＬＣによる精製により化合物５（１１ｍｇ、４５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１３．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｍ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９６（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：（正）３４０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６：Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－メトキシピコリンアミド（６）の合成。
Figure 0007328263000027
８ｍＬのバイアル中、６－フルオロピコリン酸（１．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をＣＨ‐２Ｃｌ２（０．５Ｍ）に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（５．７ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ、３．０当量）およびプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、≧５０ｗｔ％、１３ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびアミノグルタルイミド（２．１４ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．２当量）を逐次的に加えた。反応混合物を還流させて終夜撹拌した。ｒｔまで冷却したら、水を用いて反応混合物を希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて３回抽出した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮させた。シリカフラッシュクロマトグラフィー（０～８０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、次に０～２０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により化合物Ｉｎｔ－２（７５５ｍｇ、２８％）を得た。
Figure 0007328263000028
ＭｅＯＨ（０．３Ｍ）中のフルオロピリジンＩｎｔ－２（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に１０Ｎ ＮａＯＨ（５００μＬ）を加えた。反応液を８０℃で２ｈ撹拌した。ｒｔまで冷却したら、飽和水性ＮＨ４Ｃｌを用いて反応混合物を希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて３回抽出した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮させた。シリカフラッシュクロマトグラフィー（０～８０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、次に０～２０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により化合物６（４１ｍｇ、５９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：（正）２６３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７：２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（７）の合成。
Figure 0007328263000029
２０ｍＬのバイアル中、２－クロロピリミジン－４－カルボン酸（４３０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．３Ｍ）に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（１．４２ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ、３．０当量）およびプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、≧５０ｗｔ％、３．３ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびアミノグルタルイミド（５３６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を逐次的に加えた。反応混合物をｒｔで終夜撹拌した。水を用いて反応混合物を希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて３回抽出した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮させた。シリカフラッシュクロマトグラフィー（０～８０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によりイミドＩｎｔ－３（７１９ｍｇ、９９％）を得た。
Figure 0007328263000030
ジオキサン（０．３５Ｍ）中のクロロピリミジンＩｎｔ－３（９４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液にベンジルアルコール（１８１μＬ、１．７４ｍｍｏｌ、５．０当量）および炭酸カリウム（２４１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応液を８０℃で終夜撹拌した。ｒｔまで冷却したら、飽和水性ＮＨ‐４Ｃｌを用いて反応混合物を希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて３回抽出した。有機層を収集し、水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮させた。ＨＰＬＣによる精製により化合物７（４５ｍｇ、３８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１３．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５７－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：（正）３３９．９（［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８：Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）キノリン－８－カルボキサミド（８）の合成。
Figure 0007328263000031
８ｍＬのバイアル中、キノリン－８－カルボン酸（２１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２－Ｃｌ２（０．４Ｍ）に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（６３０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ、３．０当量）およびプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、≧５０ｗｔ％、１．５ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびアミノグルタルイミド（２．１４ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を逐次的に加えた。反応混合物を還流させて５ｈ撹拌した。ｒｔまで冷却したら、水を用いて反応混合物を希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて３回抽出した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮させた。シリカフラッシュクロマトグラフィー（０～８０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、次に０～２０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により化合物８（１０５ｍｇ、３１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．５５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，１３．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｔ，Ｊ＝１７．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．１，５．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：（正）２８３．９（［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９：Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－カルボキサミド（９）の合成。
Figure 0007328263000032
８ｍＬのバイアル中、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－カルボン酸（４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＣＨ‐２Ｃｌ２（０．２５Ｍ）に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（１３２μＬ、０．７６ｍｍｏｌ、３．０当量）およびプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、≧５０ｗｔ％、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびアミノグルタルイミド（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）を逐次的に加えた。反応混合物を還流させて１２ｈ撹拌した。ｒｔまで冷却したら、水を用いて反応混合物を希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて３回抽出した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮させた。シリカフラッシュクロマトグラフィー（０～８０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、次に０～２０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により化合物９（２４ｍｇ、３３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：（正）２８８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１０：Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）ピコリンアミド（１１）の合成。
Figure 0007328263000033
Figure 0007328263000034
 ４－（４－（クロロメチル）ベンジル）モルホリン（Ｉｎｔ－４）
ジクロロメタン（８ｍＬ）中の（４－（モルホリノメチル）フェニル）メタノール（１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＳＯＣｌ２（２ｍＬ）の溶液を室温で３ｈ撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は反応が完了に達したことを示した。水を用いて反応混合物を希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層を水、水性ＮａＯＨ（１Ｎ）およびブラインを用いて洗浄し、乾燥させ、回転蒸発により濃縮させて化合物Ｉｎｔ－４（１ｇ、９２％）をオフホワイト固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２２６．１．
Figure 0007328263000035
