KR20080027950A - Ｖ1ａ 수용체 길항제로서의인돌-3-일-카보닐-피페리딘-벤조이미다졸 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 V1A 수용체 길항제로서 작용하고 화학식 I로 표현되는 인돌-3-일-카보닐-피페리딘-벤조이미다졸 유도체에 관한 것이다:
화학식 I
여기서, R1 내지 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 이러한 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 월경곤란증, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 분비이상, 간경화증, 신증후군, 강박 장애, 불안 및 우울 장애에 대한 약제에서의 이의 용도 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

Ｖ1Ａ 수용체 길항제로서의 인돌-3-일-카보닐-피페리딘-벤조이미다졸 유도체{INDOL-3-YL-CARBONYL-PIPERIDIN-BENZOIMIDAZOL DERIVATIVES AS V1A RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008012476215-PCT00001
상기 식에서,
점선은 존재하지 않거나 이중결합이고;
R1은 H; CN으로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬; 하나 이상의 B로 임의적으로 치환된 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 설포닐아릴; -(CH2)m-Ra(여기서, Ra는 CN; ORi; NRiRii; 하나 이상의 B로 임의적으로 치환된 C3-6-사이클로알킬, 4 내지 7원-헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이다); 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb 또는 -(CH2)n-(SO2)-Rb(여기서, Rb는 C1-6-알킬; C1-6-알콕시; C3-6-사이클로알킬; -(CH2)m-NRiiiRiv; NRiRii; 하나 이상의 B로 임의적으로 치환된 C3-6-사이클로알킬, 4 내지 7원-헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이다)이거나; 또는
R1 및 R3은 이들이 결합한 인돌 고리와 함께 =O로 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R2는 H; OH; 할로; CN; 니트로; -NRiiiRiv로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬; C1-6-알콕시; -O-CH2-C2-6-알케닐; 또는 벤질옥시 중 하나 이상이거나; 또는
두 개의 R2가 이들이 결합한 인돌 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교결합(bridge)을 형성할 수 있고;
R3은 H; 할로; -(CO)-Rc(여기서, Rc는 C1-6-알킬; -(CH2)n-NRiRii; -(CH2)n-NRiiiRiv; C1-6-알킬로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이다); 또는 할로, -O(CO)-C1-6-알킬 또는 -NH(CO)Rd(여기서, Rd는 할로 또는 니트로로 임의적으로 치환 된 C1-6-알킬이거나, 또는 Rd는 할로, 니트로, C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알킬로 임의적으로 치환된 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이다)로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬 또는 아릴이고;
R4는 H, 할로, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시 중 하나 이상이거나, 또는 두 개의 R4는 이들이 결합한 페닐 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교결합을 형성할 수 있고;
R5는, 점선이 존재하지 않으면 H, C1-6-알킬, -(CH2)m-NRiRii, 아릴 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb(여기서, Rb는 NRiRii 또는 4 내지 7원-헤테로사이클로알킬이다)이고, 점선이 이중결합이면 존재하지 않고;
R6은, 점선이 이중결합이면 존재하지 않고;
R7은 H, Cl 또는 NReRf(여기서, Re 및 Rf는 H 또는 C1-6-알킬이거나 또는 Re 및 Rf는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C1-6-알킬로 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다)이거나;
또는 R6 및 R7은, 점선이 존재하지 않는 경우, 함께 C=O기를 형성하고;
B는 할로; CN; NRiRii; CN, 할로, 또는 C1-6-알콕시로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬; C1-6-알콕시; C1-6-할로알콕시; C3-6-사이클로알킬; -C(O)O-C1-6-알킬; -C(O)NRiRii; -C(O)-C1-6-알킬; -S(O)2-C1-6-알킬; -S(O)2-NRiRii; (CRiiiRiv)n-페닐 또는 (CRiiiRiv)n-5 또는 6원 헤테로아릴이되, 여기서 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 잔기는 할로; CN; NRiRii; CN 또는 C1-6-알콕시로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬; C1-6-알콕시; C1-6-할로알콕시; C3-6-사이클로알킬; -C(O)O-C1-6-알킬; -C(O)-NRiRii; -C(O)-C1-6-알킬; -S(O)2-C1-6-알킬; 및 -S(O)2-NRiRii로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환되고;
Ri 및 Rii는 H, C1-6-알킬, C1-6-알킬-NRiiiRiv, -(CO)O-C1-6-알킬, -C(O)-NRiiiRiv, -C(O)-C1-6-알킬, -S(O)2-C1-6-알킬 또는 -S(O)2-NRiiiRiv이고;
Riii 및 Riv는 H 또는 C1-6-알킬이고;
m은 1 내지 6이고;
n은 0 내지 4이다.
화학식 I의 화합물은 몇 개의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명은 개별적인 거울상체 및 이들의 혼합물을 포함하여 화학식 I의 화합물의 모든 입성이성질체 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 V1a 수용체에 대해 양호한 활성을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 월경곤란증, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 분비이상, 간경화증, 신증후군, 강박 장애, 불안 및 우울 장애의 치료를 위한 약물 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
바소프레신은 시상하부의 뇌실결핵에서 주로 만들어지는 9 아미노산 펩타이드이다. 모두 클래스 I G-단백질 결합 수용체에 속하는 세 가지 바소프레신 수용체가 알려져 있다. V1a 수용체는 뇌, 간, 혈관 평활근, 폐, 자궁 및 정소에서 발현되고, V1b 또는 V3 수용체는 뇌 및 뇌하수체에서 발현되고, V2 수용체는 신장에서 발현되어 수분 배설을 조절하고 바소프레신의 항이뇨 효과를 조정한다.
