TW202404952A - Qpctl及qpct之抑制劑 - Google Patents

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詹姆斯 Ｍ 維爾
杰弗里 Ａ 斯塔福德
唐納德 Ｓ 卡拉紐斯基
希亞馬 赫拉特
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美商８５８治療公司
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Abstract

本文提供式(I)及式(II)之化合物，其係QPCTL及QPCT之抑制劑：

Description

QPCTL及QPCT之抑制劑
無；另本申請案主張2022年7月22日申請之美國臨時專利申請案第63/391,630號之優先權，該申請案如同在本文中完全闡述般併入。
麩醯胺醯基環化酶屬於金屬依賴性胺醯基轉移酶之家族，且催化肽或蛋白N-末端麩醯胺酸或麩胺酸胺基酸殘基分子內環化為焦麩胺酸(pyroglutamate, pE)。麩醯胺醯基環化酶利用鋅依賴性催化機制來形成焦麩胺酸殘基並釋放氨。焦麩胺酸修飾通常對於生物活性係重要的，因為其可保護蛋白質免於被蛋白水解酶降解或調節該蛋白質與其他蛋白質的交互作用。（W. Busby等人 ， J Biol Chem.262 (18), 8532 (1987)；W. Fischer及J Spiess , Pro Natl Acad Sci U.S.A.84, 3628 (1987)；A. Stephan等人， FEBS J.276, 6522 (2009)。
已鑑別兩種人類麩醯胺醯基環化酶異構體。第一異構體QPCT（亦稱為QC、sQC）係分泌型。第二異構體QPCTL（亦稱為異QC）含有N末端序列，從而使其保留在Golgi複合物內。QPCT及QPCTL在其活性位點區中共用高序列相似性及結構。然而，其細胞分布不同，且因此使不同的受質轉化，從而產生不同的生理作用。QPCT在下丘腦、髓質、及海馬中含量豐富，且腦中的大多數麩醯胺醯基環化酶活性由QPCT介導。QPCTL在周邊細胞中更廣泛地表現並作用於受質，諸如細胞介素。（H. Cynis等人， J Mol Bio.379 (5), 966 (2008)；S. Schilling等人， J Biol Chem.286 (16), 14199 (2011)。
QPCT及QPCTL二者與疾病病理學密切相關。例如，QPCT修飾澱粉樣β (Aβ)肽以產生pE-Aβ.。pE-修飾藉由增加Aβ肽的聚集行為來改變其生物物理特性。已經證明pE-Aβ係阿茲海默症(Alzheimer's disease, AD)患者中Aβ沉積的主要成分中的一種，並且已經報導在AD的發病機理中引發神經毒性事件（K. Liu等人， Acta Neuropathol.112 (2), 163 (2006)；J. Nussbaum等人， Nature.485, 7400 (2012) 651）。QPCTL催化整合素相關跨膜蛋白CD47上pE之形成，此會增強其與調控膜醣蛋白SIRPa之交互作用。CD47表現在腫瘤細胞上增加，且CD47-SIRPa交互作用為癌細胞提供吞噬檢查點，使其能夠逃避免疫監視（M. Logtenberg等人， Nat Med.25, 612 (2019)；Z. Wu等人， Cell Res.29, 502 (2019)）。QPCTL亦催化細胞介素諸如CCL2及相關家族成員上之pE形成，其會保護它們免受蛋白水解降解。CCL2調控在發炎性病況中具有關鍵作用之單核球之遷移及浸潤。CCL2亦能夠將單核球募集至腫瘤微環境中，在該腫瘤微環境中，單核球成為支持相關聯腫瘤細胞生長及存活之腫瘤相關巨噬細胞(tumor associated macrophage, TAM)（H. Cynis等人， EMBO Mol Med.3, 545 (2011)；R. Barreira da Silva等人， Nat Immun.23, 568 (2022)）。
因此，抑制QPCT或QPCTL中之任一者提供用於治療病症諸如神經疾病、癌症、及發炎之治療方法。因此，需要可調節或抑制QPCT及QPCTL的化合物。
在各種實施例中，本揭露提供一種式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物： (II)W 1係N或CR 1，W 2係N或CR 2，且W 3係N或CR 3；其中W 1、W 2、及W 3中之不多於一者係N； X 1及X 2係獨立地選自CR 4及N。
在一些實施例中，環Y 具有式(a)： (a)。 在式(a)中，Y 1、Y 2、Y 3、及Y 4係獨立地選自CR 5及N，其中Y 1、Y 2、Y 3、及Y 4不同時係N。
在其他實施例中，環Y 具有式(b)： (b)。 在式(b)中，Y 1係CR 5，且Y 2係NR 5 '。
在又其他實施例中，環Y 具有式(c)： (c).。 在式(c)中，Y 1、Y 2、Y 3、及Y 4係獨立地選自CR 5及N。
在一些實施例中，Y 1及Y 2、或Y 2及Y 3、或Y 3及Y 4中之任一者表示選自以下的稠合環：C 5-C 8-環烷基、C 6-C 10-芳基、5至10員雜芳基（其中1至4個雜芳基成員係獨立地選自N、O、及S）、及5至8員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、B、O、及S），其中該環可選地經獨立地選自由以下所組成之群組的1至3個取代基取代：C 1-C 6-烷基、C 3-C 8-環烷基、3至6員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）、C 2-C 6-烯基、C 2-C 6-炔基、鹵基、C 1-C 6-鹵烷基、C 2-C 6-鹵烯基、C 2-C 6-鹵炔基、側氧基、硫基、氰基、硝基、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-OR a(N(R a) 2)、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tOR a（其中t係1或2）及-R b-S(O) tN(R a) 2（其中t係1或2）。
A、B、及E係獨立地選自C、N、O、及S，且D係C或N。
符號 表示雙鍵之存在，使得環A-B-D-E-N係芳族的且可選地經獨立地選自C 1-C 3-烷基、C 3-C 5-環烷基、OH、OMe、NH 2、N(H)Me、NMe 2之一或兩個取代基取代。此外，A、B、D、及E中之不多於兩者同時係N、O、或S。
R 1、R 2、及R 3係獨立地選自由以下所組成之群組：氫、鹵基、氰基、硝基、-R b-OR a、-R b-O-R c-O-R a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-N(R a) 2、-R b-N(R a)-R c-N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tOR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tN(R a) 2（其中t係1或2）、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-鹵烷基、C 2-C 6-烯基、C 2-C 6-炔基、C 3-C 8-環烷基、C 6-C 10-芳基、-(C 1-C 6-烷基)(C 6-C 10-芳基)、可選地稠合至3至6員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）之5至10員雜芳基（其中1至4個雜芳基成員係獨立地選自N、O、及S）、及3至6員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S。
在一些實施例中，R 1及R 2、或R 2及R 3與其所結合之碳原子一起形成稠合C 5-C 8-環烷基、C 6-C 10-芳基、5至10員雜芳基（其中1至4個雜芳基成員係獨立地選自N、O、及S）、及5至8員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）。
R 1、R 2、及R 3中之任何雜芳基或雜環烷基可選地且獨立地經選自由以下所組成之群組的1至3個取代基取代：C 1-C 6-烷基、鹵基、羥基、C 3-C 8-環烷基、雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）、及-R b-N(R a) 2。
R 4在各情況下獨立地係H、OH、鹵基、C 1-C 6-烷基、或C 1-C 6-烷氧基。
R 5在各情況下係獨立地選自由以下所組成之群組：氫、鹵基、氰基、硝基、-R b-OR a、-R b-O-R c-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-N(R a) 2、-B(OR a) 2、-R b-N(R a)-R c-N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tOR a（其中t係1或2）、-R b-OS(O) tF（其中t係1或2）、-R b-S(O) tN(R a) 2（其中t係1或2）、C 1-C 6-烷基、C 2-C 6-炔基、C 3-C 8-環烷基、C 6-C 10-芳基、5至10員雜芳基（其中1至4個雜芳基成員係獨立地選自N、O、及S）、及3至6員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）。
R 5 '係選自由以下所組成之群組：氫、-R c-R a、-R c-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R c-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-N(R a) 2、-R b-N(R a)-R c-N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tOR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tN(R a) 2（其中t係1或2）、C 1-C 6-烷基、C 3-C 8-環烷基、C 6-C 10-芳基、5至10員雜芳基（其中1至4個雜芳基成員係獨立地選自N、O、及S）、及3至6員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）。
R 5及R 5 '中之任何雜芳基或雜環烷基可選地且獨立地經選自由以下所組成之群組的1至3個取代基取代：C 1-C 6-烷基、鹵基、羥基、C 3-C 8-環烷基、及-R b-N(R a) 2。
R 6a、R 6b、R 6c、R 6d、R 6e、R 6f、R 6g、及R 6h係獨立地選自由以下所組成之群組：H、鹵基、NO 2、OH、CN、-R b-N(R a) 2、-R b-OH、C 1-C 6-烷基、及C 1-C 6-烷氧基。
在一些實施例中，可選地與本文所述之任何其他實施例組合，R 6a及R 6b、或R 6c及R 6d、或R 6e及R 6f、或R 6g及R 6h係獨立地表示側氧基、硫基、亞胺基、或肟基。
在仍進一步實施例中，可選地與本文所述之任何其他實施例組合，R 6a及R 6b、或R 6c及R 6d、或R 6e及R 6f、或R 6g及R 6h與其所結合之碳原子一起獨立地組合以形成選自C 3-C 6-環烷基及C 3-C 6-雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）之稠合環。
在額外實施例中，可選地與本文所述之任何其他實施例組合，R 6c及R 6d中之一者與R 6e及R 6f中之一者一起表示其所結合之環碳成員之間的鍵。
R a在各情況下係獨立地選自氫、C 1-C 6-烷基、C 3-C 8-環烷基、-(C 1-C 6-烷基)(C 3-C 8-環烷基)、C 6-C 10-芳基、5至10員雜芳基（其中1至4個雜芳基成員係獨立地選自N、O、及S）、及3至6員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）。
R b在各情況下係獨立地選自直接鍵、直鏈或支鏈C 2-C 6-伸烷基、及C 2-C 6-伸烯基鏈。
R a及R b中之任何雜芳基或雜環烷基可選地且獨立地經選自由以下所組成之群組的1至3個取代基取代：C 1-C 6-烷基、鹵基、羥基， R c在各情況下係獨立地選自直鏈或支鏈C 2-C 6-伸烷基及C 2-C 6-伸烯基鏈。
在另一實施例中，本揭露提供一種醫藥組成物，其包含如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物以及醫藥上可接受之載劑。
在額外實施例中，本揭露亦提供一種治療患有疾病之患者之該疾病之方法，其中該疾病與麩醯胺醯基-肽環轉移酶蛋白(QPCT)或麩醯胺醯基-肽環轉移酶樣蛋白(QPCTL)之表現相關聯。該方法包含向該患者投予如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在又另一實施例中，本揭露提供一種抑制麩醯胺醯基-肽環轉移酶(QPCT)或麩醯胺醯基-肽環轉移酶樣(QPCTL)酶之方法。該方法包含使該酶與如本文所述之化合物或醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物接觸。
在實施例中，本揭露提供如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其用於治療癌症、神經退化性疾病、發炎性疾病、或自體免疫疾病。
本揭露亦提供如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物在製造用於治療癌症、神經退化性疾病、發炎性疾病、或自體免疫疾病之藥劑中之用途。
本揭露提供式(I)及式(II)之化合物，其係QPCTL及QPCT酶之強效抑制劑。化合物可用於治療與QPCTL或QPCT之表現相關聯之疾病及病況，包括各種癌症及神經退化性疾病。 定義
如本文及隨附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a)」、「和(and)」、及「該the)」皆包括複數指稱，除非上下文另有明確說明。因此，例如提及「一藥劑(an agent)」包括複數個此類藥劑，且提及「該細胞(the cell)」包括提及一或多個細胞（或複數個細胞）及所屬技術領域中具有通常知識者已知的等效物等等。當在本文中針對物理性質（諸如分子量）、或化學性質（諸如化學式）使用範圍時，範圍的所有組合及子組合以及其中的具體實施例皆旨在包括在內。當提及數字或數值範圍時，用語「約(about)」意指所提及的數字或數值範圍係在實驗變異性內（或在統計實驗誤差內）的近似值，且因此在一些情況下，該數字或數值範圍將在所述數字或數值範圍的1%與15%之間變化。用語「包含(comprising)」（及相關用語諸如「包含(comprise)」、「包含(comprises)」或「具有(having)」或「包括(including)」）不旨在排除在其他某些實施例中，例如本文所述之任何物質組成、組成物、方法、或過程等的實施例、「由」所描述之特徵「組成(consist of)」或「基本上由」所描述之特徵「組成(consist essentially of)」。
如說明書及隨附申請專利範圍中所使用，除非相反指明，否則以下用語具有下文所指示之含義。
「胺基(amino)」係指-NH 2部份。
「氰基(cyano)」係指-CN部份。
「硝基(nitro)」係指-NO 2部份。
「氧雜(oxa)」係指-O-部份。
「側氧基(oxo)」係指=O部份。
「硫基(thioxo)」係指=S部份。
「亞胺基(imino)」係指=N-H部份。
「肟基(oximo)」係指=N-OH部份。
「肼基(hydrazino)」係指=N-NH 2部份。
「烷基(alkyl)」係指由碳及氫原子組成之直鏈或支鏈烴鏈自由基，其不飽和，具有一至十五個碳原子（例如，C 1-C 15烷基）。在某些實施例中，烷基包含一至十三個碳原子（例如，C 1-C 13烷基）。在某些實施例中，烷基包含一至八個碳原子（例如，C 1-C 8烷基）。在其他實施例中，烷基包含一至五個碳原子（例如，C 1-C 5烷基）。在其他實施例中，烷基包含一至四個碳原子（例如，C 1-C 4烷基）。在其他實施例中，烷基包含一至三個碳原子（例如，C 1-C 3烷基）。在其他實施例中，烷基包含一至兩個碳原子（例如，C 1-C 2烷基）。在其他實施例中，烷基包含一個碳原子（例如，C 1烷基）。在其他實施例中，烷基包含五至十五個碳原子（例如，C 5-C 15烷基）。在其他實施例中，烷基包含五至八個碳原子（例如，C 5-C 8烷基）。在其他實施例中，烷基包含二至五個碳原子（例如，C 2-C 5烷基）。在其他實施例中，烷基包含三至五個碳原子（例如，C 3-C 5烷基）。在其他實施例中，烷基係選自甲基、乙基、1-丙基（正丙基）、1-甲基乙基（異丙基）、1-丁基（正丁基）、1-甲基丙基（二級丁基）、2-甲基丙基（異丁基）、1,1-二甲基乙基（三級丁基）、1-戊基（正戊基）。烷基藉由單鍵附接至分子之其餘部分。除非在本說明書中以其他方式具體陳述，否則烷基可選地經下列取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a)2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)S(O) tR a（其中t係1或2）、-S(O) tOR a（其中t係1或2）、-S(O) tR a（其中t係1或2）及-S(O) tN(R a)2（其中t係1或2），其中各R a獨立地係氫、烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、氟烷基、碳環基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、碳環基烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、芳基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、芳烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、雜環基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、雜環基烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、雜芳基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、或雜芳基烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）。在某些實施例中，可選地經取代之烷基係鹵烷基。在其他實施例中，可選地經取代之烷基係氟烷基。在其他實施例中，可選地經取代之烷基係-CF 3基團。
「烷氧基(alkoxy)」係指藉由式-O-烷基之氧原子鍵結之自由基，其中烷基係如上文所定義之烷基鏈。
「烯基(alkenyl)」係指僅由碳及氫原子組成之直鏈或支鏈烴鏈自由基，其含有至少一個碳-碳雙鍵，且具有二至十二個碳原子。在某些實施例中，烯基包含二至八個碳原子。在其他實施例中，烯基包含二至四個碳原子。烯基藉由單鍵（例如，乙烯基(ethenyl)（即，乙烯基(vinyl)）、丙-1-烯基（即，烯丙基）、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等）附接至分子之其餘部分。除非在本說明書中以其他方式具體陳述，否則烯基可選地經下列取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)S(O) tR a（其中t係1或2）、-S(O) tOR a（其中t係1或2）、-S(O) tR a（其中t係1或2）及-S(O) tN(R a) 2（其中t係1或2），其中各R a獨立地係氫、烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、氟烷基、碳環基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、碳環基烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、芳基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、芳烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、雜環基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、雜環基烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、雜芳基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、或雜芳基烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）。
「炔基(alkynyl)」係指僅由碳及氫原子組成之直鏈或支鏈烴鏈自由基，其含有至少一個碳-碳三鍵，具有二至十二個碳原子。在某些實施例中，炔基包含二至八個碳原子。在其他實施例中，炔基包含二至六個碳原子。在其他實施例中，炔基包含二至四個碳原子。炔基藉由單鍵例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等附接至分子之其餘部分。除非在本說明書中以其他方式具體陳述，否則炔基可選地經下列取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)S(O) tR a（其中t係1或2）、-S(O) tOR a（其中t係1或2）、-S(O) tR a（其中t係1或2）及-S(O) tN(R a) 2（其中t係1或2），其中各R a獨立地係氫、烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、氟烷基、碳環基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、碳環基烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、芳基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、芳烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、雜環基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、雜環基烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、雜芳基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、或雜芳基烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）。
「伸烷基(alkylene)」或「伸烷基鏈(alkylene chain)」係指將分子之其餘部分連接至自由基之直鏈或支鏈二價烴鏈，僅由碳及氫組成，不含不飽和，且具有一至十二個碳原子，例如亞甲基(methylene)、伸乙基、伸丙基、正丁烯等。伸烷基鏈藉由單鍵附接至分子之其餘部分且藉由單鍵附接至自由基。伸烷基鏈與分子之其餘部分及自由基之附接點係藉由伸烷基鏈中之一個碳或藉由鏈內之任何兩個碳。在某些實施例中，伸烷基包含一至八個碳原子（例如，C 1-C 8伸烷基）。在其他實施例中，伸烷基包含一至五個碳原子（例如，C 1-C 5伸烷基）。在其他實施例中，伸烷基包含一至四個碳原子（例如，C 1-C 4伸烷基）。在其他實施例中，伸烷基包含一至三個碳原子（例如，C 1-C 3伸烷基）。在其他實施例中，伸烷基包含一至兩個碳原子（例如，C 1-C 2伸烷基）。在其他實施例中，伸烷基包含一個碳原子（例如，C 1伸烷基）。在其他實施例中，伸烷基包含五至八個碳原子（例如，C 5-C 8伸烷基）。在其他實施例中，伸烷基包含二至五個碳原子（例如，C 2-C 5伸烷基）。在其他實施例中，伸烷基包含三至五個碳原子（例如，C 3-C 5伸烷基）。除非在本說明書中以其他方式具體陳述，否則伸烷基鏈可選地經下列取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)S(O) tR a（其中t係1或2）、-S(O) tOR a（其中t係1或2）、-S(O) tR a（其中t係1或2）及-S(O) tN(R a) 2（其中t係1或2），其中各R a獨立地係氫、烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、氟烷基、碳環基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、碳環基烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、芳基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、芳烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、雜環基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、雜環基烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、雜芳基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、或雜芳基烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）。
「伸烯基(alkenylene)」或「伸烯基鏈(alkenylene chain)」係指將分子之其餘部分連接至自由基之直鏈或支鏈二價烴鏈，僅由碳及氫組成，含有至少一個碳-碳雙鍵，且具有二至十二個碳原子。伸烯基鏈藉由單鍵附接至分子之其餘部分且藉由單鍵附接至自由基。在某些實施例中，伸烯基包含二至八個碳原子（例如，C 2-C 8伸烯基）。在其他實施例中，伸烯基包含二至五個碳原子（例如，C 2-C 5伸烯基）。在其他實施例中，伸烯基包含二至四個碳原子（例如，C 2-C 4伸烯基）。在其他實施例中，伸烯基包含二至三個碳原子（例如，C 2-C 3伸烯基）。在其他實施例中，伸烯基包含兩個碳原子（例如，C 2伸烯基）。在其他實施例中，伸烯基包含五至八個碳原子（例如，C 5-C 8伸烯基）。在其他實施例中，伸烯基包含三至五個碳原子（例如，C 3-C 5伸烯基）。除非在本說明書中以其他方式具體陳述，否則伸烯基鏈可選地經下列取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)S(O) tR a（其中t係1或2）、-S(O) tOR a（其中t係1或2）、-S(O) tR a（其中t係1或2）及-S(O) tN(R a) 2（其中t係1或2），其中各R a獨立地係氫、烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、氟烷基、碳環基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、碳環基烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、芳基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、芳烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、雜環基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、雜環基烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、雜芳基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、或雜芳基烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）。
「伸炔基(alkynylene)」或「伸炔基鏈(alkynylene chain)」係指將分子之其餘部分連接至自由基之直鏈或支鏈二價烴鏈，僅由碳及氫組成，含有至少一個碳-碳三鍵，且具有二至十二個碳原子。伸炔基鏈藉由單鍵附接至分子之其餘部分且藉由單鍵附接至自由基。在某些實施例中，伸炔基包含二至八個碳原子（例如，C 2-C 8伸炔基）。在其他實施例中，伸炔基包含二至五個碳原子（例如，C 2-C 5伸炔基）。在其他實施例中，伸炔基包含二至四個碳原子（例如，C 2-C 4伸炔基）。在其他實施例中，伸炔基包含二至三個碳原子（例如，C 2-C 3伸炔基）。在其他實施例中，伸炔基包含兩個碳原子（例如，C 2伸炔基）。在其他實施例中，伸炔基包含五至八個碳原子（例如，C 5-C 8伸炔基）。在其他實施例中，伸炔基包含三至五個碳原子（例如，C 3-C 5伸炔基）。除非在本說明書中以其他方式具體陳述，否則伸炔基鏈可選地經下列取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)S(O) tR a（其中t係1或2）、-S(O) tOR a（其中t係1或2）、-S(O) tR a（其中t係1或2）及-S(O) tN(R a) 2（其中t係1或2），其中各R a獨立地係氫、烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、氟烷基、碳環基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、碳環基烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、芳基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、芳烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、雜環基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、雜環基烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、雜芳基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、或雜芳基烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）。
「芳基(aryl)」係指藉由自環碳原子移除氫原子而衍生自芳族單環或多環烴環系統之自由基。芳族單環或多環烴環系統僅含有氫及來自五至十八個碳原子之碳，其中環系統中之環中之至少一者完全不飽和，亦即，根據Hückel理論，其含有環狀、非定域(4n+2)π-電子系統。例如，芳基係C 6-C 10環系統。衍生芳基之環系統包括但不限於諸如苯、茀、茚烷、茚、四氫萘及萘之基團。除非在本說明書中以其他方式具體陳述，否則用語「芳基(aryl)」或前綴「ar-」（諸如，在「芳烷基(aralkyl)」中）意欲包括可選地經獨立地選自以下之一或多個取代基取代之芳基自由基：可選地經取代之烷基、可選地經取代之烯基、可選地經取代之炔基、鹵基、氰基、硝基、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tOR a（其中t係1或2）及-R b-S(O) tN(R a) 2（其中t係1或2），其中各R a獨立地係氫、烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、氟烷基、環烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、環烷基烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、芳基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、芳烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、雜環基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、雜環基烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、雜芳基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、或雜芳基烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代），各R b獨立地係直接鍵或直鏈或支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且R C係直鏈或支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中除非另外指示，否則R a、R b、或R C取代基中之各者未經取代。
「芳烷基(aralkyl)」係指式-R c-芳基之自由基，其中R c係如上文所定義之伸烷基鏈，例如亞甲基、伸乙基等。芳烷基自由基之伸烷基鏈部分可選地如上文針對伸烷基鏈所述進行取代。芳烷基自由基之芳基部分可選地如上文針對芳基所述進行取代。
「芳烯基(aralkenyl)」係指式-R d-芳基之自由基，其中R d係如上文所定義之伸烯基鏈。芳烯基自由基之芳基部分可選地如上文針對芳基所述進行取代。芳烯基自由基之伸烯基鏈部分可選地如上文針對伸烯基所定義進行取代。
「芳炔基(aralkynyl)」係指式-R e-芳基之自由基，其中R e係如上文所定義之伸炔基鏈。芳炔基自由基之芳基部分可選地如上文針對芳基所述進行取代。芳炔基自由基之伸炔基鏈部分可選地如上文針對伸炔基鏈所定義進行取代。
「芳烷氧基(aralkoxy)」係指藉由式-O-R c-芳基之氧原子鍵結之自由基，其中R c係如上文所定義之伸烯基鏈，例如亞甲基、伸乙基等。芳烷基自由基之伸烷基鏈部分可選地如上文針對伸烷基鏈所述進行取代。芳烷基自由基之芳基部分可選地如上文針對芳基所述進行取代。
「碳環基(carbocyclyl)」係指僅由碳及氫原子組成之穩定非芳族單環或多環烴自由基，其包括稠合或橋聯環系統，具有三至十五個碳原子。在某些實施例中，碳環基包含三至十個碳原子。在其他實施例中，碳環基包含五至七個碳原子。碳環基藉由單鍵附接至分子之其餘部分。碳環基係飽和的（亦即，僅含有單個C-C鍵）或不飽和的（亦即，含有一或多個雙鍵或參鍵）。完全飽和碳環基自由基亦稱為「環烷基(cycloalkyl)」。單環環烷基之實例包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、及環辛基。不飽和碳環基亦稱為「環烯基(cycloalkenyl)」。單環環烯基之實例包括例如環戊烯基、環己烯基、環庚基、及環辛烯基。多環碳環基自由基包括例如金剛烷基、降莰基（亦即，雙環[2.2.1]庚烷基）、降莰烯基、十氢萘基(decalinyl)、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷基等。除非在本說明書中以其他方式具體陳述，否則用語「碳環基(carbocyclyl)」意欲包括可選地經獨立地選自以下之一或多個取代基取代之碳環基自由基：可選地經取代之烷基、可選地經取代之烯基、可選地經取代之炔基、鹵基、側氧基、硫基、氰基、硝基、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tOR a（其中t係1或2）及-R b-S(O) tN(R a) 2（其中t係1或2），其中各R a獨立地係氫、烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、氟烷基、環烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、環烷基烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、芳基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、芳烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、雜環基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、雜環基烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、雜芳基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、或雜芳基烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代），各R b獨立地係直接鍵或直鏈或支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且R C係直鏈或支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中除非另外指示，否則R a、R b、及R C取代基中之各者未經取代。
「碳環基烷基(carbocyclylalkyl)」係指式-R c-碳環基之自由基，其中R c係如上文所定義之伸烷基鏈。伸炔基鏈及碳環基自由基可選地如上文所定義進行取代。
「碳環基烷氧基(carbocyclylalkoxy)」係指藉由式-O-R c-碳環基之氧原子鍵結之自由基，其中R c係如上文所定義之伸烷基鏈。伸烷基鏈及碳環基自由基可選地如上文所定義進行取代。
「鹵基(Halo)」或「鹵素(halogenn)」係指溴、氯、氟或碘取代基。
「氟烷基(fluoroalkyl)」係指如上文所定義之烷基自由基，其經如上文所定義之一或多個氟自由基取代，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。在一些實施例中，氟烷基自由基之烷基部分可選地經如上文針對烷基所定義進行取代。
「雜環基(heterocyclyl)」或同等地「雜環烷基(heterocycloalkyl)」係指包含二至十二個碳原子及選自氮、氧、及硫之一至六個雜原子之穩定3至18員非芳族環自由基。在實施例中，雜環烷基係3至6員環（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S），其中該環可選地經1至3個取代基取代。除非在本說明書中以其他方式具體陳述，否則雜環基自由基係單環、雙環、三環、或四環環系統，其可選地包括稠合或橋聯環系統。雜環基自由基中之雜原子可選地經氧化。若存在，則一或多個氮原子可選地經季銨化。雜環基自由基係部分或完全飽和的。雜環基藉由環之任何原子附接至分子之其餘部分。此類雜環基自由基之實例包括但不限於二氧雜環戊烷基、噻吩基、[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異㗁唑啶基、 啉基、八氫吲哚基、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、㗁唑啶基、哌啶基、哌𠯤基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、 啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫吡喃基、硫 啉基、噻 啉基、1-側氧基-硫 啉基、及1,1-二側氧基-硫 啉基。除非在本說明書中以其他方式具體陳述，否則用語「雜環基(heterocyclyl)」意欲包括如上文所定義之雜環基自由基，其可選地經選自以下之一或多個取代基取代：可選地經取代之烷基、可選地經取代之烯基、可選地經取代之炔基、鹵基、氟烷基、側氧基、硫基、氰基、硝基、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tOR a（其中t係1或2）及-R b-S(O) tN(R a) 2（其中t係1或2），其中各R a獨立地係氫、烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、氟烷基、環烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、環烷基烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、芳基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、芳烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、雜環基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、雜環基烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、雜芳基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、或雜芳基烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代），各R b獨立地係直接鍵或直鏈或支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且R C係直鏈或支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中除非另外指示，否則R a、R b、及R C取代基中之各者未經取代。
「雜芳基(Heteroaryl)」係指衍生自包含二至十七個碳原子及選自氮、氧、及硫之一至六個雜原子之3至18員芳族環自由基之自由基。雜芳基包括5至10員環，其中1至4個雜芳基成員係獨立地選自N、O、及S。如本文所用，雜芳基自由基係單環、雙環、三環、或四環環系統，其中環系統中之該等環中之至少一者係完全不飽和的，亦即，根據Hückel理論，其含有環狀、非定域(4n+2)π-電子系統。雜芳基包括稠合或橋聯環系統。雜芳基自由基中之雜原子係可選地經氧化。若存在，則一或多個氮原子可選地經季銨化。雜芳基藉由（多個）環之任何原子附接至分子之其餘部分。雜芳基之實例包括但不限於氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧雜環庚烯基、苯并[b][1,4]㗁𠯤基、1,4-苯并二氧雜環己烷基、苯并萘并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并二氧雜環戊烯基(benzodioxolyl)、苯并二氧雜環己烯基(benzodioxinyl)、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基（苯并苯硫基）、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、環戊[d]嘧啶基、6,7-二氫-5H-環戊[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氫苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氫苯并[h]㖕啉基、6,7-二氫-5H-苯并[6,7]環庚[1,2-c]嗒𠯤基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛[d]嗒𠯤基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛[d]吡啶基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、吲 基、異㗁唑基、5,8-甲橋-5,6,7,8-四氫喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、㗁二唑基、2-側氧氮呯基、㗁唑基、環氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩𠯤基、吩噻𠯤基、吩㗁𠯤基、呔𠯤基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡咯基、喹唑啉基、喹㗁啉基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫喹唑啉基、5,6,7,8-四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氫-5H-環庚[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[4,5-c]嗒𠯤基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三𠯤基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、及苯硫基（即，噻吩基）。除非在本說明書中以其他方式具體陳述，否則用語「雜芳基(heteroaryl)」意欲包括如上文所定義之雜芳基自由基，其可選地經選自以下之一或多個取代基取代：可選地經取代之烷基、可選地經取代之環烷基烷基、可選地經取代之雜環基烷基、可選地經取代之烯基、可選地經取代之炔基、鹵基、可選地經取代之氟烷基、可選地經取代之鹵烯基、可選地經取代之鹵炔基、側氧基、硫基、氰基、硝基、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tOR a（其中t係1或2）及-R b-S(O) tN(R a) 2（其中t係1或2），其中各R a獨立地係氫、烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、氟烷基、環烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、環烷基烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、芳基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、芳烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、雜環基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、雜環基烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、雜芳基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代）、或雜芳基烷基（可選地經鹵素、羥基、甲氧基、或三氟甲基取代），各R b獨立地係直接鍵或直鏈或支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且R C係直鏈或支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中除非另外指示，否則R a、R b、及R C取代基中之各者未經取代。
「雜芳基烷氧基(heteroarylalkoxy)」係指式-R c-雜芳基之自由基，其中R c係如上文所定義之伸烷基鏈。若雜芳基係含氮雜芳基，則雜芳基可選地附接至氮原子處之烷基自由基。雜芳基烷基自由基之伸烷基鏈可選地如上文針對伸烷基鏈所定義進行取代。雜芳基烷基自由基之雜芳基部分可選地如上文針對雜芳基所定義進行取代。「雜芳基烷氧基(Heteroarylalkoxy)」替代地係指藉由式-O-R c-雜芳基之氧原子鍵結之自由基，其中R c係如上文所定義之伸烷基鏈。若雜芳基係含氮雜芳基，則雜芳基可選地附接至氮原子處之烷基自由基。雜芳基烷氧基自由基之伸烷基鏈可選地如上文針對伸烷基鏈所定義進行取代。雜芳基烷氧基自由基之雜芳基部分可選地如上文針對雜芳基所定義進行取代。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物含有一或多個不對稱中心，且因此產生鏡像異構物、非鏡像異構物、及其他立體異構形式，其等根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-。除非另外陳述，否則本揭露旨在設想到本文所揭示之化合物之所有立體異構形式。當本文所述之化合物含有烯烴雙鍵時，且除非另外說明，否則本揭露旨在包括E及Z幾何異構物（例如，順式或反式）兩者。同樣地，所有可能的異構物、以及其外消旋及光學純形式、以及所有互變異構形式亦旨在被包括在內。用語「幾何異構物(geometric isomer)」係指烯烴雙鍵之E或Z幾何異構物（例如順式或反式）。用語「位置異構物(positional isomer)」係指中心環周圍的結構異構物，諸如苯環周圍的鄰位、間位、及對位異構物。
如本文中所使用，「羧酸生物類性體(carboxylic acid bioisostere)」係指展現與羧酸部份類似之物理、生物及/或化學性質之官能基或部份。羧酸生物類性體之實例包括但不限於 等。
「互變異構物(tautomer)」係指其中自分子之一個原子至相同分子之另一原子的質子偏移係可能之分子。在某些實施例中，本文所呈現之化合物以互變異構物形式存在。在互變異構化係可能的情形中，互變異構物之化學平衡將存在。互變異構物之確切比率取決於若干因素，包括物理狀態、溫度、溶劑、及pH。互變異構平衡之一些實例包括：
在一些實施例中，本文所揭示之化合物係以不同富集之同位素形式使用，例如在 2H、 3H、 11C、 13C及/或 14C之含量方面富集。在一實施例中，該化合物在至少一個位置中被氘化。此類氘化形式可藉由美國專利第5,846,514號及第6,334,997號中所描述之程序製成。如美國專利第5,846,514號及第6,334,997號中所描述，氘化可改善化合物之代謝穩定性及功效，且藉此增加化合物之治療作用的持續時間。
除非另有說明，否則本文所描繪之結構旨在包括僅在一或多個同位素富集的原子存在下不同的化合物。例如，除了氫被氘或氚置換，或者碳被富含 13C或 14C的碳置換之外，具有本發明結構之化合物在本揭露之範疇內。
本揭露之化合物可選地在構成此類化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。例如，化合物可用同位素標記，諸如例如氘(2H)、氚(3H)、碘-125 (125I)或碳-14 (14C)。以 2H、 11C、 13C、 14C、 15C、 12N、 13N、 15N、 16N、 16O、 17O、 14F、 15F、 16F、 17F、 18F、 33S、 34S、 35S、 36S、 35Cl、 37Cl、 79Br、 81Br、 125I進行同位素取代皆被設想到。在一些實施例中，設想到以18F進行同位素取代。本揭露之化合物的所有同位素變化無論是否係放射性的，皆涵蓋在本揭露之範疇內。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物具有的一些或全部 1H原子被 2H原子置換。含氘化合物之合成方法為所屬技術領域中已知的，且僅藉由非限制性實例包括以下合成方法。
使用各種方法合成氘取代之化合物，諸如描述於：Dean, Dennis C.；編輯. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 110 pp；George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21；及Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32。
氘化起始材料可容易地獲得且經受本文所述之合成方法以提供含氘化合物之合成。大量含氘試劑及建構塊體可商購自化學供應商，諸如Aldrich Chemical Co。
適用於親核取代反應之氘轉移試劑，諸如碘甲烷-d3 (CD 3I)可容易獲得且可經採用以在親核取代反應條件下將氘取代之碳原子轉移至反應受質。CD 3I之使用在以下反應方案中僅藉由實例方式說明。
氘轉移試劑，諸如鋰鋁氘化物(LiAlD 4)用於將氘在還原條件下轉移至反應受質。LiAlD 4之使用在以下反應方案中僅藉由實例方式說明。
採用氘氣體及鈀催化劑來還原不飽和碳-碳鍵聯並執行在以下反應方案中僅藉由實例來說明之芳基碳-鹵素鍵之還原取代。
在一個實施例中，本文所揭示之化合物含有一個氘原子。在另一實施例中，本文所揭示之化合物含有兩個氘原子。在另一實施例中，本文所揭示之化合物含有三個氘原子。在另一實施例中，本文所揭示之化合物含有四個氘原子。在另一實施例中，本文所揭示之化合物含有五個氘原子。在另一實施例中，本文所揭示之化合物含有六個氘原子。在另一實施例中，本文所揭示之化合物含有多於六個氘原子。在另一實施例中，本文所揭示之化合物係經氘原子完全取代，且不含有非可互換型 1H氫原子。在一個實施例中，氘併入之水準係藉由合成方法來判定，在該等合成方法中，使用氘化合成構建塊體作為起始材料。
關於本文所提供之化合物，當特定原子之位置被指定為具有氘或「D」時，應理解為彼位置處之氘的豐度實質上大於氘之天然豐度，氘之天然豐度係約0.015%。在特定實施例中，指定為具有氘之位置通常在各指定的氘原子處具有至少1000（15%的氘併入）、至少2000（30%的氘併入）、至少3000（45%的氘併入）、至少3500（52.5%的氘併入）、至少4000（60%的氘併入）、至少4500（67.5%的氘併入）、至少5000（75%的氘併入）、至少5500（82.5%的氘併入）、至少6000（90%的氘併入）、至少6333.3（95%的氘併入）、至少6466.7（97%的氘併入）、至少6600（99%的氘併入）、或至少6633.3（99.5%的氘併入）之最小同位素富集因子。本文所提供之化合物之同位素富集及同位素富集因子可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知的習知分析方法（包括質譜及核磁共振光譜法）來判定。
本揭露藉由化學名稱及化學結構可互換地描述化合物。若化合物之給定化學名稱與化學結構之間存在任何差異，則以化學結構為准。
「醫藥上可接受之鹽(Pharmaceutically acceptable salt)」包括酸及鹼加成鹽二者。本文所述之化合物中任一者之醫藥上可接受之鹽旨在涵蓋任何及所有醫藥上適合之鹽形式。本文所述之化合物之醫藥上可接受之鹽之實例係醫藥上可接受之酸加成鹽及醫藥上可接受之鹼加成鹽。
「醫藥上可接受之酸加成鹽(Pharmaceutically acceptable acid addition salt)」係指保留游離鹼之生物有效性及特性之彼等鹽，其在生物學上或以其他方式並非所欲之鹽，並且係用無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸等形成。亦包括以有機酸形成之鹽，諸如脂族一元及二元羧酸、苯基取代之鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷二酸、芳族酸、脂族及。芳香磺酸等，並且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。因此，例示性鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、一氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。亦設想到胺基酸之鹽，諸如精胺酸鹽、葡萄糖酸鹽、及半乳糖醛酸鹽（參見例如Berge S.M.等人，「Pharmaceutical Salts,」 Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)）。在一些實施例中，鹼性化合物之酸加成鹽藉由使游離鹼形式與足夠量之所欲酸接觸來製備，以根據熟習此項技術者熟悉之方法及技術來產生鹽。
「醫藥學上可接受之鹼加成鹽(Pharmaceutically acceptable base addition salt)」係指保留游離酸之生物有效性及特性之彼等鹽，其在生物學上或以其他方式並非所欲之鹽。此等鹽係藉由將無機鹼或有機鹼添加至游離酸中來製備。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼加成鹽以金屬或胺（諸如鹼及鹼土金屬或有機胺）來形成。衍生自無機鹼之鹽包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。衍生自有機鹼之鹽包括但不限於以下之鹽：一級、二級、及三級胺、取代胺（包括天然存在之取代胺）、環胺及鹼性離子交換樹脂，例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、肼基胺、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、乙烯二苯胺、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可鹼、嘌呤、哌𠯤、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂等。參見上述Berge等人。