 ５－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）ピコリン酸メチル（Ｉｎｔ－５）
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－４（７４１ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、５－ヒドロキシピコリン酸メチル（５００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（９００ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液を７０℃で１６ｈ撹拌した。ＴＬＣは反応が完了に達したことを示した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）を用いて混合物を抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ：４０／１）により精製して化合物Ｉｎｔ－５（９６０ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．３９－２．３０（ｍ，４Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３４３．２．
Figure 0007328263000036
５－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）ピコリン酸（Ｉｎｔ－６）
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－５（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の混合物にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１２２ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で３ｈ撹拌した。粗混合物を回転蒸発により濃縮させ、水性ＨＣｌ（１Ｍ）を用いてｐＨを３～４に調整した。得られた懸濁液を濾過し、固体を乾燥させて化合物Ｉｎｔ－６（４３０ｍｇ、８９．６％）を白色固体として得た。
Figure 0007328263000037
 Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）ピコリンアミド（１１）
ＨＡＴＵ（４０８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－６（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびＤＩＥＡ（３４８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の混合物に０～５℃で加えた。結果として得られた混合物を室温に温め、１ｈ撹拌した。水を加え、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）を用いて混合物を抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して化合物１１（８０ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．８５（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．７２－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１１１－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４３９．２５．
実施例１１：Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１９）の合成。
Figure 0007328263000038
１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）（１ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（７２９ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中の２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（５０６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１１６１ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）の混合物に０～５℃で加えた。結果として得られた混合物を室温に温め、１６ｈ撹拌した。水を加え、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を用いて水性層を抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶剤を回転蒸発により除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して生成物（１９）（２３ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ２．０４（ｔｄ，Ｊ＝４．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．８０（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．７８（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔｄ，Ｊ＝２．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ），１２．５３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２５０．１５．
実施例１２：Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２０）の合成。
Figure 0007328263000039
Figure 0007328263000040
 １－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（Ｉｎｔ－７）
ＮａＨ（３１３ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を小分けしてＤＭＦ（８ｍＬ）中の２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、反応混合物を０℃で０．５ｈ撹拌した。ＭｅＩ（１．８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下で加え、結果として得られた混合物を室温で５ｈ撹拌した。ＴＬＣは反応が完了に達したことを示した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機層を水およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮させて化合物Ｉｎｔ－７（５００ｍｇ、５０％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１６８．１５．
Figure 0007328263000041
１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（Ｉｎｔ－８）
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－７（５００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＯＨ（２５１ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を用いて処理し、混合物を室温で４ｈ撹拌した。混合物を回転蒸発により濃縮させ、水（５ｍＬ）を用いて残留物を希釈した。混合物のｐＨを２に調整し、結果として得られた懸濁液を濾過した。固体を乾燥させて化合物Ｉｎｔ－８（２００ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１５４．１５．
Figure 0007328263000042
 Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２０）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－８（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（２９７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌおよびＤＩＥＡ（３８７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＨＡＴＵを次に０℃で緩徐に加えた（４５６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）。反応液を室温に温め、６ｈ撹拌した。混合物を濾過し、単離された固体をＤＭＦ（５ｍＬ）を用いて粉砕した。結果として得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを乾燥させて生成物（２０）（５０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．７８（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．７４－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９６－２．０５（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２６４．２０．
実施例１３：Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２１）の合成。
Figure 0007328263000043
Figure 0007328263000044
 ２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（Ｉｎｔ－９）
ＤＣＭ（６０ｍｌ）中の２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（２．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（３．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物をピリジン（２．４ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を用いて処理した。混合物を室温で１２ｈ撹拌した。ＴＬＣは反応が完了に達したことを示した。反応混合物をセライトパッドを通じて濾過し、濾液を回転蒸発により濃縮させて化合物Ｉｎｔ－９（１．８ｇ、７８％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２３０．１５．
Figure 0007328263000045
 ２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（Ｉｎｔ－１０）
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－９（８００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２９３ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を用いて処理し、混合物を室温で４ｈ撹拌した。次に混合物を減圧下で濃縮させ、残留物を水（８ｍＬ）を用いて希釈した。混合物のｐＨを２に調整し、結果として得られた懸濁液を濾過した。単離された固体を乾燥させて化合物Ｉｎｔ－１０（６５０ｍｇ、８６％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２１６．１０．
Figure 0007328263000046
 Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２１）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－１０（４５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（４１３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５４２ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＨＡＴＵ（９５１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を次に０℃で緩徐に加えた。反応液を室温に温め、１０ｈ撹拌した。混合物を濾過し、単離された固体をＤＭＦ（１０ｍＬ）を用いて粉砕した。結果として得られた混合物を濾過し、濾過ケーキを乾燥させて生成物（２１）（３００ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），１０．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．５８（ｍ，５Ｈ），６．６２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．７８（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９３－２．０４（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３２６．１５．
実施例１４：１－ベンジル－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２２）の合成。
Figure 0007328263000047
Figure 0007328263000048
 １－ベンジル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（Ｉｎｔ－１１）
ＢｎＢｒ（２．６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）中の２－メトキシニコチン酸メチル（２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃に２０ｈ加熱した。ＴＬＣは反応が完了に達したことを示した。溶剤を回転蒸発により除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：３／１）により精製して化合物Ｉｎｔ－１１（１．６ｇ、５４．８％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２４４．１．
Figure 0007328263000049
１－ベンジル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（Ｉｎｔ－１２）
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－１１（５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１７２ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、混合物を室温で４ｈ撹拌した。混合物を真空中で濃縮させ、水性ＨＣｌ（１Ｍ）を用いてｐＨを３～４に調整した。結果として得られた懸濁液を濾過し、単離された固体を乾燥させて化合物Ｉｎｔ－１２（４６０ｍｇ、９７．６％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２３０．１．
Figure 0007328263000050
 １－ベンジル－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２２）
ＨＡＴＵ（９８８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－１２（４６０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（４２９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびＤＩＥＡ（７０３ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）の混合物に０～５℃で加えた。結果として得られた混合物を室温に温め、３ｈ撹拌した。水を加え、結果として得られた懸濁液を濾過した。Ｈ２Ｏを用いて濾過ケーキを洗浄し、乾燥させて化合物２２（５７８ｍｇ、７８．１％）をオフホワイトの粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．３２（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．３０（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．７７（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｑｄ，Ｊ＝４．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３４０．１５．
実施例１５：５－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）キノリン－８－カルボキサミド（２３）の合成。
Figure 0007328263000051
Figure 0007328263000052
８－メチル－５－ニトロキノリン（Ｉｎｔ－１３）
濃Ｈ２ＳＯ４（１８ｍＬ）中の８－メチルキノリン（５．０ｇ、３４．９２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で約３０分間撹拌した。次にＫＮＯ３（４．４ｇ、４３．６５ｍｍｏｌ）を反応混合物に緩徐に加えた。反応液を室温に温め、５ｈ撹拌した。ＴＬＣは反応が完了に達したことを示した。水性ＮａＯＨ（２Ｎ）を用いて反応混合物をｐＨ９まで塩基性にし、結果として得られた混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機層を水およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて化合物Ｉｎｔ－１３（５．７ｇ、８６．８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．９０（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．６６（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０３－９．０６（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１８９．１０．
Figure 0007328263000053
５－ニトロキノリン－８－カルボン酸（Ｉｎｔ－１４）
濃Ｈ２ＳＯ４（１２ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－１３（１．５ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で約３０分間撹拌した。次にＫ２Ｃｒ２Ｏ７（９．３８ｇ、３１．８８ｍｍｏｌ）を反応混合物に緩徐に加えた。反応液を室温に温め、１時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了に達したことを示した。反応混合物を水性ＮａＯＨ（２Ｎ）を用いてｐＨ９まで塩基性化し、次にＨＯＡｃを用いてｐＨ３まで酸性化し、次に酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機層を水およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて化合物Ｉｎｔ－１４（５４０ｍｇ、３１．１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８９（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２１９．０５．
Figure 0007328263000054
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ニトロキノリン－８－カルボキサミド（Ｉｎｔ－１５）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－１４（５４０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）および３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（４８７ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＥＡ（９５７ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次にＨＯＢｔ（４００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（５６７ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を反応混合物に緩徐に加えた。反応液を室温に温め、２ｈ撹拌した。ＴＬＣは反応が完了に達したことを示した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機層を水およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて化合物Ｉｎｔ－１５（３００ｍｇ、３７．０％）を灰色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．１５－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．９６（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．９６（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１７４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．９３－１０．９６（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３２９．１０．
Figure 0007328263000055
５－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）キノリン－８－カルボキサミド（２３）
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－１５（３００ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）の溶液に１０％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜、水素雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣは反応が完了に達したことを示した。反応混合物を珪藻土を通じて濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて粗生成物（２００ｍｇ）を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して化合物２３（３０ｍｇ、１１％）を橙色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ２．１０－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．８５（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．８６（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），９．００（ｂｒ，２Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２９９．１５．
実施例１６：４－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）キノリン－８－カルボキサミド（２４）の合成
Figure 0007328263000056
Figure 0007328263000057
 ４－クロロキノリン－８－カルボン酸メチル（Ｉｎｔ－１６）
ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の４－ヒドロキシキノリン－８－カルボン酸メチル（８００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（９０６ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で３ｈ撹拌した。ＴＬＣは反応が完了に達したことを示した。溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：２／１）により精製して化合物Ｉｎｔ－１６（７６０ｍｇ、８８％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２２２．０５．
Figure 0007328263000058
 ４－アジドキノリン－８－カルボン酸メチル（Ｉｎｔ－１７）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物Ｉ－１６（６３０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（２４１ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で終夜撹拌した。水を用いて混合物を希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機層を水およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて化合物Ｉｎｔ－１７（６００ｍｇ、９２％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２２９．１０．
Figure 0007328263000059
４－アジドキノリン－８－カルボン酸（Ｉｎｔ－１８）
ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物中の化合物Ｉｎｔ－１７（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１０５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で６ｈ撹拌した。混合物を減圧下で濃縮させ、残留物を水（４ｍＬ）を用いて希釈した。混合物のｐＨを３～４に調整し、結果として得られた懸濁液を濾過した。固体を乾燥させて化合物Ｉｎｔ－１８（２５０ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２１５．０５．
Figure 0007328263000060
４－アジド－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）キノリン－８－カルボキサミド（Ｉ－１９）
ＨＡＴＵ（６４６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物Ｉ－１８（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（２７５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で小分けして緩徐に加えた。反応液を室温で１０ｈ撹拌した。水を加え、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を用いて水性層を抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：３０／１）により精製して化合物Ｉ－１９（３００ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３２５．１０．
Figure 0007328263000061
４－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）キノリン－８－カルボキサミド（２４）
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の化合物Ｉ－１９（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に１０％のＰｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１２ｈ、水素雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣは反応が完了に達したことを示した。反応混合物を珪藻土を通じて濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて粗生成物（２００ｍｇ）を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して生成物（２４）（２５ｍｇ、２ステップで７％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．４９０（ｓ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝２６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．９０（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１６１－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０４－２．０７（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２９９．１０．
実施例１７：３－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）キノリン－８－カルボキサミド（２５）の合成。
Figure 0007328263000062
Figure 0007328263000063
１－（アジドメチル）－２－ブロモベンゼン（Ｉｎｔ－２０）
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１－ブロモメチル－２－ブロモベンゼン（３ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ナトリウムアジド（１．５６ｇ、２４ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２０ｈ撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）を用いて抽出した。合わせた有機層を水およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて化合物Ｉｎｔ－２０（２．４ｇ、９４％）を油として得た。
Figure 0007328263000064
８－ブロモキノリン－３－カルボン酸エチル（Ｉｎｔ－２１）
トルエン（２６０ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－２０（２．４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液にＴｆＯＨ（１．１ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を室温で加えた。Ｎ２泡の発生が鎮まるまで反応混合物を撹拌した。次に３－エトキシアクリル酸エチル（３．３ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を反応混合物に加え、反応液を３ｈ撹拌した。飽和した水性ＮａＨＣＯ３を加えて反応をクエンチさせ、結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。残留物をさらなる精製なしで次のステップにおいて使用した。ＥｔＯＡｃ（２６０ｍＬ）中の粗生成物を次に２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（ＤＤＱ）（２．５８ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を用いて処理し、５分間撹拌した。溶剤を減圧下で除去して粗材料を得、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：０／１）により精製して化合物Ｉｎｔ－２１（６００ｍｇ、１８．９％）を白色固体として得た。
Figure 0007328263000065
８－ブロモキノリン－３－カルボン酸（Ｉｎｔ－２２）
水性ＮａＯＨ（２Ｎ、２ｍＬ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－２１（５５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に加え、結果として得られた混合物を室温で２ｈ撹拌した。混合物を減圧下で濃縮させ、残留物を水（４ｍＬ）を用いて希釈した。混合物のｐＨを２に調整し、結果として得られた懸濁液を濾過した。得られた固体を乾燥させて化合物Ｉｎｔ－２２（３００ｍｇ、６０％）を黄色固体として得た。
Figure 0007328263000066
（８－ブロモキノリン－３－イル）カルバミン酸ベンジル（Ｉｎｔ－２３）
トルエン（５ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－２２（１６８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＢｎＯＨ（１０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（２７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（１０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で４ｈ、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させた。水およびＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）を用いて残留物を抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮させて化合物Ｉｎｔ－２３（２００ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３５７．０，３５９．０．
Figure 0007328263000067
３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）キノリン－８－カルボン酸メチル（Ｉｎｔ－２４）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－２３（４１０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（２３２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１６ｈ、ＣＯ雰囲気下で撹拌した。溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ：１０／１）により精製して化合物Ｉｎｔ－２４（２２３ｍｇ、２ステップで５７％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．３９（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１４．８Ｈｚ，３Ｈ），７．３０－７．３２（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３３７．１５．
Figure 0007328263000068
３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）キノリン－８－カルボン酸（Ｉｎｔ－２５）
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－２４（２２３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、混合物を室温で４ｈ撹拌した。混合物を真空中で濃縮させ、水性ＨＣｌ（１Ｍ）を用いてｐＨを４に調整した。結果として得られた懸濁液を濾過し、得られた固体を乾燥させて化合物Ｉｎｔ－２５（２００ｍｇ、９３．５％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３２３．１０．
Figure 0007328263000069
（８－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）カルバモイル）キノリン－３－イル）カルバミン酸ベンジル（Ｉｎｔ－２６）