말초에서 바소프레신은 신경 호르몬으로서 작용하고 혈관수축, 글리코겐분해 및 항이뇨를 자극한다. 뇌에서 바소프레신은 신경조절물질로서 작용하고 스트레스를 받는 동안 편도(amygdala)에서 증가한다(Ebner, K, C. T. Wotjak, et al. (2002). "강요된 수영은 래트(rat)에서 편도에서의 바소프레신 분비를 촉진하여 스트레스 대처 방식을 조정한다." Eur J Neurosci 15(2): 384-8). V1a 수용체는 뇌에서 과다하게 발현되고, 불안감을 조절하는 중요한 역할을 하는 편도, 외측 격막 및 해마와 같은 변연 영역(limbic areas)에서 특히 그러하다. 실제로 V1a 넉아웃(knock-out) 마우스는 플러스 메이즈(plus-maze), 열린 공간 및 명암 상자에서 불안 행동의 감소를 보인다(Bielsky, I. F, S. B. Hu, et al. (2003). "Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice." Neuropsychopharmacology). 또한, 격막에 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 주입함으로써 V1a 수용체를 하향조절하는 것은 불안 행동의 감소를 야기한다(Landgraf, R., R. Gerstberger, et al. (1995). "격막에의 Vl 바소프레신 수용체 안티센스 올리고데옥시뉴클레오타이드는 래트의 바소프레신 결합, 사회적 차별 능력(social discrimination abilities), 및 불안 관련 행동을 감소시킨다." Regul Pept 59(2): 229-39).
또한, 뇌에서 V1a 수용체는 고립로핵(solitary tract nucleus)에서 혈압 및 심장 박동수를 중심적으로 조절함으로써 바소프레신의 심혈관 효과를 중재한다(Michelini, L. C. and M. Morris (1999). "내인성 바소프레신은 운동에 대한 심혈관적 반응을 조절한다." Ann N Y Acad Sci 897: 198-211). 말초에서 V1a 수용체는 혈관 평활근의 수축을 유도하고, V1a 수용체의 만성 억제는 심근경색 래트에서 혈역학적 변수를 증진시킨다(Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen, et al. (2002). "V(2) 수용체 길항작용이 아니라 만성 바소프레신 V(1A)가 만성적 경색증인 래트에서 심장 기능 상실을 막는다." Eur J Pharmacol 449(1-2): 135-41).
따라서, 바소프레신 수용체 길항제는 월경곤란증, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신 분비이상, 간경화증, 신증후군, 강박 장애, 불안 및 우울 장애에서 약제로서 유용하다.
본 발명에 따른 바람직한 적응증은 불안 및 우울 장애의 치료이다.
본원에 사용된 대로, "아릴"이라는 용어는 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 방향족 고리로 이루어진 1가의 사이클릭 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 잔기의 예에는 임의적으로 치환된 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 아줄렌일, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설포닐, 다이페닐아이소프로필리덴일, 벤조다이옥산일, 벤조퓨란일, 벤조다이옥실릴, 벤조피란일, 벤족사진일, 벤족사지논일, 벤조피페라딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조모폴린일, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐뿐만 아니라 하기의 실시예에 의해 구체적으로 예시된 것들도 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 아릴을 위한 치환체에는 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시가 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸이고 더욱 바람직하게는 페닐이다.
"C1-6-알킬"이라는 용어는 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, 2-뷰틸, t-뷰틸과 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 그룹뿐만 아니라 하기의 실시예에 의해 구체적으로 예시된 것들도 의미한다. 바람직한 C1-6-알킬 그룹은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 C1-4-그룹이다.
"C1-6-알콕시"라는 용어는, 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같고, 이 알킬 잔기가 산소 원자를 통해 결합되어 있는 그룹을 의미한다. 바람직한 C1-6-알콕시 그룹은 메톡시 및 에톡시뿐만 아니라 하기의 실시예에 의해 구체적으로 예시된 것들이다.
"C2-6-알케닐"이라는 용어는 그 사슬에 이중결합을 포함하는 2 내지 6 탄소 원자의 탄소 사슬을 의미한다. C2-6-알케닐 그룹은 에텐일, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 부텐-1-일, 부텐-3-일, 펜텐-1-일, 펜텐-2-일, 펜텐-3-일, 펜텐-4-일, 헥센-1-일, 헥센-2-일, 헥센-3-일, 헥센-4-일 및 헥센-5-일뿐만 아니라 하기의 실시예에 의해 구체적으로 예시된 것들을 포함한다.
"벤질옥시"라는 용어는 산소 원자를 통해서 결합된 벤질 그룹을 의미한다.
"할로겐" 또는 "할로"라는 용어는 염소(Cl), 요오드(I), 플루오르(F) 및 브롬(Br)을 의미한다.
"C1-6-할로알킬"이라는 용어는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 상기 정의된 C1-6-알킬 그룹을 의미한다. C1-6-할로알킬의 예에는 Cl, F, Br 또는 I 원자 중 하나 이상으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸 또는 n-헥실뿐만 아니라 하기의 실시예에 의해 구체적으로 예시된 그룹도 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 바람직한 C1-6-할로알킬은 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸 또는 에틸이다.