「醫藥學上可接受之溶劑合物(Pharmaceutically acceptable solvate)」係指係溶劑添加形式之物質的組成物。在一些實施例中，溶劑合物含有化學計量或非化學計量之量的溶劑，且在以醫藥上可接受之溶劑（諸如水、乙醇等）製作之製程期間形成。當溶劑係水時即形成水合物，或當溶劑係醇時即形成醇化物。本文所述之化合物之溶劑合物方便地製備或在本文所述之製程期間形成。本文所提供之化合物以未溶劑化或溶劑化形式存在。
如本文中所使用，且除非另有說明相反，否則用語「化合物(compound)」係包括性的，因為其涵蓋化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、類同位素分子、及/或互變異構物。因此，例如，式(I)或式(II)之化合物包括化合物之互變異構物之醫藥上可接受之鹽。類似地，式(I)或式(II)之化合物包括化合物之類同位素分子之醫藥上可接受之鹽。
用語「對象(subject)」或「患者(patient)」涵蓋哺乳動物。哺乳動物之實例包括但不限於哺乳動物類別之任何成員：人類、非人類靈長類動物，諸如黑猩猩、及其他猿及猴物種；農場動物，諸如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家養動物，諸如兔、狗、及貓；實驗室動物，包括囓齒動物，諸如大鼠、小鼠及豚鼠等。在一個態樣中，哺乳動物係人類。
如本文中所使用，「治療(treatment)」或「治療(treating)」、或「減輕(palliating)」或「改善(ameliorating)」可互換使用。此等用語係指用於獲得有益的或所欲結果之方法，包括但不限於治療益處及/或預防益處。「治療益處(therapeutic benefit)」意謂對所治療之潛在病症之根除或改善。此外，藉由根除或改善與潛在病症相關聯之生理症狀中之一或多種來達成治療益處，使得在患者中觀察到改善，儘管患者仍然患有潛在病症。對於預防益處，在一些實施例中，將該等組成物投予具有發展特定疾病風險之患者，或投予報導疾病生理症狀中之一或多種之患者，即使尚未對該疾病做出診斷。
用語「有效量(effective amount)」係指本文所述之化合物或其他活性成分足以在疾病之治療或預防中提供治療或預防益處或足以延遲或最小化與疾病相關聯之症狀的量。此外，關於本文所述化合物之治療有效量意指治療劑單獨、或與其他療法組合在疾病之治療或預防中提供治療益處的量。與本文所述化合物組合使用時，該用語可涵蓋改善總體療法、減輕或避免疾病症狀或病因、或增強另一種治療劑之療效或與另一種治療劑協同作用的量。 化合物
在各種實施例中，本揭露提供一種式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物： (II)W 1係N或CR 1，W 2係N或CR 2，且W 3係N或CR 3；其中W 1、W 2、及W 3中之不多於一者係N。 X 1及X 2係獨立地選自CR 4及N。
在一些實施例中，環Y 具有式(a)： (a)。 在式(a)中，Y 1、Y 2、Y 3、及Y 4係獨立地選自CR 5及N，其中Y 1、Y 2、Y 3、及Y 4不同時係N。
在其他實施例中，環Y 具有式(b)： (b)。 在式(b)中，Y 1係CR 5，且Y 2係NR 5'。
在又其他實施例中，環Y 具有式(c)： (c)。 在式(c)中，Y 1、Y 2、Y 3、及Y 4係獨立地選自CR 5及N。
在一些實施例中，Y 1及Y 2、或Y 2及Y 3、或Y 3及Y 4中之任一者表示選自以下的稠合環：C 5-C 8-環烷基、C 6-C 10-芳基、5至10員雜芳基（其中1至4個雜芳基成員係獨立地選自N、O、及S）、及5至8員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、B O、及S），其中該環可選地經獨立地選自由以下所組成之群組的1至3個取代基取代：C 1-C 6-烷基、C 3-C 8-環烷基、3至6員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）、C 2-C 6-烯基、C 2-C 6-炔基、鹵基、C 1-C 6-鹵烷基、C 2-C 6-鹵烯基、C 2-C 6-鹵炔基、側氧基、硫基、氰基、硝基、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-OR a(N(R a) 2)、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tOR a（其中t係1或2）及-R b-S(O) tN(R a) 2（其中t係1或2）。
A、B、及E係獨立地選自C、N、O、及S，且D係C或N。
符號 表示雙鍵之存在，使得環A-B-D-E-N係芳族的且可選地經獨立地選自C 1-C 3-烷基、C 3-C 5-環烷基、OH、OMe、NH 2、N(H)Me、NMe 2之一或兩個取代基取代。此外，A、B、D、及E中之不多於兩者同時係N、O、或S。
R 1、R 2、及R 3係獨立地選自由以下所組成之群組：氫、鹵基、氰基、硝基、-R b-OR a、-R b-O-R c-O-R a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-N(R a) 2、-R b-N(R a)-R c-N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tOR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tN(R a) 2（其中t係1或2）、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-鹵烷基、C 2-C 6-烯基、C 2-C 6-炔基、C 3-C 8-環烷基、C 6-C 10-芳基、-(C 1-C 6-烷基)(C 6-C 10-芳基)、可選地稠合至3至6員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）之5至10員雜芳基（其中1至4個雜芳基成員係獨立地選自N、O、及S）、及3至6員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S。
在一些實施例中，R 1及R 2、或R 2及R 3與其所結合之碳原子一起形成稠合C 5-C 8-環烷基、C 6-C 10-芳基、5至10員雜芳基（其中1至4個雜芳基成員係獨立地選自N、O、及S）、及5至8員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）。
R 1、R 2、及R 3中之任何雜芳基或雜環烷基可選地且獨立地經選自由以下所組成之群組的1至3個取代基取代：C 1-C 6-烷基、鹵基、羥基、C 3-C 8-環烷基、雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）、及-R b-N(R a) 2。
R 4在各情況下獨立地係H、OH、鹵基、C 1-C 6-烷基、或C 1-C 6-烷氧基。
R 5在各情況下係獨立地選自由以下所組成之群組：氫、鹵基、氰基、硝基、-R b-OR a、-R b-O-R c-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-N(R a) 2、-B(OR a) 2、-R b-N(R a)-R c-N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tOR a（其中t係1或2）、-R b-OS(O) tF（其中t係1或2）、-R b-S(O) tN(R a) 2（其中t係1或2）、C 1-C 6-烷基、C 2-C 6-炔基、C 3-C 8-環烷基、C 6-C 10-芳基、5至10員雜芳基（其中1至4個雜芳基成員係獨立地選自N、O、及S）、及3至6員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）。
R 5 '係選自由以下所組成之群組：氫、-R c-R a、-R c-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R c-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-N(R a) 2、-R b-N(R a)-R c-N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tOR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tN(R a) 2（其中t係1或2）、C 1-C 6-烷基、C 3-C 8-環烷基、C 6-C 10-芳基、5至10員雜芳基（其中1至4個雜芳基成員係獨立地選自N、O、及S）、及3至6員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）。
R 5及R 5 '中之任何雜芳基或雜環烷基可選地且獨立地經選自由以下所組成之群組的1至3個取代基取代：C 1-C 6-烷基、鹵基、羥基、C 3-C 8-環烷基、及-R b-N(R a) 2。
R 6a、R 6b、R 6c、R 6d、R 6e、R 6f、R 6g、及R 6h係獨立地選自由以下所組成之群組：H、鹵基、NO 2、OH、CN、-R b-N(R a) 2、-R b-OH、C 1-C 6-烷基、及C 1-C 6-烷氧基； 在一些實施例中，可選地與本文所述之任何其他實施例組合，R 6a及R 6b、或R 6c及R 6d、或R 6e及R 6f、或R 6g及R 6h係獨立地表示側氧基、硫基、亞胺基、或肟基。
在仍進一步實施例中，可選地與本文所述之任何其他實施例組合，R 6a及R 6b、或R 6c及R 6d、或R 6e及R 6f、或R 6g及R 6h與其所結合之碳原子一起獨立地組合以形成選自C 3-C 6-環烷基及C 3-C 6-雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）之稠合環。
在額外實施例中，可選地與本文所述之任何其他實施例組合，R 6c及R 6d中之一者與R 6e及R 6f中之一者一起表示其所結合之環碳成員之間的鍵。
R a在各情況下係獨立地選自氫、C 1-C 6-烷基、C 3-C 8-環烷基、-(C 1-C 6-烷基)(C 3-C 8-環烷基)、C 6-C 10-芳基、5至10員雜芳基（其中1至4個雜芳基成員係獨立地選自N、O、及S）、及3至6員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）。
R b在各情況下係獨立地選自直接鍵、直鏈或支鏈C 2-C 6-伸烷基、及C 2-C 6-伸烯基鏈。
R a及R b中之任何雜芳基或雜環烷基可選地且獨立地經選自由以下所組成之群組的1至3個取代基取代：C 1-C 6-烷基、鹵基、羥基， R c在各情況下係獨立地選自直鏈或支鏈C 2-C 6-伸烷基及C 2-C 6-伸烯基鏈。
在一些實施例中，W 1係N，W 2係CR 2，且W 3係CR 3。在其他實施例中，W 1係CR 1，W 2係CR 2，且W 3係N。在仍進一步實施例中，W 1係CR 1，W 2係CR 2，且W 3係CR 3。
在各種實施例中，本揭露亦提供一種式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物： (I)X 1及X 2係獨立地選自CR 4及N。
在一些實施例中，環Y 具有式(a)： (a)在式(a)中，Y 1、Y 2、Y 3 、及Y 4係獨立地選自CR 5及N，其中Y 1、Y 2、Y 3、及Y 4不同時係N。
在其他實施例中，環Y 具有式(b)： (b)在式(b)中，Y 1係CR 5，且Y 2係NR 5'。
在一些實施例中，Y 1及Y 2、或Y 2及Y 3、或Y 3及Y 4中之任一者表示選自以下的稠合環：C 5-C 8-環烷基、C 6-C 10-芳基、5至10員雜芳基（其中1至4個雜芳基成員係獨立地選自N、O、及S）、及5至8員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S），其中該環可選地經獨立地選自由以下所組成之群組的1至3個取代基取代：C 1-C 6-烷基、C 3-C 8-環烷基、3至6員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）、C 2-C 6-烯基、C 2-C 6-炔基、鹵基、C 1-C 6-鹵烷基、C 2-C 6-鹵烯基、C 2-C 6-鹵炔基、側氧基、硫基、氰基、硝基、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-OR a(N(R a) 2)、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tOR a（其中t係1或2）及-R b-S(O) tN(R a) 2（其中t係1或2）， A、B、及E係獨立地選自C、N、O、及S，且D係C或N。符號 表示雙鍵之存在，使得環A-B-D-E-N係芳族的且可選地經獨立地選自C 1-C 3-烷基、C 3-C 5-環烷基、OH、OMe、NH 2、N(H)Me、NMe 2之一或兩個取代基取代。A、B、D、及E中之不多於兩者同時係N、O、或S。
R 1、R 2、及R 3係獨立地選自由以下所組成之群組：氫、鹵基、氰基、硝基、-R b-OR a、-R b-O-R a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-N(R a) 2、-R b-N(R a)-R c-N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tOR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tN(R a) 2（其中t係1或2）、C 1-C 6-烷基、C 3-C 8-環烷基、C 6-C 10-芳基、-(C 1-C 6-烷基)(C 6-C 10-芳基)、5至10員雜芳基（其中1至4個雜芳基成員係獨立地選自N、O、及S）、及3至6員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）。
在一些實施例中，R 1及R 2、或R 2及R 3與其所結合之碳原子一起形成稠合C 5-C 8-環烷基、C 6-C 10-芳基、5至10員雜芳基（其中1至4個雜芳基成員係獨立地選自N、O、及S）、及5至8員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）。
R 4在各情況下獨立地係H、OH、鹵基、C 1-C 6-烷基、或C 1-C 6-烷氧基。
R 5在各情況下係獨立地選自由以下所組成之群組：氫、鹵基、氰基、硝基、-R b-OR a、-R b-O-R c-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-N(R a) 2、-R b-N(R a)-R c-N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tOR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tN(R a) 2（其中t係1或2）、C 1-C 6-烷基、C 3-C 8-環烷基、C 6-C 10-芳基、5至10員雜芳基或（其中1至4個雜芳基成員係獨立地選自N、O、及S）、及3至6員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）。
R 5'係選自由以下所組成之群組：氫、-R c-R a、-R c-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R c-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-N(R a) 2、-R b-N(R a)-R c-N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tOR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tN(R a) 2（其中t係1或2）、C 1-C 6-烷基、C 3-C 8-環烷基、C 6-C 10-芳基、5至10員雜芳基（其中1至4個雜芳基成員係獨立地選自N、O、及S）、及3至6員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）。
R 6a、R 6b、R 6c、R 6d、R 6e、R 6f、R 6g、及R 6h係獨立地選自由以下所組成之群組：H、鹵基、NO 2、OH、CN、-R b-N(R a) 2、-R b-OH、C 1-C 6-烷基、及C 1-C 6-烷氧基。
在一些實施例中，R 6a及R 6b、或R 6c及R 6d、或R 6e及R 6f、或R 6g及R 6h係獨立地表示側氧基、硫基、亞胺基、或肟基。
在其他實施例中，R 6a及R 6b、或R 6c及R 6d、或R 6e及R 6f、或R 6g及R 6h與其所結合之碳原子一起獨立地組合以形成選自C 3-C 6-環烷基及C 3-C 6-雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）之稠合環。
R a在各情況下係獨立地選自氫、C 1-C 6-烷基、C 3-C 8-環烷基、-(C 1-C 6-烷基)(C 3-C 8-環烷基)、C 6-C 10-芳基、-(C 1-C 6-烷基)(C 6-C 10-芳基)、5至10員雜芳基或（其中1至4個雜芳基成員係獨立地選自N、O、及S）、及3至6員雜環烷基或-(C 1-C 6-烷基)（3至6員雜環烷基)（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）。
R b在各情況下係獨立地選自直接鍵、直鏈或支鏈C 2-C 6-伸烷基、及C 2-C 6-伸烯基鏈。
R c在各情況下係獨立地選自直鏈或支鏈C 2-C 6-伸烷基及C 2-C 6-伸烯基鏈。
在一些實施例中，環成員D係C。在額外實施例中，A、B、及E係獨立地選自C及N。例如，A、B、及E中之至少一者係N，或在一些實施例中，A、B、及E中之兩者係N。A-B-D-E-N環之特定實例係選自由以下所組成之群組的可選地經取代之環： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、及 。
在一些實施例中，可選地經取代之A-B-D-E-N環係選自由以下所組成之群組的一者： 、 、 、 、 、 、及 。
在一具體實施例中，可選地經取代之A-B-D-E-N環係 。
在本揭露之一些實施例中，環Y具有式(a)。環Y之實例包括其中Y 1、Y 2、Y 3、及Y 4中之一者係N，且其餘三者中之各者係CR 5之彼等。因此，在實施例中，Y 1、Y 2、Y 3中之各者係CR 5，且Y 4係N。環Y之說明性實施例係其中Y 1及Y 2中之各者係CH且Y 3係CF。
在其他實施例中，Y 1、Y 2、Y 3、及Y 4中之二者係N，且其餘二者中之各者係CR 5。例如，Y 1及Y 2中之各者係CR 5，且Y 3及Y 4中之各者係N。
在一些實施例中，其中環Y具有式(a)或式(b)，Y 1及Y 2或Y 3及Y 4中之任一者表示可選地經取代之稠合環。例如，在各種實施例中，稠合環係可選地經取代之稠合5至6員雜芳基（其中1至4個雜芳基成員係獨立地選自N、O、及S）或5至6員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）。
在各種實施例中，X 1及X 2中之一者或各者係N。例如，X 1係N，且X 2係CR 4，或X 1係CR 4且X 2係N，或者X 1及X 2中之各者係CR 4，或者X 1及X 2中之各者係N。可選地與此等實施例組合，R 4係H。
在額外實施例中，R 1係選自由以下所組成之群組：H、鹵基、C 1-C 6-烷氧基、C 6-C 10-芳基、C 3-C 8-環烷基、3至6員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）、及5至6員雜芳基（其中1至4個雜芳基成員係獨立地選自N、O、及S）。
在仍進一步實施例中，R 2及R 3中之各者獨立地係H、鹵基、氰基、CH 3或CF 3。
其他實施例提供式(I)化合物，其中R 6a、R 6b、R 6c、R 6d、R 6e、R 6f、R 6g、及R 6h係獨立地選自由以下所組成之群組：H、鹵基、C 1-C 6-烷基、及C 1-C 6-烷氧基。實例包括其中R 6a、R 6b、R 6c、R 6d、R 6e、R 6f、R 6g、及R 6h中之各者係H之化合物。
在實施例中，本揭露亦提供式(I)或(II)之化合物，其係式(IA)之化合物： (IA)。
可選地，與本文所述之任何實施例組合，R 1係選自由以下所組成之群組：H、鹵基、C 1-C 6-烷氧基、C 6-C 10-芳基、C 3-C 6-環烷基、5至6員雜芳基（其中1至4個雜芳基成員係獨立地選自N、O、及S）、及3至6員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）；且R 2及R 3中之各者獨立地係H、F、氰基、CH 3、或CF 3。
在各種實施例中，本揭露亦提供式(I)或(II)之化合物，其係式(IB)、(IC)、或(ID)之化合物： (IB)、 (IC)、 (ID)。
在根據一些實施例之式(IB)、(IC)、及(ID)中，R 1係選自由以下所組成之群組：H、鹵基、C 1-C 6-烷氧基、C 6-C 10-芳基、C 3-C 6-環烷基、5至6員雜芳基（其中1至4個雜芳基成員係獨立地選自N、O、及S）及3至6員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）；且R 2及R 3中之各者，當存在時獨立地係H、F、氰基、CH 3、或CF 3。
在額外實施例中，可選地參考式(IA)、(b)、(IC)、及(ID)中之任一者，Y 1、Y 2、Y 3、及Y 4中之一者係N，且其餘三者中之各者係CR 5。例如，Y 1及Y 2中之各者係CH，且Y 3係CF。
在一些實施例中，Y 1、Y 2、Y 3、及Y 4中之二者係N，且其餘二者中之各者係CR 5。
在仍進一步實施例中，含有Y 1、Y 2、Y 3、及Y 4之環係：
或 。在一例示性實施例中，含有Y 1、Y 2、Y 3、及Y 4之環係： 。
在額外實施例中，本揭露提供一種化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該化合物係選自表1中之一者。 表 1. 本揭露之例示性化合物。
1 3-(6-氟吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
2 2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-3-(吡啶-3-基)苯甲腈
3 3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
4 3-{1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基}-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
5 2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-3-(吡𠯤-2-基)苯甲腈
6 3-[6-(2-羥基乙氧基)吡啶-3-基]-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
7 3-(4-羥基吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
8 3-{4-[2-(二甲胺基)乙氧基]吡啶-3-基}-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
9 3-[4-(2-羥基乙氧基)吡啶-3-基]-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
10 3-(4-氯吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
11 2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-3-(嗒𠯤-4-基)苯甲腈
12 3-{1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
13 2-[4-(1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基]-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)苯甲腈
14 3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(1,3-噻唑-5-基)哌啶-1-基]苯甲腈
15 3-(1,3-苯并㗁唑-5-基)-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
16 3-{2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基}-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
17 2-[4-(2-胺基-1,3-噻唑-5-基)哌啶-1-基]-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)苯甲腈
18 3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(3-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)哌啶-1-基]苯甲腈
19 3-(2,1,3-苯并㗁二唑-5-基)-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
20 2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-3-{2H,3H,4H-吡啶并[4,3-b][1,4] 㗁𠯤 -8-基}苯甲腈
21 2-(4-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)苯甲腈
22 3-{4-甲基-2H,3H,4H-吡啶并[4,3-b][1,4] 㗁𠯤 -8-基}-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
23 3-[4-(2-羥乙基)-2H,3H,4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-8-基]-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
24 3-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
25 6-甲氧基-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
26 6-甲氧基-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-3-(嗒𠯤 -4-基)苯甲腈
27 6-氯-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
28 4-(6-氟吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-[1,1'-聯苯]-2-甲腈
29 2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯甲腈
30 6-氯-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
31 3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)哌啶-1-基]苯甲腈
32 4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-[1,1'-聯苯]-2-甲腈
33 6-氯-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-3-(嗒𠯤-4-基)苯甲腈
34 3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫嘧啶-5-基)-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
35 3-(6-氟吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
36 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-3-(嗒𠯤 -4-基)苯甲腈
37 6-[2-(二甲胺基)乙氧基]-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
38 4-氟-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
39 4-氟-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-3-(嗒𠯤-4-基)苯甲腈
40 3-(6-氯吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
41 3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-(甲基-d3)-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
42 3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
43 3-(6-氟吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
44 6-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
45 3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-6-(1H-吡唑-3-基)苯甲腈
46 2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-3-(6-甲基嗒𠯤 -4-基)苯甲腈
47 3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
48 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-3-(6-甲基嗒𠯤 -4-基)苯甲腈
49 2-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲腈
50 3-(6-氟吡啶-3-基)-6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
51 6-((2-(二甲胺基)乙基)胺基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
52 3-(6-羥基嗒𠯤 -4-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
53 4-氟-3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
54 3-(6-氟吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-(4-(甲基-d3)-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
55 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-(4-(甲基-d3)-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-3-(嗒𠯤 -4-基)苯甲腈
56 6-氯-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-(甲基-d3)-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
57 3-(6-氟吡啶-3-基)-6-(甲氧基-d3)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
58 6-(2-(二甲胺基)乙氧基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-3-(嗒𠯤 -4-基)苯甲腈
59 4-氟-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-3-(6-甲基嗒𠯤-4-基)苯甲腈
60 6-(1-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
61 6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-3-(6-甲基嗒𠯤 -4-基)苯甲腈
62 6-(2-(二甲胺基)乙氧基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-3-(6-甲基嗒𠯤 -4-基)苯甲腈
63 6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
64 6-(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3] 㗁𠯤 -3-基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
65 2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-3-(6-甲基嗒𠯤-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)苯甲腈
66 3-(6-氟吡啶-3-基)-5-甲基-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
67 3-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲基-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
68 6-環丙基-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
69 5-氯-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
70 3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲腈
71 6-氟-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
72 2-(4-(1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-基)-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲腈
73 3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-6-(1H-吡唑-4-基)苯甲腈
74 2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-3-(6-甲基嗒𠯤-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)苯甲腈
75 3-(6-氟吡啶-3-基)-2-((1R,5S)-6-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)苯甲腈
76 6-環丙氧基-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
77 6-(環丙基甲氧基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
78 6-胺基-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
79 2-氰基-4-(6-氟吡啶-3-基)-N,N-二甲基-3-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲醯胺
80 3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-6-(4-甲基哌𠯤 -1-基)苯甲腈
81 6-(環丙基胺基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
82 3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-6-(2-(甲胺基)乙氧基)苯甲腈
83 3-(6-氟吡啶-3-基)-6-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
84 N-(2-氰基-4-(6-氟吡啶-3-基)-3-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯基)甲烷磺醯胺
85 3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-6-(哌𠯤 -1-基)苯甲腈
86 3-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
87 3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-6- 啉苯甲腈
88 3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯甲腈 未指定絕對立體化學（異構物A）
89 3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯甲腈 未指定絕對立體化學（異構物B）
90 3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-6-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)苯甲腈 未指定絕對立體化學（異構物A）
91 3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-6-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)苯甲腈 未指定絕對立體化學（異構物B）
92 6-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
93 3-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
94 3-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)-6-甲氧基-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
95 3-(6-氟吡啶-3-基)-6-(3-羟基吖呾-1-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
96 4'-氟-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
97 6-乙醯基-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
98 6-(1-環丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
99 3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
100 5-(6-氟吡啶-3-基)-4-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)異酞腈
101 3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-5-(甲基磺醯基)苯甲腈
102 3',4'-二氟-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
103 2',4'-二氟-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
104 3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
105 5-(6-氟吡啶-3-基)-6-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-7-甲腈
106 3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌𠯤 -1-基)苯甲腈
107 4-氟-3-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
108 3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-6-(氧呾-3-基)苯甲腈
109 3'-甲醯基-4'-羥基-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
110 3'-甲醯基-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
111 (3'-氰基-2'-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硼酸
112 (3'-氰基-2'-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)硼酸
113 3-(3-羥基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
114 3-(5-溴吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
115 3-(5-氯吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
116 3-(6-羥基吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
117 (5-(3-氰基-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯基)吡啶-3-基)硼酸
118 5-(3-氰基-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯基)吡啶-3-基磺基氟化物
119 5-(3-氰基-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯基)吡啶-2-基磺基氟化物
120 3-(5-羥基吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
121 3-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜戊環-6-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
122 3-(6-氟吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌𠯤 -1-基)苯甲腈
123 3-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜戊環-5-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
124 3'-甲醯基-4'-羥基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
125 2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-3-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)苯甲腈
126 (5-(3-氰基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯基)吡啶-3-基)硼酸
127 4-氟-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌𠯤 -1-基)苯甲腈
128 4'-乙炔基-3'-甲醯基-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
129 6-環丙基-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌𠯤 -1-基)苯甲腈
130 5-氟-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
131 4-氟-3-(6-氟吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
132 6-氟-3'-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-[3,4'-聯吡啶]-2'-甲腈
133 6'-氟-3-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4-甲腈
134 6'-氟-3-(4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)哌啶-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4-甲腈
135 6-環丙基-4-氟-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
136 6'-氟-3-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌𠯤 -1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4-甲腈
137 6'-氟-5-甲氧基-3-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4-甲腈
138 6'-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4-甲腈
139 6'-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4-甲腈
在額外實施例中，本揭露提供一種化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該化合物係選自表2。 表 2. 本揭露之額外例示性化合物。
醫藥組成物
本揭露亦提供一種醫藥組成物，其包含治療有效量的根據式I或式II之一或多種化合物、或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、類同位素分子、及/或互變異構物，其與醫藥上可接受之載劑混合。在一些實施例中，根據接受的醫藥配製實踐，組成物進一步含有一或多種額外治療劑、醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑、佐劑、穩定劑、乳化劑、防腐劑、著色劑、緩衝劑、風味賦予劑。
在一個實施例中，醫藥組成物包含選自表1至16中所說明之彼等之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、類同位素分子、及/或互變異構物、以及醫藥上可接受之載劑。
本揭露之醫藥組成物經調配、給藥且以符合良好醫學實踐之方式投予。在此上下文中需要考慮的因素包括所治療之特定病症、所治療之特定對象、對象之臨床病況、病症的原因、藥劑之遞送位點、投予方法、投予時間表、以及開業醫師已知之其他因素。
所投予之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、類同位素分子、及/或互變異構物之「治療有效量(therapeutically effective amount)」由此類考慮因素決定，並且係抑制QPCTL、QPCT、或二者所需要之最小量。此類量可低於對正常細胞或對象整體有毒性之量。通常，所投予之本揭露化合物（或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、或互變異構物）之初始治療有效量在約0.01 mg/kg至約200 mg/kg或約0.1 mg/kg至約20 mg/kg患者體重/天的範圍內，典型的初始範圍係約0.3 mg/kg/天至約15 mg/kg/天。口服單位劑型諸如錠劑及膠囊可含有約0.1 mg至約1000 mg之本揭露之化合物（或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、或互變異構物）。在另一實施例中，此類劑型含有約50 mg至約500 mg之本揭露之化合物（或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、或互變異構物）。在又一實施例中，此類劑型含有約25 mg至約200 mg之本揭露之化合物（或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、或互變異構物）。在又另一實施例中，此類劑型含有約10 mg至約100 mg之本揭露之化合物（或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、或互變異構物）。在進一步的實施例中，此類劑型含有約5 mg至約50 mg之本揭露之化合物（或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、或互變異構物）。在前述實施例中之任一者中，劑型可一天一次或每天兩次投予。
在某些實施例中，本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物係實質上純的，因為其含有小於約5%、或小於約2%、或小於約1%、或小於約0.5%、或小於約0.1%的其他有機小分子，諸如例如在合成方法之步驟中之一或多者中形成之未反應的中間物或合成副產物。
本揭露之組成物可以劑量單位配方口服、局部、腸胃外、藉由吸入或噴霧或經直腸投予。本文所用之用語腸胃外包括皮下注射、靜脈內、肌肉內、胸骨內注射或輸注技術。
本文所述之適合口服組成物包括但不限於錠劑、喉錠(troche)、口含錠(lozenge)、水性或油性懸浮液、分散性粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。
在另一態樣中，亦涵蓋適用於單一單位劑型之醫藥組成物，其包含本揭露之化合物或其醫藥上可接受之立體異構物、鹽、或互變異構物以及醫藥上可接受之載劑。
適用於口服使用之本揭露之組成物可根據製造醫藥組成物技術領域已知之任何方法來製備。例如，本揭露之化合物之液體配方含有選自由甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑所組成之群組的一或多種藥劑，以提供本揭露之化合物之醫藥上可口之製劑。
對於錠劑組成物，本揭露之化合物與無毒性醫藥上可接受之賦形劑混合用於製造錠劑。此類賦形劑之實例包括但不限於惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；製粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉、或藻酸；結合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠、及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未經塗佈或其可藉由已知塗佈技術塗佈以延遲胃腸道中之崩解及吸收，且藉此在所欲時間段內提供持續的治療作用。例如，可採用時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用於口服使用之配方亦可呈現為硬明膠膠囊，其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或者呈現為軟明膠膠囊，其中活性成分與水或油介質例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
對於水性懸浮液，本揭露之化合物與適用於維持穩定懸浮液之賦形劑混合。此類賦形劑之實例包括但不限於係羧甲基纖維素納、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠。
口服懸浮液亦可含有分散劑或潤濕劑，諸如天然存在的磷脂例如卵磷脂、或環氧烷與脂肪酸的縮合產物例如聚氧乙烯硬脂酸酯、或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物例如十七乙烯氧基十六醇、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇的偏酯的縮合產物諸如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐的偏酯的縮合產物例如聚乙烯山梨醇酐單油酸酯。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯、一或多種著色劑、一或多種調味劑、及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。
油性混懸液可以藉由將本揭露之化合物懸浮於植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油例如液體石蠟中來配製。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟、或鯨蠟醇。
可以加入甜味劑諸如以上列出的彼等及調味劑，以提供可口的口服製劑。此等組成物可藉由添加抗氧化劑，諸如抗壞血酸來保存。
適於藉由添加水製備水性懸浮液的可分散粉末及顆粒提供與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑混合之本揭露之化合物。適合的分散劑或潤濕劑及懸浮劑係由上文已提及之彼等來例示。亦可存在額外賦形劑，例如甜味劑、調味劑及著色劑。
本揭露之醫藥組成物亦可呈水包油乳液形式。油相可係植物油，例如橄欖油或花生油，或礦物油，例如液體石蠟或此等之混合物。適合的乳化劑可係天然存在的樹膠（例如阿拉伯樹膠或黃蓍膠）、天然存在的磷脂（例如大豆、卵磷脂及衍生自脂肪酸及己糖醇之酯或偏酯）、酸酐（例如山梨醇酐單油酸酯）及該等偏酯與環氧乙烷之縮合反應產物（例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯）。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。
糖漿及酏劑可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配製。此類配方亦可含有緩和劑、防腐劑、以及調味劑及著色劑。醫藥組成物可呈無菌可注射之形式、水性懸浮液或油性懸浮液。此懸浮液可根據已知技術使用上文已經提及之彼等適合之分散劑或潤濕劑及懸浮劑來配製。無菌可注射製劑亦可係在無毒之腸胃外可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如作為在1,3-丁二醇中之溶液。可採用之可接受媒劑及溶劑係水、林格氏液(Ringer's solution)及等張性氯化鈉溶液。此外，無菌固定油習知用作溶劑或懸浮介質。對於此目的，可採用任何溫和的固定油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸諸如油酸用於製備可注射劑。