ＨＡＴＵ（２５８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－２５（２２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１１０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＤＩＥＡ（１７５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の混合物に０～５℃で加えた。結果として得られた混合物を室温に３ｈ温めた。水を反応混合物に加え、結果として得られた懸濁液を濾過した。Ｈ２Ｏを用いて濾過ケーキを洗浄し、乾燥させて化合物Ｉｎｔ－２６（２０２ｍｇ、７０．６％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．３９（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．８７－４．９３（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．２８（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４３３．２０．
Figure 0007328263000070
３－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）キノリン－８－カルボキサミド（２５）
ＨＢｒ（３ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－２６（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了に達したことを示した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３の溶液を加えてｐＨを９に調整した。混合物を次にＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）を用いて抽出し、合わせた有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮させた。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ：１５／１）により精製して生成物（２５）（３０ｍｇ、７２．６％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），４．８３－４．８９（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．１９（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２９９．１５．
実施例１８：Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシキノリン－８－カルボキサミド（２６）の合成。
Figure 0007328263000071
Figure 0007328263000072
 ２－（（（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イリデン）メチル）アミノ）安息香酸メチル（Ｉｎｔ－２７）
オルトギ酸トリエチル（１８．５ｇ、１２４．９８ｍｍｏｌ）中の２－アミノ安息香酸メチル（３．０ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）および２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（６．３ｇ、４１．６７ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で約４ｈ撹拌した。ＴＬＣは反応が完了に達したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土を通じて濾過した。回収した固体をジエチルエーテルを用いて洗浄し、乾燥させて化合物Ｉｎｔ－２７（５．８ｇ、９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．７５（ｓ，６Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），７．２７－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．６６（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１３．１８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ－，ｍ／ｚ）：３０４．１０．
Figure 0007328263000073
４－ヒドロキシキノリン－８－カルボン酸メチル（Ｉｎｔ－２８）
Ｐｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－２７（３．０ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）の溶液を２５５℃で１．５ｈ、窒素雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣは反応が完了に達したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：３０／１）により精製して化合物Ｉｎｔ－２８（１．９０ｇ、９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．９９（ｓ，３Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．６９（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２０４．１０．
Figure 0007328263000074
４－ヒドロキシキノリン－８－カルボン酸（Ｉｎｔ－２９）
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－２８（５０８ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で約３０分間撹拌した。水性ＮａＯＨ（２Ｎ、３ｍＬ）を反応混合物に加えた。反応液を室温に温め、３時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了に達したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮させ、水性ＨＣｌ（１Ｎ）を用いて残留物をｐＨ３まで酸性化させた。結果として得られた懸濁液を濾過し、単離された固体を水を用いて洗浄した。濾過ケークを乾燥させて化合物Ｉｎｔ－２９（３９０ｍｇ、８２．５％）を灰色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ－，ｍ／ｚ）：１８８．１５．
Figure 0007328263000075
 Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシキノリン－８－カルボキサミド（２６）
３ｍＬのＤＭＦ中の化合物Ｉｎｔ－２９（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（２０９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＥＡ（４１１ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＨＯＢｔ（１７２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２４３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を反応混合物に緩徐に加えた後に、反応液を室温に温めた。混合物を次に３ｈ撹拌した。ＴＬＣは反応が完了に達したことを示した。水を用いて反応混合物を希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を水およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して化合物（２６）（２０ｍｇ）を橙色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）：δ ２．０２－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．８８（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．８７（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ），１２．２０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３００．１０．
実施例１９：１－（５－アミノピリジン－２－イル）－３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）尿素（２７）の合成。
Figure 0007328263000076
Figure 0007328263000077
 １－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－（５－ニトロピリジン－２－イル）尿素（Ｉｎｔ－３０）
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のトリホスゲン（２．１ｇ、７．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に０℃で５－ニトロピリジン－２－アミン（２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）およびＥｔ３Ｎ（２ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。混合物を室温で６ｈ撹拌した。ＴＬＣは反応が完了に達したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮させ、残留物をさらなる精製なしで次のステップにおいて使用した。粗生成物をトルエン（１５ｍＬ）および３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１．１６ｇ、７．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）に溶解した後、Ｅｔ３Ｎ（３ｍｌ、２１．３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。結果として得られた混合物を１１０℃で１６ｈ、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、水およびブラインを用いて残留物を洗浄し、ＥｔＯＡｃを用いて粉砕した。結果として得られた懸濁液を濾過し、固体を乾燥させて化合物Ｉｎｔ－３０（１．８ｇ、４２％）を黒色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２９４．１５．
Figure 0007328263000078
 １－（５－アミノピリジン－２－イル）－３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）尿素（２７）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－３０（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を１０％のＰｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を用いて処理した。混合物を室温で１６ｈ、水素雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳを使用して反応が完了したことを確認した。反応混合物を珪藻土を通じて濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して生成物（２７）（２３ｍｇ、２６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ ７．２８－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．３２（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．３２（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２６４．１５．
実施例２０：１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）尿素（２８）の合成。