"C1-6-할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐에 의해 치횐된 상기 정의된 C1-6-알콕시 그룹을 의미한다. C1-6-할로알콕시의 예에는 Cl, F, Br 또는 I 원자 중 하나 이상으로 치환된 메톡시 또는 에톡시뿐만 아니라 하기의 실시예에 의해 구체적으로 예시된 그룹도 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 바람직한 C1-6-할로알콕시는 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메톡시 또는 에톡시이다.
"C3-6-사이클로알킬"이라는 용어는 모노사이클릭 고리로 이루어진 1가 또는 2가의 포화 카보사이클릭 잔기를 의미한다. 사이클로알킬은 임의적으로 한 개, 두 개, 세 개 또는 네 개의 치환체로 치환될 수 있는데, 각각의 치환체는 별도의 언급이 없는 한 독립적으로 하이드록시, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로겐, 아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예에는 임의적으로 치환된 사이클로프로필, 임의적으로 치환된 사이클로뷰틸, 임의적으로 치환된 사이클로펜틸 및 임의적으로 치환된 사이클로헥실뿐만 아니라 하기의 실시예에 의해 구체적으로 예시된 것들이 포함된다.
"4 내지 7원 헤테로사이클로알킬"이라는 용어는 고리 원으로서 질소, 산소 또는 황 중에서 선택된 한 개, 두 개, 또는 세 개의 헤테로원자를 포함하고 나머지는 탄소 원자인 4 내지 7개 원자의 한 개의 고리로 이루어진 1가의 포화 잔기를 의미한다. 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 한 개, 두 개, 세 개, 또는 네 개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있는데, 각각의 치환체는 별도의 언급이 없는 한, 독립적으로 하이드록시, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-싸이오알킬, 할로, C1-6-할로알킬, C1-6-하이드록시알킬, 알콕시카보닐, 아미노, C1-6-알킬아미노, 다이(C1-6)알킬아미노, 아미노카보닐, 또는 카보닐아미노이다. 헤테로사이클릭 잔기의 예에는 임의적으로 치환된 옥세테인, 임의적으로 치환된 테트라하이드로-퓨란일, 임의적으로 치환된 피페리딘일, 임의적으로 치환된 피롤리딘일, 임의적으로 치환된 모폴린일, 임의적으로 치환된 피페라진일, 및 본원에서 구체적으로 예시된 것이나 그 유사한 것도 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 치환체는 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬, 할로, CN, OH, NH2 뿐만 아니라 본원의 실시예에서 구체적으로 설명된 치환체 중에서 선택될 수 있다. 바람직한 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다.
"5 또는 6원 헤테로아릴"이라는 용어는 고리 원으로서 N, O, 또는 S로부터 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 나머지는 탄소 원자인 5 또는 6 고리 원자의 방향족 고리를 의미한다. 5 또는 6원 헤테로아릴은 한 개, 두 개, 세 개 또는 네 개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있는데, 각각의 치환체는 별도의 언급이 없는 한, 독립적으로 하이드록시, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-싸이오알킬, 할로, C1-6-할로알킬, C1-6-하이드록시알킬, 알콕시카보닐, 아미노, C1-6-알킬아미노, 다이(C1-6)알킬아미노, 아미노카보닐, 또는 카보닐아미노이다. 헤테로아릴 잔기의 예에는 임의적으로 치환된 이미다졸일, 임의적으로 치환된 옥사졸일, 임의적으로 치환된 싸이아졸일, 임의적으로 치환된 파이라진일, 임의적으로 치환된 파이롤일, 임의적으로 치환된 파이라진일, 임의적으로 치환된 파이리딘일, 임의적으로 치환된 파이리미딘일, 임의적으로 치환된 퓨란일, 및 본원에서 구체적으로 예시된 것들이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
"설포닐아릴"이라는 용어는 설포닐 그룹을 통해서 결합된 상기 정의된 아릴 그룹을 의미한다.
"두 개의 R2는 이들이 결합한 인돌 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교결합을 형성할 수 있다" 또는 "두 개의 R4는 이들이 결합한 페닐 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교결합을 형성할 수 있다"라는 표현은
Figure 112008012476215-PCT00002
또는
Figure 112008012476215-PCT00003
의 옥소 또는 다이옥소 가교결합을 의미하는데, 이는 R2 또는 R4가 결합하고 있는 화학식 I의 화합물의 페닐 또는 인돌 고리의 두 개의 인접한 탄소 원자를 결합시킨다.