本揭露之化合物可以用於直腸投予藥物之栓劑的形式投予。此等組成物可藉由將藥物與適合的非刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在常溫下係固體，但在直腸溫度下係液體，且因此將在直腸中融化以釋放藥物。此類材料係可可脂及聚乙二醇。
用於腸胃外投予之組成物在無菌介質中投予。取決於所使用之媒劑及藥物在配方中濃縮之濃度，腸胃外配方可係懸浮液或含有溶解藥物之溶液。佐劑諸如局部麻醉劑、防腐劑及緩衝劑亦可添加至腸胃外組成物中。 使用方法
本揭露之化合物係麩醯胺醯基-肽環轉移酶蛋白(QPCT)或麩醯胺醯基-肽環轉移酶樣蛋白(QPCTL)之驚人的強效抑制劑。在各種實施例中，該等化合物可用於治療患有疾病之患者之該疾病之方法，其中該疾病與QPCT或QPCTL之表現相關聯。該方法包含向該患者投予如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物。化合物或其醫藥上可接受之鹽可選地以根據本揭露之醫藥組成物投予，且藉由如本文所述之投予途徑中之任一種來投予。
在一些實施例中，該疾病係癌症，諸如白血病或淋巴瘤。白血病或淋巴瘤之實例包括急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia, AML)、慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia, CML)、急性淋巴球性白血病(acute lymphocytic leukemia, ALL)、慢性淋巴球性白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)、及非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma, NHL)、伯基特淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤(hairy cell lymphoma,HCL)、華氏巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤(chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma, CLL/SLL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)、B細胞慢性淋巴球性白血病(B cell chronic lymphocytic leukemia, B-CLL)、被套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma, MCL)、濾泡淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)、緣帶淋巴瘤(marginal zone lymphoma, MZL)、及前B急性淋巴母細胞白血病（pre-B acute lymphoblastic leukemia，pre-B ALL）。
在額外實施例中，癌症係選自由以下所組成之群組：多發性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)、卵巢癌、神經膠質瘤、結腸癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、食道癌、胰臟癌、肝癌、小細胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)、非小細胞肺癌(small cell lung cancer, NSCLC)、頭頸部鱗狀細胞癌、間皮瘤、黑色素瘤、神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、及胰臟神經內分泌腫瘤。
在仍進一步實施例中，癌症係選自由以下所組成之群組：基底細胞癌、鱗狀細胞癌、腎細胞癌、浸潤性導管癌、腺癌、默克細胞癌(Merkel cell carcinoma)、皮膚癌、前列腺癌、結腸直腸癌、軟組織肉瘤、骨肉瘤、伊文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、軟骨肉瘤、及骨髓瘤。
本揭露之化合物係QPCT之強效抑制劑，其係用於各種神經源性疾病之療法中之可藥用標靶（M. Jimenez-Sanchez等人， Nat Chem Biol.11(5) (2015) 347-354）。此等包括例如阿茲海默症（A. Becker等人， BMC Neurosci14 (2013) 108；M. Morawski等人， J Alzheimers Dis39(2) (2014) 385-400）、帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、費氏運動失調(Friedreich ataxia)、杭丁頓氏舞蹈症、路易氏體失智症、及脊髓性肌肉萎縮症。在一些實施例中，設想到組合療法，其中本揭露之化合物與清除腦中澱粉樣-β (Aβ)蛋白斑塊的抗體組合投予。結合Aβ之不同表位及構象之各種單株抗體在所屬技術領域中已知且適合於此目的，包括但不限於巴匹組單抗(Bapineuzumab)、芬蘭組單抗(Solanezumab)、更汀蘆单抗(Gantenerumab)、克瑞組單抗(Crenezumab)、泊奈組單抗(Ponezumab)、BAN2401、及阿杜卡奴單抗(Aducanumab)（參見C. H. van Dyck Biol. Psych.83(4) (2018) 311 – 319）。
在進一步實施例中，疾病係發炎性疾病（參見例如K. Bresser等人， Oncoimmunology11(1) (2022) (https://doi.org/10.1080/2162402X.2022.2049486)）。在其他實施例中，疾病係自體免疫疾病（參見N. Kanemitsu等人， Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.394(4), 751 (2021)
在進一步實施例中，疾病係心血管疾病。在說明性實施例中，心血管疾病係動脈粥樣硬化。
在一些實施例中，可選地與本文所述之任何其他實施例組合，式(I)或(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物係與免疫檢查點抑制劑組合投予。免疫檢查點抑制劑之實例包括PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑、及LAG-3抑制劑。
在進一步實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物係與調理抗體組合投予。調理抗體在所屬技術領域中眾所周知，包括IgG及IgM。
在額外實施例中，本揭露提供一種抑制麩醯胺醯基-肽環轉移酶(QPCT)或麩醯胺醯基-肽環轉移酶樣(QPCTL)酶之方法。該方法包含使該酶與如本文所述之化合物或醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物接觸。在一個實施例中，接觸在體外進行。在另一實施例中，接觸在體內進行。
亦提供如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其用於治療癌症、神經退化性疾病、發炎性疾病、自體免疫疾病、或心血管疾病。本揭露亦提供如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物在製造用於治療癌症、神經退化性疾病、發炎性疾病、自體免疫疾病、或心血管疾病之藥劑中的用途。
根據本揭露，其他實施例及用途對於所屬技術領域中具有通常知識者而言將係顯而易見的。提供以下實例以說明並提供各種實施例且不應解釋為以任何方式限制本揭露。 實例 化合物之製備
根據所屬技術領域中具有通常知識者已知之有機合成技術，自市售化學品及/或化學文獻中描述之化合物開始，製作本文所述之合成化學反應中使用的化合物。「市售化學品(commercially available chemical)」係獲自標準商業來源，包括Acros Organics (Pittsburgh, PA)、Aldrich Chemical（Milwaukee, WI，包括Sigma Chemical及Fluka）、Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK)、Avocado Research (Lancashire, U.K.)、BDH Inc. (Toronto, Canada)、Bionet（Cornwall, U.K.)、Chemservice Inc. (West Chester, PA)、Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY)、Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY)、Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA)、Fisons Chemicals (Leicestershire, UK)、Frontier Scientific (Logan, UT)、ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA)、Key Organics (Cornwall, U.K.)、Lancaster Synthesis (Windham, NH)、Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, U.K.)、Parish Chemical Co. (Orem, UT)、Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN)、Polyorganix (Houston, TX)、Pierce Chemical Co. (Rockford, IL)、Riedel de Haen AG (Hanover, Germany)、Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ)、TCI America (Portland, OR)、Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, Md)、及Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA)。
詳述用於製備本文所述化合物之反應物之合成或提供描述製劑之文章的參考的合適的參考書及論文包括例如「Synthetic Organic Chemistry」, John Wiley & Sons, Inc., New York；S. R. Sandler等人，「Organic Functional Group Preparations,」 2 ndEd., Academic Press, New York, 1983；H. O. House, 「Modern Synthetic Reactions」, 2 ndEd., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972；T. L. Gilchrist, 「Heterocyclic Chemistry」, 2 ndEd., John Wiley & Sons, New York, 1992；J. March, 「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure」, 4 thEd., Wiley-Interscience, New York, 1992。詳述用於製備本文所述化合物之反應物之合成或提供描述製劑之文章的參考的額外的合適參考書及論文包括例如Fuhrhop, J.及Penzlin G. 「Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials」, Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5；Hoffman, R.V. 「Organic Chemistry, An Intermediate Text」 (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5；Larock, R. C. 「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations」 2 ndEdition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4；March, J. 「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure」 4 thEdition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2；Otera, J. (editor) 「Modern Carbonyl Chemistry」 (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1；Patai, S. 「Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups」 (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9；Solomons, T. W. G. 「Organic Chemistry」 7 thEdition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0；Stowell, J.C., 「Intermediate Organic Chemistry」 2 ndEdition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2；「Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia」 (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes；「Organic Reactions」 (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes；及「Chemistry of Functional Groups」 John Wiley & Sons, in 73 volumes。
特定的及類似的反應物可選地藉由由美國化學學會的化學文摘服務處製備之已知化學物質的索引來鑑定，該等索引可在大多數公共及大學圖書館中獲得，以及藉由在線資料庫（聯繫美國化學學會，華盛頓特區以獲得更多細節）。已知的但在目錄中未市售的化學品可選地由定制化學品合成公司製備，其中許多標準化學品供應公司（例如，上面列出的彼等）提供客製合成服務。用於製備及選擇本文所述化合物之醫藥鹽之參考文獻係P. H. Stahl & C. G. Wermuth 「Handbook of Pharmaceutical Salts」, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002。 一般合成方案
本文所揭示之化合物係藉由多種合成途徑製備，包括但不限於下文方案I或II中所描述之途徑。
如下文方案I中所示，適當官能化之2-氟-3-溴苯甲腈可與經取代之哌啶進行親核芳族取代反應以提供經哌啶基取代之溴芳烴。所屬技術領域中具有通常知識者將理解，可施用各種有機合成方法以製備經取代之2-氟-3-溴苯甲腈。
本揭露之化合物可藉由各種過渡金屬介導之交叉偶合反應（例如Suzuki或Stille方法）來合成。如下文方案II中所示，三烷基錫烷芳烴、雜芳基硼酸、或雜芳基硼酸酯可在鈀催化下與中間物氰基-溴芳烴進行交叉偶合反應，以得到最終化合物。 方案 I
方案II說明使用四(三膦)鈀(0)與錫烷試劑進行Stille型反應，且使用[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與雜芳基硼酸進行Suzuki型偶合。所屬技術領域中具有通常知識者將理解，存在可用於此等類型之交叉偶合反應之許多鈀催化劑及反應條件。 方案 II I. 化學合成
如以下及整個本揭露中所使用，除非另外指示，否則以下縮寫應理解為具有以下含義： ACN                  乙腈 AcOH                乙酸 AMPhos            雙(二-三級丁基(4-二甲胺基苯基)膦) ℃                      攝氏度 δ H自四甲基矽烷向前場之每百萬分之一的化學移位 d                        天 DCM                 二氯甲烷 DIAD                偶氮二羧酸二異丙酯 DIEA                 二異丙基乙胺 DMF                 二甲基甲醯胺 DMF-DMA       二甲基甲醯胺二甲基縮醛 DMSO               二甲基亞碸 dppf                   1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵 dcypf                 1,1'-雙(二-環己基膦基)二茂鐵 EA                     乙酸乙酯 EtOAc               乙酸乙酯 EtOH                 乙醇 ESI                    電噴霧電離 Et                      乙基 G                       克 h                        小時 hr                       小時 HPLC                高效液相層析法 Hz                     赫茲 J偶合常數（在NMR光譜法中） LCMS               液相層析質譜法 µ微米 M                      多重態（光譜）；米；毫 M                      莫耳 M +親本分子離子 Me                     甲基 MeOH               甲醇 mg                     毫克 MsCl                 甲磺醯氯 MHz                  百萬赫 min                    分鐘 Mol                   莫耳；分子（如以mol wt計） mL                     毫升 MS                    質譜法 nm                     奈米 NMR                 核磁共振 pH                     氫指數；酸性或鹼性之量度 PE                     石油醚 RT                     室溫 s                        單態（光譜） t                         三重態（光譜） SFC                   超臨界流體層析法 T                       溫度 TBAB               四丁基溴化銨 TBDMS            三級丁基二甲基矽基 TEA                  三乙胺 TFA                  三氟乙酸 THF                  四氫呋喃 TPP                   三苯膦 中間物之合成 中間物 1 ：3-溴-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
向4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶鹽酸鹽(2 g, 9.9 mmol)及3-溴-2-氟苯甲腈(2.2 g, 11 mmol)於DMSO (80 mL)中之攪拌溶液中添加DIEA (5.1 g, 4 mmol)。將所得混合物在130℃下攪拌15 h。使混合物冷卻至室溫。將反應在室溫下用水淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE / EA (1:1)洗提，得到白色固體狀3-溴-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(0.8 g)。LCMS (ESI) m/z: 346, 348 [M+H] +。 中間物 2 ：3-溴-2-[4-(咪唑-1-基)哌啶-1-基]苯甲腈
將咪唑(2.4 g, 35.8 mmol)於DMF (120 mL)中之溶液在0℃下在氮氣氛下用NaH (0.86 g, 35.8 mmol)處理25 min，接著在0℃下添加4-(甲烷磺醯基氧基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(5 g, 17.8 mmol)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌2 h。將所得混合物用EtOAc (3 × 150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 80 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (5:1)洗提，得到黃色油狀4-(咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(1.5 g, 33%)。LCMS (ESI) m/z: 252 [M+H] +。
在室溫下將4-(咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(1.5 g, 5.9 mmol)於1,4-二㗁烷(25 mL)中之4M HCl中之溶液攪拌1 h。將反應混合物蒸發並在飽和水性K 2CO 3與EtOAc之間分配。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，以得到淺黃色油狀4-(咪唑-1-基)哌啶(600 mg, 66%)。LCMS (ESI) m/z: 152 [M+H] +。
在室溫下，向4-(咪唑-1-基)哌啶(600 mg, 3.96 mmol)於DMSO (150 mL)中之攪拌溶液中分批添加3-溴-2-氟苯甲腈(1190.4 mg, 5.95 mmol)及DIEA (2564.2 mg, 19.8 mmol)。將所得混合物在120℃下在氮氣氛下攪拌2天。將所得混合物用EtOAc (3 × 150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (5:1)洗提，以得到3-溴-2-[4-(咪唑-1-基)哌啶-1-基]苯甲腈。LCMS (ESI) m/z: 331, 333 [M+H] +。 中間物 3：1-溴-3-氰基-2-[4-(1,3-噻唑-5-基)哌啶-1-基]苯
在室溫下在氮氣氛下，向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸三級丁酯(5 g, 16.2 mmol)及5-溴-1,3-噻唑(2652 mg, 16.2 mmol)於H 2O (12 mL)/二㗁烷(72 mL)之攪拌溶液中，分批添加K 2CO 3(6704 mg, 48.5 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(1317 mg, 1.6 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌3 h。將反應在室溫下用水(100 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 80 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用MeOH/CH 2Cl 2(0%-20%)洗提，以得到棕色油狀4-(1,3-噻唑-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸三級丁酯(3.8 g, 88%)。LCMS (ESI) m/z: 267 [M+H] +。
在室溫下在氫氣氛下，向4-(1,3-噻唑-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸三級丁酯(3 g, 11.3 mmol)於MeOH (20 mL)中之攪拌溶液中，分批添加Pd/C (1.5 g)。將所得混合物在室溫下在氫氣氛下攪拌26 h。將所得混合物過濾，將濾餅用MeOH (3 × 20 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到黃色油狀4-(1,3-噻唑-5-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(1.9 g, 63%)。LCMS (ESI) m/z: 269 [M+H] +。
將4-(1,3-噻唑-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸三級丁酯(1.9 g, 7.1 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之HCl中之混合物攪拌1 h。將所得混合物在減壓下濃縮，以得到灰白色固體狀4-(1,3-噻唑-5-基)哌啶鹽酸鹽(1.43 g, 98%)。LCMS (ESI) m/z: 169 [M+H] +。
將4-(1,3-噻唑-5-基)哌啶鹽酸鹽(500 mg, 2.44 mmol)、1-溴-2-氟-3-氰基苯(488.5 mg, 2.4 mmol)及DIEA (1262.7 mg, 9.8 mmol)於DMSO (5 mL)中之混合物在120℃下攪拌16 h。將反應在室溫下用水(50 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用EtOAc/PE (40%-60%)洗提，以得到黃色油狀1-溴-3-氰基-2-[4-(1,3-噻唑-5-基)哌啶-1-基]苯(143.2 mg, 17%)。LCMS (ESI) m/z: 348, 350 [M+H] +。 中間物 4：2-[4-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-基]-3-溴苯甲腈
在室溫下在氮氣氛下，向4-氰基哌啶-1-羧酸三級丁酯(5 g, 23.7 mmol)於TFA (120 mL)中之攪拌溶液中，分批添加胺基硫脲(3.2 g, 35.6 mmol)。將所得混合物在65℃下攪拌過夜。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由具有以下條件之反快速層析法純化：管柱，C18矽膠；流動相，MeCN在水(0.1% Fa)中，20 min內1%至10%梯度；偵測器，UV 254 nm。以得到無色油狀5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(4 g, 91%)。LCMS (ESI) m/z: 185 [M+H] +。
在室溫下，向5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(3 g, 16.3 mmol)於DMSO (60 mL)中之攪拌溶液中，分批添加DIEA (8.4 g, 65.1 mmol)及3-溴-2-氟苯甲腈(2.3 g, 11.4 mmol)。將所得混合物在120℃下攪拌過夜。將所得混合物用EtOAc (3 × 80 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 60 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (5:1)洗提，以得到棕黃色固體狀2-[4-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-基]-3-溴苯甲腈(450 mg, 8%)。LCMS (ESI) m/z: 364, 366 [M+H] +。 中間物 5 ：3-溴-2-[4-(3-甲基-1,2,4-三唑-4-基)哌啶-1-基]苯甲腈
將乙醯肼(5 g, 67.5 mmol)及DMF-DMA (8 g, 67.5 mmol)於ACN (70 mL)中之混合物在50℃下搅拌1h。將所得混合物在減壓下濃縮。粗產物混合物未經進一步純化直接用於下一步驟。LCMS (ESI) m/z: 130 [M+H] +。
將N'-[(1E)-(二甲胺基)亞甲基(methylidene)]乙醯肼(2 g, 15.5 mmol)及4-胺基哌啶-1-羧酸三級丁酯(3.7 g, 18.6 mmol)於AcOH (40 mL)及ACN (10 mL)中之混合物在120℃下攪拌16h。將反應藉由在室溫下添加水(150 mL)來淬滅。將所得混合物用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用EtOAc / PE (0-10%)洗提，以得到黃色油狀4-(3-甲基-1,2,4-三唑-4-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(1.99 g, 48%)。LCMS (ESI) m/z: 267 [M+H] +。
將4-(3-甲基-1,2,4-三唑-4-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(1.9 g, 7.13 mmol)於HCl 1,4-二㗁烷(30 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。將反應藉由在室溫下添加飽和水性K 2CO 3(50 mL)來淬滅。將所得混合物用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用EtOAc / PE (20-30%)洗提，以得到黃色油狀4-(3-甲基-1,2,4-三唑-4-基)哌啶(1 g, 84%)。
在室溫下，向4-(3-甲基-1,2,4-三唑-4-基)哌啶(1 g, 6 mmol)及3-溴-2-氟苯甲腈(1.18 g, 5.9 mmol)於DMSO (60 mL)中之攪拌混合物中，滴加DIEA (3.2 g, 24.7 mmol)。將所得混合物在120℃下攪拌16 h。將所得混合物用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用MeOH / CH 2Cl 2(0-10%)洗提，以得到黃色油狀3-溴-2-[4-(3-甲基-1,2,4-三唑-4-基)哌啶-1-基]苯甲腈(200 mg, 10%)。LCMS (ESI) m/z: 346, 348 [M+H] +。 中間物 6：3-溴-6-氯-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
在室溫下，向4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶(9 g, 54.1 mmol)於DMSO (150 mL)中之攪拌溶液中，分批添加DIEA (48.9 g, 379 mmol)及3-溴-6-氯-2-氟苯甲腈(8.9 g, 37.9 mmol)。將所得混合物在120℃下攪拌過夜。將所得混合物用EtOAc (3 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (5:1)洗提，以得到深紅色固體狀3-溴-6-氯-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(2.7 g, 13%)。LCMS (ESI) m/z: 380, 382 [M+H] +。 中間物 7：3-溴-6-甲氧基-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
在室溫下，向中間物6 (500 mg, 1.3 mmol)於DMF (12 mL)中之攪拌溶液中，分批添加K 2CO 3(363 mg, 2.6 mmol)及CH 3ONa (212.9 mg, 3.9 mmol)。將所得混合物在120℃下攪拌2 h。將所得混合物用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (9:1)洗提，以獲得中間物7 (350 mg, 71%)。LCMS (ESI) m/z: 376, 378 [M+H] +。 中間物 8：3-溴-2-[4-(3-甲基咪唑-4-基)哌啶-1-基]苯甲腈
在室溫下，向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸苄酯(5 g, 14.6 mmol)於無水1,4-二㗁烷(50 mL)及H 2O (10 mL)中之攪拌溶液中，添加K 2CO 3(4 g, 29.1 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(1.07 g, 1.5 mmol)，然後添加5-溴-1-甲基咪唑(2.3 g, 14.6 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌6 h。反應完成後，將反應混合物藉由添加水(40 mL)來淬滅。將水層用乙酸乙酯(300 mL)萃取。將經合併之有機相用鹽水(300 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗產物，其藉由管柱層析法使用(10%至50% MeOH/DCM)進一步純化，以得到所欲化合物4-(3-甲基咪唑-4-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸苄酯(3 g)。LCMS (ESI) m/z: 298 [M+H] +。
將4-(3-甲基-1,2-二氫咪唑-4-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸苄酯(3 g, 10 mmol)及Pd/C (2.7 g)於MeOH (50 mL)中之溶液在室溫下在氫氣氛下攪拌16 h。將所得混合物過濾，將濾餅用MeOH (100 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/MeOH (12:1)洗提，以得到棕色固體狀4-(3-甲基-1,2-二氫咪唑-4-基)哌啶(2 g)。LCMS (ESI) m/z: 166 [M+H] +。
將4-(3-甲基咪唑-4-基)哌啶(400 mg, 2.4 mmol)、3-溴-2-氟苯甲腈(581 mg, 2.9 mmol)、及DIEA (938.6 mg, 7.26 mmol)於DMSO (20 mL)中之溶液在120℃下攪拌6 h。將所得混合物用水(20 mL)稀釋。將所得混合物用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用水(3×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/MeOH (12:1)洗提，以得到黃色固體狀3-溴-2-[4-(3-甲基咪唑-4-基)哌啶-1-基]苯甲腈(100 mg, 12%)。LCMS (ESI) m/z: 345, 347 [M+H] +。 中間物 9：3-氯-4-氟-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
在0℃下向3,4-二氯-2-氟苯甲醛(4 g, 20.7 mmol)於無水DCM (50 mL)中之攪拌溶液中，添加TEA (6.29 g, 62.2 mmol)及NH 2OH.HCl (10.8 mg, 0.16 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。反應完成後，將反應混合物藉由添加水(50 mL)來淬滅。將所得混合物用CH 2Cl 2(300 mL)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。此產生棕色固體狀(E)-N-[(3,4-二氯-2-氟苯基)亞甲基]羥胺(3.2 g)。LCMS (ESI) m/z: 209 [M+H] +。
在0℃下向(E)-N-[(3,4-二氯-2-氟苯基)亞甲基]羥胺(3.2 g, 15.38 mmol)於無水甲苯(50 mL)中之攪拌溶液中添加SOCl 2(2.75 g, 23.08 mmol)。將反應混合物在120℃下攪拌2 h。反應完成後，將反應混合物藉由添加水(50 mL)來淬滅。將水層用乙酸乙酯(300 mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗產物，其藉由管柱層析法使用5%至20% EtOAc於PE中之梯度進一步純化，以得到所欲化合物3,4-二氯-2-氟苯甲腈(2.3 g)。LCMS (ESI) m/z: 191 [M+H] +。
在室溫下，向4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶(700 mg, 4.21 mmol)於無水DMSO (50 mL)中之攪拌溶液中，添加3,4-二氯-2-氟苯甲腈(720.1 mg, 3.79 mmol)及DIEA (2.18 g, 16.8 mmol)。將反應混合物在120℃下攪拌12 h。反應完成後，將反應混合物藉由添加水(50 mL)來淬滅。將水層用乙酸乙酯(300 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(300 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以得到粗產物，其藉由管柱層析法使用5%至15% MeOH於DCM中之梯度進一步純化，以得到所欲化合物3,4-二氯-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(500 mg)。LCMS (ESI) m/z: 337 [M+H] +。
在室溫下，向3,4-二氯-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(500 mg, 1.49 mmol)於無水DMSO (50 mL)中之攪拌溶液中，添加四丁基溴化銨(47.9 mg, 0.15 mmol)及CsF (2.26 g, 14.9 mmol)。將反應混合物在150℃下攪拌2 h的時間段。反應完成後，將反應混合物藉由添加水(50 mL)來淬滅。將水層用乙酸乙酯(300 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(300 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以得到粗產物，其藉由管柱層析法使用5%至15% MeOH於DCM中之梯度進一步純化，以得到化合物3-氯-4-氟-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(300 mg)。LCMS (ESI) m/z: 320 [M+H] +。 中間物 10 ：3-溴-2-{4-[4-( 2H3)甲基-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基}苯甲腈
在室溫下，向4-(肼羰基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(10.5 g, 43.1 mmol)於THF (50 mL)及ACN (200 mL)中之溶液中滴加DMF-DMA (12.9 g, 107 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌2 h。在50℃下歷經20 min向上述混合物中分批添加(2H3)甲胺鹽酸鹽(6.1 g, 86.3 mmol)及AcOH (25.9 g, 432 mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌額外16 h。將所得混合物在減壓下濃縮並藉由在室溫下添加水(100 mL)來淬滅。將混合物用飽和Na 2CO 3(水性)鹼化至pH 7。將所得混合物用EtOAc (3 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 × 200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2中之MeOH (10%-15%)洗提，以得到黃色油狀4-[4-(2H3)甲基-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(7 g, 60%)。LCMS (ESI) m/z: 270 [M+H] +。
在室溫下，向4-[4-(2H3)甲基-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(7 g, 25.9 mmol)中分批添加於1,4-二㗁烷(100 mL)中之HCl。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮，以得到白色固體狀4-[4-(2H3)甲基-1,2,4-三唑-3-基]哌啶鹽酸鹽(5g)。粗產物混合物未經進一步純化直接用於下一步驟。LCMS (ESI) m/z: 170 [M+H] +。
在室溫下，向4-[4-(2H3)甲基-1,2,4-三唑-3-基]哌啶鹽酸鹽(3 g, 14.5 mmol)及3-溴-2-氟苯甲腈(3.2 g, 16.0 mmol)於DMSO (50 mL)中之攪拌混合物中，分批添加DIEA (9.4 g, 72.9 mmol)。將所得混合物在120℃下攪拌16 h。將殘餘物藉由具有以下條件之反相快速層析法純化：管柱，C18矽膠；流動相，MeCN於水中(0.1% FA)，在10 min內40%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm，以得到黑色油狀3-溴-2-{4-[4-(2H3)甲基-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基}苯甲腈(300 mg, 6%)。LCMS (ESI) m/z: 349, 351 [M+H] +。 中間物 11：3-溴-2-[4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
在室溫下在氮氣氛下，向4-氰基哌啶-1-羧酸苄酯(9.6 g, 39.3 mmol)及N-甲醯肼(2.4 g, 40 mmol)於MeOH (20 mL)中之攪拌溶液中，分批添加NaOMe (0.64 g)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌72 h。將所得混合物用乙酸(3 mL)洗滌。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE / EA (1:1)洗提，得到白色固體狀4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸苄酯(2.4 g, 21%)。LCMS (ESI) m/z: 287 [M+H] +。
在氮氣氛下，向4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸苄酯(2.4 g, 8.4 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%, Pd/C (0.19 g))。將混合物在室溫下在氫氣氛下使用氫氣球氫化2 h，藉由矽藻土墊過濾並在減壓下濃縮。將所得濾餅用MeOH (3 × 10 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE / EA (1:1)洗提，得到白色固體狀4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶(640 mg, 46%)。LCMS (ESI) m/z: 153 [M+H] +。
在氮氣氛下，向4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶(640 mg, 4.2 mmol)及3-溴-2-氟苯甲腈(1093 mg, 5.5 mmol)於DMSO (5 mL)中之攪拌溶液中滴加DIEA (1630 mg)。將所得混合物在120℃下攪拌12 h。將所得混合物用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE / EA (1:1)洗提，得到白色固體狀3-溴-2-[4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(80 mg, 6%)。LCMS (ESI) m/z: 332, 334 [M+H] +。 中間物 12：3-溴-5-甲基-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
將3-溴-2-氟-5-甲基苯甲醛(1 g, 4.6 mmol)及羥胺-o-磺酸(0.89 g, 7.8 mmol)於H 2O (10 mL)中之溶液在室溫下攪拌10 min，接著在50℃下在氮氣氛下攪拌過夜。將所得混合物用EtOAc (3 × 70 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (10:1)洗提，以得到白色固體狀3-溴-2-氟-5-甲基苯甲腈(879 mg, 89%)。LCMS (ESI) m/z: 214, 216 [M+H] +。
在室溫下在氮氣氛下，向3-溴-2-氟-5-甲基苯甲腈(879 mg, 4.1 mmol)及4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶(586.2 mg, 3.5 mmol)於DMSO (12 mL)中之攪拌溶液中滴加DIEA (2681.1 mg, 20.7 mmol)。將所得混合物在140℃下攪拌16 h。將反應藉由在室溫下添加水(20 mL)來淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC純化(CH 2Cl 2/ MeOH 9:1)，以得到白色固體狀3-溴-5-甲基-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(156 mg, 10%)。LCMS (ESI) m/z: 360, 362 [M+H] +。 中間物 13：3-溴-5-氯-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
將3-溴-5-氯-2-氟苯甲醛(1 g, 4.2 mmol)及胺基氧基磺酸(0.81 g, 7.2 mmol)於水(10 mL)中之溶液在50℃下攪拌1 h。將所得混合物用EtOAc (3 × 150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE / EA (1:1)洗提，以得到黃色固體狀3-溴-5-氯-2-氟苯甲腈(900 mg, 91%)。LCMS (ESI) m/z: 234, 236 [M+H] +。
將3-溴-5-氯-2-氟苯甲腈(730 mg, 3.1 mmol)、4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶(517.6 mg, 3.1 mmol)及K 2CO 3(2151.6 mg, 15.6 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液在90℃下攪拌1 h。將殘餘物藉由具有以下條件之反相快速層析法純化：管柱，C18矽膠；流動相，MeCN於水中(0.1% FA)，在10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm，以得到棕色油狀3-溴-5-氯-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(160 mg, 13%)。LCMS (ESI) m/z: 380, 382 [M+H] +。 中間物 14：3-溴-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-5-(三氟甲基)苯甲腈
將3-溴-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛(500 mg, 1.8 mmol)及(胺基氧基)磺酸(354.7 mg, 3.1 mmol)於H 2O (10 mL)中之溶液在50℃下在氮氣氛下攪拌2 h。將所得混合物用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA (0%-10%)洗提，以得到白色固體狀3-溴-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲腈(200 mg)。LCMS (ESI) m/z: 268, 270 [M+H] +。
在室溫下，向3-溴-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲腈(500 mg, 1.87 mmol)及4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶(465 mg, 2.79 mmol)於DMSO (10 mL)中之攪拌混合物中分批添加DIEA (1205 mg, 9.33 mmol)。將所得混合物在140℃下攪拌過夜。將所得混合物用EtOAc (3 × 150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 ×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (0%-10%)洗提，以得到粉紅色油狀3-溴-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-5-(三氟甲基)苯甲腈(180 mg)。LCMS (ESI) m/z: 414, 416 [M+H] +。 中間物 15：3-溴-2-[4-(1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-基]苯甲腈
將1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-羧酸(5 g, 19 mmol)、N-甲醯肼(1.48 g, 24.7 mmol)、HATU (8.66 g, 22.8 mmol)及DIPEA (6.38 g, 49.4 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。將反應在室溫下用水淬滅。將所得混合物用EtOAc (5 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE / EA (1:1)洗提，得到白色固體狀4-(N'-甲醯肼羰基)哌啶-1-羧酸苄酯(4.5 g, 77%)。LCMS (ESI) m/z: 306 [M+H] +。
將4-(N'-甲醯肼羰基)哌啶-1-羧酸苄酯(4.50 g, 14.7 mmol)及勞森(Lawesson)試劑(6.56 g, 16.2 mmol)於二㗁烷(30 mL)中的溶液在100℃下攪拌3 h。將反應在室溫下用水淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由具有以下條件之反相快速層析法純化：管柱，C18矽膠；流動相，MeCN於水中(10 mmol/L NH 4HCO 3)，在10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm，以得到黃色油狀4-(1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯(210 mg, 5%)。LCMS (ESI) m/z: 304 [M+H] +。
將4-(1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯(210 mg, 0.69 mmol)於二㗁烷(1 mL)及HBr (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。將所得混合物在減壓下濃縮。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。LCMS (ESI) m/z: 170 [M+H] +。
將4-(1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶(150 mg, 0.89 mmol)、3-溴-2-氟苯甲腈(177 mg, 0.89 mmol)及DIEA (572.7 mg, 4.43 mmol)於DMSO (4 mL)中之溶液在120℃下加熱過夜。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由具有以下條件之反相快速層析法純化：管柱，C18矽膠；流動相，MeCN於水中(0.1% NH 3.H 2O)，在10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm，以得到黃色油狀3-溴-2-[4-(1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-基]苯甲腈(50 mg, 16%)。LCMS (ESI) m/z: 349, 351 [M+H] +。 中間物 16：3-溴-2-[(1R,5S)-6-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]苯甲腈
將(1R,5S)-3-苄基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(3 g, 12.2 mmol)及NH 2NH 2.H 2O (18.4 g, 366.9 mmol)於EtOH (30 mL)中之溶液在80℃下攪拌16 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由具有以下條件之反相快速層析法純化：管柱，C18矽膠；流動相，MeCN於水中(10 mmol/L NH 4HCO 3)，在10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm，以得到白色固體狀(1R,5S)-3-苄基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-碳醯肼(2.5 g, 88%)。LCMS (ESI) m/z: 232 [M+H] +。
將(1R,5S)-3-苄基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-碳醯肼(1 g, 4.3 mmol)及DMF-DMA (1.29 g, 10.8 mmol)於MeCN (1.7 mL, 32.4 mmol)、THF (5 mL)中之溶液在50℃下攪拌1 h。在室溫下歷經10 min向上述混合物中滴加CH 3NH 2-HCl (0.35 g, 5.2 mmol)、HOAc (2.6 g, 43.2 mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌額外15 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (9:1)洗提，以得到淺黃色油狀(1R,5S)-3-苄基-6-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(1 g, 91%)。LCMS (ESI) m/z: 255 [M+H] +。
將(1R,5S)-3-苄基-6-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(1 g, 3.9 mmol)及Pd/C (1 g, 9.4 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液在60℃下在氢氣氛(5 atm)下攪拌5 h。將所得混合物藉由矽藻土過濾，且將濾液在減壓下濃縮，以得到淺黃色油狀所欲產物(660 mg)。粗產物未經進一步純化直接用於下一步驟。LCMS (ESI) m/z: 165 [M+H] +。
