TW202341988A - Ｉｋｚｆ２降解劑及其用途 - Google Patents

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heterocyclyl
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陳志翔
洛漢 瑞杰
旭慶 張
龍川 白
保羅 基爾霍夫
少萌 王
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密西根大學董事會
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Abstract

本文描述式 I’之化合物及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或立體異構物，以及其用途(例如，作為IKZF2降解劑)。

Description

ＩＫＺＦ２降解劑及其用途
本發明係有關式 I’之化合物及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或立體異構物，以及其用途(例如，作為IKZF2降解劑)。
本文描述之IKAROS家族鋅指2(IKZF2)(也稱為Helios)是哺乳動物中發現的Ikaros轉錄因子家族的五個成員之一。IKZF2在N端附近含有四個鋅指結構域，其涉及DNA結合，且C端含有兩個鋅指結構域，其參與蛋白質二聚化。IKZF2與Ikaros家族成員、Ikaros (IKZF1)、Aiolos (IKZF3)及Eos (IKZF4)大約50%相同，在鋅指區中具有最高的同源性(80%+一致性)。這四種Ikaros家族轉錄因子結合至相同的DNA一致位點，當在細胞內共同表現時可彼此形成雜二聚化。第五個Ikaros家族蛋白質Pegasus (IKZF5)與IKZF2只有25%相同，與其他Ikaros家族成員結合至不同的DNA位點，且不容易與其他Ikaros家族蛋白質進行雜二聚化。IKZF2、IKZFl及IKZF3主要表現於造血細胞中，而IKZF4及IKZF5則表現於各種組織中。
IKZF2是T細胞活性和功能的關鍵調節物質。Helios的基因刪去會導致抗腫瘤免疫反應增加。值得注意的是，Helios在調控T細胞中會高度表現，調控T細胞是一種限制效應T細胞活性的T細胞亞群。在調控T細胞中選擇性刪去Helios會導致喪失抑制活性且獲得效應T細胞功能二者。因此，Helios是限制Tregs中T細胞效應子功能的關鍵因素。目前，抗-CTLA4抗體係在臨床上用於靶向腫瘤中之Tregs。然而，靶向CTLA4通常會引起T-效應細胞的系統性活化，導致過多毒性並限制治療效用。多達3/4接受抗PD-l和抗-CTLA4治療的病患通報發生等級3或更高的不良事件。因此，目前非常需要提供可靶向腫瘤中的Tregs而不引起T-效應細胞之系統性活化之化合物。IKZF2-特異性降解劑具有將增強的免疫反應集中在腫瘤內或腫瘤附近區域的潛力，從而為癌症的治療提供可能更耐受且毒性更小的治療劑。
亦報導Helios表現會在「耗竭」T細胞中上調，在慢性病毒感染及功能障礙嵌合抗原受體(CAR)T細胞二者皆存在的情況下。Helios和各種剪接異構體的過度表現或異常表現已在多種血液惡性腫瘤(包括T細胞白血病和淋巴瘤)中報導。此外，在混合譜系白血病(MLL)-驅動模型中，Helios的敲擊(knockdown)可有效抑制增殖並增加細胞死亡。根據這些結果，基因組分析和染色質可及性分析證實IKZF2缺失會導致骨髓分化增加。這些資料顯示，與正常細胞相比，IKZF2在骨髓性白血病細胞中具有不同的需求性。因此，與正常造血幹細胞相比，IKZF2消耗量對白血病幹細胞具有較佳作用，因而可為靶向白血病幹細胞提供新的策略。
本發明提供式( I’)化合物： ， 其中式 I’中之該等變數中之每一者於此進行描述、具體化及示範。
在某些態樣中，本發明提供醫藥組成物，其包含本文所揭示之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
在某些態樣中，本發明進一步提供在個體或生物樣品中降解IKZF2蛋白質之方法，其包含向該個體投與本文所揭示之化合物，或將該生物樣品與本文所揭示之化合物接觸。
在某些態樣中，本發明進一步提供一種本文揭示之化合物之用途，其係用於製造在個體或生物樣品中分解IKZF2蛋白質之藥物。
在某些態樣中，本發明提供本文所揭示之化合物，其係用於在個體或生物樣品中降解IKZF2蛋白。
在某些態樣中，本發明提供治療疾病或病症之方法，其包含向有需要的個體投與本文所揭示之化合物。
在某些態樣中，本發明提供一種本文所揭示之化合物之用途，其係用於製造用於治療疾病或病症之藥物。
在某些態樣中，本發明提供本文所揭示之化合物，其用於治療疾病或病症。
在某些態樣中，本發明提供(a)增加IL-2製造；(b)抑制調節性T細胞；(c)增強效應T細胞；(d)抑制腫瘤生長；及/或(e)提高個體之腫瘤消退之方法，其包含向有需要的個體投與本文揭示之化合物。
在某些態樣中，本發明提供本文所揭示之化合物的用途，其用於製造用於(a)增加IL-2製造；(b)抑制調節性T細胞；(c)增強效應T細胞；(d)抑制腫瘤生長；及/或(e)提高個體之腫瘤消退之藥物。
相關申請案
本申請案主張於2023年2月16日提交之美國臨時申請案第63/446,105號及2022年3月25日提交之美國臨時申請案第63/323,792號之權益及優先權，其中之每一者係作為參考資料完整併入本申請案。
本發明係相關於降解IKZF2蛋白之化合物及方法，其包含將IKZF2蛋白與治療有效量之IKZF2降解劑接觸。本發明亦相關於治療患者之IKZF2蛋白-介導之疾病或症狀的方法，藉由向有需要的患者投與治療有效量之IKZF2降解劑而達成。本發明進一步相關於治療患者之IKZF2-介導之疾病或症狀的方法，該方法包含向有需要的患者投與包含治療有效量之IKZF2降解劑的醫藥組成物。 本發明化合物
在某些態樣中，本發明提供式( I’)化合物： ， 及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或立體異構物，其中： X為-C(R 3) 2-、-NR 4-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O) 2-； Y為-C(R 3) 2-、-NR 4-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O) 2-； 每一Z獨立地為-C(R 3) 2-、-NR 4-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O) 2-； p為0、1、或2； 每一R 3獨立地為氘、氫、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、 -NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1‑6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-6碳環基、3-至6-員雜環基、-SR b、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2OR b、-S(=O) 2NR cR d、-NR cS(=O) 2R a、-NR cS(=O)R a、 -NR cS(=O) 2OR b、-NR cS(=O) 2NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、 -NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-OS(=O) 2R a、 -OS(=O) 2OR b、-OS(=O) 2NR cR d、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、或 -C(=O)NR cR d，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R u取代； 兩個孿R 3共同形成側氧基；或 兩個孿R 3，與其所連結之碳原子共同形成C 3-6碳環基或3-至6-員雜環基，其中該碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R u取代； 每一R 4獨立地為氫或C 1-6烷基，其選擇性地經一或多個R u取代； 環A為C 3-12碳環或3-至12-員雜環； R 1為氫或-M-L-Q-R 2； M為不存在、-(C=O)-、-S(=O)-或-S(=O) 2-； L為不存在或[W] r； r為1至3之整數； 每一W獨立地為-C(R L) 2-、C 3-4伸碳環基、或3-至4-員伸雜環基，其中該伸碳環基或伸雜環基係選擇性地經一或多個R u取代； 每一R L獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、 -NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1‑6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-12碳環基、或3-至12-員雜環基，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R u取代；或 兩個孿R L，與其所連結之碳原子共同形成C 3-6碳環基或3-至6-員雜環基，其中該碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R u取代； Q為不存在、-NR Q-、-O-、-C(=O)-、-S(=O)-或 -S(=O) 2-； R Q為氫或選擇性地經一或多個R u取代之C 1-6烷基； R 2為C 6-10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-12碳環基、或3-至12-員雜環基，其中該芳基、雜芳基、碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R 2a取代； 每一R 2a獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、 -NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1‑6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-12碳環基、3-至12-員雜環基、-(C 1-6烷基)-(C 6-10芳基)、-(C 1-6烷基)-(5-至10-員雜芳基)、-(C 1-6烷基)-(C 3-12碳環基)、-(C 1-6烷基)-(3-至12-員雜環基)、-SR b、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、     -S(=O) 2OR b、-S(=O) 2NR cR d、-NR cS(=O) 2R a、-NR cS(=O)R a、-NR cS(=O) 2OR b、-NR cS(=O) 2NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-OS(=O) 2R a、 -OS(=O) 2OR b、-OS(=O) 2NR cR d、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、或 -C(=O)NR cR d，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R u取代；或 兩個R 2a，與其所鍵結之原子共同形成C 3-8碳環基或3至8-員雜環基，其中該碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R u取代； R A、R C、和R E在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-12碳環基、3-至12-員雜環基、-SR b、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2OR b、-S(=O) 2NR cR d、-NR cS(=O) 2R a、 -NR cS(=O)R a、-NR cS(=O) 2OR b、-NR cS(=O) 2NR cR d、 -NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、 -OS(=O) 2R a、-OS(=O) 2OR b、-OS(=O) 2NR cR d、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、或-C(=O)NR cR d，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基係選擇性地經一或多個R u取代； q為0至2的整數； s為0至12的整數，若價數允許； e為選自0至5的整數； U為-CH 2-或-C(=O)-； R 5為氫、氘、C 1-6鹵烷基或C 1-6烷基；且 t為0至2之整數； 其中： 每一R u獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、 -NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-12碳環基、3-至12-員雜環基、-(C 1-6伸烷基)-(C 6-10芳基)、-(C 1-6伸烷基) -(5-至10-員雜芳基)、-(C 1-6伸烷基)-(C 3-12碳環基)、-(C 1-6伸烷基)-(3-至12-員雜環基)、-SR b、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2OR b、-S(=O) 2NR cR d、-NR cS(=O) 2R a、 -NR cS(=O)R a、-NR cS(=O) 2OR b、-NR cS(=O) 2NR cR d、 -NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、 -OS(=O) 2R a、-OS(=O) 2OR b、-OS(=O) 2NR cR d、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、或-C(=O)NR cR d；其中該烷基、伸烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基係選擇性地經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-12碳環基、及3-至12-員雜環基；或 兩個R u，與一或多個介入原子共同形成C 6-10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-12碳環基、或3-至12-員雜環基； 每一R a獨立地為C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12碳環基、3-至12-員雜環基、C 6-10芳基、或5-至10-員雜芳基； 每一R b獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12碳環基、3-至12-員雜環基、C 6-10芳基、或5-至10-員雜芳基；以及 R c和R d獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12碳環基、3-至12-員雜環基、C 6-10芳基、或5-至10-員雜芳基；或 R c及R d與其所連結之氮原子共同形成3-至12-員雜環基，其中該雜環基係選擇性地經一或多個R z取代， 其中R a、R b、R c及R d在每次出現時獨立地且選擇性地經一或多個R z取代；以及 每一R z獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、 -NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6碳環基、或3-至6-員雜環基。
在某些實施例中，該化合物為式( I’-1-ii)、( I’-1-iii)、( I’-1-iv)、( I’-1-v)、( I’-1-vi)、( I’-1-vii)、( I’-1-ix)、或( I’-1-xii)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或立體異構物。
在某些實施例中，該化合物為式( I’-2-i)、( I’-2-ii)、( I’-2-iii)、( I’-2-iv)、( I’-2-v)、( I’-2-vi)、( I’-2-vii)、( I’-2-viii)、( I’-2-ix)、( I’-2-x)、( I’-2-xi)、( I’-2-xii)、或( I’-2-xiii)： 或 ， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或立體異構物。
在某些實施例中，當p為0時，則X及Y並非兩者皆為-C(R 3) 2；且當p為1時，則X、Y及Z並非全部皆為-C(R 3) 2。
在某些實施例中，環A為C 3-12碳環基(例如，環丙基(C 3)、環丙烯基(C 3)、環丁基(C 4)、環丁烯基(C 4)、環戊基(C 5)、環戊烯基(C 5)、環己基(C 6)、環己烯基(C 6)、環己二烯基(C 6)、環庚基(C 7)、環庚烯基(C 7)、環庚二烯基(C 7)、環庚三烯基(C 7)、環辛基(C 8)、環辛烯基(C 8)、雙環[2.2.1]庚基(C 7)、雙環[2.2.2]辛基(C 8)、環壬基(C 9)、環壬烯基(C 9)、環癸基(C 10)、環癸烯基(C 10)、八氫-1 H-茚基(C 9)、十氫萘基(C 10)或螺[4.5]癸基(C 10))或3-至12-員雜環基(例如，包含一或兩個3-至8-員環和1至5個選自N、O和S的雜原子之雜環基)。
在某些實施例中， 為 ， 其中m及n獨立地為0至2之整數。
在某些實施例中，m為0。在某些實施例中，m為1。在某些實施例中，m為2。在某些實施例中，n為0。在某些實施例中，n為1。在某些實施例中，n為2。
在某些實施例中，m及n中之每一者為1。
在某些實施例中，R 1為氫或-M-L-Q-R 2。
在某些實施例中，M為不存在、-(C=O)-、  -S(=O)-或-S(=O) 2-。
在某些實施例中，L為不存在或[W] r。
在某些實施例中，每一W獨立地為-C(R L) 2-、C 3-4伸碳環基(例如伸環丙基(C 3)、伸環丙烯基(C 3)、伸環丁基(C 4)或伸環丁烯基(C 4))，或3-至4-員伸雜環基(例如，包含一個3-至4-員環和一個選自N、O和S的雜原子之伸雜環基)，其中該伸碳環基或伸雜環基係選擇性地經一或多個R u取代。
在某些實施例中，每一R L獨立地為氫、氘、鹵素(例如，-F、-Cl、-Br或-I)、-CN、-NO 2、-OH、    -NH 2、C 1-6烷基(例如，甲基(C 1)、乙基(C 2)、正丙基(C 3)、異丙基(C 3)、正丁基(C 4)、異丁基(C 4)、第二丁基(C 4)、第三丁基(C 4)、戊基(C 5)、或己基(C 6))、C 1-6烷氧基(例如，甲氧基(C 1)、乙氧基(C 2)、丙氧基(C 3)、異丙氧基(C 3)、正丁氧基(C 4)、異丁氧基(C 4)、第二-丁氧基(C 4)、第三丁氧基(C 4)、戊氧基(C 5)或己氧基(C 6))、C 1-6烷基胺基(例如，二甲胺基、二乙胺基、二正丙胺基、二異丙胺基、二正丁胺基、二異丁胺基、二第二丁胺基、二第三丁胺基、二戊胺基、二己胺基、甲基乙胺基、甲基正丙胺基、甲基異丙胺基、甲基正丁胺基、甲基異丁胺基、甲基第二丁胺基、甲基第三丁胺基、甲基戊胺基、甲基己胺基、乙基正丙胺基、乙基異丙胺基、乙基正丁胺基、乙基第二丁胺基、乙基異丁胺基、乙基第三丁胺基、乙基戊胺基、乙基己胺基、丙基正丁胺基、丙基異丁胺基、丙基第二丁胺基、丙基第三丁胺基、丙基戊胺基、丙基己胺基、正丁基戊胺基、異丁基戊胺基、第二丁基戊胺基、第三丁基戊胺基、正丁基己胺基、異丁基己胺基、第二丁基己胺基、第三丁基己胺基或戊基己胺基)、C 2-6烯基(例如乙烯基(C 2)、1-丙烯基(C 3)、2-丙烯基(C 3)、1-丁烯基(C 4)、2-丁烯基(C 4)、丁二烯基(C 4)、戊烯基(C 5)、戊二烯基(C 5)、或己烯基(C 6))、C 2-6炔基(例如乙炔基(C 2)、1-丙炔基(C 3)、2-丙炔基(C 3)、1-丁炔基(C 4)、2-丁炔基(C 4)、戊炔基(C 5)或己炔基(C 6))、C 3-12碳環基(例如，環丙基(C 3)、環丙烯基(C 3)、環丁基(C 4)、環丁烯基(C 4)、環戊基(C 5)、環戊烯基(C 5)、環己基(C 6)、環己烯基(C 6)、環己二烯基(C 6)、環庚基(C 7)、環庚烯基(C 7)、環庚二烯基(C 7)、環庚三烯基(C 7)、環辛基(C 8)、環辛烯基(C 8)、雙環[2.2.1]庚基(C 7)、雙環[2.2.2]辛基(C 8)、環壬基(C 9)、環壬烯基(C 9)、環癸基(C 10)、環癸烯基(C 10)、八氫-1 H-茚基(C 9)、十氫萘基(C 10)、或螺[4.5]癸基(C 10))、3-至12-員雜環基(例如，包含一或二個3-至8-員環和1至5個選自N、O和S的雜原子之雜環基)、C 6-10芳基(例如，苯基或萘基)，或5-至10-員雜芳基(例如，包含一或二個5-或6-員環和1至5個選自N、O和S的雜原子之雜芳基)，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基係選擇性地經一或多個R u取代。
在某些實施例中，每一R L獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6碳環基、或3-至6-員雜環基、C 6芳基、或5-至6-員雜芳基，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基係選擇性地經一或多個R u取代。
在某些實施例中，每一R L獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6碳環基、或3-至6-員雜環基，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R u取代。
在某些實施例中，每一R L獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1 ‐ 6烷基胺基、C 3-6碳環基、或3-至6-員雜環基，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R u取代。
在某些實施例中，每一R L獨立地為氫、氘或C 1-6烷基。
在某些實施例中，L為-CH 2-。
在某些實施例中，兩個孿R L與其所連結之碳原子共同形成C 3-6碳環基(例如，乙烯基(C 2)、1-丙烯基(C 3)、2-丙烯基(C 3)、1-丁烯基(C 4)、2-丁烯基(C 4)、丁二烯基(C 4)、戊烯基(C 5)、戊二烯基(C 5)、或己烯基(C 6))、C 2-6炔基( 例如，乙炔基(C 2)、1-丙炔基(C 3)、2-丙炔基(C 3)、1-丁炔基(C 4)、2-丁炔基(C 4)、戊炔基(C 5)、或己炔基(C 6))、C 3-12碳環基(例如，環丙基(C 3)、環丙烯基(C 3)、環丁基(C 4)、環丁烯基(C 4)、環戊基(C 5)、環戊烯基(C 5)、環己基(C 6)、環己烯基(C 6)、或環己二烯基(C 6))，或3-至6-員雜環基(例如，包含一或二個3-至6-員環及1-3個選自N、O、S的雜原子之雜環基)，其中該碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R u取代。
在某些實施例中，r為1至3之整數。在某些實施例中，r為1。在某些實施例中，r為1。在某些實施例中，r為2。在某些實施例中，r為3。
在某些實施例中，Q為不存在、-NR Q-、   -O-、-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O) 2-。
在某些實施例中，R Q為氫或C 1-6烷基(例如，甲基(C 1)、乙基(C 2)、正丙基(C 3)、異丙基(C 3)、正丁基(C 4)、異丁基(C 4)、第二丁基(C 4)、第三丁基(C 4)、戊基(C 5)或己基(C 6))，其選擇性地經一或多個R u取代。
在某些實施例中，R 2為C 3-12碳環基(例如，丙基(C 3)、環丙烯基(C 3)、環丁基(C 4)、環丁烯基(C 4)、環戊基(C 5)、環戊烯基(C 5)、環己基(C 6)、環己烯基(C 6)、環己二烯基(C 6)、環庚基(C 7)、環庚烯基(C 7)、環庚二烯基(C 7)、環庚三烯基(C 7)、環辛基(C 8)、環辛烯基(C 8)、雙環[2.2.1]庚烷基(C 7)、雙環[2.2.2]辛烷基(C 8)、環壬基(C 9)、環壬烯基(C 9)、環癸基(C 10)、環癸烯基(C 10)、八氫-1 H-茚基(C 9)、十氫萘基(C 10)、或螺[4.5]癸基(C 10))、3-至12-員雜環基(例如，包含一或二個3-至8-員環及1-5個選自N、O、S的雜原子之雜環基)、C 6-10芳基(例如，苯基或萘基)、或5-至10-員雜芳基(例如，包含一或二個5-至6-員環及1-5個選自N、O、S的雜原子之芳基)、其中該芳基、雜芳基、碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R 2a取代。
在某些實施例中，每一R 2a獨立地為側氧基、鹵素(例如，-F、-Cl、-Br或-I)、-CN、-NO 2、-OH、   -NH 2、C 1-6烷基(例如，甲基(C 1)、乙基(C 2)、正丙基(C 3)、異丙基(C 3)、正丁基(C 4)、異丁基(C 4)、第二丁基(C 4)、第三丁基(C 4)、戊基(C 5)、或己基(C 6))、C 1-6烷氧基(例如，甲氧基(C 1)、乙氧基(C 2)、丙氧基(C 3)、異丙氧基(C 3)、正丁氧基(C 4)、異丁氧基(C 4)、第二-丁氧基(C 4)、第三丁氧基(C 4)、戊氧基(C 5)或己氧基(C 6))、C 1-6烷基胺基(例如，二甲胺基、二乙胺基、二正丙胺基、二異丙胺基、二正丁胺基、二異丁胺基、二第二丁胺基、二第三丁胺基、二戊胺基、二己胺基、甲基乙胺基、甲基正丙胺基、甲基異丙胺基、甲基正丁胺基、甲基異丁胺基、甲基第二丁胺基、甲基第三丁胺基、甲基戊胺基、甲基己胺基、乙基正丙胺基、乙基異丙胺基、乙基正丁胺基、乙基第二丁胺基、乙基異丁胺基、乙基第三丁基胺基、乙基戊胺基、乙基己胺基、丙基正丁胺基、丙基異丁胺基、丙基第二丁胺基、丙基第三丁胺基、丙基戊胺基、丙基己胺基、正丁基戊胺基、異丁基戊胺基、第二丁基戊胺基、第三丁基戊胺基、正丁基己胺基、異丁基己胺基、第二丁基己胺基、第三丁基己胺基或戊基己胺基)、C 2-6烯基(例如乙烯基(C 2)、1-丙烯基(C 3)、2-丙烯基(C 3)、1-丁烯基(C 4)、2-丁烯基(C 4)、丁二烯基(C 4)、戊烯基(C 5)、戊二烯基(C 5)、或己烯基(C 6))、C 2-6炔基(例如乙炔基(C 2)、1-丙炔基(C 3)、2-丙炔基(C 3)、1-丁炔基(C 4)、2-丁炔基(C 4)、戊炔基(C 5)或己炔基(C 6))、C 3-12碳環基(例如，環丙基(C 3)、環丙烯基(C 3)、環丁基(C 4)、環丁烯基(C 4)、環戊基(C 5)、環戊烯基(C 5)、環己基(C 6)、環己烯基(C 6)、環己二烯基(C 6)、環庚基(C 7)、環庚烯基(C 7)、環庚二烯基(C 7)、環庚三烯基(C 7)、環辛基(C 8)、環辛烯基(C 8)、雙環[2.2.1]庚基(C 7)、雙環[2.2.2]辛基(C 8)、環壬基(C 9)、環壬烯基(C 9)、環癸基(C 10)、環癸烯基(C 10)、八氫-1 H-茚基(C 9)、十氫萘基(C 10)、或螺[4.5]癸基(C 10))、3-至12-員雜環基(例如，包含一或二個3-至8-員環和1至5個選自N、O和S的雜原子之雜環基)、C 6-10芳基(例如，苯基或萘基)，或5-至10-員雜芳基(例如，包含一或二個5-或6-員環和1至5個選自N、O和S的雜原子之雜芳基)，-(C 1-6伸烷基)-(C 6-10芳基)、-(C 1-6伸烷基)-(5-至10-員雜芳基)、-(C 1-6伸烷基)-(C 3-12碳環基)、-(C 1-6伸烷基)-(3-至12-員雜環基)、-SR b、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、    -S(=O) 2OR b、-S(=O) 2NR cR d、-NR cS(=O) 2R a、-NR cS(=O)R a、-NR cS(=O) 2OR b、-NR cS(=O) 2NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-OS(=O) 2R a、 -OS(=O) 2OR b、-OS(=O) 2NR cR d、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、或 -C(=O)NR cR d，其中該烷基、伸烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R u取代。
在某些實施例中，每一R 2a獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷基胺基、C 6-10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-12碳環基、3-至12-員雜環基、-(C 1-6伸烷基)-(C 6-10芳基)、-(C 1-6伸烷基)-(5-至10-員雜芳基)、-(C 1-6伸烷基)-(C 3-12碳環基)、-(C 1-6伸烷基)-(3-至12-員雜環基)、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、 -NR cS(=O) 2R a、-NR bC(=O)R a、-C(=O)OR b、或 -C(=O)NR cR d，其中該烷基、伸烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基係選擇性地經一或多個R u取代。
在某些實施例中，兩個R 2a與其所鍵結之原子共同形成C 3-8碳環基(例如，環丙基(C 3)、環丙烯基(C 3)、環丁基(C 4)、環丁烯基(C 4)、環戊基(C 5)、環戊烯基(C 5)、環己基(C 6)、環己烯基(C 6)、環己二烯基(C 6)、環庚基(C 7)、環庚烯基(C 7)、環庚二烯基(C 7)、環庚三烯基(C 7)、環辛基(C 8)、環辛烯基(C 8))，或3至8-員雜環基(例如，包含一或二個3-至8-員環和1至3個選自N、O和S的雜原子之雜環基)，其中該碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R u取代。
在某些實施例中，R A、R C、和R E在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素(例如，-F、-Cl、-Br或-I)、  -CN、-NO 2、-OH、-NH 2、C 1-6烷基(例如，甲基(C 1)、乙基(C 2)、正丙基(C 3)、異丙基(C 3)、正丁基(C 4)、異丁基(C 4)、第二丁基(C 4)、第三丁基(C 4)、戊基(C 5)、或己基(C 6))、C 1-6烷氧基(例如，甲氧基(C 1)、乙氧基(C 2)、丙氧基(C 3)、異丙氧基(C 3)、正丁氧基(C 4)、異丁氧基(C 4)、第二-丁氧基(C 4)、第三丁氧基(C 4)、戊氧基(C 5)或己氧基(C 6))、C 1-6烷基胺基(例如，二甲胺基、二乙胺基、二正丙基胺基、二異丙胺基、二正丁胺基、二異丁胺基、二第二丁胺基、二第三丁胺基、二戊胺基、二己胺基、甲基乙胺基、甲基正丙胺基、甲基異丙胺基、甲基正丁胺基、甲基異丁胺基、甲基第二丁胺基、甲基第三丁胺基、甲基戊胺基、甲基己胺基、乙基正丙胺基、乙基異丙胺基、乙基正丁胺基、乙基第二丁胺基、乙基異丁胺基、乙基第三丁基胺基、乙基戊胺基、乙基己胺基、丙基正丁胺基、丙基異丁胺基、丙基第二丁胺基、丙基第三丁胺基、丙基戊胺基、丙基己胺基、正丁基戊胺基、異丁基戊胺基、第二丁基戊胺基、第三丁基戊胺基、正丁基己胺基、異丁基己胺基、第二丁基己胺基、第三丁基己胺基、或戊基己胺基)、C 2-6烯基(例如乙烯基(C 2)、1-丙烯基(C 3)、2-丙烯基(C 3)、1-丁烯基(C 4)、2-丁烯基(C 4)、丁二烯基(C 4)、戊烯基(C 5)、戊二烯基(C 5)、或己烯基(C 6))、C 2-6炔基(例如乙炔基(C 2)、1-丙炔基(C 3)、2-丙炔基(C 3)、1-丁炔基(C 4)、2-丁炔基(C 4)、戊炔基(C 5)或己炔基(C 6))、C 3-12碳環基(例如，環丙基(C 3)、環丙烯基(C 3)、環丁基(C 4)、環丁烯基(C 4)、環戊基(C 5)、環戊烯基(C 5)、環己基(C 6)、環己烯基(C 6)、環己二烯基(C 6)、環庚基(C 7)、環庚烯基(C 7)、環庚二烯基(C 7)、環庚三烯基(C 7)、環辛基(C 8)、環辛烯基(C 8)、雙環[2.2.1]庚基(C 7)、雙環[2.2.2]辛基(C 8)、環壬基(C 9)、環壬烯基(C 9)、環癸基(C 10)、環癸烯基(C 10)、八氫-1 H-茚基(C 9)、十氫萘基(C 10)、或螺[4.5]癸基(C 10))、3-至12-員雜環基(例如，包含一或二個3-至8-員環和1至5個選自N、O和S的雜原子之雜環基)、C 6-10芳基(例如，苯基或萘基)，或5-至10-員雜芳基(例如，包含一或二個5-或6-員環和1至5個選自N、O和S的雜原子之雜芳基)、-SR b、-S(=O)R a、 -S(=O) 2R a、-S(=O) 2OR b、-S(=O) 2NR cR d、-NR cS(=O) 2R a、 -NR cS(=O)R a、-NR cS(=O) 2OR b、-NR cS(=O) 2NR cR d、    -NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、 -OS(=O) 2R a、-OS(=O) 2OR b、-OS(=O) 2NR cR d、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、或-C(=O)NR cR d，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基係選擇性地經一或多個R u取代。
在某些實施例中，R A、R C、和R E在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6碳環基、3-至6-員雜環基、C 6芳基、或5-至6-員雜芳基，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基係選擇性地經一或多個R u取代。
在某些實施例中，R A、R C、和R E在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6碳環基、或3-至6-員雜環基，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R u取代。
在某些實施例中，R A、R C、和R E在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、C 3-6碳環基、或3-至6-員雜環基，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R u取代。
在某些實施例中，q為0至2之整數。在某些實施例中，q為0。在某些實施例中，q為1。在某些實施例中，q為2。
在某些實施例中，s為0至12的整數，若價數允許。在某些實施例中，s為0。在某些實施例中，s為1。在某些實施例中，s為2。在某些實施例中，s為3。在某些實施例中，s為4。在某些實施例中，s為5，若價數允許。在某些實施例中，s為6，若價數允許。在某些實施例中，s為7，若價數允許。在某些實施例中，s為8，若價數允許。在某些實施例中，s為9，若價數允許。在某些實施例中，s為10，若價數允許。在某些實施例中，s為11，若價數允許。在某些實施例中，s為12，若價數允許。
在某些實施例中，e為選自0至5之整數。在某些實施例中，e為0。在某些實施例中，e為1。在某些實施例中，e為2。在某些實施例中，e為3。在某些實施例中，e為4。在某些實施例中，e為5。
在某些實施例中，X為-C(R 3) 2-、-NR 4-、   -O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O) 2-。
在某些實施例中，Y為-C(R 3) 2-、-NR 4-、   -O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O) 2-。
在某些實施例中，每一Z獨立地為-C(R 3) 2-、-NR 4-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O) 2-。
在某些實施例中，X為-O-且Y為-C(R 3) 2-。在某些實施例中，X為-C(R 3) 2-且Y為-O-。在某些實施例中，X為-NR 4-且Y為-C(R 3) 2-。
在某些實施例中，p為0、1或2。在某些實施例中，p為0。在某些實施例中，p為1。在某些實施例中，p為2。
在某些實施例中，每一R 3獨立地為氘、氫、鹵素(例如，-F、-Cl、-Br或-I)、-CN、-NO 2、-OH、    -NH 2、C 1-6烷基(例如，甲基(C 1)、乙基(C 2)、正丙基(C 3)、異丙基(C 3)、正丁基(C 4)、異丁基(C 4)、第二丁基(C 4)、第三丁基(C 4)、戊基(C 5)、或己基(C 6))、C 1-6烷氧基(例如，甲氧基(C 1)、乙氧基(C 2)、丙氧基(C 3)、異丙氧基(C 3)、正丁氧基(C 4)、異丁氧基(C 4)、第二-丁氧基(C 4)、第三丁氧基(C 4)、戊氧基(C 5)或己氧基(C 6))、C 1-6烷基胺基(例如，二甲胺基、二乙胺基、二正丙胺基、二異丙胺基、二正丁胺基、二異丁胺基、二第二丁胺基、二第三丁胺基、二戊胺基、二己胺基、甲基乙胺基、甲基正丙胺基、甲基異丙胺基、甲基正丁胺基、甲基異丁胺基、甲基第二丁胺基、甲基第三丁胺基、甲基戊胺基、甲基己胺基、乙基正丙胺基、乙基異丙胺基、乙基正丁胺基、乙基第二丁胺基、乙基異丁胺基、乙基第三丁基胺基、乙基戊胺基、乙基己胺基、丙基正丁胺基、丙基異丁胺基、丙基第二丁胺基、丙基第三丁胺基、丙基戊胺基、丙基己胺基、正丁基戊胺基、異丁基戊胺基、第二丁基戊胺基、第三丁基戊胺基、正丁基己胺基、異丁基己胺基、第二丁基己胺基、第三丁基己胺基、或戊基己胺基)、C 2-6烯基(例如乙烯基(C 2)、1-丙烯基(C 3)、2-丙烯基(C 3)、1-丁烯基(C 4)、2-丁烯基(C 4)、丁二烯基(C 4)、戊烯基(C 5)、戊二烯基(C 5)、或己烯基(C 6))、C 2-6炔基(例如乙炔基(C 2)、1-丙炔基(C 3)、2-丙炔基(C 3)、1-丁炔基(C 4)、2-丁炔基(C 4)、戊炔基(C 5)或己炔基(C 6))、C 3-12碳環基(例如，環丙基(C 3)、環丙烯基(C 3)、環丁基(C 4)、環丁烯基(C 4)、環戊基(C 5)、環戊烯基(C 5)、環己基(C 6)、環己烯基(C 6)、環己二烯基(C 6)、環庚基(C 7)、環庚烯基(C 7)、環庚二烯基(C 7)、環庚三烯基(C 7)、環辛基(C 8)、環辛烯基(C 8)、雙環[2.2.1]庚基(C 7)、雙環[2.2.2]辛基(C 8)、環壬基(C 9)、環壬烯基(C 9)、環癸基(C 10)、環癸烯基(C 10)、八氫-1 H-茚基(C 9)、十氫萘基(C 10)、或螺[4.5]癸基(C 10))、3-至12-員雜環基(例如，包含一或二個3至8員環和1至5個選自N、O和S的雜原子之雜環基)、C 6-10芳基(例如，苯基或萘基)，或5-至10-員雜芳基(例如，包含一或二個5-或6-員環和1至5個選自N、O和S的雜原子之雜芳基)、-SR b、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2OR b、   -S(=O) 2NR cR d、-NR cS(=O) 2R a、-NR cS(=O)R a、 -NR cS(=O) 2OR b、-NR cS(=O) 2NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、 -NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-OS(=O) 2R a、 -OS(=O) 2OR b、-OS(=O) 2NR cR d、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、或 -C(=O)NR cR d，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R u取代。
在某些實施例中，每一R 3獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1‑6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6碳環基、3-至6-員雜環基、C 6芳基、或5-至6-員雜芳基，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基係選擇性地經一或多個R u取代。
在某些實施例中，每一R 3獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1‑6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6碳環基、或3-至6-員雜環基，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R u取代。
在某些實施例中，每一R 3獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1‑6烷基胺基、C 3-6碳環基、或3-至6-員雜環基，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R u取代。
在某些實施例中，每一R 3獨立地為氫、氘、或C 1-6烷基。
在某些實施例中，兩個孿R 3共同形成側氧基。
在某些實施例中，兩個孿R 3與其所連結之碳原子共同形成C 3-6碳環基(例如乙烯基(C 2)、1-丙烯基(C 3)、2-丙烯基(C 3)、1-丁烯基(C 4)、2-丁烯基(C 4)、丁二烯基(C 4)、戊烯基(C 5)、戊二烯基(C 5)、或己烯基(C 6))、C 2-6炔基(例如乙炔基(C 2)、1-丙炔基(C 3)、2-丙炔基(C 3)、1-丁炔基(C 4)、2-丁炔基(C 4)、戊炔基(C 5)或己炔基(C 6))、C 3-12碳環基(例如，環丙基(C 3)、環丙烯基(C 3)、環丁基(C 4)、環丁烯基(C 4)、環戊基(C 5)、環戊烯基(C 5)、環己基(C 6)、環己烯基(C 6)、環己二烯基(C 6))、或3-至6-員雜環基(例如，包含一或二個3-至6-員環和1至3個選自N、O和S的雜原子之雜環基)，其中該碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R u取代。
在某些實施例中，每一R 4獨立地為氫或C 1-6烷基(例如，甲基(C 1)、乙基(C 2)、正丙基(C 3)、異丙基(C 3)、正丁基(C 4)、異丁基(C 4)、第二丁基(C 4)、第三丁基(C 4)、戊基(C 5)、或己基(C 6))，其選擇性地經一或多個R u取代。
在某些實施例中，U為-CH 2-或-C(=O)-。
在某些實施例中，R 5為氫、氘、C 1-6鹵烷基(例如，經1至8個選自-F、-Cl、-Br或-I之鹵素原子取代之C 1-6烷基)、或C 1-6烷基(例如，甲基(C 1)、乙基(C 2)、正丙基(C 3)、異丙基(C 3)、正丁基(C 4)、異丁基(C 4)、第二丁基(C 4)、第三丁基(C 4)、戊基(C 5)、或己基(C 6))。
在某些實施例中，t為0至2之整數。在某些實施例中，t為0。在某些實施例中，t為1。在某些實施例中，t為2。
在某些實施例中，該化合物為式( I’)化合物： ， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或立體異構物，其中： R 1為氫或-L-R 2； L為-C(R L) 2-； 每一R L獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、 -NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6碳環基、或3-至6-員雜環基，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R u取代； R 2為C 6-10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-12碳環基、或3-至12-員雜環基，其中該芳基、雜芳基、碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R 2a取代； 每一R 2a獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷基胺基、C 6-10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-12碳環基、3-至12-員雜環基、-(C 1-6伸烷基)- (C 6-10芳基)、-(C 1-6伸烷基)-(5-至10-員雜芳基)、-(C 1-6伸烷基)-(C 3-12碳環基)、-(C 1-6伸烷基)-(3-至12-員雜環基)、   -S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cS(=O) 2R a、 -NR bC(=O)R a、-C(=O)OR b、或-C(=O)NR cR d，其中該烷基、伸烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基係選擇性地經一或多個R u取代； R A、R C、和R E在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、 C 1-6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6碳環基、3-至6-員雜環基，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R u取代； X為-O-或-NR 4-； 每一R 4獨立地為氫或C 1-6烷基； Y為-CH 2-或-O-；以及 p為0或1。
在某些態樣中，本文揭示提供式( I)化合物： ， 及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或立體異構物，其中： R 1為氫或-M-L-Q-R 2； M為不存在、-(C=O)-、-S(=O)-或-S(=O) 2-； L為不存在或[-C(R L) 2-] r； 每一R L獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1‑6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-6碳環基、或3-至6-員雜環基，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基係選擇性地經一或多個R u取代；或 兩個R L，與其所連結之碳原子共同形成C 3-12碳環基或3-至12-員雜環基； r為1至3之整數； Q為不存在、-NR Q-、-O-、-C(=O)-、-S(=O)-或     -S(=O) 2-； R Q為氫、C 1-6烷基，其中該烷基係選擇性地經一或多個R u取代； R 2為C 6-10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-12碳環基、或3-至12-員雜環基，其中該芳基、雜芳基、碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R 2a取代； 每一R 2a獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、 C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1‑6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-12碳環基、3-至12-員雜環基、-(C 1-6烷基)-(C 6-10芳基)、-(C 1-6烷基)-(5-至10-員雜芳基)、-(C 1-6烷基)-(C 3-12碳環基)、-(C 1-6烷基)-(3-至12-員雜環基)、-SR b、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2OR b、 -S(=O) 2NR cR d、-NR cS(=O) 2R a、-NR cS(=O)R a、 -NR cS(=O) 2OR b、-NR cS(=O) 2NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、 -NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-OS(=O) 2R a、 -OS(=O) 2OR b、-OS(=O) 2NR cR d、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、或 -C(=O)NR cR d，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基係選擇性地經一或多個R u取代；或 兩個R 2a共同形成側氧基； R A和R C在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1‑6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、5-至10-員雜芳基、 C 3-12碳環基、3-至12-員雜環基、-SR b、-S(=O)R a、     -S(=O) 2R a、-S(=O) 2OR b、-S(=O) 2NR cR d、-NR cS(=O) 2R a、 -NR cS(=O)R a、-NR cS(=O) 2OR b、-NR cS(=O) 2NR cR d、    -NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、     -OS(=O) 2R a、-OS(=O) 2OR b、-OS(=O) 2NR cR d、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、或-C(=O)NR cR d，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基係選擇性地經一或多個R u取代； q為0至2的整數； s為0至12的整數，若價數允許； m及n獨立地為0至2之整數； X為-C(R 3) 2-、-NR 4-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O) 2-； Y為-C(R 3) 2-、-NR 4-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O) 2-； 每一Z獨立地為-C(R 3) 2-、-NR 4-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O) 2-； p為0或1； 每一R 3獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1‑6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-6碳環基、3-至6-員雜環基、-SR b、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2OR b、    -S(=O) 2NR cR d、-NR cS(=O) 2R a、-NR cS(=O)R a、 -NR cS(=O) 2OR b、-NR cS(=O) 2NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、 -NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-OS(=O) 2R a、 -OS(=O) 2OR b、-OS(=O) 2NR cR d、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、或 -C(=O)NR cR d，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基係選擇性地經一或多個R u取代； 兩個孿R 3共同形成側氧基；或 兩個R 3與其所連結之碳原子共同形成C 3-12碳環基或3-至12-員雜環基； 每一R 4獨立地為氫或C 1-6烷基，其中該烷基係選擇性地經一或多個R u取代； U為-CH 2-或-C(=O)-； R 5為氫、氘、C 1-6鹵烷基或C 1-6烷基；且 t為0至2之整數； 其中： 每一R u獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、 -NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-12碳環基、3-至12-員雜環基、-(C 1-6烷基)-(C 6-10芳基)、-(C 1-6烷基)-(5-至10-員雜芳基)、-(C 1-6烷基)-(C 3-12碳環基)、-(C 1-6烷基)-(3-至12-員雜環基)、-SR b、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、     -S(=O) 2OR b、-S(=O) 2NR cR d、-NR cS(=O) 2R a、 -NR cS(=O)R a、-NR cS(=O) 2OR b、-NR cS(=O) 2NR cR d、 -NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、 -OS(=O) 2R a、-OS(=O) 2OR b、-OS(=O) 2NR cR d、 -OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-C(=O)R a、 -C(=O)OR b、或-C(=O)NR cR d；其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基係選擇性地經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、 C 1-6烷基胺基、C 3-12碳環基、及3-至6-員雜環基；或 兩個R u，與一或多個介入原子共同形成C 6-10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-12碳環基、或3-至12-員雜環基； 每一R a獨立地為C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12碳環基、3-至12-員雜環基、C 6-10芳基、或5-至10-員雜芳基； 每一R b獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12碳環基、3-至12-員雜環基、C 6-10芳基、或5-至10-員雜芳基；以及 每一R c和R d獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12碳環基、3-至12-員雜環基、C 6-10芳基、或5-至10-員雜芳基；或 R c及R d與其所連結之氮原子共同形成3-至12-員雜環基， 其中R a、R b、R c及R d在每次出現時獨立地且選擇性地經一或多個R z取代；以及 每一R z獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、 -NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、C 3-6碳環基、或3-至6-員雜環基。
在某些實施例中，X為-C(R 3) 2-。
在某些實施例中，X為-NR 4-。
在某些實施例中，X為-O-。
在某些實施例中，X為-S-。
在某些實施例中，X為-S(=O)-。
在某些實施例中，X為-S(=O) 2-。
在某些實施例中，Y為-C(R 3) 2-。
在某些實施例中，Y為-NR 4-。
在某些實施例中，Y為-O-。
在某些實施例中，Y為-S-。
在某些實施例中，Y為-S(=O)-。
在某些實施例中，Y為-S(=O) 2-。
在某些實施例中，X為-O-且Y為-C(R 3) 2-。在一些實施例中，X為-O-，且Y為-CH 2-。在某些實施例中，X為-C(R 3) 2-且Y為-O-。在某些實施例中，X為-NR 4-且Y為-C(R 3) 2-。在某些實施例中，X為-C(R 3) 2-且Y為    -NR 4-。
在一些實施例中，X為-O-、Y為-C(R 3) 2-，且p為0。
在某些實施例中，Z為-C(R 3) 2-、-NR 4-或   -O-。在某些實施例中，Z為-C(R 3) 2或-O-。
在某些實施例中，當p為0時，則X及Y並非兩者皆為-C(R 3) 2；或當p為1時，則X、Y及Z並非全部皆為-C(R 3) 2。
在某些實施例中，p為0。在某些實施例中，p為1。
在某些實施例中，該化合物為式( I-1-i) 至( I-1-xiii)之化合物： 或 ， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或立體異構物。
在某些實施例中，R 1為氫。在某些實施例中，R 1為-M-L-Q-R 2。
在某些實施例中，M不存在。在某些實施例中，M為-(C=O)-、-S(=O)-或-S(=O) 2-。
在某些實施例中，L為-C(R L) 2-。在某些實施例中，L不存在。
在某些實施例中，每一R L獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、 C 1-6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6碳環基、或3-至6-員雜環基，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、碳環基或雜碳環基係選擇性地經一或多個R u取代。
在某些實施例中，每一R L獨立地為氫或C 1-6烷基。
在某些實施例中，L為-CH 2-。
在某些實施例中，兩個R L與其連接之碳原子共同形成C 3-12碳環基或3-至12-員雜環基。
在某些實施例中，Q不存在。在某些實施例中，Q為-NR Q-、-O-、-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O) 2-。在某些實施例中，Q為-NR Q-。在某些實施例中，Q為-O-。在某些實施例中，Q為-C(=O)-。在某些實施例中，Q為    -S(=O)-。在某些實施例中，Q為-S(=O) 2-。
在某些實施例中，R Q為氫或C 1-6烷基。在某些實施例中，R Q為C 1-6烷基。在某些實施例中，R Q為氫。
在某些實施例中，R 2為C 6-10芳基、5-至10-員雜芳基、C 5-10碳環基或5-至10-員雜環基。
在某些實施例中，R 2為苯基。
在某些實施例中，R 2為5-至10-員雜芳基。
在某些實施例中，R 2為C 5-10碳環基。
在某些實施例中，R 2為5-至10-員雜環基。
在某些實施例中，每一R 2a獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6碳環基、或3-至6-員雜環基，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R u取代。
在某些實施例中，每一R 2a獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 6-10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-12碳環基、3-至12-員雜環基、    -S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cS(=O) 2R a、-NR bC(=O)R a、-C(=O)OR b、或-C(=O)NR cR d，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基係選擇性地經一或多個R u取代。
在某些實施例中，兩個R 2a共同形成側氧基。
在某些實施例中，每一R 3獨立地為H或C 1-6烷基。在某些實施例中，每一R 3為H。在某些實施例中，兩個孿R 3共同形成側氧基。
在某些實施例中，每一R 4獨立地為氫、C 1-6烷基、C 3-12碳環基或3-至12-員雜環基，其中該烷基、碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R u取代。在某些實施例中，每一R 4獨立地為H或C 1-6烷基，其中該烷基係選擇性地經一或多個R u取代。
在某些實施例中，R A及R C在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6碳環基、或3-至6-員雜環基，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R u取代。
在某些實施例中，s為0。在某些實施例中，s為1。在某些實施例中，s為2。在某些實施例中，s為3。在某些實施例中，s為4。在某些實施例中，s為5。在某些實施例中，s為6。在某些實施例中，s為7。在某些實施例中，s為8。在某些實施例中，s為9。在某些實施例中，s為10。在某些實施例中，s為11。在某些實施例中，s為12。
在某些實施例中，q為0。在某些實施例中，q為1。在某些實施例中，q為2。
在某些實施例中，m及n獨立地為0或1。在某些實施例中，m及n中之每一者為0。在某些實施例中，m及n中之每一者為1。在某些實施例中，m為0且n為1。在某些實施例中，m為1且n為0。
在某些實施例中，U為-CH 2-。在某些實施例中，U為-C(=O)-。
在某些實施例中，R 5為氫、氘、C 1-6鹵烷基或C 1-6烷基。在某些實施例中，R 5為氫。在某些實施例中，R 5為氘。在某些實施例中，R 5為C 1-6鹵烷基。在某些實施例中，R 5為C 1-6烷基。
在某些實施例中，t為0。在某些實施例中，t為1。在某些實施例中，t為2。
在某些實施例中，該化合物為式( II)化合物： 、 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或立體異構物，其中： R 1為氫或-L-R 2； L為-CH 2-； R 2為C 6-10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-12碳環基、或3-至12-員雜環基，其中該芳基、雜芳基、碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R 2a取代； 每一R 2a獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 6-10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-12碳環基、3-至12-員雜環基、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、 -NR cS(=O) 2R a、-NR bC(=O)R a、-C(=O)OR b、或 -C(=O)NR cR d，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基係選擇性地經一或多個R u取代； X為-O-； Y為-CH 2-；以及 p為0。
在某些實施例中，每一R a獨立地為C 1-6烷基(例如，甲基(C 1)、乙基(C 2)、正丙基(C 3)、異丙基(C 3)、正丁基(C 4)、異丁基(C 4)、第二丁基(C 4)、第三丁基(C 4)、戊基(C 5)、或己基(C 6))、C 2-6烯基(例如乙烯基(C 2)、1-丙烯基(C 3)、2-丙烯基(C 3)、1-丁烯基(C 4)、2-丁烯基(C 4)、丁二烯基(C 4)、戊烯基(C 5)、戊二烯基(C 5)、或己烯基(C 6))、C 2-6炔基(例如乙炔基(C 2)、1-丙炔基(C 3)、2-丙炔基(C 3)、1-丁炔基(C 4)、2-丁炔基(C 4)、戊炔基(C 5)或己炔基(C 6))、C 3-12碳環基(例如，環丙基(C 3)、環丙烯基(C 3)、環丁基(C 4)、環丁烯基(C 4)、環戊基(C 5)、環戊烯基(C 5)、環己基(C 6)、環己烯基(C 6)、環己二烯基(C 6)、環庚基(C 7)、環庚烯基(C 7)、環庚二烯基(C 7)、環庚三烯基(C 7)、環辛基(C 8)、環辛烯基(C 8)、雙環[2.2.1]庚基(C 7)、雙環[2.2.2]辛基(C 8)、環壬基(C 9)、環壬烯基(C 9)、環癸基(C 10)、環癸烯基(C 10)、八氫-1 H-茚基(C 9)、十氫萘基(C 10)、或螺[4.5]癸基(C 10))、3-至12-員雜環基(例如，包含一或二個3至8員環和1至5個選自N、O和S的雜原子之雜環基)、C 6-10芳基(例如，苯基或萘基)、5-至10-員雜芳基(例如，包含一或二個5-或6-員環和1至5個選自N、O和S的雜原子之雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基係選擇性地經一或多個R u取代。
在某些實施例中，每一R a獨立地為C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6碳環基、3-至6-員雜環基、C 6芳基、或5-至6-員雜芳基。
在某些實施例中，每一R a獨立地為C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6碳環基、3-至6-員雜環基。
在某些實施例中，每一R a獨立地為C 1-6烷基、C 3-6碳環基、3-至6-員雜環基，其中該烷基、碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R u取代。
在某些實施例中，每一R b獨立地為氫、C 1-6烷基(例如，甲基(C 1)、乙基(C 2)、正丙基(C 3)、異丙基(C 3)、正丁基(C 4)、異丁基(C 4)、第二丁基(C 4)、第三丁基(C 4)、戊基(C 5)、或己基(C 6))、C 2-6烯基(例如乙烯基(C 2)、1-丙烯基(C 3)、2-丙烯基(C 3)、1-丁烯基(C 4)、2-丁烯基(C 4)、丁二烯基(C 4)、戊烯基(C 5)、戊二烯基(C 5)、或己烯基(C 6))、C 2-6炔基(例如乙炔基(C 2)、1-丙炔基(C 3)、2-丙炔基(C 3)、1-丁炔基(C 4)、2-丁炔基(C 4)、戊炔基(C 5)或己炔基(C 6))、C 3-12碳環基(例如，環丙基(C 3)、環丙烯基(C 3)、環丁基(C 4)、環丁烯基(C 4)、環戊基(C 5)、環戊烯基(C 5)、環己基(C 6)、環己烯基(C 6)、環己二烯基(C 6)、環庚基(C 7)、環庚烯基(C 7)、環庚二烯基(C 7)、環庚三烯基(C 7)、環辛基(C 8)、環辛烯基(C 8)、雙環[2.2.1]庚基(C 7)、雙環[2.2.2]辛基(C 8)、環壬基(C 9)、環壬烯基(C 9)、環癸基(C 10)、環癸烯基(C 10)、八氫-1 H-茚基(C 9)、十氫萘基(C 10)、或螺[4.5]癸基(C 10))、3-至12-員雜環基(例如，包含一或二個3至8員環和1至5個選自N、O和S的雜原子之雜環基)、C 6-10芳基(例如，苯基或萘基)、或5-至10-員雜芳基(例如，包含一或二個5-或6-員環和1至5個選自N、O和S的雜原子之雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基係選擇性地經一或多個R u取代。
在某些實施例中，每一R b獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6碳環基、3-至6-員雜環基、C 6芳基、或5-至6-員雜芳基。
在某些實施例中，每一R b獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6碳環基、或3-至6-員雜環基。