Figure 0007328263000079
Figure 0007328263000080
 １－（５－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）尿素（Ｉｎｔ－３１）
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のトリホスゲン（２９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に０℃で５－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－アミン（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）およびＥｔ３Ｎ（２０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了に達したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮させ、残留物をさらなる精製なしで次のステップにおいて使用した。トルエン（１５ｍＬ）に溶解させた粗生成物を３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（３２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＥｔ３Ｎ（６０６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の混合物に加えた。結果として得られた混合物を１２０℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させ、水およびブラインを用いて残留物を洗浄し、ＥｔＯＡｃを用いて粉砕した。観察された懸濁液を濾過し、得られた固体を乾燥させて化合物Ｉｎｔ－３１（３７０ｍｇ、７０．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．８４（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｂｒ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．４９（ｍ，７Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．４７－４．５８（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９０－２．０３（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３５５．２０．
Figure 0007328263000081
 １－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）尿素（２８）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－３１（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を１０％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を用いて処理した。混合物を室温で１６ｈ、水素雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳを使用して反応が完了したことを確認した。反応混合物を珪藻土を通じて濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して化合物２８（７０ｍｇ、４６．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．８３（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｂｒ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．５６（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９２－２．０３（ｍ １Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２６５．１２．
実施例２１：１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－（インドリン－７－イル）尿素（２９）の合成。
Figure 0007328263000082
Figure 0007328263000083
 ７－ニトロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－３２）
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の７－ニトロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（７６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（７．４ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を小分けして加えた。反応混合物を室温で３．５ｈ撹拌した。ＴＬＣは反応が完了に達したことを示した。溶剤を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：１０／１）により精製して化合物Ｉｎｔ－３２（７．６ｇ、９４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．５４（ｓ，９Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．８７（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
Figure 0007328263000084
 ７－アミノインドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－３３）
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－３２（２．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を１０％のＰｄ／Ｃ（４５０ｍｇ）を用いて処理した。混合物を室温で２０ｈ、水素雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣを使用して反応が完了したことを確認した。反応混合物を珪藻土を通じて濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。濾液を減圧下で濃縮させて生成物（Ｉｎｔ－３３）（２ｇ、８５％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２３５．１５１．
Figure 0007328263000085
 ７－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ウレイド）インドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－３４）
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のトリホスゲン（６９８ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で化合物Ｉｎｔ－３３（１．１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．７ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を小分けして加えた。反応混合物を室温に温め、４ｈ撹拌した。溶剤を減圧下で除去した。トルエン（１０ｍＬ）中の３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（７７４ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の混合物を加え、結果として得られた混合物を１２０℃に終夜加熱した。溶剤を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を用いて希釈した。混合物を２ｈ撹拌し、次に濾過した。単離された固体を乾燥させて化合物Ｉｎｔ－３４（１．５ｇ、８２％）を灰色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３８９．１５．
Figure 0007328263000086
 １－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－（インドリン－７－イル）尿素（２９）
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－３４（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１．５ｈ撹拌した後、減圧下で溶剤を除去した。粗生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより精製して化合物２９（６０ｍｇ、２７％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．９６－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．１３（，１Ｈ），２．５３－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．７８（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４３－４．５０（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．１４（ｍ，３Ｈ），７．１８－７．２２（ｍ，１Ｈ），９．０７－９．１８（ｍ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２８９．１５．
実施例２２：Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）インドリン－７－カルボキサミド（３０）の合成。
Figure 0007328263000087
Figure 0007328263000088
 インドリン－７－カルボン酸メチル（Ｉｎｔ－３５）
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の１Ｈ－インドール－７－カルボン酸メチル（１．７５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＢＨ３ＮＭｅ３（２．９２ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を用いて処理した。反応混合物を１１０℃で０．５ｈ撹拌し、次に室温に冷却した。ＨＣｌ（１０ｍＬ、６Ｍ）を加え、混合物を１１０℃で１５分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは反応が完了に達したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、水性ＮａＯＨ（４Ｍ）を用いて反応混合物のｐＨを８に調整した。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：５０／１）により精製して化合物Ｉｎｔ－３５（１．３５ｇ、７６％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１７８．１５．
Figure 0007328263000089
 １－ベンジルインドリン－７－カルボン酸メチル（Ｉｎｔ－３６）
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－３５（９５０ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）ベンゼン（１８３５ｍｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）の混合物をＫ２ＣＯ３（１４８１ｍｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）を用いて処理し、混合物を室温で４ｈ撹拌した。水の添加後、酢酸エチルを用いて混合物を抽出した。プールした有機層を水およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：１００／１）により精製して化合物Ｉｎｔ－３６（１．２４ｇ、８６．７％）を無色の油として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２６８．１５．