"R1 및 R3은 이들이 결합한 인돌 고리와 함께 =O로 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성한다"는 표현을 설명하는 그룹의 예는 하기와 같다:
Figure 112008012476215-PCT00004
및
Figure 112008012476215-PCT00005
"Re 및 Rf는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C1-6-알킬로 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성한다"라는 표현은 상기에 정의된 하나 이상의 C1-6-알킬로 치환될 수 있는 상기에 정의된 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 그룹을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가 염"이라는 용어는 가령 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산과 같은 무기산 및 유기산과의 염뿐만 아니라 하기의 실시예에 의해 구체적으로 예시된 것들을 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 점선이 존재하지 않거나 이중결합이고; R5가 점선이 존재하지 않으면 H, C1-6-알킬, -(CH2)m-NRiRii 또는 아릴이고, 점선이 이중결합이면 존재하지 않고; R1, R2, R3, R4, R6 및 R7이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
또다른 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은
R1이 H; CN 또는 C1-6-알콕시로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬; 아릴; 5 또는 6원 헤테로아릴; 설포닐아릴; -(CH2)m-Ra(여기서, Ra는 C3-6-사이클로알킬, 5 또는 6원-헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 이들은 할로; CN; C1-6-알킬; C1-6-알콕시; C1-6-할로알콕시; -C(O)O-C1-6-알킬; 및 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의적으로 치환된 페닐로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된다); -(CH2)m-NRiRii; 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb(여기서, Rb는 아릴 또는 5 또는 6원-헤테로사이클로알킬이다)이고;
R2가 H, 할로, CN, 니트로, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, -O-CH2-C2-6-알케닐, 또는 벤질옥시 중 하나 이상이거나, 또는 두 개의 R2가 이들이 결합한 인돌 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교결합을 형성할 수 있고;
R3이 H; 할로; -(CO)-Rc(여기서, Rc는 C1-6-알킬; C1-6-알킬로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬; 또는 -(CH2)nNRiRii이다); 또는 -O(CO)-C1-6-알킬 또는 -NH(CO)Rd(여기서, Rd는 할로 또는 니트로로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬이거나, 또는 Rd는 할로, 니트로, C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알킬로 임의적으로 치환된 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이다)로 임의적으로 치환되는 C1-6-알킬 또는 아릴이고;
R4가 H, 할로, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시 중 하나 이상이거나, 또는 두 개의 R4가 이들이 결합한 페닐 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교결합을 형성할 수 있고;
R5가, 점선이 존재하지 않으면 H, C1-6-알킬, -(CH2)m-NRiRii 또는 아릴이고, 점선이 이중결합이면 존재하지 않고;
R6이, 점선이 이중결합이면 존재하지 않고;
R7이 H, Cl 또는 NReRf(여기서, Re 및 Rf는 H 또는 C1-6-알킬이거나 또는 Re 및 Rf는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성한다)이거나,
또는 R6 및 R7이, 점선이 존재하지 않는 경우, 함께 C=O기를 형성하고;
Ri 및 Rii가 H, C1-6-알킬 또는 -(CO)O-C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
m이 1 내지 6이고;
n이 0 내지 4인
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
또한 본 발명에 따른 하기 화학식 Ia의 화합물이 화학식 I의 화합물에 포함된다:
Figure 112008012476215-PCT00006
상기 식에서,
R1 내지 R4 및 R7은 화학식 I에서 상기 정의된 바와 같다.
또한
R1이 H; CN 또는 C1-6-알콕시로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬; 아릴; 5 또는 6원 헤테로아릴; 설포닐아릴; -(CH2)m-Ra(여기서, Ra는 C3-6-사이클로알킬, 5 또는 6원-헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 이들은 할로; CN; C1-6-알킬; C1-6-알콕시; C1-6-할로알콕시; -C(O)O-C1-6-알킬; 및 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의적으로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된다); -(CH2)m-NRiRii; 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb(여기서, Rb는 아릴 또는 5 또는 6원-헤테로사이클로알킬이다)이고;
R2가 H, 할로, CN, 니트로, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, -O-CH2-C2-6-알케닐 또는 벤질옥시 중 하나 이상이거나, 또는 두 개의 R2가 이들이 결합한 인돌 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교결합을 형성할 수 있고;
R3이 H; 할로; -(CO)-Rc(여기서, Rc는 C1-6-알킬; C1-6-알킬로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬; 또는 -(CH2)NRiRii이다); -O(CO)-C1-6-알킬로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬 또는 아릴; 또는 -NH(CO)Rd(여기서, Rd는 할로 또는 니트로로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬이거나, 또는 Rd는 할로, 니트로, C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알킬로 임의적으로 치환된 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이다)로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬 또는 아릴이다)이고;
R4가 H, 할로, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시 중 하나 이상이거나 또는 두 개의 R4가 이들이 결합한 페닐 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교결합을 형성할 수 있고;
R7이 H, Cl, NReRf(여기서, Re 및 Rf는 H 또는 C1-6-알킬이거나 또는 Re 및 Rf는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C1-6-알킬로 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성한다)이고;
Ri 및 Rii가 H, C1-6-알킬 또는 -(CO)O-C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
m이 1 내지 6이고;
n이 0 내지 4인
화학식 Ia의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본 발명에 포함된다.
바람직한 화학식 Ia의 화합물은
R1이 H; CN으로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬; -(CH2)m-Ra(여기서, Ra는 아릴이되, 이 는 할로, CN, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, -C(O)O-C1-6-알킬, 및 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의적으로 치환된 페닐로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된다)이고;
R2가 H, 할로 또는 C1-6-알콕시 중 하나 이상이고;
R3이 H, -(CO)-Rc(여기서, Rc는 C1-6-알킬 또는 C1-6-알킬로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이다); 또는 C1-6-알킬이고;
R4가 H이고;
R7이 Cl 또는 NReRf(여기서, Re 및 Rf는 H 또는 C1-6-알킬이거나 또는 Re 및 Rf는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C1-6-알킬로 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성한다)이고;
m이 1 내지 6인
화학식 Ia의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
바람직한 화학식 Ia의 화합물은 예를 들면 하기 화합물을 포함한다:
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-클로로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온;
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조이미다졸-1-일]- 피페리딘-1-일}-메탄온;
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-모폴린-4-일-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온;
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-피페리딘-1-일-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온;
[4-(2-클로로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-메탄온;
[4-(2-다이메틸아미노-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-(2-메틸-1H-인돌-3-일) -메탄온; 또는
[4-(2-메틸아미노-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-메탄온.