將(1R,5S)-6-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(600 mg, 3.6 mmol)、3-溴-2-氟苯甲腈(877 mg, 4.4 mmol)及DIEA (1416.7 mg, 10.9 mmol)於DMSO (10 mL)中之溶液在120℃下攪拌12 h。將所得混合物用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 50 mL)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE / EA (1:1)洗提，以得到淺黃色油狀3-溴-2-[(1R,5S)-6-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]苯甲腈(90 mg, 4%)。LCMS (ESI) m/z: 344, 346 [M+H] +。 中間物 17：5-氯-4-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯-1,3-二甲腈
在室溫下在氮氣氛下，向5-溴-3-氯-2-氟苯甲腈(3 g, 12.8 mmol)於DMSO (150 mL)中之攪拌溶液中，分批添加TEA (10.8 g, 106.6 mmol)及4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶(3.5 g, 21.3 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌過夜。將所得混合物用EtOAc (3 × 300 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 150 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (8:1)洗提，以得到黃色固體狀5-溴-3-氯-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(2.3 g, 28%)。
將5-溴-3-氯-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(500 mg, 1.31 mmol)及CuCN (176.5 mg, 1.97 mmol)於DMSO (10 mL)中之混合物在120℃下在氮氣氛下攪拌2天。將所得混合物用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl2 / MeOH (9:1)洗提，以得到黃色固體狀5-氯-4-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯-1,3-二甲腈(160 mg, 37%)。LCMS (ESI) m/z: 327 [M+H] +。 中間物 18：3-氯-5-甲磺醯基-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
在室溫下在氮氣氛下，向5-溴-3-氯-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(300 mg, 0.79 mmol)於DMSO (5 mL)中之攪拌溶液中，分批添加甲基[2-(甲胺基)乙基]胺(55.6 mg, 0.63 mmol)、甲磺酸鈉(80.4 mg, 0.79 mmol)及三氟甲磺酸銅(I)苯錯合物(39.7 mg, 0.08 mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌過夜。將殘餘物藉由具有以下條件之反相快速層析法純化：管柱，C18矽膠；流動相，MeCN於水中(0.1% FA)，在20 min內20%至40%梯度；偵測器，UV 254 nm，以得到黃色油狀3-氯-5-甲磺醯基-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(190 mg, 63%)。LCMS (ESI) m/z: 380 [M+H] +。 中間物 19：5-溴-6-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-7-甲腈
將6-胺基-3-溴-2-氟苯甲腈(5 g, 23.2 mmol)、三氟乙酸酐(5.9 g, 27.9 mmol)及TEA (7.1 g, 69.7 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA (1:1)洗提，以得到淺黃色固體狀N-(4-溴-2-氰基-3-氟苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺(5 g, 68%)。LCMS (ESI) m/z: 311, 313 [M+H] +。
將N-(4-溴-2-氰基-3-氟苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺(6 g, 19.3 mmol)、4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶(6.4 g, 38.6 mmol)及CsF (8.8 g, 57.9 mmol)於DMSO (25 mL)中之溶液在140℃下攪拌16 h。將所得混合物用EtOAc (3 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (9:1)洗提，以得到淺黃色油狀6-胺基-3-溴-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(600 mg, 7%)。LCMS (ESI) m/z: 361, 363 [M+H] +。
將6-胺基-3-溴-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(600 mg, 1.6 mmol)及NIS (373.7 mg, 1.6 mmol)於AcOH (15 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (8:1)洗提，以得到淺棕色油狀2-胺基-5-溴-3-碘-6-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(900 mg, 75%)。LCMS (ESI) m/z: 487, 489 [M+H] +。
將2-胺基-5-溴-3-碘-6-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(900 mg, 1.84 mmol)、三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(278.3 mg, 2.22 mmol)、K 2CO 3(510.7 mg, 3.7 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(135.2 mg, 0.18 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之溶液在80℃下在氮氣氛下攪拌16 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (8:1)洗提，以得到淺黃色油狀2-胺基-5-溴-3-甲基-6-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(600 mg, 86%)。LCMS (ESI) m/z: 375, 377 [M+H] +。
將2-胺基-5-溴-3-甲基-6-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(600 mg, 1.6 mmol)於CHCl 3(10 mL)中之溶液在0℃下用Ac 2O (359.1 mg, 3.5 mmol)處理10 min，然後在室溫下分批添加亞硝酸異戊酯(430.8 mg, 3.7 mmol)、AcOK (47.1 mg, 0.48 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (8:1)洗提，以得到淺黃色油狀5-溴-6-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-7-甲腈(50 mg, 8%)。LCMS (ESI) m/z: 386, 388 [M+H] +。 中間物 20：3-溴-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌𠯤-1-基]苯甲腈
將3-溴-4-甲基-1,2,4-三唑(1 g, 6.2 mmol)於哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(5 g, 26.8 mmol)中之混合物在90℃下攪拌2天。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (0%-10%)洗提，且接著進行藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：Xselect CSH F-Phenyl OBD管柱30*250 mm，5 µm；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min mL/min；梯度：在10 min內為28% B至40% B；波長：254 nm/220 nm；RT1(min)：12.62），以得到白色油狀4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(1.2 g)。LCMS (ESI) m/z: 268 [M+H] +。
將4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(1.2 g, 4.48 mmol)於TFA (2 mL)及DCM (10 mL)中之混合物在室溫下攪拌4 h。將混合物在減壓下濃縮，且粗產物未經進一步純化直接用於下一步驟。LCMS (ESI) m/z: 168 [M+H] +。
在室溫下，向1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌𠯤(100 mg, 0.6 mmol)及3-溴-2-氟苯甲腈(179.4 mg, 0.9 mmol)於DMSO (5 mL)中之攪拌混合物中，分批添加TEA (302.6 mg, 3 mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌過夜。向反應中添加水(20 mL)且將所得混合物用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (0%-10%)洗提，以得到棕色固體狀3-溴-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌𠯤-1-基]苯甲腈(70 mg)。LCMS (ESI) m/z: 347, 349 [M+H] +。 中間物 21：3-溴-4-氯-6-甲氧基-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
在室溫下，向4-氯-2,6-二氟苯甲腈(10 g, 57.6 mmol)及4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶(14.4 g, 86.4 mmol)於DMSO (30 mL)中之攪拌混合物中分批添加TEA (17.5 g, 172.9 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌16 h。向反應中添加水(500 mL)並用EtOAc (3 × 800 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 ×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (0%-10%)洗提，以得到棕色固體狀4-氯-2-氟-6-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(15 g)。LCMS (ESI) m/z: 320 [M+H] +。
在0℃下，向4-氯-2-氟-6-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(15 g, 47 mmol)於H 2SO 4(50 mL)之攪拌混合物中，添加NBS (16.7 g, 93.8 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16 h。在0℃下，向反應混合物中添加水(600 ml)。將混合物用飽和Na 2CO 3(水性)鹼化至pH 8。將所得混合物用EtOAc (3 × 1L)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 ×150 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (0%-10%)洗提，以得到淺黃色固體狀3-溴-4-氯-6-氟-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(8 g)。LCMS (ESI) m/z: 398, 400 [M+H] +。
將3-溴-4-氯-6-氟-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(1 g, 2.5 mmol)及CH 3ONa (203.3 mg, 3.8 mmol)於MeOH (15 mL)中之混合物在室溫下攪拌8 h。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (0%-10%)洗提，以得到灰白色固體狀3-溴-4-氯-6-甲氧基-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(750 mg)。LCMS (ESI) m/z: 410, 412 [M+H] +。 中間物 22：3-溴-6-氯-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌𠯤-1-基]苯甲腈
在室溫下，向1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌𠯤(500 mg, 3 mmol)及3-溴-6-氯-2-氟苯甲腈(1051.5 mg, 4.48 mmol)於DMSO (10 mL)中之攪拌混合物中，分批添加TEA (1512.9 mg, 14.9 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌過夜。將反應藉由在室溫下添加水(100 mL)來淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 ×15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (0%-10%)洗提，以得到棕色固體狀3-溴-6-氯-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌𠯤-1-基]苯甲腈(150 mg)。LCMS (ESI) m/z: 381, 383 [M+H] +。 中間物 23：3-氯-4-氟-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌𠯤-1-基]苯甲腈
將3,4-二氯-2-氟苯甲醛(5 g, 25.9 mmol)及胺基氧基磺酸(5.3 g, 46.6 mmol)於H 2O (150 mL)中之混合物在50℃下攪拌過夜。將沉澱的固體藉由過濾收集且用水(3 × 100 mL)洗滌。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE / EA (0%-10%)洗提，以得到灰白色固體狀3,4-二氯-2-氟苯甲腈(3.3 g, 67%)。LCMS (ESI) m/z: 191 [M+H] +。
在室溫下，向3,4-二氯-2-氟苯甲腈(852.2 mg, 4.48 mmol)及1-溴-2-氟苯(31.4 mg, 0.18 mmol)於DMSO (10 mL)中之攪拌混合物中，分批添加TEA (1512.9 mg, 14.9 mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌過夜。將反應藉由在室溫下添加水(150 mL)來淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 160 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (0%-10%)洗提，以得到淺棕色固體狀3,4-二氯-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌𠯤-1-基]苯甲腈(180 mg, 18%)。LCMS (ESI) m/z: 338 [M+H] +。
在室溫下，向3,4-二氯-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌𠯤-1-基]苯甲腈(80 mg, 0.24 mmol)及CsF (360.4 mg, 2.37 mmol)於DMSO (8 mL)中之攪拌混合物中，分批添加TBAB (7.6 mg, 0.024 mmol)。將所得混合物在120℃下攪拌8 h。將反應藉由在室溫下添加水(100 mL)來淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 110 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (0%-10%)洗提，以得到淺黃色固體狀3-氯-4-氟-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌𠯤-1-基]苯甲腈(50 mg, 66%)。LCMS (ESI) m/z: 321 [M+H] +。 中間物 24：3-溴-6-氯-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌𠯤-1-基]苯甲腈
在室溫下，向1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌𠯤(300 mg, 1.79 mmol)及3-溴-6-氯-2-氟苯甲腈(630.9 mg, 2.69 mmol)於DMSO (10 mL)中之攪拌混合物中，分批添加TEA (907.7 mg, 8.97 mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌過夜。將反應藉由在室溫下添加水(80 mL)來淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 90 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (0%-10%)洗提，以得到棕色油狀3-溴-6-氯-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌𠯤-1-基]苯甲腈(120 mg, 17%)。LCMS (ESI) m/z: 381, 383 [M+H] +。 中間物 25：3-溴-5-氟-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
將3-溴-2,5-二氟苯甲腈(1 g, 4.6 mmol)、4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶(0.9 g, 5.5 mmol)及TEA (1.4 g, 13.8 mmol)於DMSO (25 mL)中之溶液在80℃下攪拌16 h。將所得混合物用水(100 mL)稀釋，並用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (9:1)洗提，以得到淺黃色油狀3-溴-5-氟-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(140 mg, 7%)。LCMS (ESI) m/z: 364, 366 [M+H] +。 中間物 26：6-溴-4-氯-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
將2-溴-4-氯-6-氟苯胺(25 g, 111.4 mmol)、KCN (14.5 g, 222.7 mmol)、NOBF 4(13 g, 111.4 mmol)及CuSO 4(53.3 g, 334.1 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。將反應在室溫下用Fe 2SO 4飽和硫代硫酸鈉（水性）淬滅。將混合物用飽和NaHCO 3（水性）鹼化至pH 10。將所得混合物用水(200 mL)稀釋並用CH 2Cl 2(3 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE / EA (1:1)洗提，以得到淺黃色油狀2-溴-4-氯-6-氟苯甲腈(10 g, 38%)。LCMS (ESI) m/z: 234, 236 [M+H] +。
將2-溴-4-氯-6-氟苯甲腈(5 g, 21.3 mmol)、4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶(4.2 g, 25.6 mmol)及TEA (6.5 g, 64 mmol)於DMSO (25 mL)中之溶液在80℃下攪拌16 h。將所得混合物用水(200 mL)稀釋，並用EtOAc (3 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (9:1)洗提，以得到淺黃色油狀2-溴-4-氯-6-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(1.1 g, 11%)。LCMS (ESI) m/z: 380, 382 [M+H] +。
將2-溴-4-氯-6-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(1.1 g, 2.9 mmol)及NIS (0.65 g, 2.9 mmol)於H 2SO 4(20 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。將混合物用NaOH鹼化至pH 10。將所得混合物用水(200 mL)稀釋，並用EtOAc (3 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (9:1)洗提，以得到淺黃色固體狀6-溴-4-氯-3-碘-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(400 mg, 23%)。LCMS (ESI) m/z: 506, 508 [M+H] +。
將6-溴-4-氯-3-碘-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(400 mg, 0.79 mmol)、6-氟吡啶-3-基硼酸(0.09 g, 0.63 mmol)、K 2CO 3(0.33 g, 2.37 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(0.06 g, 0.08 mmol)於1,4-二㗁烷(16 mL)、H 2O (2 mL)中之溶液在90℃下在氮氣氛下攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (9:1)洗提，以得到淺黃色油狀6-溴-4-氯-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(270 mg, 68%)。LCMS (ESI) m/z: 475, 477 [M+H] +。 中間物 27：碘-3-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]吡啶-2-甲腈
在室溫下，向4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶(2 g, 12 mmol)及3-氟-4-碘吡啶-2-甲腈(3.6 g, 14.4 mmol)於DMSO (50 mL)中之攪拌溶液中，分批添加TEA (6.1 g, 60.1 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌16 h。在室溫下，向反應混合物中添加的水(10 mL)並用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2中之MeOH (0%-10%)洗提，以得到紅色固體狀4-碘-3-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]吡啶-2-甲腈(200 mg, 4%)。LCMS (ESI) m/z: 395 [M+H] +。 中間物 28：2-氯-3-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]吡啶-4-甲腈
在室溫下，向2-氯-3-氟吡啶-4-甲腈(2 g, 12.8 mmol)及4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶(4.2 g, 25.5 mmol)於DMSO (40 mL)中之攪拌混合物中，滴加TEA (6.5 g, 63.9 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌2 h。在室溫下添加水，並用EtOAc (2 × 150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用MeOH /CH 2Cl 2(0-10%)洗提，以得到紅色固體狀2-氯-3-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]吡啶-4-甲腈(1 g, 26%)。LCMS (ESI) m/z: 303 [M+H] +。 中間物 29 ：2-氯-3-[4-(1-甲基-5-咪唑基)-1-哌啶基]異菸鹼甲腈
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,2,3,6-四氫-1-吡啶羧酸苄酯(2 g, 5.83 mmol)、5-溴-1-甲基咪唑(985 mg, 6.12 mmol)、K 2CO 3(1.61 g, 11.7 mmol)、Pd(dppf)Cl 2。DCM (238 mg, 0.29 mmol)之混合物溶解於1,4二㗁烷(19.4 mL)及水(5 mL)中。將反應在100℃下加熱30分鐘。°將反應用水淬滅，用EtOAc萃取，用無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析法純化（0-100% Hex : [25% EtOH在EtOAc中]），以得到棕色油狀4-(1-甲基-5-咪唑基)-1,2,3,6-四氫-1-吡啶羧酸苄酯(1.15 g, 66%)。
將4-(1-甲基-5-咪唑基)-1,2,3,6-四氫-1-吡啶羧酸苄酯(1.15 g, 3.87 mmol)之溶液溶解於MeOH (13 mL)中，並添加Pd/C (250 mg)。將反應容器置放於氫氣氛下並在室溫下攪拌過週末。將混合物經矽藻土過濾，用甲醇洗滌。將溶液真空乾燥，以得到橙色殘餘物。將殘餘物溶解於Et 2O (50 mL)及MeOH (1 mL)中，且將HCl氣體鼓泡通過反應混合物。將所得沉澱物過濾並真空乾燥，以得到棕褐色固體狀1-甲基-5-(4-哌啶基)咪唑—氯化氫(658 mg, 84%)。LCMS (ESI) m/z: 166 [M+H] +。
向1-甲基-5-(4-哌啶基)咪唑—氯化氫(1/1) (0.1 g, 0.5 mmol)、2-氯-3-氟異菸鹼甲腈(85.4 mg, 0.54 mmol)於DMSO (2.1 mL)中之混合物中，添加DIEA (192 mg, 1.5 mmol)。將反應在室溫下攪拌過夜。將溶劑真空移除，且將殘餘物藉由矽膠管柱層析法（0%至100%，Hex : [25% EtOH在EtOAc中]）純化，以得到2-氯-3-[4-(1-甲基-5-咪唑基)-1-哌啶基]異菸鹼甲腈(46 mg, 31%)。LCMS (ESI) m/z: 302 [M+H] +。 中間物 30：2-氯-3-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌𠯤-1-基]吡啶-4-甲腈
在室溫下，向2-氯-3-氟吡啶-4-甲腈(200 mg, 1.28 mmol)及1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌𠯤(320.5 mg, 1.92 mmol)於DMSO (5 mL)中之攪拌混合物中，分批添加TEA (646.4 mg, 6.39 mmol)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌過夜。將反應藉由在室溫下添加水(50 mL)來淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 60 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (0%-10%)洗提，以得到綠色固體狀2-氯-3-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌𠯤-1-基]吡啶-4-甲腈(210 mg)。LCMS (ESI) m/z: 304 [M+H] +。 中間物 31：2-氯-5-甲氧基-3-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]吡啶-4-甲腈
將3,5-二氟吡啶-4-甲腈(5 g, 35.7 mmol)、4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶(5.93 g, 35.7 mmol)及TEA (18.1 g, 178.4 mmol)於DMSO (25 mL)中之溶液在80℃下攪拌3 h。將所得混合物用水(100 mL)稀釋，並用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (9:1)洗提，以得到淺黃色油狀3-氟-5-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]吡啶-4-甲腈(2.5 g, 24%)。LCMS (ESI) m/z: 287 [M+H] +。
將3-氟-5-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]吡啶-4-甲腈(1 g, 3.49 mmol)及甲醇鈉(0.23 g, 4.19 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液在50℃下攪拌30 min。將所得混合物用水(80 mL)稀釋，並用EtOAc (3 × 80 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 80 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (9:1)洗提，以得到淺黃色油狀3-甲氧基-5-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]吡啶-4-甲腈(440 mg, 42%)。LCMS (ESI) m/z: 299 [M+H] +。
將3-甲氧基-5-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]吡啶-4-甲腈(440 mg, 1.47 mmol)及次氯酸鈉(109.8 mg, 1.47 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液在室溫下在氮氣氛下攪拌16 h。將所得混合物用水(30 mL)稀釋，並用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (9:1)洗提，以得到淺黃色油狀2-氯-5-甲氧基-3-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]吡啶-4-甲腈(110 mg, 22%)。 實例化合物之合成 實例 1 ：3-(6-氟吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下在氮氣氛下，向中間物1 (80 mg, 0.2 mmol)及K 2CO 3(64 mg, 0.5 mmol)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之攪拌溶液中，添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(19 mg, 0.1 mmol)及6-氟吡啶-3-基硼酸(36 mg, 0.3 mmol)。將最終反應混合物在100℃下加熱4 h。將反應藉由在室溫下添加水(30 mL)來淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由具有以下條件之反相閃蒸純化（管柱：X Bridge Shield RP18 OBD管柱，19*150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內15% B至35% B，35%B；波長：220 nm；以得到實例1。LCMS (ESI) m/z: 363.05 [M+H] +。 實例 2 ：2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-3-(吡啶-3-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下在氮氣氛下，向中間物1 (20 mg, 0.06 mmol)及吡啶-3-基硼酸(8.5 mg, 0.07 mmol)於二㗁烷(3 mL) /H 2O (0.5 mL)中之攪拌混合物中，分批添加K 2CO 3(24.0 mg, 0.2 mol)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(4.7 mg, 0.006 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌3 h。將反應在室溫下用水(50 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物(10 mg)藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內27% B至42% B，42% B；波長：220 nm；RT1(min)：4.65；以得到實例2。LCMS (ESI) m/z: 345.15 [M+H] +。 實例 3 ：3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下在氮氣氛下，向中間物1 (40 mg, 0.12 mmol)及4-甲氧基吡啶-3-基硼酸(21.2 mg, 0.1 mmol)於二㗁烷(5 mL)/H 2O (0.8 mL)中之攪拌混合物中，添加K 2CO 3(47.9 mg, 0.3 mmol)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(9.4 mg, 0.01 mmol)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌8 h。將反應在室溫下用水(50 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物(10 mg)藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在8 min內34% B至58% B，58% B；波長：220 nm；RT1(min)：7.35；以得到實例3。LCMS (ESI) m/z: 375.10 [M+H] +。 實例 4 ：3-{1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基}-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下在氮氣氛下，向1-甲基-4-(三甲基錫烷基)吡唑并[3,4-c]吡啶(20 mg, 0.07 mmol)及中間物1 (25.7 mg, 0.08 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之攪拌混合物中，添加Pd(PPh 3) 4(7.8 mg, 0.007 mmol)、K 2CO 3(28.0 mg, 0.2 mmol)、CsF (10.3 mg, 0.07 mmol)及CuI (12.9 mg, 0.07 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌16 h。將反應在室溫下用水(40 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 × 15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物(10 mg)藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：Xselect CSH C18 OBD管柱30*150 mm 5 µm，n；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：MeOH；流速：60 mL/min；梯度：在9 min內34% B至60% B，60% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.73；以得到實例4。LCMS (ESI) m/z: 399.15 [M+H] +。
在室溫下，向4-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(500 mg, 2.5 mmol)及Cs 2CO 3(2.1 g, 6.3 mmol)於DMF (20 mL)中之攪拌混合物中，分批添加CH 3I (394.2 mg, 2.8 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3 h。將反應在室溫下用水(100 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用EA / PE (60%-90%)洗提，以得到淺黃色固體狀4-溴-1-甲基吡唑并[3,4-c]吡啶(280 mg, 52%)。LCMS (ESI) m/z: 212, 214 [M+H] +。
在室溫下在氮氣氛下，向4-溴-1-甲基吡唑并[3,4-c]吡啶(100.0 mg, 0.5 mmol)及六甲基二錫烷(185.4 mg, 0.6 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之攪拌混合物中，分批添加Pd(PPh 3) 4(54.5 mg, 0.05 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌3 h。將反應在室溫下用水(80 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用DCM / MeOH (0%-12%)洗提，以得到棕色固體狀1-甲基-4-(三甲基錫烷基)吡唑并[3,4-c]吡啶(89 mg, 63.8%)。LCMS (ESI) m/z: 298.0 [M+H] +。 實例 5 ：2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-3-(吡𠯤-2-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下，向中間物1 (50 mg, 0.14 mmol)及2-(三丁基錫烷基)吡𠯤(53 mg, 0.15 mmol)於無水1,4-二㗁烷(10 mL)及H 2O (1 mL)中之攪拌溶液中，添加CuI (55 mg, 0.29 mmol)及CsF (43.9 mg, 0.29 mmol)，隨後添加催化量之Pd(PPh 3) 4(16.7 mg, 0.014 mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌12 h。將反應藉由在室溫下添加水(30 mL)來淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由具有以下條件之反相閃蒸純化（管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內25% B至60% B，60% B；波長：220 nm；RT1(min)：6.88）以得到實例5。LCMS (ESI) m/z: 346.05 [M+H] +。 實例 6 ：3-[6-(2-羥基乙氧基)吡啶-3-基]-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
將乙二醇(11 mg, 0.18 mmol)及NaH (4 mg, 0.2 mmol)於THF (10 mL)中之溶液在0℃下在N 2氣氛下攪拌30 min。在0℃下歷經5 min，向上述混合物中，添加3-(6-氟吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(60 mg, 0.2 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌額外4 h。將反應藉由在室溫下添加水(30 mL)來淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由具有以下條件之反相閃蒸純化（管柱：X Bridge Shield RP18 OBD管柱，19*150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內18% B至45% B，45% B；波長：220 nm；RT1(min)：6.47；以得到實例6。LCMS (ESI) m/z: 405.10 [M+H] +。 實例 7 ：3-(4-羥基吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
將3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈(40 mg, 0.11 mmol)及TMSI (213.7 mg, 1.07 mmol)於乙腈(5 mL)中之混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌過夜。將殘餘物用飽和水性Na 2CO 3鹼化至pH 10。將所得混合物用CH 2Cl 2(3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物(5 mg)藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：YMC-Actus Triart C18，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內20% B至40% B，40% B；波長：254/2220 nm；RT1(min)：6.42；以得到實例7。LCMS (ESI) m/z: 361.10 [M+H] +。 實例 8 ：3-{4-[2-(二甲胺基)乙氧基]吡啶-3-基}-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
將NaH (4 mg, 0.2 mmol)於二甲胺基乙醇(3 mL, 0.1 mmol)中之溶液在0℃下在氮氣氛下攪拌30 min。在室溫下，向上述混合物中，添加3-(4-氯吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(25 mg, 0.1 mmol)。將所得混合物在120℃下攪拌過夜。將反應藉由在室溫下添加水(2 mL)來淬滅。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由具有以下條件之反相閃蒸純化（管柱：YMC-Actus Triart C18，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內25% B至45% B，45% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：5.92；以得到實例8。LCMS (ESI) m/z: 432.10 [M+H] +。 實例 9 ：3-[4-(2-羥基乙氧基)吡啶-3-基]-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
將NaH (4 mg, 0.2 mmol)於乙二醇(3 mL, 0.1 mmol)中之溶液在0℃下在氮氣氛下攪拌30 min。在室溫下歷經2 min，向上述混合物中，添加3-(4-氯吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(25 mg, 0.1 mmol)。將所得混合物在120℃下攪拌過夜。將反應藉由在室溫下添加水(2 mL)來淬滅。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由具有以下條件之反相閃蒸純化（管柱：X Bridge BEH130 Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 µm；流動相A：水(0.05% NH 3.H 2O)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內18% B至30% B，30% B；波長：220 nm；RT1(min)：6.42；以得到實例9。LCMS (ESI) m/z: 405.05 [M+H] +。 實例 10 ：3-(4-氯吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下在氮氣氛下，向中間物1 (50 mg, 0.14 mmol)及K 2CO 3(40 mg, 0.5 mmol)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之攪拌溶液中，添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(16 mg, 0.1 mmol)及4-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(40 mg, 0.3 mmol)。將最終反應混合物在100℃下加熱4 h。將反應藉由在室溫下添加水(30 mL)來淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，並經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由具有以下條件之反相閃蒸純化（管柱：X Bridge Shield RP18 OBD管柱，19*150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內18% B至45% B，45% B；波長：220 nm；RT1(min)：6.47；以得到實例10。LCMS (ESI) m/z: 379.00 [M+H] +。 實例 11 ：2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-3-(嗒𠯤-4-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下，向中間物1 (50 mg, 0.14 mmol)及4-(三丁基錫烷基)嗒𠯤(63.9 mg, 0.17 mmol)於無水1,4-二㗁烷(10 mL)及H 2O (1 mL)中之攪拌溶液中，添加CuI (55 mg, 0.29 mmol)及CsF (43.9 mg, 0.29 mmol)，隨後添加催化量之Pd(PPh 3) 4(16.7 mg, 0.014 mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌12 h。將反應藉由在室溫下添加水(30 mL)來淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由具有以下條件之反相閃蒸純化（管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內25% B至60% B，60% B；波長：220 nm；RT1(min)：6.88；）以得到實例11。LCMS (ESI) m/z: 346.05 [M+H] +。 實例 12 ：3-{1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下，向中間物1 (100 mg, 0.29 mmol)及1-甲基-4-(三甲基錫烷基)吡咯并[2,3-c]吡啶(102.2 mg, 0.35 mmol)於無水1,4-二㗁烷(10 mL)及H 2O (1 mL)中之攪拌溶液中，添加CuI (110 mg, 0.58 mmol)及CsF (87.8 mg, 0.58 mmol)，隨後添加催化量之Pd(PPh 3) 4(33.4 mg, 0.03 mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌12 h。將反應藉由在室溫下添加水(30 mL)來淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由具有以下條件之反相閃蒸純化（管柱：X select CSH C18 OBD管柱30 ×150 mm 5 µm，n；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內10% B至33% B，33% B；波長：220 nm；RT1(min)：6.32）以得到實例12。LCMS (ESI) m/z: 398.10 [M+H] +。
將六甲基二錫烷(372 mg, 1 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之溶液用Pd(dppf)Cl 2(77 mg, 0.1 mmol)在室溫下在氮氣氛下處理5 min，然後在室溫下添加4-溴-1-甲基吡咯并[2,3-c]吡啶(200 mg, 1 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌4 h的時間段。將反應在室溫下用水(20 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 3CN/H 2O (8:1)洗提，以得到棕色油狀4-(三甲基錫烷基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(110 mg)。 實例 13 ：2-[4-(1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基]-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下在氮氣氛下，向中間物2 (300 mg, 0.91 mmol)於二㗁烷(12 mL)及H 2O (2 mL)中之攪拌溶液中，分批添加4-甲氧基吡啶-3-基硼酸(277 mg, 1.81 mmol)、K 2CO 3(250.4 mg, 1.81 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(66.3 mg, 0.091 mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌過夜。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/MeOH (6:1)洗提，以得到深紅色固體作為粗產物。將粗產物(100 mg)藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內25% B至50% B，50% B；波長：220 nm；RT1(min)：5.98；以得到實例13。LCMS (ESI) m/z: 360.05 [M+H] +。 實例 14 ：3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(1,3-噻唑-5-基)哌啶-1-基]苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下在氮氣氛下，向中間物3 (133 mg, 0.39 mmol)及4-甲氧基吡啶-3-基硼酸(63.9 mg, 0.39 mmol)於二㗁烷(6 mL)/H 2O (1 mL)中之攪拌溶液中，分批添加Pd(dppf)Cl 2(28.0 mg, 0.04 mmol)及K 2CO 3(157.8 mg, 1.15 mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌3 h。將所得混合物用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物(80 mg)藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內30% B至55% B，55% B；波長：220 nm；RT1(min)：8.10；以得到實例14。LCMS (ESI) m/z: 377.05 [M+H] +。 實例 15 ：3-(1,3-苯并㗁唑-5-基)-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
將中間物1 (60.0 mg, 0.17 mmol)、K 2CO 3(71.8 mg, 0.5 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(14.1 mg, 0.02 mmol)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3-苯并㗁唑(46.7 mg, 0.2 mmol)於1,4-二㗁烷(3.0 mL) /H 2O (0.5 mL)中之混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌3 h。將反應在室溫下用水(25 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物(45 mg)藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內27% B至53% B，53% B；波長：220 nm；RT1(min)：5.84；以得到實例15。LCMS (ESI) m/z: 385.05 [M+H] +。 實例 16 ：3-{2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基}-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下在氮氣氛下，向2-甲基-4-(三甲基錫烷基)吡唑并[3,4-c]吡啶(50 mg, 0.17 mmol)及中間物1 (58.5 mg, 0.17 mmol)於二㗁烷(3 mL)中之攪拌混合物中，分批添加Pd(PPh 3) 4(19.6 mg, 0.017 mmol)、CsF (25.7 mg, 0.17 mmol)及CuI (32.2 mg, 0.17 mmol)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌3 h。將反應在室溫下用水(30 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物(12 mg)藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內15% B至40% B，40% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.08；以得到實例16。LCMS (ESI) m/z: 399.05 [M+H] +。