在某些實施例中，每一R b獨立地為氫、C 1-6烷基、C 3-6碳環基、3-至6-員雜環基、或C 2-6炔基，其中該烷基、碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R u取代。
在某些實施例中，每一R c及各R d獨立地為氫、C 1-6烷基(例如，甲基(C 1)、乙基(C 2)、正丙基(C 3)、異丙基(C 3)、正丁基(C 4)、異丁基(C 4)、第二丁基(C 4)、第三丁基(C 4)、戊基(C 5)、或己基(C 6))、C 2-6烯基(例如乙烯基(C 2)、1-丙烯基(C 3)、2-丙烯基(C 3)、1-丁烯基(C 4)、2-丁烯基(C 4)、丁二烯基(C 4)、戊烯基(C 5)、戊二烯基(C 5)、或己烯基(C 6))、C 2-6炔基(例如乙炔基(C 2)、1-丙炔基(C 3)、2-丙炔基(C 3)、1-丁炔基(C 4)、2-丁炔基(C 4)、戊炔基(C 5)或己炔基(C 6))、C 3-12碳環基(例如，環丙基(C 3)、環丙烯基(C 3)、環丁基(C 4)、環丁烯基(C 4)、環戊基(C 5)、環戊烯基(C 5)、環己基(C 6)、環己烯基(C 6)、環己二烯基(C 6)、環庚基(C 7)、環庚烯基(C 7)、環庚二烯基(C 7)、環庚三烯基(C 7)、環辛基(C 8)、環辛烯基(C 8)、雙環[2.2.1]庚基(C 7)、雙環[2.2.2]辛基(C 8)、環壬基(C 9)、環壬烯基(C 9)、環癸基(C 10)、環癸烯基(C 10)、八氫-1 H-茚基(C 9)、十氫萘基(C 10)、或螺[4.5]癸基(C 10))、3-至12-員雜環基(例如，包含一或二個3-至8-員環和1至5個選自N、O和S的雜原子之雜環基)、C 6-10芳基(例如，苯基或萘基)、5-至10-員雜芳基(例如，包含一或二個5-或6-員環和1至5個選自N、O和S的雜原子之雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基係選擇性地經一或多個R u取代。
在某些實施例中，每一R c和R d獨立地為氫、C 1-6烷基、C 3-6碳環基、3-至6-員雜環基，其中該烷基、碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R u取代。
在某些實施例中，R c及R d與其所連結之氮原子共同形成3-至12-員雜環基(例如，包含一或二個3-至8-員環和1至5個選自N、O和S的雜原子之雜環基)，其中該雜環基係選擇性地經一或多個R z取代。
在某些實施例中，R a、R b、R c及R d獨立地且選擇性地經一或多個R z取代。
在某些實施例中，R z獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、 C 1-6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6碳環基、或3-至6-員雜環基。
在某些實施例中，每一R u獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、C 1-6烷基(例如，甲基(C 1)、乙基(C 2)、正丙基(C 3)、異丙基(C 3)、正丁基(C 4)、異丁基(C 4)、第二丁基(C 4)、第三丁基(C 4)、戊基(C 5)、或己基(C 6))、C 1-6烷氧基(例如，甲氧基(C 1)、乙氧基(C 2)、丙氧基(C 3)、異丙氧基(C 3)、正丁氧基(C 4)、異丁氧基(C 4)、第二-丁氧基(C 4)、第三丁氧基(C 4)、戊氧基(C 5)或己氧基(C 6))、C 1-6烷基胺基(例如，二甲胺基、二乙胺基、二正丙胺基、二異丙胺基、二正丁胺基、二異丁胺基、二第二丁胺基、二第三丁胺基、二戊胺基、二己胺基、甲基乙胺基、甲基正丙胺基、甲基異丙胺基、甲基正丁胺基、甲基異丁胺基、甲基第二丁胺基、甲基第三丁胺基、甲基戊胺基、甲基己胺基、乙基正丙胺基、乙基異丙胺基、乙基正丁胺基、乙基第二丁胺基、乙基異丁胺基、乙基第三丁基胺基、乙基戊胺基、乙基己胺基、丙基正丁胺基、丙基異丁胺基、丙基第二丁胺基、丙基第三丁胺基、丙基戊胺基、丙基己胺基、正丁基戊胺基、異丁基戊胺基、第二丁基戊胺基、第三丁基戊胺基、正丁基己胺基、異丁基己胺基、第二丁基己胺基、第三丁基己胺基或戊基己胺基)、C 2-6烯基(例如乙烯基(C 2)、1-丙烯基(C 3)、2-丙烯基(C 3)、1-丁烯基(C 4)、2-丁烯基(C 4)、丁二烯基(C 4)、戊烯基(C 5)、戊二烯基(C 5)、或己烯基(C 6))、C 2-6炔基(例如乙炔基(C 2)、1-丙炔基(C 3)、2-丙炔基(C 3)、1-丁炔基(C 4)、2-丁炔基(C 4)、戊炔基(C 5)或己炔基(C 6))、C 3-12碳環基(例如，環丙基(C 3)、環丙烯基(C 3)、環丁基(C 4)、環丁烯基(C 4)、環戊基(C 5)、環戊烯基(C 5)、環己基(C 6)、環己烯基(C 6)、環己二烯基(C 6)、環庚基(C 7)、環庚烯基(C 7)、環庚二烯基(C 7)、環庚三烯基(C 7)、環辛基(C 8)、環辛烯基(C 8)、雙環[2.2.1]庚基(C 7)、雙環[2.2.2]辛基(C 8)、環壬基(C 9)、環壬烯基(C 9)、環癸基(C 10)、環癸烯基(C 10)、八氫-1 H-茚基(C 9)、十氫萘基(C 10)、或螺[4.5]癸基(C 10))、3-至12-員雜環基(例如，包含一或二個3-至8-員環和1至5個選自N、O和S的雜原子之雜環基)、C 6-10芳基(例如，苯基或萘基)，或5-至10-員雜芳基(例如，包含一或二個5-或6-員環和1至5個選自N、O和S的雜原子之雜芳基)、-SR b、-S(=O)R a、 -S(=O) 2R a、-S(=O) 2OR b、-S(=O) 2NR cR d、-NR cS(=O) 2R a、 -NR cS(=O)R a、-NR cS(=O) 2OR b、-NR cS(=O) 2NR cR d、    -NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、     -OS(=O) 2R a、-OS(=O) 2OR b、-OS(=O) 2NR cR d、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、或-C(=O)NR cR d，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基係選擇性地經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、-CN、  -NO 2、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6碳環基、及3-至6-員雜環基。
在某些實施例中，每一R u獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12碳環基、3-至12-員雜環基、C 6-10芳基、或5-至10-員雜芳基，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基係選擇性地經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6碳環基、及3-至6-員雜環基。
在某些實施例中，每一R u獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6碳環基、3-至6-員雜環基、C 6芳基、或5-至6-員雜芳基，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基係選擇性地經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6碳環基、及3-至6-員雜環基。
在某些實施例中，每一R u獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6碳環基、或3-至6-員雜環基，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1‑6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6碳環基、及3-至6-員雜環基。
在某些實施例中，每一R u獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、C 3-6碳環基、或3-至6-員雜環基，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、-CN、  -NO 2、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6碳環基、及3-至6-員雜環基。
在某些實施例中，兩個R u與其所連結之碳原子共同形成C 3-6碳環基(例如，環丙基(C 3)、環丙烯基(C 3)、環丁基(C 4)、環丁烯基(C 4)、環戊基(C 5)、環戊烯基(C 5)、環己基(C 6)、環己烯基(C 6)、環己二烯基(C 6))、或3-至6-員雜環基(例如，包含一個3-至6-員環和1至3個選自N、O和S的雜原子之雜環基)。
在某些實施例中，兩個孿R u與其所連結之碳原子共同形成C 3-6碳環基(例如，環丙基(C 3)、環丙烯基(C 3)、環丁基(C 4)、環丁烯基(C 4)、環戊基(C 5)、環戊烯基(C 5)、環己基(C 6)、環己烯基(C 6)或環己二烯基(C 6))、或3-至6-員雜環基(例如，包含一個3-至6-員環和1至3個選自N、O和S的雜原子之雜環基)。
下文描述本文描述的任何化學式(例如，式 I和 I' ，如適用)中的變數的實施例。任一該等變數可為如以下實施例中所述之任何部分。此外，亦考慮針對任何變數描述的任何部分的組合，如適用，與針對任何其餘變數描述的任何部分的組合。
不希望受此陳述的限制，雖然本文已描述變數的各種選擇，但應理解，本發明旨在涵蓋具有各選擇組合的可操作實施例。本發明可理解為排除某些選擇組合導致的不可操作的實施例。例如，雖然本文已描述變數X、Y和Z的各種選擇，但本發明內容可解釋為排除由選擇的某些組合導致的不可操作的化合物的結構(例如，當X、Y、Z的相鄰二成員皆為氮或皆為氧；或X、Y和Z的相鄰二成員之一者是氮而另一者是氧)。
當列出某一數值範圍時，亦可考慮該範圍中的每一離散值和子範圍。例如，「C 1-6烷基」意欲涵蓋C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 1-6、C 1-5、C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-5、C 2-4、C 2-3、C 3-6、C 3-5、C 3-4、C 4-6、C 4-5及 C 5-6烷基。
在某些實施例中，該化合物係選自表1之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，該化合物選自表1之化合物。
與已知化合物(諸如已知IKZF2降解劑)相比，本發明之化合物可具有較佳特徵。舉例而言，本發明之化合物可展現更有效的雌激素受體活性、更有利的藥物動力學特性(例如，藉由測量C max、T max及/或AUC)、及/或與其他細胞標靶(例如，肝細胞轉運子如OATP1B1)作用並因此增進之安全性( 例如，藥物-藥物相互作用)。本發明化合物之此等有益特性可根據此技術中常見的方法測量，諸如本文例示之方法。
由於存在雙鍵，本發明化合物可呈順式或反式、或Z或E組態。應瞭解，雖然一構形可描述於本發明之化合物或式結構中，但本發明亦可涵蓋另一構形。舉例而言，本發明之化合物或化學式可以順式或反式、或Z或E之組態描繪。
在一實施例中，本發明之化合物(例如，本文所揭示化學式中之任一化合物或任何單獨化合物)為醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明之化合物(例如，本文所揭示化學式中之任一化合物或任何單獨化合物)為溶劑合物。於另一個實施例中，本發明之化合物(例如，本文所揭示化學式中之任一化合物或任何單獨化合物)為水合物。
本發明之細節係於下面隨附的說明書中提出。現描述例示性方法及材料，儘管類似於或等同於本文所述之方法及材料皆可用於本發明之實施或測試。本發明之其他特徵、目標及優點將由以下詳述及請求項顯而易見。在本說明書及後附申請專利範圍中，除非上下文另外明確指示，否則單數形式亦包括複數。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與本發明領域一般技術人員通常理解的相同含義。本說明書所引用的所有專利和文獻係作為參考資料完整併入本申請案。 本文揭示之化合物形式 醫藥學上可接受之鹽
在一些實施例中，本文所揭示之化合物以其醫藥學上可接受之鹽形式存在。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括治療疾病之方法，其藉由投與此類醫藥學上可接受之鹽而達成。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括治療疾病之方法，其藉由投與此類醫藥學上可接受之鹽作為醫藥組成物而達成。
在一些實施例中，本文所描述之化合物具有酸性或鹼性基團，且因此與許多無機或有機鹼及無機和有機酸中之任一者反應，以形成醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該等鹽在本文所揭示之化合物之最終分離和純化過程中原位製備，或藉由單獨使游離形式之經純化化合物與合適的酸或鹼反應，並分離出由此形成的鹽而製備。
醫藥學上可接受的鹽之實例包括藉由將本文所述的化合物與礦物性、有機酸或無機鹼反應製備者，此類鹽包括乙酸鹽、丙烯酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、氯苯甲酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、癸酸鹽、二葡萄糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、羥基苯甲酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、異丁酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、杏仁酸偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、苯甲酸甲酯、磷酸單氫鹽、1-萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、焦硫酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、酞酸鹽、苯乙酸鹽、苯丁酸鹽、丙磺酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽十一酸鹽和二甲苯磺酸鹽。
此外，本文所述的化合物可藉由將化合物的游離鹼形式與醫藥學上可接受的無機酸或有機酸反應，形成醫藥學上可接受的鹽而製備，所述醫藥學上可接受的無機酸或有機酸包括但不限於：無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸及類似物；以及有機酸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、對-甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基雙環-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4'-伸甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸和黏康酸。
在一些實施例中，本文所述之彼等化合物，其包含游離酸基團與適合鹼(諸如醫藥上可接受之金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、或硫酸鹽)、與氨、或與醫藥學上可接受之有機一級、二級、三級或四級胺反應者。代表性鹽包括鹼鹽或鹼土鹽，諸如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽及類似物。鹼之例示性實例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化膽鹼、碳酸鈉、N +(C 1-4烷基) 4及類似物。
可用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、吡嗪及類似物。應理解，本文所述之化合物亦包括其所含有之任一鹼性含氮基團的四級化物。在一些實施例中，水或油溶性或可分散性產物係藉此類四級化物而獲得。 溶劑合物
有機化學領域的技術人員將理解，許多有機化合物可與其反應所在之溶劑、或從中沉澱或結晶的溶劑形成複合物。這些複合物被稱為「溶劑合物」。例如，與水的複合物稱為「水合物」。溶劑合物係屬於本發明之範疇。
熟習有機化學者亦將瞭解，許多有機化合物可存在超過一種結晶形式。舉例而言，結晶形式可能因溶劑化物不同而異。因此，所有結晶形或其醫藥學上可接受之溶劑合物皆被考慮並落於本發明之範疇中。
在一些實施例中，本文所描述之化合物呈溶劑合物形式存在。本發明提供藉由投與此類溶劑合物而治療疾病之方法。本發明進一步提供藉由投與此類溶劑合物作為醫藥組成物來治療疾病之方法。
溶劑合物含有化學計量或非化學計量之溶劑，諸如水、乙醇及類似物。當溶劑為水時便形成水合物，或當溶劑為醇時便形成醇合物。本文所述化合物之溶劑合物可方便地在本文所述之製程期間製備或形成。此外，本文所提供之化合物可以未溶劑合化及溶劑合化形式存在。一般而言，基於本文所提供之化合物及方法，該溶劑合化形式被視為等同於未溶劑合化之形式。 異構物 / 空間異構物
亦應理解，具有相同分子式但原子鍵結的性質或順序，或原子在空間中的排列不同的化合物稱為「異構物」。其原子在空間排列不同的異構物稱為「立體異構物」。
在一些實施例中，本文所描述之化合物以幾何異構物形式存在。在一些實施例中，本文所描述之化合物具有一或多個雙鍵。本文所揭示之化合物包括所有順式、反式、順、反、相反(E)及相同(Z)異構物及其對應混合物。本文所揭示之化合物的所有幾何形式均被考慮且係屬於本發明之範疇。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物具有一或多個掌性中心，且每一中心存在R構形或S構形。本文所揭示之化合物包括所有非鏡像異構物、鏡像異構物及差向異構物形式及其對應之混合物。本文所揭示之化合物的非鏡像異構物、鏡像異構物及差向異構物形式均被考慮且屬於本發明之範疇。
在本文所提供之化合物及方法之額外實施例中，由單一製備步驟、組合或相互轉換產生之鏡像異構物及/或非鏡像異構物之混合物適用於本文中所描述之應用。在一些實施例中，本文所述的化合物係製備為其單獨的立體異構物，藉由將該化合物的外消旋混合物與光學活性拆分劑反應，形成一對非鏡像異構化合物、分離該非鏡像異構物、並回收光學純的鏡像異構物而達成。在一些實施例中，可分離的複合物為較佳的。在一些實施例中，非鏡像異構物具有不同的物理性質(例如，熔點、沸點、溶解度、反應性等)，並利用這些差異進行分離。在一些實施例中，非鏡像異構物藉由掌性層析法分離，或較佳藉由基於溶解度差異的分離/拆分技術分離。在一些實施例中，該光學純鏡像異構物之後與該拆分劑一起回收。 互變異構物
在一些實施例中，本文所描述之化合物係以互變異構物存在。本文所述之化合物包括本文所述之化學式中的所有可能之互變異構物。
互變異構物是可藉由氫原子轉移而相互轉化，伴隨著單鍵和相鄰雙鍵轉換的化合物。在可能進行互變異構化之鍵結配置中，將存在該互變異構物之化學平衡。本文揭示的化合物的所有互變異構形式均被考慮且在本發明的範圍內。該互變異構物的確切比例取決於幾個因素，包括溫度、溶劑和pH值。 醫藥組成物
在某些實施例中，本文中所述的化合物以純化學物質形式投與。在一些實施例中，本文所描述之化合物與醫藥學上合適或可接受之載體(本文中亦稱為醫藥學上合適(或可接受)之賦形劑、生理合適(或可接受)之賦形劑、或生理合適(或可接受)之載體)組合，根據所選擇的投與途徑和標準藥物實施進行選擇，例如描述於 Remington: The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro，第21版，Mack出版股份有限公司，Easton, PA (2005))。
因此，本發明提供醫藥組成物，其包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、或立體異構物，及醫藥學上可接受之賦形劑。
在某些實施例中，本文所提供之化合物為實質上純的，其含有少於約5%、少於約1%或少於約0.1%的其他有機小分子，諸如在合成方法之步驟之一或多者中所產生之未反應中間物或合成副產物。
醫藥組成物係以適合待治療(或預防)之疾病之方式投與。適當劑量及適當持續時間及投藥頻率將由諸如患者之病況、患者疾病之類型及嚴重程度、活性成份之特定形式、及投與方法等因素而決定。一般而言，適當劑量及治療方案係以足以提供治療及/或預防效益(例如改善臨床結果，諸如更頻繁地完全或部分緩解，或更長無疾病及/或整體存活期，或症狀嚴重度減輕)的量提供該組成物。最佳劑量一般係使用實驗模型及/或臨床試驗來決定。最佳劑量係依據病患的身體質量、體重或血液體積而定。
在一些實施例中，該醫藥組成物係配製為用於口服、局部(包括頰部和舌下)、直腸、陰道、經皮、腸道外、肺內、皮內、鞘內、硬膜外及鼻內投與。腸道外投與包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投與。在一些實施例中，該醫藥組成物係經配製用於靜脈內注射、口服投與、吸入、鼻腔投與、局部投與或眼部投與。在一些實施例中，該醫藥組成物配製用於口服投與。在一些實施例中，該醫藥組成物配製用於靜脈內注射。在一些實施例中，該醫藥組成物配製為錠劑、片劑、膠囊、液體劑、吸入劑、鼻腔噴霧溶液、栓劑、混懸液、凝膠、膠體、分散劑、混懸劑、溶液、乳劑、軟膏、洗劑、滴眼液或滴耳液。在一些實施例中，該醫藥組成物配製為錠劑。 同位素物質
在一些態樣中，本發明提供一種化合物，其為本文所揭示之化合物中之任一者之同位素衍生物(例如，經同位素標記之化合物)。
在一些實施例中，該化合物為表1或表2中所述之化合物中之任一者的同位素衍生物，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物為表1或表2中所述之化合物中之任一者的同位素衍生物。
在一些實施例中，該化合物為表1中所述之化合物中之任一者的同位素衍生物，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物為表1中所述之化合物中之任一者的同位素衍生物。
在一些實施例中，該化合物為表2中所述之化合物中之任一者的同位素衍生物，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物為表2中所述之化合物中之任一者的同位素衍生物。
應理解，該同位素衍生物可使用多種此領域已知之技術中之任一者製備。舉例而言，該同位素衍生物通常可藉由進行本文中描述之流程圖及/或實例中所揭示之程序來製備，藉由將非同位素標記之試劑置換為同位素標記之試劑而達成。
在一些實施例中，該同位素衍生物為經氘標記之化合物。
在一些實施例中，該同位素衍生物為本文所揭示之化學式之化合物中之任一者的經氘標記之化合物。
在一些實施例中，該化合物為表1或表2中所述之化合物中之任一者的經氘標記之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物為表1或表2中所述之化合物中之任一者的經氘標記之化合物。
在一些實施例中，該化合物為表1中所述之化合物中之任一者的經氘標記之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物為表1中所述之化合物中之任一者的經氘標記之化合物。
在一些實施例中，該化合物為表2中所述之化合物中之任一者的經氘標記之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物為表2中所述之化合物中之任一者的經氘標記之化合物。
應理解，經氘標記的化合物包含氘原子，其氘豐度顯著大於氘的自然豐度，即0.015%。
在一些實施例中，經氘標記的化合物具有每一氘原子之氘豐度因數至少3500 (每一氘原子上加入52.5%氘)、至少4000 (加入60%氘)、至少4500 (加入67.5%氘)、至少5000(75%氘)、至少 5500 (加入82.5%氘)、至少6000 (加入90%氘)、至少6333.3 (加入95%氘)、至少6466.7 (加入97%氘)、至少6600 (加入99%氘)、或至少6633.3 (加入99.5%氘)。如本文中所用，術語「氘豐度因數」係指氘豐度與氘的自然豐度之間的比例。
應瞭解，可使用各種本領域已知技術中之任一者製備經氘標記的化合物。例如，該經氘標記的化合物通常可藉由進行在本文中所描述之流程圖及/或實例中揭示的程序來製備，其係藉由將非同位素標記之試劑置換為同位素標記之試劑而達成。
含有上述氘原子的本發明化合物或其醫藥學上可接受的鹽或溶劑合物均在本發明的範圍內。此外，以氘(即 2H)取代可能會因更高的代謝穩定性而提供某些治療優勢，例如增加體內半衰期或減少劑量需求。 化合物之製備及鑑定
本發明之化合物可以有機合成技術領域中具有通常知識者已知之多種方式製備。舉例而言，本發明的化合物可使用下文描述的方法以及合成有機化學領域已知的合成方法或本領域技術人員理解的變化來合成。本發明的化合物(即，本申請案的化合物(例如，本文揭示的任一化學式的化合物或任何單獨的化合物)可藉由遵循以下一般合成流程以及在本文描述的實例、流程、程序及/或合成方法(例如，在實例中所示者)中所列出的步驟而合成。 一般合成流程
本領域技術人員將認知到在本發明的化合物中是否存在立體異構物中心(例如，本文揭示的任何化學式的化合物或任何單獨的化合物)。因此，本發明包括兩種可能的立體異構物體(除非在合成中指定)，且不僅包括外消旋化合物，亦包括單獨的鏡像異構物及/或非鏡像異構物。當需要作為單一鏡像異構物或非鏡像異構物的化合物時，它可藉由立體特異性合成或藉由最終產物或任何方便的中間物的拆分而獲得。最終產物、中間物或起始材料的拆分可能受到本領域已知的任何合適方法的影響。請參見如E. L. Eliel、S. H. Wilen及L. N. Mander所編之"Stereochemistry of Organic Compounds" (Wiley-lnterscience, 1994)。
用於本文描述的反應的化合物是根據本領域技術人員已知的有機合成技術製備，從市售化學品及/或從化學文獻中描述的化合物開始製備。「市售化學品」係從標準商業來源獲得，包括Acros Organics (Pittsburgh, PA)、Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, 包括Sigma Chemical及Fluka)、Apin Chemicals有限公司 (Milton Park, UK)、Avocado Research (Lancashire, U.K.)、BDH股份有限公司(Toronto, Canada)、Bionet (Cornwall, U.K.)、Chem Service股份有限公司(West Chester, PA)、Crescent Chemical股份有限公司(Hauppauge, NY)、Eastman Organic Chemicals、Eastman Kodak公司(Rochester, NY)、Fisher Scientific股份有限公司(Pittsburgh, PA)、Fisons Chemicals (Leicestershire, UK)、Frontier Scientific (Logan, UT)、ICN Biomedicals股份有限公司(Costa Mesa, CA)、Key Organics (Cornwall, U.K.)、Lancaster Synthesis (Windham, NH)、Maybridge Chemical股份有限公司 (Cornwall, U.K.)、Parish Chemical股份有限公司(Orem, UT)、Pfaltz & Bauer股份有限公司(Waterbury, CN)、Polyorganix (Houston, TX)、Pierce Chemical股份有限公司(Rockford, IL)、Riedel de Haen AG (Hanover, Germany)、Spectrum Quality Product股份有限公司(New Brunswick, NJ)、TCI America (Portland, OR)、Trans World Chemicals股份有限公司(Rockville, MD)、及Wako Chemicals USA股份有限公司(Richmond, VA)。
詳細描述可用於製備本文所述化合物的反應物的合成之參考書籍或文獻，或提供描述該製備的參考資料包括例如“Synthetic Organic Chemistry”, John Wiley & Sons股份有限公司，New York；S. R. Sandler等人，“Organic Functional Group Preparations”，第2版，Academic Press, New York, 1983; H. O. House, “Modern Synthetic Reactions”，第2版，W. A. Benjamin，股份有限公司，Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, “Heterocyclic Chemistry”，第2版，John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure”，第4版，Wiley‑Interscience, New York, 1992。其他詳細描述可用於製備本文所述化合物的反應物的合成之參考書籍或文獻，或提供描述該製備的參考資料包括例如Fuhrhop, J.及Penzlin G. “Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials”，第2次修訂增補版(1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. “Organic Chemistry, An Intermediate Text” (1996)牛津大學出版社, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations”，第2版(1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure”，第4版(1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) “Modern Carbonyl Chemistry” (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. “Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups” (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. “Organic Chemistry”，第7版(2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., “Intermediate Organic Chemistry”，第2版(1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; “Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia” (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X，共8卷；“Organic Reactions” (1942-2000) John Wiley & Sons，共超過55卷；及“Chemistry of Functional Groups” John Wiley & Sons，共73卷。 特定和類似反應物可透過美國化學學會化學文摘服務(Chemical Abstract Service of the American Chemical Society)所準備的已知化學品索引選擇性地辨識出，這些索引在大多數公共和大學圖書館中提供，以及透過網路提供。已知但未在目錄中的市售化學品可選擇由定制化學合成公司製備，其中許多標準化學品供應公司(例如，上面列出者)提供定制合成服務。本文所述化合物的醫藥用鹽的製備和選擇之參考文獻為P. H. Stahl & C. G. Wermuth “Handbook of Pharmaceutical Salts”, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002。 分析方法、材料及儀器
除非另外指出，否則使用來自商業供應商之試劑及溶劑。質子核磁共振(NMR)光譜是在400 MHz的Bruker或Varian光譜儀上取得。光譜以ppm (δ)提供，且耦合常數J以赫茲報導。使用四甲基矽烷(TMS)作為內標準品。使用SHIMADZU LCMS-2020EV或Agilent 1260-6125B LCMS收集液相層析-質譜(LC/MS)。純度和低解析度質譜數據係使用Agilent 1260-6125B LCMS系統(具有二極體陣列偵測器和Agilent G6125BA質譜儀)或使用Waters Acquity UPLC系統(具有二極體陣列偵測器和Waters 3100質譜偵測器)來測量。純度係以UV波長214 nm、220 nm、254 nm及ESI鑑定。管柱: poroshell 120 EC-C18 2.7 μm 4.6 X 100 mm；流速0.8 mL/min；溶劑A (100/0.1水/甲酸)、溶劑B (100乙腈)；梯度：維持5% B至0.3分鐘、自0.3至2分鐘為5-95% B、維持95% B至4.8分鐘、自4.8 至5.4分鐘為95-5% B，之後維持5% B至6.5分鐘。或者，管柱: Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm 2.1 X 50 mm；流速 0.5 mL/min；溶劑A (0.1%甲酸之水溶液)、溶劑B (乙腈)；梯度：維持5% B至0.2分鐘、自0.2至2.0分鐘為5-95% B、維持95% B至3.1分鐘、之後在3.5分鐘時為5% B。 例示性生物學分析
本發明之化合物之生物活性可使用此項技術中已知之方法及測定法來評估。 例示性 Cereblon結合測定法
與cereblon (CRBN)的結合係根據製造商的指示，使用Cereblon Binding Kit (Cisbio, #64BDCRBNPEG)測定。簡言之，將連續稀釋之化合物與經GST標記之野生型人類CRBN蛋白、經XL665-標記之噻唑胺、及經GST抗體標記之Europium Cryptate一起培養。時間解析螢光共振能量轉移(TR-FRET)測量值是通過MARS數據分析軟體(BMG Labtech)獲得。讀數以對照組(0.5%)進行標準化，IC 50藉由非線性回歸計算(四參數S型擬合，具有可變斜率)分析，例如使用GraphPad Prism 8軟體。 例示性免疫印跡法
在37℃和5% CO 2下，將細胞維持在含有10% FBS的適當培養基中。
細胞係經裂解，藉由SDS-PAGE解析，並轉移至PVDF膜(Millipore)。膜經阻斷，例如使用Odyssey TBS阻斷劑(LI-COR)。使用二級抗體，例如經IRDye 680RD及800CW染料-標記。經洗滌的膜使用例如Odyssey CLx成像儀(LI-COR)掃描。使用Odyssey軟體定量西方印跡法中信號的強度。使用之一級抗體包括：Helios (D8W4X) XP®兔mAb (Cell Signaling Technology, #42427)及GAPDH小鼠單株抗體(Santa Cruz Biotechnology, sc-47724)。 例示性 IKZF2 HiBiT 測定法
IKZF2蛋白之降解係藉由IKZF2 HiBiT測定法決定，使用Jurkat-IKZF2-HiBiT (Promega)細胞株。簡言之，細胞係接種於培養基中。化合物係連續稀釋於培養基中，且將特定體積的稀釋化合物添加至該盤的適當孔中。添加化合物後，培養細胞。在處理結束時，向每一孔添加Nano-Glo HiBiT Lytic偵測試劑(Promega)，且之後將培養盤在室溫下培養一段時間。發光訊號使用CALRIOstar盤讀取器 (BMG Labtech)進行測量。將讀數以DMSO處理的細胞進行標準化，IC 50藉由非線性回歸計算(四參數S型擬合，具可變斜率、最小平方擬合和無約束)分析，使用GraphPad Prism 8軟體。 使用方法
在某些態樣中，本發明提供一種在個體中降解IKZF2蛋白之方法，其包含向該個體投與本文所揭示之化合物。
在某些態樣中，本發明提供一種本文揭示之化合物之用途，其係用於製造在個體中分解IKZF2蛋白之藥物。
在某些態樣中，本發明提供本文所揭示之化合物，其係用於在個體中降解IKZF2蛋白。
在某些態樣中，本發明提供治療或預防有需要個體中之疾病或病症的方法，其包含向該個體投與本文所揭示之化合物(例如，以治療有效量)。
在某些態樣中，本發明提供治療有需要個體之疾病或病症的方法，其包含向該個體投與本文所揭示之化合物(例如，以治療有效量)。
在某些態樣中，本發明提供一種本文所揭示之化合物之用途，其係用於製造用於治療或預防有需要之個體之疾病或病症的藥物。
在某些態樣中，本發明提供一種本文所揭示之化合物之用途，其係用於製造用於治療有需要個體之疾病或病症的藥物。
在某些態樣中，本發明提供本文所揭示之化合物，其用於治療或預防有需要之個體的疾病或病症。
在某些態樣中，本發明提供本文所揭示之化合物，其用於治療有需要之個體的疾病或病症。
在某些實施例中，該疾病或病症為IKZF2-介導的疾病或病症。
在某些實施例中，該疾病或病症為癌症。
在某些實施例中，該癌症包括(但不限於) 表 A之癌症中之一或多者。
在某些實施例中，該癌症為實體腫瘤。在某些實施例中，該癌症為血液癌症。例示性血液癌症包括(但不限於) 表 B中所列舉之癌症。在某些實施例中，該血液癌症為急性淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病(包括B細胞慢性淋巴球性白血病)，或急性骨髓性白血病。
在某些實施例中，該疾病或病症為T細胞白血病或T細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤或非何杰金氏淋巴瘤、骨髓性白血病、非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微衛星穩定結腸直腸癌(mssCRC)、胸腺瘤、類癌、或胃腸道間質瘤。(GIST)。
在某些實施例中，該個體為哺乳動物。
在某些實施例中，該個體為人類。 定義
如說明書及後附申請專利範圍中所使用，除非與說明書相反，否則以下術語之含義如下。 化學定義
下文更詳細描述特定官能基和化學術語的定義。化學元素是根據元素週期表，CAS版本，化學和物理手冊，第75版，內頁來識別的，且特定的官能基通常如其中所描述定義。此外，有機化學的一般原理，以及特定的官能基部分和反應性係描述於Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith及March, March’s Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley & Sons股份有限公司，New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers股份有限公司，New York, 1989；以及Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis，第3版，劍橋大學出版社，Cambridge, 1987。
本文所描述之化合物可包含一或多個非對稱中心，且因此可存在各種異構物形式，例如鏡像異構物及/或非鏡像異構物。舉例而言，本文所述的化合物可為單獨的鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構體的形式，或者可為立體異構物的混合物形式，包括外消旋混合物和富含一或多種立體異構物的混合物。異構物可藉由本領域技術人員已知的方法從混合物中分離出，包括掌性高壓液相層析法(HPFC)和掌性鹽的形成和結晶；或較佳的異構物可藉由不對稱合成來製備。請參見例如Jacques等人.，Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen等人，Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)；以及Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 第268頁(E.F. Eliel編，Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)。
本發明額外地涵蓋本文所述的化合物，作為基本上不含其他異構物的單一異構物，或者，作為各異構物的混合物。
列出某個範圍的值時，其意欲涵蓋該範圍中的每個值和子範圍。例如，「C 1-6烷基」意欲涵蓋C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 1-6、C 1-5、C 1-4、C 1-3、C 1-2、  C 2-6、C 2-5、C 2-4、C 2-3、C 3-6、C 3-5、C 3-4、C 4-6、C 4-5及 C 5-6烷基。
以下術語旨在具有以下所呈現的含義並有助於理解本發明的描述和預期範圍。在描述本發明時，其可包括化合物、含有此類化合物之醫藥組成物及使用該等化合物及組成物之方法，以下術語(若存在)具有以下含義，除非另外指明。亦應理解，當在本文中描述時，下文所定義的任何部分可被多種取代基取代，且各定義旨在將此類取代的部分包括在其如下所列的範圍內。除非另外指出，否則術語「經取代」應定義如下。應進一步理解，術語「基團」及「自由基」在本文使用時可視為可互換。本文中可使用冠詞「一(a)」和「一(an)」指該冠詞之語法對象之一個或不止一個(即至少一者)。舉實例而言，「一類似物」意謂一個或不止一個類似物。
如本文所使用，「烷基」係指具有1至20個碳原子(「C 1-20烷基」)之直鏈或分支飽和烴基的自由基。在某些實施例中，烷基具有1至12個碳原子(「C 1-12烷基」)。在某些實施例中，烷基具有1至10個碳原子  (「C 1-10烷基」)。在某些實施例中，烷基具有1至9個碳原子(「C 1-9烷基」)。在某些實施例中，烷基具有1至8個碳原子(「C 1-8烷基」)。在某些實施例中，烷基具有1至7個碳原子(「C 1-7烷基」)。在某些實施例中，烷基具有1至6個碳原子(「C 1-6烷基」，其在本文中亦稱為「較低級烷基」)。在某些實施例中，烷基具有1至5個碳原子(「C 1-5烷基」)。在某些實施例中，烷基具有1至4個碳原子 (「C 1-4烷基」)。在某些實施例中，烷基具有1至3個碳原子(「C 1-3烷基」)。在某些實施例中，烷基具有1至2個碳原子(「C 1-2烷基」)。在某些實施例中，烷基具有1個碳原子(「C 1烷基」)。C 1-6烷基之實例包括甲基(C 1)、乙基(C 2)、正丙基(C 3)、聚丙基(C 3)、正丁基(C 4)、第三丁基(C 4)、第二丁基(C 4)、異丁基(C 4)、正戊基(C5)、3-戊基(C 5)、戊基(C 5)、新戊基(C 5)、3-甲基-2-丁基(C 5)、第三戊基(C 5)和正己基(C 6)。烷基之額外實例包括正庚基(C 7)、正辛基(C 8)及類似物。除非另有指明，烷基之每一實例係獨立地經取代，亦即，未經取代(一「未經取代之烷基」)或經一或多個取代基(例如，1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基)取代。在某些實施例中，該烷基為未經取代之C 1-10烷基(例如，-CH 3)。在某些實施例中，該烷基為經取代之C 1-10烷基。常見的烷基縮寫包括Me (-CH 3)、Et   (-CH 2CH 3)、 i-Pr (-CH(CH 3) 2)、 n-Pr (-CH 2CH 2CH 3)、 n-Bu (-CH 2CH 2CH 2CH 3)、或 i-Bu (-CH 2CH(CH 3) 2)。
如本文所使用，「伸烷基」係指其中兩個氫被移除以提供二價自由基的烷基。當針對特定「伸烷基」提供碳的範圍或數目時，應理解該範圍或數目係指該直鏈碳二價鏈中之碳的範圍或數目。「伸烯基」基團可經一或多個如本文所描述之取代基取代或未經取代。例示性未經取代之二價伸烷基包括但不限於伸甲基(-CH 2-)、伸乙基(-CH 2CH 2-)、伸丙基(-CH 2CH 2CH 2‑)、伸丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)、伸戊基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2-)、伸己基(‑CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2-)，及類似基團。例示性之經取代之二價伸烷基，例如經一或多個烷基(甲基)基團取代，包含但不限於：經取代之伸甲基(-CH(CH 3)-、(-C(CH 3) 2-)、經取代之伸乙基 (-CH(CH 3)CH 2-、-CH 2CH(CH 3)-、-C(CH 3) 2CH 2-、 -CH 2C(CH 3) 2-)、經取代之伸丙基(-CH(CH 3)CH 2CH 2-、 -CH 2CH(CH 3)CH 2-、-CH 2CH 2CH(CH 3)-、-C(CH 3) 2CH 2CH 2-、-CH 2C(CH3) 2CH 2-、-CH 2CH 2C(CH 3) 2-)，及類似基團。
如本文所使用，「烯基」係指具有2至20個碳原子、一或多個碳-碳雙鍵(例如1、2、3或4個碳-碳雙鍵)、及選擇性地一或多個碳-碳三鍵(例如1、2、3或4個碳-碳三鍵)之直鏈或分支烴基的自由基(「C 2-20烯基」)。在某些實施例中，烯基不包含任何三鍵。在某些實施例中，烯基具有2至10個碳原子(「C 2-10烯基」)。在某些實施例中，烯基具有2至9個碳原子(「C 2-9烯基」)。在某些實施例中，烯基具有2至8個碳原子(「C 2-8烯基」)。在某些實施例中，烯基具有2至7個碳原子(「C 2-7烯基」)。在某些實施例中，烯基具有2至6個碳原子(「C 2-6烯基」)。在某些實施例中，烯基具有2至5個碳原子(「C 2-5烯基」)。在某些實施例中，烯基具有2至4個碳原子(「C 2-4烯基」)。在某些實施例中，烯基具有2至3個碳原子(「C 2-3烯基」)。在某些實施例中，烯基具有2個碳原子(「C 2烯基」)。該一或多個碳-碳雙鍵可在內部(諸如，在2-丁烯基中)或末端(諸如，在1-丁烯基中)。C 2-4烯基之實例包括乙烯基(C 2)、1-丙烯基(C 3)、2-丙烯基(C 3)、1-丁烯基(C 4)、2-丁烯基(C 4)、丁二烯基(C 4)及類似基團。C 2-6烯基之實例包括前述C 2-4烯基以及戊烯基(C 5)、戊二烯基(C 5)、己烯基(C 6)及類似基團。烯基之額外實例包括庚烯基(C 7)、辛烯基(C 8)、辛三烯基(C 8)及類似基團。除非另有指明，烯基之每一實例係獨立地選擇性經取代，亦即，未經取代(一「未經取代烯基」)、或經一或多個取代基(例如，例如，自1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基)取代(一「經取代烯基」)。在某些實施例中，該烯基為未經取代之C 2-10烯基。在某些實施例中，該烯基為經取代之C 2-10烯基。
如本文所使用，「伸烯基」係指其中兩個氫經移除以提供二價基團之烯基。當為特定「烯基」基團提供碳之範圍或數目時，應理解，該範圍或數目係指直鏈碳二價鏈中之碳之範圍或數目。「伸烯基」可經一或多個如本文所描述之取代基取代或未經取代。例示性未經取代之二價伸烯基包括但不限於伸乙烯基(-CH=CH-)及伸丙烯(例如- CH=CHCH 2-、-CH 2-CH=CH-)。例示性經取代之二價伸烯基，例如經一或多個烷基(甲基)基團取代，包括但不限於：經取代之乙烯 (-C(CH 3)=CH-, -CH=C(CH 3)-)、經取代之丙烯(如-C(CH 3)=CHCH 2-、-CH=C(CH 3)CH 2-、 -CH=CHCH(CH 3)-、-CH=CHC(CH 3) 2-、-CH(CH 3)-CH=CH-、-C(CH 3) 2-CH=CH-、-CH 2-C(CH 3)=CH-、 -CH 2-CH=C(CH 3)-)，及類似基團。
如本文所使用，「炔基」係指具有2至20個碳原子、一或多個碳-碳三鍵(例如1、2、3或4個碳-碳三鍵)、及選擇性地一或多個碳-碳雙鍵(例如1、2、3或4個碳-碳雙鍵)之直鏈或分支烴基的自由基(「C 2-20炔基」)。在某些實施例中，炔基不包含任何雙鍵。在某些實施例中，炔基具有2至10個碳原子(「C 2-10炔基」)。在某些實施例中，炔基具有2至9個碳原子(「C 2-9炔基」)。在某些實施例中，炔基具有2至8個碳原子(「C 2-8炔基」)。在某些實施例中，炔基具有2至7個碳原子(「C 2-7炔基」)。在某些實施例中，炔基具有2至6個碳原子(「C 2-6炔基」)。在某些實施例中，炔基具有2至5個碳原子(「C 2-5炔基」)。在某些實施例中，炔基具有2至4個碳原子(「C 2-4炔基」)。在某些實施例中，炔基具有2至3個碳原子(「C 2-3炔基」)。在某些實施例中，炔基具有2個碳原子(「C 2炔基」)。該一或多個碳-碳三鍵可在內部(諸如在2-丁炔基中)或末端(諸如在1-丁炔基中)。C 2-4炔基之實例包括但不限於乙炔基(C 2)、1-丙炔基(C 3)、2-丙炔基(C 3)、1-丁炔基(C 4)、2-丁炔基(C 4)及類似基團。C 2-6烯基之實例包括前述C 2-4炔基以及戊炔基(C 5)、己炔基(C 6)及類似基團。炔基之額外實例包括庚炔基(C 7)、辛炔基(C 8)及類似基團。除非另外指定，否則炔基之每一實例係獨立地選擇性地經取代，亦即，未經取代(「未經取代之炔基」)或經一或多個取代基(例如，例如，1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基)取代(「經取代之炔基」)。在某些實施例中，該炔基為未經取代的C 2-10炔基。在某些實施例中，炔基為經取代的C 2-10炔基。
如本文所使用，「伸炔基」係指其中二個氫經移除以提供二價自由基的炔基。當為特定「伸炔基」提供碳的範圍或數目時，應理解該範圍或數目係指該直鏈碳二價鏈中之碳的範圍或數目。「伸炔基」可經一或多個如本文所描述之取代基取代或未經取代。例示性二價伸炔基包括但不限於：經取代或未經取代之伸乙炔、經取代或未經取代之伸丙炔，及類似基團。
如本文所使用，術語「雜烷基」係指如本文所定義之烷基，其進一步包含一或多個(例如，1、2、3或4個)雜原子(例如，氧、硫、氮、硼、矽、磷)，其中該一或多個雜原子係插入本體碳鏈上的相鄰碳原子之間，及/或該一或多個雜原子係插入於一碳原子和本體分子之間，即在連接點之間。在某些實施例中，雜烷基係指具有1至10個碳原子及1、2、3或4個雜原子之飽和基團(「雜 1-10烷基」)。在某些實施例中，雜烷基為具有1至9個碳原子及1、2、3或4個雜原子之飽和基團(「雜C 1-9烷基」)。在某些實施例中，雜烷基為具有1至8個碳原子及1、2、3或4個雜原子之飽和基團(「雜C 1-8烷基」)。在某些實施例中，雜烷基為具有1至7個碳原子及1、2、3或4個雜原子之飽和基團(「雜C 1-7烷基」)。在某些實施例中，雜烷基為具有1至6個碳原子及1、2或3個雜原子之基團(「雜C 1-6烷基」)。在某些實施例中，雜烷基為具有1至5個碳原子及1或2個雜原子之飽和基團(「雜C 1-5烷基」)。在某些實施例中，雜烷基為具有1至4個碳原子及/或2個雜原子(「雜C 1-4烷基」)之飽和基團。在某些實施例中，雜烷基為具有1至3個碳原子及1個雜原子之飽和基團(「雜C 1-3烷基」)。在某些實施例中，雜烷基為具有1至2個碳原子及1個雜原子之飽和基團(「雜C 1-2烷基」)。在某些實施例中，雜烷基為具有1個碳原子及1個雜原子之飽和基團(「雜C 1烷基」)。在某些實施例中，雜烷基為具有2至6個碳原子及1或2個雜原子之飽和基團(「雜C 2-6烷基」)。除非另外指明，否則雜烷基之每一實例獨立地未經取代(「未經取代之雜烷基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜烷基」)。在某些實施例中，該雜烷基為未經取代之雜C 1-10烷基。在某些實施例中，該雜烷基為經取代的雜C 1-10烷基。
如本文所使用，術語「雜烯基」係指如本文所定義之烯基，其包含一或多個雜原子(例如，1、2、3或4個)雜原子(例如，氧、硫、氮、硼、矽、磷)，其中該一或多個雜原子被插入到本體碳鏈內的相鄰碳原子之間，及/或一或多個雜原子被插入到碳原子和本體分子之間，即在連接點之間。在某些實施例中，雜烯基係指具有2至10個碳原子、至少一個雙鍵及1、2、3或4個雜原子之基團(「雜C 2-10烯基」)。在某些實施例中，雜烯基係指具有2至9個碳原子、至少一個雙鍵及1、2、3或4個雜原子之基團(「雜C 2-9烯基」)。在某些實施例中，雜烯基係指具有2至8個碳原子、至少一個雙鍵及1、2、3或4個雜原子之基團(「雜C 2-8烯基」)。在某些實施例中，雜烯基係指具有2至7個碳原子、至少一個雙鍵及1、2、3或4個雜原子之基團(「雜C 2-7烯基」)。在某些實施例中，雜烯基係指具有2至6個碳原子、至少一個雙鍵及1、2或3個雜原子之基團(「雜C 2-6烯基」)。在某些實施例中，雜烯基係指具有2至5個碳原子、至少一個雙鍵及1或2個雜原子之基團(「雜 C 2-5烯基」)。在某些實施例中，雜烯基係指具有2至4個碳原子、至少一個雙鍵及1或2個雜原子之基團(「雜C 2-4烯基」)。在某些實施例中，雜烯基係指具有2至3個碳原子、至少一個雙鍵及1個雜原子之基團(「雜C 2-3烯基」)。在某些實施例中，雜烯基係指具有2至6個碳原子、至少一個雙鍵及1或2個雜原子之基團(「雜C 2-6烯基」)。除非另外指明，否則雜烯基之每一實例獨立地未經取代(「未經取代之雜烯基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜烯基」) 在某些實施例中，該雜烯基為未經取代之雜C 2-10烯基。在某些實施例中，該雜烯基為經取代之雜C 2-10烯基。
如本文所使用，術語「雜炔基」係指如本文所定義之炔基，其包含一或多個雜原子(例如，1、2、3或4個)雜原子(例如，氧、硫、氮、硼、矽、磷)，其中該一或多個雜原子被插入到本體碳鏈內的相鄰碳原子之間，及/或一或多個雜原子被插入到碳原子和本體分子之間，即在連接點之間。在某些實施例中，雜炔基係指具有2至10個碳原子、至少一個三鍵及1、2、3或4個雜原子之基團(「雜C 2-10炔基」)。在某些實施例中，雜炔基具有2至9個碳原子、至少一個三鍵及1、2、3或4個雜原子之基團(「雜C 2-9炔基」)。在某些實施例中，雜炔基具有2至8個碳原子、至少一個三鍵及1、2、3或4個雜原子之基團(「雜C 2-8炔基」)。在某些實施例中，雜炔基具有2至7個碳原子、至少一個三鍵及1、2、3或4個雜原子之基團(「雜C 2-7炔基」)。在某些實施例中，雜炔基具有2至6個碳原子、至少一個三鍵及1、2或3個雜原子之基團(「雜 C 2-6炔基」)。在某些實施例中，雜炔基具有2至5個碳原子、至少一個三鍵及1或2個雜原子之基團(「雜C 2-5炔基」)。在某些實施例中，雜炔基具有2至4個碳原子、至少一個三鍵及1或2個雜原子之基團(「雜C 2-4炔基」)。在某些實施例中，雜炔基具有2至3個碳原子、至少一個三鍵及1個雜原子之基團(「雜C 2-3炔基」)。在某些實施例中，雜炔基具有2至6個碳原子、至少一個三鍵及1、或2個雜原子之基團(「雜C 2-6炔基」)。除非另外指明，否則雜炔基之每一實例獨立地未經取代(「未經取代之雜炔基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜炔基」)。在某些實施例中，該雜炔基為未經取代之雜C 2-10炔基。在某些實施例中，該雜炔基為經取代的雜C 2-10炔基。
類似於上文所定義之「伸烷基」、「伸烯基」及「伸炔基」，「雜伸烷基」、「雜伸烯基」及「雜伸炔基」，如本文所用，係指雜烷基、雜烯基與雜炔基之二價自由基。當針對特定「雜伸烷基」、「雜伸烯基」及「雜伸炔基」提供碳的範圍或數目時，應理解該範圍或數目係指該直鏈碳二價鏈中之碳的範圍或數目。「雜伸烷基」、「雜伸烯基」及「雜伸炔基」基團可經如本文所述之一或多個取代基取代或未經取代。
「芳基」係指單環或多環(例如，雙環或三環)4n+2個芳環系統(例如，具有環狀陣列中共享的6、10或14個π電子)的自由基，其具有6-14個環碳原子及在芳環系統中提供零個雜原子(「C 6-14芳基」)。在一些實施例中，芳基具有六個環碳原子(「C 6芳基」；例如苯基)。在一些實施例中，芳基具有十個環碳原子(「C 10芳基」；例如萘基，諸如1-萘基及2-萘基)。在一些實施例中，芳基具有十四個環碳原子(「C 14芳基」；例如蔥基)。
典型的芳基包括但不限於衍生自乙烯合蒽基、乙烯合萘、乙烯合菲、蒽、薁、苯、䓛、蒄、螢蒽、芴、稠六苯、己芬、並環己二烯、as-二環戊二烯并苯、s-二環戊二烯并苯、茚烷、茚、萘、稠八苯、辛芬、並環辛二烯、卵苯、戊-2,4-二烯、稠五苯、并環戊二烯、戊芬、苝、丙烯合萘、菲、苉、七曜烯(pleiadene)、芘、吡蒽、茹、聯伸三苯、及聯伸三萘之基團。特定芳基包括苯基、萘基、茚基、及四氫萘基。除非另有指明，芳基之每一實例係獨立地選擇性地經取代，亦即，未經取代(「未經取代芳基」)或經一或多個取代基取代(「經取代芳基」)。在某些實施例中，該芳基為未經取代之C 6-14芳基。在某些實施例中，該芳基為經取代之C 6-14芳基。
如本文所用，「伸芳基」係指其中兩個氫經移除以提供二價自由基之芳基。當為特定「伸芳基」提供碳的範圍或數目時，應理解該範圍或數目係指該芳基中之碳的範圍或數目。「伸芳基」可經一或多個如本文所描述之取代基取代或未經取代。
「雜芳基」係指5-至14-員單環或多環4n+2芳環系統(例如，具有環狀陣列中共享的6、10或14個π電子)的自由基，其具有環碳原子且在芳環系統中提供1-8個環雜原子，其中每一雜原子獨立地選自氮、氧和硫(「5-至14-員雜芳基」)。在含有一或多個氮原子之雜芳基中，該連接點可為碳或氮原子，如果價數允許。雜芳基雙環系統可在一或兩個環中包含一或多個雜原子。
「雜芳基」亦包括其中如上文所定義之雜芳基與一或多個芳基稠合之環系統，其中該連接點位於該雜芳基或該一或多個芳基上，且在此實例中，環成員的數目表示稠合(芳基/雜芳基)環系統中環成員的總數。當在這種情況下指出有取代時，該取代可發生在該雜芳基或該一或多個芳基上，除非另有說明。雙環雜芳基，其中一個環不含雜原子(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基及類似基團)，連接點可在任一環上，即帶有雜原子(例如，2-吲哚基)的環或不含雜原子的環(例如5-吲哚基)。
在某些實施例中，雜芳基是具有環碳原子和在芳環系統中提供的1-4個環雜原子的5-至10-員芳環系統，其中每一雜原子獨立地選自氮、氧和硫(「5-至10-員雜芳基」)。在某些實施例中，雜芳基是具有環碳原子和在芳環系統中提供的1-4個環雜原子的5-至9-員芳環系統，其中每一雜原子獨立地選自氮、氧和硫(「5-至9-員雜芳基」)。在某些實施例中，雜芳基是具有環碳原子和在芳環系統中提供的1-4個環雜原子的5-至8-員芳環系統，其中每一雜原子獨立地選自氮、氧和硫(「5-至8-員雜芳基」)。在某些實施例中，雜芳基是具有環碳原子和在芳環系統中提供的1-4個環雜原子的5-至6-員芳環系統，其中每一雜原子獨立地選自氮、氧和硫(「5-至6-員雜芳基」)。在某些實施例中，該5-至6-員雜芳基具有1至3個環雜原子，其獨立地選自氮、氧及硫。在某些實施例中，該5-至6-員雜芳基具有1至2個環雜原子，其獨立地選自氮、氧及硫。在某些實施例中，該5-至6-員雜芳基具有1個環雜原子，其獨立地選自氮、氧及硫。除非另有指明，雜芳基之每一實例係獨立地選擇性地經取代，亦即，未經取代(「未經取代之雜芳基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜芳基」)。在某些實施例中，該雜芳基為未經取代的5-至14-員雜芳基。在某些實施例中，該雜芳基為經取代的5-至14-員雜芳基。
含有一個雜原子之例示性5-員雜芳基包括但不限於：吡咯基、呋喃基及硫代苯基。含有二個雜原子之例示性5-員雜芳基包括但不限於：咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基及異噻唑基。含有三個雜原子之例示性5-員雜芳基包括但不限於：三唑基、噁二唑基及噻二唑基。含有四個雜原子之例示性5-員雜芳基包括但不限於：四唑基。含有一個雜原子之例示性6-員雜芳基包括但不限於：吡啶基。含有二個雜原子之例示性6-員雜芳基包括但不限於：噠嗪基、嘧啶基及吡嗪基。含有三或四個雜原子之例示性6-員雜芳基分別包括但不限於：三嗪基及四嗪基。含有一個雜原子之例示性7-員雜芳基包括但不限於：吖呯基、口咢呯、及噻呯基。例示性的5,6-雙環雜芳基包括但不限於：吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。例示性的6,6-雙環雜芳基包括但不限於：萘啶基、蝶啶基、喹啉基、異喹啉基、肉桂基、喹㗁啉基、酞嗪基和喹唑啉基。
如本文所使用，「雜伸芳基」係指其中二個氫經移除以提供二價基團之雜芳基。當為特定「雜伸芳基」提供碳的範圍或數目時，應理解該範圍或數目係指該雜芳基中之碳的範圍或數目。「雜伸芳基」基團可經一或多個如本文所描述之取代基取代或未經取代。
「碳環基」是指具有3至12個環碳原子 (「C 3-12碳環基」)和零個雜原子的非芳族環烴基的自由基。在某些實施例中，碳環基具有3至10個環碳原子 (「C 3-10碳環基」)。在某些實施例中，碳環基具有3至8個環碳原子(「C 3-8碳環基」)。在某些實施例中，碳環基具有3至6個環碳原子(「C 3-6碳環基」)。在某些實施例中，碳環基具有5至12個環碳原子(「C 5-12碳環基」)。在某些實施例中，碳環基具有5至10個環碳原子(「C 5-10碳環基」)。在某些實施例中，碳環基具有5至8個環碳原子(「C 5-8碳環基」)。在某些實施例中，碳環基具有5或6個環碳原子(「C 5-6碳環基」)。例示性C 3-6碳環基包括但不限於：環丙基(C 3)、環丙烯基(C 3)、環丁基(C 4)、環丁烯基(C 4)、環戊基(C 5)、環戊烯基(C 5)、環己基(C 6)、環己烯基(C 6)、環己二烯基(C 6)，及類似基團。例示性C 3-8碳環基包括但不限：前述C 3-6碳環基以及環庚基(C 7)、環庚烯基(C 7)、環庚二烯基(C 7)、環庚三烯基(C 7)、環辛基(C 8)、環辛烯基(C 8)、雙環[2.2.1]庚基(C 7)、雙環[2.2.2]辛基(C 8)，及類似基團。例示性C 3-10碳環基包括但不限於：前述C 3-8碳環基，以及環壬基(C 9)、環壬烯基(C 9)、環癸基(C 10)、環癸烯基(C 10)、八氫-1 H-茚基(C 9)、十氫萘基(C 10)、螺[4.5]癸基(C 10)，及類似基團。
在某些實施例中，「碳環基」為具有3至12個環碳原子之單環、飽和碳環基(「C 3-12碳環基」)。在某些實施例中，「碳環基」為具有3至10個環碳原子之單環、飽和碳環基(「C 3-10碳環基」)。在某些實施例中，「碳環基」為具有3至8個環碳原子之單環、飽和碳環基(「C 3-8碳環基」)。在某些實施例中，「碳環基」為具有3至6個環碳原子之單環、飽和碳環基(「C 3-6碳環基」)。在某些實施例中，「碳環基」為具有5至12個環碳原子之單環、飽和碳環基(「C 5-12碳環基」)。在某些實施例中，碳環基具有5至10個環碳原子(「C 5-10碳環基」)。在某些實施例中，碳環基具有5至8個環碳原子(「C 5-8碳環基」)。在某些實施例中，「碳環基」為具有5或6個環碳原子之單環、飽和碳環基(「C 5-6碳環基」)。C 5-6碳環基之實例包括環戊基(C 5)及環己基(C 5)。C 3-6碳環基之實例包括前述C 5-6碳環基以及環丙基(C 3)及環丁基(C 4)。C 3-8碳環基之實例包括前述C 3-6碳環基以及環庚基(C 7)及環辛基(C 8)。除非另有指明，碳環基之每一實例獨立地未經取代(「未經取代之碳環基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之碳環基」)。在某些實施例中，該碳環基為未經取代的C 3-12碳環基。在某些實施例中，該碳環基為經取代之C 3-12碳環基。
如前述實例所說明，在某些實施例中，該碳環基為單環(「單環碳環基」)或多環(「多環碳環基」)，其含有稠合、橋接或螺環系統，且可為飽和或可為部分不飽和。除非另有指明，碳環基之各實例係獨立地選擇性地經取代，亦即，未經取代(「未經取代之碳環基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之碳環基」)。在某些實施例中，該碳環基為未經取代的C 3-12碳環基。在某些實施例中，該碳環基為經取代之C 3-12碳環基。
「稠合碳環基」或「稠合碳環」是指環系統，其中如上所定義的碳環基與如上定義的一或多個碳環基稠合，即共享兩個共同原子(因此共享一個共同鍵)，其中該連接點位於該稠合環之任一者上。在此實例中，碳數表示稠合環系統中的碳總數。當指出有取代時，該取代可發生在任一稠合環上，除非另有說明。
「螺碳環基」或「螺碳環」是指環系統，其中如上定義的碳環基與一或多個如上定義的碳環基形成螺結構，即共享一個共同原子，其中該連接點位於嵌有螺結構的碳環上。在此實例中，碳原子數表示其中嵌入螺結構的碳環的碳總數。當指出有取代時，該取代可發生在其中嵌入螺結構的碳環基環上，除非另有說明。
「橋接碳環基」或「橋接碳環」係指環系統，其中如上所定義的碳環基與一或多個如上所定義的碳環基形成橋接結構，即共享大於兩個原子(因此共享不止一個鍵)，其中連接點位於其中嵌入橋接結構的任一碳環上。在此實例中，碳數表示其中嵌入橋接結構的碳環的碳總數。當指出有取代時，該取代可發生在其中嵌入橋接結構的任一碳環基環上，除非另有規定。
如本文所使用，「伸碳環基」係指其中二個氫經移除以提供二價基團之碳環基。該二價自由基可存在於該伸碳環基團之不同原子或相同原子上。當為特定「碳環基」提供碳的範圍或數目時，應理解該範圍或數目是指碳環基中的碳的範圍或數目。「碳環基」基團可經一或多個如本文所描述之取代基取代或未經取代。
「雜環基」係指具有環碳原子及1至4個環雜原子之3-至12-員非芳環系統的自由基，其中每一雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷及矽(「3-至12-員雜環基」)。在含有一或多個氮原子的雜環基中，該連接點可為碳或氮原子，如果價數允許。含有一個雜原子之例示性3-員雜環基包括但不限於：氮丙啶基、環氧乙基、噻吩基。含有一個雜原子之例示性4-員雜環基包括但不限於：氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基和硫雜環丁烷基含有一個雜原子之例示性5-員雜環基包括但不限於：四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯烷基、二氫吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。含有二個雜原子之例示性5-員雜環基包括但不限於：二氧戊環基、噁呋喃基、二硫呋喃基和噁唑烷-2-酮。含有三個雜原子之例示性5-員雜環基包括但不限於：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有一個雜原子之例示性6-員雜環基包括但不限於：哌啶基、四氫吡喃基、二氫吡啶基和噻吩基。含有二個雜原子之例示性6-員雜環基包括但不限於：哌嗪基、嗎啉基、二噻吩基、二噁烷基。含有二個雜原子之例示性6-員雜環基包括但不限於：三嗪基。含有一個雜原子之例示性7-員雜環基包括但不限於：氮雜環庚基、氧雜環庚基及硫雜環庚基。含有一個雜原子之例示性8-員雜環基包括但不限於：氮雜環辛基、氧雜環辛基及硫雜環辛基。例示性與C 6芳基環稠合的5-員雜環基(本文也稱為5,6-雙環雜環)包括但不限於：吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、苯并噁唑啉壬基、及類似基團。例示性與芳基環稠合的6-員雜環基(本文也稱為6,6-雙環雜環)包括但不限於：四氫喹啉基、四氫異喹啉基、及類似基團。
在某些實施例中，雜環基為具有環碳原子及1-4個環雜原子之5-至12-員非芳環系統，其中每一雜原子獨立地選自於氮、氧、硫、硼、磷及矽(「5-至12-員雜環基」)。在某些實施例中，雜環基為具有環碳原子及1-4個環雜原子之5-至10-員非芳族環系統，其中每一雜原子獨立地選自於氮、氧、硫、硼、磷及矽(「5-至10-員雜環基」)。在某些實施例中，雜環基為具有環碳原子及1-4個環雜原子之5-至8-員非芳族環系統，其中每一雜原子獨立地選自於氮、氧、硫、硼、磷及矽(「5-至8-員雜環基」)。在某些實施例中，雜環基為具有環碳原子及1-4個環雜原子之5-至6-員非芳族環系統，其中每一雜原子獨立地選自於氮、氧、硫、硼、磷及矽(「5-至6-員雜環基」)。在某些實施例中，該5-至6-員雜環基具有1-3個選自氮、氧及硫的環雜原子。在某些實施例中，該5-至6-員雜環基具有1-2個選自氮、氧及硫的環雜原子。在某些實施例中，該5-至6-員雜環基具有1個選自氮、氧及硫的環雜原子。