또한 본 발명에 따른 하기 화학식 Ib의 화합물이 화학식 I의 화합물에 포함된다:
Figure 112008012476215-PCT00007
상기 식에서,
R1 내지 R5는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다.
또한
R1이 H; CN 또는 C1-6-알콕시로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬; 아릴; 5 또는 6원 헤테로아릴; 설포닐아릴; -(CH2)m-Ra(여기서, Ra는 C3-6-사이클로알킬, 5 또는 6원-헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 이들은 할로, CN, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, -C(O)O-C1-6-알킬, 및 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의적으로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된다); -(CH2)m-NRiRii; 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb 또는 -(CH2)n-(SO2)-Rb(여기서, Rb는 NRiRii; 또는 4 내지 7원-헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 이들은 하나 이상의 할로; CN, 할로 또는 C1-6-알콕시로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬; C1-6-알콕시; C1-6-할로알콕시 또는 (CRiiiRiv)n-페닐로 임의적으로 치환된다)이고;
R2가 H, 할로, CN, 니트로, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, -O-CH2-C2-6-알케닐 또는 벤질옥시 중 하나 이상이거나, 또는 두 개의 R2가 이들이 결합한 인돌 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교결합을 형성할 수 있고;
R3이 H; 할로; -(CO)-Rc(여기서, Rc는 C1-6-알킬, C1-6-알킬로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 Rc는 -(CH2)NRiRii이다); -O(CO)-C1-6-알킬로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬 또는 아릴; 또는 -NH(CO)Rd(여기서, Rd는 할로 또는 니트로로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬이거나, 또는 Rd는 할로, 니트로, C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알킬로 임의적으로 치환된 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이다)로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬 또는 아릴이고;
R4가 H, 할로, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시 중 하나 이상이거나 또는 두 개의 R4가 이들이 결합한 페닐 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교결합을 형성할 수 있고;
R5가 H, C1-6-알킬, -(CH2)m-NRiRii, 아릴, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb(여기서, Rb는 NRiRii 또는 4 내지 7원-헤테로사이클로알킬이다)이고;
Ri 및 Rii가 H, C1-6-알킬 또는 -(CO)O-C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Riii 및 Riv가 H 또는 C1-6-알킬이고;
m이 1 내지 6이고;
n이 0 내지 4인
화학식 Ib의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염도 본 발명에 포함된다.
바람직한 화학식 Ib의 화합물은
R1이 H; CN으로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬; -(CH2)m-Ra(여기서, Ra는 아릴이되, 이는 할로, CN, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, -C(O)O-C1-6-알킬, 및 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의적으로 치환된 페닐로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된다); -(CH2)m-NRiRii; 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb 또는 -(CH2)n-(SO2)-Rb(여기서, Rb는 NRiRii; 또는 4 내지 7원-헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 이들은 할로; CN, 할로 또는 C1-6-알콕시로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬; C1-6-알콕시; C1-6-할로알콕시; 또는 (CRiiiRiv)n-페닐 중 하나 이상으로 임의적으로 치환된다)이고;
R2가 H, 할로, 또는 C1-6-알콕시 중 하나 이상이고;
R3이 H; -(CO)-Rc(여기서, Rc는 C1-6-알킬, 또는 C1-6-알킬로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이다); 또는 C1-6-알킬이고;
R4가 H이고;
R5가 H, C1-6-알킬, -(CH2)m-NRiRii, 아릴, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb(여기서, Rb는 NRiRii 또는 4 내지 7원-헤테로사이클로알킬이다)이고;
Ri 및 Rii가 H, C1-6-알킬 또는 -(CO)O-C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Riii 및 Riv가 H 또는 C1-6-알킬이고;
m이 1 내지 6이고;
n이 0 내지 4인
화학식 Ib의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 바람직한 화학식 Ib의 화합물은
R1이 H; CN 또는 C1-6-알콕시로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬; 아릴; 5 또는 6원 헤테로아릴; 설포닐아릴; -(CH2)m-Ra(여기서, Ra는 C3-6-사이클로알킬, 5 또는 6원-헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 이들은 할로, CN, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, -C(O)O-C1-6-알킬, 및 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의적으로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된다); -(CH2)m-NRiRii; 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb(여기서, Rb는 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이다)이고;
R2가 H, 할로, CN, 니트로, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, -O-CH2-C2-6-알케닐 또는 벤질옥시 중 하나 이상이거나, 또는 두 개의 R2가 이들이 결합한 인돌 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교결합을 형성할 수 있고;
R3이 H; 할로; -(CO)-Rc(여기서, Rc는 C1-6-알킬; C1-6-알킬로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬; 또는 -(CH2)NRiRii이다); -O(CO)-C1-6-알킬로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬 또는 아릴; 또는 -NH(CO)Rd(여기서, Rd는 할로 또는 니트로로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬이거나, 또는 Rd는 할로, 니트로, C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알킬로 임의적으로 치환된 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이다)로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬 또는 아릴이고;
R4가 H, 할로, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시 중 하나 이상이거나, 또는 두 개의 R4가 이들이 결합한 페닐 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교결합을 형성할 수 있고;
R5가 H, C1-6-알킬, -(CH2)m-NRiRii, 아릴이고;
Ri 및 Rii가 H, C1-6-알킬 또는 -(CO)O-C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
m이 1 내지 6이고;
n이 0 내지 4인
화학식 Ib의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 또다른 구체예는
R1이 H; CN으로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬; -(CH2)m-Ra(여기서, Ra는 아릴이되, 이는 할로, CN, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, -C(O)O-C1-6-알킬, 및 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의적으로 치환된 페닐로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된다)이고;
R2가 H, 할로, 또는 C1-6-알콕시 중 하나 이상이고;
R3이 H; -(CO)-Rc(여기서, Rc는 C1-6-알킬 또는 C1-6-알킬로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이다); 또는 C1-6-알킬이고;
R4가 H이고;
R5가 H 또는 C1-6-알킬이고;
m이 1 내지 6인
화학식 Ib의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
하기의 예는 본 발명에 따른다:
1-[1-(1-메틸-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸- 2-온;
1-[1-(1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
1-{1-[2-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온; 및
1-{1-[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온.