在室溫下，向4-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(500 mg, 2.5 mmol)及Cs 2CO 3(2.1 g, 6.3 mmol)於DMF (20 mL)中之攪拌混合物中，分批添加CH 3I (394.2 mg, 2.8 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3 h。將反應在室溫下用水(80 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用EtOAc/PE (60%-90%)洗提，以得到淺黃色固體狀4-溴-2-甲基吡唑并[3,4-c]吡啶(130 mg, 24%)。
在室溫下在氮氣氛下，向4-溴-2-甲基-1H,7aH-吡唑并[3,4-c]吡啶(80 mg, 0.4 mmol)及六甲基二錫烷(148.3 mg, 0.45 mmol)於二㗁烷(4 mL)中之攪拌混合物中，分批添加Pd(PPh 3) 4(43.6 mg, 0.04 mmol)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌3 h。將反應在室溫下用水(40 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用MeOH / CH 2Cl 2(2%-10%)洗提，以得到黃色固體狀2-甲基-4-(三甲基錫烷基)吡唑并[3,4-c]吡啶(50 mg, 45%)。 實例 17 ：2-[4-(2-胺基-1,3-噻唑-5-基)哌啶-1-基]-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
將N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(2 g, 9.05 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(0.66 g, 0.91 mmol)、K 2CO 3(3.75 g, 27.14 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸三級丁酯(3.36 g, 10.86 mmol)於二㗁烷(10 mL)及水(1 mL)中之溶液在100℃下在氮氣氛下攪拌過夜。將所得混合物用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE / EA (1:1)洗提，以得到黑色固體狀4-(2-乙醯胺基-1,3-噻唑-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸三級丁酯(1 g, 34%)。LCMS (ESI) m/z: 324 [M+H] +。
將4-(2-乙醯胺基-1,3-噻唑-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸三級丁酯(560 mg, 1.73 mmol)及Pd/C (200 mg)於MeOH (50 mL)中之溶液在室溫下在氫氣下攪拌過夜。將所得混合物過濾，將濾餅用MeOH (2 × 20 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE / EA (1:1)洗提，以得到淺黃色固體狀4-(2-乙醯胺基-1,3-噻唑-5-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(440 mg, 78%)。LCMS (ESI) m/z: 326 [M+H] +。
將4-(2-乙醯胺基-1,3-噻唑-5-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(440 mg, 1.35 mmol)於HCl/1,4-二㗁烷(10 mL)中之溶液在室溫下攪拌30 min。將所得混合物在減壓下濃縮。粗產物未經進一步純化直接用於下一步驟。
將N-[5-(哌啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基]乙醯胺鹽酸鹽(300 mg, 1.33 mmol)、DIEA (860.5 mg, 6.66 mmol)及3-溴-2-氟苯甲腈(319.6 mg, 1.60 mmol)於DMSO (10 mL)中之溶液在120℃下攪拌2天。將所得混合物用水(30 mL)稀釋。將所得混合物用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用水(2×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (10:1)洗提，以得到N-{5-[1-(2-溴-6-氰基苯基)哌啶-4-基]-1,3-噻唑-2-基}乙醯胺(150 mg, 28%)。LCMS (ESI) m/z: 405, 407 [M+H] +。
將N-{5-[1-(2-溴-6-氰基苯基)哌啶-4-基]-1,3-噻唑-2-基}乙醯胺(20 mg, 0.05 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(3.61 mg, 0.005 mmol)、K 2CO 3(20.5 mg, 0.15 mmol)及4-甲氧基吡啶-3-基硼酸(9.1 mg, 0.06 mmol)於二㗁烷(5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液在90℃下在氮氣氛下攪拌1 h。將所得混合物用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物(10 mg)藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內11% B至19% B，19% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：4.82），以得到淺黃色固體狀N-(5-{1-[2-氰基-6-(4-甲氧基吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(1.9 mg, 8.9%)。LCMS (ESI) m/z: 434 [M+H] +。
將N-(5-{1-[2-氰基-6-(4-甲氧基吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(20 mg, 0.046 mmol)、濃HCl (3 mL)及EtOH (5 mL)之溶液在80℃下攪拌過夜。將混合物用飽和Na 2CO 3（水性）鹼化至pH 8。將所得混合物用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用水(9 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物(20 mg)藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內30% B至45% B，45% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.43）以得到實例17。LCMS (ESI) m/z: 392.05 [M+H] +。 實例 18 ：3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(3-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)哌啶-1-基]苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下在氮氣氛下，向中間物5 (200 mg, 0.58 mmol)及4-甲氧基吡啶-3-基硼酸(132.5 mg, 0.87 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)及H 2O (1 mL)中之攪拌混合物中，分批添加K 2CO 3(239.5 mg, 1.73 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(42.3 mg, 0.058 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌3 h。將反應藉由在室溫下添加水(30 mL)來淬滅。將所得混合物用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並蒸發至乾燥。將粗產物(50 mg)藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：YMC-Actus Triart C18，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在9 min內12% B至40% B，40% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：6.10；以得到實例18。LCMS (ESI) m/z: 375.05 [M+H] +。 實例 19 ：3-(2,1,3-苯并㗁二唑-5-基)-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下在氮氣氛下，向中間物1 (60 mg, 0.17 mmol)及2,1,3-苯并㗁二唑-5-基硼酸(42.6 mg, 0.26 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)及H 2O (1 mL)中之攪拌混合物中，分批添加K 2CO 3(71.8 mg, 0.52 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(12.7 mg, 0.017 mmol)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌4 h。將所得混合物用EtOAc (2 × 60 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(1 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。將粗產物(50 mg)藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內28% B至50% B，50% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.95；以得到實例19。LCMS (ESI) m/z: 386.05 [M+H] +。 實例 20 ：2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-3-{2H,3H,4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-8-基}苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下在氮氣氛下，向8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2H,3H,4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤(40 mg, 0.15 mmol)及K 2CO 3(38 mg, 0.29 mmol)於1,4-二㗁烷/H 2O (10:1)中之攪拌溶液中，添加Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(11 mg, 0.1 mmol)及中間物1 (48 mg, 0.14 mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌2 h。將反應藉由在室溫下添加水(5 mL)來淬滅。將粗產物藉由具有以下條件之反相閃蒸純化（管柱：X select CSH F-Phenyl OBD管柱19*250 mm，5 µm；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在9 min內2% B至22% B，22% B；波長：220 nm；RT1(min)：7.20；以得到實例20。LCMS (ESI) m/z: 402.05 [M+H] +。
在室溫下在氮氣氛下，向8-溴-2H,3H,4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤(900 mg, 4.18 mmol)於1,4-二㗁烷(50 mL)中之攪拌溶液中，添加Pd(dppf)Cl 2(342 mg, 0.42 mmol)、AcOK (1232 mg, 12.6 mmol)及雙(頻哪醇基)二硼(218 mg, 0.84 mmol)。將所得混合物在100℃在氮氣氛下攪拌16 h。將反應藉由在室溫下添加水(50 mL)來淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。將殘餘物藉由具有以下條件之反相快速層析法純化：管柱，C18矽膠；流動相，MeCN於水中(0.1% FA)，在10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm，以得到棕色固體狀所欲化合物(600 mg)。LCMS (ESI) m/z: 263 [M+H] +。 實例 21 ：2-[4-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-基]-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下在氮氣氛下，向中間物4 (200 mg, 0.55 mmol)於二㗁烷(15 mL)及H 2O (2 mL)中之攪拌溶液中，分批添加K 2CO 3(151.7 mg, 1.1 mmol)、4-甲氧基吡啶-3-基硼酸(167.9 mg, 1.01 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(40.2 mg, 0.06 mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/MeOH (9:1)洗提，以得到深紅色固體作為粗產物。將粗產物(100 mg)藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內24% B至48% B，48% B；波長：220 nm；RT1(min)：6.27；以得到實例21。LCMS (ESI) m/z: 393.00 [M+H] +。 實例 22 ：3-{4-甲基-2H,3H,4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-8-基}-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下，向2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-3-{2H,3H,4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-8-基}苯甲腈(25 mg, 0.06 mmol)於無水MeOH (5 mL)中之攪拌溶液中，添加HCHO (4 mg, 0.13 mmol)及NaBH 3CN (12 mg, 0.19 mmol)，然後添加催化量之HCOOH (3 mg, 0.07 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4 h的時間段。反應完成後，將反應混合物藉由添加水(5 mL)來淬滅並用EtOAc萃取。將萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並蒸發至乾燥。將粗產物藉由具有以下條件之反相閃蒸純化（管柱：X select CSH C18 OBD管柱30 ×150 mm 5 µm，n；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內10% B至40% B，40% B；波長：220 nm；RT1(min)：5.62；以得到實例22。LCMS (ESI) m/z: 416.10 [M+H] +。 實例 23 ：3-[4-(2-羥乙基)-2H,3H,4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-8-基]-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
向中間物1 (20 mg, 0.058 mmol)於無水1,4-二㗁烷(5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之攪拌溶液中，添加K 2CO 3(15.9 mg, 0.12 mmol)及4-{2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]乙基}-2H,3H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-8-基硼酸(21.5 mg, 0.064 mmol)，然後在0℃下添加催化量之Pd(dppf)Cl 2(4.71 mg, 0.006 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌4 h的時間段。反應完成後，將反應混合物藉由添加水(5 mL)來淬滅。將水層用乙酸乙酯(100 mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗產物，其藉由管柱層析法使用5%至20% MeOH在DCM中之梯度進一步純化，以得到所欲化合物3-(4-{2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]乙基}-2H,3H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-8-基)-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(10 mg)。
在室溫下在氮氣氛下，向3-(4-{2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]乙基}-2H,3H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-8-基)-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(10 mg, 0.018 mmol)之攪拌溶液中，添加HCOOH (1.6 mg, 0.036 mmol)及H 2O (5 mL)。將最終反應混合物在室溫下攪拌1 h。將粗產物藉由具有以下條件之反相閃蒸純化（管柱：X select CSH F-Phenyl OBD管柱19*250 mm，5 µm；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在9 min內2% B至22% B，22% B；波長：220 nm；RT1(min)：7.20；以得到實例23。LCMS (ESI) m/z: 446.05 [M+H] +。
將3-胺基-5-溴吡啶-4-醇(6 g, 31.7 mmol)於丙酮(100 mL)中之溶液在0℃下用NaOAc (5.2 g, 63.4 mmol)處理5 min，然後在0℃下滴加氯乙醯氯(4.3 g, 38 mmol)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌3 h。將反應在室溫下用水(50 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。此產生棕色固體狀N-(5-溴-4-羥基吡啶-3-基)-2-氯乙醯胺(4 g)。LCMS (ESI) m/z: 265 [M+H] +。
將N-(5-溴-4-羥基吡啶-3-基)-2-氯乙醯胺(4 g, 15.1 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液在0℃下用K 2CO 3(4.2 g, 30.1 mmol)處理5 min。將所得混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌2 h。將反應在室溫下用水(20 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。此產生棕色固體狀8-溴-2H,4H,4aH,8aH-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮(3 g)。LCMS (ESI) m/z: 229, 231 [M+H] +。
將8-溴-2H,4H,4aH,8aH-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮(4 g, 17.3 mmol)於硼烷-THF (70 mL)中之溶液在0℃下在氮氣氛下攪拌5 min。將所得混合物在35℃下攪拌額外16 h。將反應在60℃下用MeOH (7 mL)淬滅30 min。將反應在室溫下用水(30 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，以獲得棕色固體狀8-溴-2H,3H,4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤(2.5 g)。LCMS (ESI) m/z: 215, 217 [M+H] +。
在0℃下歷經30 min的時間段，向8-溴-2H,3H,4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤(30 mg, 0.14 mmol)於無水THF (5 mL)中之攪拌溶液中，添加NaH (6.7 mg, 0.28 mmol)。將(2-溴乙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(50.1 mg, 0.21 mmol)之混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌3 h。反應完成後，將反應混合物藉由添加水(5 mL)來淬滅，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗產物，其藉由管柱層析法使用5%至40% EtOAc於PE中之梯度進一步純化，以提供所欲化合物8-溴-4-{2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]乙基}-2H,3H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤(40 mg)。LCMS (ESI) m/z: 373, 375 [M+H] +。
向8-溴-4-{2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]乙基}-2H,3H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤(40 mg, 0.11 mmol)於無水1,4-二㗁烷(5 mL)中之攪拌溶液中，添加AcOK (19.3 mg, 0.32 mmol)及雙(頻哪醇基)二硼(54.4 mg, 0.21 mmol)，然後在0℃下添加催化量之Pd(dppf)Cl 2(8.7 mg, 0.01 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。反應完成後，將反應混合物藉由添加水(5 mL)來淬滅。將水層用乙酸乙酯(100 mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗產物，其藉由管柱層析法使用1%至10% MeOH於DCM中之梯度進一步純化，以得到所欲化合物4-{2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]乙基}-2H,3H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-8-基硼酸(20 mg)。LCMS (ESI) m/z: 339 [M+H] +。 實例 24 ：3-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下在氮氣氛下，向中間物7 (100 mg, 0.27 mmol)於二㗁烷(8 mL)及H 2O (1 mL)中之攪拌溶液中，分批添加K 2CO 3(73.5 mg, 0.53 mmol)、6-氟吡啶-3-基硼酸(74.9 mg, 0.53 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(19.4 mg, 0.03 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (7:1)洗提，以得到棕色固體作為粗產物。將粗產物(80 mg)藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內26% B至43% B，43% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.38；以得到實例24。LCMS (ESI) m/z: 393.05 [M+H] +。 實例 25 ：6-甲氧基-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下在氮氣氛下，向中間物7 (100 mg, 0.27 mmol)於二㗁烷(7 mL)及H 2O (1 mL)中之攪拌溶液中，分批添加K 2CO 3(73.5 mg, 0.53 mmol)、4-甲氧基吡啶-3-基硼酸(81.3 mg, 0.53 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(19.4 mg, 0.027 mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/MeOH (6:1)洗提，以得到棕褐色固體作為粗產物。將粗產物(50 mg)藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內9% B至18% B，18% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：5.73；以得到實例25。LCMS (ESI) m/z: 405.10 [M+H] +。 實例 26 ：6-甲氧基-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-3-(嗒𠯤-4-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下在氮氣氛下，向中間物7 (50 mg, 0.133 mmol)於二㗁烷(2 mL)及H 2O (1 mL)中之攪拌溶液中，分批添加K 2CO 3(36.7 mg, 0.27 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)嗒𠯤(54.8 mg, 0.27 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(19.4 mg, 0.027 mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (5:1)洗提，以得到白色固體作為粗產物。將粗產物(40 mg)藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19*150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：MeOH-HPLC；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內39% B至69% B，69% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.13；以得到實例26。LCMS (ESI) m/z: 376.05 [M+H] +。 實例 27 ：6-氯-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下在N 2氣氛下，向中間物6 (0.5 g, 1.31 mmol)、K 2CO 3(0.36 g, 2.63 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之攪拌混合物中，添加(4-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(0.16 g, 1.05 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(0.10 g, 0.13 mmol)。將混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌20 h。將粗產物(10 mg)藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內5% B至28% B，28% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.00；以得到實例27。LCMS (ESI) m/z: 409.00 [M+H] +。 實例 28 ：4-(6-氟吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-[1,1'-聯苯]-2-甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下在氮氣氛下，向中間物6 (200 mg, 0.52 mmol)、K 2CO 3(145 mg, 1.05 mmol)於二㗁烷(5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之攪拌溶液中，添加(6-氟吡啶-3-基)硼酸(74 mg, 0.52 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(115.3 mg, 0.16 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌20 h。將粗產物(150 mg)藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19*150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：MeOH-HPLC；流速：25 mL/min；梯度：在10 min內48% B至69% B，69% B；波長：220 nm；RT1(min)：8.50；以得到6-氯-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈。LCMS (ESI) m/z: 409 [M+H] +。
在室溫下在氮氣氛下，向6-氯-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈(100 mg, 0.25 mmol)及K 2CO 3(69.6 mg, 0.5 mmol)於二㗁烷(5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之攪拌溶液中，添加苯基硼酸(61.4 mg, 0.5 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(55.3 mg, 0.076 mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌20 h。將所得混合物用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(1×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物(20 mg)藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19*150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內25% B至55% B，55% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.52；以得到實例28。LCMS (ESI) m/z: 439.05 [M+H] +。 實例 29 ：2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下，向中間物1 (100 mg, 0.29 mmol)於無水1,4-二㗁烷/H 2O (10:1)中之攪拌溶液中，添加K 2CO 3(80 mg, 0.58 mmol)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(87 mg, 0.32 mmol)，接著添加Pd(dppf)Cl 2(24 mg, 0.03 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌2 h。反應完成後，將反應混合物藉由添加水(20 mL)來淬滅。將水層用乙酸乙酯(100 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由具有以下條件之反相閃蒸純化（管柱：X Bridge Prep Phenyl OBD管柱，19*150 mm，5 µm；流動相A：水(0.05% NH 3.H 2O)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在10 min內16% B至37% B，37% B；波長：220 nm；RT1(min)：8.62；以得到實例29。LCMS (ESI) m/z: 413.05 [M+H] +。 實例 30 ：6-氯-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下在氮氣氛下，向中間物6 (200 mg, 0.52 mmol)、K 2CO 3(145.2 mg, 1.05 mmol)於二㗁烷(5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之攪拌溶液中，添加(6-氟吡啶-3-基)硼酸(74 mg, 0.52 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(115.3 mg, 0.16 mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌10 h。將粗產物(150 mg)藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19*150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：MeOH-HPLC；流速：25 mL/min；梯度：在10 min內48% B至69% B，69% B；波長：220 nm；RT1(min)：8.50；以得到實例30。LCMS (ESI) m/z: 397.00 [M+H] +。 實例 31 ：3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)哌啶-1-基]苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下，向中間物8 (100 mg, 0.29 mmol)於無水1,4-二㗁烷(10 mL)及H 2O (1 mL)中之攪拌溶液中，添加K 2CO 3(80 mg, 0.58 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(1.07 g, 1.5 mmol)，接著添加4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(68 mg, 0.29 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌6 h的時間段。反應完成後，將反應混合物藉由添加水(5 mL)來淬滅。將粗產物藉由具有以下條件之反相閃蒸純化（管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內15% B至50% B，50% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：3.88；以得到實例31。LCMS (ESI) m/z: 374.35 [M+H] +。 實例 32 ：4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-[1,1'-聯苯]-2-甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下在氮氣氛下，向中間物6 (0.5 g, 1.31 mmol)及K 2CO 3(0.36 g, 2.62 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之攪拌混合物中，添加(4-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(0.16 g, 1 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(0.10 g, 0.13 mmol)。將混合物在90℃下攪拌20 h。將粗產物(10 mg)藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內5% B至28% B，28% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.00；以得到6-氯-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈。LCMS (ESI) m/z: 409 [M+H] +。
在室溫下在氮氣氛下，向6-氯-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈(50 mg, 0.12 mmol)及K 2CO 3(33.8 mg, 0.24 mmol)於二㗁烷(0.7 mL)中之攪拌溶液中，添加苯基硼酸(14.9 mg, 0.12 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(26.8 mg, 0.04 mmol)。將混合物在90℃下攪拌20 h。將粗產物(5 mg)藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*150 mm，5 µm；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在8 min內31% B至52% B，52% B；波長：220 nm；RT1(min)：7.70；以得到實例32。LCMS (ESI) m/z: 451.10 [M+H] +。 實例 33 ：6-氯-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-3-(嗒𠯤-4-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下在氮氣氛下，向中間物6 (100 mg, 0.26 mmol)於二㗁烷(2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之攪拌溶液中，分批添加K 2CO 3(72.6 mg, 0.53 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)嗒𠯤(64.9 mg, 0.32 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(38.4 mg, 0.053 mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (6:1)洗提，以得到紅色固體作為粗產物。將粗產物(20 mg)藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19*150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：MeOH-HPLC；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內39% B至69% B，69% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.13；以得到實例33。LCMS (ESI) m/z: 380.00 [M+H] +。 實例 34：3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫嘧啶-5-基)-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物。
在室溫下在氮氣氛下，向5-溴-1-甲基嘧啶-2-酮(2 g, 10.6 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(5.4 g, 21.2 mmol)於二㗁烷(30 mL)中之攪拌溶液中，分批添加AcOK (3.1 g, 31.7 mmol)、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)-[1,1'-聯苯]-2-基]磷烷(1.1 g, 2.1 mmol)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(43.1 mg, 0.01 mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌2 h。將反應在室溫下用水(100 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用EtOAc/石油醚(70%-90%)洗提，以得到淺黃色固體狀1-甲基-2-側氧基嘧啶-5-基硼酸(400 mg, 25%)。
在室溫下在氮氣氛下，向1-甲基-2-側氧基嘧啶-5-基硼酸(88.9 mg, 0.6 mmol)及中間物1 (100 mg, 0.3 mmol)於二㗁烷(5 mL)/H 2O (0.5 mL)中之攪拌溶液中，分批添加K 2CO 3(119.8 mg, 0.9 mmol)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(23.5 mg, 0.03 mmol)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌過夜。將反應在室溫下用水(30 mL)淬滅。將水層用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將粗產物(50 mg)藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在9 min內5% B至25% B，25% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：10.80；以得到實例34。LCMS (ESI) m/z: 376.05 [M+H] +。 實例 35：3-(6-氟吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下在氮氣氛下，向中間物6 (300 mg, 0.79 mmol)於二㗁烷(3 mL)及H 2O (1 mL)中之攪拌溶液中，分批添加K 2CO 3(218 mg, 1.58 mmol)、6-氟吡啶-3-基硼酸(88.8 mg, 0.63 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(115.3 mg, 0.16 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (6:1)洗提，以得到紅色固體狀6-氯-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(200 mg, 64%)。LCMS (ESI) m/z: 397 [M+H] +。
在室溫下在氮氣氛下，向6-氯-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(150 mg, 0.38 mmol)於二㗁烷(3 mL)及H 2O (1 mL)中之攪拌溶液中，分批添加K 2CO 3(104.5 mg, 0.76 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑(157.3 mg, 0.76 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(55.3 mg, 0.076 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌2 h。藉由LCMS可偵測到所欲產物。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由具有以下條件之反相快速層析法純化：管柱，C18矽膠；流動相，MeCN於水中(10 mmol/L NH 4HCO 3)，在10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm，以得到淺棕色固體作為粗產物。將粗產物(25 mg)藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19*100 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在8 min內15% B至35% B，35% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：9.88）以得到實例35。LCMS: (ES, m/z): 443.10 [M+H] +。 實例 36 ：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-3-(嗒𠯤-4-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下，向中間物6 (100 mg, 0.26 mmol)於二㗁烷(3 mL)及H 2O (1 mL)中之攪拌溶液中，分批添加K 2CO 3(72.6 mg, 0.53 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)嗒𠯤(64.9 mg, 0.32 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(38.4 mg, 0.053 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌2 h。藉由LCMS可偵測到所欲產物。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (6:1)洗提，以得到紅色固體狀6-氯-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-3-(嗒𠯤-4-基)苯甲腈(50 mg, 50%)。LCMS (ESI) m/z: 380 [M+H] +。
在室溫下在氮氣氛下，向6-氯-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-3-(嗒𠯤-4-基)苯甲腈(50 mg, 0.13 mmol)於二㗁烷(2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之攪拌溶液中，分批添加K 2CO 3(36.4 mg, 0.26 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑(54.8 mg, 0.26 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(19.3 mg, 0.026 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌2 h。藉由LCMS可偵測到所欲產物。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由具有以下條件之反相快速層析法純化：管柱，C18矽膠；流動相，MeCN於水中(10 mmol/L NH 4HCO 3)，20 min內15%至40%梯度；偵測器，UV 254 nm，以得到黑色固體作為粗產物。將粗產物(60 mg)藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：MeOH--HPLC；流速：50 mL/min；梯度：在8 min內31% B至41% B，41% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：5.00）以得到實例36。LCMS (ESI) m/z: 426.05 [M+H] +。 實例 37：6-[2-(二甲胺基)乙氧基]-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在0℃下在氮氣氛下，向中間物6 (1.4 g, 3.7 mmol)於二甲胺基乙醇(393.4 mg, 4.4 mmol)之攪拌溶液中，分批添加NaH (189 mg, 7.9 mmol)。將所得混合物在70℃下在氮氣氛下攪拌過夜。將所得混合物過濾，將濾餅用MeCN (3 × 20 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由具有以下條件之反相快速層析法純化：管柱，C18矽膠；流動相，MeCN於水中(10 mmol/L NH 4HCO 3)，在10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。以得到棕色黏稠油狀3-溴-6-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(430 mg, 26.4%)。
在室溫下在氮氣氛下，向3-溴-6-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(250 mg, 0.6 mmol)及6-氟吡啶-3-基硼酸(89.4 mg, 0.6 mmol)於二㗁烷(5 mL)/H 2O (0.5 mL)中之攪拌溶液中，分批添加Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(47 mg, 0.06 mmol)及K 2CO 3(239.2 mg, 1.7 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌過夜。將所得混合物過濾，將濾餅用MeCN (3 × 20 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將粗產物(100 mg)藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1%NH 3.H 2O)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在9 min內12% B至32% B，32% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：11.82）以得到實例37。LCMS (ESI) m/z: 450.10 [M+H] +。 實例 38：4-氟-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下，向中間物9 (150 mg, 0.47 mmol)於無水1,4-二㗁烷(10 mL)及H 2O (2 mL)中之攪拌溶液中，添加K 2CO 3(129.7 mg, 0.94 mmol)及2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(115.1 mg, 0.52 mmol)，然後添加催化量之Pd(AMPhos) 2Cl 2(33.2 mg, 0.05 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌16 h。反應完成後，將反應混合物藉由添加水(20 mL)來淬滅。將水層用乙酸乙酯(100 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由具有以下條件之反相閃蒸純化（管柱：X Bridge Prep Phenyl OBD管柱，19*150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在8 min內25% B至40% B，40% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.93），以得到實例38。LCMS (ESI) m/z) 381.05 [M+H] +。 實例 39 ：4-氟-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-3-(嗒𠯤-4-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下，向中間物9 (50 mg, 0.156 mmol)於無水1,4-二㗁烷(5 mL)及H 2O (1 mL)中之攪拌溶液中，添加K 2CO 3(129.7 mg, 0.94 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)嗒𠯤(35.4 mg, 0.17 mmol)，然後添加催化量之PdCl 2(dcypf) (11.8 mg, 0.016 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌16 h。反應完成後，將反應混合物藉由添加水(20 mL)來淬滅。將水層用乙酸乙酯(100 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由具有以下條件之反相閃蒸純化（管柱：X Select CSH Fluoro Phenyl，30*250 mm，5 µm；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：MeOH-HPLC；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內20% B至38% B，38% B；波長：254/220 nm；RT1(min)，以得到實例39。LCMS (ESI) m/z: 364.05 [M+H] +。 實例 40 ：3-(6-氯吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下，向中間物1 (50 mg, 0.14 mmol)於無水1,4-二㗁烷(5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之攪拌溶液中，添加K 2CO 3(39.9 mg, 0.29 mmol)及6-氯吡啶-3-基硼酸(25 mg, 0.16 mmol)，然後添加催化量之Pd(dppf)Cl 2(11.8 mg, 0.014 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌2 h的時間段。反應完成後，將反應混合物藉由添加水(20 mL)來淬滅。將水層用乙酸乙酯(100 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由具有以下條件之反相閃蒸純化（管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+ 0.1% NH 3.H 2O)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在9 min內21% B至40% B，40% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：10.48）以得到實例40。LCMS (ESI) m/z: 379.00 [M+H] +。 實例 41 ：3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-(甲基-d3)-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下在氮氣氛下，向中間物10 (100 mg, 0.29 mmol)及2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(76.6 mg, 0.34 mmol)於二㗁烷(20 mL)中之攪拌溶液中，分批添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(23.3 mg, 0.03 mmol)及K 2CO 3(79 mg, 0.57 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌16 h。將反應藉由在室溫下添加水(5 mL)來淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：Xselect CSH C18 OBD管柱30*150 mm 5 µm，n；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在9 min內16% B至34% B，34% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：9.38；以得到實例41 (48.4 mg, 44%)。LCMS (ESI) m/z: 366.05 [M+H] +。 實例 43 ：3-(6-氟吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下在氮氣氛下，向實例30 (150 mg, 0.38 mmol)於二㗁烷(5 mL)及H 2O (1 mL)中之攪拌溶液中，分批添加K 2CO 3(104.5 mg, 0.76 mmol)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑(118 mg, 0.57 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(27.7 mg, 0.038 mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/MeOH (9:1)洗提，以得到紅色固體作為粗產物。將粗產物藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內20% B至36% B，36% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：11.22；以得到實例43 (22.8 mg, 13%)。LCMS (ESI) m/z: 443.05 [M+H] +。 實例 49 ：2-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下在氮氣氛下，向中間物11 (51 mg, 0.15 mmol)及6-氟吡啶-3-基硼酸(28.1 mg, 0.2 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)及水(1 mg)中之攪拌溶液中，分批添加Cs 2CO 3(100 mg)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(12.5 mg)。將所得混合物在100℃下攪拌2 h。將所得混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19*150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：MeOH-HPLC；流速：50 mL/min；梯度：在8 min內56% B至72% B，72% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.47；以得到實例49 (2.7 mg, 4%)。LCMS (ESI) m/z: 349.00 [M+H] +。 實例 50：3-(6-氟吡啶-3-基)-6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下在氮氣氛下，向中間物6 (300 mg, 0.7 mmol)及3-甲基-1H-1,2,4-三唑(85.1 mg)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中，分批添加NaH (28.4 mg)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌2 h。將反應藉由在室溫下添加水(10 mL)來淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (9:1)洗提，以得到黃色固體狀3-溴-6-(3-甲基-1,2,4-三唑-1-基)-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(117 mg)。LCMS (ESI) m/z: 427, 429 [M+H] +。