如前述實例所說明，在某些實施例中，雜環基可為單環(「單環雜環基」)或多環(「多環雜環基」)，其含有稠合、橋接或螺環系統，且可為飽和或可為部分不飽和。雜環基多環基環系統可在一或兩個環中包括一或多個雜原子。「雜環基」亦包括其中如上所定義的雜環基與一或多個碳環基稠合的環系統，其中連接點在碳環基或雜環基環上，且在這種情況下，環成員的數目表示整個環系統中環成員的總數。當在此類實例中指出有取代時，該取代可發生在該雜環基或該一或多個碳環基上，除非另有指明。除非另有指明，雜環基之每一實例係獨立地選擇性地經取代，亦即，未經取代(「未經取代之雜環基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜環基」)。在某些實施例中，該雜環基為未經取代的3-至12-員雜環基。在某些實施例中，該雜環基為經取代的3-至12-員雜環基。
「稠合雜環基」或「稠合雜環」是指環系統，其中如上所定義的雜環基與如上定義的一或多個雜環基或碳環基稠合，即共享兩個共同原子(因此共享一個共同鍵)，其中該連接點位於該稠合環之任一者上。在此實例中，環成員之數目代表該稠合環系統中之環成員的總數。當指出有取代時，該取代可發生在任一稠合環上，除非另有說明。
「螺雜環基」或「螺雜環」是指環系統，其中如上定義的雜環基與一或多個如上定義的雜環基或碳環基形成螺結構，即共享一個共同原子，其中該連接點位於其中嵌有螺結構的雜環或碳環上。在此實例中，環成員之數目代表其中嵌有螺結構之雜環基或碳環基環之環成員總數。當指出有取代時，該取代可發生在其中嵌入螺結構的雜環基或碳環基環上之任一者上，除非另有指出。
「橋接雜環基」或「橋接雜環」係指環系統，其中如上所定義的雜環基與一或多個如上所定義的雜環或碳環基形成橋接結構，即共享大於兩個原子(因此共享不止一個鍵)，其中連接點位於其中嵌入橋接結構的任一雜環或碳環上。在此實例中，環成員之數目代表其中嵌入橋接結構之雜環基或碳環基環之環成員的總數。當指出有取代時，該取代可發生在其中嵌入橋接結構的雜環基或碳環基環上之任一者上，除非另有指明。
如本文所使用，「伸雜環基」係指其中二個氫經移除以提供二價基團之雜環基。二價自由基可存在於該伸雜環基的不同原子或相同原子上。當為特定「伸雜環基」提供環的範圍或數目時，應理解該範圍或數目是指伸雜環基中的環的範圍或數目。「伸雜環基」可經一或多個如本文所描述之取代基取代或未經取代。
如本文所用，「烷氧基」係指基團-OR，其中R為如本文所定義之烷基。C 1-6烷氧基係指基團-OR，其中每一R為C 1-6烷基，如本文所定義。例示性C 1-6烷基係如上所提。
如本文中所使用，「烷基胺基」係指基團  -NHR或-NR 2，其中每一R係獨立地為如本文所定義之烷基。C 1-6烷基胺基係指基團-NHR或-NR 2，其中每一R獨立地為C 1-6烷基，如本文所定義。例示性C 1-6烷基係如上所提。
「側氧基」係指=O。當芳基及雜芳基以外之基團或原子經側氧基取代時，其意指該基團或原子上的兩個孿自由基與氧自由基形成雙鍵。當雜芳基被側氧基取代時，意指涉及雜原子的共振結構/互變異構物提供能夠形成兩個孿自由基的碳原子，其與氧自由基形成雙鍵。
「鹵基」或「鹵素」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。在某些實施例中，該鹵基為氟或氯。
如本文所使用之「保護基」為本領域公認的，且係指藉由對一4官能基(例如，羥基、胺基、硫代及羧酸)進行化學修飾而引入至分子中之化學部分，以在之後的化學反應中獲得化學選擇性，在此期間未經修飾的官能基可能無法存在或可能干擾化學反應。需要保護的常見官能基包括但不限於羥基、胺基、硫醇及羧酸。因此，該保護基分別稱為羥基保護基、胺基保護基、硫醇保護基及羧酸保護基。
羥基保護基團的一般類型包括但不限於：醚類(例如，甲氧基甲基(MOM)、β-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、四氫吡喃基(THP)、對-甲氧基苯基(PMP)、第三丁基、三苯基甲基(三苄基)、烯丙基、及苄基醚(Bn))、甲矽烷基醚(例如，第三丁基二苯基甲矽烷基(TBDPS)、三甲基甲矽烷基(TMS)、三異丙基甲矽烷基(TIPS)、三異丙基甲矽烷氧基甲基(TOM)、及第三丁基二甲基甲矽烷基(TBDMS))，和酯(例如，新戊酸酯(Piv)和苯甲酸酯(苯甲酸酯；Bz))。
胺基保護基的一般類型包括但不限於：胺基甲酸酯(例如，第三丁氧基羰基(Boc)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、對-甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、和胺基甲酸苄酯(Cbz))、酯類(例如，乙醯基(Ac)；苯甲醯基(Bz)、三氟乙醯基和鄰苯二甲醯亞胺)、胺類(例如苄基(Bn)、對-甲氧基苄基(PMB)、對-甲氧基苯基(PMP)、和三苯基甲基(trityl))，以及磺醯胺類 (例如，甲苯磺醯基(Ts)、N-烷基硝基苯磺醯胺 (Nosyl)和2-硝基苯硫基(Nps))。
硫醇保護基的一般類型包括但不限於：硫化物(例如對-甲基苄基(Meb)、第三丁基、乙醯胺基甲基(Acm)、及三苯基甲基(Trityl)。
羧酸保護基的一般類型包括但不限於：酯類( 例如，甲酯、三苯基甲基(Trityl)、第三丁酯、苄基酯(Bn)、S-第三丁酯、甲矽烷基酯、及原酸酯)和噁唑啉。
此等及其他例示性取代基更詳細描述於發明詳述、實例、及申請專利範圍中。本發明無意以任何方式受到上述取代基例示性列表的限制。 其他定義
「醫藥學上可接受的」係指由聯邦或州政府的監管機構或美國以外國家的相應機構核准或可核准，或在美國藥典或其他公認的用於動物(更具體地，人類)的藥典中列出者。
「醫藥上可接受之鹽」係指本發明化合物的鹽，其為醫藥學上可接受的並具有本體化合物所希望的藥理活性。特別是，此類鹽可為無毒的無機或有機酸加成鹽及鹼加成鹽。具體地，此等鹽包括：(1)酸加成鹽，與無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似物形成者；或與有機酸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及類似物形成者；(2)當存在於本體化合物中的酸性質子被金屬離子例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子取代時形成的鹽；或者與有機鹼如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺及類似物配位之鹽。鹽更包括，僅舉例而言，鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨及類似物；當化合物含有鹼性官能基時，無毒的有機或無機酸鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、草酸鹽，及類似物。
「溶劑合物」係指與溶劑或水(亦稱為「水合物」)結合之化合物形式，其通常藉由溶劑解離反應形成。此物理性結合包括氫鍵。傳統溶劑包括水、乙醇、乙酸及類似物。本發明之化合物可例如以結晶形式製備，且可溶合或水合。適合的溶劑合物包括醫藥上可接受之溶劑合物，諸如水合物，且進一步包含化學計量的溶劑合物與非化學計量的溶劑合物兩者。在某些實例中，溶劑合物可進行分離，例如當一或多種溶劑分子被摻入結晶固體的結晶晶格中時。「溶劑合物」涵蓋溶液相及可分離溶劑合物兩者。代表性溶劑合物包括水合物、乙醇酸鹽及甲醇酸鹽。
考慮投與的「個體」包括但不限於：人類(即任何年齡族群的男性或女性，例如兒童個體(例如嬰兒、兒童、青少年)或成人個體(例如青年人、中年人或老年人)，及/或非人類動物，例如哺乳動物，例如靈長類動物(例如食蟹猴、恒河猴)、牛、豬、馬、綿羊、山羊、囓齒動物、貓及/或狗。在某些實施例中，該個體為人類。在某些實施例中，該個體為非人類動物。
「有效量」意指當投與個體以治療或預防疾病時，足以發揮此類治療或預防作用之化合物之量。「有效量」可根據化合物、疾病及其嚴重程度、及待治療個體的年齡、體重等而變化。「治療有效量」係指用於治療性療法之有效量。「預防有效量」係指用於預防性療法之有效量。
「預防(Preventing)」、「預防(prevention)」或「預防性治療(prophylactic treatment)」是指降低獲得或發展疾病或病症的風險(即，導致至少一種疾病的臨床症狀不會在尚未暴露於致病劑的個體中發展，或在疾病發作前易患疾病的個體中發展)。
術語「預防(prophylaxis)」與「預防(prevention)」相關，係指其目的係預防而非治療或治癒疾病之量度或程序。預防措施之非限制性實例可包括疫苗之投與；將低分子量肝素投與處於有血栓形成風險的住院患者，例如由於固定術(immobilization)，以及在至有瘧疾或瘧疾感染高之地理區域就診之前，投與抗瘧疾劑諸如氯喹(Chloroquine)。
在一實施例中，任何疾病或病症之「治療」或「治療性療法」係指改善疾病或病症(亦即，使疾病休止或減輕其至少一種臨床症狀的表現、程度或嚴重度)。在另一實施例中，「治療(treating)」或「療法(treatment)」係指改善至少一生理參數，這可能無法被個體辨別。在又一實施例中，「治療(treating)」或「療法(treatment)」係指調節疾病或病症，無論是身體上的(例如，可辨別的症狀的穩定化)、生理學上的(例如，生理參數的穩定化)，或兩者兼而有之。在另一實施例中，「治療(treating)」或「療法(treatment)」係關於減緩疾病進展。
亦應理解，具有相同分子式但原子鍵結的性質或順序，或原子在空間中的排列不同的化合物稱為「異構物」。僅原子在空間排列不同的異構物稱為「立體異構物」。
非彼此鏡像的立體異構物稱為「非鏡像異構物」，而彼此互為不可重疊之鏡像的立體異構物稱為「鏡像異構物」。當化合物具有非對稱中心時，例如，其鍵結至四個不同基團，則可能有一對鏡像異構物。鏡像異構物可通過其不對稱中心的絕對構形來鑑定，並通過Cahn和 Prelog的R-和S-順序規則來描述，或者通過分子旋轉偏光平面的方式來描述，並指定為右旋或左旋(即分別為(+)-或(-)-異構物)。掌性化合物可以個別鏡像異構物或其混合物存在。含有相等比例之鏡像異構物的混合物被稱為「外消旋混合物」。
「互變異構物」是指特定化合物結構的可互換形式的化合物，且其在氫原子和電子的置換方面有所不同。因此，兩個結構可能通過π電子和一個原子(通常是H)的移動而處於平衡狀態。舉例而言，烯醇及酮為互變異構物，因為其藉由用酸或鹼處理而快速轉換。互變異構化的另一個例子是苯基硝基甲烷的酸式和硝基形式，它們同樣通過用酸或鹼處理形成。互變異構形式可能與有興趣的化合物的最佳化學反應性和生物活性的達成有關。
術語「鏡像異構化純」或「純鏡像異構物」表示該化合物包含大於95重量%、大於96重量%、大於97重量%、大於98重量%、大於98.5重量%、大於99重量%、大於99.2重量%、大於99.5重量%、大於99.6重量%、大於99.7重量%、大於99.8重量%、大於99.9重量%的鏡像異構物。在某些實施例中，該重量基於化合物的所有鏡像異構物或非鏡像異構物的總重量。
如本文所用且除非另有說明，術語「鏡像異構純的(R)-化合物」是指至少約95重量%的(R)-化合物和最多約5重量%的(S)-化合物、至少約99重量%的(R)-化合物和最多約1重量%的(S)-化合物、或至少約99.9重量%的(R)-化合物和最多約0.1重量%的(S)-化合物。在某些實施例中，該重量基於化合物之總重量。
如本文所用且除非另有說明，術語「鏡像異構純的(S)-化合物」是指至少約95重量%的(S)-化合物和最多約5重量%的(R)-化合物、至少約99重量%的(S)-化合物和最多約1重量%的(R)-化合物、或至少約99.9重量%的(S)-化合物和最多約0.1重量%的(R)-化合物。在某些實施例中，該重量基於化合物之總重量。
在本文提供的組成物中，鏡像異構純的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或前藥可與其他活性或非活性成分一起存在。舉例而言，包含鏡像異構純的(R)-化合物的醫藥組成物可包含例如約90%的賦形劑和約10%的鏡像異構純的(R)-化合物。在某些實施例中，此類組成物中的鏡像異構純的(R)-化合物可例如包含至少約95重量%的(R)-化合物和最多約5重量%的(S)-化合物，以該化合物的總重量計。舉例而言，包含鏡像異構純的(S)-化合物之醫藥組成物可包含例如至少約90%的賦形劑及約10%鏡像異構純的(S)-化合物。在某些實施例中，此類組成物中之鏡像異構純的(S)-化合物可例如包含至少約95重量%的(S)-化合物和最多約5重量%的(R)-化合物，以該化合物的總重量計。在某些實施例中，該活性成分可與些許或無賦形劑或載體一起配製。
除非另有指明，否則說明書和申請專利範圍中對特定化合物的描述或命名旨在包括其個別鏡像異構物二者、及其混合物、外消旋物或其他。用於決定立體化學和分離立體異構物的方法是本領域公知的。
當提及數字或數值範圍時，術語「約」表示所指的數字或數值範圍是實驗變異性或統計實驗誤差內的近似值，因此在某些情況下，該數字或數值範圍將在所描述的數值或數值範圍的1%和15%之間變化。在某些實施例中，該數字或數值範圍變化為所陳述之數字或數字範圍的1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%或15%。
術語「包含(comprising)」(及相關術語，諸如「包含(comprise)」或「包含(comprises)」或「具有(having)」或「包括(including)」)不意欲排除在其他實施例中，例如本文描述之任何物質、組成物、方法或過程或其類似者，「由」或「基本上由」所描述特徵組成之一實施例。
如說明書和申請專利範圍中所用的片語「及/或」應理解為如此結合的元件的「其中之一或兩者」，即在某些情況下聯合存在而在其他情況下分離存在的元件。以「及/或」列出的多個元件應以相同方式解釋，亦即，「一或多個」元件應聯合。除了「及/或」子句具體指出的元件外，其他元件可選擇性地存在，無論其是否與具體指出的那些元件相關或無關。因此，作為一個非限制性示例，當與諸如「包含」的開放式用語結合使用時，在一實施例中，提及「A及/或B」可以僅指A(選擇性地包括除了元素B以外的元素)；在另一實施例中，僅指B(選擇性地包括除了元素A以外的元素)；在又一實施例中，指A和B兩者(選擇性地包括其他元素)；等。
如在本說明書及申請專利範圍中所用，「或」應理解為具有與上文定義的「及/或」相同的含義。例如，當分隔列表中的項目時，「或」或「及/或」應被解釋為包括在內的，即包含至少一個但也包括多個元素或元素列表中的不只一個，以及可選的額外未列出項目。只有明確指出相反的術語，例如“僅一個”或“恰好一個”，或者當在申請專利範圍中使用時，「由……組成」指的是指的是確切包含多個元素或元素列表中的一個元素。一般而言，此處使用的術語「或」僅應解釋為表示排他性替代(即「一者或另一者，但並非兩者」)，當前面接有排他性術語例如「任一」、「其中之一」、「僅一者」或「恰好是其中之一」時。「基本上由...組成」用於申請專利範圍中時，應具有專利法領域的一般含義。
本文中在說明書中及在申請專利範圍中所使用，關於一或多個元件之列表之片語「至少一個」應理解為意謂選自元件之列表中的元件中之任何一或多者的至少一個元件，但未必包含在元件之列表內特定地列出之每一個元件中之至少一者，且不排除元件之列表中的元件之任何組合。此定義亦允許除了片語「至少一個」所指代的元件清單內特定地識別之元件之外的元件亦可視情況存在，而不管與特定地識別之彼等元件有關抑或無關。因此，作為非限制實例，「A及B中之至少一者」(或等效地「A或B中之至少一者」，或等效地「A及/或B中之至少一者」)可在一實施例中指代至少一個(視情況包含一個以上)A，且不存在B(且視情況包含除B之外之元件)；在另一實施例中指代至少一個(視情況包含一個以上)B，且不存在A(且視情況包含除A之外之元件)；在又一實施例中指代至少一個(視情況包含一個以上)A，及至少一個(視情況包含一個以上)B(且視情況包含其他元件)；等等。
雖然本發明已結合各種實施例和實例進行描述，但本發明不受限於此等實施例或實例。相反地，本發明包含各種替代、修改和等效物，如本領域技術人員所理解者。
儘管已描述且例示各種本發明實施例，但一般熟悉本技藝者將容易設想到各種其他方法及/或結構，以執行功能及/或獲得本文所述之結果及/或該一或多個優點，且此類變化及/或修飾中之每一者被視為落於本文所述之本發明實施例之範疇中。更一般地，本領域的技術人員將容易理解，本文描述的所有參數、尺寸、材料和構形都是示例性的，實際參數、尺寸、材料及/或構形將取決於具體應用或其中使用發明揭示之應用。本領域的技術人員將認知到於此描述的具體發明實施例的許多等效物。因此，應瞭解前述實施例僅作為示範呈現，且在所附申請專利範圍及其等效之範疇中，本發明實施例可不如具體描述及主張來實施。本發明的發明實施例係關於本文中描述的每個特徵、系統、物品、材料、套組、及/或方法。此外，如果這些特徵、系統、物品、材料、套組、及/或方法不相互不一致，則二或多個此類特徵、系統、物品、材料、套組、及/或方法的任何組合皆包括在本發明範圍內。
申請專利範圍不應被理解為僅限於所描述的順序或元件，除非為此作出說明。應當理解，在不脫離所附申請專利範圍的精神和範圍的情況下，本領域的普通技術人員可以在形式和細節上做出各種改變。本發明主張所有落入申請專利範圍及其等效物的精神和範圍內的實施例。 實例
為了使本文所述的發明能得到更充分的理解，現列出以下實例。係提供本申請案中所描述之實例以說明本文所提供之化合物、醫藥組成物及方法，且不應以任何方式解釋為限制其範圍。 I. 合成路徑和程序 3-(6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (C-1) 步驟 1-2 ：
向吡啶-4-基甲醇( WP08-1，100 g，916 mmol，1.0當量)於DMF (400 mL)中之溶液中添加BnBr (172 g，1.0 mol，1.1當量)。使該混合物加熱至100℃並攪拌3小時。TLC顯示無起始物質殘留且形成新點。將殘餘物溶解於EtOH (1500 mL)中，接著在0℃下分次添加45 g硼氫化鈉(1.19 mol，1.3當量)。在0℃下繼續攪拌混合物1小時，之後回流2小時。在減壓下蒸發溶劑，之後添加水，且用乙酸乙酯萃取混合物。將合併的有機相以Na 2SO 4乾燥並蒸發。藉由快速層析儀(DCM:MeOH=100:0-30:1) 純化殘餘物，得到107 g之產物 WP08-3(黏性油狀物，2步驟，產率80%)。
LC/MS (ESI) m/z: 204.14; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): 7.25-7.41 (m, 5H), 5.59-5.66 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.95-3.02 (m, 2H), 2.61 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.36 (s,br, 1H), 2.10-2.21 (m, 2H)。 步驟 3 ：
在0℃下，向5-溴-3H-異苯并呋喃-1-酮( 1) (100 g，1當量)於三氟甲磺酸(1000 g，10當量)中之溶液中分次添加NIS (125 g，1.2當量)。使該混合物回溫至室溫且攪拌過夜。TLC顯示無起始物質殘留且形成兩個新的點。將反應混合物倒入冰水中，沉澱出黃色固體。將混合物過濾且用冰冷水洗滌濾餅。將濾餅乾燥且獲得呈黃色固體(100 g，產率62%)，為產物 2(TLC之頂部點)與產物 2b(TLC之底部點，其不於下一步驟中進一步反應)之混合物。
LC/MS (ESI) m/z: 337.84; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): 7.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H)。 步驟 4 ：
向化合物 2(100 g，1當量)、氫氧化鈉(57.5 g，5當量)之水溶液(1000 mL，1.5 M)及N,N-二甲基乙醯胺(600 mL)之混合物中，添加氧化銅(8.5 g，0.2當量)。將反應混合物加熱至80℃並攪拌12小時。TLC顯示化合物 2(在TLC之頂部點)完全消耗。將反應混合物倒入水(1000 mL)中，且用固體K 2CO 3處理直至pH 8-9，且用EA萃取。水層使用1 N鹽酸溶液中和並用乙酸乙酯萃取，用濃鹽水洗滌，之後用硫酸鈉乾燥並蒸發。粗產物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈黃色固體之化合物 WP08-4(42 g，39%產率)。
LC/MS (ESI) m/z: 228.94; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.90 (s, 1H), 7.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H)。 步驟 5 ：
向化合物 WP08-4(20 g，1.0當量)於200 mL THF中之溶液中，添加化合物 WP08-3(23.1 g，1.3當量)及PPh 3(34.4 g，1.55當量)。將反應混合物冷卻至0℃，並逐滴添加DIAD (27.1 mL，1.55當量)。之後在室溫下攪拌所得混合物過夜。在減壓下蒸發溶劑，且粗產物藉由矽膠管柱層析法純化，使用0-100% EtOAc/己烷。獲得呈黃色泡沫體之所希望的產物 WP08-5(17.7 g，產率49%)。
LC/MS (ESI) m/z: 414.0。 步驟 6 ：
向 WP08-5(14.8 g，35.7 mmol，1.0當量)於甲苯(150 mL)中之溶液中，添加n-Bu 3SnH (41.6 g，142.9 mmol，4.0當量)及AIBN (0.6 g，3.57 mmol，0.1當量)。將混合物加熱至回流並攪拌過夜。TLC (PE:EA = 1:1)顯示無殘留的起始物質且形成新的點。將反應混合物倒入飽和 KF水溶液(100 mL)中，並攪拌過夜。之後，用乙酸乙酯萃取反應混合物，用濃鹽水洗滌，且之後經硫酸鈉乾燥。粗產物藉由矽膠管柱層析法(DCM:MeOH = 50:1)純化，得到呈白色固體之化合物 WP08-6(7.1 g，60%產率)。
LC/MS (ESI) m/z: 336.15。 步驟 7-8 ：
在0℃下，向 WP08-6(10 g，29.8 mmol，1.0當量)於DCE (100 mL)中之溶液中，添加α-氯乙基氯甲酸酯(ACE-Cl，1.0當量)，之後使混合物回流1小時。中間物ACE-哌啶形成，且通常直接進行去-ACE基化而得 WP08-7，此係藉由在真空中蒸發反應混合物且之後在MeOH中加熱該殘餘物而達成。將殘餘物溶解於THF (100 mL)中，之後添加4.5 g三乙胺(44.7 mmol，1.5當量)及Boc 2O (38.7 mmol，1.3 當量)。混合物持續在室溫下攪拌3小時。在減壓下蒸發溶劑，之後添加水，且用EA萃取混合物。將合併的有機相以Na 2SO 4乾燥並蒸發。藉由快速層析法純化殘餘物，得到6.0 g之產物 WP08-8(2步驟，產率60%)。
LC/MS (ESI) m/z: 346.16。 步驟 9 ：
向化合物 WP08-8(15 g，1當量)於四氫呋喃(100 mL)及水(100 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(8.7 g，5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。TLC (乙酸乙酯：己烷 = 1:1)顯示反應已完成。使用鹽酸水溶液(1 M)將混合物調整至pH = 5-6，且用乙酸乙酯萃取。將有機層以濃鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。粗產物未進一步純化，並作為下一步驟之粗產物。
LC/MS (ESI) m/z: 364.17。 步驟 10 ：
向化合物 WP08-9(15 g，粗產物，1當量)於二氯甲烷(300 mL)中之溶液中添加二氧化錳 (20當量)。將混合物在20℃下攪拌約1小時。TLC顯示反應已完成。將混合物用二氯甲烷稀釋且經由矽藻土墊過濾。將濾液於真空下濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法(DCM:MeOH=10:1)純化。獲得呈黃色固體之希望化合物 WP08-10(8 g，2步驟，60%)。
LC/MS (ESI) m/z: 362.15。 步驟 11 ：
向化合物 WP08-10(3 g、1.0當量)於甲醇(20 mL)及二氯甲烷(20 mL)之混合物中，添加3-胺基哌啶-2,6-二酮(4.0 g，3當量，TFA鹽)、AcONa (3.08 g，6.0當量)及AcOH (5.1 mL，10.0當量)。將混合物在25℃下攪拌2小時，之後添加氰基硼氫化鈉(1.57 g，3.0當量)，且將混合物進一步攪拌30分鐘。LCMS顯示反應已完成。接著，反應混合物用水進行中止，減壓濃縮，得到殘餘物，其於乙腈及水(1:1，30 mL)中再溶解。在開始時充分混合溶液。在0-5℃下靜置隔夜後，將混合物過濾，且用乙腈及水(1:1)洗滌濾餅，且真空乾燥，以得到呈固體狀之粗產物 WP08-11(900 mg，產率60%)。
LC/MS (ESI) m/z: 474.22。 步驟 12 ：
向化合物 WP08-11(900 mg 1.0 當量)於DMF (15 mL)中之溶液中添加HATU (795 mg、1.1當量)及DIPEA (0.72 mL，3.0當量)，且在室溫下攪拌反應30分鐘。UPLC-MS指示形成一新主峰，其具有所希望之MS，之後用水中止反應，且混合物用乙酸乙酯萃取，用濃鹽水洗滌，且之後以硫酸鈉乾燥。獲得呈褐色固體之目標化合物 WP08-12(675 mg，75%產率)。
LC/MS (ESI) m/z: 456.21。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.00 (s, 1H), 7.50 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.23 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.55 (d, J= 1.4 Hz, 2H), 4.46 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.01 - 2.77 (m, 4H), 2.38 (dd, J= 13.1, 5.0 Hz, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 1.92 (t, J= 12.5 Hz, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)。 步驟 13 ：
化合物 WP08-12在室溫下以TFA之DCM溶液處理，以去保護N-Boc基團，以提供cereblon配位體 C-1。
LC/MS (ESI) m/z: 355.1。 3-(7'- 側氧基 -2',3',7',9'- 四氫 -8'H- 螺 [ 哌啶 -4,4'- 吡咯并 [2,3-e] 異吲哚 ]-8'- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (C-2): 步驟 1-2 ：
向2-(吡啶-4-基)乙-1-醇( WP09-1，10 g，91.6 mmol，1.0當量)於DMF (40 mL)中之溶液中，添加BnBr (15.3 g，108 mmol，1.1當量)。使該混合物加熱至100℃並攪拌3小時。TLC顯示無起始物質殘留且形成新點。將殘餘物溶解於EtOH (150 mL)中，之後在0℃下分次添加4.0 g硼氫化鈉(119.1 mmol，1.3當量)。混合物在0℃下繼續攪拌1小時，之後回流2小時。在減壓下蒸發溶劑，之後添加水，且用EA萃取混合物。將合併的有機相以Na 2SO 4乾燥並蒸發。藉由快速層析儀(DCM:MeOH = 100:0-30:1)純化殘餘物，得到10 g之產物 WP09-3(黏性油狀物，2步驟，產率56%)。
LC-MS: 218 [M+H] +。 步驟 3 ：
在0℃下，向化合物 WP09-3(10 g，1當量)於DCM (200.0 mL)中之溶液中添加DMAP (0.1當量)及TEA (2當量)。之後緩慢添加EsCl (1.5當量)，且將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應分配於EtOAc與水之間。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮。粗殘餘物藉由快速層析法純化，得到呈黃色固體之化合物 WP09-4(10 g，產率70%)。
LC-MS: 310 [M+H] +。 步驟 4 ：
在0℃下，向5-溴-3H-異苯并呋喃-1-酮( 1) (10 g，1當量)於三氟甲磺酸(100 g，10 V)中之溶液中分批添加NIS (12.5 g，1.2當量)。使該混合物回溫至室溫且攪拌過夜。TLC顯示無起始物質殘留且形成兩個新的點。將反應混合物倒入冰水中，沉澱出黃色固體。將混合物過濾且用冰冷水洗滌濾餅。將濾餅乾燥並得到呈黃色之固體(10 g，產率62%)，為產物 2(TLC之頂部點)及產物 2b(TLC之底部點，其在下一步驟中未進一步反應)之混合物。 步驟 5 ：
向化合物 2(10 g，1當量)、氫氧化鈉(5.75 g，5當量)之水溶液(100 mL，1.5 M)及N,N-二甲基乙醯胺(60 mL)之混合物中，添加氧化銅(0.85 g，0.2當量)。將反應混合物加熱至80℃並攪拌12小時。TLC顯示化合物 2(在TLC之頂部點)完全消耗。將反應混合物倒入水(100 mL)中，並用固體K 2CO 3處理直至pH 8-9，並用EA萃取。水層使用1 N鹽酸溶液中和並用乙酸乙酯萃取，用濃鹽水洗滌，之後用硫酸鈉乾燥並蒸發。粗產物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈黃色固體之化合物 WP08-4(4.2 g，39%產率)。
LC-MS: 229/231 [M+H] +。 步驟 6 ：
向化合物 WP08-4(10 g，1.0當量)於100 mL DMF中之溶液中添加化合物 WP09-4(16.2 g，1.2當量)及K 2CO 3(1.6當量)。將反應混合物加熱至70℃並攪拌過夜。將反應混合物倒入冰水中且用乙酸乙酯萃取，用濃鹽水洗滌，之後用硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑，且粗產物藉由矽膠管柱層析法純化，使用0-100% EtOAc/己烷。獲得呈黃色泡沫體之希望產物 WP09-5(11 g，產率60%)。
LC-MS: 428/430 [M+H] +。 步驟 7 ：
向 WP09-5(5 g，1.0當量)於甲苯(50 mL)中之溶液中添加n-Bu 3SnH (13.6 g，4.0當量)及AIBN (0.4 g，0.1當量)。將混合物加熱至回流並攪拌過夜。TLC (PE:EA = 1:1)顯示無殘留的起始物質且形成新的點。將反應混合物倒入飽和KF水溶液(100 mL)中，並攪拌過夜。之後，用乙酸乙酯萃取反應混合物，用濃鹽水洗滌，且之後經硫酸鈉乾燥。粗產物藉由矽膠管柱層析法(DCM:MeOH = 50:1)純化，得到呈白色固體之化合物 WP09-6(2 g，50%產率)。
LC-MS: 350 [M+H] +。 步驟 8-9 ：
在0℃下，向 WP09-6(3.0 g，1.0當量)於DCE (100 mL)中之溶液中添加α-氯乙基氯甲酸酯(ACE-Cl，1.2當量)，且之後使混合物回流15小時。形成中間ACE-哌啶，通常直接進行去ACE化而得 WP09-7，此係藉由在真空中蒸發反應混合物且之後在MeOH中加熱殘餘物而達成。將殘餘物溶解於THF (100 mL)中，之後添加三甲胺(3.0當量)及Boc 2O (1.3當量)。混合物持續在室溫下攪拌3小時。在減壓下蒸發溶劑，之後添加水，且用EA萃取混合物。將合併的有機相以Na 2SO 4乾燥並蒸發。殘餘物藉由快速層析法純化，得到 WP09-8(1.5 g，2步驟，產率50%)。
LC-MS: 360 [M+H] +。 1H NMR (600 MHz,氯仿-d) δ 7.47 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.16 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.52 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。 步驟 10 ：
向化合物 WP09-8(2 g，1當量)於四氫呋喃(10 mL)及水(10 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(1.2 g，5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。TLC (乙酸乙酯：己烷=1:1)顯示反應已完成。使用鹽酸水溶液(1 M)將混合物調整至pH=5-6，且用乙酸乙酯萃取。將有機層以濃鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。粗產物未進一步純化，並作為下一步驟之粗產物。 步驟 11 ：
向化合物 WP09-9(2 g，粗產物，1當量)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中添加二氧化錳 (20當量)。將混合物在20℃下攪拌約1小時。TLC顯示反應已完成。將混合物用二氯甲烷稀釋且經由矽藻土墊過濾。將濾液於真空下濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法 (DCM:MeOH = 10:1)純化。獲得呈黃色固體之希望化合物 WP09-10(1.2 g，2步驟，60%)。
LC-MS: 376 [M+H] +。 步驟 12 ：
向化合物 WP09-10(532 mg，1.0當量)於甲醇(5 mL)及二氯甲烷(5 mL)之混合物中添加3-胺基哌啶-2,6-二酮(698 mg，3當量，HCl鹽)、AcONa (698 mg，6.0當量)及AcOH (0.85 mL，10.0當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時，之後添加氰基硼氫化鈉(268 mg，3.0當量)且將混合物進一步攪拌30分鐘。LCMS顯示反應已完成。接下來，反應混合物用水中止反應，且減壓濃縮，得到殘餘物，之後藉由製備級HPLC純化 (20%至50% ACN，中性)。在凍乾後，得到固體之希望產物 WP09-11(415 mg，產率60%)。 步驟 13 ：
向化合物 WP09-11(415 mg 1.0 當量)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (421 mg，1.3當量)及DIPEA (0.47 mL，3.0當量)，且在室溫下攪拌反應30分鐘。UPLC-MS指示形成一新主峰，其具有所希望之MS，之後用水中止反應且混合物用乙酸乙酯萃取，用濃鹽水洗滌，且之後以硫酸鈉乾燥。獲得呈褐色固體之所希望化合物 WP09-12(300 mg，75%產率)。
LC-MS: 470 [M+H] +。 步驟 14:
化合物 WP09-12在室溫下以TFA之DCM溶液處理，以去保護N-Boc基團，以提供cereblon配位體 C-2。
LC/MS (ESI) m/z: 369.2。 (S)-3-(6'- 側氧基 -1',2',6',8' - 四氫 -7'H- 螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [3,4-g] 吲哚 ]-7'- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (C-3) ；及 (S)-3-(1'- 甲基 -6'- 側氧基 -1',2',6',8' - 四氫 -7'H- 螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [3,4-g] 吲哚 ]-7'- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (C-5) 步驟 1 ：
在0℃下，向5-溴-3H-異苯并呋喃-1-酮( 1) (10 g，1當量)於三氟甲磺酸(100 g，10 V)中之溶液中分批添加NIS (12.5 g，1.2當量)。使該混合物回溫至室溫且攪拌過夜。TLC顯示無起始物質殘留且形成兩個新的點。將反應混合物倒入冰水中，沉澱出黃色固體。將混合物過濾且用冰冷水洗滌濾餅。將濾餅乾燥並得到呈黃色之固體(10 g，產率62%)，為產物 2(TLC之頂部點)及產物 2b(TLC之底部點，其在下一步驟中未進一步反應)之混合物。 步驟 2 ：
化合物 3係根據所報導之流程製備( Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26, 228-234)。向含有化合物 2(500 mg，1.0當量)、化合物 3(377 mg，1.2當量)、Pd 2(dba) 3(136 mg，0.1當量)、Xantphos (257 mg，0.3當量)及Cs 2CO 3(1447 mg，3.0當量)之燒瓶中添加甲苯(15 mL)。將反應抽真空並回填N 2三次。將反應在80℃下攪拌6小時，之後允許其冷卻至室溫且過濾。蒸發濾液，且殘餘物經矽膠層析法(0-25%乙酸乙酯之己烷溶液)純化，以得到316 mg(產率 = 51%)之呈淡黃色粉末之產物 4。
LC-MS: 323.14 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.64 - 5.53 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.93 - 3.79 (m, 4H), 3.53 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。 步驟 3 和步驟 4 ：
向化合物 4(300 mg，1.0當量)及AIBN (35 mg，0.3當量)於甲苯(10 mL)之溶液中添加Bu 3SnH (954 uL，5.0當量)。將反應在110℃下、在密封管中攪拌24小時。之後冷藏至室溫，以飽和 KF水溶液 (20 mL)中止反應，保持混合物攪拌過夜。用乙酸乙酯萃取(3次)所得混合物。將合併之有機層以濃鹽水洗滌(3次)，經Na 2SO 4乾燥、過濾，且在減壓下濃縮，得到粗混合物。混合物藉由矽膠層析法(0-30%乙酸乙酯/己烷)純化，以得到呈淡黃色油狀物之粗產物 5(90 mg)。
LC-MS: 343.37 [M+H] +。
向化合物 5(90 mg)於MeOH (5 mL)之溶液中添加Pd/C (90 mg)。將反應抽真空並回填H 2，在室溫下、H 2環境下攪拌6小時。之後經由矽藻土過濾且濾液減壓濃縮，得到粗產物，其藉由矽膠層析法(0-50%乙酸乙酯之己烷溶液)純化，以得到呈白色固體之化合物 6(50 mg，步驟 3及 4之產率為20%)。
LC-MS: 345.22 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.37 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.19 - 4.04 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.00 - 2.77 (m, 2H), 1.91 - 1.68 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。 13C NMR (101 MHz, CDCl 3) δ 171.42, 154.87, 143.02, 142.81, 128.22, 126.10, 123.66, 117.49, 79.98, 67.97, 56.18, 44.96, 40.85, 35.64, 28.54。 步驟 5 ：
向化合物 6(48 mg，1.0 當量)於THF/MeOH/ H 2O (2 mL/2 mL/1 mL)之溶液中添加NaOH (111 mg，20當量)。將反應在室溫下攪拌隔夜，之後濃縮以移除大部分THF/MeOH。將殘餘物用1 mL水稀釋，之後用2 N HCl水溶液中和至PH 4-6，之後用EA (5 mL，6次)萃取。將合併之有機層用濃鹽水洗滌，過濾，以Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，以得到50 mg之呈淡黃色油狀物之粗產物 7，其直接用於下一步驟中。
LC-MS: 363.28 [M+H] +。 步驟 6 ：
向化合物 7(40 mg，1.0當量)之DCM (5 mL)溶液中添加NaHCO 3(28 mg，3.0當量)，之後分次添加DMP (47 mg，1.0當量)。10分鐘之後，將反應混合物用DCM稀釋且用濃鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以得到40 mg之呈黃色油狀物之粗產物 8，其在下一步驟中直接使用。 LC-MS: 361.27 [M+H] +。 步驟 7 ：
向 9(73 mg，4.0當量)及NaOAc (28 mg，4當量)之MeOH (4 mL)溶液中，添加 8(40 mg，1.0當量)及AcOH (317 uL，50當量)。15分鐘之後，添加NaBH 3CN (34.5 mg，5.0當量)，且將所得混合物在40℃下攪拌3小時。反應混合物經濃縮以移除一些MeOH，且之後藉由製備級HPLC純化，得到經Boc保護之 C- 3，其進一步以TFA處理且經濃縮以移除TFA。獲得10 mg之呈白色固體之最終化合物 C-3。
LC-MS: 423.16 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δ 7.28 - 7.17 (m, 2H), 5.14 (dd, J= 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.23 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.51 - 3.39 (m, 2H), 3.25 - 3.12 (m, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.56 - 2.39 (m, 1H), 2.23 - 1.96 (m, 5H)。 步驟 8 ：
向 9(18 mg，4.0當量)及NaOAc (6.9 mg，4當量)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加 8(40 mg，1.0當量)及AcOH (0.5 mL)。15分鐘之後，分次添加NaBH 3CN (34.5 mg，20當量)，且將所得混合物在40℃下攪拌隔夜。反應混合物經濃縮以移除一些MeOH，且之後藉由製備級HPLC純化，得到經Boc保護之 C- 5，其經TFA進一步處理且經濃縮以移除TFA。獲得4.7 mg之呈灰色固體之最終化合物 C-5。
LC-MS: 469.26 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.21 (s, 2H), 5.14 (dd, J= 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.72 - 4.55 (m, 2H), 3.51 - 3.39 (m, 4H), 3.24 - 3.13 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.60 - 2.46 (m, 1H), 2.22 - 2.03 (m, 3H), 2.03 - 1.94 (m, 2H)。 3-(6- 側氧基 -6,8 - 二氫螺 [ 呋喃并 [3,4-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7(1H)- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (C7) 步驟 1 ：
在0℃下，向5-溴-3H-異苯并呋喃-1-酮( C-7.1)(10 g，1當量)於三氟甲磺酸(80 mL，20當量)中之溶液中，分次添加NIS (12.5 g，1.2當量)。使該混合物回溫至室溫且攪拌過夜。TLC顯示無起始物質殘留且形成兩個新的點。將反應混合物倒入冰水中，沉澱出黃色固體。將混合物過濾且用冰冷水洗滌濾餅。將濾餅溶解於DCM中，且經硫酸鈉乾燥。將混合物過濾及將濾液濃縮，得到黃色固體。粗產物藉由矽膠快速層析法純化。獲得呈褐色固體之較低極性產物(TLC之頂部點) C-7.2(8 g，產率50%)。 步驟 2 ：
將化合物 C-7.2(8 g，1當量)、Pd(dppf)Cl 2(0.2當量)、K 2CO 3(3當量)及二噁烷-H 2O (100 mL/20 mL)充填入小瓶中。混合物以氮氣沖洗，並加入乙烯基三氟硼酸鉀(2.0當量)。將反應加熱至65℃持續16小時。TLC顯示反應已完成。混合物用乙酸乙酯稀釋及用水洗滌。將有機層以濃鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。粗產物藉由矽膠管柱層析法純化，使用0-50% EtOAc/己烷，得到呈黃色泡沫體之化合物 C-7.3(3.2 g，產率57%)。
LC-MS: 239/241 [M+H] +; 1H NMR (600 MHz, 氯仿-d) δ 7.70 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 18.0, 11.6 Hz, 1H), 5.62 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 5.42 (d, J= 18.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H)。 步驟 3 ：
將化合物 C-7.3(5 g)於CH 2Cl 2(100 mL)中之溶液冷卻至-78℃，之後用O 3於此溶液中起泡。O 3再持續通入30分鐘，直至轉變為淡藍色，且之後用空氣於溶液中起泡10分鐘，以移除過量O 3。在滴加入Me 2S (2 mL)後，使溶液保持攪拌，且回溫至室溫。混合物用水稀釋且用DCM萃取。有機層係用濃鹽水洗滌且經MgSO 4乾燥。殘餘物藉由層析法快速純化，得到化合物 C-7.4(4 g)。 步驟 4 ：
在0℃下，向化合物 C-7.4(4 g，1.0當量)於MeOH (40 mL，10V)中之溶液中添加NaBH 4(1.9 g，3當量)。TLC指示化合物 4完全消耗，且LCMS指示存在所希望產物。反應混合物係於20℃下藉由添加H 2O而中止反應，之後減壓濃縮以移除MeOH。之後用EtOAc萃取混合物。將合併之有機層以濃鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法純化(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 =1/1至乙酸乙酯)，得到化合物 C-7.5(3 g，產率75%)。 步驟 5 ：
將配備有攪拌子之圓底燒瓶注入化合物 C-7.5(4 g，1.0當量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(7.7 g，1.5當量)、碳酸鉀(6.9 g，3.0當量)、及Pd(dppf)Cl 2(2.4 g, 0.2當量)。將燒瓶抽真空並回填氮氣(x3)。添加二噁烷-H 2O (100 mL/20 mL)之混合物，並在90℃下保持攪拌10小時。經冷卻之反應混合物以EtOAc稀釋，且經由Celite™過濾，以移除不溶性物質。濾液以水、飽和氯化鈉水溶液清洗，之後以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮濾液。粗產物藉由快速矽膠層析法純化，以MeOH之DCM溶液進行梯度沖提。將純分液合併且濃縮，得到化合物 C-7.6(5 g，89%)。 步驟 6 ：
向化合物 C-7.6(6 g，1當量)於MeCN (60 mL)中之混合物中，分次添加NBS (3.7，1.2當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。將混合物真空濃縮，粗產物藉由快速矽膠層析法純化，以MeOH之DCM溶液進行梯度沖提，得到呈白色固體之化合物 C-7.7(6.6 g，90%產率)。
1H NMR (600 MHz, 氯仿-d) δ 7.87 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.16 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.08 - 3.81 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 1.65 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H)。 步驟 7 ：
向化合物 C-7.7(500 mg，1.0當量)於甲苯(10 mL)及MeOH (1 mL)之溶液中，添加n-Bu 3SnH (5.0當量)及AIBN (0.1當量)。將混合物加熱至回流並攪拌過夜。在冷卻後，向上述混合物中添加額外的n-Bu 3SnH (5.0當量)，並於100℃下保持攪拌額外12小時。TLC顯示無起始物質殘留，且將反應混合物倒入飽和 KF水溶液(100 mL)中，並攪拌1小時。之後，將反應混合物過濾且用乙酸乙酯萃取，用濃鹽水洗滌，且之後經硫酸鈉乾燥。粗產物藉由矽膠管柱層析(PE:EA= 4:1)純化，得到呈白色固體之化合物 C-7.8(60%產率)。LC-MS: 346 [M+H] +; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.98 (brs, 2H), 3.07 (brs, 2H), 1.88 (td, J = 13.1, 4.9 Hz, 2H), 1.64 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)。 步驟 8 ：
向化合物 C-7.8(1.25 g，1當量)於四氫呋喃(10 mL)及水(10 mL)之溶液中添加氫氧化鈉(720 mg，5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。TLC (乙酸乙酯：己烷= 1:1)顯示反應已完成。使用鹽酸水溶液(1 M)將混合物調整至pH = 5-6，且用乙酸乙酯萃取。將有機層以濃鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。粗材料 9並未進一步純化，且以粗產物使用於下一步驟中。 步驟 9 ：
向化合物 C-7.9(1 g，粗產物，1當量)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中添加二氧化錳 (20當量)。將混合物在20℃下攪拌約1小時。TLC顯示反應已完成。混合物用二氯甲烷及MeOH稀釋，之後通過矽藻土墊過濾。將濾液真空濃縮，粗產物 C-7.10(0.6 g，粗產物)在下一步驟中直接使用。 步驟 10 ：
向化合物 C-7.10(300 mg，粗產物，1.0當量)於甲醇(5 mL)及二氯甲烷(5 mL)之混合物中，添加3-胺基哌啶-2,6-二酮(162 mg，1.5當量，HCl鹽)、AcONa (204 mg，3.0當量)及AcOH (150 μL，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時，之後添加氰基硼氫化鈉(104 mg，2.0當量)，且將混合物進一步攪拌30分鐘。LCMS顯示反應已完成。接著，反應混合物經減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由製備級HPLC純化 (20%至50% ACN，中性)。在凍乾之後獲得120 mg之呈白色固體之所希望產物 C-7.11。 步驟 11 ：
在0℃下向化合物 C-7.11(180 mg 1.0當量)於DMF (3 mL)中之溶液中添加HATU (216 mg，1.5當量)及DIPEA (0.2 mL，3.0當量)，且在室溫下攪拌反應30分鐘。UPLC-MS指示形成一新主峰，其具有希望之MS，之後用水中止反應，混合物用乙酸乙酯萃取，用濃鹽水洗滌，且之後以硫酸鈉乾燥。獲得呈褐色固體之目標化合物 C-7.12(100 mg，60%產率)。
LC-MS: 456 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.16 - 5.11 (m, 1H), 5.08 (m, 2H), 4.44 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.04 (m, 3H), 2.60 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。 步驟 12 ：
化合物 C-7.12在室溫下以TFA之DCM溶液處理，以去保護N-Boc基團，以提供cereblon配位體 C-7。 LC/MS (ESI) m/z: 355.1。 用於製備 IKZF2 降解劑 3-362 的合成程序
向 A(0.02 mmol)之MeOH (4 mL)溶液中添加NaOAc (0.06 mmol)，接著添加 B(0.06 mmol)。在室溫下攪拌30分鐘之後，添加5當量之NaBH 3CN (0.10 mmol)。12小時之後，添加額外5當量之NaBH 3CN (0.1 mmol)。使所得反應混合物保持攪拌12小時。之後減壓移除溶劑，所得殘餘物藉由製備級HPLC純化，得到如標題化合物 3-362。 II. 化合物之鑑定
化合物之鑑定資料係顯示於表E2中。 對於化合物 B-1 至 B-58 中間物 B1 ： 4-( 氯甲基 )-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 羧酸第三丁酯 步驟 A ： 3- 羥基 -4- 伸甲基哌啶 -1- 羧酸第三丁酯
將SeO 2(61.8 g，558 mmol，0.55當量)於DCM (3000 mL)之懸浮液冷卻至-10℃，之後逐滴添加2-過氧化氫基-2-甲基-丙烷之水溶液(274 g，291 mL，2.10當量，70%純度)，且將所得混合物在-10℃下攪拌30分鐘。進一步將反應混合物冷卻至-30℃，之後逐滴添加化合物 5-1(200 g，1.01 mol，1當量)於DCM (1000 mL)中之溶液，且將所得混合物在-30℃下繼續攪拌1小時。將反應混合物加熱至20℃，並進一步攪拌18小時，之後將混合物冷卻至0℃，並加入冰片與水(1.0 L)。在0℃下，攪拌所得混合物30分鐘。將有機相分離，且水相以DCM (500 mL)萃取，之後於0℃將合併之有機相分次添加10% w/v NaHSO 3溶液(1000 mL)，於此期間，溫度保持低於10℃，且混合物在添加後再攪拌5分鐘。分離出有機相，且用DCM (500 mL)萃取水相。將合併之有機相用濃鹽水(1000 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾，並真空濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法純化(石油醚/乙酸乙酯=100/1至1/1)。獲得呈白色固體之3-羥基-4-伸甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(370 g)，典型產率為34.2%。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ= 5.22 (br d, J= 3.9 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.93 - 3.76 (m, 2H), 3.71 (td, J= 4.3, 12.6 Hz, 1H), 2.92 - 2.77 (m, 1H), 2.76 - 2.53 (m, 1H), 2.30 (td, J= 3.5, 13.4 Hz, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。 步驟 B ： 4-( 氯甲基 )-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 羧酸第三丁酯
在15℃下，向3-羥基-4-伸甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(100 g，469 mmol，1.00當量)於甲苯(2000 mL)之溶液中，添加2,6-二甲基吡啶(55.2 g，60.0 mL，516 mmol，1.10當量)。將混合物冷卻至0℃，之後在N 2環境下將SOCl 2(66.9 g，40.8 mL，563 mmol，1.20當量)逐滴添加至該混合物中，在此期間該混合物維持低於10℃。將混合物在110℃下攪拌3小時，之後冷卻至20℃。添加濃鹽水(2×600 mL)且將所得混合物在20℃下攪拌30分鐘。將有機相分離，在15℃下分次添加飽和NaHCO 3溶液(600 mL)。將有機相分離，用濃鹽水(1000 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾且真空濃縮。獲得呈紅色油狀物之4-(氯甲基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯(200 g)，典型產率為49.0%。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ= 5.72 (br s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.88 (br s, 2H), 3.49 (br t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.17 (br s, 2H), 1.43 (s, 9H)。 中間物 B2: (S)-3-(6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 步驟 A ： 4- 溴 -2- 甲醯基 -3- 羥基苯甲酸甲酯
在20℃下，向4-溴-3-羥基苯甲酸甲酯(200 g，865 mmol，1.00當量)於TFA (2.0 L)之溶液中，添加HMTA(485 g，3.46 mol，4.00當量)，之後在125℃下攪拌所得混合物12小時。將混合物冷卻至20℃，用2N HCl溶液(5 V)中止反應，觀察到黃色沉澱物。將混合物攪拌10分鐘，之後添加額外的H 2O (5 V)，且將反應混合物再攪拌1小時。將混合物過濾，將濾餅溶解於DCM (2.0 L)中，經矽藻土過濾，經無水Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。獲得呈灰色固體之4-溴-2-甲醯基-3-羥基苯甲酸甲酯(144 g)，典型產率為64.2%。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ= 12.06 (br s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.00 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H)。 步驟 B ： 5- 胺基 -4-(5- 溴 -4- 羥基 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 )-5- 側氧基戊酸 (S)- 第三丁酯
於20℃下，向4-溴-2-甲醯基-3-羥基苯甲酸甲酯(17.3 g，72.4 mmol，1.05當量，HCl鹽)於MeOH (300 mL)之懸浮液中，添加DIPEA(9.37 g，72.4 mmol，12.6 mL，1.05當量)、化合物 2(17.8 g，69.0 mmol，1.00當量)和AcOH (6.22 g，103 mmol，5.92 mL，1.50當量)，並攪拌1.5小時，之後在20℃分次加入NaBH 3CN (8.67 g，138 mmol，2.00當量)，並將所得混合物在20℃下攪拌3小時。混合物在20℃下藉由H 2O (200 mL)中止反應，且在減壓下濃縮。溶劑殘餘物之後用EtOAc (3×150 mL)萃取，且將合併之有機層以濃鹽水(2×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾且真空濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法純化(石油醚/乙酸乙酯= 1/1至100%乙酸乙酯)。獲得呈黃色固體之5-胺基-4-(5-溴-4-羥基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸(S)-第三丁酯(23.0 g)，且典型產率為78.4%。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 10.44 (s, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.11 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.76 - 4.67 (m, 1H), 4.58 (d, J= 17.9 Hz, 1H), 4.39 (d, J= 17.9 Hz, 1H), 2.23 - 2.07 (m, 3H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.32 (s, 9H)。 步驟 C ： 4-(((2-(1- 胺基 -5-( 第三丁氧基 )-1,5- 二側氧基戊烷 -2- 基 )-5- 溴 -1- 側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)甲基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸 (S)- 第三丁酯
在20℃下，向4-(氯甲基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯(150 g，363 mmol，1.00當量)於MeCN (2000 mL)之溶液中，添加K 2CO 3(150.49 g，1.09 mmol，3.00當量)、NaI (5.44 g，0.36 mmol，0.10當量)及5-胺基-4-(5-溴-4-羥基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸(S)-第三丁酯(136 g，472 mmol，1.30當量，80%純度)。將反應混合物在60℃下攪拌12小時，之後再次冷卻至20℃。將所得混合物過濾，且用DCM (2×500 mL)洗滌濾餅。將濾液真空濃縮，粗產物藉由矽膠管柱層析法純化(石油醚/乙酸乙酯= 100/1至1/1)。獲得呈紅色固體之4-(((2-(1-胺基-5-(第三丁氧基)-1,5-二側氧基戊烷-2-基)-5-溴-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)甲基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸(S)-第三丁酯(337 g)，典型產率為72.4%。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ= 7.67 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.33 (br s, 1H), 5.86 (br s, 1H), 5.48 (br s, 1H), 4.90 (dd, J= 6.3, 8.6 Hz, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.50 (br s, 2H), 3.98 (br s, 2H), 3.60 (br t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.43 - 2.10 (m, 7H), 1.49 (s, 9H), 1.41 (s, 9H)。 步驟 D ： 7-[(1S)-4- 第三丁氧基 -1- 胺甲醯基 -4- 側氧基 - 丁基 ]-6- 側氧基 - 螺 [2,8- 二氫呋喃 [2,3-e] 異吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯
在20℃下，向4-(((2-(1-胺基-5-(第三丁氧基)-1,5-二側氧基戊烷-2-基)-5-溴-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)甲基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸(S)-第三丁酯(125 g，205 mmol，1.00當量)於甲苯(1500 mL)之溶液中，添加AIBN (5.06 g，0.03 mmol，0.15當量)和Bu 3SnH (270 mL，1.02 mmol，4.98當量)。將反應混合物在110℃下攪拌12小時，之後冷卻至20℃。添加飽和KF溶液(1000 mL)，所得混合物在20℃下再攪拌2小時。將混合物過濾且用EtOAc (2×500 mL)洗滌濾餅。分離有機相，且將水相用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。將合併之有機相用濃鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾且真空濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法純化(石油醚/乙酸乙酯= 100/1至1/1)。獲得呈白色固體之7-[(1S)-4-第三丁氧基-1-胺甲醯基-4-側氧基-丁基]-6-側氧基-螺[2,8-二氫呋喃[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(160 g)，典型產率為56.6%。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ= 7.40 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.41 (br s, 1H), 5.61 (br s, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 2H), 4.12 (q, J= 7.1 Hz, 3H), 2.88 (br t, J= 12.0 Hz, 2H), 2.40 - 2.09 (m, 5H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.50 - 1.47 (m, 9H), 1.42 - 1.40 (m, 9H)。 步驟 E ： (3S)-3-(6- 側氧基螺 [2,8- 二氫呋喃 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮苯磺酸酯
將無水苯磺酸之(19.6 g，124 mmol，2.00當量)於MeCN (400 mL)之溶液加熱至100℃，之後將7-[(1S)-4-第三丁氧基-1-胺甲醯基-4-側氧基-丁基]-6-側氧基-螺[2,8-二氫呋喃[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(47.0 g，62.1 mmol，1.00當量，70%純度)於MeCN (100 mL)之溶液滴加至該混合物中。將混合物在100℃下攪拌12小時，之後冷卻至20℃。將混合物過濾，將濾餅於減壓下乾燥。獲得呈白色固體之如標題化合物(37.0 g)，且典型產率為92.8%。 1H NMR (400 MHz, D 2O-d 2) δ= 7.75 (br d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.55 - 7.36 (m, 5H), 5.11 (br dd, J= 5.2, 13.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.53 - 4.35 (m, 2H), 3.49 (br d, J= 13.2 Hz, 2H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 2.99 - 2.78 (m, 2H), 2.48 (dq, J= 5.3, 13.1 Hz, 1H), 2.25 - 2.08 (m, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 5H)。 步驟 F ： (3S)-3-(6- 側氧基螺 [2,8- 二氫呋喃 [2,3-e] 異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮氫氯酸