본 발명에 따른 하기의 예들이 바람직하다:
1-[1-(1-벤질-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
1-[1-(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-3-메틸-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
1-[1-(2-메틸-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
1-[1-(1-아이소프로필-6-메톡시-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
1-[1-(6-플루오로-1-아이소프로필-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
1-[1-(1-아이소프로필-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
1-[1-(1-사이클로헥실메틸-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤 조이미다졸-2-온;
1-{1-[6-클로로-1-(3-플루오로-벤조일)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
1-(1-{6-클로로-1-[2-(3-플루오로-페닐)-2-옥소-에틸]-1H-인돌-3-카보닐}-피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
1-{1-[6-클로로-1-(2-플루오로-벤조일)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
1-{1-[6-클로로-1-(2,3-다이플루오로-벤조일-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
1-{1-[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로-벤질)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
1-{1-[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로-벤질)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
1-(1-{6-클로로-1-[2-(3,4-다이플루오로-페닐)-2-옥소-에틸]-1H-인돌-3-카보닐}-피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
1-{1-[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로-페닐)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
1-{1-[6-클로로-1-(피페리딘-1-카보닐)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
1-{1-[6-클로로-1-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4- 일}-3-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
2-{3-[1-(6-클로로-1-다이에틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일}-N,N-다이에틸-아세트아마이드;
1-(1-{6-클로로-1-[2-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-옥소-에틸]-1H-인돌-3-카보닐}-피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온; 및
1-(1-{6-클로로-1-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-2-옥소-에틸]-1H-인돌-3-카보닐}-피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온.
본 발명에 따른 하기의 화합물이 가장 바람직하다:
1-{1-[6-클로로-1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
1-(1-{6-클로로-1-[2-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-에틸]-1H-인돌-3-카보닐}-피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
2-{6-클로로-3-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
1-[1-(6-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
1-[1-(1-벤질-6-클로로-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
2-{5,6-다이클로로-3-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
1-[1-(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-3-(2-다이메틸아미노-에틸)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
1-[1-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
2-{6-클로로-5-메틸-3-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
1-(1-{6-클로로-1-[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-2-옥소-에틸]-1H-인돌-3-카보닐}-피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
1-[1-(6-클로로-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-3-(2-다이메틸아미노-에틸)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
{6-클로로-3-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-인돌-1-일}-아세토니트릴;
1-[1-(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
1-(1-{6-클로로-1-[2-(2,4-다이플루오로-페닐)-2-옥소-에틸]-1H-인돌-3-카보닐}-피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
1-[1-(6-클로로-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
1-{1-[6-클로로-1-(3-플루오로-벤질)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온; 및
1-{1-[2-(2-메틸-뷰티릴)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온.
또한, 본 발명은 월경곤란증, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 분비이상, 간경화증, 신증후군, 강박 장애, 불안 및 우울 장애의 예방 또는 치료에 사용되기 위한 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 월경곤란증, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 분비이상, 간경화증, 신증후군, 강박 장애, 불안 및 우울 장애에 유용한 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명은 월경곤란증, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 분비이상, 간경화증, 신증후군, 강박 장애, 불안 및 우울 장애에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물의 용도를 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112008012476215-PCT00008
Figure 112008012476215-PCT00009
상기 식에서,
R1 내지 R7은 상기 정의된 바와 같다.
이러한 방법은 반응식 A 및 방법 A를 이용하여 더욱 상세히 기술된다.
특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물은, 화학식 IV의 화합물을 화학식 R1-X의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112008012476215-PCT00010
상기 식에서,
R1 내지 R7은 상기 정의된 바와 같다.
이러한 방법은 반응식 D 및 방법 D를 이용하여 더욱 상세히 기술된다.
특정 구체예에서, 화학식 Ia의 화합물은, 화학식 Ia의 화합물을 화학식 HNReRf의 아민과 반응시켜 화학식 Ia1의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112008012476215-PCT00011
상기 식에서,
R7은 NReRf이고 R1 내지 R4는 상기 정의된 바와 같다.