Figure 0007328263000090
 １－ベンジルインドリン－７－カルボン酸（Ｉｎｔ－３７）
水性ＮａＯＨ（２Ｍ、４ｍＬ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－３６（１．０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）溶液に加え、結果として得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮させ、水（１５ｍＬ）を用いて残留物を希釈した。混合物のｐＨを２に調整し、結果として得られた混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。プールした有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて化合物Ｉｎｔ－３７（７００ｍｇ、７４％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２５４．１５．
Figure 0007328263000091
 １－ベンジル－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）インドリン－７－カルボキサミド（Ｉｎｔ－３８）
ＨＡＴＵ（１．２６ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－３７（７００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（５４６ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびＤＩＥＡ（１０７０ｍｇ、８．３０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の混合物に０℃で加えた。結果として得られた混合物を室温に温め、３ｈ撹拌した。水を加え、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）を用いて水性層を抽出した。合わせた有機層を水およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：５０／１）により精製して化合物Ｉｎｔ－３８（７３０ｍｇ、７３％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３６４．１５．
Figure 0007328263000092
 Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）インドリン－７－カルボキサミド（３０）
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－３８（６００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を１０％のＰｄ／Ｃ（７０ｍｇ）を用いて処理し、混合物を室温で３ｈ、水素雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣは反応が完了に達したことを示した。反応混合物を珪藻土を通じて濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。ジクロロメタン／メタノール（Ｖ／Ｖ：１０／１、２２ｍＬ）の混合物を用いて残留物を粉砕し、室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、得られた固体を乾燥させて生成物（３０）（２８０ｍｇ、６２．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．８０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．７３（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７３－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．９７（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２７４．１０．
実施例２３：Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキサミド（３１）の合成。
Figure 0007328263000093
Figure 0007328263000094
 ２，３－ジアミノ安息香酸メチル（Ｉｎｔ－３９）
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２－アミノ－３－ニトロ安息香酸メチル（２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液を１０％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を用いて処理し、反応混合物を室温で３ｈ、水素雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣは反応が完了に達したことを示した。反応混合物を珪藻土を通じて濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて化合物Ｉｎｔ－３９（１．６ｇ、９４％）を黄色固体として得、それをさらなる精製なしで次のステップにおいて使用した。
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１６７．１．
Figure 0007328263000095
 １Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸メチル（Ｉｎｔ－４０）
オルトギ酸トリメチル（２４ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－３９（１．６ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）の混合物をｐ－ＴｓＯＨ（９１ｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を用いて処理し、混合物を加熱してＮ２下で２ｈ還流させた。混合物を室温に冷却し、濾過した。いくらかのＥｔ２Ｏを用いて濾過ケーキを洗浄し、乾燥させて化合物Ｉｎｔ－４０（１．３ｇ、７６．６％）を黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．９４（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）７．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），１２．５８（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１７７．１．
Figure 0007328263000096
 １－ベンジル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸メチル（Ｉｎｔ－４１）
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＢｎＢｒ（１．１１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－４０（８８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に０～５℃で加えた。反応液を室温に温め、１５ｈ撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水およびブラインを用いて有機相を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：３／１）により精製して化合物Ｉｎｔ－４１（６００ｍｇ、４５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．７４（ｓ，３Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），６．９３－６．９５（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２６７．１５．
Figure 0007328263000097
 １－ベンジル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸（Ｉｎｔ－４２）
水性ＮａＯＨ（２Ｎ、３ｍＬ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－４１（６００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の混合物に加え、結果として得られた混合物を室温で２ｈ撹拌した。混合物を減圧下で濃縮させ、残留物を水（４ｍＬ）を用いて希釈した。混合物のｐＨを２に調整し、結果として得られた懸濁液を濾過した。固体を乾燥させて化合物Ｉｎｔ－４２（３２０ｍｇ、５３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ５．８４（ｓ，２Ｈ），６．９３－６．９５（ｍ，２Ｈ），６／９５－６．９７（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２５３．１．
Figure 0007328263000098
 １－ベンジル－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉｎｔ－４３）
ＥＤＣＩ（２１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびＨＯＢｔ（１４９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－４２（２３０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１８１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびＤＩＥＡ（３５３ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、３．０ ｅｑ）の混合物に０～５℃で加えた。結果として得られた混合物を室温に温め、２ｈ撹拌した。水を加え、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を用いて水性層を抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：３０／１）により精製して化合物Ｉｎｔ－４３（３１０ｍｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ２．０６－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．８７（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．９５（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），７．２８－７．３９（ｍ，５Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３６３．１５．
Figure 0007328263000099
 Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキサミド（３１）
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－４３（３１０ｍｇ、０．８２ｍｏｌ）の溶液を１０％のＰｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を用いて処理し、反応混合物を室温で５ｈ、水素雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣは反応が完了に達したことを示した。反応混合物を珪藻土を通じて濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて粗生成物（２００ｍｇ）を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製して生成物（３１）（３０ｍｇ、２ステップで１２％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ２．１５－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．８７（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．９０（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｂｒ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２７３．１５．