在室溫下在氮氣氛下，向3-溴-6-(3-甲基-1,2,4-三唑-1-基)-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(100 mg, 0.23 mmol)及6-氟吡啶-3-基硼酸(42.9 mg, 0.3 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)及H 2O (1 mL)中之攪拌溶液中，分批添加K 2CO 3(64.7 mg)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(19.1 mg)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌過夜。將反應藉由添加水(20 mL)淬滅，並用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (10:1)洗提，以得到實例50 (32.7 mg, 31%)。LCMS (ESI) m/z: 444.05 [M+H] +。 實例 51：6-((2-(二甲胺基)乙基)胺基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
將實例30 (50 mg, 0.13 mmol)於1,4-二㗁烷(1.5 mL)中之溶液在室溫下在氮氣氛下用Cs 2CO 3(82.1 mg, 0.25 mmol)處理5 min。在室溫下在氮氣氛下歷經5 min，向上述混合物中添加Pd-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(12.3 mg, 0.013 mmol)及(2-胺乙基)二甲胺(22.2 mg, 0.25 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌過夜。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/ MeOH 9:1)純化，且然後藉由具有以下條件之製備型HPLC再純化（管柱：YMC-Actus Triart C 18ExRS，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內20% B至45% B，45% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.72；以得到實例51 (6.8 mg, 12%)。LCMS (ESI) m/z: 449.20 [M+H] +。 實例 57：3-(6-氟吡啶-3-基)-6-(甲氧基-d3)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
將鈉(2 g, 87 mmol)於( 2H3)甲醇(20 mL)中之混合物在50℃下在氮氣氛下攪拌4 h。將所得混合物真空浓缩。此產生白色固體狀( 2H3)甲氧基鈉(3.5 g, 70%)。
在室溫下，向中間物6 (150 mg, 0.39 mmol)及K 2CO 3(109 mg, 0.79 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中，分批添加( 2H3)甲醇鈉(27 mg, 0.47 mmol)。將所得混合物在120℃下攪拌4 h。將所得混合物用EtOAc (2 × 150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE / EA (1:1)洗提，以得到淺黃色油狀3-溴-6-(2H3)甲氧基-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(70 mg, 47%)。 LCMS (ESI) m/z: 379, 381 [M+H] +。
在室溫下在氮氣氛下，向3-溴-6-(2H3)甲氧基-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(70 mg, 0.18 mmol)及6-氟吡啶-3-基硼酸(33.8 mg, 0.24 mmol)於二㗁烷(10 mL)及H 2O (1 mL)中之攪拌混合物中，分批添加K 2CO 3(51 mg, 0.37 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(13.5 mg, 0.02 mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌2 h，過濾，將濾餅用MeOH (2 × 10 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150 mm，5m；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內20% B至45% B，45% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.72；以得到實例57 (26.5 mg, 36%)。LCMS (ESI) m/z: 396.05 [M+H] +。 實例 58：6-(2-(二甲胺基)乙氧基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-3-(嗒𠯤-4-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
將中間物6 (2.3 g, 6.0 mmol)、4-(三丁基錫烷基)嗒𠯤(2.23 g, 6.04 mmol)、Pd(PPh 3) 4(0.70 g, 0.60 mmol)、CuI (1.15 g, 6.04 mmol)及CsF (0.92 g, 6.04 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之溶液在100℃下在氮氣氛下攪拌過夜。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (9:1)洗提，以得到棕色固體狀6-氯-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-3-(嗒𠯤-4-基)苯甲腈(240 mg, 10%)。LCMS (ESI) m/z: 380 [M+H] +。
將6-氯-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-3-(嗒𠯤-4-基)苯甲腈(100 mg, 0.26 mmol)及NaH (12.6 mg, 0.53 mmol)於二甲胺基乙醇(2 mL)中之溶液在80℃下攪拌過夜。將所得混合物用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*250 mm，10 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內17% B至42% B，42% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：9.82；以得到實例58 (2.8 mg, 4%)。LCMS (ESI) m/z: 433.35 [M+H] +。 實例 59：4-氟-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-3-(6-甲基嗒𠯤-4-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下，向中間物9 (50 mg, 0.16 mmol)於無水1,4-二㗁烷(5 mL)及H 2O (1 mL)中之攪拌溶液中，添加K 2CO 3(43.2 mg, 0.31 mmol)及3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)嗒𠯤(41.3 mg, 0.19 mmol)，然後添加催化量之Sphos Pd G 3(24.7 mg, 0.016 mmol)及Sphos (12.6 mg, 0.016 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌16 h的時間段。反應完成後，將反應混合物藉由添加水(20 mL)來淬滅。將水層用乙酸乙酯(100 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，將所得混合物在減壓下濃縮。將粗產物藉由具有以下條件之反相閃蒸純化（管柱：X Bridge Prep Phenyl OBD管柱，19*150 mm，5 µm；流動相A：水(0.05% TFA)，流動相B：ACN；流速：50 mL/min；梯度：在8 min內18% B至34% B，34% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.75；以得到實例59 (3.2 mg, 5%)。LCMS (ESI) m/z: 378.00 [M+H] +。 實例 64：6-(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤-3-基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
將實例30 (70 mg, 0.18 mmol)及K 2CO 3(48.8 mg, 0.35 mmol)於二㗁烷(1.6 mL)、H 2O (0.4 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌5 min。在室溫下，向上述混合物中，添加SPhos Pd G3 (13.8 mg, 0.018 mmol)、Sphos (7.2 mg, 0.018 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-5H,6H,7H-吡唑并[3,2-b][1,3]㗁𠯤(52.9 mg, 0.21 mmol)。將所得混合物在90℃下加熱過夜。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (9:1)洗提，其藉由具有以下條件之製備型HPLC進一步純化（管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19*250 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+ 0.1% NH 3 .H 2O)，流動相B：ACN；流速：50 mL/min；梯度：在8 min內26% B至43% B，43% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：8.12；以得到實例64 (2.1 mg, 2%)。LCMS (ESI) m/z: 485.25 [M+H] +。 實例 66：3-(6-氟吡啶-3-基)-5-甲基-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下在氮氣氛下，向中間物12 (50 mg, 0.14 mmol)及6-氟吡啶-3-基硼酸(25.4 mg, 0.18 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之攪拌溶液中，分批添加K 2CO 3(38.4 mg, 0.28 mmol)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(11.3 mg, 0.014 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌過夜。將反應藉由在室溫下添加水(5 mL)來淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 25 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (9:1)洗提，且然後藉由具有以下條件之製備型HPLC進一步純化（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內29% B至46% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：8.50）以得到實例66 (1 mg, 2%)。LCMS (ESI) m/z: 377.05 [M+H] +。 實例 69：5-氯-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
將中間物13 (160 mg, 0.42 mmol)、K 2CO 3(174.3 mg, 1.26 mmol)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(34.2 mg, 0.042 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之溶液在90℃下在氮氣氛下攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由具有以下條件之反相快速層析法純化：管柱，C18矽膠；流動相，MeCN於水中(0.10% FA)，在10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm，且然後藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：Xselect CSH F-Phenyl OBD管柱，30*250 mm，5 µm；流動相A：水(0.05% FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內5% B至18% B，18% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：10.68；以得到實例69 (6.4 mg, 4%)。LCMS (ESI) m/z: 397.05 [M+H] +。 實例 70：3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下，向中間物14 (50 mg, 0.12 mmol)、6-氟吡啶-3-基硼酸(20.4 mg, 0.14 mmol)於H 2O (1 mL)及1,4-二㗁烷(4 mL)中之攪拌混合物中，分批添加K 2CO 3(33.4 mg, 0.24 mmol)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(10 mg)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌2 h。將殘餘物藉由製備型TLC (10% MeOH / CH 2Cl 2)純化。將粗產物藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+ 0.1% NH 3.H 2O)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內25% B至45% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：12.27）以得到實例70 (6 mg, 12%)。LCMS (ESI) m/z: 431.15 [M+H] +。 實例 71：6-氟-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
將實例30 (60 mg, 0.15 mmol)、CsF (229.6 mg, 1.51 mmol)及TBAB (4.87 mg, 0.015 mmol)於DMSO (3 mL)中之溶液在120℃下攪拌1 h。将反應在室温下用水淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。將殘餘物藉由具有以下條件之反相快速層析法純化：管柱，C18矽膠；流動相，MeCN於水中(0.1% FA)，在10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm，然後藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：Xselect CSH F-Phenyl OBD管柱，30*250 mm，5 µm；流動相A：水(0.05% FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內5% B至18% B，18% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：10.68；以得到實例71 (2.2 mg, 4%)。LCMS (ESI) m/z: 381.05 [M+H] +。 實例 72：2-(4-(1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-基)-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
將3中間物15 (160 mg, 0.46 mmol)、6-氟吡啶-3-基硼酸(71 mg, 0.50 mmol)、K 2CO 3(126.6 mg, 0.92 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(33.5 mg, 0.05 mmol)於二㗁烷(2 mL)中之溶液在90℃下在氮氣氛下攪拌2 h。將反應在室溫下用水淬滅。將所得混合物用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：Xselect CSH F-Phenyl OBD管柱，30*250 mm，5 µm；流動相A：水(0.05% FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內5% B至18% B，18% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：10.68；以得到實例72 (3 mg, 2%)。LCMS (ESI) m/z: 366.00 [M+H] +。 實 例 75 ：3-(6-氟吡啶-3-基)-2-((1R,5S)-6-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
將中間物16 (90 mg, 0.26 mmol)、6-氟吡啶-3-基硼酸(44.2 mg, 0.31 mmol)、K 2CO 3(108.4 mg, 0.78 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(19.1 mg, 0.026 mmol)於1,4-二㗁烷(12 mL)及H 2O (1.2 mL)中之溶液在90℃下在氮氣氛下攪拌2 h。將反應在室溫下用水淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19*250 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 3.H 2O)，流動相B：ACN；流速：50 mL/min；梯度：在8 min內13% B至30% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：9.32；以得到實例75 (10.8 mg, 11%)。LCMS (ESI) m/z: 361.10 [M+H] +。 實例 76：6-環丙氧基-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
將中間物6 (1 g, 2.63 mmol)、TBAB (0.08 g, 0.26 mmol)及CsF (3.99 g, 26.3 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液在120℃下攪拌過夜。将反應在室温下用水淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 300 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 150 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由具有以下條件之反相快速層析法純化：管柱，C18矽膠；流動相，MeCN於水中(10 mmol/L NH 4HCO 3)，在10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm，以得到黃色油狀3-溴-6-氟-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(500 mg, 52%)。LCMS (ESI) m/z: 364, 366 [M+H] +。
將3-溴-6-氟-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(150 mg, 0.41 mmol)、環丙醇(35.9 mg, 0.62 mmol)及Cs 2CO 3(201.3 mg, 0.62 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液在120℃下攪拌2 h。將反應在室溫下用水淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由具有以下條件之反相快速層析法純化：管柱，C18矽膠；流動相，MeCN於水中(10 mmol/L NH 4HCO 3)，在10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm，以得到黃色油狀3-溴-6-環丙氧基-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(60 mg, 36%)。LCMS (ESI) m/z: 402, 404 [M+H] +。
將3-溴-6-環丙氧基-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(50 mg, 0.12 mmol)、K 2CO 3(34.3 mg, 0.25 mmol)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(10.1 mg, 0.01 mmol)於二㗁烷(2 mL)中之溶液在90℃下在氮氣氛下攪拌2 h。將反應在室溫下用水淬滅。將殘餘物藉由具有以下條件之反相快速層析法純化：管柱，C18矽膠；流動相，MeCN於水中(10 mmol/L NH 4HCO 3)，在10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。將粗產物藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：Xselect CSH F-Phenyl OBD管柱，30*250 mm，5 µm；流動相A：水(0.05% FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內5% B至18% B，18% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：10.68；以得到實例76 (4.4 mg, 8%)。LCMS (ESI) m/z: 419.25 [M+H] +。 實例 78：6-胺基-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
將實例30 (130 mg, 0.33 mmol)、Pd 2(dba) 3(45 mg, 0.049 mmol)、BINAP (61.2 mg, 0.098 mmol)及t-BuONa (47.2 mg, 0.49 mmol)於甲苯(6 mL)中之混合物在110℃下在氮氣氛下攪拌12 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (12:1)洗提，以得到橙色油狀6-[(二苯基亞甲基)胺基]-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(70 mg, 39%)。粗產物未經進一步純化直接用於下一步驟。LCMS (ESI) m/z: 542 [M+H] +。
在室溫下，向圓底燒瓶中，添加6-[(二苯基亞甲基)胺基]-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(60 mg, 0.11 mmol)、HCl (1 mL)、DCM (6 mL)及H 2O (6 mL)。將混合物在室溫下攪拌0.5 h。將混合物用飽和NaHCO 3（水性）鹼化至pH 8。將所得混合物用DCM (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (10:1)洗提，且然後藉由具有以下條件之製備型HPLC再純化（管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(0.1% NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在9 min內25% B至42% B，42% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：8.97）以得到實例78 (5.1 mg, 12%)。LCMS (ESI) m/z: 378.25 [M+H] +。 实例 79 ：2-氰基-4-(6-氟吡啶-3-基)-N,N-二甲基-3-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲醯胺
使用下列程序製備標題化合物：
向實例30 (150 mg, 0.38 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中，添加壓力罐中之Pd(dppf)Cl 2(27.7 mg, 0.038 mmol)及TEA (114.8 mg, 1.13 mmol)。將混合物用氮氣吹掃10 min，且然後在140℃下用一氧化碳加壓至20 atm過夜。將反應混合物冷卻至室溫並過濾以移除不溶性固體。將所得混合物用EtOAc (2 × 80 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用MeOH/CH 2Cl 2(0%-10%)洗提，以得到紅色固體狀2-氰基-4-(6-氟吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲酸甲酯(104 mg)。LCMS (ESI) m/z: 421 [M+H] +。
將2-氰基-4-(6-氟吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲酸甲酯(90 mg, 0.21 mmol)及NaOH (17.1 mg, 0.43 mmol)於H 2O (3 mL)及MeOH (3 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。將殘餘物藉由製備型TLC (10% MeOH/CH 2Cl 2)純化，以得到粉紅色固體狀2-氰基-4-(6-氟吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲酸(40 mg)。LCMS (ESI) m/z: 407 [M+H] +。
在室溫下，向2-氰基-4-(6-氟吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲酸(40 mg, 0.098 mmol)及二甲胺(5.3 mg, 0.19 mmol)於DMF (3 mL)中之攪拌混合物中，分批添加HATU (44.9 mg, 0.12 mmol)及DIEA (50.9 mg, 0.39 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將所得混合物用EtOAc (2 × 80 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 ×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19*250 mm，5 µm；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：50 mL/min；梯度：在8 min內15% B至32% B，32% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.75：以得到實例79 (10 mg, 23%)。LCMS (ESI) m/z: 434.00 [M+H] +。 實例 80：3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下，向中間物6 (300 mg, 0.79 mmol)於1-甲基哌𠯤(10 mL)中之溶液中，分批添加K 2CO 3(327 mg, 2.37 mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌2天。將所得混合物用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2中之MeOH (0%-10%)洗提，以得到黃色固體狀3-溴-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲腈(100 mg, 28%)。LCMS (ESI) m/z: 444, 446 [M+H] +。
在室溫下在氮氣氛下，向3-溴-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲腈(100 mg, 0.22 mmol)及6-氟吡啶-3-基硼酸(63.4 mg, 0.45 mmol)於二㗁烷(10 mL)及H 2O (1 mL)中之攪拌溶液中，分批添加Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(18.3 mg, 0.023 mmol)及K 2CO 3(93.3 mg, 0.68 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌16 h。將反應藉由在室溫下添加水(2 mL)來淬滅。將所得混合物用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：Aeris PEPTIDE 10 um XB-C18 Axia，50 mm × 250 mm，10 µm；流動相A：水(0.1% NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：100 mL/min；梯度：在30 min內5% B至35% B，20% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：13.97；以得到實例80 (10.5 mg, 10%)。LCMS (ESI) m/z: 461.25 [M+H] +。 實例 81：6-(環丙基胺基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下在氮氣氛下，向攪拌溶液實例30 (200 mg, 0.5 mmol)及胺基環丙烷(43.2 mg, 0.76 mmol)於二㗁烷(20 mL)中，分批添加Cs 2CO 3(494 mg, 1.51 mmol)及Brettphos Pd G3 (45.7 mg, 0.05 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌16 h。將反應藉由在室溫下添加水(5 mL)來淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：Aeris PEPTIDE 5um XB-C18 Axia，21.2 mm X 250 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+ 0.1% NH 3.H 2O)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內22% B至40% B，40% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：13.97；以得到實例81（1.2 mg, 0.6%）。LCMS (ESI) m/z: 418.30 [M+H] +。 實例 82：3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-6-(2-(甲胺基)乙氧基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
將2-[苄基(甲基)胺基]乙醇(138.9 mg, 0.84 mmol)及NaH (30.3 mg, 1.26 mmol)於DMF (8 mL)中之混合物在0℃下在氮氣氛下攪拌30 min。在0℃下向上述混合物中，添加中間物6 (400 mg, 1.05 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌額外2 h。將殘餘物藉由具有以下條件之反相快速層析法純化：管柱，C18矽膠；流動相，MeCN於水中(0.1% FA)，在15 min內10%至30%梯度；偵測器，UV 254 nm，以得到6-{2-[苄基(甲基)胺基]乙氧基}-3-溴-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(370 mg, 69%)。LCMS (ESI) m/z: 509, 511 [M+H] +。
向6-{2-[苄基(甲基)胺基]乙氧基}-3-溴-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(200 mg, 0.39 mmol)於二㗁烷(4 mL)及H 2O (1 mL)之攪拌溶液中，添加K 2CO 3(162.8 mg, 1.18 mmol) 6-氟吡啶-3-基硼酸(83 mg, 0.59 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(28.7 mg, 0.039 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌2 h。將粗混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由具有以下條件之反相快速層析法純化：管柱，C18矽膠；流動相，MeCN於水中(0.1% FA)，在20 min內20%至40%梯度；偵測器，UV 254 nm，以得到黃色油狀6-{2-[苄基(甲基)胺基]乙氧基}-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(160 mg, 77%)。LCMS (ESI) m/z: 526 [M+H] +。
在室溫下在氮氣氛下，向6-{2-[苄基(甲基)胺基]乙氧基}-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(100 mg, 0.19 mmol)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中，分批添加Pd/C (50.6 mg, 0.47 mmol)。將所得混合物在室溫下在氫氣氛下攪拌3 h。將混合物過濾，將濾餅用MeOH (2 × 20 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內6% B至23% B，23% B；波長：200/220 nm；RT1(min)：12.73；以得到實例82 (12.3 mg, 14%)。LCMS (ESI) m/z: 436.10 [M+H] +。 實例 84：N-(2-氰基-4-(6-氟吡啶-3-基)-3-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯基)甲烷磺醯胺
使用下列程序製備標題化合物：
將實例30 (100 mg, 0.25 mmol)、甲烷磺醯胺(47.9 mg, 0.50 mmol)、BINAP (15.7 mg, 0.025 mmol)、t-BuONa (36.3 mg, 0.38 mmol)及BrettPhos Pd G3 (22.8 mg, 0.025 mmol)於1,4-二㗁烷中之混合物在110℃下在氮氣氛下攪拌12 h。使混合物冷却至室温。將所得混合物在減壓下濃縮。將粗產物藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在9 min內25% B至42% B，42% B；波長：254/220 nm；Rt1(min)：8.97.）以得到實例84 (12.5 mg, 11%)。LCMS (ESI) m/z: 456.00 [M+H] +。 實例 85：3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-6-(哌𠯤-1-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下，向中間物6 (300 mg, 0.79 mmol)於DMSO (10 mL)中之攪拌溶液中，分批添加CsF (838 mg, 5.52 mmol)、TBAB (25.4 mg, 0.079 mmol)及哌𠯤(135.7 mg, 1.58 mmol)。將所得混合物在120℃下在氮氣氛下攪拌2 h。將殘餘物藉由具有以下條件之反相快速層析法純化：管柱，C18矽膠；流動相，MeCN於水中(0.1% FA)，在20 min內10%至40%梯度；偵測器，UV 254 nm，以得到棕黃色油狀3-溴-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-6-(哌𠯤-1-基)苯甲腈(240 mg, 71%)。
在室溫下，向3-溴-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-6-(哌𠯤-1-基)苯甲腈(200 mg, 0.46 mmol)於二㗁烷(4 mL)及H 2O (1 mL)中之攪拌溶液中，分批添加K 2CO 3(192.7 mg, 1.39 mmol) 6-氟吡啶-3-基硼酸(98.2 mg, 0.7 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(34 mg, 0.047 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由具有以下條件之反相快速層析法純化：管柱，C18矽膠；流動相，MeCN於水中(0.1% FA)，25 min內30%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm，以得到棕色油作為粗產物。將粗產物藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在9 min內6% B至23% B，23% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：15.72；以得到實例85 (56.3 mg, 27%)。LCMS (ESI) m/z: 447.35 [M+H] +。 實例 90 及 91：3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-6-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)苯甲腈（異構物A及B）
使用下列程序製備標題化合物：
將中間物6 (1 g, 2.63 mmol)、TBAB (0.08 g, 0.26 mmol)及CsF (3.99 g, 26.3 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液在120℃下攪拌過夜。将反應在室温下用水(150 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 300 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 150 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由具有以下條件之反相快速層析法純化：管柱，C18矽膠；流動相，MeCN於水中(10 mmol/L NH 4HCO 3)，在10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm，以得到黃色油狀3-溴-6-氟-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(500 mg, 52%)。
將5-溴-2-氟苯甲腈(200 mg, 1 mmol)、1-甲基吡咯啶-3-醇(61.1 mg, 0.6 mmol)及NaH (26.4 mg, 1.1 mmol)於THF (6 mL)中之溶液在0℃下攪拌1 h。將反應在室溫下用水淬滅。將所得混合物過濾，將濾餅用THF (3 × 10 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將所得混合物用EtOAc (3 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由具有以下條件之反相快速層析法純化：管柱，C18矽膠；流動相，MeCN於水中(10 mmol/L NH 4HCO 3)，在10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm，以得到黃色固體狀3-溴-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-6-[(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基]苯甲腈(190 mg, 78%)。
將3-溴-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-6-(吡咯啶-3-基氧基)苯甲腈(100 mg, 0.23 mmol)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(18.9 mg, 0.023 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之溶液在90℃下在氮氣氛下攪拌1 h。將反應在室溫下用水淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由具有以下條件之反相快速層析法純化：管柱，C18矽膠；流動相，MeCN於水中(0.1% NH 3.H 2O)，在10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。將粗產物藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內12% B至30% B；波長：220 nm；RT1(min)：12.55），以得到白色固體狀3-(6-氟吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-6-[(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基]苯甲腈(30 mg)。將產物藉由具有以下條件之手性解析純化（管柱：CHIRAL ART Cellulose-SZ，4.6*50 mm，3 µm；流動相A：Hex (0.1% DEA)：EtOH=50: 50；流速：1 mL/min；梯度：等度；注射體積：5ul mL）以得到實例90 (6.4 mg, 7%)及實例91 (7.4 mg, 7%)。LCMS (ESI) m/z: 462.40 [M+H] +。 實例 92：6-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下，向4-溴-1H-吡唑-3-胺(500 mg, 3.09 mmol)及二羧酸二-三級丁酯(1347.3 mg, 6.17 mmol)於THF (15 mL)中之攪拌混合物中，分批添加DMAP (37.7 mg, 0.31 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將反應藉由添加水(50 mL)淬滅，並用EtOAc (3 × 150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，並經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (0%-10%)洗提，以得到白色固體狀3-胺基-4-溴吡唑-1-羧酸三級丁酯(500 mg)。
在室溫下，向3-胺基-4-溴吡唑-1-羧酸三級丁酯(200 mg, 0.76 mmol)及雙(頻哪醇基)二硼(775.1 mg, 3.05 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之攪拌混合物中，分批添加AcOK (224.7 mg, 2.3 mmol)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(62.2 mg, 0.076 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌2 h。將反應藉由在室溫下添加水(20 mL)來淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 ×15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (10% MeOH/ CH 2Cl 2)純化，以得到灰白色固體狀3-胺基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑-1-羧酸三級丁酯(220 mg)。
在室溫下，向3-胺基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑-1-羧酸三級丁酯(220 mg, 0.71 mmol)及實例30 (225.9 mg, 0.57 mmol)於二㗁烷(5 mL)及H 2O (1 mL)中之攪拌混合物中，分批添加K 2CO 3(295 mg, 2.14 mmol)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(52.2 mg, 0.064 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌1.5 h。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用MeOH/ CH 2Cl 2(0%-10%)洗提，以得到棕色固體狀3-胺基-4-[2-氰基-4-(6-氟吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯基]吡唑-1-羧酸三級丁酯(317 mg)。
將3-胺基-4-[2-氰基-4-(6-氟吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯基]吡唑-1-羧酸三級丁酯(300 mg, 0.55 mmol)於TFA (1 mL)及DCM (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌0.5 h。將殘餘物藉由具有以下條件之反相快速層析法純化：管柱，C18矽膠；流動相，MeCN於水中(0.1% TFA)，10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。將粗產物藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內4% B至24% B，24% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：11.58；以得到實例92 (25 mg, 6%)。LCMS (ESI) m/z: 444.30 [M+H] +。 實例 93：3-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下，向6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶(50 mg, 0.25 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之攪拌溶液中，分批添加雙(頻哪醇基)二硼(96.2 mg, 0.38 mmol)、Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(20.6 mg, 0.025 mmol)及AcOK (74.3 mg, 0.76 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌2 h。將所得混合物在真空中蒸發，且未經進一步純化直接用於下一步驟。
在室溫下，向中間物1 (50 mg, 0.14 mmol)及6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(35.5 mg, 0.14 mmol)於H 2O (0.5 mL)中之攪拌混合物中，分批添加K 2CO 3(60 mg, 0.42 mmol)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(11.8 mg, 0.014 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌2 h。將粗產物藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內4% B至24% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：11.58）以得到實例93 (43 mg, 77%)。LCMS (ESI) m/z: 385.10 [M+H] +。 實例 95：3-(6-氟吡啶-3-基)-6-(3-羟基吖呾-1-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
將實例30 (200 mg, 0.5 mmol)及Cs 2CO 3(328.4 mg, 1 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之混合物在室溫下攪拌5 min。向上述混合物中添加Pd-PEPPSI-IPentCl 3-氯吡啶(49 mg, 0.05 mmol)及3-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]吖呾(188.8 mg, 1 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌過夜。將反應用水淬滅，並用EtOAc (400 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(400 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (9:1)洗提，以得到棕色固體狀6-{3-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]吖呾-1-基}-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(196 mg, 71%)。LCMS (ESI) m/z: 548 [M+H] +。