이러한 방법은 반응식 B 및 방법 B를 이용하여 더욱 상세히 기술된다.
특정 구체예에서, 화학식 Ia의 화합물은, 화학식 Ib1의 화합물을 POCl3와 반응시켜 화학식 Ia1의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112008012476215-PCT00012
상기 식에서,
R7은 Cl이고 R1 내지 R4는 상기 정의된 바와 같다.
이러한 방법은 반응식 B 및 방법 B를 이용하여 더욱 상세히 기술된다.
특정 구체예에서, 화학식 Ib의 화합물은, 화학식 Ib1의 화합물을 화학식 R5-X와 반응시켜 화학식 Ib의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조될 수 있다:
화학식 Ib1
Figure 112008012476215-PCT00013
상기 식에서,
R1 및 R5는 H가 아니고 R2 내지 R4는 상기 정의된 바와 같다.
이러한 방법은 반응식 C 및 방법 C를 이용하여 더욱 상세히 기술된다.
본 발명의 화합물의 제조는 반응식 A 내지 D 및 상응하는 일반적 방법 A 내지 D를 이용하여 이하에서 더욱 상세하게 설명된다.
반응식 A 및 방법 A는 화학식 I 및 IV의 화합물을 제조하기 위한 가장 일반적인 루트를 설명하는데, 그로부터 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물이 반응식 B, C 및 D 및 방법 B, C 및 D로 제조될 수 있다.
Figure 112008012476215-PCT00014
일반적 방법 A
본 발명의 특정 구체예에서 화학식 Ib의 화합물을 얻기 위하여, 화학식 IIIb의 출발 물질은 반응식 A와 유사하게, 즉 화학식 II의 화합물을 화학식 IIIb의 화합물과 반응시킴으로써 사용될 수 있다:
Figure 112008012476215-PCT00015
상기 식에서,
R1 내지 R5는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 Ib의 화합물은 화학식 II의 인돌 3-카복실산 및 화학식 III의 피페리딘 유도체 사이의 아마이드 커플링에 의해 제조될 수 있다. 화학식 II의 인돌 3- 카복실산은 시판 중이거나 문헌 [J.Med.Chem. 1991, 34, 140]에 기술된 방법을 이용하여 쉽게 제조될 수 있거나, 또는 본원에서 하기 기술된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 선택적으로 화학식 II의 화합물은 하기 반응식 D에 의해 제조될 수 있다. 화학식 III의 피페리딘 유도체는 시판 중이거나 시판되는 출발 물질로 통상적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 일반적 방법 A의 예는 또한 본 원의 하기 예에서 일반적 방법 I과 함께 주어져 있다.
Figure 112008012476215-PCT00016
일반적 방법 B
화학식 Ia2의 화합물(R7이 NReRf인 화학식 Ia의 화합물)은 화학식 Ia1의 클로로벤즈이미다졸 유도체(R7이 Cl인 화학식 Ia의 화합물)를 시판되는 2차 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 Ia1의 유도체는 고온에서 화학식 Ib의 화합물(R5=H인 화학식 Ib의 화합물)을 POCl3로 처리함으로써(예컨대, 환류 하에서) 제조될 수 있다. 일반적 방법 B는 본원에서 하기의 예를 이용하여 추가로 설명될 것이 다.
Figure 112008012476215-PCT00017
일반적 방법 C
일반적 방법 C는 R1 및 R5가 H가 아닌 화학식 Ib의 화합물의 제조에 적당하다. 그러한 화합물은 일반적 방법 A에 따라서 수득된 R1은 H가 아닌 화학식 Ib의 화합물을 시판되는 친전자성 반응물질 R5-X(여기서, R5는 C1 -6-알킬 또는 아릴이고, X는 할로이다)로 알킬화 또는 아릴화함으로써 제조될 수 있다. 일반적 방법 C는 본원에서 하기의 예를 이용하여 추가로 설명될 것이다.
Figure 112008012476215-PCT00018
일반적 방법 D
R1이 H가 아닌 화학식 I의 화합물은, 화학식 IV의 인돌 유도체(R1이 H인 화학식 I의 화합물)을 N-탈양성자화시키고, 이어서 시판 중이거나 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 쉽게 제조되는 친전자성 반응물질 R1-X(X는 이탈기, 예컨대, 할로) 및 시판되는 출발 물질로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 IV의 유도체는 반응식 A, B 및 C 및 방법 A, B 및 C에서 기술된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 반응식 D는 이후에 일반적 방법 II, III 및 IV를 이용하여 추가로 설명될 것이다.
Figure 112008012476215-PCT00019
일반적 방법 E
화학식 V-a의 인돌 유도체를 DMF 중의 트리플루오로아세트산 무수물과 처리하면 화학식 VI의 중간체가 생성되는데, 이는 그 후에 수산화나트륨 수용액으로 가수분해되어 화학식 IIa의 3-카복실산 인돌 유도체를 생성할 수 있다. 선택적으로, 화학식 VI는 친전자성 반응물질 R1-X와 반응하여 화학식 VII를 생성할 수 있는데, 이는 그런 다음, DMF 중의 NaH/H2O를 이용하여 상응하는 화학식 IIb의 카복실산 유도체로 전환된다(문헌 [J. Org Chem ., 1993, 10, 2862] 참조). 화학식 VII의 중간체는 선택적으로 화학식 V-b의 인돌 유도체를 적합한 용매, 예컨대, DMF, 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 중에서 트리플루오로아세트산 무수물로 처리함으로써 수득될 수 있다. 적합한 염기의 첨가가 유리할 수 있다.