(3S)-3-(6-側氧基螺[2,8-二氫呋喃[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸酯(37 g)於HCl/二噁烷(4 M，370 mL)之溶液係在20℃下攪拌12小時，之後將該混合物過濾，且將濾餅用MeCN (2×200 mL)洗滌。將濾餅在減壓下乾燥。獲得呈紅色固體之如標題化合物(24.0 g)，典型產率為80.7%。 1H NMR (400 MHz, D 2O-d 2) δ= 7.48 - 7.36 (m, 2H), 5.12 (dd, J= 5.3, 13.3 Hz, 1H), 4.69 - 4.61 (m, 2H), 4.53 - 4.37 (m, 2H), 3.51 (br dd, J= 3.4, 13.3 Hz, 2H), 3.22 - 3.06 (m, 2H), 2.98 - 2.80 (m, 2H), 2.56 - 2.43 (m, 1H), 2.29 - 2.08 (m, 3H), 2.05 - 1.90 (m, 2H)。 中間物 B3 ： (S)-3-(6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 -2,2-d2) 哌啶 -2,6- 二酮 步驟 A ： 4- 甲基 3,6- 二氫吡啶 -1,4(2H)- 二羧酸 1- 第三丁酯
向4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(10.0 g，30.2 mmol，1.0當量)於MeOH (150.0 mL)之溶液中，添加DIPEA (39.0 g，52.6 mL，302 mmol，10.0當量)及Pd(dppf)Cl 2(2.21 g，3.02 mmol，0.1當量)。在CO (1 atm)、70℃下攪拌所得混合物1小時。在冷卻至室溫之後，將混合物過濾且減壓濃縮濾液。將殘餘物用H 2O (30.0 mL)稀釋且用EA (60 mL×3)萃取。有機層以濃鹽水(50 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由快速管柱層析法純化(乙酸乙酯於石油醚中，自0%至19%)，得到呈黃色油狀物之4-甲基3,6-二氫吡啶-1,4(2H)-二羧酸1-第三丁酯(5.80 g，產率79%)。LC-MS (ESI): C 12H 19NO 4之分子量計算值：241.29; m/z實驗值：186.7 [M-55] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 6.86 (s, 1H), 4.00 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.42 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.28 - 2.25 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。 步驟 B ： 4-( 羥甲基 -d2)-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 羧酸第三丁酯
在0℃下，向4-甲基3,6-二氫吡啶-1,4(2H)-二羧酸1-第三丁酯(2.10 g，8.70 mmol，1.0當量)於無水THF (50.0 mL)之溶液中，分次添加LiAlD 4(402 mg，9.57 mmol，1.1當量)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。將Na 2SO 4.10H 2O (5 g)緩慢添加至以上溶液中、過濾且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由快速管柱層析法純化(乙酸乙酯於石油醚中，0%至70%)，得到呈黃色油狀物之4-(羥甲基-d2)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(700 mg，產率37%)。LC-MS (ESI)：C 11H 17D 2NO 3之分子量計算值：215.29；m/z實驗值：無MS信號。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 5.56 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.39 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。 步驟 C ： 4-( 溴甲基 -d2)-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 羧酸第三丁酯
在N 2下，向4-(羥甲基-d2)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(1.90 g，8.83 mmol，1.0當量)及三苯基膦(3.47 g，13.2 mmol，1.5當量)於DCM (50.00 mL)之溶液中，分次添加CBr 4(4.39 g，13.2 mmol，1.5當量)。將反應混合物在0℃下攪拌5小時。在蒸發之後，殘餘物藉由快速管柱層析法純化(乙酸乙酯於石油醚中，0%至19%)，得到呈黃色油狀物之4-(溴甲基-d2)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(1.60g，產率65%)。LC-MS(ESI): C 11H 16D 2BrNO 2之分子量計算值：278.19; m/z實驗值：224.0 [M-55] +。 步驟 D ： 4-(((5- 溴 -1- 側氧基 -1,3- 二氫異苯并呋喃 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 -d2)-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 羧酸第三丁酯
將4-(溴甲基-d2)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(2.00 g，7.19 mmol，1.0當量)、5-溴-4-羥基異苯并呋喃-1(3H)-酮(1.65 g，7.19 mmol，1.0當量)、及K 2CO 3(1.99 g，14.4 mmol，2.0當量)於DMF (30.0 mL)中之混合物於50℃攪拌2小時。在冷卻至室溫之後，將混合物溶解於EA (100 mL)中，用濃鹽水(100 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾，減壓濃縮。殘餘物藉由快速管柱層析法純化(乙酸乙酯於石油醚中，0%至40%)，得到呈黃色油狀物之4-(((5-溴-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)氧基)甲基-d2)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(2.30 g，產率75%)。LC-MS (ESI): C 19H 20D 2BrNO 5之分子量計算值：426.30；m/z實驗值：450.1 [M+Na] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.53 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.28 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H)。 步驟 E ：第三丁基6-側氧基-6,8-二氫-2H-螺 [ 苯并 [2,1-b:3,4-c'] 二呋喃 -3,4'- 哌啶 ]-1'-羧酸酯-2,2-d 2
向4-(((5-溴-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)氧基)甲基-d2)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(2.20 g，5.16 mmol，1.0當量)及AIBN (254 mg，1.55 mmol，0.3當量)於甲苯(30.0 mL)中之溶液中，添加三丁基氫化錫(9.01 g，8.38 mL，31.0 mmol，6.0當量)。將反應混合物在密封管中、120℃下攪拌16小時。冷卻至室溫之後，混合物藉由KF水溶液(30 mL)中止反應，並攪拌混合物2小時。在過濾之後，將濾液用EA (50 mL×3)萃取。有機相以濃鹽水(30 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由快速管柱層析法(乙酸乙酯於石油醚中，0%至33%)純化，得到呈白色固體之第三丁基6-側氧基-6,8-二氫-2H-螺[苯并[2,1-b:3,4-c']二呋喃-3,4'-哌啶]-1'-羧酸酯-2,2-d 2(1.50 g，產率83%)。LC-MS (ESI): C 19H 21D 2NO 5之分子量計算值：347.41；m/z實驗值：292.2 [M-55] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.52 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.95 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 2.91 - 2.87 (s, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.71 - 1.67 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。 步驟 F ： 1'-( 第三丁氧基羰基 )-7-( 羥甲基 )-2H- 螺 [苯并呋喃-3,4'-哌啶]-6-羧酸-2,2-d 2酸
向第三丁基6-側氧基-6,8-二氫-2H-螺[苯并[2,1-b:3,4-c']二呋喃-3,4'-哌啶]-1'-羧酸酯-2,2-d 2(600 mg，1.73 mmol，1.0當量)於THF (12.0 mL)、MeOH (12.0 mL)及H 2O (4.00 mL)中之溶液中，添加NaOH (138 mg，3.45 mmol，2.0當量)。在40℃下攪拌反應混合物1小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物用EA (40 mL)稀釋，用HCl水溶液(3 N)調整至pH = 4-5，並用EA (50 mL×4)萃取。將有機層用濃鹽水(50 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾，且濃縮，得到呈無色油狀物之1'-(第三丁氧基羰基)-7-(羥甲基)-2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]-6-羧酸-2,2-d 2酸(600 mg，產率95%)。粗產物未經純化直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI): C 19H 23D 2NO 6之分子量計算值： 365.42；m/z實驗值：364.3 [M-H] -。 步驟 G ：第三丁基8-羥基-6-側氧基-6,8-二氫-2H-螺 [苯并[2,1-b:3,4-c']二呋喃-3,4'-哌啶]-1'-羧酸酯-2,2-d 2
在25℃下，向1'-(第三丁氧基羰基)-7-(羥甲基)-2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]-6-羧酸-2,2- d 2酸(1.50 g，4.10 mmol，1.0當量)於DCM (20.0 mL)之溶液中，添加活性二氧化錳(7.14 g, 82.1 mmol, 20.0當量)。將反應混合物在25℃下攪拌4小時。經短矽膠管柱過濾之後，收集濾液並在減壓下濃縮，得到呈無色油狀物之第三丁基8-羥基-6-側氧基-6,8-二氫-2H-螺[苯并[2,1-b:3,4-c']二呋喃-3,4'-哌啶]-1'-羧酸酯-2,2-d 2(760 mg，產率52%)。粗產物未經純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI): C 19H 21D 2NO 6之分子量計算值： 363.41；m/z實驗值：364.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.09 (s, 1H), 7.55 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.95 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H), 1.83 - 1.78 (m, 2H), 1.70 - 1.67 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。 步驟 H ：第三丁基 (S)-7-(1- 胺基 -5-( 第三丁氧基 )-1,5- 二側氧基戊烷 -2- 基 )-6- 側氧 -7,8- 二氫 -2H,6H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-1'- 羧酸酯 -2,2-d 2
向第三丁基8-羥基-6-側氧基-6,8-二氫-2H-螺[苯并[2,1-b:3,4-c']二呋喃-3,4'-哌啶]-1'-羧酸酯-2,2-d 2(350 mg，963 µmol，1.0當量)及(S)-4,5-二胺基-5-側氧基戊酸第三丁酯氯化氫 (460 mg，1.93 mmol，2.0當量)於DMF (10.0 mL)之溶液中，添加醋酸(578 mg，554 µL，9.63 mmol，10.0當量)。在40℃下攪拌反應混合物2小時，之後添加三乙醯基氧基硼氫化鈉(4.08 g，19.3 mmol，20.0當量)。將混合物在40℃下攪拌16小時。在冷卻至室溫後，將混合物溶解於EA (40 mL)中，用濃鹽水(30 mL×3)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(乙酸乙酯於石油醚中，從0%至90%)，獲得呈白色固體之第三丁基(S)-7-(1-胺基-5-(第三丁氧基)-1,5-二側氧基戊烷-2-基)-6-側氧-7,8-二氫-2H,6H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸酯-2,2-d 2(300 mg，產率58%)。LC-MS (ESI): C 28H 37D 2N 3O 7之分子量計算值：531.65；m/z實驗值：532.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.60 (s, 1H), 7.45 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.77 - 4.73 (m, 1H), 4.56 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.00 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.23 - 2.20 (m, 3H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.38 (s, 9H)。 步驟 I ： (S)-3-(6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基-2,2-d2)哌啶-2,6-二酮苯磺酸酯
向第三丁基(S)-7-(1-胺基-5-(第三丁氧基)-1,5-二側氧基戊烷-2-基)-6-側氧-7,8-二氫-2H,6H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸酯-2,2-d 2(350 mg，660 µmol，1.0當量)於MeCN (10.0 mL)之溶液中，添加無水苯磺酸(313 mg，1.98 mmol，3.0當量)，並將反應混合物在90℃下攪拌7小時。在冷卻至室溫之後，將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物用乙腈(10 mL)漿化，得到呈黃色固體之(S)-3-(6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基-2,2-d2)哌啶-2,6-二酮苯磺酸酯(300 mg，產率88%)。粗產物未經進一步純化直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI): C 25H 25D 2N 3O 7S之分子量計算值：515.58；m/z實驗值：358.3 [M+H] +。 中間物 B4 ： (S)-5- 胺基 -4-(5- 氟 -6- 側氧 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 )-5- 側氧基戊酸第三丁酯 步驟 A ： 4- 溴 -2- 氟 -5- 羥基苯甲酸
在室溫下，向2-氟-5-羥基苯甲酸(10.0 g，1.0當量)於MeCN (100 mL)之溶液中，添加TsOH (10.1 g，1.0當量)。將混合物攪拌10分鐘，接著逐滴加入NBS (11.4 g，1.1當量)於MeCN (50 mL)之溶液中，歷時20分鐘。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜並濃縮，得到如標題化合物(15.0 g)之粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟 B ： 4- 溴 -2- 氟 -5- 羥基苯甲酸甲酯
在室溫下，向4-溴-2-氟-5-羥基苯甲酸(粗產物，15.0 g，1.0當量)於MeOH (100 mL)之溶液中，添加2,2-二甲氧基丙烷(18.3 g，3.0當量)。將反應混合物在60℃下攪拌隔夜。之後冷卻至室溫並濃縮。殘餘物藉由快速管柱層析法純化(PE/EA)，得到如標題化合物(600 mg)。 步驟 C ： 4- 溴 -6- 氟 -2- 甲醯基 -3- 羥基苯甲酸甲酯
在20℃下，向4-溴-2-氟-5-羥基苯甲酸甲酯(249 mg，1 mmol，1當量)於TFA (5 mL)之溶液中，添加HMTA (560 mg，4 mmol，4當量)。將混合物在125℃下攪拌12小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯= 5/1)指示起始材料完全消耗，且出現所要產物。混合物以2N HCl (5 V)中止反應，形成黃色固體。將混合物攪拌10分鐘，並接著添加額外水(5 V)且攪拌1小時。將混合物過濾。將濾餅溶解在DCM中，在矽藻土上過濾、乾燥，之後在真空中移除大部分溶劑。獲得呈灰色固體之如標題化合物(110 mg，0.4 mmol，40%產率)。
1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 12.28 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 7.65 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H)。LC- MS (m/z): [M - H] += 274.99。 步驟 D ： (S)-5- 胺基 -4-(5- 溴 -7- 氟 -4- 羥基 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 )-5- 側氧基戊酸第三丁酯
在20℃下，添加( S)-4,5-二胺基-5-側氧基戊酸第三丁酯(212 mg，1.05 mmol，1.05當量，HCl)至MeOH (5 mL)中。之後在相同溫度下，將DIEA (1.05 mmol，1.05當量)、4-溴-6-氟-2-甲醯基-3-羥基苯甲酸甲酯(277 mg，1 mmol，1當量)及AcOH (1.5 mmol，1.5當量)添加至該混合物中。在1.5小時之後，將NaBH 3CN (2 mmol，2當量)分次添加至混合物中，且在20℃下攪拌混合物3小時。在反應完成後，藉由在20℃下添加H 2O使反應混合物中止，之後減壓濃縮以移除MeOH。之後用EtOAc萃取混合物。將合併之有機層以濃鹽水(200 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析法純化(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/1至乙酸乙酯)。獲得呈黃色固體之如標題化合物(293 mg，0.68 mmol，65%產率)。 步驟 E ： (S)-4-(((2-(1- 胺基 -5-( 第三丁氧基 )-1,5- 二側氧基戊烷 -2- 基 )-5- 溴 -6- 氟 -1- 側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)甲基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸 苯甲酯
在20℃下，添加(S)-5-胺基-4-(5-溴-7-氟-4-羥基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯(202 mg，0.47 mmol，1當量)、4-(氯甲基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸苯甲酯(280 mg，0.49 mmol，1.05當量)及K 2CO 3(194 mg，1.41 mmol，3當量)至DMF (5 mL)中。之後將混合物在60℃下攪拌12小時。反應完成後，減壓濃縮混合物，得到殘餘物，其之後加入水(20 mL)。產物用DCM (20 mL×3)萃取。有機層係經Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈黃色固體之如標題化合物(194 mg，60%產率)。 步驟F：(S)-7-(1-胺基-5-(第三丁氧基)-1,5-二側氧基戊烷-2-基)-5-氟-6-側氧基-7,8-二氫-2H,6H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸苯甲酯
在20℃下，將(S)-4-(((2-(1-胺基-5-(第三丁氧基)-1,5-二側氧基戊烷-2-基)-5-溴-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)甲基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸苯甲酯(330 mg，0.5 mmol，1當量)、Bu 3SnH(614 mg，2 mmol)和AIBN (8.2 mg，0.05 mmol，0.1當量)加入甲苯(5 mL)中，然後在110℃下攪拌混合物12小時。在反應完成後，藉由添加飽和氟化鉀溶液使混合物中止反應，並攪拌1小時。產物係用EA萃取。有機層係經Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈黃色固體之如標題化合物(84 mg，29%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.38-7.31 (m, 5H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.85 (dd, J= 8.9, 6.1 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.48 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.20 (brs, 2H), 4.12 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.37-2.16 (m, 6H), 1.76 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。 步驟 G ： (S)-5- 胺基 -4-(5- 氟 -6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 )-5- 側氧基戊酸第三丁酯
向配備有磁性攪拌子之100 mL燒瓶中添加(S)-7-(1-胺基-5-(第三丁氧基)-1,5-二側氧基戊烷-2-基)-5-氟-6-側氧基-7,8-二氫-2H,6H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸苯甲酯(200 mg)、MeOH (10 mL)，之後添加10% Pd/C (20 mg)。用氫氣沖洗燒瓶之後，連接氫氣球且攪拌反應混合物2小時。藉由TLC監測(DCM:MeOH =10:1)起始物質完全消耗時，反應混合物係經由矽藻土過濾且用額外MeOH洗滌。移除溶劑，將呈白色固體之殘餘如標題化合物(120 mg)直接用於下一步驟中。 中間物 B5 ： (S)-3-(5- 氯 -6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 步驟 A ： (S)-7-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-6- 側氧基 -7,8- 二氫 -2H,6H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-1'- 羧酸第三丁酯
向(S)-3-(6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮 (100 mg，0.28 mmol，1.0當量)和TEA (85 mg，0.84 mmol，3當量)於無水DCM (10 mL)之溶液中，緩慢添加二-第三丁基二碳酸酯(123 mg，0.56 mmol，2.0當量)。將混合物在N 2環境下，在室溫下攪拌5小時。反應混合物以水(10 mL)中止反應，並以EtOAc (15 mL×3)進行萃取。將有機層以濃鹽水(20 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(乙酸乙酯於石油醚中，自0%至50%)，以得到呈淡黃色固體之(S)-7-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-側氧基-7,8-二氫-2H,6H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(120 mg，產率94%)。LC-MS (ESI): C24H29N3O6之分子量計算值：455；m/z實驗值：456.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.97 (s, 1H), 7.42 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.11 - 5.06 (m, 1H), 4.65 - 4.50 (m, 2H), 4.39 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.94 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 3.07 - 2.76 (m, 3H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.70 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)。 步驟 B ： (S)-5- 氯 -7-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-6- 側氧基 -7,8- 二氫 -2H,6H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸 第三丁酯
向(S)-7-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-側氧基-7,8-二氫-2H,6H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(60 mg，132 µmol，1.0當量)於無水ACN (5.0 mL)之溶液中，添加NCS (18 mg，132 µmol，1.0當量)，將混合物在N 2環境下，在室溫下攪拌6小時。反應混合物以水(10 mL)中止反應，並以EtOAc (15 mL×3)進行萃取。將有機層以濃鹽水(20 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(乙酸乙酯於石油醚中，自0%至50%)，以得到呈淡黃色固體之(S)-4-氯-7-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-側氧基-7,8-二氫-2H,6H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(60.0 mg，產率93%)。LC-MS (ESI): C 24H 28ClN 3O 6之分子量計算值：489；m/z實驗值：490.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.10 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.20 - 5.15 (m, 1H), 4.80 - 4.67 (m, 1H), 4.47 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 4.30 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 3.10 - 2.91 (m, 3H), 2.65 - 2.611 (m, 1H), 2.53 - 2.45 (m, 1H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.56 (s, 9H)。 步驟 C ： (S)-3-(5- 氯 -6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮
向(S)-7-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-側氧基-7,8-二氫-2H,6H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(50 mg，110 µmol，1.0當量)於EA (5.0 mL)之溶液中，添加HCl-二噁烷(4 N) (0.25 mL，1.00 mmol，10.0當量)，將混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體之(S)-3-(4-氯-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮氯化氫(40.0 mg，產率93%)。LC-MS (ESI): C 19H 20ClN 3O 4之分子量計算值：389；m/z實驗值：390.2 [M+H] +。 中間物 B6 ： (S)-7-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-6- 側氧基 -7,8- 二氫 -2H,6H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-5- 甲腈 步驟 A ： 7-(1- 胺基 -5-( 第三丁氧基 )-1,5- 二側氧基戊烷 -2- 基 )-5- 氰基 -6- 側氧基 -7,8- 二氫 -2H,6H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-1'- 羧酸 (S)- 第三丁酯
在25℃下，向(S)-7-(1-胺基-5-(第三丁氧基)-1,5-二側氧基戊烷-2-基)-5-溴-6-側氧基-7,8-二氫-2H,6H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(200 mg，329 µmol，1.0當量) 於DMF (10.0 mL)之溶液中，加入氰化亞銅 (88.3 mg，986 µmol，3.0當量)。將反應混合物在140℃下攪拌5小時。在冷卻至室溫之後，反應混合物以水(20 mL)中止反應，且用DCM (30 mL×3)萃取。將有機層以濃鹽水(30 mL×4)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(PE/EA=1/1)，得到呈黃色固體之7-(1-胺基-5-(第三丁氧基)-1,5-二側氧基戊烷-2-基)-5-氰基-6-側氧基-7,8-二氫-2H,6H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸(S)-第三丁酯(160 mg，產率88%)。LC-MS (ESI): C 29H 38N 4O 7之分子量計算值：554.27；m/z實驗值： 555.3 [M+H] +。 步驟 B ： (S)-7-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-6- 側氧基 -7,8- 二氫 -2H,6H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-5- 甲腈
在0℃下，向7-(1-胺基-5-(第三丁氧基)-1,5-二側氧基戊烷-2-基)-5-氰基-6-側氧基-7,8-二氫-2H,6H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸(S)-第三丁酯(160 mg，288 µmol，1.0當量)於MeCN (5.0 mL)之溶液中，加入無水苯磺酸(151.4 mg，288 µmol，3.0當量)。將反應混合物在80℃下攪拌3小時。反應混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之粗產物(S)-7-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-側氧基-7,8-二氫-2H,6H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-5-甲腈(20.0 mg，產率18%)。粗產物未經進一步純化直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI): C 20H 20N 4O 4之分子量計算值：380.15；m/z實驗值：381.2 [M+H] +。 中間物 B7 ： (S)-3-(5- 甲基 -6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 步驟 A ： (S)-7-(1- 胺基 -5-( 第三丁氧基 )-1,5- 二側氧基戊烷 -2- 基 )-5- 溴 -6- 側氧基 -7,8- 二氫 -2H,6H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-1'- 羧酸第三丁酯
在25℃下，向(S)-7-(1-胺基-5-(第三丁氧基)-1,5-二側氧基戊烷-2-基)-6-側氧基-7,8-二氫-2H,6H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(200 mg，378 µmol，1.0當量)於MeCN (5.0 mL)之溶液中，添加NBS (67.2 mg，378 µmol，1.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應混合物以水(10 mL)中止反應，且用EA (10 mL×3)萃取。將有機層以濃鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(PE/EA = 2/1)，得到呈白色固體之(S)-7-(1-胺基-5-(第三丁氧基)-1,5-二側氧基戊烷-2-基)-5-溴-6-側氧基-7,8-二氫-2H,6H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(180 mg，產率78%)。LC-MS (ESI): C 28H 38BrN 3O 7之分子量計算值：607.2；m/z實驗值：608.2 [M+H] +。 步驟 B ： (S)-7-(1- 胺基 -5-( 第三丁氧基 )-1,5- 二側氧基戊烷 -2- 基 )-5- 甲基 -6- 側氧基 -7,8- 二氫 -2H,6H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-1'- 羧酸第三丁酯
在25℃下，向(S)-7-(1-胺基-5-(第三丁氧基)-1,5-二側氧基戊烷-2-基)-5-溴-6-側氧基-7,8-二氫-2H,6H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(200 mg，329 µmol，1.0當量)、碳酸鉀(136 mg，986 µmol，3.0當量)和Pd(dppf)Cl 2(48.1 mg，65.7 µmol，0.2當量)於1,4-二噁烷(5.0 mL)和水(0.5 mL)之溶液中，添加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼烷(82.5 mg，657 µmol，2.0當量)。將反應混合物在N 2、80℃下攪拌2小時。冷卻至室溫之後，將反應混合物過濾且用水(10 mL)稀釋濾液，且用EtOAc (10 mL×3)萃取。將有機層以濃鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備級TLC純化(PE/EA=1/1)，得到呈黃色固體之(S)-7-(1-胺基-5-(第三丁氧基)-1,5-二側氧基戊烷-2-基)-5-甲基-6-側氧基-7,8-二氫-2H,6H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(141 mg，產率79%)。LC-MS (ESI): C 29H 41N 3O 7之分子量計算值：543.3；m/z實驗值：544.3 [M+H] +。 步驟 C ： (S)-3-(5- 甲基 -6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮
在25℃下，向(S)-7-(1-胺基-5-(第三丁氧基)-1,5-二側氧基戊烷-2-基)-5-甲基-6-側氧基-7,8-二氫-2H,6H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(141 mg，259 µmol，1.0當量)於MeCN (5.0 mL)之溶液中，添加苯磺酸(123 mg，778 µmol，3.0當量)。將反應混合物在80℃下攪拌2小時。反應混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之(S)-3-(5-甲基-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸(360 mg，產率79%，30%純度)。粗產物未經進一步純化直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI): C 20H 23N 3O 4之分子量計算值：369.2；m/z實驗值：370.2 [M+H] +。 中間物 B8 ： 3-(3'- 甲基 -6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 步驟 A ： 4- 甲基 -1- 氧雜 -6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 羧酸第三丁酯
在0℃下，向三甲基(側氧基)碘化亞碸(8.25 g，37.5 mmol，4.0當量)於DMSO (10.0 mL)中之溶液中，添加NaH (60%懸浮於油中) (1.5 g，37.5 mmol，4.0當量)，且將混合物在N 2、室溫下攪拌1小時。之後將3-甲基-4-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.00 g，9.38 mmol，1.0當量)添加至以上混合物中，且將所得混合物在N 2、室溫下攪拌16小時。用冰水(50 mL)中止反應混合物，且用EA (100 mL× 3)萃取。將有機層以濃鹽水(100 mL×4)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(乙酸乙酯於石油醚中，從20%至50%)，得到呈淡黃色固體之4-甲基-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-羧酸第三丁酯(400 mg，產率19%)。LC-MS (ESI): C 12H 21NO 3之分子量計算值：227.30；m/z實驗值：172.1 [M-55] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ3.48 - 3.40 (m, 3H), 3.14 (s, 1H), 2.75 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 2.55 (dd, J= 12.0, 8.6 Hz, 1H), 1.73 (s, 1H), 1.52 (s, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.75 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 步驟 B ： 4-( 羥甲基 )-3- 甲基 -3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 羧酸第三丁酯
向4-甲基-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-羧酸第三丁酯(1.00 g，4.40 mmol，1.0當量)於甲苯(10.0 mL)之溶液中，添加異丙醇鋁(2.70 g，2.60 mL，13.2 mmol，3.0當量)。將混合物在N 2、110℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫後，用水性HCl溶液(3 N)調整至pH = 4-5，且以EA (50 mL×3)萃取。將有機層以濃鹽水(20 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(乙酸乙酯於石油醚中，20%至50%)，得到呈淡黃色油狀物之4-(羥甲基)-3-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(850 mg，產率85%)。LC-MS：常規條件下無MS信號。LC-MS (ESI): C 12H 21NO 3之分子量計算值：227.30；m/z實驗值：無MS訊號。 步驟 C ： 4-(((5- 溴 -1- 側氧基 -1,3- 二氫異苯并呋喃 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-3- 甲基 -3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 羧酸第三丁酯
向5-溴-4-羥基異苯并呋喃-1(3H)-酮(420 mg，1.83 mmol，1.0當量)於THF (20.0 mL)中之溶液中，添加三苯基膦(721 mg，2.75 mmol，1.5當量)及4-(羥甲基)-3-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(417 mg，1.83 mmol，1.0當量)。將混合物在N 2、0℃下攪拌20分鐘，之後逐滴加入DIAD((556 mg，535 µL，2.75 mmol，1.5當量)至上述混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。在蒸發之後，粗產物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(乙酸乙酯之石油醚，自0%至20%)，得到黃色油狀物之4-(((5-溴-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-3-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(180 mg，產物22%)。LC-MS (ESI): C 20H 24BrNO 5之分子量計算值：438.32；m/z實驗值：342.0 [M-55] +。 步驟 D ： 3'- 甲基 -6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H- 螺 [ 苯并 [2,1-b:3,4-c']二呋喃-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯
向4-(((5-溴-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-3-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(180 mg，411 µmol，1.0當量)和AIBN (13.5 mg，82.1 µmol,，0.2當量)於甲苯(20.0 mL)之溶液中，添加三丁基氫化錫(478 mg，444 µL，1.64 mmol，4.0當量)。將反應在N 2、110℃攪拌16小時。在冷卻至室溫之後，藉由飽和KF水溶液(30 mL)使混合物中止反應，並攪拌1小時。用EA (30 mL×3)萃取反應混合物。將有機相合併，用濃鹽水(30 mL×2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。該混合物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(乙酸乙酯於石油醚中，自0%至30%)，得到呈白色固體之3'-甲基-6-側氧基-6,8-二氫-2H-螺[苯并[2,1-b:3,4-c']二呋喃-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(120 mg，產率81%)。LC-MS (ESI): C 20H 25NO 5之分子量計算值：359.42；m/z實驗值：304.0 [M-55] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.47 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.36 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 4.79 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 4.48 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.77 (m, 2H), 3.04 - 2.66 (m, 2H), 2.01 (d, J= 10.8 Hz, 3H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.77 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H)。 步驟 E ： 3'- 甲基 -6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H- 螺 [苯并 [2,1-b:3,4-c']二呋喃-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯
向3'-甲基-6-側氧基-6,8-二氫-2H-螺[苯并[2,1-b:3,4-c']二呋喃-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(110 mg，306 µmol，1.0當量)於THF (9.00 mL)、MeOH (9.00 mL)和H 2O (3.00 mL)之溶液中，添加NaOH (24 mg，612 µmol，2.0當量)。反應混合物在40℃下攪拌1小時。冷卻至室溫之後，用EA (20 mL)稀釋反應混合物，用HCl水溶液(3 N)調整至pH = 4-5，且用EA (40 mL×4)萃取。有機層以濃鹽水(20 mL×2)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，得到呈無色油狀物之3'-甲基-6-側氧基-6,8-二氫-2H-螺[苯并[2,1-b:3,4-c']二呋喃-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(110 mg，產率90%)。此粗產物未經純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI): C 20H 27NO 6之分子量計算值： 377.44；m/z實驗值：376.4 [M-H] -。 步驟 F ： 1'-( 第三丁氧基羰基 )-7- 甲醯基 -3'- 甲基 -2H- 螺 [苯并呋喃-3,4'-哌啶]-6-羧酸
1'-(第三丁氧基羰基)-7-(羥甲基)-3'-甲基-2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]-6-羧酸(110 mg，291 µmol，1.0當量)和活性二氧化錳(507 mg，5.83 mmol，20.0當量)在DCM (20.0 mL)中之混合物，係於室溫下攪拌16小時。經短管柱過濾後，收集濾液且於減壓下濃縮，得到呈無色油狀物之1'-(第三丁氧基羰基)-7-甲醯基-3'-甲基-2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]-6-羧酸(100 mg，產率91%)。粗產物未經純化直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI): C 20H 25NO 6之分子量計算值：375.42；m/z實驗值： 376.1 [M+H] +。 步驟 G ： 7-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3'- 甲基 -6- 側氧基 -7,8- 二氫 -2H,6H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-1'- 羧酸第三丁酯
向1'-(第三丁氧基羰基)-7-甲醯基-3'-甲基-2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]-6-羧酸(110 mg，293 µmol，1.0當量)及3-胺基哌啶-2,6-二酮氯化氫(96.5 mg，586 µmol，2.0當量)於DMF (10.0 mL)中之溶液中，添加乙酸(0.52 g，0.50 mL，8.7 mmol，30.0當量)，並將反應混合物在40℃下攪拌2小時。之後將三乙醯氧基硼氫化鈉(186 mg，879 µmol，3.0當量)添加至上述混合物中，且於40℃下攪拌混合物16小時。在冷卻至室溫之後，將混合物溶解於EA (40 mL)中，用濃鹽水(30 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備級TLC (DCM/MeOH=10/1)純化，得到呈灰色固體之7-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3'-甲基-6-側氧基-7,8-二氫-2H,6H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(80.0 mg，產率58%)。LC-MS (ESI): C 25H 31N 3O 6之分子量計算值：469.54；m/z實驗值：470.2 [M+H] +。 步驟 H ： 3-(3'- 甲基 -6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮
向7-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3'-甲基-6-側氧基-7,8-二氫-2H,6H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(70.0 mg, 149 µmol, 1.0當量)於DCM (3 mL)之溶液中，在室溫下逐滴加入HCl-二噁烷(4 N) (8.0 mL，32 mmol，10.4當量)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物在減壓下濃縮，得到呈灰色固體之3-(3'-甲基-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮(30.0 mg，產率54%)。粗產物係直接用於下一步驟而無進一步純化。LC-MS (ESI): C 20H 23N 3O 4之分子量計算值：369.42；m/z實驗值：370.1 [M+H] +。 中間物 B9 ： 3-(3'- 羥基 -6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 步驟 A ： 1'-( 第三丁氧基羰基 )-3'- 羥基 -7-( 羥甲基 )-2H- 螺 [ 苯并呋喃 -3,4'- 哌啶 ]-6- 羧酸
向3'-羥基-6-側氧基-6,8-二氫-2H-螺[苯并[2,1-b:3,4-c']二呋喃-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(400 mg，1.11 mmol，1.0當量)於THF (9.00 mL)、MeOH (9.00 mL)及H 2O (3.00 mL)之混合物中，添加NaOH (89 mg，2.21 mmol，2.0當量)，並將反應混合物在40℃下攪拌1小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物用EA (20 mL)稀釋，用HCl水溶液(3 N)調整至pH = 4-5，且用EA (40 mL×4)萃取。將有機層用濃鹽水(20 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾且減壓濃縮，得到呈無色油狀物之1'-(第三丁氧基羰基)-3'-羥基-7-(羥甲基)-2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]-6-羧酸(400 mg，產率95%)。粗產物未經純化直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI): C 19H 25NO 7之分子量計算值：379.41；m/z實驗值：378.3 [M-H] -。 步驟 B ： 1'-( 第三丁氧基羰基 )-7- 甲醯基 -3'- 羥基 -2H- 螺 [ 苯并呋喃 -3,4'- 哌啶 ]-6- 羧酸
1'-(第三丁氧基羰基)-3'-羥基-7-(羥甲基)-2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]-6-羧酸(420 mg，1.11 mmol，1.0當量)及活性二氧化錳(1.92 g，22.1 mmol，20.0當量)於DCM (40.0 mL)中之混合物，係於室溫下攪拌16小時。經由短管柱過濾後，收集濾液且減壓濃縮，得到呈無色油狀物之1'-(第三丁氧基羰基)-7-甲醯基-3'-羥基-2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]-6-羧酸(260 mg，產率62%)。粗產物未經純化直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI): C 19H 21F 2NO 6之分子量計算值：377.39；m/z實驗值：378.1 [M+H] +。 步驟 C ： 7-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3'- 羥基 -6- 側氧基 -7,8- 二氫 -2H,6H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-1'- 羧酸第三丁酯
向1'-(第三丁氧基羰基)-7-甲醯基-3'-羥基-2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]-6-羧酸(260 mg，689 µmol，1.0當量)及3-胺基哌啶-2,6-二酮氯化氫(227 mg，1.38 mmol，2.0當量)於DMF (10.0 mL)之溶液中，添加醋酸(1.0 mL)，並將反應混合物在40℃下攪拌2小時。將三乙醯氧基硼氫化鈉(438 mg，2.07 mmol，3.0當量)添加到上述混合物中，並將所得混合物在40℃下攪拌16小時。在冷卻至室溫之後，將混合物溶解於EA (40 mL)中，用濃鹽水(30 mL ×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(MeOH於DCM中，10%)，得到呈灰色固體之7-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3'-羥基-6-側氧基-7,8-二氫-2H,6H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(260 mg，產率80%)。LC-MS (ESI): C 24H 29N 3O 7之分子量計算值：471.51；m/z實驗值：472.2 [M+H] +。 步驟 D ： 3-(3'- 羥基 -6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
向7-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3'-羥基-6-側氧基-7,8-二氫-2H,6H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(260 mg，551 µmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)之溶液中，添加TFA (1.7 mL，22.1 mmol，40.0當量)，並將反應混合物在室溫下攪拌6小時。在減壓下謹慎濃縮混合物，得到呈黃色油狀物之3-(3'-羥基-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮三氟醋酸酯(100 mg，產率48%)。粗產物未經進一步純化直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI): C 19H 21N 3O 5之分子量計算值：371.39；m/z實驗值：372.2 [M+H] +。 中間物 B10. 3-(3',3'- 二氟 -6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 步驟 A ： 4-(((5- 溴 -1- 側氧基 -1,3- 二氫異苯并呋喃 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 羧酸第三丁酯
向5-溴-4-羥基異苯并呋喃-1(3H)-酮(5.0 g，21.80 mmol，1.0當量)於THF(150 mL)之溶液中，添加4-(羥甲基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(5.59 g，26.2 mmol，1.2當量)及三苯基膦(8.59 g，32.7 mmol，7.31 mL，1.5當量)。將混合物在N 2、0℃下攪拌20分鐘。之後將DIAD (6.62 g，32.7 mmol，6.37 mL，1.5當量)逐滴添加至上述混合物中，且將混合物在室溫下攪拌過夜。在蒸發之後，粗產物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(乙酸乙酯於石油醚中，自0%至20%)，得到呈黃色固體之4-(((5-溴-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(9.0 g，產率97%)。LC-MS (ESI): C 19H 22BrNO 5之分子量計算值：424.29；m/z實驗值：369.9 [M+H-56] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.48 (dd, J= 14.6, 9.0 Hz, 2H), 2.22 (s, 2H), 1.41 (s, 9H)。 步驟 B ： 6- 側氧基 -2',3',6,8-四氫- 1'H,2H- 螺 [ 苯并 [2,1-b:3,4-c']二呋喃-3,4'-吡啶]-1'-羧酸第三丁酯
向4-(((5-溴-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(5.00 g，7.90 mmol，1.0當量)於DMF (30.0 mL)之溶液中，添加甲酸鈉(591 mg，8.69 mmol，1.1當量)、二醋酸鈀(177 mg，790 µmol，0.1當量)、醋酸鈉(1.62 g，19.7 mmol，2.5當量)和TEA(1.44 g，8.69 mmol，1.33 mL，1.1當量)。將混合物在N 2、70℃下攪拌16小時。在冷卻至室溫之後，過濾混合物且用EA (100 mL)洗滌濾餅。將濾液用濃鹽水(60 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物用快速管柱層析法在矽膠上純化(乙酸乙酯於石油醚中，從0%至30%)，得到呈無色油狀物之6-側氧基--2',3',6,8-四氫-1'H,2H-螺[苯并[2,1-b:3,4-c']二呋喃-3,4'-吡啶]-1'-羧酸第三丁酯(1.70 g，產率62.7%)。LC-MS (ESI): C 19H 21NO 5之分子量計算值：343.38；m/z實驗值：344.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.41 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.88 - 4.82 (m, 1H), 4.60 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 2.02 - 1.98 (m, 1H), 1.84 - 1.78 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。 步驟 C ： 3'- 羥基 -6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H- 螺 [ 苯并 [2,1-b:3,4-c']二呋喃-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯
在N 2、-78℃下，向6-側氧基-2',3',6,8-四氫-1'H,2H-螺[苯并[2,1-b:3,4-c']二呋喃-3,4'-吡啶]-1'-羧酸第三丁酯(4.70 g，13.7 mmol，1.0當量) 於THF (60.0 mL)之溶液中，添加BH 3-THF (1 N) (34.2 mL，34.2 mmol，2.5當量)。使反應緩慢加熱至0℃，並在0℃下攪拌5小時。向上述混合物中添加水(5 mL)，之後添加過硼酸鈉(5.60 g，68.4 mmol，5.0當量)。將所得混合物攪拌過夜。將混合物用DCM (100 mL)稀釋，用濃鹽水(50 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾且減壓濃縮。殘餘物用快速管柱層析法在矽膠上純化(乙酸乙酯於石油醚中，自0%至40%)，得到呈白色粉末之3'-羥基-6-側氧基-6,8-二氫-2H-螺[苯并[2,1-b:3,4-c']二呋喃-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(2.70 g，產率54%)。LC-MS (ESI): C 19H 23NO 6之分子量計算值：361.39；m/z實驗值：306.1 [M+H-56] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.51 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.35 (d, J= 2.6 Hz, 2H), 5.31 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 4.83 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.76 - 3.73 (m, 1H), 2.83 - 2.56 (m, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。 步驟 D ： 3',6- 二側氧基 -6,8- 二氫 -2H- 螺 [ 苯并 [2,1-b:3,4-c'] 二呋喃 -3,4'- 哌啶 ]-1'- 羧酸第三丁酯
向3'-羥基-6-側氧基-6,8-二氫-2H-螺[苯并[2,1-b:3,4-c']二呋喃-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(1.80 g，4.98 mmol，1.0當量)於DCM (30.0 mL)之溶液中，添加Dess-Martin過碘烷(5.28 g，12.5 mmol，2.5當量)。在室溫下攪拌混合物4小時。用DCM (60 mL)稀釋反應，用硫代硫酸鈉水溶液(30 mL×2)洗滌並用濃鹽水(40 mL×2)洗滌。有機層係經以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(乙酸乙酯於石油醚中，自0%至40%)，得呈無色油狀物之3',6-二側氧基-6,8-二氫-2H-螺[苯并[2,1-b:3,4-c']二呋喃-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(1.3 g，產率72.6%)。LC-MS (ESI): C 19H 21NO 6之分子量計算值：359.38；m/z實驗值：360.1 [M+H] +。 步驟 E ： 3',6- 二側氧基 -6,8- 二氫 -2H- 螺 [ 苯并 [2,1-b:3,4-c']二呋喃-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯
在25℃下，向3',6-二側氧基-6,8-二氫-2H-螺[苯并[2,1-b:3,4-c']二呋喃-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(1.20 g，3.34 mmol，1.0當量)、三乙基氟化銨(3.23 g，3.27 mL，20.0 mmol，6.0當量)和N,N-二乙基-S,S-二氟-硫亞胺四氟硼酸鹽(3.44 g，15.0 mmol，4.5當量)於DCM (50.0 mL)之溶液中，添加TEA (845 mg，1.16 mL，8.35 mmol，2.5當量)，並將混合物在25℃下攪拌1小時。用飽和NaHCO 3水溶液(30 mL)中止反應混合物，且用DCM (30 mL×3)萃取。將分離的有機相用濃鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法在矽膠上純化(乙酸乙酯於石油醚中，自0%至30%)，得到呈黃色油狀物之3',3'-二氟-6-側氧基-6,8-二氫-2H-螺[苯并[2,1-b:3,4-c']二呋喃-3,4'-哌啶]-1'-羧酯第三丁酯(260 mg，產率20%)。LC-MS (ESI): C 19H 21F 2NO 5之分子量計算值：381.38；m/z實驗值：382.1 [M+H] +。 步驟 F ： 1'-( 第三丁氧基羰基 )-3',3'- 二氟 -7-( 羥甲基 )-2H- 螺 [苯并呋喃-3,4'-哌啶]-6-羧酸