在室溫下，向小瓶中添加THF (5 mL)中之6-{3-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]吖呾-1-基}-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(160 mg, 0.29 mmol)及四丁基氟化銨三水合物(184.3 mg, 0.58 mmol)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌1 h。將反應用水淬滅，並用EtOAc (300 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min mL/min；梯度：在10 min內等度為10% B-28% B；波長：254 nm/220 nm；RT1(min)：12.62）以得到實例95 (14.7 mg, 11%)。LCMS (ESI) m/z: 434.05 [M+H] +。 實例 97：6-乙醯基-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
向小瓶中添加實例30 (320 mg, 0.81 mmol)及DMF (5 mL)、PdAMPHOS (57.1 mg, 0.081 mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(436.8 mg, 1.21 mmol)。將所得混合物在130℃下攪拌2 h。將反應用水淬滅，並用EtOAc (500 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (9:1)洗提，以得到棕色固體狀6-(1-乙氧基乙烯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(300 mg, 92%)。LCMS (ESI) m/z: 433[M+H] +。
在室溫下，向小瓶中添加6-(1-乙氧基乙烯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(300 mg, 0.69 mmol)、TFA (1.2 mL)及DCM (12 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1h。將粗產物藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：Xselect CSH C18 OBD管柱30*150 mm 5 µm；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內10% B至30% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.92）以得到實例97 (85.5 mg, 30%)。LCMS (ESI) m/z: 405.20 [M+H] +。 實例 100：5-(6-氟吡啶-3-基)-4-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)異酞腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下，向中間物17 (200 mg, 0.61 mmol)於二㗁烷(5 mL)及H 2O (1 mL)中之攪拌溶液中，分批添加K 2CO 3(253.7 mg, 1.84 mmol)、6-氟吡啶-3-基硼酸(172.5 mg, 1.22 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(44.8 mg, 0.061 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (8:1)洗提以得到棕色固體，其藉由具有以下條件之製備型HPLC再純化（管柱：XBridge Prep OBD C18管柱30*150 mm，5m；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+ 0.1% NH 3.H 2O)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min mL/min；梯度：在10 min內9% B至25% B；波長：254 nm/220 nm；RT1(min)：12.78）以得到實例100 (19.3 mg, 8%)。LCMS (ESI) m/z: 388.25 [M+H] +。 實例 101：3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-5-(甲基磺醯基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下，向中間物18 (160 mg, 0.42 mmol)於二㗁烷(6 mL)及H 2O (1.5 mL)中之攪拌溶液中，分批添加K 2CO 3(174.6 mg, 1.26 mmol)、6-氟吡啶-3-基硼酸(71.2 mg, 0.5 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(30.8 mg, 0.042 mmol)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌過夜。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (10:1)洗提以得到棕色固體，其藉由具有以下條件之製備型HPLC進一步純化（管柱：XBridge Prep OBD C18管柱30*150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+ 0.1% NH 3.H 2O)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min mL/min；梯度：在10 min內9% B至25% B；波長：254 nm/220 nm；RT1(min)：12.78）以得到實例101 (69.6 mg, 37%)。LCMS (ESI) m/z: 441.00 [M+H] +。 實例 105：5-(6-氟吡啶-3-基)-6-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-7-甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
將中間物19 (50 mg, 0.13 mmol)、6-氟吡啶-3-基硼酸(21.9 mg, 0.15 mmol)、K 2CO 3(53.7 mg, 0.39 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(9.5 mg, 0.013 mmol)於1,4-二㗁烷(8 mL)、H 2O (2 mL)中之溶液在90℃下在氮氣氛下攪拌2 h。將所得混合物用水(50 mL)稀釋，並用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min mL/min；梯度：在10 min內11% B至28% B；波長：254 nm/220 nm；RT1(min)：12.65）以得到實例105 (0.9 mg, 2%)。LCMS (ESI) m/z: 403.50 [M+H] +。 實例 106：3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌𠯤-1-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下，向中間物20 (60 mg, 0.17 mmol)及6-氟吡啶-3-基硼酸(29.2 mg, 0.21 mmol)於H 2O (1 mL)及1,4-二㗁烷(4 mL)中之攪拌混合物中，分批添加K 2CO 3(47.8 mg, 0.35 mmol)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(14.1 mg, 0.017 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌2 h。將殘餘物藉由製備型TLC (10% MeOH / CH 2Cl 2)純化，且藉由具有以下條件之製備型HPLC進一步純化（管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5m；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min mL/min；梯度：在10 min內等度為10% B - 30% B；波長：254 nm/220 nm；RT1(min)：11.68）以得到實例106 (10 mg, 16%)。LCMS (ESI) m/z: 364.05 [M+H] +。 實例 107：4-氟-3-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下，向中間物21 (200 mg, 0.49 mmol)及6-氟吡啶-3-基硼酸(102.9 mg, 0.73 mmol)於1,4-二㗁烷(4 mL)及H 2O (0.4 mL)中之攪拌混合物中，分批添加K 2CO 3(135 mg, 0.97 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(35.6 mg, 0.049 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌過夜。將反應藉由在室溫下添加水(30 mL)淬滅，並用EtOAc (3 × 80 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 ×15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由具有以下條件之反相快速層析法純化：管柱，C18矽膠；流動相，MeCN於水中(10 mmol/L NH 4HCO 3)，在10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。且然後藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：Xselect CSH C18 OBD管柱30*150 mm 5 µm，n；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min mL/min；梯度：在8 min內15% B至45% B；波長：254 nm/220 nm；RT1(min)：9.77）以得到白色固體狀4-氯-3-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈)。
在室溫下，向4-氯-3-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(25 mg, 0.059 mmol)及CsF (89 mg, 0.59 mmol)於DMSO (10 mL)中之攪拌混合物中，分批添加TBAB (2 mg, 0.006 mmol)。將所得混合物在120℃下攪拌4 h。將粗產物藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：Xselect CSH C18 OBD管柱30*150 mm 5 µm，n；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min mL/min；梯度：在10 min內等度為15% B至35% B；波長：254 nm/220 nm；RT1(min)：12.1）以得到實例107 (5 mg, 20%)。LCMS (ESI) m/z: 411.25 [M+H] +。 實例 108：3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-6-(氧呾-3-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下，向實例30 (70 mg, 0.18 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(氧呾-3-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(64.9 mg, 0.35 mmol)於DMF (3 mL)中之攪拌混合物中，分批添加4,4'-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶；雙[3,5-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]铱鎓(iridiumylium)；六氟-λ5-磷醯胺(3.6 mg, 0.004 mmol) 1-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷；二溴鎳(3.1 mg, 0.009 mmol)、4,4'-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶(2.4 mg, 0.009 mmol)及 啉(30.7 mg, 0.35 mmol)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛下在藍光條件期間攪拌過夜。將所得混合物在減壓下濃縮。將粗產物藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+ 0.05% NH 3H 2O)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min mL/min；梯度：在10 min內17% B至34% B；波長：254 nm/220 nm；RT1(min)：11.63）以得到實例108 (2.4 mg, 3%)。LCMS (ESI) m/z: 419.20 [M+H] +。 實例 113：3-(3-羥基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下在氮氣氛下，向5-溴-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮(2.0 g, 9.4 mmol)及K 2CO 3(3.9 g, 28.2 mmol)及4-甲氧基苄基氯(2.9 g, 18.8 mmol)於DME (20 mL)、DMF (20 mL)中之攪拌混合物中，分批添加溴化鋰(2.5 g, 28.2 mmol)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌2 h。將反應藉由在室溫下添加飽和NH 4Cl（水性）(50 mL)來淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 × 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE / EA (2:3)洗提，以得到白色固體狀5-溴-1,2-雙(4-甲氧基苄基)-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮(1.5 g, 48%)。
在室溫下在氮氣氛下，向5-溴-1,2-雙(4-甲氧基苄基)-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮(1.5 g, 3.3 mmol)及雙(頻哪醇基)二硼(1.3 g, 5.0 mmol)於二㗁烷(15 mL)中之攪拌混合物中，分批添加Pd(dppf)Cl 2(0.2 g, 0.3 mmol)及KOAc (1.0 g, 10.0 mmol)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌2 h。將反應在室溫下用水淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由具有以下條件之反相快速層析法純化：管柱，C18矽膠；流動相，MeCN於水中(10 mmol/L NH 4HCO 3) 10%，以得到棕色黏稠油狀(1,2-雙(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-5-基)硼酸(492 mg, 29%)。
在室溫下在氮氣氛下，向中間物1 (291 mg, 0.8 mmol)及(1,2-雙(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-5-基)硼酸(490.1 mg, 1.0 mmol)於二㗁烷(15 mL)、H 2O (1.7 mL)中之攪拌混合物中，分批添加Pd(dppf)Cl 2(61.5 mg, 0.1 mmol)及K 2CO 3(348.5 mg, 2.5 mmol)。將所得混合物在70℃下在氮氣氛下攪拌過夜。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由具有以下條件之反相快速層析法純化：管柱，C18矽膠；流動相，MeOH於水中(0.1% FA)、在10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm，以得到淺黃色固體狀3-{1,2-雙[(對甲氧苯基)甲基]-3-側氧基-1,2-二氫-3H-吲唑-5-基}-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-哌啶基]苯甲腈(225 mg, 42%)。
將3-{1,2-雙[(對甲氧苯基)甲基]-3-側氧基-1,2-二氫-3H-吲唑-5-基}-2-[4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-哌啶基]苯甲腈(225 mg, 0.4 mmol)於TFA (10 mL)中之溶液在70℃下在氮氣氛下攪拌過夜。將所得混合物在減壓下濃縮。將粗產物藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱19*250 mm，5m；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min mL/min；梯度：在10 min內13% B至31% B；波長：254 nm/220 nm；RT1(min)：6.81）以得到實例113 (14.3 mg, 6%)。LCMS (ESI) m/z: 400.20 [M+H] +。 實例 117：(5-(3-氰基-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯基)吡啶-3-基)硼酸
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下，向實例115 (90 mg, 0.24 mmol)及雙(頻哪醇基)二硼(72.4 mg, 0.28 mmol)於二㗁烷(2 mL)中之攪拌混合物中，分批添加XPhos Pd G 3(20.1 mg, 0.02 mmol)及KOAc (69.9 mg, 0.71 mmol)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌4 h。將粗產物藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：XBridge Prep OBD C18管柱30*150 mm，5m；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+ 0.1% NH 3.H 2O)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min mL/min；梯度：在10 min內2% B至17% B；波長：254 nm/220 nm；RT1(min)：13.8）以得到實例117 (11.2 mg, 12%)。LCMS (ESI) m/z: 389.15 [M+H] +。 實例 118：5-(3-氰基-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯基)吡啶-3-基磺基氟化物
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下在磺醯氟氣氛下，向實例120 (50 mg, 0.14 mmol)於無水ACN (5 mL)中之攪拌溶液中，添加DIEA (35.9 mg, 0.28 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h的時間段。將所得混合物用EtOAc (50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由具有以下條件之反相閃蒸純化（管柱：Xselect CSH F-Phenyl OBD管柱30*250 mm，5 µm；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min mL/min；梯度：在10 min內19% B至37% B；波長：254 nm/220 nm；RT1(min)：12.63）以得到實例118 (3.1 mg, 5%)。LCMS (ESI) m/z: 443.20 [M+H] +。 實例 121：3-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜戊環-6-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下，向中間物1 (200 mg, 0.58 mmol)及3-氯-4-甲醯基苯基硼酸(127.8 mg, 0.69 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)及H 2O (1 mL)中之攪拌混合物中，分批添加K 2CO 3(159.7 mg, 1.16 mmol)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(47.1 mg, 0.058 mmol)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌2 h。將反應藉由在室溫下添加水(2 mL)淬滅，並用EtOAc (50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (9:1)洗提，以得到棕色固體狀3'-氯-4'-甲醯基-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-[1,1'-聯苯]-3-甲腈(120 mg, 51%)。
在室溫下，向3'-氯-4'-甲醯基-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-[1,1'-聯苯]-3-甲腈(100 mg, 0.25 mmol)於無水1,4-二㗁烷(5 mL)中之攪拌溶液中，添加雙(頻哪醇基)二硼(75.1 mg, 0.3 mmol)及三氟乙酸鉀(15 mg, 0.098 mmol)，然後添加催化量之SPhos Pd Gen.3 (19.2 mg, 0.025 mmol)及SPhos (10.1 mg, 0.025 mmol)。將反應混合物在65℃下攪拌過夜。將反應藉由在室溫下添加水(2 mL)來淬滅。將所得混合物用EtOAc (50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (9:1)洗提，以得到棕色固體狀3'-氰基-4-甲醯基-2'-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-[1,1'-聯苯]-3-基硼酸(80 mg, 77%)。
在室溫下，向3'-氰基-4-甲醯基-2'-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-[1,1'-聯苯]-3-基硼酸(50 mg, 0.12 mmol)於THF (5 mL)中之攪拌混合物中，分批添加NaBH 4(9.1 mg, 0.24 mmol)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌2 h。將反應混合物藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5m；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min mL/min；梯度：在10 min內等度10% B至30% B；波長：254 nm/220 nm；RT1(min)：15.75）以得到實例121 (3.6 mg, 8%)。LCMS (ESI) m/z: 400.30 [M+H] +。 實例 122：3-(6-氟吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌𠯤-1-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下，向中間物22 (140 mg, 0.37 mmol)及6-氟吡啶-3-基硼酸(25.8 mg, 0.18 mmol)於H 2O (0.8 mL)及1,4-二㗁烷(8 mL)中之攪拌混合物中，分批添加K 2CO 3(101.4 mg, 0.73 mmol)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(30 mg, 0.037 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌2 h。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (0%-10%)洗提，以得到淺棕色固體狀6-氯-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌𠯤-1-基]苯甲腈(120 mg, 81%)。LCMS (ESI) m/z: 398 [M+H] +。
在室溫下，向6-氯-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌𠯤-1-基]苯甲腈(50 mg, 0.13 mmol)及1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑(31.4 mg, 0.15 mmol)於1,4-二㗁烷(4 mL)及H 2O (0.4 mL)中之攪拌混合物中，分批添加K 2CO 3(34.7 mg, 0.25 mmol)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(9.2 mg, 0.013 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌過夜。將殘餘物藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/ MeOH 9:1)純化，且然後藉由具有以下條件之製備型HPLC再純化（管柱：XBridge Prep OBD C18管柱30*150 mm，5m；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min mL/min；梯度：在10 min內14% B至32% B；波長：254 nm/220 nm；RT1(min)：12）以得到實例122 (7 mg, 13%)。LCMS (ESI) m/z: 444.30 [M+H] +。 實例 125：2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-3-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
將6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(500 mg, 2.52 mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(961.8 mg, 3.79 mmol)、KOAc (743.4 mg, 7.57 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(184.7 mg, 0.25 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之混合物在110℃下在氮氣氛下攪拌7 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將反應藉由在室溫下添加水(50 mL)來淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA (10:1)洗提，以得到棕色油狀1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基硼酸）。LCMS (ESI) m/z: 164 [M+H] +。
將中間物1 (70 mg, 0.20 mmol)、K 2CO 3(84.4 mg, 0.61 mmol)、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基硼酸(49.4 mg, 0.3 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(14.8 mg, 0.02 mmol)於水(0.2 mL)、二㗁烷(2 mL)中之混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌4 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將反應藉由在室溫下添加水(30 mL)來淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到實例125 (11 mg, 14%)。LCMS (ESI) m/z: 385.15 [M+H] +。 實例 126：(5-(3-氰基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯基)吡啶-3-基)硼酸
使用下列程序製備標題化合物：
將中間物6 (500 mg, 1.31 mmol)、5-羥基吡啶-3-基硼酸(182.5 mg, 1.31 mmol)、K 2CO 3(453.8 mg, 3.28 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(96.1 mg, 0.13 mmol)於二㗁烷(10 mL)、DMF (5 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌過夜。將所得混合物在減壓下濃縮。將反應藉由在室溫下添加水(30 mL)來淬滅。將所得混合物用CH 2Cl 2(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/MeOH (12:1)洗提，以得到棕色固體狀6-氯-3-(5-羥基吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(342 mg, 66%)。LCMS (ESI) m/z: 395 [M+H] +。
將6-氯-3-(5-羥基吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(300 mg, 0.76 mmol)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑啶(193.4 mg, 0.91 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(55.6 mg, 0.076 mmol)及K 2CO 3(315 mg, 2.28 mmol)於二㗁烷(10 mL)、H 2O (1 mL)中之混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌3 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將反應藉由在室溫下添加水(30 mL)來淬滅。將所得混合物用CH 2Cl 2(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)洗提，以得到棕色固體狀3-(5-羥基吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-6-(1-甲基吡唑-3-基)苯甲腈(180 mg, 54%)。LCMS (ESI) m/z: 441 [M+H] +。
將3-(5-羥基吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-6-(1-甲基吡唑-3-基)苯甲腈(160 mg, 0.36 mmol)、TEA (55.1 mg, 0.54 mmol)及1,1,1-三氟-N-苯基-N-三氟甲磺醯基甲烷磺醯胺(155.7 mg, 0.44 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。將反應藉由在室溫下添加水(20 mL)來淬滅。將所得混合物用CH 2Cl 2(3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (10:1)洗提，以得到淺棕色固體狀5-{3-氰基-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基}吡啶-3-基三氟甲烷磺酸鹽(169 mg, 81%)。LCMS (ESI) m/z: 573 [M+H] +。
將5-{3-氰基-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基}吡啶-3-基三氟甲烷磺酸鹽(120 mg, 0.21 mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(106.4 mg, 0.42 mmol)、KOAc (82.3 mg, 0.84 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(15.3 mg, 0.021 mmol)於二㗁烷(2.5 mL)中之混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌4 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將反應藉由在室溫下添加水(20 mL)來淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5m；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min mL/min；梯度：在10 min內2% B至17% B；波長：254 nm/220 nm；RT1(min)：13.32）以得到實例126 (2.9 mg, 3%)。LCMS (ESI) m/z: 469.20 [M+H] +。 實例 127：4-氟-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌𠯤-1-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下，向中間物23 (50 mg, 0.16 mmol)及6-氟吡啶-3-基硼酸(26.4 mg, 0.19 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之攪拌混合物中，分批添加K 3PO 4(99.3 mg, 0.47 mmol)及PCy3pd G3 (10.1 mg, 0.015 mmol)及PCy3HBF 4(5.7 mg, 0.016 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌過夜。將殘餘物藉由製備型TLC (10% MeOH / CH 2Cl 2)純化，且然後藉由具有以下條件之製備型HPLC再純化（管柱：Xselect CSH F-Phenyl OBD管柱30*250 mm，5 µm；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min mL/min；梯度：在10 min內9% B至27% B；波長：254 nm/220 nm；RT1(min)：1）以得到實例127 (7 mg, 11%)。LCMS (ESI) m/z: 382.10 [M+H] +。 實例 128：4'-乙炔基-3'-甲醯基-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下，向2-溴-5-羥基苯甲醛(2 g, 9.95 mmol)及乙炔基三異丙基矽烷(2 g, 10.9 mmol)於TEA (100 mL)中之攪拌混合物中，分批添加四(三苯基膦)鈀(0) (1.15 g, 0.99 mmol)及CuI (0.38 g, 1.99 mmol)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌過夜。將殘餘物藉由具有以下條件之反相快速層析法純化：管柱，C18矽膠；流動相，MeCN於水中(10 mmol/L NH 4HCO 3)，在30 min內20%至60%梯度；偵測器，UV 220 nm，以獲得棕色固體狀5-羥基-2-[2-(三異丙基矽基)乙炔基]苯甲醛(1.5 g, 50%)。LCMS (ESI) m/z: 303 [M+H] +。
在0℃下在氮氣氛下，向5-羥基-2-[2-(三異丙基矽基)乙炔基]苯甲醛(200 mg, 0.66 mmol)及Tf 2O (205.2 mg, 0.73 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之攪拌混合物中，滴加TEA (133.8 mg, 1.32 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2h。將反應藉由在室溫下添加水(150 mL)淬滅，並用EtOAc (3 × 150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (0%-10%)洗提，以得到黃色固體狀3-甲醯基-4-[2-(三異丙基矽基)乙炔基]苯基三氟甲烷磺酸鹽(120 mg, 42%)。LCMS (ESI) m/z: 435 [M+H] +。
在室溫下，向3-甲醯基-4-[2-(三異丙基矽基)乙炔基]苯基三氟甲烷磺酸鹽(100 mg, 0.23 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(87.7 mg, 0.34 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之攪拌混合物中，分批添加KOAc (67.7 mg, 0.69 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(16.8 mg, 0.023 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌2 h，以形成棕色液體狀3-甲醯基-4-[2-(三異丙基矽基)乙炔基]苯基硼酸。其未經進一步純化直接用於下一步驟。LCMS (ESI) m/z: 331 [M+H] +。
在室溫下，向3-甲醯基-4-[2-(三異丙基矽基)乙炔基]苯基硼酸(75 mg, 0.23 mmol)及中間物1 (78.6 mg, 0.23 mmol)於二㗁烷(4 mL)及H 2O (0.4 mL)之攪拌混合物中，分批添加K 2CO 3(94.1 mg, 0.68 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(16.6 mg, 0.023 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌2 h。將殘餘物藉由製備型TLC (10% MeOH / CH 2Cl 2)純化，以得到淺棕色固體狀3'-甲醯基-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-4'-[2-(三異丙基矽基)乙炔基]-[1,1'-聯苯]-3-甲腈(75 mg, 59%)。LCMS (ESI) m/z: 552 [M+H] +。
將3'-甲醯基-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-4'-[2-(三異丙基矽基)乙炔基]-[1,1'-聯苯]-3-甲腈(60 mg, 0.11 mmol)及TBAF (5.3 mg, 0.16 mmol)於THF (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。將反應藉由在室溫下添加水(40 mL)淬滅，並用EtOAc (3 × 60 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(7 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱30*150 mm，5m；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min mL/min；梯度：在12 min內26% B至42% B；波長：254 nm/220 nm；RT1(min)：12.87）以得到實例128 (4.7 mg, 11%)。LCMS (ESI) m/z: 396.10 [M+H] +。 實例 129：6-環丙基-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌𠯤-1-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下，向中間物24 (100 mg, 0.26 mmol)及6-氟吡啶-3-基硼酸(29.5 mg, 0.21 mmol)於H 2O (0.8 mL)及1,4-二㗁烷(8 mL)中之攪拌混合物中，分批添加K 2CO 3(72.4 mg, 0.52 mmol)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(21.3 mg, 0.026 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌2 h。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (0%-10%)洗提，以得到淺棕色固體狀6-氯-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌𠯤-1-基]苯甲腈(70 mg, 84%)。
在室溫下，向6-氯-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌𠯤-1-基]苯甲腈(60 mg, 0.15 mmol)及環丙基硼酸(19.4 mg, 0.23 mmol)於甲苯(2 mL)及H 2O (0.2 mL)中之攪拌混合物中，分批添加K 3PO 4(96 mg, 0.45 mmol)及SPhos (12.4 mg, 0.03 mmol)及Pd(OAc) 2(3.4 mg, 0.015 mmol)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌過夜。將反應藉由在室溫下添加水(50 mL)淬滅，並用EtOAc (3 × 60 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 ×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：Xselect CSH C18 OBD管柱30*150 mm 5 µm，n；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min mL/min；梯度：在8 min內18% B至38% B；波長：254 nm/220 nm；RT1(min)：9.07）以得到實例129 (9 mg, 14%)。LCMS (ESI) m/z: 404.10 [M+H] +。 實例 130：5-氟-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
將中間物25 (140 mg, 0.38 mmol)、6-氟吡啶-3-基硼酸(65 mg, 0.46 mmol)、K 2CO 3(265.6 mg, 1.92 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(28.1 mg, 0.038 mmol)於1,4-二㗁烷(15 mL)中之溶液在90℃下在氮氣氛下攪拌2 h。將所得混合物用水(50 mL)稀釋。將所得混合物用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱19*250 mm，5m；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min mL/min；梯度：在10 min內26% B至42% B；波長：254 nm/220 nm；RT1(min)：7.15）以得到實例130 (13.3 mg, 9%)。LCMS (ESI) m/z: 381.20 [M+H] +。 實例 131：4-氟-3-(6-氟吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
將中間物26 (200 mg, 0.42 mmol)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑(87.5 mg, 0.42 mmol)、K 2CO 3(174.3 mg, 1.26 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(30.8 mg, 0.042 mmol)於1,4-二㗁烷(15 mL)、H 2O (2 mL)中之溶液在90℃下在氮氣氛下攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (9:1)洗提，以得到淺黃色固體狀4-氯-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-6-(1-甲基吡唑-3-基)苯甲腈(80 mg, 30%)。LCMS (ESI) m/z: 478 [M+H] +。
將4-氯-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-6-(1-甲基吡唑-3-基)苯甲腈(80 mg, 0.17 mmol)及TBAB (5.4 mg, 0.017 mmol)於DMSO (10 mL)中之溶液在140℃下攪拌4 h。將所得混合物用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱19*250 mm，5m；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min mL/min；波長：254 nm/220 nm；RT1(min)：8.31）以得到實例131 (15.5 mg, 20%)。LCMS (ESI) m/z: 461.15 [M+H] +。 實例 132：6-氟-3'-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-[3,4'-聯吡啶]-2'-甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下在氮氣氛下，向中間物27 (200 mg, 0.51 mmol)及6-氟吡啶-3-基硼酸(143 mg, 1 mmol)於二㗁烷(10 mL)、H 2O (1 mL)中之攪拌溶液中，分批添加Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(41.3 mg, 0.051 mmol)及K 2CO 3(210 mg, 1.52 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌2 h。將反應藉由在室溫下添加水(1 mL)來淬滅。將所得混合物用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內30% B至35% B，35%B；波長：220 nm；RT1(min)：6.09；以得到實例132 (19.3 mg, 10%)。LCMS (ESI) m/z: 364.25 [M+H] +。 實例 133：6'-氟-3-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4-甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下在氮氣氛下，向中間物28 (200 mg, 0.66 mmol)及6-氟吡啶-3-基硼酸(279.2 mg, 1.98 mmol)於二㗁烷(10 mL)及H 2O (1 mL)中之攪拌混合物中，分批添加K 2CO 3(273.9 mg, 1.98 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(48.3 mg, 0.07 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌2 h。將反應在室溫下用水淬滅。將所得混合物用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱19*250 mm，5 µm；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min mL/min；梯度：在8 min內25% B至41% B；波長：254 nm/220 nm；RT1(min)：7.21）以得到實例133 (47 mg, 19%)。LCMS (ESI) m/z: 364.10 [M+H] +。 實例 134：6'-氟-3-(4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)哌啶-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4-甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
將中間物29 (46 mg, 0.15 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(0.4 mL)及水(0.1 mL)中，且添加6-氟吡啶-3-基硼酸(21.5 mg, 0.15 mmol)、K 2CO 3(42.1 mg, 0.35 mmol)、Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(6.2 mg, 0.007 mmol)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌0.5 h。將反應用飽和碳酸鈉水溶液淬滅並用EtOAc萃取。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，且將溶劑真空移除。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以得到實例134 (4.1 mg, 7%)。LCMS (ESI) m/z: 363.00 [M+H] +。 實例 136 ：6'-氟-3-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4-甲腈
使用下列程序製備標題化合物：
在室溫下，向中間物30 (200 mg, 0.66 mmol)及6-氟吡啶-3-基硼酸(111.3 mg, 0.79 mmol)於1,4-二㗁烷(8 mL)及H 2O (0.8 mL)中之攪拌混合物中，分批添加K 2CO 3(182 mg, 1.32 mmol)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(53.6 mg, 0.07 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌2 h。將殘餘物藉由製備型TLC (10% MeOH/CH 2Cl 2)純化，且然後藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱50*250 mm，10 um；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：100 mL/min mL/min；梯度：在30 min內5% B至35% B；波長：254 nm/200 nm；RT1(min)：26.07）以得到實例136 (122 mg, 50%)。LCMS (ESI) m/z: 365.00 [M+H] +。 實例 137 ：6'-氟-5-甲氧基-3-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4-甲腈
將中間物31 (50 mg, 0.15 mmol)、6-氟吡啶-3-基硼酸(25.4 mg, 0.18 mmol)、K 2CO 3(62.3 mg, 0.45 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(11 mg, 0.015 mmol)於1,4-二㗁烷(15 mL)中之溶液在90℃下在氮氣氛下攪拌2 h。將所得混合物用水(30 mL)稀釋，並用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min mL/min；梯度：在10 min內16% B至33% B；波長：254 nm/220 nm；RT1(min)：12.42）以得到實例137 (25.1 mg, 42%)。LCMS (ESI) m/z: 394.15 [M+H] +。 實例 138 ：6'-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4-甲腈
將實例137 (160 mg, 0.41 mmol)及三甲基矽基碘化物(100 mg, 0.5 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之溶液在65℃下攪拌16 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (5:1)洗提，以得到淺黃色油狀6'-氟-5-羥基-3-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-[2,3'-聯吡啶]-4-甲腈(100 mg, 44%)。LCMS (ESI) m/z: 380 [M+H] +。
將6'-氟-5-羥基-3-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-[2,3'-聯吡啶]-4-甲腈(60 mg, 0.16 mmol)、(二-三氟甲磺醯基甲基)苯(67.6 mg, 0.19 mmol)及TEA (32 mg, 0.32 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液在室溫下攪拌16 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH 2Cl 2/ MeOH (5:1)洗提，以得到淺黃色油狀4-氰基-6'-氟-3-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-[2,3'-聯吡啶]-5-基三氟甲烷磺酸鹽(24 mg, 30%)。LCMS (ESI) m/z: 512 [M+H] +。