実施例２４：Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）ピコリンアミド（３２）の合成。
Figure 0007328263000100
Figure 0007328263000101
 ４－（モルホリノメチル）安息香酸メチル（Ｉｎｔ－４４）
ＣＨ３ＣＮ（９５ｍＬ）中の４－（ブロモメチル）安息香酸メチル（１０ｇ、４２．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（１０．２２ｇ、７４．１２ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ）の溶液に０℃でモルホリン（４．１６ｇ、４８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で３ｈ撹拌した。ＴＬＣは反応が完了に達したことを示した。反応混合物を珪藻土を通じて濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて化合物Ｉｎｔ－４４（９ｇ、８７％）を無色の油として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２３６．１．
Figure 0007328263000102
（４－（モルホリノメチル）フェニル）メタノール（Ｉｎｔ－４５）
ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－４４（９ｇ、３８．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液にＬｉＡｌＨ４（２．９ｇ、７６．６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を０℃で加え、混合物を室温で２ｈ撹拌した。ＴＬＣは反応が完了に達したことを示した。混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（２．９ｍＬ）、１５％の水性ＮａＯＨを用いてクエンチした。ＭｇＳＯ４を加え、珪藻土を通じて混合物を濾過した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いて濾過ケークを洗浄し、濾液を減圧下で濃縮させて化合物Ｉｎｔ－４５（６．７６ｇ、８５％）を白色固体として得た。
Figure 0007328263000103
６－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）ピコリン酸メチル（Ｉｎｔ－４６）
ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－４５（１．５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、６－クロロピコリン酸メチル（１．２４ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、およびｔ－ＢｕＯＫ（８１０ｍｇ、７．９６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の溶液を１００℃に３ｈ加熱した。ＴＬＣは反応が完了に達したことを示した。溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ３０／１）により精製してＩｎｔ－４６（５００ｍｇ）を黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６３－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）．
Figure 0007328263000104
６－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）ピコリン酸（Ｉｎｔ－４７）
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－４６（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２２ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、混合物を室温で４ｈ撹拌した。混合物を真空中で濃縮させ、水性ＨＣｌ（１Ｍ）を用いてｐＨを３～４に調整した。結果として得られた懸濁液を濾過し、固体を乾燥させて化合物Ｉｎｔ－４７（４５０ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３２９．２．
Figure 0007328263000105
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）ピコリンアミド（３２）
ＨＡＴＵ（１３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－４７（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＤＩＥＡ（１１６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の混合物に０～５℃で加えた。結果として得られた混合物を室温に１ｈ温めた。水を加え、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）を用いて混合物を抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して化合物３２（７２ｍｇ、５４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．９３（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５１－５．６１（ｍ，２Ｈ），４．７８－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９８－２．０６（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４３９．２５．
実施例２５：レナリドミド解離アッセイ
Ａｔｔｏ５６５－Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ解離アッセイにおいて化合物を３８４ウェルマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、４５１４）中で１％のＤＭＳＯに対して正規化したＤ３００ｅ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（ＨＰ）を使用して１０ｎＭのＡｔｔｏ５６５－Ｌｅａｎｌｉｄｏｍｉｄｅ、１００ｎＭのＤＤＢ１ΔＢ－ＣＲＢＮ、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、２００ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ－６８溶液（Ｓｉｇｍａ）中に分注した。化合物滴定をＲＴで６０分間インキュベートした。蛍光偏光における変化をＰＨＥＲＡｓｔａｒ（登録商標）ＦＳマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）を使用して１２０ｓサイクルで１ｈモニターした。２つの独立した複製物（ｎ＝２）からのデータを使用し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７において可変勾配式を使用してＩＣ５０値を推定した。自由濃度を使用する競合モデルのためにＮｉｋｏｌｏｖｓｋａ－Ｃｏｌｅｓｋａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３２（２）：２６１－２７３（２００４）に記載の式に従って上記の条件について４０ｎＭのプローブＫｄを用いてＫｉを算出した。
ＩＣ５０および対応するＫｉ値において示される結果を以下の表１に示す。
化合物２、３、４、５、６および対照としてレナリドミドを用いた蛍光プローブの解離を図１Ａに示す。レナリドミドおよび化合物５についての［μＭ］でのＩＣ５０値を表２に示す。
Figure 0007328263000106
Figure 0007328263000107
図１Ａに示されるように、本発明の化合物３、４、および５は、レナリドミド対照（表２においてレナリドミドのＩＣ５０＝５．１９μＭ）と比較して蛍光偏光アッセイを用いてＣＲＢＮとのまずまずの結合親和性を示した。
表１および図１Ｂに示されるように、化合物２３は２．９μＭのＩＣ５０を結果としてもたらし、これはＣＲＢＮに対するＦＤＡ承認済みの結合剤であるレナリドミド（表２においてＩＣ５０ ５．１９μＭ）のそれに対して有意な向上であった。化合物２３に近いアナログである化合物２４は、レナリドミドと類似した結合親和性（表２においてＩＣ５０ ７．７μＭ）を示した。さらには、化合物２４のキノリンにおける４－ＮＨ２の化合物２６における４－ＯＨへの置換は、表１および図１Ｂに示されるように、それぞれ７．７μＭから、弱い１００μＭにおいて５０％のプローブ解離へと結合親和性を有意に低減させた。
全ての特許文献および非特許文献は、本発明が関係する技術分野の当業者の技術レベルの指標となる。全てのこれらの文献は、各個々の文献が参照により組み込まれるものと特におよび個々に指し示されたのと同じ程度まで参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書における発明を具体的な実施形態を参照して記載したが、これらの実施形態は単に本発明の原理および応用の実例的なものであることが理解されるべきである。したがって、多数の改変が実例的な実施形態に対して為され得ることならびに他の構成が添付の特許請求の範囲により定義される本発明の精神および範囲から離れることなく工夫され得ることが理解されるべきである。

Claims (11)

  1. 構造２３または２４
    により表される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  2. 前記化合物が
    である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  3. 前記化合物が
    である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  4. 治療有効量の請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  5. カプセルの形態である、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む、異常なタンパク質活性により特徴付けられる疾患または障害を治療するための医薬組成物であって、前記疾患が、白血病、リンパ腫および多発性骨髄腫から選択される血液がんである、医薬組成物。
  7. 前記疾患が多発性骨髄腫である、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 治療有効量の請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む、異常なタンパク質活性により特徴付けられる疾患または障害を治療するための医薬組成物であって、前記疾患が、白血病、リンパ腫および多発性骨髄腫から選択される血液がんである、医薬組成物。
  9. 前記疾患が多発性骨髄腫である、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 治療有効量の請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む、異常なタンパク質活性により特徴付けられる疾患または障害を治療するための医薬組成物であって、前記疾患が、白血病、リンパ腫および多発性骨髄腫から選択される血液がんである、医薬組成物。
  11. 前記疾患が多発性骨髄腫である、請求項１０に記載の医薬組成物。
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