向3',3'-二氟-6-側氧基-6,8-二氫-2H-螺[苯并[2,1-b:3,4-c']二呋喃-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(280 mg，734 µmol，1.0當量)於THF (9.00 mL)、MeOH (9.00 mL)及H 2O (3.00 mL)之溶液中，添加NaOH (44 mg，1.10 mmol，1.5當量)。將混合物在40℃下攪拌1小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用EA (20 mL)稀釋，用HCl溶液(3 N)調整至pH = 4-5，且用EA (40 mL×4)萃取。將有機層以濃鹽水(20 mL×2)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮為呈無色油狀物之1'-(第三丁氧基羰基)-3',3'-二氟-7-(羥甲基)-2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]-6-羧酸(290 mg，產率99%)。粗產物未經純化即直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI): C 19H 23F 2NO 6之分子量計算值：399.39；m/z實驗值：398.3 [M-H] -。 步驟 G ： 1'-( 第三丁氧基羰基 )-3',3'- 二氟 -7- 甲醯基 -2H- 螺 [苯并呋喃-3,4'-哌啶]-6-羧酸
向1'-(第三丁氧基羰基)-3',3'-二氟-7-(羥甲基)-2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]-6-羧酸(260 mg，651 µmol，1.0當量)及活性二氧化錳(1.13 g，13.0 mmol，20.0當量)於DCM (20.0 mL)中之溶液，係於室溫下攪拌16小時。經由短管柱過濾後，收集濾液並在減壓下濃縮，得到呈無色油狀物之1'-(第三丁氧基羰基)-3',3'-二氟-7-甲醯基-2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]-6-羧酸(250 mg，產率96.6%)。粗產物未經純化直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI): C 19H 21F 2NO 6之分子量計算值：397.37；m/z實驗值：398.1 [M+H] +。 步驟 H ： 7-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3',3'- 二氟 -6- 側氧基 -7,8- 二氫 -2H,6H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-1'- 羧酸第三丁酯
向1'-(第三丁氧基羰基)-3',3'-二氟-7-甲醯基-2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]-6-羧酸(260 mg，654 µmol，1.0當量)及3-胺基哌啶-2,6-二酮氯化氫(215 mg，1.31 mmol，2.0當量)於DMF (10.0 mL)中之溶液中，添加醋酸(0.52 g，0.50 mL，8.7 mmol，13.0當量)，並將反應在40℃下攪拌2小時。將三乙醯氧基硼氫化鈉(416 mg，1.96 mmol，3.0當量)添加至上述混合物中，且將所得混合物在40℃下攪拌16小時。冷卻至室溫後，混合物以EA (60 mL)溶解，用濃鹽水(30 mL×4)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物用快速管柱層析法在矽膠上純化(乙酸乙酯於石油醚中，0%至90%)，得到呈灰色固體之7-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3',3'-二氟-6-側氧基-7,8-二氫-2H,6H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(220 mg，產率68.4%)。LC-MS (ESI): C 24H 27F 2N 3O 6之分子量計算值：491.49；m/z實驗值：492.2 [M+H] +。 步驟 I ：得到 3-(3',3'- 二氟 -6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮
向7-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3',3'-二氟-6-側氧基-7,8-二氫-2H,6H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(200 mg，407 µmol，1.0當量)於DCM (5.00 mL)中之溶液中，添加三氟醋酸(2.99 g，2.00 mL，26.3 mmol，64.5當量)，並將反應在25℃下攪拌1小時。將混合物濃縮且乾燥，得到呈灰色固體之3-(3',3'-二氟-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮三氟醋酸酯(150 mg，產率94%)。LC-MS (ESI): C 19H 19F 2N 3O 4之分子量計算值：391.37；m/z實驗值：392.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.99 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 9.67 (s, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 5.16 - 4.96 (m, 2H), 4.74 - 4.63 (m, 1H), 4.44 (t, J= 17.0 Hz, 1H), 4.27 (t, J= 16.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.71 (m, 2H), 3.03 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.60 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 2H), 2.26 - 2.23 (m, 1H), 2.08 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 2.00 - 1.98 (m, 1H)。 中間物 B11 ： (3S)-3-(3',3'- 二氟 -6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 步驟 A ： 4-(((5- 溴 -1- 側氧基 -1,3- 二氫異苯并呋喃 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 羧酸第三丁酯
向5-溴-4-羥基異苯并呋喃-1(3H)-酮(10.0 g，43.60 mmol，1.0 當量)於THF (300 mL)中之溶液中，添加4-(羥甲基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(11.18 g，52.4 mmol，1.2 當量)及三苯基膦(17.18 g，65.4 mmol，14.62 mL，1.5當量)。將混合物在N 2、0℃下攪拌20分鐘。之後將DIAD (13.24 g，65.4 mmol，12.74 mL，1.5當量)逐滴添加至上述混合物中，且將混合物在室溫下攪拌整夜。在蒸發之後，粗產物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(乙酸乙酯於石油醚中，自0%至20%)，提供呈黃色固體之4-(((5-溴-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(18.0 g，產率 97%)。LC-MS (ESI): C 19H 22BrNO 5之分子量計算值：424.29；m/z實驗值：369.9 [M+H-56] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.48 (dd, J= 14.6, 9.0 Hz, 2H), 2.22 (s, 2H), 1.41 (s, 9H)。 步驟 B ： 6- 側氧基 -2',3',6,8-四氫- 1'H,2H-螺[苯并 [2,1-b:3,4-c']二呋喃-3,4'-吡啶]-1'-羧酸第三丁酯
向4-(((5-溴-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(15.00 g，23.70 mmol，1.0當量)於DMF (90.0 mL)之溶液中，添加甲酸鈉(1.77 g，26.07 mmol，1.1當量)、二醋酸鈀(531 mg，2.37 mmol，0.1當量)、醋酸鈉(4.86 g，59.1 mmol，2.5當量)、及TEA (4.32g，26.07 mmol，3.99 mL，1.1當量)。將混合物在N 2、70℃下攪拌16小時。在冷卻至室溫之後，過濾混合物，且用EA (300 mL)洗滌濾餅。將濾液用濃鹽水(60 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物用快速管柱層析法在矽膠上純化(乙酸乙酯於石油醚中，從0%至30%)，得到呈無色油狀物之6-側氧基-2',3',6,8-四氫-1'H,2H-螺[苯并[2,1-b:3,4-c']二呋喃-3,4'-吡啶]-1'-羧酸第三丁酯(5.10 g，產率62.7%)。LC-MS (ESI): C 19H 21NO 5之分子量計算值：343.38；m/z實驗值：344.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.41 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.88 - 4.82 (m, 1H), 4.60 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 2.02 - 1.98 (m, 1H), 1.84 - 1.78 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。 步驟 C ： 3'- 羥基 -6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H- 螺 [ 苯并 [2,1-b:3,4-c']二呋喃-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯
在N 2、-78℃下，向6-側氧基-2',3',6,8-四氫-1'H,2H-螺[苯并[2,1-b:3,4-c']二呋喃-3,4'-吡啶]-1'-羧酸第三丁酯(5.10 g，14.87 mmol，1.0當量)於THF (60.0 mL)中之溶液中，添加BH 3-THF (1 N) (37.1 mL，37.1 mmol，2.5當量)。使反應緩慢加熱至0℃，並在0℃下攪拌5小時。將水(10 mL)添加至上述混合物中，接著添加過硼酸鈉(6.07 g，74.2 mmol，5.0當量)。將所得混合物攪拌過夜。將混合物用DCM (100 mL)稀釋，用濃鹽水(50 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾且減壓濃縮。殘餘物用快速管柱層析法在矽膠上純化(乙酸乙酯於石油醚中，自0%至40%)，得到呈白色粉末之3'-羥基-6-側氧基-6,8-二氫-2H-螺[苯并[2,1-b:3,4-c']二呋喃-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(2.93 g，產率54%)。LC-MS (ESI): C 19H 23NO 6之分子量計算值：361.39；m/z實驗值：306.1 [M+H-56] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.51 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.35 (d, J= 2.6 Hz, 2H), 5.31 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 4.83 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.76 - 3.73 (m, 1H), 2.83 - 2.56 (m, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。 步驟 D ： 3',6- 二側氧基 -6,8- 二氫 -2H- 螺 [ 苯并 [2,1-b:3,4-c'] 二呋喃 -3,4'- 哌啶 ]-1'- 羧酸第三丁酯
向3'-羥基-6-側氧基-6,8-二氫-2H-螺[苯并[2,1-b:3,4-c']二呋喃-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(2.90 g，8.10 mmol，1.0當量)於DCM (60.0 mL)中之溶液中，添加Dess-Martin過碘烷(8.60 g，20.35 mmol，2.5當量)。在室溫下攪拌混合物4小時。反應混合物係用硫代硫酸鈉水溶液(60 mL)中止反應，且用DCM (90 mL×3)萃取。將有機層用飽和NaHCO 3水溶液(60 mL×2)、濃鹽水(40 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到呈無色油狀物之3',6-二側氧基-6,8-二氫-2H-螺[苯并[2,1-b:3,4-c']二呋喃-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(2.12 g，產率72.6%)。粗產物未經進一步純化直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI): C 19H 21NO 6之分子量計算值：359.38；m/z實驗值：360.1 [M+H] +。 步驟 E ： 3',6- 二側氧基 -6,8- 二氫 -2H- 螺 [ 苯并 [2,1-b:3,4-c'] 二呋喃 -3,4'- 哌啶 ]-1'- 羧酸第三丁酯
在0℃下，向3',6-二側氧基-6,8-二氫-2H-螺[苯并[2,1-b:3,4-c']二呋喃-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(2.0 g，5.57 mmol，1.0當量)、三乙基氟化銨(5.38 g，5.44 mL，33.4 mmol，6.0當量)和N,N-二乙基-S,S-二氟-硫亞胺四氟硼酸鹽(XtalFluor-E)(5.73 g，25.0 mmol，4.5當量)於DCM (100.0 mL)之溶液中，加入TEA(1.41 g，1.94 mL，13.9 mmol，2.5當量)，並將混合物在25℃下攪拌1小時。用飽和NaHCO 3水溶液(60 mL)中止反應混合物，且用DCM (100 mL×3)萃取。將分離的有機相用濃鹽水(100 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法在矽膠上純化(乙酸乙酯於石油醚中，0%至30%)，得到呈黃色油狀物之3',3'-二氟-6-側氧基-6,8-二氫-2H-螺[苯并[2,1-b:3,4-c']二呋喃-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(1.0 g，產率47%)。LC-MS (ESI): C 19H 21F 2NO 5之分子量計算值：381.38；m/z實驗值：382.1 [M+H] +。 步驟 F ： 1'-( 第三丁氧基羰基 )-3',3'- 二氟 -7-( 羥甲基 )-2H- 螺 [苯并呋喃-3,4'-哌啶]-6-羧酸
向3',3'-二氟-6-側氧基-6,8-二氫-2H-螺[苯并[2,1-b:3,4-c']二呋喃-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(280 mg，734 µmol，1.0當量)於THF (9.00 mL)、MeOH (9.00 mL)及H 2O (3.00 mL)之溶液中，添加NaOH (44 mg，1.10 mmol，1.5當量)。將混合物在40℃下攪拌1小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用EA (20 mL)稀釋，用HCl溶液(3 N)調整至pH = 4-5，且用EA (40 mL×4)萃取。將有機層以濃鹽水(20 mL×2)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮為呈無色油狀物之1'-(第三丁氧基羰基)-3',3'-二氟-7-(羥甲基)-2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]-6-羧酸(290 mg，產率99%)。粗產物未經純化即直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI): C 19H 23F 2NO 6之分子量計算值：399.39；m/z實驗值：398.3 [M-H] -。 步驟 G ： 2,2- 二氟 -8- 羥基 -6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H- 螺 [ 苯并 [2,1-b:3,4-c']二呋喃-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯
1'-(第三丁氧基羰基)-3',3'-二氟-7-(羥甲基)-2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]-6-羧酸(1.6 g，4.01 mmol，1.0當量)及活性二氧化錳(6.97 g，80.1 mmol，20.0當量)於DCM (30.0 mL)中之溶液，係於室溫下攪拌16小時。經由短管柱過濾後，收集濾液並在減壓下濃縮，得到呈無色油狀物之2,2-二氟-8-羥基-6-側氧基-6,8-二氫-2H-螺[苯并[2,1-b:3,4-c']二呋喃-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(1.5 g，產率96.6%)。粗產物未經純化直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI): C 19H 21F 2NO 6之分子量計算值：397.37；m/z實驗值：398.1 [M+H] +。 步驟 H ： 7-((S)-1- 胺基 -5-( 第三丁氧基 )-1,5- 二側氧基戊烷 -2- 基 )-3',3'- 二氟 -6- 側氧基 -7,8- 二氫 -2H,6H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-1'- 羧酸第三丁酯
向3',3'-二氟-8-羥基-6-側氧基-6,8-二氫-2H-螺[苯并[2,1-b:3,4-c']二呋喃-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(1.60 g，4.03 mmol，1.0當量)和( S)-4,5-二胺基-5-側氧基戊酸第三丁酯氯化氫(1.92 g，8.05 mmol，2.0當量)於 DMF(30.0 mL)中之溶液中，加入醋酸(2.42 g，2.32 mL，40.3 mmol，10.0當量)，並將反應混合物在40℃下攪拌2小時。將三乙醯氧基硼氫化鈉(2.56 g，1.79 mL，12.1 mmol，3.0當量)添加至上述混合物中，且將所得混合物在40℃下攪拌16小時。在冷卻至室溫之後，將混合物用EA (100 mL)稀釋，用濃鹽水(100 mL×3)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物用快速管柱層析法在矽膠上純化(乙酸乙酯於石油醚中，0%至90%)，得到呈白色固體之7-(( S)-1-胺基-5-(第三丁氧基)-1,5-二側氧基戊烷-2-基)-3',3'-二氟-6-側氧基-7,8-二氫-2H,6H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(1.80 g，產率79%)。LC-MS (ESI): C 28H 37F 2N 3O 7之分子量計算值：565.61；m/z實驗值：566.4 [M+H] +。 步驟 I ： (3S)-3-(3',3'- 二氟 -6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮苯磺酸酯
向7-(( S)-1-胺基-5-(第三丁氧基)-1,5-二側氧基戊烷-2-基)-3',3'-二氟-6-側氧基-7,8-二氫-2H,6H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(1.80 g，3.18 mmol，1.0當量)於MeCN (30.0 mL)之溶液中，加入無水苯磺酸(1.51 g，9.55 mmol，3.0當量)，並將反應混合物在N 2、90℃下攪拌7小時。在冷卻至室溫之後，將混合物濃縮，殘餘物用乙腈(30 mL)漿化，得到呈白色固體之(3 S)-3-(3',3'-二氟-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸酯(1.20 g，產率68%)。LC-MS (ESI): C 19H 19F 2N 3O 4之分子量計算值：391.37；m/z實驗值：392.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.99 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 9.48 (s, 2H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.46 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 3H), 5.17 - 4.99 (m, 2H), 4.74 - 4.66 (m, 1H), 4.43 (t, J= 17.2 Hz, 1H), 4.27 (t, J= 17.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.72 (m, 2H), 3.40 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 3.06 - 2.88 (m, 2H), 2.60 - 2.58 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.01 - 1.98 (m, 1H)。 中間物 B12 ： 1-(4- 氯苯基 )-5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醛 步驟 A ： (Z)-2-( 乙氧基伸甲基 )-4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸 乙酯
將4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯(1.00 g，5.43 mmol，1.0當量)及醋酸酐(1.66 g，1.54 mL，16.3 mmol，3.0當量)於原甲酸三乙酯(8.00 mL)中之混合物在130℃下攪拌4小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀物之(Z)-2-(乙氧基伸甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯(1.20 g，產率92%)。粗產物未經進一步純化直接用於下一步驟中。LC-MS: 常規條件下未顯示離子信號。LC-MS (ESI): C 9H 11F 3O 4之分子量計算值：240.06；m/z實驗值：241.1 [M+H] +。 步驟 B ： 1-(4- 氯苯基 )-5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 羧酸乙酯
在室溫下，向(Z)-2-(乙氧基伸甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯(1.20 g，5.00 mmol，1.0當量)於EtOH(30.0 mL)中的溶液中，加入三乙胺(607 mg，836 µL，6.00 mmol，1.2當量)和(4-氯苯基)肼氯化氫(1.07 g，6.00 mmol，1.2當量)。將混合物加熱至100℃持續5小時。在蒸發之後，將殘餘物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，用濃鹽水(30 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。粗產物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(PE/EA= 50/1)，得到呈黃色固體之1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(723 mg，產率45%)。LC-MS (ESI): C 11H 8D 2F 2N 2O之分子量計算值：318.04；m/z實驗值：319.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.32 (s, 1H), 7.69 - 7.66 (m, 2H), 7.63 - 7.60 (m, 2H), 4.32 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 步驟 C ： (1-(4- 氯苯基 )-5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲醇
在0℃下，向1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(350 mg，1.10 mmol，1.0當量)於THF (10.0 mL)之溶液中，添加氫化鋁鋰(83.4 mg，2.20 mmol，20當量)。在0℃下攪拌反應混合物20分鐘。反應混合物藉由Na 2SO 4 . 10H 2O謹慎中止反應並攪拌30分鐘。過濾後，濾液以水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物用水(20 mL)及濃鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到黃色油狀物之(1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(300 mg，產率98%)。粗產物未經進一步純化直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI): C 11H 8ClF 3N 2O之分子量計算值：276.03；m/z實驗值：277.1 [M+H] +。 步驟 D ： 1-(4- 氯苯基 )-5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醛
在室溫下，向1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(300 mg，1.08 mmol，1.0當量)於DMSO (10.0 mL)之溶液中，添加IBX (759 mg，2.71 mmol，2.5當量)。在25℃下攪拌反應混合物30分鐘。反應混合物用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物以飽和Na 2S 2O 3溶液(30 mL)、飽和NaHCO 3溶液(30 mL)及濃鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。粗產物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(PE/EA = 20/1)，提供呈黃色固體之1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛(227 mg，產率76%)。LC-MS (ESI): C 11H 6ClF 3N 2O之分子量計算值：274.01；m/z實驗值：275.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.07 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 8.8 Hz, 2H)。 中間物 B13 ： 3-(4- 氯苯基 ) 異噁唑 -5- 甲醛 步驟 A ： (Z)-4- 氯苯甲醛肟
4-氯苯甲醛(6.00 g，42.7 mmol，1.0當量)、羥基氯化銨(2.97 g，42.7 mmol，1.0當量)及Cs 2CO 3(2.26 g，21.3 mmol，0.5當量)於MeOH (36.0 mL)及H 2O (18.00 mL)中之混合物，在30℃下攪拌3小時。反應混合物以水(30 mL)中止反應且用EtOAc (100 mL×3)萃取。有機層以無水Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(乙酸乙酯於石油醚中，自0至20%)，得到呈白色固體之(Z)-4-氯苯甲醛肟(5 g，產率75%)。LC-MS (ESI): C 7H 6ClNO之分子量計算值：155.01；m/z實驗值：156.0 [M+H] +。 步驟 B ： (E)-4- 氯 -N- 羥基苯甲醯氯
向(Z)-4-氯苯甲醛肟(1.00 g，6.43 mmol，1當量)於DMF (20 mL)中之溶液中，添加NCS (171.6 mg，1.286 mmol，0.2當量)。之後分次小量添加NCS (686.4 mg，5.144 mmol，0.8當量)，所得混合物在30℃下攪拌24小時。反應混合物以水(100 mL)中止反應，且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將有機層以濃鹽水(50 mL×4)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(乙酸乙酯於石油醚中，0至20%)，得到呈白色固體之(E)-4-氯-N-羥基苯甲醯氯(0.8 g，產率66%)。LC-MS (ESI): C 7H 5Cl 2NO之分子量計算值：188.97；m/z實驗值：190.0 [M+H] +。 步驟 C ： (3-(4- 氯苯基 ) 異噁唑 -5- 基 ) 甲醇
向(E)-4-氯-N-羥基苯甲醯氯(0.6 g，3.2 mmol，1.0當量)及丙炔醇(0.19 g，3.5 mmol，1.1當量)於 t-BuOH (5.0 mL)及H 2O (5.0 mL)中之溶液中，添加抗壞血酸鈉(63.0 mg，0.32 mmol，0.1當量)及硫酸銅(II)五水合物(24 mg，95.0 µmol，0.03當量)。混合物攪拌30分鐘。之後將KOCO 3(961 mg，9.6 mmol，3.0當量)添加至上述混合物中，且將所得混合物在30℃下攪拌1.5小時。將反應混合物以水(30 mL)中止反應，且用EtOAc (30 mL×3)萃取。有機層以濃鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(乙酸乙酯/石油醚，自0至35%)，得到呈白色固體之(3-(4-氯苯基)異噁唑-5-基)甲醇(0.38 g，產率57%)。LC-MS (ESI): C 10H 8ClNO 2之分子量計算值：209.02；m/z實驗值：210.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.88 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.73 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J= 6.0 Hz, 2H)。 步驟 D ： 3-(4- 氯苯基 ) 異噁唑 -5- 甲醛
向(3-(4-氯苯基)異噁唑-5-基)甲醇(120 mg，572 µmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中，添加Dess-Martin過碘烷(267 mg，630 µmol，1.1當量)。將混合物在室溫下攪拌2小時。反應用EA (60 mL)稀釋，用飽和NaS 2O 3水溶液(30 mL)、飽和NaHCO 3水溶液(30 mL)及濃鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備級TLC (EA/PE = 1/10)純化，得到呈黃色固體之3-(4-氯苯基)異噁唑-5-甲醛(100 mg，產率84%)。LC-MS (ESI): C 10H 6ClNO 2之分子量計算值：207.01；m/z實驗值：未發現MS信號。 中間物 B14 ： 3-(4- 氯苯基 ) 異噻唑 -5- 甲醛 步驟 A ： 3-(4- 氯苯基 ) 異噻唑
向3-溴異噻唑(100 mg，610 µmol，1.0當量)、(4-氯苯基)硼酸(143 mg，915 µmol，1.5當量)、四(三苯基膦)鈀(o) (70.5 mg，61.0 µmol，0.1當量)和碳酸鉀 (169 mg，1.2 mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(6.0 mL)和H 2O (1.0 mL)之溶液中，在N 2、80℃下攪拌4小時。冷卻至室溫之後，將混合物用DCM (50 mL)稀釋且過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由製備級TLC (EA/PE = 1/10)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之3-(4-氯苯基)異噻唑 (82.0 mg，產率68%)。LC-MS (ESI): C 9H 6ClNS之分子量計算值：195.0；m/z實驗值：196.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.18 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.98 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 2H)。 步驟 B ： 3-(4- 氯苯基 ) 異噻唑 -5- 甲醛
在N 2、-78℃下，向3-(4-氯苯基)異噻唑 (50.0 mg，256 µmol，1.0當量)於無水THF (5.0 mL)中的混合物中，加入正丁基鋰(2.5 M於正己烷中)(0.16 mL，384 µmol，1.5當量)，混合物在該溫度下攪拌30分鐘。之後將無水DMF(93.4 mg，1.3 mmol，5.0當量)添加到上述混合物中，並將所得混合物在N 2、-78℃下攪拌30分鐘。混合物藉由添加飽和NH 4Cl水溶液(20 mL)來中止反應、攪拌15分鐘，並用EA (20 mL×4)萃取。將有機層以濃鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮。藉由製備級TLC (EA/PE = 1/10)純化殘餘物，得到呈黃色固體之3-(4-氯苯基)異噻唑-5-甲醛(28.0 mg，產率49%)。LC-MS (ESI): C 10H 6ClNOS之分子量計算值：223.0；m/z實驗值：224.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.19 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.11 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J= 8.8 Hz, 2H)。 中間物 B15 ： 3- 氯 -1-(4- 氯苯基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醛
在0℃下，將POCl 3(5.51 g，3.35 mL，36.0 mmol，7.0當量)逐滴添加至DMF (10.0 mL)中，將反應混合物在0℃下攪拌5分鐘。將1-(4-氯苯基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮(1.00 g，5.14 mmol，1.0當量)添加至上述混合物中，將所得反應混合物加熱至105℃並攪拌16小時。在冷卻至室溫之後，將混合物倒入碎冰中且沉澱出褐色固體。藉由過濾收集固體，用水(30 mL)洗滌。將固體濾餅溶解於DCM(150 mL)中，用濃鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(DCM/MeOH=10/1)，得到呈黃色固體之3-氯-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(40.0 mg，產率3%)。LC-MS (ESI): C 10H 8N 2O之分子量計算值：172.19；m/z無質譜訊號。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.87 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.92 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 8.8 Hz, 2H)。 中間物 B16 ： 1-(4- 氯苯基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醛
3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛 (50.0 mg，305 µmol，1.0當量)、二醋酸銅(111 mg，609 µmol，2.0當量)、(4-氯苯基)硼酸(71.5 mg，457 µmol，1.5當量)、2,2'-聯吡啶(95.2 mg，609 µmol，2.0當量)和碳酸鈉(161 mg，1.5 mmol，5.0當量)於DCE (6.0 mL)中之溶液，係於O 2、70℃下攪拌5小時。在冷卻至室溫之後，將混合物過濾且用水(20 m)中止反應，且用DCM (20 mL×3)萃取。將有機層以濃鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮。粗產物藉由製備級TLC (EA/PE = 3/1)純化，得到呈白色固體之1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛(34.0 mg，產率41%)。LC-MS (ESI): C 11H 6ClF 3N 2O之分子量計算值：274.0；m/z無信號。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.98 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.98 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 8.8 Hz, 2H)。 中間物 B17 ： 1-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醛
向1H-吡唑-4-甲醛(1.95 g，20.3 mmol，1.0當量)和 Cs 2CO 3(13.2 g，40.5 mmol，2.0當量)於DMF (5.00 mL)中的溶液中，加入4-(溴甲基)四氫-2H-吡喃 (5.44 g，30.4 mmol，1.5當量)。將反應混合物在80℃下攪拌16小時。在冷卻至室溫之後，將混合物用EA (100 mL)稀釋，用濃鹽水(50 mL×4)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。殘餘物以快速管柱層析法在矽膠上純化(PE/EA=1/1)，得到呈黃色固體之1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醛(2 g，產率50%)。LC-MS (ESI): C 10H 14N 2O 2之分子量計算值：194.11；m/z實驗值：195.1 [M+H] +。 中間物 B18 ： 6-( 溴甲基 -d 2)-2- 甲基 -2H- 吲唑 步驟 A ： (2- 甲基 -2H- 吲唑 -6- 基 ) 甲 -d 2- 醇
在0℃下，向2-甲基-2H-吲唑-6-羧酸甲酯(400 mg，2.10 mmol，1.0當量)於THF(8.00 mL)之溶液中，分次加入LiAlD 4(88.3 mg，2.10 mmol，1.0當量)，並將反應混合物在0℃下攪拌0.5小時。反應混合物用EtOAc (30 mL)稀釋，謹慎地用硫酸鈉十水合物中止反應，且攪拌0.5小時。過濾後，將濾液減壓濃縮，得到呈黃色油狀物之(2-甲基-2H-吲唑-6-基)甲- d 2-醇(340 mg，產率98%)。LC-MS (ESI): C 9H 8D 2N 2O之分子量計算值：164.20；m/z實驗值：165.1 [M+H] +。 步驟 B ： 6-( 溴甲基 -d 2)-2- 甲基 -2H- 吲唑
向(2-甲基-2H-吲唑-6-基)甲- d 2-醇(340 mg，2.07 mmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中，添加三苯基膦(815 mg，3.11 mmol，1.5當量)，且將混合物在50℃、大氣下攪拌5分鐘。之後將CBr 4(1.03 g，3.11 mmol，1.5當量)於DCM (5.0 mL)之溶液添加至上述混合物中，且將反應混合物在50℃下攪拌2小時。在蒸發之後，殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(PE/EA = 2/1)，得到呈黃色固體之6-(溴甲基-d 2)-2-甲基-2H-吲唑(100 mg，產率21%)。LC-MS (ESI): C 9H 7D 2BrN 2之分子量計算值：226.01；m/z實驗值：227.0 [M+H] +。 中間物 B19 ： 6-( 溴甲基 -d 2)-1- 甲基 -1H- 吲唑 步驟 A ： 1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 羧酸甲酯和 2- 甲基 -2H- 吲唑 -6- 羧酸甲酯
向1H-吲唑-6-羧酸甲酯(2.00 g，11.4 mmol，1.0當量)及碘甲烷(4.83 g，34.1 mmol，3.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液中，添加碳酸銫(7.40 g，22.7 mmol，2.0當量)，並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。過濾之後，將濾液以EtOAc (100 mL)稀釋並用濃鹽水(30 mL×5)洗滌。有機層以無水Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(PE/EA = 1/1)，獲得呈黃色固體之1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯((1.35 g，產率62%)，以及呈黃色油狀物之2-甲基-2H-吲唑-6-羧酸甲酯(800 mg，產率37%)。
1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯：LC-MS (ESI): C 10H 10N 2O 2之分子量計算值：190.20；m/z實驗值：191.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.30 (s, 3H), 8.17 (s, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 1H), 7.70 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.91 (s, 3H)。
2-甲基-2H-吲唑-6-羧酸甲酯：LC-MS (ESI): C 10H 10N 2O 2之分子量計算值：190.20；m/z實驗值：191.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.46 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 8.8, 1.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)。 步驟 B ： (1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 甲 -d 2- 醇
在0℃下，向1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(700 mg，3.68 mmol，1.0當量)於THF(20 mL)的溶液中，分次加入LiAlD 4(155 mg，3.68 mmol，1.0當量)，並將反應混合物在0℃下攪拌0.5小時。用EtOAc (50 mL)稀釋反應，用硫酸鈉十水合物中止反應，且攪拌0.5小時。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色固體之(1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲-d 2-醇(600 mg，產率99%)。LC-MS (ESI): C 9H 8D 2N 2O之分子量計算值：164.20；m/z實驗值：165.1 [M+H] +。 步驟 C ： 6-( 溴甲基 -d 2)-1- 甲基 -1H- 吲唑
向(1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲-d 2-醇(500 mg，3.05 mmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中，添加三苯基膦(1.20 g，4.57 mmol，1.5當量)，且將混合溶液在50℃、大氣下攪拌5分鐘。之後將CBr 4(1.51 g，4.57 mmol，1.5當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液逐滴添加至上述混合物中，且將所得反應混合物在50℃下攪拌2小時。在蒸發之後，殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(PE/EA = 2/1)，獲得呈黃色固體之6-(溴甲基-d 2)-1-甲基-1H-吲唑(300 mg，產率43%)。LC-MS (ESI): C 9H 7D 2BrN 2之分子量計算值：226.01；m/z實驗值：227.0 [M+H] +。 中間物 B20 ： 4-(3-( 溴甲基 -d 2) 苯基 )-1-( 甲基 -d 3)-1H- 吡唑 步驟 A ： 4- 溴 -1-( 甲基 -d 3)-1H- 吡唑
向4-溴-1H-吡唑(1.00 g，6.80 mmol，1.0當量)於DMF (5.00 mL)中之溶液中，添加Cs 2CO 3(4.43 g，13.6 mmol，2.0當量)及碘甲烷- d 3(635 µL，10.2 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在過濾之後，將混合物用EA (30 mL)稀釋，用濃鹽水(20 mL×4)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾且減壓濃縮，得到呈黃色油狀物之4-溴-1-(甲基-d 3)-1H-吡唑(1.10 g，產率98%)。LC-MS (ESI): C 4H 2D 3BrN 2之分子量計算值：162.99；m/z實驗值：164.1 [M+H] +。 步驟 B ： 3-(1-( 甲基 -d 3)-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯甲酸甲酯
向4-溴-1-(甲基-d3)-1H-吡唑(500 mg，3.05 mmol，1.0當量)、(3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(658 mg，3.66 mmol，1.2當量)和碳酸鉀 (1.26 g, 9.15 mmol, 3.0當量)於1,4-二噁烷(10.0 mL)和水(0.10 mL)之溶液中，添加Pd(dppf)Cl 2(249 mg，305 µmol，0.1當量)。將反應混合物在N 2、100℃下攪拌2小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物過濾且將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由快速管柱層析在矽膠上純化(EA/PE = 1/1)，得到呈黃色油狀物之3-(1-(甲基-d 3)-1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯(400 mg，產率60%)。LC-MS (ESI): C 12H 9D 3N 2O 2之分子量計算值：219.11；m/z實驗值：220.2 [M+H] +。 步驟 C ： (3-(1-( 甲基 -d 3)-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 ) 甲 -d 2- 醇
在0℃下，向3-(1-(甲基- d 3)-1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯(400 mg，1.82 mmol，1.0當量)於THF (10.0 mL)中之溶液中，添加LiAlD 4(153 mg，3.65 mmol，2.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌40分鐘。將混合物謹慎地用硫酸鈉十水合物(500 mg)中止反應且過濾。濾液在減壓下濃縮，得到呈白色固體之(3-(1-(甲基-d 3)-1H-吡唑-4-基)苯基)甲-d 2-醇(300 mg，產率85%)。LC-MS (ESI): C 11H 7D 5N 2O之分子量計算值：193.12；m/z實驗值：194.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.69 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.14 (d, J= 7.4 Hz, 1H)。 步驟 D ： 4-(3-( 溴甲基 -d 2) 苯基 )-1-( 甲基 -d 3)-1H- 吡唑
在N 2下，向(3-(1-(甲基- d 3)-1H-吡唑-4-基)苯基)甲- d 2-醇(300 mg，1.55 mmol，1.0當量)及三苯基膦(611 mg，2.33 mmol，1.5當量)於DCM (5.00 mL)中之溶液中，添加CBr 4(772 mg，2.33 mmol，1.5當量)。將反應混合物在50℃下攪拌2小時。在蒸發之後，殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(EA/PE = 1/1)，得到呈白色固體之4-(3-(溴甲基-d 2)苯基)-1-(甲基-d 3)-1H-吡唑(350 mg，產率88%)。LC-MS (ESI): C 11H 6D 5BrN 2之分子量計算值：255.04；m/z實驗值：256.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.15 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 7.6 Hz, 1H)。 中間物 B21 ： 4-(3-( 溴甲基 -d 2) 苯基 )-1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 步驟 A ： 3-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯甲酸甲酯
向4-溴-1-(二氟甲基)-1H-吡唑(500 mg，2.54 mmol，1.0當量)、(3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(548 mg，3.05 mmol，1.2當量)和碳酸銫(2.48 g，7.61 mmol，3.0當量)於1,4-二噁烷(20.0 mL)和水(5.00 mL)之溶液中，加入1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(186 mg，254 µmol，1.0當量)。在氮氣、90℃下攪拌反應混合物2小時。在冷卻至室溫之後，將混合物過濾且濾液減壓濃縮。粗產物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(PE/EA=20/1)，得到呈黃色油狀物之3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯(580 mg，產率90%)。LC-MS (ESI): C 12H 10F 2N 2O 2之分子量計算值：252.07；m/z實驗值：253.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.87 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.24 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 8.02 - 7.97 (m, 1H), 7.89 - 7.87 (m, 1H), 7.86 (t, J= 67.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H)。 步驟 B ： (3-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 ) 甲 -d 2- 醇
在0℃下，向3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯(200 mg，793 µmol，1.0當量)於無水THF (10.0 mL)中之溶液中，添加LiAlD 4(66.6 mg，1.59 mmol，2.0當量)。在0℃下攪拌反應混合物20分鐘。用Na 2SO 4.10H 2O謹慎中止反應混合物並攪拌30分鐘。過濾後，以水稀釋濾液且用乙酸乙酯(25 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物用水(30 mL)及濃鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。粗產物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(PE/EA = 4/1)，提供呈黃色油狀物之(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)甲-d 2-醇(158 mg，產率88%)。LC-MS (ESI): C11H8D2F2N2O之分子量計算值：226.09；m/z實驗值：227.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.72 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.93 (t, J= 67.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 2H), 7.41 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 5.22 (s, 1H)。 步驟 C ： 4-(3-( 溴甲基 -d 2) 苯基 )-1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑
向(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)甲- d 2-醇(145 mg，641 µmol，1.0當量)於DCM (10.0 mL)之溶液中，添加三苯基膦(252 mg，961 µmol，1.5當量)及四溴化碳(319 mg，961 µmol，1.5當量)。將反應混合物在50℃下攪拌1小時。在冷卻至室溫之後，用DCM (20 mL)稀釋反應混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)、水(20 mL)及濃鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備級TLC純化(PE/EA = 10/1)，得到呈白色固體之4-(3-(溴甲基- d 2)苯基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑(172 mg，產率93%)。LC-MS (ESI): C 11H 7D 2BrF 2N 2之分子量計算值：288.00；m/z實驗值：289.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.75 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.85 (t, J= 59.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H)。 中間物 B22 ： 4-(3-( 溴甲基 -d 2) 苯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 步驟 A ： 3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯甲酸甲酯
向4-溴-1-甲基-1H-吡唑(6.00 g，37.3 mmol，1.0當量)、(3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(8.05 g，44.7 mmol，1.2當量)及碳酸鉀(15.5 g，112 mmol，3.0當量)於1,4-二噁烷(80.0 mL)及水(8.00 mL)中之溶液中，添加Pd(dppf)Cl 2(1.52 g，1.86 mmol，0.05當量)。將反應混合物在N 2、100℃下攪拌3小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物過濾且將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(乙酸乙酯於石油醚中，50% v/v)，得到呈黃色油狀物之3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯(6.50 g，產率80%)。LC-MS (ESI): C 12H 12N 2O 2之分子量計算值：216.09；m/z實驗值：217.1 [M+H] +。 步驟 B ： (3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 ) 甲 -d 2- 醇
在0℃下，向3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯(7.50 g，34.7 mmol，1.0當量)於無水THF (50.0 mL)中之溶液中，分次添加LiAlD 4(2.18 g，52.0 mmol，1.5當量)。將反應混合物在0℃下攪拌40分鐘。之後謹慎地將硫酸鈉十水合物(5 g)添加至上述混合物中並過濾。濾液在減壓下濃縮，得到呈白色固體之(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)甲-d 2-醇(5.30g，產率80%)。LC-MS(ESI): C 11H 10D 2N 2O之分子量計算值：190.11；m/z實驗值：191.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.70 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.15 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H)。 步驟 C ： 4-(3-( 溴甲基 -d 2) 苯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑
在室溫下，向(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)甲-d 2-醇(500 mg，2.63 mmol，1.0當量)於DCM (10.0 mL)之溶液中，添加三苯基膦(1.03 g，3.94 mmol，1.5當量)。之後在N 2下，將過溴甲烷(1.31 g，3.94 mmol，1.5當量)於DCM (3 mL)中之溶液添加至上述混合物中，且將所得混合物在N 2、50℃下攪拌2小時。在蒸發之後，殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(乙酸乙酯/石油醚，17% v/v)，得到呈白色固體之4-(3-(溴甲基-d2)苯基)-1-甲基-1H-吡唑(490 mg，產率約74%)。LC-MS (ESI): C 11H 9D 2BrN 2之分子量計算值：252.02；m/z實驗值：253.2 [M+H] +。 中間物 B23 ： 3-(1-( 甲基 - d 3 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯甲醛 步驟 A ： 4- 溴 -1-( 甲基 -d 3)-1H- 吡唑
向4-溴-1H-吡唑(3.00 g，20.4 mmol，1.0當量)於DMF(60.0 mL)中之溶液中，加入碳酸銫(13.3 g，40.8 mmol，2.0當量)，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。之後將CD 3I (5.92 g，2.54 mL，40.8 mmol，2.0當量)滴加到上述混合物中，並將所得反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用EA(200 mL)稀釋並過濾。將濾液用濃鹽水(100 mL×5)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之4-溴-1-(甲基- d 3)-1H-吡唑(2.40 g，產率72%)。LC-MS (ESI): C 4H 2D 3BrN 2之分子量計算值：162.98；m/z實驗值:164.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.85 (s, 1H), 7.44 (s, 1H)。 步驟 B ： 3-(1-( 甲基 -d 3)-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯甲醛
向(3-甲醯基苯基)硼酸(2.00 g，13.3 mmol，1.0當量)、4-溴-1-(甲基- d 3)-1H-吡唑(2.84 g，17.3 mmol，1.3當量)及碳酸銫(13.0 g，40.0 mmol，3.0當量)於1,4-二噁烷(70.0 mL)及水(20.0 mL)之溶液中，添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) (976 mg，1.33 mmol，0.1當量)。在氮氣、90℃下攪拌反應混合物1小時。在冷卻至室溫後，將混合物過濾且濾液經減壓濃縮。粗產物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(PE/EA = 2/1)，得到呈黃色油狀物之3-(1-(甲基- d 3)-1H-吡唑-4-基)苯甲醛(1.85 g，產率73%)。LC-MS (ESI): C 11H 7D 3N 2O之分子量計算值：189.10；m/z實驗值：190.1 [M+H] + 。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.03 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 1H), 7.73 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J= 7.6 Hz, 1H)。 中間物 B24 ： 4-(4- 甲醯基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲腈
在0℃下，向1H-吡唑-4-甲醛(5.0 g，52.0 mmol，1.0當量)於DMF (50 mL)中之溶液中，添加NaH (60%懸浮在油中) (1.5 g，62.4 mmol，1.2當量)。將反應混合物在0℃下攪拌0.5小時。將4-氟苯甲腈(6.9 g，57.2 mmol，1.1當量)添加至上述混合物中，且將反應混合物在25℃下攪拌16小時。混合物用H 2O (100 mL)中止反應，並以EtOAc (50 mL×3)萃取。有機層以濃鹽水(100 mL×4)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(PE/EA = 2/1)，以得到呈白色固體之4-(4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(3.0 g，產率29%)。LC-MS (ESI): C 11H 7N 3O之分子量計算值：197.06；m/z觀察值:無質譜訊號 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.94 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.05 (d, J= 8.8 Hz, 2H)。 中間物 B25 ： 2- 側氧基吲哚啉 -5- 甲醛 步驟 A ： 5- 乙烯基吲哚啉 -2- 酮
向5-溴吲哚啉-2-酮(1.0 g，4.72 mmol，1.0當量)及乙烯基三氟硼酸鉀(948 mg，7.07 mmol，1.5當量)於1,4-二噁烷(20.0 mL)及H 2O (2.00 mL)之混合物中，添加Pd(PPh 3) 4(545 mg，472 mmol，0.1當量)及Na 2CO 3(1.50 g，14.1 mmol，3.0當量)。將反應混合物在N 2、100℃下攪拌4小時。在冷卻至室溫之後，將混合物過濾，且濾液用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用濃鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(PE/EtOAc = 1/1)，得到呈棕色固體之5-乙烯基吲哚啉-2-酮(500 mg，產率66%)。LC-MS (ESI): C 10H 9NO之分子量計算值：159.07；m/z實驗值：160.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.42 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.66 (dd, J= 17.6, 10.8 Hz, 1H), 5.66 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 5.09 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H)。 步驟 B ： 2- 側氧基吲哚啉 -5- 甲醛