將4-氰基-6'-氟-3-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-[2,3'-聯吡啶]-5-基三氟甲烷磺酸鹽(24 mg, 0.047 mmol)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑(11.7 mg, 0.056 mmol)、K 2CO 3(19.5 mg, 0.14 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(3.4 mg, 0.005 mmol)於1,4-二㗁烷(12 mL)、H 2O (1.5 mL)中之溶液在90℃下在氮氣氛下攪拌2 h。將所得混合物用水(15 mL)稀釋，並用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由具有以下條件之製備型HPLC純化（管柱：Sunfire製備型C18管柱，30*150 mm，5m；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min mL/min；梯度：在10 min內等度8% B至28% B；波長：254 nm/220 nm；RT1(min)：11.28）以得到實例138 (1 mg, 5%）。LCMS (ESI) m/z: 444.10 [M+H] +。
使用與針對實例35所述彼等類似之程序，使用適當起始材料來製備表3中之以下化合物。 表3
實例編號 名稱 [M+H] +
42 3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈 512.15
44 6-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈 455.05
45 3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-6-(1H-吡唑-3-基)苯甲腈 429.05
48 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-3-(6-甲基嗒𠯤 -4-基)苯甲腈 440.30
54 3-(6-氟吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-(4-(甲基-d3)-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈 446.05
55 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-(4-(甲基-d3)-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-3-(嗒𠯤 -4-基)苯甲腈 429.05
56 6-氯-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-(甲基-d3)-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈 400.05
60 6-(1-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈 500.00
61 6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-3-(6-甲基嗒𠯤 -4-基)苯甲腈 440.20
63 6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈 469.05
65 2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-3-(6-甲基嗒𠯤 -4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)苯甲腈 426.10
67 3-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲基-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈 377.30
68 6-環丙基-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈 403.30
98 6-(1-環丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈 469.10
124 3'-甲醯基-4'-羥基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲腈 468.15
使用與針對實例1所述彼等類似之程序，使用中間物1及適當起始材料來製備表4中之以下化合物。 表4
實例編號 名稱 [M+H] +
46 2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-3-(6-甲基嗒𠯤 -4-基)苯甲腈 360.10
47 3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈 377.05
96 4'-氟-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲腈 362.05
99 3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈 349.10
102 3',4'-二氟-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲腈 380.10
103 2',4'-二氟-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲腈 380.25
104 3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈 349.20
109 3'-甲醯基-4'-羥基-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲腈 388.15
110 3'-甲醯基-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲腈 372.15
111 (3'-氰基-2'-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硼酸 388.20
112 (3'-氰基-2'-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)硼酸 388.15
114 3-(5-溴吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈 423.10、425.10
115 3-(5-氯吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈 379.10
116 3-(6-羥基吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈 361.25
120 3-(5-羥基吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈 361.25
使用與針對實例11所述彼等類似之程序，使用中間物1及適當起始材料來製備表5中之以下化合物。 表5
實例編號 名稱 [M+H] +
52 3-(6-羥基嗒𠯤 -4-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈 362.00
使用與針對實例38所述彼等類似之程序，使用中間物9及適當起始材料來製備表6中之以下化合物。 表6
實例編號 名稱 [M+H] +
53 4-氟-3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈 395.00
使用與針對實例58所述彼等類似之程序，使用中間物6及適當起始材料來製備表7中之以下化合物。 表7
實例編號 名稱 [M+H] +
62 6-(2-(二甲胺基)乙氧基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-3-(6-甲基嗒𠯤 -4-基)苯甲腈 447.30
使用與針對實例64所述彼等類似之程序，使用中間物6及適當起始材料來製備表8中之以下化合物。 表8
實例編號 名稱 [M+H] +
73 3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-6-(1H-吡唑-4-基)苯甲腈 429.05
74 2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-3-(6-甲基嗒𠯤 -4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)苯甲腈 426.05
使用與針對實例76所述彼等類似之程序，使用中間物6及適當起始材料來製備表9中之以下化合物。 表9
實例編號 名稱 [M+H] +
77 6-(環丙基甲氧基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈 433.30
使用與針對實例82所述彼等類似之程序，使用中間物6及適當起始材料來製備表10中之以下化合物。 表10
實例編號 名稱 [M+H] +
83 3-(6-氟吡啶-3-基)-6-(甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈 449.10
87 3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-6- 啉苯甲腈 448.05
使用與針對實例85所述彼等類似之程序，使用中間物6及適當起始材料來製備表11中之以下化合物。 表11
實例編號 名稱 [M+H] +
86 3-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈 437.10
88 3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯甲腈 （異構物A） 449.30
89 3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯甲腈（異構物B） 449.10
使用與針對實例93所述彼等類似之程序，使用中間物7及適當起始材料來製備表12中之以下化合物。 表12
實例編號 名稱 [M+H] +
94 3-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)-6-甲氧基-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈 415.30
使用與針對實例118所述彼等類似之程序，使用適當起始材料來製備表13中之以下化合物。 表13
實例編號 名稱 [M+H] +
119 5-(3-氰基-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯基)吡啶-2-基磺基氟化物 443.20
使用與針對實例121所述彼等類似之程序，使用適當起始材料來製備表14中之以下化合物。 表14
實例編號 名稱 [M+H] +
123 3-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜戊環-5-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈 400.20
使用與針對實例131所述彼等類似之程序，使用適當起始材料來製備表15中之以下化合物。 表15
實例編號 名稱 [M+H] +
135 6-環丙基-4-氟-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯甲腈 421.15
使用與針對實例138所述彼等類似之程序，使用適當起始材料來製備表16中之以下化合物。 表16
實例編號 名稱 [M+H] +
139 6'-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4-甲腈 444.10
II. 生物評估 實例 1 ： QPCTL 重組蛋白生產
重組截短的人QPCTL酶藉由胺基酸殘基53-382 (UniProt ID Q9NXS2)之細菌表現來生產，該等胺基酸殘基在胺基末端稠合至硫氧還蛋白-His-TEV標簽，並選殖至pET32a質體主鏈中。使用1 mM IPTG，當細菌培養物OD600約為0.7時，誘導蛋白質表現，且將細胞在20℃下孵育約16小時。將QPCTL使用鎳管柱純化來純化，藉由TEV消化，然後進行第二次鎳管柱純化。使用™75管柱藉由粒徑排阻層析法進一步純化蛋白質。使用截留分子量為10千道爾頓之超濾管濃縮最終蛋白質，並冷凍儲存於蛋白質緩衝液(25 mM Tris pH 8.3, 150 mM NaCl)中。 實例 2 ： QPCTL 酶活性測定
使用基於生物化學螢光之測定來判定QPCTL活性抑制之化合物IC 50值。使用QPCTL受質麩醯胺酸-7-醯胺基-4-甲基香豆素(H-Gln-AMC, Bachem)在偶合酶測定中測量QPCTL活性，該受質藉由QPCTL轉化為焦麩胺醯基-AMC。然後藉由與人酶焦麩胺醯基肽酶-1一起孵育，將焦麩胺醯基-AMC轉化為螢光分子AMC。將在100% DMSO中稀釋之測試化合物或對照物（SEN177及DMSO）與10-12 nM QPCTL在多孔板中的測定緩衝液(25 mM HEPES pH 7.0)中於37℃下預孵育30分鐘。DMSO及測試化合物的最終濃度分別係2%及30-100 µM。孵育後，在測定緩衝液中稀釋H-Gln-AMC受質，且加入至每個孔中，使得最終濃度為10 µM。將反應在37℃下孵育60 min，然後藉由在100℃下煮沸5分鐘並在4℃下將平板冷卻3分鐘來終止反應。將在100 mM Tris pH 8.0, 5 mM二硫蘇糖醇中之等體積的38 nM重組人PGPEP-1 (rhPGPEP-1, R&D Systems)加入至反應中，使得最終濃度為19 nM，並在室溫下孵育25分鐘。孵育後，使用在380 nm下激發及在460 nm下發射之平板閱讀器來測量螢光。藉由將資料正規化為2% DMSO及30-100 µM SEN177對照值，計算測試化合物對酶活性的抑制百分比，該等對照值分別表示0%及100%的酶活性抑制。使用曲線擬合軟體產生濃度-反應曲線及IC 50值（表17）。 實例 3 ： QPCT 酶活性測定
使用基於生物化學螢光之測定來判定QPCT (rhQPCT, R&D Systems)活性抑制之化合物IC 50值。使用QPCT受質麩醯胺酸-7-醯胺基-4-甲基香豆素(H-Gln-AMC, Bachem)在偶合酶測定中測量QPCT活性，該受質藉由QPCT轉化為焦麩胺醯基-AMC。然後藉由與人酶焦麩胺醯基肽酶-1 (pyroglutamyl peptidase-1, PGPEP-1)一起孵育，將焦麩胺醯基-AMC轉化為螢光分子AMC。將在100% DMSO中稀釋之測試化合物或對照物（SEN177及DMSO）與10-12 nM QPCT在多孔板中的測定緩衝液(25 mM HEPES pH 7.0)中於37℃下預孵育30分鐘。DMSO及SEN177的最終濃度分別係2%及30-100 µM。孵育後，在測定緩衝液中稀釋H-Gln-AMC受質，且加入至每個孔中，使得最終濃度為10 µM。將反應在37℃下孵育60 min，然後藉由在100℃下煮沸5分鐘並在4℃下將平板冷卻3分鐘來終止反應。將在100 mM Tris pH 8.0, 5 mM二硫蘇糖醇中之等體積的38 nM重組人PGPEP-1 (rhPGPEP-1, R&D Systems)加入至反應中，使得最終濃度為19 nM，並在室溫下孵育25分鐘。孵育後，使用在380 nm下激發及在460 nm下發射之平板閱讀器來測量螢光。藉由將資料正規化為2% DMSO及30-100 µM SEN177對照值，計算測試化合物對酶活性的抑制百分比，該等對照值分別表示0%及100%的酶活性抑制。使用Collaborative Drug Discovery軟體產生濃度-反應曲線及IC 50值（表17）。 表 17.代表性化合物之生物活性。QPCTL及QPCT IC 50值指定在以下範圍內： A：≤ 0.1 µM B：＞ 0.1 µM至≤ 1.0 µM C：＞ 1.0 µM至≤ 10 µM D：＞10 µM
實例 QPCTL 抑制 IC 50(mM) QPCT 抑制 IC 50(mM)
SEN177 A A
1 A A
2 A A
3 A A
4 B B
5 B B
6 A A
7 C C
8 A A
9 A A
10 A A
11 A A
12 A A
13 C B
14 B B
15 B A
16 A A
17 B B
18 D D
19 B A
20 B A
21 B B
22 B B
23 B B
24 A A
25 A A
26 A A
27 A A
28 A A
29 B B
30 A A
31 A A
32 A A
33 A A
34 A A
35 A A
36 A A
37 A A
38 A A
39 A A
40 A B
41 A A
42 A A
43 A A
44 A A
45 A A
46 A A
47 A A
48 A A
49 B B
50 A A
51 A A
52 A A
53 A A
54 A A
55 A A
56 A A
57 A A
58 A A
59 B B
60 A A
61 A A
62 A B
63 A A
64 A A
65 A A
66 A A
67 A A
68 A A
69 A A
70 A A
71 A A
72 B B
73 A A
74 A A
75 B B
76 A A
77 A A
78 A A
79 A A
80 A A
81 A A
82 A A
83 A A
84 A A
85 A A
86 A A
87 A A
88 A A
89 A A
90 A A
91 A A
92 A A
93 A A
94 A A
95 A A
96 A A
97 A A
98 A A
99 B A
100 A A
101 A A
102 B A
103 B A
104 B B
105 A A
106 A A
107 A A
108 A A
109 A A
110 B A
111 B A
112 A A
113 A A
114 A A
115 A A
116 A A
117 A A
118 A A
119 A B
120 A A
121 B B
122 A A
123 A A
124 A A
125 B A
126 A A
127 A A
128 B A
129 A A
130 C C
131 C B
132 A A
133 A A
134 A A
135 B A
136 A A
137 C B
138 D C
139 D B
細胞 QPCTL 活性之抑制 - 螢光活化細胞分選 (Fluorescence-Activated Cell Sorting, FACS) 流式細胞術
使用Ramos人伯基特淋巴瘤細胞系（ATCC，目錄編號CRL-1596）評估抑制細胞中之QPCTL活性之化合物IC 50值，然後用僅識別N末端焦麩胺酸化CD47之抗CD47抗體染色。將Ramos細胞鋪板於組織培養處理之12孔板中，在完全培養基中之最終濃度為50,000個細胞/mL（ATCC改質之RPMI-1640，添加胎牛血清至10%）。將測試化合物或對照物（DMSO或SEN177）加入每個孔中，使得最終濃度為0.1% DMSO及10 µM SEN177。 SEN177
將細胞在37℃及5% CO 2下孵育72-96小時。在孵育期結束時，將細胞轉移至試管中，並在1200 rpm下離心5分鐘。使用別藻藍蛋白(allophycocyanin, APC)標記之殖株CC2C6抗CD47抗體（BioLegend，目錄編號323123），在含0.5%牛血清白蛋白之Hank氏平衡鹽溶液（FACS緩衝液）中以1:100之稀釋度，在4℃下或冰上避光，將細胞表面染色15分鐘。在抗體染色後，將細胞用FACS緩衝液洗滌，然後用SYTOX™藍死細胞染色劑以1:1000之稀釋度染色。在BD FACS Melody上分析細胞，且使用0.1% DMSO對照來設定活細胞上之陽性染色門。藉由將CC2C6陽性細胞%正規化為0.1% DMSO（100% QPCTL活性）及10 µM SEN177（0% QPCTL活性）對照值，計算測試化合物對QPCTL活性之抑制百分比。藉由FlowJo軟體分析流式細胞術資料，且使用Collaborative Drug Discovery軟體產生濃度-反應曲線及IC 50值。 表 18.代表性化合物之生物活性。IC 50值指定在以下範圍內： A：≤ 0.1 µM B：＞ 0.1 µM至≤ 1.0 µM C：＞ 1.0 µM至≤ 10 µM D：＞10 µM
實例 FACS 測定 IC 50(mM)
SEN177 C
1 A
2 B
3 B
4 C
6 C
8 C
9 C
10 B
11 A
12 C
15 C
16 B
19 C
24 A
25 B
26 A
27 B
28 A
30 A
33 A
34 C
35 A
36 A
37 A
38 A
39 B
細胞QPCTL活性之抑制-成像測定
抑制QPCTL活性之化合物IC 50值係藉由將經處理之DLD-1細胞（ATCC，目錄編號CCL-221）用僅識別CD47之N末端焦麩胺酸化形式之抗CD47抗體之殖株CC2C6染色，然後進行高含量成像來評估。將細胞鋪板於組織培養處理之96孔板中，在完全培養基中之最終濃度為20,000個細胞/mL（ATCC改質之RPMI-1640，添加胎牛血清至10%）。將測試化合物或對照物（DMSO或SEN177）加入每個孔中，使得最終濃度為0.1% DMSO及30 µM SEN177，且用易呼吸生物膜（Diversified biotech，目錄編號BEM-1）來密封板。將細胞在37℃及5% CO 2下孵育72小時。吸出培養基，且在室溫下，在含有1%胎牛血清之Opti-MEM培養基（Thermo Fisher，目錄編號11058-021）（孵育緩衝液）中，用抗CD47抗體之殖株CC2C6（BioLegend，目錄編號323102）以1:500之稀釋度將細胞進行表面染色1小時。在一級抗體染色後，將細胞在室溫下用4%多聚甲醛在孵育緩衝液中固定15分鐘。吸出緩衝液，用Dulbecco氏磷酸鹽緩衝鹽水（DPBS，Thermo Fisher，目錄編號14040-133）將細胞洗滌三次。為了偵測信號，根據製造商的規範使用Tyramide superboost AlexaFluor-488套組（Thermo Fisher，目錄編號B40941）。在tyramide反應停止後，將細胞在DPBS緩衝液中洗滌三次，且在室溫下將細胞核用Hoechst 33342（Invitrogen，目錄編號H3570）以1:10,000的稀釋度染色15分鐘。使用10x物鏡（3x3視野）在ImageXpress Pico自動細胞成像系統(Molecular Devices)上分析細胞。藉由將所有細胞平均強度資料（由CellReporterXpress軟體，Molecular Devices產生）正規化為0.1% DMSO（100% QPCTL活性）及30 µM SEN177（0% QPCTL活性）對照值，計算測試化合物對QPCTL活性的抑制百分比，且使用CDD Vault軟體(Collaborative Drug Discovery, Inc. San Diego, CA, USA)產生濃度-反應曲線及IC 50值。 表 19.代表性化合物之生物活性。IC 50值指定在以下範圍內： A：≤ 0.1 µM B：＞ 0.1 µM至≤ 1.0 µM C：＞ 1.0 µM至≤ 10 µM D：＞10 µM
實例 成像測定 IC 50(mM)
1 A
24 A
25 C
34 B
35 A
38 A
42 B
43 A
44 A
45 A
46 B
47 A
48 A
51 B
60 A
62 D
63 A
64 A
65 D
66 A
67 A
68 A
69 A
70 A
71 A
73 A
76 A
77 A
78 A
79 B
80 A
81 A
82 C
83 C
84 D
85 C
86 A
87 A
88 A
89 A
90 A
91 B
92 B
93 B
94 C
95 A
96 C
97 A
98 A
100 A
101 C
105 B
106 A
107 A
108 A
109 A
115 B
117 A
120 A
122 A
123 C
124 B
132 A
133 A
III. X 射線晶體學
本發明之化合物被設計成促進中心芳基環之氰基部份與QPCTL之胺基酸殘基Glu325之間之直接及有效的交互作用。此種交互作用在QPCTL參考化合物(EN177)與實例1之間之比較中得到說明，如下文討論之附圖所示。
結合於QPCTL活性位點之QPCTL參考化合物SEN177之X-射線晶體結構示於圖1中。吡啶基氮與橋聯水分子之間存在氫鍵交互作用，橋聯水分子亦與QPCTL之Glu325交互作用。考慮到吡啶基氮與橋聯水之間交互作用之鍵結距離及幾何形狀，推斷用C-CN部份置換吡啶基氮將藉由橋聯水之替換而在配體之氰基與QPCTL之Glu325之間產生直接氫鍵。結合水釋放之熵增加使得配體對QPCTL結合親和力之顯著增強。
結合於QPCTL活性位點之實例1之X-射線結構示於圖2中。在此結構中，SEN177結構（圖1）中所示之橋聯水分子不再存在。相反，實例1之氰基現在佔據橋聯水分子空間，並直接與QPCTL之殘基Glu325形成氫鍵。
QPCTL活性位點中配體SEN177與實例1之重疊清楚地證明該兩種配體在QPCTL中佔據相同的結合位點（圖3）。
用於QPCTL酶測定之含有QPCTL之殘基53-382之重組純化QPCTL截短蛋白亦用於判定QPCTL-配體X-射線晶體結構。對於具有SEN177之QPCTL之晶體結構，將QPCTL蛋白以6.5 mg/mL與1 mM SEN177在含有25 mM Tris, pH 8.3, 150 mM NaCl之緩衝液中孵育。在約1h之孵育期後，藉由在13500g下離心3分鐘除去聚集體。晶體在295K下藉由靜置液滴蒸氣擴散法生長，並與沉澱物以1:1之比率混合，以得到0.6ul液滴。晶體快速通過冷凍保護劑緩衝液（15% w/v PEG 20000，0.01 M酒石酸鉀，20%甘油）。
在光束線23-ID-D, GM/CA-XSD高級光子源處收集含有SEN177之QCPTL配體錯合物之繞射資料，該光束線配備有在100K下之偵測器Pilatus3 6M。使用XDS對資料進行簡化及縮放：使用CCP4套件進行分子置換及精細化，並且使用Coot建立模型。在空間組C2221中，將資料集求解並精細化至最終解析度為1.24 Å。PDB條目3pb7被用作QPCTL之搜索模型。
對於實例1之QPCTL之晶體結構，使用懸滴蒸氣擴散法，使用1 uL濃度為6.5 mg/ml之蛋白質(25 mM Tris, pH 8.3, 150 mM NaCl)及1uL由0.2 M氯化鈉、0.1 M pH 6之二甲胂酸鈉、8% w/v PEG 8000組成之孔溶液生產QPCTL晶體。將實例1（最終濃度為10 mM）浸泡至QPCTL晶體中達0.5至1h。將晶體冷凍保存於30%甘油中。
在光束線P11處收集含有實例1之QCPTL配體錯合物之繞射資料，該光束線係DESY之高亮度第3代同步加速器輻射源，配備有在100K下之偵測器Eiger2 X 16M。使用XDS對資料進行簡化及縮放：使用CCP4套件進行分子置換及精細化，並且使用Coot建立模型。在空間組P21中，將資料集求解並精細化至最終解析度為2.74 Å。PDB條目3pb7被用作QPCTL之搜索模型。 III. 醫藥劑型之製備實例1：口服膠囊
活性成分係本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。用於口服投予之膠囊係藉由將1-1000 mg活性成分與澱粉或其他合適的粉末摻合物混合來製備。將混合物併入至適合口服投予之口服劑量單位中，諸如硬明膠膠囊。 實例2：用於注射之溶液
活性成分係表1之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，且被配製成50 mg-eq/mL之濃度的在芝麻油中之溶液。 以引用方式併入
本揭露中所引用之所有公開案、專利、及專利申請案皆以引用方式併入本文中用於本文所識別之特定目的。
［圖1］與QPCTL結合的參考化合物SEN177之X射線晶體結構。 ［圖2］與QPCTL結合的實例1之X射線晶體結構。 ［圖3］分別用SEN177及實例1覆蓋QPCTL之X射線晶體結構。

Claims (60)

  1. 一種式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物： (II)其中 W 1係N或CR 1，W 2係N或CR 2，且W 3係N或CR 3，其中W 1、W 2、及W 3中之不多於一者係N； X 1及X 2係獨立地選自CR 4及N； 環Y 具有式(a)： (a)其中Y 1、Y 2、Y 3、及Y 4係獨立地選自CR 5及N，其中Y 1、Y 2、Y 3、及Y 4不同時係N， 或環Y 具有式(b)： (b)其中Y 1係CR 5，且Y 2係NR 5'； 或環Y 具有式(c)： (c)其中Y 1、Y 2、Y 3、及Y 4係獨立地選自CR 5及N； 可選地，Y 1及Y 2、或Y 2及Y 3、或Y 3及Y 4中之任一者表示選自以下的稠合環：C 5-C 8-環烷基、C 6-C 10-芳基、5至10員雜芳基（其中1至4個雜芳基成員係獨立地選自N、O、及S）、及5至8員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、B、O、及S），其中該環可選地經獨立地選自由以下所組成之群組的1至3個取代基取代：C 1-C 6-烷基、C 3-C 8-環烷基、3至6員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）、C 2-C 6-烯基、C 2-C 6-炔基、鹵基、C 1-C 6-鹵烷基、C 2-C 6-鹵烯基、C 2-C 6-鹵炔基、側氧基、硫基、氰基、硝基、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-OR a(N(R a) 2)、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tOR a（其中t係1或2）及-R b-S(O) tN(R a) 2（其中t係1或2）， A、B、及E係獨立地選自C、N、O、及S，且D係C或N， 其中 表示雙鍵之存在，使得環A-B-D-E-N係芳族的且可選地經獨立地選自C 1-C 3-烷基、C 3-C 5-環烷基、OH、OMe、NH 2、N(H)Me、NMe 2之一或兩個取代基取代； 其中A、B、D、及E中之不多於兩者同時係N、O、或S； R 1、R 2、及R 3係獨立地選自由以下所組成之群組：氫、鹵基、氰基、硝基、-R b-OR a、-R b-O-R c-O-R a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-N(R a) 2、-R b-N(R a)-R c-N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tOR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tN(R a) 2（其中t係1或2）、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-鹵烷基、C 2-C 6-烯基、C 2-C 6-炔基、C 3-C 8-環烷基、C 6-C 10-芳基、-(C 1-C 6-烷基)(C 6-C 10-芳基)、可選地稠合至3至6員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）之5至10員雜芳基（其中1至4個雜芳基成員係獨立地選自N、O、及S）、及3至6員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）， 或R 1及R 2、或R 2及R 3與其所結合之碳原子一起形成稠合C 5-C 8-環烷基、C 6-C 10-芳基、5至10員雜芳基（其中1至4個雜芳基成員係獨立地選自N、O、及S）、及5至8員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）； 其中R 1、R 2、及R 3中之任何雜芳基或雜環烷基可選地且獨立地經選自由以下所組成之群組的1至3個取代基取代：C 1-C 6-烷基、鹵基、羥基、C 3-C 8-環烷基、雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）及-R b-N(R a) 2； R 4在各情況下獨立地係H、OH、鹵基、C 1-C 6-烷基、或C 1-C 6-烷氧基； R 5在各情況下係獨立地選自由以下所組成之群組：氫、鹵基、氰基、硝基、-R b-OR a、-R b-O-R c-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-N(R a) 2、-B(OR a) 2、-R b-N(R a)-R c-N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tOR a（其中t係1或2）、-R b-OS(O) tF（其中t係1或2）、-R b-S(O) tN(R a) 2（其中t係1或2）、C 1-C 6-烷基、C 2-C 6-炔基、C 3-C 8-環烷基、C 6-C 10-芳基、5至10員雜芳基（其中1至4個雜芳基成員係獨立地選自N、O、及S）、及3至6員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）； R 5'係選自由以下所組成之群組：氫、-R c-R a、-R c-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R c-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-N(R a) 2、-R b-N(R a)-R c-N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tOR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tN(R a) 2（其中t係1或2）、C 1-C 6-烷基、C 3-C 8-環烷基、C 6-C 10-芳基、5至10員雜芳基（其中1至4個雜芳基成員係獨立地選自N、O、及S）、及3至6員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）； 其中R 5及R 5'中之任何雜芳基或雜環烷基可選地且獨立地經選自由以下所組成之群組的1至3個取代基取代：C 1-C 6-烷基、鹵基、羥基、C 3-C 8-環烷基、及-R b-N(R a) 2； R 6a、R 6b、R 6c、R 6d、R 6e、R 6f、R 6g、及R 6h係獨立地選自由以下所組成之群組：H、鹵基、NO 2、OH、CN、-R b-N(R a) 2、-R b-OH、C 1-C 6-烷基、及C 1-C 6-烷氧基； 且/或可選地，R 6a及R 6b、或R 6c及R 6d、或R 6e及R 6f、或R 6g及R 6h係獨立地表示側氧基、硫基、亞胺基、或肟基； 且/或可選地，R 6a及R 6b、或R 6c及R 6d、或R 6e及R 6f、或R 6g及R 6h與其所結合之碳原子一起獨立地組合以形成選自C 3-C 6-環烷基及C 3-C 6-雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）之稠合環； 且/或可選地，R 6c及R 6d中之一者與R 6e及R 6f中之一者一起表示其所結合之環碳成員之間的鍵； R a在各情況下係獨立地選自氫、C 1-C 6-烷基、C 3-C 8-環烷基、-(C 1-C 6-烷基)(C 3-C 8-環烷基)、C 6-C 10-芳基、5至10員雜芳基（其中1至4個雜芳基成員係獨立地選自N、O、及S）、及3至6員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）； R b在各情況下係獨立地選自直接鍵、直鏈或支鏈C 2-C 6-伸烷基、及C 2-C 6-伸烯基鏈；其中R a及R b中之任何雜芳基或雜環烷基可選地且獨立地經選自由以下所組成之群組的1至3個取代基取代：C 1-C 6-烷基、鹵基、羥基， R c在各情況下係獨立地選自直鏈或支鏈C 2-C 6-伸烷基及C 2-C 6-伸烯基鏈。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該化合物具有式(I)： (I)其中 X 1及X 2係獨立地選自CR 4及N； 環Y 具有式(a)： (a)其中Y 1、Y 2、Y 3、及Y 4係獨立地選自CR 5及N，其中Y 1、Y 2、Y 3、及Y 4不同時係N， 或環Y 具有式(b)： (b)其中Y 1係CR 5，且Y 2係NR 5'； 可選地，Y 1及Y 2、或Y 2及Y 3、或Y 3及Y 4中之任一者表示選自以下的稠合環：C 5-C 8-環烷基、C 6-C 10-芳基、5至10員雜芳基（其中1至4個雜芳基成員係獨立地選自N、O、及S）、及5至8員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S），其中該環可選地經獨立地選自由以下所組成之群組的1至3個取代基取代：C 1-C 6-烷基、C 3-C 8-環烷基、3至6員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）、C 2-C 6-烯基、C 2-C 6-炔基、鹵基、C 1-C 6-鹵烷基、C 2-C 6-鹵烯基、C 2-C 6-鹵炔基、側氧基、硫基、氰基、硝基、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-OR a(N(R a) 2)、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tOR a（其中t係1或2）及-R b-S(O) tN(R a) 2（其中t係1或2）， A、B、及E係獨立地選自C、N、O、及S，且D係C或N， 其中 表示雙鍵之存在，使得環A-B-D-E-N係芳族的且可選地經獨立地選自C 1-C 3-烷基、C 3-C 5-環烷基、OH、OMe、NH 2、N(H)Me、NMe 2之一或兩個取代基取代； 其中A、B、D、及E中之不多於兩者同時係N、O、或S； R 1、R 2、及R 3係獨立地選自由以下所組成之群組：氫、鹵基、氰基、硝基、-R b-OR a、-R b-O-R a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-N(R a) 2、-R b-N(R a)-R c-N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tOR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tN(R a) 2（其中t係1或2）、C 1-C 6-烷基、C 3-C 8-環烷基、C 6-C 10-芳基、-(C 1-C 6-烷基)(C 6-C 10-芳基)、5至10員雜芳基（其中1至4個雜芳基成員係獨立地選自N、O、及S）、及3至6員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）， 或R 1及R 2、或R 2及R 3與其所結合之碳原子一起形成稠合C 5-C 8-環烷基、C 6-C 10-芳基、5至10員雜芳基（其中1至4個雜芳基成員係獨立地選自N、O、及S）、及5至8員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）； R 4在各情況下獨立地係H、OH、鹵基、C 1-C 6-烷基、或C 1-C 6-烷氧基； R 5在各情況下係獨立地選自由以下所組成之群組：氫、鹵基、氰基、硝基、-R b-OR a、-R b-O-R c-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-N(R a) 2、-R b-N(R a)-R c-N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tOR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tN(R a) 2（其中t係1或2）、C 1-C 6-烷基、C 3-C 8-環烷基、C 6-C 10-芳基、5至10員雜芳基（其中1至4個雜芳基成員係獨立地選自N、O、及S）、及3至6員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）； R 5'係選自由以下所組成之群組：氫、-R c-R a、-R c-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R c-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-N(R a) 2、-R b-N(R a)-R c-N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tOR a（其中t係1或2）、-R b-S(O) tN(R a) 2（其中t係1或2）、C 1-C 6-烷基、C 3-C 8-環烷基、C 6-C 10-芳基、5至10員雜芳基（其中1至4個雜芳基成員係獨立地選自N、O、及S）、及3至6員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）； R 6a、R 6b、R 6c、R 6d、R 6e、R 6f、R 6g、及R 6h係獨立地選自由以下所組成之群組：H、鹵基、NO 2、OH、CN、-R b-N(R a) 2、-R b-OH、C 1-C 6-烷基、及C 1-C 6-烷氧基； 或可選地，R 6a及R 6b、或R 6c及R 6d、或R 6e及R 6f、或R 6g及R 6h係獨立地表示側氧基、硫基、亞胺基、或肟基； 或可選地，R 6a及R 6b、或R 6c及R 6d、或R 6e及R 6f、或R 6g及R 6h與其所結合之碳原子一起獨立地組合以形成選自C 3-C 6-環烷基及C 3-C 6-雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）之稠合環； R a在各情況下係獨立地選自氫、C 1-C 6-烷基、C 3-C 8-環烷基、C 6-C 10-芳基、5至10員雜芳基（其中1至4個雜芳基成員係獨立地選自N、O、及S）、及3至6員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）； R b在各情況下係獨立地選自直接鍵、直鏈或支鏈C 2-C 6-伸烷基、及C 2-C 6-伸烯基鏈； R c在各情況下係獨立地選自直鏈或支鏈C 2-C 6-伸烷基及C 2-C 6-伸烯基鏈。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中W 1係N，W 2係CR 2，且W 3係CR 3。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中W 1係CR 1，W 2係CR 2，且W 3係N。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中W 1係CR 1，W 2係CR 2，且W 3係CR 3。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中D係C。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中A、B、及E係獨立地選自C及N。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中A、B、及E中之至少一者係N。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中A、B、及E中之二者係N。
  10. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該A-B-D-E-N環係選自由以下所組成之群組的可選地經取代之環： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、及 。
  11. 如請求項1至5或10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該可選地經取代之A-B-D-E-N環係選自由以下所組成之群組的一者： 、 、 、 、 、 、及 。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該可選地經取代之A-B-D-E-N環係 。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中環Y具有式(a)。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中Y 1、Y 2、Y 3、及Y 4中之一者係N，且其餘三者中之各者係CR 5。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中Y 1、Y 2、Y 3中之各者係CR 5，且Y 4係N。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中Y 1及Y 2中之各者係CH，且Y 3係CF。
  17. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中Y 1、Y 2、Y 3、及Y 4中之二者係N，且其餘二者中之各者係CR 5。
  18. 如請求項1至13及17中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中Y 1及Y 2中之各者係CR 5，且Y 3及Y 4中之各者係N。
  19. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中Y 1及Y 2或Y 3及Y 4中之任一者表示可選地經取代之稠合環。
  20. 如請求項1至13及19中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中Y 1及Y 2或Y 3及Y 4中之任一者表示可選地經取代之稠合5至6員雜芳基（其中1至4個雜芳基成員係獨立地選自N、O、及S）或5至6員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中X 1及X 2中之一者或各者係N。
  22. 如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中X 1及X 2中之各者係N。
  23. 如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中X 1係N，且X 2係CR 4。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R 4係H。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R 1係選自由以下所組成之群組：H、鹵基、C 1-C 6-烷氧基、C 6-C 10-芳基、C 3-C 8-環烷基、3至6員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）、及5至6員雜芳基（其中1至4個雜芳基成員係獨立地選自N、O、及S）。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R 2及R 3中之各者獨立地係H、鹵基、氰基、CH 3、或CF 3。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R 6a、R 6b、R 6c、R 6d、R 6e、R 6f、R 6g、及R 6h係獨立地選自由以下所組成之群組：H、鹵基、C 1-C 6-烷基、及C 1-C 6-烷氧基。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R 6a、R 6b、R 6c、R 6d、R 6e、R 6f、R 6g、及R 6h中之各者係H。
  29. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該化合物係式(IA)之化合物： (IA).。
  30. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該化合物係式(IB)之化合物： (IB)。
  31. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該化合物係式(IC)之化合物： (IC)。
  32. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該化合物係式(ID)之化合物： (ID)。
  33. 如請求項29至32中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中： R 1係選自由以下所組成之群組：H、鹵基、C 1-C 6-烷氧基、C 6-C 10-芳基、C 3-C 6-環烷基、5至6員雜芳基（其中1至4個雜芳基成員係獨立地選自N、O、及S）、及3至6員雜環烷基（其中1至4個環成員係獨立地選自N、O、及S）； R 2及R 3中之各者，當存在時獨立地係H、F、氰基、CH 3、或CF 3。
  34. 如請求項29至33中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中Y 1、Y 2、Y 3、及Y 4中之一者係N，且其餘三者中之各者係CR 5。
  35. 如請求項29至34中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中Y 1及Y 2中之各者係CH，且Y 3係CF。
  36. 如請求項29至33中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中Y 1、Y 2、Y 3、及Y 4中之二者係N，且其餘二者中之各者係CR 5。
  37. 如請求項29至33中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中含有Y 1、Y 2、Y 3、及Y 4之該環係： 或 。
  38. 如請求項29至33及37中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中含有Y 1、Y 2、Y 3、及Y 4之該環係： 。
  39. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係選自下表： 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139
    。
  40. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係選自下表：
    。
  41. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物以及醫藥上可接受之載劑。
  42. 一種治療患有疾病之患者之該疾病之方法，其中該疾病與麩醯胺醯基-肽環轉移酶蛋白(glutaminyl-peptide cyclotransferase protein, QPCT)或麩醯胺醯基肽環轉移酶樣蛋白(glutaminyl-peptide cyclotransferase-like protein, QPCTL)之表現相關聯，該方法包含向該患者投予如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物。
  43. 如請求項42之方法，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物係與調理抗體組合投予。
  44. 如請求項42之方法，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物係與免疫檢查點抑制劑組合投予。
  45. 如請求項42之方法，其中該疾病係癌症。
  46. 如請求項45之方法，其中該癌症係白血病或淋巴瘤。
  47. 如請求項46之方法，其中該白血病或淋巴瘤係選自由以下所組成之群組：急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia, AML)、慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia, CML)、急性淋巴球性白血病(acute lymphocytic leukemia, ALL)、慢性淋巴球性白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)、及非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma, NHL)、伯基特淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤(hairy cell lymphoma, HCL)、華氏巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤(chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma, CLL/SLL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)、B細胞慢性淋巴球性白血病(B cell chronic lymphocytic leukemia, B-CLL)、被套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma, MCL)、濾泡淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)、緣帶淋巴瘤(marginal zone lymphoma, MZL)、及前B急性淋巴母細胞白血病(pre-B acute lymphoblastic leukemia, pre-B ALL)。
  48. 如請求項45之方法，其中該癌症係選自由以下所組成之群組：多發性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)、卵巢癌、神經膠質瘤、結腸癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、食道癌、胰臟癌、肝癌、小細胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)、非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)、頭頸部鱗狀細胞癌、間皮瘤、黑色素瘤、神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、及胰臟神經內分泌腫瘤。
  49. 如請求項45之方法，其中該癌症係選自由以下所組成之群組：基底細胞癌、鱗狀細胞癌、腎細胞癌、浸潤性導管癌、腺癌、默克細胞癌(Merkel cell carcinoma)、皮膚癌、前列腺癌、結腸直腸癌、軟組織肉瘤、骨肉瘤、伊文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、軟骨肉瘤、及骨髓瘤。
  50. 如請求項42之方法，其中該疾病係神經退化性疾病。
  51. 如請求項50之方法，其中該神經退化性疾病係選自由以下所組成之群組：阿茲海默症、帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、費氏運動失調(Friedreich ataxia)、杭丁頓氏舞蹈症、路易氏體失智症、及脊髓性肌肉萎縮症。
  52. 如請求項51之方法，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物係與清除腦中澱粉樣蛋白斑塊的抗體組合投予。
  53. 如請求項42之方法，其中該疾病係發炎性或自體免疫疾病。
  54. 如請求項42之方法，其中該疾病係心血管疾病。
  55. 如請求項54之方法，其中該心血管疾病係動脈粥樣硬化。
  56. 一種抑制麩醯胺醯基-肽環轉移酶(QPCT)或麩醯胺醯基-肽環轉移酶樣(QPCTL)酶之方法，其包含使該酶與如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物接觸。
  57. 如請求項56之方法，其中該接觸在體外進行。
  58. 如請求項56之方法，其中該接觸在體內進行。
  59. 如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，其用於治療癌症、神經退化性疾病、發炎性疾病、或自體免疫疾病。
  60. 一種如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物在製造用於治療癌症、神經退化性疾病、發炎性疾病、或自體免疫疾病之藥劑中之用途。
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