在-78℃下，將臭氧在5-乙烯基吲哚啉-2-酮(200 mg，1.26 mmol，1.0當量)於DCM(10.0 mL)中的溶液中起泡1小時。完成後，過量的臭氧用氮自反應混合物沖洗出。之後將二甲基硫(5 mL)添加至上述混合物中，並攪拌反應混合物30分鐘。在蒸發之後，殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(PE/EA = 1/1)，得到呈淡黃色固體之2-側氧基吲哚啉-5-甲醛(180 mg，產率89%)。LC-MS (ESI): C 9H 7NO 2之分子量計算值：161.05；m/z實驗值：162.2 [M+H] +。 中間物 B26 ： 1-((2- 氯苯基 ) 磺醯基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醛
向1H-吡唑-4-甲醛(500 mg，5.20 mmol，1.0當量)及三乙胺(796 µL，5.72 mmol，1.1當量)於DCM (5.00 mL)中之溶液中，分次添加2-氯苯磺醯氯(1.10 g，5.20 mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在過濾之後，在減壓下濃縮混合物，殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(EA/PE = 1/10)，得到呈黃色固體之1-((2-氯苯基)磺醯基)-1H-吡唑-4-甲醛(780 mg，產率55%)。LC-MS (ESI): C 10H 7ClN 2O 3S之分子量計算值：269.99；m/z實驗值：271.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.94 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.36 - 8.28 (m, 2H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.81 - 7.68 (m, 2H)。 中間物 B27 ： 3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯甲醛
向3-溴苯甲醛(5.00 g，27.0 mmol，1.0當量)、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(4.08 g，32.4 mmol，1.2當量)及碳酸銫(26.4 g，81.1 mmol，3.0當量)於1,4-二噁烷(100 mL)和水(30.0 mL)之溶液中，添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(1.98 g，2.70 mmol，0.1當量)。將反應混合物在氮氣、95℃下攪拌2小時。在冷卻至室溫後，將混合物過濾且減壓濃縮濾液。粗產物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(PE/EA = 1/1)，得到呈黃色油狀物之3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醛(4.00 g，產率79%)。LC-MS (ESI): C 11H 10N 2O之分子量計算值：186.08；m/z實驗值：187. [M+H] ＋。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.03 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H)。 中間物 B28 ： 3-(1-( 氧雜環丁 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯甲醛 步驟 A ： 4- 溴 -1-( 氧雜環丁 -3- 基 )-1H- 吡唑
將4-溴-1H-吡唑(500 mg，3.40 mmol，1.0當量)、3-碘氧雜環丁烷(626 mg，3.40 mmol，1.0當量)及碳酸銫(1.11 g，3.40 mmol，1.0當量)於DMF (5.00 mL)中之混合物於100℃下攪拌18小時。在冷卻至室溫之後，反應混合物以水(30 mL)中止反應，且用DCM (40 mL×3)萃取。將有機層用濃鹽水(30 mL×4)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之4-溴-1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吡唑(620 mg，產率89%)。LC-MS (ESI): C 6H 7BrN 2O之分子量計算值：203.04；m/z實驗值:無質譜信號。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.95 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.59 - 5.51 (m, 1H), 4.91 - 4.82 (m, 4H)。 步驟 B ： 3-(1-( 氧雜環丁 -3- 基)-1H-吡唑-4-基)苯甲醛
4-溴-1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吡唑(620 mg，3.05 mmol，1.0當量)、(3-甲醯基苯基)硼酸(916 mg，6.11 mmol，2.0當量)、Cs 2CO 3(1.99 g，6.11 mmol，2.0當量)，及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) (223 mg，305 µmol，0.1當量)於1,4-二噁烷(10.0 mL)和H 2O (1.00 mL)之溶液中，在N 2環境、95℃攪拌18小時。在冷卻至室溫之後，反應混合物以水(10 mL)中止反應且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將有機層以濃鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(甲醇於二氯甲烷中，自0至5%)，得到呈黃色固體3-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲醛(500 mg，產率68%)。LC-MS (ESI): C 13H 12N 2O 2之分子量計算值：228.25；m/z實驗值：229.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.04 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.96 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 5.65 - 5.57 (m, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 4H)。 中間物 B29 ： 3- 側氧基異吲哚啉 -5- 甲醛
該中間物係根據Journal of Pharmaceutical Science & Technology (2010), 2(12), 380-390所述之流程製備，為白色固體。分析數據與文獻中的報導一致。 中間物 B30a ： 1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 甲醛 中間物 B30b ： 2- 甲基 -2H- 吲唑 -6- 甲醛
向1H-吲唑-6-甲醛(1.00 g，6.84 mmol，1.0當量)及K 2CO 3(1.89 g，13.7 mmol，2.0當量)於DMF (10.0 mL)中之溶液中，添加MeI (1.46 g，10.3 mmol，1.5當量)，且將混合物在30℃下攪拌2小時。用H 2O (30 mL)稀釋反應混合物，用濃鹽水洗滌且用EA (30 ml×3)萃取。將有機相用濃鹽水(30 mL×4)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(乙酸乙酯於石油醚中，自0%至v/v)，得到呈黃色固體之1-甲基-1H-吲唑-6-甲醛(600 mg，產率54%)，以及2-甲基-2H-吲唑-6-甲醛(360 mg，產率32%)。
INT B30a，1-甲基-1H-吲唑-6-甲醛：LC-MS (ESI): C 9H 8N 2O之分子量計算值：160.06；m/z實驗值：161.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.14 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H)。
INT B30b: 2-甲基-2H-吲唑-6-甲醛：LC-MS (ESI): C 9H 8N 2O之分子量計算值：160.06；m/z實驗值：161.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.05 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.85 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H)。 中間物 B31a ： 1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 甲醛 中間物 B31b ： 2- 甲基 -2H- 吲唑 -7- 甲醛
向1H-吲唑-7-甲醛(300 mg，2.05 mmol，1.0當量)於DMF (6.00 mL)中之溶液中，添加碳酸鉀(851 mg，6.16 mmol，3.0當量)及碘甲烷(583 mg，4.11 mmol，2.0當量)。將反應在N 2環境、室溫下攪拌2小時。在過濾之後，將濾液用H 2O (15 mL)稀釋且用EA (15 mL×3)萃取。有機層以濃鹽水(15 mL×4)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。殘餘物經製備級HPLC純化，使用YMC-Actus Triart C18 (5 um, 20×250 mm)，動相為5-95% ACN之水溶液(0.1% TFA)，歷時20分鐘，之後在100% ACN下保持2分鐘，流速為25 mL/min，得到呈黃色固體之2-甲基-2H-吲唑-7-甲醛 (60 mg，產率11%)，以及呈白色固體之1-甲基-1H-吲唑-7-甲醛 (110 mg，產率20.1%)。
INT B31a，2-甲基-2H-吲唑-7-甲醛：LC-MS (ESI): C 9H 8N 2O之分子量計算值：160.18；m/z實驗值：161.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.46 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.12 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H)。
INT B31b:1-甲基-1H-吲唑-7-甲醛: LC-MS (ESI): C 9H 8N 2O之分子量計算值：160.18；m/z實驗值：161.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.30 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (dd, J= 8.0, 1.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.25 (m, 1H), 4.36 (s, 3H)。 中間物 B32a ： 1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 甲醛 中間物 B32b ： 2- 甲基 -2H- 吲唑 -5- 甲醛
在0℃下，向1-甲基-1H-吲唑-5-甲醛(1.0 g，6.8 mmol，1.0當量)於DMF (20.0 mL)中之溶液中，添加碳酸鉀(2.8 g，20.5 mmol，3.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘。之後在0℃下將碘甲烷(1.9 g，13.7 mmol，2.0當量)滴加至上述混合物中。將混合物在25℃下攪拌50分鐘。用EA (150 mL)稀釋反應混合物且過濾。將濾液用濃鹽水(60 mL×5)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(EA/PE = 1/5至1/2)，得到 呈黃色固體之1-甲基-1H-吲唑-5-甲醛(0.8 g，產率72%)，以及呈白色固體之2-甲基-2H-吲唑-5-甲醛(0.3 g，28%)。
INT B32a，1-甲基-1H-吲唑-5-甲醛：LC-MS (ESI): C 9H 8N 2O之分子量計算值：160.08；m/z實驗值：161.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.03 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.87 (dd, J= 8.8, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H)。
INT B32b，2-甲基-2H-吲唑-5-甲醛：LC-MS (ESI): C 9H 8N 2O之分子量計算值：160.08；m/z實驗值：161.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.01 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 4.26 (s, 3H)。 中間物 B33a ： 1- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 甲醛 中間物 B33b ： 2- 甲基 -2H- 吲唑 -4- 甲醛
向1-甲基-1H-吲唑-4-甲醛(200 mg，1.36 mmol，1.0當量)於DMF (5.00 mL)中之攪拌混合物中，添加K 2CO 3(188 mg，1.36 mmol，2.0當量)及MeI (193 mg，85.0 µL，1.36 mmol，1.0當量)。將所得混合物在25℃下攪拌2小時。用H 2O (50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層以濃鹽水(50 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(PE/EtOAc = 1/1)，得到呈白色固體之2-甲基-2H-吲唑-4-甲醛(80.0 mg，產率36%)，及呈白色固體之1-甲基-1H-吲唑-4-甲醛(110 mg，產率50%)。
INT 33a: 1-甲基-1H-吲唑-4-甲醛：LC-MS (ESI): C 9H 8N 2O之分子量計算值：160.06；m/z實驗值：161.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.26 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 8.4, 7.0 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H)。
INT 33b: 2-甲基-2H-吲唑-4-甲醛：LC-MS (ESI): C 9H 8N 2O之分子量計算值：160.06；m/z實驗值：161.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.11 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.03 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.84 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 8.6, 7.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H)。 中間物 B34 ： 1-((1,1- 二氧化四氫 -2H- 噻喃 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醛 步驟A：(1,1-二氧化四氫-2H-噻喃-4-基)甲基甲磺酸酯
於N 2、0℃下，向4-(羥甲基)四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物(200 mg，1.22 mmol，1.0當量)及TEA (185 mg，255 μL，1.83 mmol，1.5當量)之DCM (5.00 mL)溶液中，逐滴添加MsCl (181 mg，123 μL，1.58 mmol，1.3當量)，且在0℃下攪拌混合物2小時。將混合物倒入水(6 mL)中且用DCM (20 mL×3)萃取。有機層以濃鹽水(20 mL×4)洗滌，經無水MgSO 4乾燥，且過濾。濾液在減壓下濃縮，得到呈白色固體之粗產物(1,1-二氧化四氫-2H-噻喃-4-基)甲基甲磺酸酯(150 mg，產率52%)。粗產物未經進一步純化直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI):C 7H 14O 5S 2之分子量計算值：242.02；m/z實驗值：無質譜。 步驟B：1-((1,1-二氧化四氫-2H-噻喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醛
向(1,1-二氧化四氫-2H-噻喃-4-基)甲基甲磺酸酯(150 mg，619 μmol，1.0當量)及Cs 2CO 3(504 mg，1.55 mmol，2.5當量)於DMF (5.0 mL)之溶液中，添加1H-吡唑-4-甲醛(71.4 mg，743 μmol，1.2當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時。過濾後，將濾液用水(15 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。將有機層以濃鹽水(15 mL×4)洗滌，經無水MgSO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備級TLC純化(DCM/MeOH = 10/1)，得到呈黃色固體之1-((1,1-二氧化四氫-2H-噻喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醛(50.0 mg，產率30%)。LC-MS (ESI): C 10H 14N 2O 3S之分子量計算值：242.07；m/z實驗值：243.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.80 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 4.17 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.12 - 3.07 (m, 4H), 1.85 - 1.82 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 3H)。 中間物 B35 ： 4-( 氯甲基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 羧酸苯甲酯 步驟 A ： 4- 伸甲基哌啶 -1- 羧酸苯甲酯
將4-伸甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(25 g, 126.9 mmol)之溶液，在室溫下於TFA/CH 2Cl 2(v/v=1:5)中攪拌2小時，且於真空中濃縮。將對應胺(12.3 g，126.8 mmol，1.0當量)溶解於THF中，並添加K 2CO 3(52.6 g，380.4 mmol，3.0當量)、氯甲酸苯甲酯(19.6 mL，139.5 mmol，1.10當量)。使反應混合物在23℃下攪拌隔夜。向所得懸浮液加入 NaHCO 3飽和水溶液，水相用CH 2Cl 2萃取。將合併之有機層以Na 2SO 4乾燥、過濾並真空濃縮。粗產物藉由管柱層析法在矽膠上純化，得到如標題化合物(19.0 g，76.9 mmol，80%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.40-7.27 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.51 (m, 4H), 2.20 (m, 4H)。 步驟 B ： 2- 羥基 -4- 伸甲基哌啶 -1- 羧酸苯甲酯
二氧化硒(7.9 g，71.4 mmol，0.55當量)懸浮於DCM (750 mL)中，之後於0℃下，添加第三丁基-氫過氧化物(24.6 g，272.8 mmol，2.10當量)及攪拌混合物30分鐘。向該混合物中添加4-伸甲基哌啶-1-羧酸苯甲酯(30.0 g，129.9 mmol，1當量)於DCM (100 mL)之溶液，混合物在0℃下攪拌1小時，並在20℃下再攪拌18小時。將冰片及10% w/v亞硫酸氫鈉(450 mL)添加至該溶液中。用DCM (150 mL×3)萃取水層，且合併之有機層用濃鹽水(200 mL×2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾且真空濃縮。粗產物經由矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯於石油醚中)。獲得所期望的呈淡黃色固體之2-羥基-4-伸甲基哌啶-1-羧酸苯甲酯(19.0 g，76.9 mmol，50%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.44-7.29 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.89 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.45-3.31 (m, 2H), 2.56-2.06 (m, 2H)。 步驟 C ： 4-( 氯甲基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 羧酸苯甲酯
將2-羥基-4-伸甲基哌啶-1-羧酸苯甲酯(19 g，76.9 mmol，1當量)及K 2CO 3(11.7 g，84.6 mmol，1.10當量)於甲苯(225 mL)中之溶液除氣並用Ar沖洗。在0℃下，分次加入SOCl 2(10.1 g，84.6 mmol，1.10當量)，之後將反應增加至40℃並再攪拌40分鐘。將反應混合物冷卻至0℃，並以預冷(0℃)之1N HCl (150 mL×2)、HCl (0.1 N，150 mL×2)、H 2O (150 mL×2)、濃鹽水(150 mL×2)洗滌，且以Na 2SO 4乾燥、過濾並於真空中濃縮。得到呈黃色油狀物之4-(氯甲基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸苯甲酯(16 g，60.4 mmol，70%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.39-7.27 (m, 5H), 5.77 (d, J= 23.1 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.01 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 2.23 (m, 2H)。 中間物 B36 ： (S)-5- 胺基 -4-(4- 氟 -6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H, 7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 )-5- 側氧基戊酸第三丁酯 步驟 A ： 4- 溴 -3- 氟 -5- 甲氧基苯甲酸
在室溫下，將CH 3ONa (30%在MeOH中，1.6 g，2.0當量)添加至4-溴-3,5-二氟苯甲酸(1.0 g，1.0當量)於DMF (30 mL)之溶液中。將反應混合物在60℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，添加冰水(150 mL)，之後用2N HCl處理直至pH = 3-4。反應用EtOAc萃取三次，用濃鹽水洗滌且用無水硫酸鈉乾燥。進行濃縮，得到呈固體之如標題化合物(1.0 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟 B ： 4- 溴 -3- 氟 -5- 羥基苯甲酸
將4-溴-3-氟-5-甲氧基苯甲酸(1.0 g，1.0當量)在無水DCM (40 mL)中的溶液冷卻至-78℃，之後滴加入BBr 3(5.4 g，5.0當量)，歷時10分鐘，並在-78℃下攪拌1小時。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在冷卻至-78℃之後，於30分鐘期間逐滴添加飽和氯化銨溶液。進行濃縮，得到如標題化合物(0.9 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟 C ： 4- 溴 -3- 氟 -5- 羥基苯甲酸甲酯
將濃H 2SO 4(0.6 g，1.5當量)於室溫下添加至4-溴-3-氟-5-羥基苯甲酸(0.9 g，1.0當量)於MeOH (30 mL)之溶液中。在70℃下攪拌反應混合物隔夜。冷卻至室溫後，添加冰水(100 mL)。反應用EtOAc萃取三次，用濃鹽水洗滌且用無水硫酸鈉乾燥。進行濃縮，得到呈固體之如'標題化合物 4(1.0 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟 D ： 4- 溴 -5- 氟 -2- 甲醯基 -3- 羥基苯甲酸甲酯
在20℃下，向4-溴-3-氟-5-羥基苯甲酸甲酯(249 mg，1 mmol，1當量)於TFA (5 mL)中之溶液中添加HMTA (560 mg，4 mmol，4當量)。將混合物在125℃下攪拌12小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯= 5/1)指示起始材料完全消耗，且出現所要產物。混合物以2N HCl (5 V)中止反應，形成黃色固體。將混合物攪拌10分鐘，之後添加額外水(5 V)且攪拌1小時。將混合物過濾。將濾餅溶解在DCM中，在矽藻土上過濾、乾燥，之後在真空中移除大部分溶劑。獲得呈灰色固體狀之如標題化合物(138 mg，0.5 mmol，50%產率)，其由 1H NMR指示。
1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ 13.30 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 7.31 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H)。LC- MS (m/z): [M - H] += 274.99。 步驟 E ： (S)-5- 胺基 -4-(5- 溴 -6- 氟 -4- 羥基 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 )-5- 側氧基戊酸第三丁酯
在20℃下，添加( S)-4,5-二胺基-5-側氧基戊酸酯(212 mg，1.05 mmol，1.05當量，HCl)至MeOH (5 mL)中，之後於相同溫度下將DIEA (1.05 mmol，1.05當量)、4-溴-5-氟-2-甲醯基-3-羥基苯甲酸甲酯(277 mg，1 mmol，1當量)及AcOH (1.5 mmol，1.5當量)添加至該混合物中。在1.5小時之後，將NaBH 3CN (2 mmol，2當量)分次添加至混合物中，並在20℃下攪拌該混合物3小時。在反應完成後，藉由在20℃下添加H 2O使反應混合物中止，之後減壓濃縮以移除MeOH。之後用EtOAc萃取混合物，將合併之有機層以濃鹽水(200 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析法純化(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/1至乙酸乙酯)。得到呈黃色固體之如標題化合物(202 mg，0.47 mmol，47%產率)。LC-MS (m/z): [M + H] += 453.28。 步驟 F ：合成 (S)-4-(((2-(1- 胺基 -5-( 第三丁氧基 )-1,5- 二側氧基戊烷 -2- 基 )-5- 溴 -6- 氟 -1- 側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)甲基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸 苯甲酯
在20℃下，將( S)-5-胺基-4-(5-溴-6-氟-4-羥基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯(202 mg，0.47 mmol，1當量)、4-(氯甲基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸苯甲酯(化合物 A，280 mg，0.49 mmol，1.05當量)及將K 2CO 3(194 mg，1.41 mmol，3當量)添加到DMF(5 mL)中。之後在60℃下攪拌混合物12小時。反應完成後，減壓濃縮混合物，得到殘餘物，其之後加入水(20 mL)。產物用DCM (20 mL×3)萃取。有機層係經Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上純化，得到呈黃色固體之如標題化合物(204 mg，66%產率)。LC-MS (m/z): [M + H] += 682.40。 步驟G：(S)-7-(1-胺基-5-(第三丁氧基)-1,5-二側氧基戊烷-2-基)-4-氟-6-側氧基-7,8-二氫-2H,6H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸苯甲酯
( S)-7-(1-胺基-5-(第三丁氧基)-1,5-二側氧基戊烷-2-基)-4-氟-6-側氧基-7,8-二氫-2H,6H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸苯甲酯(660 mg，1 mmol，1當量)、Bu 3SnH (1228 mg，4 mmol)和AIBN (16.4 mg，0.1 mmol，0.1當量)，在20℃下加至甲苯(5 mL)中，之後將混合物在110℃下攪拌12小時。在反應完成後，藉由添加飽和氟化鉀溶液使混合物中止反應，並攪拌1小時。產物係用EA萃取。有機層係用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上純化，得到呈黃色固體之如標題化合物(400 mg，69%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.38-7.30 (m, 5H), 7.04 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.87 (dd, J= 8.9, 6.1 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.47 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.37 - 2.16 (m, 6H), 1.75 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。 步驟 H ： (S)-5- 胺基 -4-(4- 氟 -6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 )-5- 側氧基戊酸第三丁酯
向配備有磁性攪拌子之100 mL燒瓶中添加(S)-7-(1-胺基-5-(第三丁氧基)-1,5-二側氧基戊烷-2-基)-4-氟-6-側氧基-7,8-二氫-2H,6H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸苯甲酯(200 mg)、MeOH (10 mL)，之後添加10% Pd/C (20 mg)。之後用氫氣沖洗燒瓶，連接具有氫氣之氣球且攪拌反應混合物2小時。藉由TLC監測(DCM:MeOH =10:1)起始物質完全消耗時，反應混合物係經由矽藻土過濾且用額外MeOH洗滌。移除溶劑，且將呈白色固體之殘餘物(S)-5-胺基-4-(4-氟-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯(120 mg)直接用於下一步驟中。 中間物 B37 ： (S)-5- 胺基 -5- 側氧基 -4-(6'- 側氧基 -1',2',6',8'- 四氫 -7'H- 螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [3,4-g] 吲哚 -7'- 基 ) 戊酸第三丁酯 步驟 A ： 4- 溴 -2- 甲基 -3- 硝基苯甲酸
將發煙硝酸(20 mL)滴加到0℃之4-溴-2-甲基苯甲酸(20.0 g, 93.4 mmol)於濃硫酸(80 mL)中的溶液中。將反應混合物在55℃下攪拌隔夜，並倒至冰上(約400 mL)，且用EtOAc (3×100 mL)萃取。將萃取物用濃鹽水(2× 50 mL)洗滌，經NaSO 4乾燥、過濾且濃縮，得到化合物 2(25.0 g，粗產物)。該物質未經進一步純化即使用。 步驟 B ： 4- 溴 -2- 甲基 -3- 硝基苯甲酸甲酯
將濃硫酸(16.4 g、167 mmol)逐滴添加至0℃之4-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸(25.0 g，粗產物)於MeOH (150 mL)中之溶液中。將反應混合物在90℃下攪拌隔夜，真空除去溶劑，添加EtOAc (100 mL)及飽和NaHCO 3水溶液(200 mL)。產物以EtOAc (50 mL×3)萃取，合併之有機萃取物以濃鹽水洗滌，以NaSO 4乾燥、過濾，並於真空濃縮，得到如標題化合物(12.0 g，粗產物)。殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟 C ： 4- 溴 -2-( 溴甲基 )-3- 硝基苯甲酸甲酯
在室溫下向 3(12.0 g，44.0 mmol)於DCE(200 mL)中的溶液中，加入NBS(10.5 g，58.8 mmol)和AIBN (0.722 g，4.40 mmol)。將混合物在90℃、N 2下攪拌6小時。在室溫下，將混合物倒入飽和Na 2S 2O 3水溶液中，且用EtOAc萃取。將有機層分離出，用飽和NaHCO 3水溶液和濃鹽水洗滌，以Na 2SO 4乾燥，並真空濃縮。藉由管柱層析法純化殘餘物，得到呈白色固體之如標題化合物(2.90 g)。
1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.08 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.92 (s, 3H)。 步驟 D ： 5- 胺基 -4-(5- 溴 -4- 硝基 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 )-5- 側氧基戊酸第三丁酯
向4-溴-2-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯(2.90 g，8.22 mmol)於ACN (50 mL)中之溶液中，添加(S)-4,5-二胺基-5-側氧基戊酸第三丁酯(2.94 g，12.3 mmol)及DIEA (3.18 g，24.7 mmol)。在90℃下攪拌所得混合物隔夜，在真空下移除溶劑，添加EtOAc (30 mL)及H 2O (50 mL)。產物以EtOAc (30 mL×3)萃取，合併之有機萃取物以濃鹽水清洗，以NaSO 4乾燥、過濾並濃縮。藉由管柱層析法純化殘餘物，得到如標題化合物(2.48 g)。 步驟 E ： 5- 胺基 -4-(4- 胺基 -5- 溴 -1- 側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯
向5-胺基-4-(5-溴-4-硝基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯(2.48 g，5.62 mmol)於EtOH/ H 2O(40 mL/4 mL)中之溶液中，添加Fe (1.57 g，28.1 mmol)及NH 4Cl (0.894 g，16.9 mmol)。將所得混合物在70℃下攪拌隔夜，之後經由置於Buchner漏斗上之玻璃纖維濾紙過濾，以移除鐵。用EtOH潤洗固體且濃縮濾液，並分配於EtOAc與H 2O之間(50 mL/50 mL)。分離水層且用EtOAc (2×50 mL)洗滌。將合併之有機萃取物以濃鹽水(50 mL)洗滌，經NaSO 4乾燥、過濾並濃縮。藉由管柱層析法純化殘餘物，得到如標題化合物(1.74 g)。
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.55 (s, 1H), 7.48 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.83 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.71 (dd, J= 10.6, 3.8 Hz, 1H), 4.47 (d, J= 17.8 Hz, 1H), 4.26 (d, J= 17.8 Hz, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 1.33 (s, 9H)。 步驟 F ： 4-(((2-(1-胺基-5-(第三丁氧基)-1,5-二側氧基戊烷-2-基)-5-溴-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)甲基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸苯甲酯
向5-胺基-4-(4-胺基-5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯(0.840 g，2.04 mmol)於CH 3CN (20 mL)中之溶液中，添加4-(氯甲基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸苯甲酯(0.812 g，3.07 mmol)、DIEA (0.789 g，6.12 mmol)及KI (0.510 g，3.07 mmol)。在70℃下攪拌所得混合物隔夜，在真空下移除溶劑，添加EtOAc (10 mL)及H 2O (50 mL)。產物以EtOAc (20 mL×3)萃取，合併之有機萃取物以濃鹽水清洗，以NaSO 4乾燥、過濾並濃縮。藉由管柱層析法純化殘餘物，得到如標題化合物(910 mg)。 步驟 G ： 7'-(1- 胺基 -5-( 第三丁氧基 )-1,5- 二側氧基戊烷 -2- 基)-6'-側氧基- 1',6',7',8'-四氫-2'H-螺 [哌啶-4,3'-吡咯并[3,4-g]吲哚]-1-羧酸苯甲酯
在20℃下，將4-(((2-(1-胺基-5-(第三丁氧基)-1,5-二側氧基戊烷-2-基)-5-溴-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)甲基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸苯甲酯(1.30 g, 2.03 mmol)、Bu3SnH (2.36 g, 8.12 mmol)和AIBN (333 mg, 2.03 mmol)加至甲苯(40 mL)中，之後將混合物在110℃下攪拌12小時。在反應完成後，藉由添加飽和氟化鉀溶液使混合物中止反應，並攪拌1小時。產物係用EA萃取。有機層以Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。藉由管柱層析法在矽膠上純化殘餘物，得到如標題化合物(500 mg)。
1H NMR (600 MHz，甲醇- d 4) δ 7.40 - 7.35 (m, 4H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.16 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.95 (dd, J= 10.1, 4.5 Hz, 1H), 4.51 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.35 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.12 (dq, J= 14.3, 2.7 Hz, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 3.02 (brs, 2H), 2.31 - 2.17 (m, 4H), 1.86 - 1.65 (m, 4H), 1.38 (s, 9H)。 步驟 H ： (S)-5- 胺基 -5- 側氧基 -4-(6'- 側氧基 -1',2',6',8'-四氫-7'H-螺 [哌啶-4,3'-吡咯并[3,4-g]吲哚-7'-基)戊酸第三丁酯
在配備有磁性攪拌子之100 mL燒瓶中，添加7'-(1-胺基-5-(第三丁氧基)-1,5-二側氧基戊烷-2-基)-6'-側氧基-1',6',7',8'-四氫-2'H-螺[哌啶-4,3'-吡咯并[3,4-g]吲哚]-1-羧酸苯甲酯(65 mg)、THF (5 mL)，之後添加10% Pd/C (10 mg)。將燒瓶抽真空並灌入氫氣三次，且將反應混合物在氫氣(氣球)下攪拌2小時。藉由TLC監測起始物質完全消耗之後，反應混合物經由矽藻土過濾且用額外MeOH洗滌。移除溶劑且獲得殘餘呈白色固體之(S)-5-胺基-5-側氧基-4-(6'-側氧基-1',2',6',8'-四氫-7'H-螺[哌啶-4,3'-吡咯并[3,4-g]吲哚-7'-基)戊酸第三丁酯(45 mg)，其直接用於下一步驟中。 化合物 B1: (S)-3-(1'-((1-(4- 氯苯基 )-5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
在室溫下，向(S)-3-(6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B2，50.0 mg，128 µmol，1.0當量)於MeOH (10.0 mL)之溶液中，添加二異丙基乙胺(165 mg，220 µL，1.28 mmol，10.0當量)。5-10分鐘後，在室溫下將1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛( 中間物 B12，52.6 mg，191 µmol，1.5當量)和醋酸(76.6 mg，73.3 µL，1.28 mmol，10.0當量)，添加到上述混合物中(pH約6)。將反應混合物在25℃下攪拌4小時。之後添加氰基硼氫化鈉(16.0 mg，255 µmol，2.0當量)，且所得反應混合物在25℃下攪拌1小時。過濾後，濾液於減壓下濃縮。粗產物藉由製備級TLC純化(DCM/MeOH = 10/1)，得到呈白色固體之不純產物。該不純產物進一步藉由製備級HPLC純化，使用YMC-Actus Triart C18 (5 µm, 250×21 mm)，動相為5-95% ACN之水溶液(0.1% FA)，歷時10分鐘，之後在100% ACN維持3分鐘，流速為20 mL/min，得到呈白色固體之(S)-3-(1'-((1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮(6.50 mg，產率8%)。LC-MS (ESI): C 30H 27ClF 3N 5O 4之分子量計算值：613.17；m/z實驗值：614.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.97 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.11 - 5.07 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.39 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 3H), 2.61 - 2.57 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 2.00 - 1.94 (m, 3H), 1.75 - 1.72 (m, 2H)。 化合物 B2: (S)-3-(1'((3-(4- 氯苯基 ) 異噁唑 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-1中描述的程序製備，藉由(S)-3-(6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H -螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B2)及3-(4-氯苯基)異噁唑-5-甲醛( 中間物 B13)之間的還原性胺化反應而製備，為白色固體。LC-MS (ESI): C 29H 27ClN 4O 5之分子量計算值：546.17；m/z實驗值：547.3 [M+H] +。 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 7.92 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.11 - 5.06 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.38 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.21 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.92 - 2.88 (m, 3H), 2.61 - 2.56 (m, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 1H), 2.20 (t, J= 12.2 Hz, 2H), 1.98 (d, J= 7.6 Hz, 3H), 1.70 (t, J= 10.6 Hz, 2H)。 化合物 B3: (S)-3-(1'((3-(4- 氯苯基 ) 異噻唑 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-1中描述的程序製備，藉由(S)-3-(6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H -螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B2)及3-(4-氯苯基)異噻唑-5-甲醛( 中間物 B14)之間的還原性胺化反應而製備，為白色固體。LC-MS (ESI): C 29H 27ClN 4O 4S之分子量計算值：562.1；m/z實驗值：563.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.03 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.11 - 5.06 (m, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 2H), 4.38 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 3H), 2.61 - 2.56 (m, 1H), 2.43 - 2.39 (m, 1H), 2.22 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 1.96 (t, J= 12.4 Hz, 3H), 1.73 (t, J= 11.4 Hz, 2H)。 化合物 B4: (S)-3-(1'-((3- 氯 -1-(4- 氯苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-1中描述的程序製備，藉由(S)-3-(6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H -螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B2)及3-氯-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲醛 ( 中間物 B15)之間的還原性胺化反應而製備，為白色固體。LC-MS(ESI): C 29H 27Cl 2N 5O 4之分子量計算值：579.1；m/z實驗值：580.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.86 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.10 - 5.05 (m, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 2H), 4.38 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 4.21 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.90 - 2.87 (m, 3H), 2.60 - 2.56 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.09 (t, J= 11.7 Hz, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 3H), 1.70 (t, J= 11.0 Hz, 2H)。 化合物 B5: (S)-3-(1'-((1-(4- 氯苯基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚- 3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-1中描述的程序製備，藉由(S)-3-(6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H -螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚 -3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B2)及1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛( 中間物 B16)之間的還原性胺化反應而製備，為白色固體。LC-MS (ESI): C 30H 27ClF 3N 5O 4之分子量計算值：613.2；m/z實驗值：614.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.10 - 5.06 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.38 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 4.21 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.98 - 2.83 (m, 3H), 2.60 - 2.56 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 3H), 1.77 - 1.65 (m, 2H)。 化合物 B6: (S)-3-(6- 側氧基 -1'-((1-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-1中描述的程序製備，藉由(S)-3-(6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H -螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚 -3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B2)及1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醛( 中間物 B17)之間的還原性胺化反應而製備，為白色固體。LC-MS (ESI): C 29H 35N 5O 5之分子量計算值：533.0；m/z實驗值：534.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.26 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.09 - 5.05 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.37 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.21 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.83 - 3.80 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.24 (dd, J= 11.6, 9.6 Hz, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 3H), 2.64 - 2.59 (m, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 5H), 1.68 (t, J= 10.8 Hz, 2H), 1.36 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.27 - 1.14 (m, 3H)。 化合物 B7: (S)-3-(1'-((2- 甲基 -2H- 吲唑 -6- 基 ) 甲基 -d2)-6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
在0℃下，向(S)-3-(6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H -螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚 -3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B2，13.0 mg，36.7 µmol，1.0當量)於DMF (1.0 mL)中之溶液中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(14.2 mg，110 µmol，3.0當量)，並將混合物在0℃下攪拌15分鐘。之後添加6-(溴甲基- d 2)-2-甲基-2H-吲唑( 中間物 B18，10.0 mg，44.0 µmol，1.2當量)至上述混合物中，反應混合物在25℃下攪拌30分鐘。在蒸發後，殘餘物經製備級HPLC純化，使用YMC-Actus Triart C18 (5 um, 20×250 mm)，動相為5-95% ACN之水溶液(0.1% HCOOH)，歷時20分鐘，之後在100% ACN保持2分鐘，流速為25 mL/min，得到(S)-3-(1'-((2-甲基-2H-吲唑-6-基)甲基-d2)-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮甲酸酯(8.0 mg，產率43%)，為白色固體。LC-MS (ESI): C 28H 27D 2N 5O 4之分子量計算值：501.58；m/z實驗值：502.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.64 (dd, J= 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 8.6, 1.2 Hz, 1H), 5.10 - 5.05 (m, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 2H), 4.37 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.21 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 2.97 - 2.80 (m, 3H), 2.60 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.87 (m, 3H), 1.68 (t, J= 11.2 Hz, 2H)。 化合物 B8: (S)-3-(1'-((1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 甲基 -d2)-6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-7中描述的程序製備，藉由(S)-3-(6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H -螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B2)和6-(溴甲基-d2)-1-甲基-1H-吲唑 ( 中間物 B19)之間的置換反應而製備，為白色固體。LC-MS (ESI): C 28H 27D 2N 5O 4之分子量計算值：501.58；m/z實驗值：502.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.00 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 5.10 - 5.05 (m, 1H), 4.58 - 4.49 (m, 2H), 4.38 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.21 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.98 - 2.81 (m, 3H), 2.60 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.10 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 3H), 1.69 (t, J= 11.0 Hz, 2H)。 化合物 B9: (S)-3-(1'-((3-(1-( 甲基 -d3))-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 ) 甲基 -d2)-6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-7中描述的程序製備，藉由(S)-3-(6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H -螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚 -3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B2)和4-(3-(溴甲基-d2)苯基)-1-(甲基-d3)-1H-吡唑 ( 中間物 B20)之間的置換反應而製備，為白色固體。LC-MS (ESI): C 30H 26D 5N 5O 4之分子量計算值：530.27；m/z實驗值：531.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (dd, J= 12.0, 7.6 Hz, 2H), 7.31 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.10 - 5.06 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.38 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.21 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 2.95 - 2.81 (m, 3H), 2.61 - 2.56 (m, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.06 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 3H), 1.69 (t, J= 11.2 Hz, 2H)。 化合物 B10: (S)-3-(1'-((3-(1- ( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 ) 甲基 -d2)-6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-7中描述的程序製備，藉由(S)-3-(6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H -螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚 -3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B2)和4-(3-(溴甲基-d2)苯基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑 ( 中間物 B21)之間的置換反應而製備，為白色固體。LC-MS (ESI): C 30H 27D 2F 2N 5O 4之分子量計算值：563.23；m/z實驗值：564.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.83 (t, J= 59.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 17.4, 7.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 5.10 - 5.05 (m, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 2H), 4.38 (d, J= 17.21 Hz, 1H), 4.21 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.85 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.07 (t, J= 11.8 Hz, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 3H), 1.69 (t, J= 11.4 Hz, 2H)。 化合物 B11: (S)-3-(1'-((3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 ) 甲基 -d2)-6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-7中描述的程序製備，藉由(S)-3-(6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H -螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚 -3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B2)和4-(3-(溴甲基-d2)苯基)-1-甲基-1H-吡唑 ( 中間物 B22)之間的置換反應而製備，為白色固體。LC-MS(ESI): C 30H 29D 2N 5O 4之分子量計算值：527.25；m/z實驗值：528.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.96 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.10 - 5.06 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.38 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.21 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.97 - 2.84 (m, 3H), 2.61 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.14 - 2.11 (m, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 3H), 1.71 (t, J= 11.6 Hz, 2H)。 化合物 B12: (S)-3-(1'-(3-(1- ( 甲基 -d 3)-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苄基 )-6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-1中描述的程序製備，藉由(S)-3-(6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H -螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚 -3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B2)和3-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)苯甲醛 ( 中間物 B23)之間的還原性胺化反應而製備，為白色固體。LC-MS (ESI): C 30H 28D 3N 5O 4之分子量計算值：528.26；m/z實驗值：529.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.96 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (dd, J= 13.2, 7.6 Hz, 2H), 7.32 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.10 - 5.05 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.38 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.21 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 3H), 2.60 - 2.56 (m, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.08 (t, J= 11.8 Hz, 2H), 2.08 - 1.90 (m, 3H), 1.69 (t, J= 11.4 Hz, 2H)。 化合物 B13: 3-(1'-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苄基 )-6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 -2,2-d2) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-1中描述的程序製備，藉由(S)-3-(6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H -螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚 -3,4'-哌啶]-7-基-2,2-d2))哌啶-2,6-二酮( 中間物 B3)和3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醛 ( 中間物 B27)之間的還原性胺化反應而製備，為白色固體。LC-MS (ESI): C 30H 29D 2N 5O 4之分子量計算值：527.62；m/z實驗值：528.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.97 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (dd, J= 11.6, 7.6 Hz, 2H), 7.30 (dd, J= 13.4, 5.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.10 - 5.05 (m, 1H), 4.38 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.21 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.98 - 2.79 (m, 3H), 2.560 - 2.56 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.06 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 2.00 - 1.87 (m, 3H), 1.69 (t, J= 10.8 Hz, 2H)。 化合物 B14: (R)-3-(1'-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苄基 )-6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
在室溫下，向(S)-3-(6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H -螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚 -3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B2，320 mg，817 µmol，1.0當量)於DMF (20.0 mL)之溶液中，添加三乙胺(826 mg，1.14 mL，8.17 mmol，10.0當量)。在5-10分鐘後，在室溫下將3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醛( 中間物 B27，304 mg，1.63 mmol，2.0當量)及醋酸(981 mg，939 µL，16.3 mmol，20.0當量)添加至上述混合物中(pH約6)。將反應混合物在25℃下攪拌2小時，之後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(346 mg，1.63 mmol，2.0當量)，並在25℃下攪拌所得反應混合物2小時。所得混合物用飽和NH 4Cl水溶液(30 mL)中止反應，且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機相用濃鹽水(50 mL×4)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(DCM/MeOH=50/1至15/1 v/v)，得到呈黃色固體之(S)-3-(1'-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮 (290 mg，產率86%) (80% e.e.)。產物用MeOH(10mL)和MeCN(10mL)的混合溶劑漿化、過濾且濾液減壓濃縮，得到(S)-3-(1'-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( A170) (130 mg，95% e.e.)。濾餅(約100 mg，R/S混合物)經SFC製備級HPLC分離，使用IMADZU PREP SOLUTION，使用ChiralPak IH (ChiralPak IH, 250×21.2 mm I.D., 5 µm)，動相A為CO 2，動相B為ETOH + 0.1% NH 3H 2O 5-99%，歷時5小時，流速為40 mL/min，得到呈白色固體之(S)-3-(1'-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮 (30.0 mg，產率20.0%，100% e.e)。以及呈白色固體之(R)-3-(1'-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮 (12.7 mg，產率8.5%，96.5% e.e.)。LC-MS (ESI): C 30H 31N 5O 4之分子量計算值：525.24；m/z實驗值：526.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.96 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.16 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.10 - 5.06 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.38 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.21 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 3H), 2.58 (d, J= 17.8 Hz, 1H), 2.43 - 2.40 (m, 1H), 2.06 - 2.02 (m, 2H), 1.97 - 1.93 (m, 3H), 1.71 - 1.66 (m, 2H)。 化合物 B15: (R)-3-(1'-(3-(1-( 氧雜環丁 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苄基 )-6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
在室溫下，向(S)-3-(6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H -螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚 -3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B2 ，850 mg，2.17 mmol，1.0當量)於MeOH (5.0 mL)之溶液中，添加DIPEA(336.2 mg，2.6 mmol，1.2當量)，將混合物攪拌15分鐘。添加(3-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲醛( 中間物 B28，743 mg，3.25 mmol，1.5當量)及AcOH (260.4 mg，4.34 mmol，2.0當量)至上述混合物中，並將反應混合物在室溫下攪拌3小時。之後將NaBH 3CN (341 mg，5.42 mmol，2.5當量)添加至上述混合物中，並在室溫下攪拌反應混合物1小時。在蒸發之後，殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(DCM/ MeOH=10/1 v/v)，以獲得粗產物。粗產物藉由製備級HPLC進一步純化，使用YMC-Actus Triart 18C (5µm, 20×250 mm)，動相為5-99% ACN之水溶液(0.1% FA)，歷時10分鐘，之後在100% AC保持2分鐘，流速為25 mL/min，得到(S)-3-(1'-(3-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)苄基)-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮 (650 mg，約90% e.e.，產率53%)。外消旋產物使用SFC製備級HPLC進一步分離，使用Waters Thar 80製備級SFC («Column_3»)，動相A為CO 2，動相B為0.1% 7 mol/L NH 3之EtOH溶液，歷時4小時，流速40 mL/min，得到呈白色固體之(S)-3-(1'-(3-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)苄基)-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮(350 mg，產率54%)，和60 mg之外消旋混合物(S/R = 1/1)。外消旋產物(60 mg)使用SFC製備級HPLC進行第二次SFC分離，使用Waters Thar 80製備級SFC («Column_3»)，動相A為CO 2，動相B為0.1% 7 mol/L NH 3之EtOH溶液，歷時4小時，流速40 mL/min，得到呈白色固體之(R)-3-(1'-(3-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)苄基)-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮(9.6 mg，產率16%)。LC-MS (ESI): C 32H 33N 5O 5之分子量計算值：567.65；m/z實驗值：568.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.67 - 5.50 (m, 1H), 5.11 - 5.07 (m, 1H), 4.94 (d, J= 7.4 Hz, 4H), 4.54 (s, 2H), 4.38 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.21 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.97 - 2.76 (m, 3H), 2.59 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 2.44 - 2.39 (m, 1H), 2.09 - 2.03 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 3H), 1.69 (t, J= 11.4 Hz, 2H)。 化合物 B16: (S)-3-(5- 氟 -1'-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苄基 )-6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 步驟 A ： (S)-5- 胺基 -4-(5- 氟 -1'-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苄基 )-6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 )-5- 側氧基戊酸第三丁酯
向(S)-5-胺基-4-(5-氟-6-側氧-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯( 中間物 B4，60 mg，1.0當量)及3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醛(23 mg，1.0當量) 於DMAc (3 mL)之溶液中添加醋酸(0.01 mL)。將所得反應混合物在環境溫度下攪拌15分鐘。之後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(57 mg，2當量)。將所得反應混合物在室溫下攪拌12小時。之後用水(100 mL)稀釋反應混合物，且用DCM/MeOH = 10:1 (x3)萃取。將有機相合併且經無水Na 2SO 4乾燥。在減壓下移除溶劑。所得粗製物質藉由快速層析法純化，得到呈白色固體之如標題產物(60 mg)。LC-MS (m/z): [M + H] += 618.40。 步驟 B ： (S)-3-(5- 氟 -1'-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苄基 )-6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
向(S)-5-胺基-4-(5-氟-1'-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯(40 mg，1當量)於ACN(1 mL)之懸浮液中，添加苯磺酸(40 mg，4當量)。將所得懸浮液在90℃下攪拌5小時。使反應混合物冷卻至室溫並添加TFA，之後藉由製備級HPLC快速純化，得到呈白色固體之最終產物(18 mg)。LC-MS (m/z): [M + H] += 544.40。 化合物 B17: (S)-3-(1'- 苄基 -5- 氯 -6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H, 7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-1中描述的程序製備，藉由(S)-3-(5-氯-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B5)及苯甲醛之間的還原性胺化反應而製備，為白色固體。LC-MS (ESI): C 26H 26ClN 3O 4之分子量計算值：479.2；m/z實驗值：480.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.64 - 7.08 (m, 6H), 5.04 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.34 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.18 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.40 - 2.37 (m, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 5H), 1.68 (s, 2H)。 化合物 B18: (S)-3-(1'-((1H- 吲唑 -7- 基 ) 甲基 )-5- 氯 -6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-1中描述的程序製備，藉由(S)-3-(5-氯-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B5)及1H-吲唑-7-甲醛之間的還原性胺化反應而製備，為白色固體。LC-MS (ESI): C 27H 26ClN 5O 4之分子量計算值：519；m/z實驗值：520.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.88 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.08 - 5.03 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.35 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 4.18 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 3H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.47 - 2.43 (m, 1H), 2.18 - 1.91 (m, 5H), 1.68 (s, 2H)。 化合物 B19: (S)-7-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1'-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苄基 )-6- 側氧基 -7,8- 二氫 -2H,6H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-5- 甲腈
如標題化合物係根據化合物B-1中描述的程序製備，藉由(S)-7-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-側氧基-7,8-二氫-2H,6H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-5-甲腈( 中間物 B6)及3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醛 ( 中間物 B27)之間的還原性胺化反應而製備，為白色固體。LC-MS (ESI): C 31H 33N 5O 4之分子量計算值：550.23；m/z實驗值：551.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.02 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.11 - 5.07 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.45 (d, J= 17.8 Hz, 1H), 4.29 (d, J= 17.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 3H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.45 - 2.29 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 5H), 1.71 (t, J= 11.2 Hz, 2H)。 化合物 B20: (S)-3-(5- 甲基 -1'-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苄基 )-6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-1中描述的程序製備，藉由(S)-3-(5-甲基-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B7)及3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醛 ( 中間物 B27)之間的還原性胺化反應而製備，為棕色固體。LC-MS (ESI): C 31H 33N 5O 4之分子量計算值：539.3；m/z實驗值：540.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.96 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.05 - 5.01 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.30 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.14 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.86 - 2.82 (m, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.39 - 2.36 (m, 1H), 2.09 - 2.22 (m, 2H), 1.97 - 1.92 (m, 3H), 1.67 (t, J= 10.4 Hz, 2H)。 化合物 B21: 3-(3'- 甲基 -1'-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苄基 )-6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-1中描述的程序製備，藉由3-(3'-甲基-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B28)及3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醛 ( 中間物 B27)之間的還原性胺化反應而製備，為白色固體。LC-MS (ESI): C 31H 33N 5O 4之分子量計算值：539.64；m/z實驗值：540.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.97 (s, 1H), 8.13 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 22.8, 8.3 Hz, 2H), 7.39 - 7.26 (m, 3H), 7.16 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 5.10 - 5.05 (m, 1H), 4.69 - 4.66 (m, 1H), 4.41 - 4.22 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.95 - 2.74 (m, 3H), 2.61 - 2.57 (m, 1H), 2.43 - 2.39 (m, 1H), 2.11 - 1.87 (m, 4H), 1.78 - 1.74 (m, 2H), 0.75 - 0.52 (m, 3H)。 化合物 B22: 3-(1'- 苄基 -3'- 羥基 -6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-1中描述的程序製備，藉由3-(3'-羥基-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B29)及苯甲醛之間的還原性胺化反應而製備，為白色固體。LC-MS (ESI): C 26H 27N 3O 5之分子量計算值：461.52；m/z實驗值：462.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 7H), 5.08 - 5.04 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.77 - 4.75 (m, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 4.19 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 3.81 (dd, J= 10.4, 4.4 Hz, 1H), 3.56 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.44 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.95 - 2.71 (m, 3H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.39 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 3H), 1.77 - 1.72 (m, 2H)。 化合物 B23: 3-(1'- 苄基 -3'- 氟 -6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
向3-(1'-苄基-3'-羥基-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 實例 B-22，20.0 mg，43.3 µmol，1.0當量)於DCM (40.0 mL)之溶液中，添加DAST (140 mg，115 µL，867 µmol，20.0當量)，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用飽和NaHCO 3水溶液(30 mL×3)及濃鹽水(30 mL×3)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮。殘餘物經製備級HPLC純化，使用YMC-Actus Triart C18 (5 um, 20×250 mm)，動相為5-95% ACN之水溶液(0.1% HCOOH)，歷時20分鐘，之後在100% ACN維持2分鐘，流速為25 mL/min，得到呈白色固體之3-(1'-苄基-3'-氟-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮(10.0 mg，產率50%)。LC-MS (ESI): C 26H 26FN 3O 4之分子量計算值：463.51；m/z實驗值：464.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.99 (s, 1H), 7.61 - 7.41 (m, 7H), 5.13 - 5.09 (m, 1H), 5.02 - 4.53 (m, 4H), 4.47 - 4.36 (m, 2H), 4.30 - 4.24 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.62 - 2.58 (m, 2H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.23 - 2.19 (m, 1H), 2.00 - 1.97 (m, 1H)。 化合物 B24: 3-(1'-((1H- 吲唑 -7- 基 ) 甲基 )-3'- 羥基 -6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-1中描述的程序製備，藉由3-(3'-羥基-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B29)及1H-吲唑-7-甲醛之間的還原性胺化反應而製備，為白色固體。LC-MS (ESI): C 27H 27N 5O 5之分子量計算值：501.54；m/z實驗值：502.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.97 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.15 - 8.10 (m, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 4H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 5.11 - 4.17 (m, 6H), 4.07 - 3.48 (m, 3H), 2.95 - 2.57 (m, 4H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.74 - 1.57 (m, 2H)。 化合物 B25: 3-(1'- 苄基 -3',3'- 二氟 -6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-1中描述的程序製備，藉由3-(3',3'-二氟-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B10)及苯甲醛之間的還原性胺化反應而製備，為白色固體。LC-MS (ESI): C 26H 25F 2N 3O 4之分子量計算值：481.50；m/z實驗值：482.6 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.99 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.50 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 6H), 5.12 - 5.08 (m, 1H), 4.87 - 4.85 (m, 1H), 4.55 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.41 (t, J= 16.4 Hz, 1H), 4.24 (t, J= 16.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.95 - 2.81 (m, 2H), 2.69 - 2.54 (m, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.28 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 2.14 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 2.04 - 1.88 (m, 2H)。 化合物 B26: 3-(3',3'- 二氟 -1'-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苄基 )-6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-1中描述的程序製備，藉由3-(3',3'-二氟-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B10)及3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醛(中間物B27)之間的還原性胺化反應而製備，為白色固體。LC-MS (ESI): C 30H 29F 2N 5O 4之分子量計算值：561.59；m/z實驗值：562.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.99 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 3H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.18 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.11 - 5.08 (m, 1H), 4.90 - 4.86 (m, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.42 (t, J= 16.4 Hz, 1H), 4.25 (t, J= 16.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72 - 3.61 (m, 2H), 3.12 (s, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 2H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.16 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 2.04 - 1.88 (m, 2H)。 化合物 B27: 4-(4-((7-((S)-2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3',3'- 二氟 -6- 側氧基 -7,8- 二氫 -2H,6H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲腈
如標題化合物係根據化合物B-1中描述的程序製備，藉由(3S)-3-(3',3'-二氟-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B11)及4-(4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈( 中間物 B24)之間的還原性胺化反應而製備，為白色固體。LC-MS (ESI): C 30H 26F 2N 6O 4之分子量計算值：572.20；m/z實驗值：573.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.07 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.98 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.47 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.12 - 5.08 (m, 1H), 4.85 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.20 - 3.16 (m, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 2H), 2.60 - 2.56 (m, 2H), 2.43 - 2.40 (m, 1H), 2.28 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.13 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 1.98 - 1.93 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -107.67 (s), -108.31 (s)。 化合物 B28: (3S)-3-(3',3'- 二氟 -6- 側氧基 -1'-((2- 側氧基吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )-6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-1中描述的程序製備，藉由 (3S)-3-(3',3'-二氟-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B11)及2-側氧基吲哚啉-5-甲醛( 中間物 B25)之間的還原性胺化反應而製備，為白色固體。LC-MS (ESI): C 28H 26F 2N 4O 5之分子量計算值：536.19；m/z實驗值：537.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.99 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.49 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.11 - 5.07 (m, 1H), 4.88 - 4.83 (m, 1H), 4.56 - 4.54 (m, 1H), 4.41 (t, J= 17.2 Hz, 1H), 4.24 (t, J= 17.2 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 2.50 - 2.48 (m, 1H), 2.26 - 2.23 (m, 1H), 2.10 - 2.06 (m, 1H), 2.00 - 1.96 (m, 2H)。 化合物 B29: (3S)-3-(1'-((1-((2- 氯苯基 ) 磺醯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-3',3'- 二氟 -6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-1中描述的程序製備，藉由(3S)-3-(3',3'-二氟-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B11)及1-((2-氯苯基)磺醯基)-1H-吡唑-4-甲醛( 中間物 B26)之間的還原性胺化反應而製備，為白色固體。LC-MS (ESI): C 29H 26ClN 5O 6S之分子量計算值：645.12；m/z實驗值：646.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.99 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (dd, J= 12.2, 4.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.70 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.14 - 5.04 (m, 1H), 4.85 - 4.76 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.42 (t, J= 17.0 Hz, 1H), 4.25 (t, J= 17.0 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.91 - 2.88 (m, 2H), 2.60 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 2.44 - 2.40 (m, 1H), 2.28 - 2.25 (m, 1H), 2.13 - 2.11 (m, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -107.88 (s), -108.52 (s)。 化合物 B30: (3S)-3-(1'-((1-(4- 氯苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-3',3'- 二氟 -6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-1中描述的程序製備，藉由(3S)-3-(3',3'-二氟-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B11)及1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲醛之間的還原性胺化反應而製備，為白色固體。LC-MS (ESI): C 29H 26ClF 2N 5O 4之分子量計算值：581.16；m/z實驗值：582.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.98 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.48 - 7.46 (m, 1H), 7.33 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.13 - 5.08 (m, 1H), 4.85 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.42 (t, J= 17.2 Hz, 1H), 4.24 (t, J= 17.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.18 (s, 1H), 2.98 - 2.82 (m, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 2H), 2.45 - 2.40 (m, 1H), 2.34 - 2.29 (m, 1H), 2.12 (t, J= 15.2 Hz, 1H), 2.01 - 1.95 (m, 2H)。 化合物 B31: (3S)-3-(3',3'- 二氟 -6- 側氧基 -1'-((3- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )-6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B1中描述的程序製備，藉由(3S)-3-(3',3'-二氟-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B11)及3-側氧基異吲哚啉-5-甲醛( 中間物 B29)之間的還原性胺化反應而製備，為白色固體。LC-MS (ESI): C 28H 26F 2N 4O 5之分子量計算值：536.54；m/z實驗值：537.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.98 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.52 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.18 - 5.03 (m, 1H), 4.89 - 4.85 (m, 1H), 4.57 - 4.55 (m, 1H), 4.43 (t, J= 16.8 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.24 (t, J= 16.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.13 (s, 1H), 2.98 - 2.80 (m, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 2.18 (s, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -108.01 (s), -108.65 (s)。 化合物 B32: (3S)-3-(3',3'- 二氟 -1'-(3-(1-( 氧雜環丁 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苄基 )-6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B1中描述的程序製備，藉由(3S)-3-(3',3'-二氟-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B11)及(3-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲醛( 中間物 B28)之間的還原性胺化反應而製備，為白色固體。LC-MS (ESI): C 32H 31F 2N 5O 5之分子量計算值：603.63；m/z實驗值：604.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.37 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.53 (dd, J= 15.0, 7.2 Hz, 3H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.20 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.64 - 5.56 (m, 1H), 5.11 - 5.07 (m, 1H), 4.98 - 4.90 (m, 4H), 4.87 (dd, J= 10.0, 5.4 Hz, 1H), 4.56 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 4.41 (t, J= 16.6 Hz, 1H), 4.24 (t, J= 16.6 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.14 (s, 1H), 2.88 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.19 - 2.13 (m, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 2H)。 19FNMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -107.93 (s), -108.58 (s)。 化合物 B33: (3S)-3-(1'-((1H- 吲唑 -6- 基 ) 甲基 )-3',3'- 二氟 -3- 側氧基 -1,3,7,8- 四氫 -2H- 螺 [ 環戊烷 [e] 異吲哚 -6,4'- 哌啶 ]-2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-1中描述的程序製備，藉由(3S)-3-(3',3'-二氟-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B11)及1H-吲唑-6-甲醛之間的還原性胺化反應而製備，為白色固體。LC-MS (ESI) C 28H 27F 2N 5O 3之分子量計算值：519.21；m/z實驗值：520.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.09 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.76 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.34 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.11 - 5.07 (m, 1H), 4.89 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 4.60 - 4.59 (m, 1H), 4.43 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.06 - 2.84 (m, 3H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 2H), 2.33 (s, 1H), 2.00 - 1.97 (m, 2H)。 化合物 B34: (3S)-3-(3',3'- 二氟 -1'-((1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 甲基 )-3- 側氧基 -1,3,7,8- 四氫 -2H- 螺 [ 環戊烷 [e] 異吲哚 -6,4'- 哌啶 ]-2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-1中描述的程序製備，藉由(3S)-3-(3',3'-二氟-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B11)及1-甲基-1H-吲唑-6-甲醛 ( 中間物 B30a)之間的還原性胺化反應而製備，為白色固體。LC-MS (ESI)C 28H 27F 2N 5O 4之分子量計算值：535.20；m/z實驗值：536.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.98 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.14 - 5.04 (m, 1H), 4.89 (dd, J= 10.0, 5.2 Hz, 1H), 4.58 - 4.56 (m, 1H), 4.50 - 4.34 (m, 1H), 4.34 - 4.18 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.22 - 3.18 (m, 1H), 2.95 - 2.90 (m, 2H), 2.78 - 2.73 (m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.33 - 2.18 (m, 2H), 1.99 - 1.97 (m, 2H)。 化合物 B35: (3S)-3-(3',3'- 二氟 -1'-((2- 甲基 -2H- 吲唑 -6- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-1中描述的程序製備，藉由(3S)-3-(3',3'-二氟-6-側氧基-6,8-二氫-2H, 7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B11)及2-甲基-2H-吲唑-6-甲醛 ( 中間物 B30b)之間的還原性胺化反應而製備，為白色固體。LC-MS (ESI): C 28H 27F 2N 5O 4之分子量計算值：535.20；m/z實驗值：536.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.11 - 5.07 (m, 1H), 4.86 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.41 (t, J= 16.8 Hz, 1H), 4.24 (t, J= 16.8 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.71 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.11 (s, 1H), 2.90 - 2.86 (m, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.28 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 2.19 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 2.00 - 1.937 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -107.93 (s), -108.58 (s)。 化合物 B36: (3S)-3-(3',3'- 二氟 -1'-((2- 甲基 -2H- 吲唑 -7- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-1中描述的程序製備，藉由(3S)-3-(3',3'-二氟-6-側氧基-6,8-二氫-2H, 7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B11)及2-甲基-2H-吲唑-7-甲醛 ( 中間物 B31b)之間的還原性胺化反應而製備，為白色固體。LC-MS (ESI): C 28H 27F 2N 5O 4之分子量計算值：535.55；m/z實驗值：536.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 1H), 5.16 - 5.03 (m, 1H), 4.87 (dd, J= 9.8, 5.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.41 (t, J= 16.8 Hz, 1H), 4.26 (t, J= 16.8 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 3.23 (s, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 2H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.46 - 2.18 (m, 3H), 2.01 - 1.89 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -107.95 (s), -108.59 (s)。 化合物 B37: (3S)-3-(3',3'- 二氟 -1'-((2- 甲基 -2H- 吲唑 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-1中描述的程序製備，藉由(3S)-3-(3',3'-二氟-6-側氧基-6,8-二氫-2H, 7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B11)及2-甲基-2H-吲唑-5-甲醛 ( 中間物 B32b)之間的還原性胺化反應而製備，為白色固體。LC-MS (ESI): C 28H 27F 2N 5O 4之分子量計算值：535.20；m/z實驗值：536.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.57 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.11 - 5.07 (m, 1H), 4.87 - 4.84 (m, 1H), 4.57 - 4.55 (m, 1H), 4.41 (t, J= 16.6 Hz, 1H), 4.24 (t, J= 16.6 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.94 - 2.87 (m, 2H), 2.71 - 2.55 (m,2H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.33 - 2.26 (m,1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 2H)。 化合物 B38: (3S)-3-(3',3'- 二氟 -1'-((1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-1中描述的程序製備，藉由(3S)-3-(3',3'-二氟-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B11)及1-甲基-1H-吲唑-5-甲醛 ( 中間物 B32a)之間的還原性胺化反應而製備，為白色固體。LC-MS (ESI): C 28H 27F 2N 5O 4之分子量計算值：535.20；m/z實驗值：536.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.98 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.11 - 5.07 (m, 1H), 4.87 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.13 - 3.07 (m, 1H), 2.90 - 2.85 (m, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.29 - 2.27 (m, 1H), 2.18 - 2.15 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 2H)。 化合物 B39: (3S)-3-(3',3'- 二氟 -1'-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苄基 )-6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-1中描述的程序製備，藉由(3S)-3-(3',3'-二氟-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B11)及3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醛 ( 中間物 B27)之間的還原性胺化反應而製備，為白色固體。LC-MS (ESI): C 30H 29F 2N 5O 4之分子量計算值：561.22；m/z實驗值：562.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.98 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.49 (dd, J= 13.6, 7.2 Hz, 3H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.17 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.12 - 5.08 (m, 1H), 4.87 (dd, J= 9.8, 5.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.41 (t, J= 16.8 Hz, 1H), 4.24 (t, J= 16.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.13 - 3.10 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 2H), 2.43 - 2.41 (m, 1H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.16 (t, J= 11.8 Hz, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 2H)。 化合物 B40: (3S)-3-(1'-((1H- 吲唑 -5- 基 ) 甲基 )-3',3'- 二氟 -6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-1中描述的程序製備，藉由(3S)-3-(3',3'-二氟-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B11)及1H-吲唑-5-甲醛之間的還原性胺化反應而製備，為白色固體。LC-MS (ESI): C 27H 25F 2N 5O 4之分子量計算值：521.19；m/z實驗值：522.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.04 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.35 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.11 - 5.07 (m, 1H), 4.86 (dd, J= 9.8, 5.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.41 (t, J= 16.8 Hz, 1H), 4.24 (t, J= 16.8 Hz, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.11 (s, 1H), 2.88 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.43 - 2.41 (m, 1H), 2.27 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 2.15 (t, J= 11.4 Hz, 1H), 1.98 (d, J= 11.8 Hz, 2H)。 化合物 B41: (3S)-3-(1'-((1H- 吲唑 -4- 基 ) 甲基 )-3',3'- 二氟 -6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-1中描述的程序製備，藉由(3S)-3-(3',3'-二氟-6-側氧基-6,8-二氫-2H, 7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B11)及1H-吲唑-4-甲醛之間的還原性胺化反應而製備，為黃色固體。LC-MS (ESI): C 27H 25F 2N 5O 4之分子量計算值：521.19；m/z實驗值：522.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.07 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.06 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 5.14 - 5.05 (m, 1H), 4.90 - 4.86 (m, 1H), 4.57 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.41 (t, J= 16.4 Hz, 1H), 4.24 (t, J= 16.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 2.90 - 2.86 (m, 2H), 2.75 - 2.54 (m, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.29 - 2.16 (m, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 2H)。 化合物 B42: (3S)-3-(3',3'- 二氟 -1'-((2- 甲基 -2H- 吲唑 -4- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-1中描述的程序製備，藉由(3S)-3-(3',3'-二氟-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B11)及2-甲基-1H-吲唑-4-甲醛( 中間物 B33b)之間的還原性胺化反應而製備，為黃色固體。LC-MS (ESI): C 28H 27F 2N 5O 4之分子量計算值：535.20；m/z實驗值：536.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.45 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.33 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 8.6, 6.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.15 - 5.05 (m, 1H), 4.88 - 4.85 (m, 1H), 4.58 - 456 (m, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.18 - 3.15 (m, 1H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.70 (t, J= 10.2 Hz, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.31 - 2.15 (m, 2H), 1.99 - 1.95 (m, 2H)。 化合物 B43: (3S)-3-(3',3'-二氟- 1'-((1- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-1中描述的程序製備，藉由(3S)-3-(3',3'-二氟-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B11)及1-甲基-1H-吲唑-4-甲醛( 中間物 B33a)之間的還原性胺化反應而製備，為黃色固體。LC-MS (ESI): C 28H 27F 2N 5O 4之分子量計算值：535.20；m/z實驗值：536.5 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.98 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.17 - 5.03 (m, 1H), 4.93 - 4.85 (m, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.53 - 3.49 (m, 2H), 3.36 - 3.15 (m, 2H), 3.03 - 2.79 (m, 3H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.32 - 2.29 (m, 1H), 2.00 - 1.97 (m, 2H)。 化合物 B44. 3-(5-(2- 甲基 -7-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 噁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-1中描述的程序製備，藉由(3S)-3-(3',3'-二氟-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B11)及1H-吲唑-7-甲醛之間的還原性胺化反應而製備，為白色固體。LC-MS (ESI): C 27H 25F 2N 5O 4之分子量計算值：521.52；m/z實驗值：522.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.02 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.71 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 5.14 - 5.04 (m, 1H), 4.88 - 4.85 (m, 1H), 4.57 - 4.45 (m, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 4.00 - 3.87 (m, 2H), 3.22 - 3.17 (m, 1H), 3.01 - 2.84 (m, 2H), 2.72 - 2.55 (m, 2H), 2.46 - 2.17 (m, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 2H)。 化合物 B45: (3S)-3-(3',3'- 二氟 -1'-((1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-1中描述的程序製備，藉由(3S)-3-(3',3'-二氟-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B11)及1-甲基-1H-吲唑-7-甲醛( 中間物 B31a)之間的還原性胺化反應而製備，為白色固體。LC-MS (ESI): C 28H 27F 2N 5O 4之分子量計算值：535.55; m/z實驗值：536.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.98 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.72 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 5.12 - 5.06 (m, 1H), 4.95 - 4.91 (m, 1H), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 4H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 4.10 - 4.05 (m, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 3.19 - 3.14 (m, 1H), 2.97 - 2.72 (m, 3H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.40 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 2.06 - 1.86 (m, 2H)。 化合物 B46: (3S)-3-(3',3'- 二氟 -6- 側氧基 -1'-((1-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-1中描述的程序製備，藉由(3S)-3-(3',3'-二氟-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B11)及1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醛( 中間物 B17)之間的還原性胺化反應而製備，為白色固體。LC-MS (ESI): C 29H 33F 2N 5O 5之分子量計算值：569.24; m/z實驗值：570.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.98 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.46 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.11 - 5.07 (m, 1H), 4.86 - 4.78 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.41 (t, J= 17.0 Hz, 1H), 4.23 (t, J= 17.0 Hz, 1H), 3.97 (d, J= 7.21 Hz, 2H), 3.82 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 3H), 3.11 (s, 1H), 2.96 - 2.80 (m, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 4H), 1.35 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.28 - 1.15 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -107.72 (s), -108.36 (s)。 化合物 B47: (3S)-3-(1'-((1-((1,1- 二氧化四氫 -2H- 噻喃 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-3',3'- 二氟 -6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-1中描述的程序製備，藉由(3S)-3-(3',3'-二氟-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B11)及1-((1,1-二氧化四氫-2H-噻喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醛( 中間物 B34)之間的還原性胺化反應而製備，為白色固體。LC-MS (ESI): C 29H 33F 2N 5O 6S之分子量計算值：617.0；m/z實驗值：618.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.99 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.14 - 5.07 (m, 1H), 4.92 (dd, J= 9.8, 5.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.45 (t, J= 17.2 Hz, 1H), 4.28 (t, J= 17.2 Hz, 1H), 4.11 (d, J= 7.0 Hz, 4H), 3.65 (s, 1H), 3.26 (s, 2H), 3.14 (dd, J= 19.0, 6.8 Hz, 2H), 3.03 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 2.90 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.60 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 2.41 (dd, J= 15.6, 8.4 Hz, 2H), 2.18 (s, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.84 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.70 - 1.64 (m, 2H)。 化合物 B48: (3S)-3-(3',3'- 二氟 -1'-((3-(1-( 甲基 -d3)-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 ) 甲基 -d2)-6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-7中描述的程序製備，藉由(3S)-3-(3',3'-二氟-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B11)及4-(3-(溴甲基-d2)苯基)-1-(甲基-d3)-1H-吡唑( 中間物 B20)之間的置換反應而製備，為白色固體。LC-MS (ESI): C 30H 24D 5F 2N 5O 4之分子量計算值：566.25；m/z實驗值：567.2 [M+H] +。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.98 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.49 (dd, J= 13.6, 7.2 Hz, 3H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.17 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 5.11 - 5.06 (m, 1H), 4.87 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 4.55 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 4.26 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.89 - 2.85 (m, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.28 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.03 - 1.88 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -107.96 (s), -108.60 (s)。 化合物 B49: (3S)-3-(3',3'- 二氟 -1'-(3-(1-( 甲基 -d3)-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苄基 )-6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-1中描述的程序製備，藉由(3S)-3-(3',3'-二氟-6-側氧基-6,8-二氫-2H, 7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B11)及3-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)苯甲醛( 中間物 B23)之間的還原性胺化反應而製備，為白色固體。LC-MS (ESI): C 30H 26D 3F 2N 5O 4之分子量計算值：564.24；m/z實驗值：565.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.49 (dd, J= 13.8, 7.0 Hz, 3H), 7.33 (dd, J= 7.6, 3.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 5.11 - 5.07 (m, 1H), 4.91 - 4.83 (m, 1H), 4.57 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 4.41 (t, J= 16.8 Hz, 1H), 4.24 (t, J= 16.8 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.14 - 3.11 (m, 1H), 2.89 - 2.86 (m, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 2.44 - 2.38 (m, 1H), 2.29 (d, J= 9.6 Hz 1H), 2.16 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 2H)。 化合物 B50: (3S)-3-(3',3'- 二氟 -1'-((3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 ) 甲基 -d2)-3- 側氧基 -1,3,7,8 - 四氫 -2H- 螺 [ 環戊烷 [e] 異吲哚 -6,4'- 哌啶 ]-2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-7中描述的程序製備，藉由(3S)-3-(3',3'-二氟-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( 中間物 B11)及4-(3-(溴甲基-d2)苯基)-1-甲基-1H-吡唑( 中間物 B22)之間的置換反應而製備，為白色固體。LC-MS (ESI): C 30H 27D 2N 5O 4之分子量計算值：563.60；m/z實驗值：564.6 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.98 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.49 (dd, J= 13.6, 6.8 Hz, 3H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.17 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.11 - 5.06 (m, 1H), 4.88 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.14 - 3.12 (m, 1H), 2.89 - 2.85 (m, 2H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 2.43 - 2.25 (m, 2H), 2.16 (t, J= 11.8 Hz, 1H), 2.04 - 1.88 (m, 2H)。 化合物 B51: (S)-3-((S)-3',3'- 二氟 -1'-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苄基 )-6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (PVT-0006571-001) 化合物 B52: (S)-3-((R)-3',3'- 二氟 -1'-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苄基 )-6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
(3S)-3-(3',3'-二氟-1'-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮 (100 mg，178 µmol，1.0當量)經掌性製備級HPLC純化，使用ChiralPak IH (5 µm, 250×21.2 mm)，動相A為CO 2，動相B為ETOH (0.1% NH 3H 2O) 5-99%，歷時3小時，流速為40 mL/min，得到呈白色固體之(S)-3-((S)-3',3'-二氟-1'-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮(9.60 mg，產率9 %)(e.e.: 42.20%)，以及呈白色固體之(S)-3-((R)-3',3'-二氟-1'-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮 (10.0 mg，產率10.0%)(e.e.:54.64%)。
(S)-3-((S)-3',3'-二氟-1'-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮：LC-MS (ESI): C 30H 29F 2N 5O 4之分子量計算值：561.22；m/z實驗值：562.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.99 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.49 (dd, J= 13.8, 7.2 Hz, 3H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.17 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.11 - 5.06 (m, 1H), 4.87 (dd, J= 9.8, 6.2 Hz, 1H), 4.55 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 3.13 (s, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 2H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 2.45 - 2.40 (m, 1H), 2.33 - 2.26 (m, 1H), 2.16 (t, J= 11.8 Hz, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 2H)。
(S)-3-((R)-3',3'-二氟-1'-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮：LC-MS (ESI): C 30H 29F 2N 5O 4之分子量計算值：561.22；m/z實驗值：562.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.98 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.49 (dd, J= 13.8, 7.2 Hz, 3H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.17 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.13 - 5.08 (m, 1H), 4.87 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.41 (t, J= 16.8 Hz, 1H), 4.24 (t, J= 16.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.11 (s, 1H), 2.90 - 2.86 (m, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 2.43 - 2.38 (m, 1H), 2.29 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 2.16 (t, J= 11.8 Hz, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 2H)。 化合物 B53: (S)-3-((S)-3',3'- 二氟 -1'-(3-(1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苄基 )-6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 化合物 B54 ： (S)-3-((R)-3',3'- 二氟 -1'-(3-(1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苄基 )-6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
外消旋產物(3S)-3-(3',3'-二氟-1'-(3-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)苄基)-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮(PVT-0006340-001) (400 mg)使用SFC製備級HPLC進行分離，使用Waters Thar 80製備級SFC (ChiralCel OJ, 5 µm, 250×21.2 mm I.D., 5 µm)，動相A為CO 2，動相B為0.1% 7mol/L NH3之MeOH溶液，歷時3小時，流速40 mL/min，得到呈白色固體之(S)-3-((S)-3',3'-二氟-1'-(3-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)苄基)-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮(33.5 mg，產率8.37 %)，以及呈白色固體之(S)-3-((R)-3',3'-二氟-1'-(3-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)苄基)-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮 (59.5 mg, 14.9%)。
(S)-3-((S)-3',3'-二氟-1'-(3-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)苄基)-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( B-53)：LC-MS (ESI): C 32H 31F 2N 5O 5之分子量計算值：603.23；m/z實驗值：604.3[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.99 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 3H), 7.35 (dd, J= 20.2, 7.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.64 - 5.55 (m, 1H), 5.10 - 5.07 (m, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 4H), 4.88 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.14 (s, 1H), 2.89 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 2.62 (t, J= 20.6 Hz, 2H), 2.43 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 2.29 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 2.13 (d, J= 42.3 Hz, 1H), 1.97 (s, 2H)。
(S)-3-((R)-3',3'-二氟-1'-(3-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)苄基)-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮( B-54)：LC-MS (ESI): C 32H 31F 2N 5O 5之分子量計算值：603.23；m/z實驗值：604.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.53 (dd, J= 16.8, 7.6 Hz, 3H), 7.35 (dd, J= 17.8, 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 5.65 - 5.54 (m, 1H), 5.11- 5.07 (m, 1H), 4.98 - 4.90 (m, 4H), 4.87 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.12 (s, 1H), 2.91 (t, J= 13.4 Hz, 2H), 2.62 (t, J= 20.6 Hz, 2H), 2.41 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.18 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 1.98 (dd, J= 9.8, 7.1 Hz, 2H)。 實例 B55 ： (S)-3-(4- 氟 -1'-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苄基 )-6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 步驟 A ： (S)-5- 胺基 -4-(4- 氟 -1'-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苄基 )-6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚 -3,4'- 哌啶 ]-7- 基 )-5- 側氧基戊酸第三丁酯
向(S)-5-胺基-4-(4-氟-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯( 中間物 36，60 mg，1.0當量)及3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醛(23 mg，1.0當量)於DMAc (3 mL)之溶液中添加醋酸(0.01 mL)。將所得反應混合物在環境溫度下攪拌15分鐘。之後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(57 mg，2當量)。將所得反應混合物在室溫下攪拌12小時。之後用水(100 mL)稀釋反應混合物，且用DCM/MeOH = 10:1 (x3)萃取。將有機相合併且經無水Na 2SO 4乾燥。在減壓下移除溶劑。所得粗製物質藉由快速層析法純化，得到呈白色固體之如標題產物(60 mg)。LC-MS (m/z): [M + H] += 618.40。 步驟 B ： (S)-3-(4- 氟 -1'-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苄基 )-6- 側氧基 -6,8- 二氫 -2H,7H- 螺 [ 呋喃并 [2,3-e] 異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)哌啶-2,6-二酮
向(S)-5-胺基-4-(4-氟-1'-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-6-側氧基-6,8-二氫-2H,7H-螺[呋喃并[2,3-e]異吲哚-3,4'-哌啶]-7-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯(60 mg，1當量)於ACN(1 mL)中之懸浮液中，添加苯磺酸(61 mg，4當量)。將所得懸浮液在90℃下攪拌5小時。使反應混合物冷卻至室溫並添加TFA，之後藉由製備級HPLC快速純化，得到呈白色固體之最終產物(27 mg)。LC-MS (m/z): [M + H] += 544.40。 實例 B56 ： (S)-3-(1- 苄基 -6'- 側氧基 -1',2',6',8' - 四氫 -7'H- 螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [3,4-g] 吲哚 ]-7'- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 步驟 A ： (S)-5- 胺基 -4-(1- 苄基 -6'- 側氧基 -1',2',6',8'-四氫-7'H-螺[哌啶-4,3'-吡咯并[3,4-g]吲哚-7'-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯
向(S)-5-胺基-5-側氧基-4-(6'-側氧基-1',2',6',8'-四氫-7'H-螺[哌啶-4,3'-吡咯并[3,4-g]吲哚]-7'-基)戊酸第三丁酯( 中間物 37，15 mg，1.0當量)與苯甲醛 (4.50 mg，1.2當量)於DMAc (3 mL)中之溶液中，添加醋酸(0.01 mL)。將所得反應混合物在環境溫度下攪拌15分鐘。之後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(15 mg，2當量)。將所得反應混合物在室溫下攪拌3小時。之後用水稀釋反應混合物且用DCM/MeOH =10:1(3X)萃取。有機相經合併且經無水Na 2SO 4乾燥。在減壓下移除溶劑。粗製物質藉由快速層析法純化，以得到如標題化合物(10 mg)。 步驟 B ： (S)-3-(1- 苄基 -6'- 側氧基 -1',2',6',8'-四氫-7'H- 螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [3,4-g] 吲哚 ]-7'-基)哌啶-2,6-二酮
向(S)-5-胺基-4-(1-苄基-6'-側氧基-1',2',6',8'-四氫-7'H-螺[哌啶-4,3'-吡咯并[3,4-g]吲哚]-7'-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯(10 mg，1當量)於CH 3CN (1 mL)之懸浮液中，添加苯磺酸(12 mg，4當量)。將所得懸浮液在90℃下攪拌5小時，使反應混合物冷卻至室溫，且添加TFA (50 mg)。之後藉由製備級HPLC快速純化混合物，得到呈白色固體之如標題化合物。LC-MS (m/z): [M + H] += 445.2。 實例 B57: (S)-3-(1-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苄基 )-6'- 側氧基 -1',2',6',8'- 四氫 -7'H- 螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [3,4-g] 吲哚 ]-7'- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
如標題化合物係根據化合物B-56中描述的程序製備，藉由(S)-5-胺基-5-側氧基-4-(6'-側氧基-1',2',6',8'-四氫-7'H-螺[哌啶-4,3'-吡咯并[3,4-g]吲哚]-7'-基)戊酸第三丁酯( 中間物 B37)及3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醛( 中間物 B27)之間的還原性胺化反應，之後進行酸催化環化反應而製備，為白色固體。LC-MS (m/z): [M + H]+ = 525.3。 實例 B58: (S)-4-(4-((7'-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-6'- 側氧基 -1',6',7',8'- 四氫 -2'H- 螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [3,4-g] 吲哚 ]-1- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲腈
如標題化合物係根據化合物B-56中描述的程序製備，藉由(S)-5-胺基-5-側氧基-4-(6'-側氧基-1',2',6',8'-四氫-7'H-螺[哌啶-4,3'-吡咯并[3,4-g]吲哚]-7'-基)戊酸第三丁酯( 中間物 B37)及4-(4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈( 中間物 B24)之間的還原性胺化反應，之後進行酸催化環化反應而製備，為白色固體。LC-MS (m/z): [M + H] += 536.2。 III. 生物學測定法 對於化合物 A-1 至 A-362 Cereblon 蛋白結合測定法
使用Cereblon結合套組(Cisbio, #64BDCRBNPEG)，依照製造商指示來決定與Cereblon蛋白(CRBN)的結合。簡言之，將連續稀釋之化合物與經GST標記之野生型人類CRBN蛋白、經XL665標記之沙利度胺(Thalidomide)、及經銪穴狀化合物(Europium Cryptate)標記之GST抗體，在室溫下一起培養約3小時。時間解析螢光共振能量轉移(TR-FRET)測量係於搭載有MARS數據分析軟體(BMG Labtech)的CALRIOstar盤讀取儀上獲得，具有以下設定：665/10 nm和620/10 nm發射光、60 μs延遲和400 μs積分。TR-FRET比例為665/620 nm強度比。將讀數以對照組(0.5%)進行標準化，並使用GraphPad Prism 8軟體，藉由非線性回歸(四參數S型擬合，具可變斜率)分析計算IC 50。 免疫印跡法
在37℃、5% CO 2之環境下，將細胞維持於具有10% FBS之適當培養基中。所有細胞株都在解凍新鮮小瓶後的三個月內使用。
將細胞裂解於1X細胞裂解緩衝液中(Cell Signaling Technology，#9803)、藉由SDS-PAGE NuPAGE膠片(Thermo Fisher Scientific)解析，並轉移到PVDF膜上(Millipore)。使用Odyssey TBS阻斷緩衝液(LI-COR)對該膜進行阻斷。使用經IRDye 680RD和800CW染料標記的二級抗體(LI-COR)。洗滌過的膜使用Odyssey CLx成像器(LI-COR)掃描。使用Odyssey軟體定量西方印跡法之信號強度。使用的一級抗體為：Helios (D8W4X) XP®兔mAb (Cell Signaling Technology, #42427) 及GAPDH小鼠單株抗體(Santa Cruz Biotechnology, sc-47724)。 IKZF2 HiBiT 測定法
IKZF2蛋白之降解係藉由IKZF2 HiBiT測定法，使用Jurkat-IKZF2-HiBiT (Promega)細胞株測定。簡言之，將細胞以10,000 個細胞/孔的密度接種在384-孔平底盤(Corning #07-201-4423595)中，每孔含有20 μl培養基。將化合物連續稀釋於培養基中，並將20 μl經稀釋化合物添加至該盤的適當孔中。添加化合物後，將細胞在37℃、5% CO 2之環境下培養24小時。在處理結束時，將40 ul之Nano-Glo HiBiT Lytic檢測試劑(Promega)添加至每孔中，且之後培養盤在室溫下培養10-20分鐘。發光信號係使用CARIOstar盤讀取儀(BMG Labtech)來測量。將讀數以經DMSO處理之細胞進行標準化，並使用GraphPad Prism 8軟體，藉由非線性回歸(四參數S形擬合，具可變斜率、最小平方擬合，無約束)分析計算IC 50。結果係顯示於 表 E2中。 對於化合物 B-1 至 B-58 體外測定法： 用於測定與 CRBN/DDB1 之結合 的 IC 50
使用HTRF測定技術(Perkin Elmer)決定結合效力。將化合物連續稀釋於DMSO中，且將0.2 µL體積轉移至白色384-孔盤中。反應係以20 µL之總體積進行，向化合物中添加2 nM經His標記的CRBN+DDB-DLS7+CXU4 (Wuxi，目錄編號RP210521GA)，然後添加於測定緩衝液(50 mM HEPES pH 7.5, 1 mM TCEP, 0.01% Brij-35, 50 mM NaCl, 及0.1% BSA)中之60 nM之螢光探針經Cy5-標記的沙利度胺(Tenova Pharma，目錄編號T52461)和0.4 nM MAb抗 -6HIS Tb穴狀化合物Gold (Cisbio，目錄編號61HI2TLA)。在室溫下培養一小時後，在Envision讀取儀(Perkin Elemer)上讀取HTRF信號。使用XLfit，使用四參數劑量反應曲線來分析數據，以決定IC 50。結果彙總於 表 E3中。 體外測定法：IKZF2 FACS測定法
Jurkat細胞(ATCC，目錄編號HB-8065)在RPMI1640 + 10% FBS + 1% P/S中培養。以所需的化合物濃度(0.05至10 μM)和作為載劑對照的DMSO處理細胞24小時。藥物處理24小時後，細胞經清洗、固定(3.7% PFA，並用穿透緩衝液(0.3% Triton X-100於1% BSA溶液中)進行穿透化。隨後，細胞用在染色緩衝液中(1% BSA於PBS中之溶液)之IKZF2一級抗體(1:100，Cell signaling)和經Alexa 488-標記之抗兔IgG二級抗體(1:200, Cell Signaling)染色。細胞在iQue流式細胞儀上成像，IKZF2水平使用iQue軟體量化。數據進一步使用XLfit，使用四參數劑量回應曲線進行分析，以決定DC 50和D max。 表 E4總結IKZF2的半最大降解濃度值(DC 50)和最大降解百分比(D max，%)。 體外測定法：IKZF2 HiBit測定法
HiBiT蛋白標記系統施加於經修飾的HEK293T Flp-in-HiBiT細胞(多株)，經由CRISPR/Cas9-介導的HiBiT胜肽標籤(Promega™)插入至IKZF2基因位點的N-端(Neon™轉染系統)。測試和參考化合物從1 mM開始，以3倍稀釋，共11個劑量。使用ECHO550將25 nL之經稀釋化合物轉移至測定盤上(Corning3570)，最終DMSO濃度為0.1%。將細胞以3000/25 mL/孔接種到化合物盤中。之後將其在TC培養箱中培養6小時。計算執行希望實驗所需的Nano-Glo® HiBiT裂解試劑的量。將Nano-Glo® HiBiT裂解試劑置於室溫下。LgBiT蛋白以1:100稀釋，Nano-Glo® HiBiT裂解受質以1:50稀釋到適當體積的室溫Nano-Glo® HiBiT裂解緩衝液中。根據配置將15 mL的檢測試劑(或不含LgBiT)分配到相應的孔中。接著將孔盤在室溫下搖晃10分鐘。短暫離心處理後，在Envision上讀取該盤。在指定的時間點，使用Nano-Glo® HiBiT裂解檢測系統(Promega™)檢測經處理細胞中的HiBiT標記的生物發光：標籤的豐度與發光水平成正比。在以DMSO進行標準化之後，繪製劑量-反應曲線(GraphPad Prism)，以決定每一化合物達到50% HiBiT-Helios降解時的濃度點。計算從最高到最低濃度點的降解程度(發光範圍)，以決定D max。IKZF2降解活性之結果示於 表 E5中。 體外測定法 ：IKZF1 HiBit測定法
HiBiT蛋白標記系統施加於經修飾的HEK293T Flp-in- HiBiT-IKZF1穩定細胞株(多株)，經由CRISPR/Cas9-介導的HiBiT胜肽標籤(Promega™)插入至IKZF2基因位點的N-端(Neon™轉染系統)。
測試化合物從10 mM開始和參考化合物(CC-92480自50 mM開始及I-57自10 mM開始)以3倍稀釋，共11個劑量。使用ECHO550將25 nL之經稀釋化合物轉移至測定盤上(Corning3571)，最終DMSO濃度為0.1%。將細胞以3000/25 mL/孔接種到化合物盤中。將孔盤在TC培養箱中培養6小時。計算執行希望實驗所需的Nano-Glo® HiBiT裂解試劑的量。將Nano-Glo® HiBiT裂解試劑置於室溫下。LgBiT蛋白以1:100稀釋，Nano-Glo® HiBiT裂解受質以1:50稀釋到適當體積的室溫Nano-Glo® HiBiT裂解緩衝液中。根據配置將15 mL的檢測試劑(或不含LgBiT)分配到相應的孔中。將孔盤在室溫下搖晃10分鐘。短暫離心處理後，在Envision上讀取該盤。在指定的時間點，使用Nano-Glo® HiBiT裂解檢測系統(Promega™)檢測經處理細胞中的HiBiT標記的生物發光：標籤的豐度與發光水平成正比。在以DMSO進行標準化之後，繪製劑量-反應曲線(GraphPad Prism)，以決定每一化合物達到50% HiBiT- Ikaros降解時的濃度點。計算從最高到最低濃度點的降解程度(發光範圍)，以決定D max。IKZF1降解活性之結果示於 表 E6中。 IKZF2 降解與 IL-2 製造評估
IKZF2對於調節性T細胞(T reg細胞)的免疫抑制活性很重要，這與介白素-2 (IL-2)的抑制有關。IKZF2係與T reg細胞中的IL-2啟動子結合，並抑制轉錄活化。IKZF2敲低(knockdown)會抑制FoxP3與IL-2啟動子的結合，並在刺激後導致更高的IL-2表現。此外，IKZF2敲除(knockout)會導致小鼠出現不穩定的CD4 Treg表型，其特徵是產生效應細胞因子，且Treg中的IKZF2敲除會抑制腫瘤生長。(Baine I.等人, J Immunol 190, 1008-1016 (2013); Nakagawa, H.等人Proc National Acad Sci 113, 6248-6253 (2016); Yates, K.,等人Proc National Acad Sci 115, 201720447 (2018)。
為了測量本發明化合物對IKZF2的降解是否影響IL-2的產生，Jurkat細胞(ATCC，目錄編號HB-8065)係以載體對照組(DMSO)或化合物處理16至24小時。處理16至24小時後，以3:1比例之CD3/CD28刺激微珠刺激細胞24小時。在24小時後，收集上清液，且使用MSD V-PLEX人類IL-2套組(目錄編號K151QQD, Mesoscale)量測IL-2濃度。本發明之化合物預期會增加IL-2的生成，且因此增加抗腫瘤免疫力。 在初代人類 T reg 細胞中的 IKZF2 降解
為了測量本發明的化合物是否可誘導T reg細胞中IKZF2的降解，由健康供體中取得的人類周邊骨髓細胞(PBMC)(購自Milestone Biological Science and Technology公司)係以載劑對照物(DMSO)或化合物處理各時間段(3至24小時)。在處理所需的時間後，收集細胞，並以在細胞染色緩衝液(Biolegend，目錄編號420201)中的抗 -CD3-APC-Cy7(植株SP34-2, BD)、抗-CD4-FITC(植株L200, BD)、抗-CD45-BV510 (植株HI30, Biolegend)、和抗-CD25-BV421(植株BC96, Biolegend)處理、以FOXP3固定/穿透緩衝液(Life Technologies，目錄編號00-5523-00)洗滌並固定，之後以抗-IKZF2-APC (植株22F6, BioLegend)、抗-Ikaros-PE-Cy7(植株16B5C71, BioLegend)、及抗-FOXP3-PE(植株206D, Biolegend)進行細胞內染色。在Thermo Attune NxT流式細胞儀(Thermo Fisher Scientific)上取得樣本。IKZF2平均螢光強度(MFI)及IKZF1 MFI係於Tregs(CD4+CD25+FOXP3+ )細胞中量測。本發明的化合物預期會降解T reg細胞中的IKZF2，從而抑制T reg細胞的作用。 IKZF2 降解及 T eff 細胞增殖
為了測量本發明的化合物是否可經由抑制T reg細胞來增強效應T細胞(T eff)的增殖，遂將來自匹配的人類供體的T reg細胞和T eff細胞進行共培養，在載劑對照組(DMSO)或化合物存在下。T reg細胞由健康供體中取得的人類周邊骨髓細胞(PBMC)(購自Milestone Biological Science and Technology公司)分離出。使用人類CD4 T細胞分離套組(目錄編號130-096-533)和人類CD25微珠(目錄編號130-092-983)，其購自Miltenyi Biotec (Cambridge, MA)，依據廠商說明，藉由負向篩選使CD4富集，然後通過正向篩選使CD25富集。分離出的T reg在化合物或DMSO存在下倍增8-14天，使用T reg倍增劑微珠(ThermoFisher，目錄編號11129D)或T細胞活化劑微珠(ThermoFisher，目錄編號11161D)，分別以4:1或3:1的比例，在500 U/mL rhIL-2存在的情況下。在存在T細胞活化劑微珠或可溶性抗CD3抗體(30 ng/mL, OKT3, Thermofisher目錄編號16-0037-81)的情況下，將倍增的T reg細胞分配於與來自匹配供體的羧基螢光素琥珀醯亞胺酯(CFSE)標記的CD3+T細胞以各種T reg: CD3+T細胞比例進行共培養之共培養物中。培養3-5天後，藉由使用流式細胞術分析CD8+T細胞中的CFSE染料稀釋(抗CD8-PerCP/Cyanine5.5，SK1株，Biolegend)，來評估CD8+ T eff細胞的增殖。使用Thermo Attune NxT流式細胞儀(Thermo Fisher Scientific)進行分析。在共培養過程中增殖的T eff細胞被辨識為具有稀釋的CFSE，且數據以最終培養中之CFSE低、增殖細胞的比例繪製。本發明化合物預期可抑制T reg細胞，藉此提高T eff細胞增殖。 體內藥理學和療效研究 食蟹獼猴
為了決定本發明化合物的體內功效，使用單次口服劑量的載劑或化合物治療非原始食蟹獼猴。隨時間(例如，0小時-96小時之間的不同時間點)收集經處理的猴子的全血，並以在細胞染色緩衝液中(Biolegend，目錄編號420201)的抗-CD3-APC-Cy7 (植株SP34-2, BD)、抗-CD4-FITC(植株L200, BD)、抗-CD45-BV786(植株D058-1283, Biolegend)、及抗-CD25-APC(植株BC96, Biolegend)染色，以FOXP3固定/穿透緩衝液(Life Technologies，目錄編號00-5523-00)清洗與固定，之後以抗-IKZF2-PE (植株22F6, BioLegend)及抗-FOXP3-BV421(植株206D, Biolegend)進行細胞內染色。在Thermo Attune NxT流式細胞儀(Thermo Fisher Scientific)上取得樣本。IKZF2平均螢光強度(MFI)係於T regs(CD4+CD25+FOXP3+)細胞中測量。預期本發明的化合物會抑制食蟹獼猴中的IKZF2 +T regs。 小鼠
為了決定本發明的化合物的體內功效，使用單次口服劑量的載劑或化合物治療CRBN I391V小鼠。使用CRBNI I391V小鼠，因為在CRBN-免疫調節藥物(IMiD)結合區中之單一胺基酸差異會使小鼠CRBN對IMiD之降解產生抗性。在小鼠CRBN中，將Ile 391改變為Val會恢復IMiD-誘導的IKZF3降解。Fink, E. C.等人Blood 132, 1535-1544 (2018); Gemechu, Y.等人 P Natl Acad Sci Usa 115, 11802-11807 (2018)。 1. IKZF2 在小鼠中的降解：在小鼠中測試各種劑量之載劑及化合物，並跨時間分析(例如，0小時至12小時之間的各種時間點)，且使用西方印跡測定法分析，以量測組織(例如，脾臟及胸腺)中剩餘之IKZF2的百分比。在含有Halt TM蛋白酶/磷酸酶抑制劑混合物(Thermo，目錄編號78440)的RIPA緩衝液(Cell Signaling，目錄編號9806)中裂解組織。藉由BCA測定法(Pierce)評估蛋白質濃度後，將每個樣本的等量蛋白質加載到4-12% Bis-Tris凝膠片(Invitrogen)中、轉移到硝化纖維素膜上，並用抗Helios (Cell Signaling，目錄編號4247)和b-肌動蛋白(Cell Signaling，目錄編號3700)之抗體進行免疫印跡法。該膜在與經IRDye800標記的山羊抗兔IgG和經IRDye680標記的山羊抗小鼠IgG (LI-COR)二級抗體一同培養後，在Odyssey檢測系統(LI-COR Biosciences)上進行顯影。本發明化合物預期會在CRBN I391V小鼠中降解IKZF2。 2. 小鼠中之腫瘤生長抑制：為了發展出癌細胞株異種移植物，CRBN I391V小鼠皮下植入MC38細胞(ATCC)，以誘導腫瘤形成。將50% Matrigel中的MC38細胞(例如500萬個)皮下注射至CRBN I391V小鼠中，以誘導腫瘤形成。一旦腫瘤達到約80-400 mm 3，用載劑對照組(例如，5% DMSO、10% solutol、85%水)或化合物處理小鼠，並在腫瘤體積達到2000 mm 3時或在研究結束時(以先發生者為準)犧牲小鼠。腫瘤大小及動物重量係每星期量測2-3次。腫瘤體積(mm 3) = (長度×寬度 2)/2。腫瘤生長抑制係使用TGI (%) = (1-((T e-T 0)/(C e-C 0))) ´ 100計算，其中T e=測試組腫瘤體積終點，T 0=開始給藥時測試組腫瘤體積，C e=載劑對照組腫瘤體積終點，C 0=開始給藥時載劑對照組腫瘤體積。本發明之化合物係預期在CRBN I391V小鼠中可抑制MC38腫瘤生長。 參考文獻之引入
本文提及的所有文獻和專利均經由引用整體併入本文，視同單獨的文獻或專利都被特定且單獨地指出經由引用而併入本文。如存在衝突，以本申請案(包括其中的任何定義)為準。 等效物
如本文中及隨附申請專利範圍中所用，單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括複數參考物，除非上下文另外明確指示。因此，例如，提及「試劑」包括複數個此類試劑，且提及「細胞」包括提及一或多種細胞(或複數個細胞)及其熟悉本技藝者已知的等效物，以此類推。
儘管已討論本發明之特定實施例，但上述說明書為例示性且不受限制。在閱讀本說明書和以下的申請專利範圍後，本發明的許多變化對本領域技術人員來說將變得顯而易見。本發明的完整範圍應參照申請專利範圍及其等效物的完整範圍、說明書以及此類變化來確定。

Claims (45)

  1. 一種式( I’)化合物， ， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或立體異構物，其中： X為-C(R 3) 2-、-NR 4-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O) 2-； Y為-C(R 3) 2-、-NR 4-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O) 2-； 每一Z獨立地為-C(R 3) 2-、-NR 4-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O) 2-； p為0、1、或2； 每一R 3獨立地為氘、氫、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、 -NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1‑6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-12碳環基、3-至12-員雜環基、-SR b、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、 -S(=O) 2OR b、-S(=O) 2NR cR d、-NR cS(=O) 2R a、-NR cS(=O)R a、-NR cS(=O) 2OR b、-NR cS(=O) 2NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-OS(=O) 2R a、 -OS(=O) 2OR b、-OS(=O) 2NR cR d、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、或 -C(=O)NR cR d，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R u取代； 兩個孿R 3共同形成側氧基；或 兩個孿R 3，與其所連結之碳原子共同形成C 3-6碳環基或3-至6-員雜環基，其中該碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R u取代； 每一R 4獨立地為氫或C 1-6烷基，其選擇性地經一或多個R u取代； 環A為C 3-12碳環或3-至12-員雜環； R 1為氫或-M-L-Q-R 2； M為不存在、-(C=O)-、-S(=O)-或-S(=O) 2-； L為不存在或[W] r； r為1至3之整數； 每一W獨立地為-C(R L) 2-、C 3-4伸碳環基、或3-至4-員伸雜環基，其中該伸碳環基或伸雜環基係選擇性地經一或多個R u取代； 每一R L獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、 -NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1‑6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-12碳環基、或3-至12-員雜環基，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R u取代；或 兩個孿R L，與其所連結之碳原子共同形成C 3-6碳環基或3-至6-員雜環基，其中該碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R u取代； Q為不存在、-NR Q-、-O-、-C(=O)-、-S(=O)-或     -S(=O) 2-； R Q為氫或選擇性地經一或多個R u取代之C 1-6烷基； R 2為C 6-10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-12碳環基、或3-至12-員雜環基，其中該芳基、雜芳基、碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R 2a取代； 每一R 2a獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、 -NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1‑6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-12碳環基、3-至12-員雜環基、-(C 1-6伸烷基)-(C 6-10芳基)、-(C 1-6伸烷基) -(5-至10-員雜芳基)、-(C 1-6伸烷基)-(C 3-12碳環基)、-(C 1-6伸烷基)-(3-至12-員雜環基)、-SR b、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2OR b、-S(=O) 2NR cR d、-NR cS(=O) 2R a、 -NR cS(=O)R a、-NR cS(=O) 2OR b、-NR cS(=O) 2NR cR d、 -NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、 -OS(=O) 2R a、-OS(=O) 2OR b、-OS(=O) 2NR cR d、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、或-C(=O)NR cR d，其中該烷基、伸烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R u取代；或 兩個R 2a，與其所鍵結之原子共同形成C 3-8碳環基或3至8-員雜環基，其中該碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R u取代； R A、R C、和R E在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1‑6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-12碳環基、3-至12-員雜環基、-SR b、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2OR b、-S(=O) 2NR cR d、-NR cS(=O) 2R a、 -NR cS(=O)R a、-NR cS(=O) 2OR b、-NR cS(=O) 2NR cR d、 -NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、 -OS(=O) 2R a、-OS(=O) 2OR b、-OS(=O) 2NR cR d、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、或-C(=O)NR cR d，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基係選擇性地經一或多個R u取代； q為0至2的整數； s為0至12的整數，若價數允許； e為選自0至5的整數； U為-CH 2-或-C(=O)-； R 5為氫、氘、C 1-6鹵烷基或C 1-6烷基；且 t為0至2之整數； 其中： 每一R u獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、 -NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-12碳環基、3-至12-員雜環基、-(C 1-6伸烷基)-(C 6-10芳基)、-(C 1-6伸烷基) -(5-至10-員雜芳基)、-(C 1-6伸烷基)-(C 3-12碳環基)、-(C 1-6伸烷基)-(3-至12-員雜環基)、-SR b、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2OR b、-S(=O) 2NR cR d、-NR cS(=O) 2R a、 -NR cS(=O)R a、-NR cS(=O) 2OR b、-NR cS(=O) 2NR cR d、 -NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、 -OS(=O) 2R a、-OS(=O) 2OR b、-OS(=O) 2NR cR d、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、或-C(=O)NR cR d；其中該烷基、伸烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基係選擇性地經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-12碳環基、及3-至12-員雜環基；或 兩個R u，與一或多個介入原子共同形成C 6-10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-12碳環基、或3-至12-員雜環基； 每一R a獨立地為C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12碳環基、3-至12-員雜環基、C 6-10芳基、或5-至10-員雜芳基； 每一R b獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12碳環基、3-至12-員雜環基、C 6-10芳基、或5-至10-員雜芳基；以及 R c和R d獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12碳環基、3-至12-員雜環基、C 6-10芳基、或5-至10-員雜芳基；或 R c及R d與其所連結之氮原子共同形成3-至12-員雜環基，其中該雜環基係選擇性地經一或多個R z取代， 其中R a、R b、R c及R d在每次出現時獨立地且選擇性地經一或多個R z取代；以及 每一R z獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、 -NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6碳環基、或3-至6-員雜環基。
  2. 如請求項1之化合物，其中當p為0時，則X及Y並非兩者皆為-C(R 3) 2；且當p為1時，則X、Y及Z並非全部皆為-C(R 3) 2。
  3. 如請求項1之化合物，其中X為-O-及Y為 -C(R 3) 2-。
  4. 如請求項1之化合物，其中X為-C(R 3) 2-且Y為-O-。
  5. 如請求項1之化合物，其中X為-NR 4-且Y為-C(R 3) 2-。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中p為0或1。
  7. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式( I’-1-ii)、( I’-1-iii)、( I’-1-iv)、( I’-1-v)、( I’-1-vi)、( I’-1-vii)、( I’-1-ix)、或( I’-1-xii)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或立體異構物。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中環A為3-至12-員雜環。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中 為 ， 其中m及n獨立地為0至2之整數。
  10. 如請求項9之化合物，其中該化合物為式( I’-2-ii)、( I’-2-iii)、( I’-2-iv)、( I’-2-v)、( I’-2-vi)、( I’-2-vii)、( I’-2-ix)、或( I’-2-xii)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或立體異構物。
  11. 如請求項9或10之化合物，其中m及n中之每一者為1。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R 1為氫。
  13. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R 1為-L-R 2。
  14. 如請求項13之化合物，其中L為-C(R L) 2-。
  15. 如請求項14之化合物，其中每一R L獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1 ‐ 6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6碳環基、或3-至6-員雜環基，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R u取代。
  16. 如請求項14之化合物，其中每一R L獨立地為氫、氘或C 1-6烷基。
  17. 如請求項14之化合物，其中L為-CH 2-。
  18. 如請求項13至17中任一項之化合物，其中R 2為C 6-10芳基或5-至10-員雜芳基、C 3-12碳環基、或3-至12-員雜環基，其中該芳基、雜芳基、碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R 2a取代。
  19. 如請求項18之化合物，其中R 2為苯基，其選擇性地經一或多個R 2a取代。
  20. 如請求項18之化合物，其中R 2為5-至10-員雜芳基，其選擇性地經一或多個R 2a取代。
  21. 如請求項18之化合物，其中R 2為C 5-10碳環基，其選擇性地經一或多個R 2a取代。
  22. 如請求項18之化合物，其中R 2為9-至10-員雜環基，其選擇性地經一或多個R 2a取代。
  23. 如請求項19至22中任一項之化合物，其中每一R 2a獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、  -NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-12碳環基、或3-至12-員雜環基，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R u取代。
  24. 如請求項19至22中任一項之化合物，其中每一R 2a獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷基胺基、C 6-10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-12碳環基、3-至12-員雜環基、-(C 1-6伸烷基)-(C 6-10芳基)、-(C 1-6伸烷基)-(5-至10-員雜芳基)、-(C 1-6伸烷基)-(C 3-12碳環基)、-(C 1-6伸烷基)-(3-至12-員雜環基)、     -S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cS(=O) 2R a、-NR bC(=O)R a、-C(=O)OR b、或-C(=O)NR cR d，其中該烷基、伸烷基、烷氧基、烷基胺基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基係選擇性地經一或多個R u取代。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中每一R 3獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、   -NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6碳環基、或3-至6-員雜環基，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R u取代。
  26. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中每一R 3獨立地為氫、氘或C 1-6烷基。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中每一R 4獨立地為氫或C 1-6烷基。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中R A、R C、和R E在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、 -CN、-NO 2、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6碳環基、或3-至6-員雜環基，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R u取代。
  29. 如請求項28之化合物，其中每一R A獨立地為鹵素、-OH或C 1-6烷基。
  30. 如請求項28之化合物，其中每一R C獨立地為鹵素、-CN或C 1-6烷基。
  31. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中e為0。
  32. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中U為-CH 2-。
  33. 如請求項1至32中任一項之化合物，其中R 5為氫。
  34. 如請求項1至33中任一項之化合物，其中t為1。
  35. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式( I’)化合物： ， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或立體異構物，其中： R 1為氫或-L-R 2； L為-C(R L) 2-； 每一R L獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、 -NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1‑6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6碳環基、或3-至6-員雜環基，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R u取代； R 2為C 6-10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-12碳環基、或3-至12-員雜環基，其中該芳基、雜芳基、碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R 2a取代； 每一R 2a獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷基胺基、C 6-10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-12碳環基、3-至12-員雜環基、-(C 1-6伸烷基)- (C 6-10芳基)、-(C 1-6伸烷基)-(5-至10-員雜芳基)、-(C 1-6伸烷基)-(C 3-12碳環基)、-(C 1-6伸烷基)-(3-至12-員雜環基)、   -S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cS(=O) 2R a、-NR bC(=O)R a、-C(=O)OR b、或-C(=O)NR cR d，其中該烷基、伸烷基、烷氧基、烷基胺基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基係選擇性地經一或多個R u取代； R A及R C在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6碳環基或3-至6-員雜環基，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烯基、炔基、碳環基或雜環基係選擇性地經一或多個R u取代； e為0； X為-O-或-NR 4-； 每一R 4獨立地為氫或C 1-6烷基； Y為-CH 2-或-O-；以及 p為0或1。
  36. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自表1及表2中之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
  37. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至36中任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
  38. 一種在個體或生物樣品中降解IKZF2蛋白質之方法，其包含向該個體投與如請求項1至36中任一項之化合物，或將該生物樣品與如請求項1至36中任一項之化合物接觸。
  39. 一種如請求項1至36中任一項之化合物之用途，其係用於製造在個體或生物樣品中降解IKZF2蛋白質之藥物。
  40. 如請求項1至36中任一項之化合物，其係用於在個體或生物樣品中降解IKZF2蛋白質。
  41. 一種治療或預防有需要之個體的疾病或病症之方法，其包含向該個體投與如請求項1至36中任一項之化合物。
  42. 一種如請求項1至36中任一項之化合物之用途，其係用於製造治療或預防有需要個體之疾病或病症的藥物。
  43. 如請求項1至36中任一項之化合物，其係用於治療或預防有需要之個體的疾病或病症。
  44. 如請求項41至43中任一項之方法、用途或化合物，其中該疾病或病症為IKZF2-介導之疾病或病症。
  45. 如請求項41至43中任一項之方法、用途或化合物，其中該疾病或病症為T細胞白血病、T細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤或非何杰金氏淋巴瘤、骨髓性白血病、非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微衛星穩定結腸直腸癌(mssCRC)、胸腺瘤、類癌、或胃腸道間質瘤(GIST)。
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