일반적 방법 I: 아마이드 커플링
일반적 방법 I은 일반적 방법 A의 특정 구체예이다. 10ml CH2Cl2 중의 인돌-3-카복실산 유도체(1mmol)의 교반 용액에 (1.3mmol) EDC, (1.3mmol) HOBt, (1.3mmol) Et3N 및 (1mmol) 아민 유도체를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후에, 물에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 또는 제조용 HPLC로 표제 화합물을 생성하였다.
일반적 방법 II: 알킬화
DMF 중의 1-[1-(6-클로로-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온의 교반 용액에 2.1 당량의 NaH(오일 중 60%)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반하고 친전자성 반응물질 R1-X(1.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 추가로 14 시간 동안 교반한 후에, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 제조용 HPLC로 정제하여 상응하는 유도체를 생성하였다.
일반적 방법 III: 아실화
무수 DMF 중의 인돌의 용액을 수소화나트륨(1.05 당량)으로 처리하고 상온에서 15 분 동안 교반한 후, 산 염화물(1.1 당량)로 처리하고 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 제조용 HPLC로 정제하여 원하는 산물을 생성하였다.
일반적 방법 IV : 설포닐화
무수 DMF 중의 인돌의 용액을 수소화나트륨(1.05 당량)으로 처리하고 상온에서 15 분 동안 교반한 후, 염화 설포닐(1.1 당량)로 처리하고 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 제조용 HPLC로 정제하여 원하는 산물을 생성하였다.
결과 - V1a 활성
재료 & 방법:
RT-PCR로 전체 인간 간 RNA로부터 인간 V1a 수용체를 클로닝하였다. 증폭한 서열의 동일성을 확인하기 위하여 시퀀싱한 후에 코딩 서열을 서브클로닝 하였다. 본 발명의 화합물의 인간 V1a 수용체에의 친화력을 입증하기 위하여 결합 연구를 수행하였다. 발현 벡터로 일시적으로 형질감염되고 하기의 프로토콜에 따라 20 리터의 발효기에서 성장시킨 HEK293 세포로부터 세포막을 준비하였다.
50g의 세포를 30ml의 새롭게 제조된 차가운 용리 버퍼(50mM HEPES, ImM EDTA, 10mM MgCl2 pH=7.4로 조정 +프로테아제 억제제(로슈 다이아그노틱스(Roche Diagnostics))의 완전한 혼합물)에 재현탁시켰다. 폴리트론(Polytron)으로 1 분 동안 균질화하고 80% 강도로 2x2 분 동안 얼음에서 초음파 처리하였다(Vibracell sonicator). 산출물을 4℃에서 20 분 동안 500g로 원심 분리하여, 침전물을 버리고 상층액을 4℃에서 1 시간 동안 43,000g로 원심 분리하였다(19,000rpm). 침전물을 12.5ml 용리 버퍼+12.5ml 수크로스 20%에 재현탁시키고 폴리트론을 사용하여 1 내지 2 분 동안 균질화하였다. 상기 단백질 농도를 브래드포드(Bradford)법으로 결정하고 사용할 때까지 분취액을 -80℃에서 보관하였다. 결합 연구를 위하여 60mg 이트리움 실리케이트(Yttrium silicate) SPA 비드(아머샴(Amersham))를 결합 버퍼(50mM 트리스, 120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl2, 10mM MgCl2)에서 막 분취액과 15 분 동안 혼합하였다. 그 후에, 50ul 의 비드/막 혼합물을 96 웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 이어서 50ul의 4nM 3H-바소프레신(아메리칸 래디오레이블드 케미컬스(American Radiolabeled Chemicals))을 첨가하였다. 전체 결합 측정을 위하여 l00ul의 결합 버퍼를 각각의 웰에 첨가하였고, 비특이적 결합 측정을 위하여 l00ul의 8.4mM 차가운 바소프레신을 각각의 웰에 첨가하였고, 화합물 테스트를 위하여 2% DMSO 중에 순차적으로 희석된 l00ul의 각각의 화합물을 첨가하였다. 상기 플레이트를 상온에서 1 시간 동안 배양하고, 1 분 동안 l000g로 원심 분리하고, 패커드 탑 카운트(Packard Top-Count)로 계수하였다. 비특이적 결합 계수는 각각의 웰에서 뺐고 데이터는 최고 특이적 결합 세트이 100%가 되도록 정규화시켰다. IC50을 계산하기 위하여 비선형 회귀 모델(XLfit)을 사용하여 곡선을 부합시켰고 청-프루소프(Cheng-Prussoff) 방정식을 이용하여 Ki를 계산하였다.
Figure 112008012476215-PCT00020
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 산 부가 염은 약제, 예컨대, 약학적 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학적 제제는 경구 투여될 수 있는데, 예컨대, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태이다. 그러나, 투여는 또한 예컨대, 좌약의 형태로 직장을 통해서 또는 예컨대, 주사 용액의 형태와 같은 비경구적으로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 산 부가 염은 정제, 코팅 된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제를 이용하여 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 예컨대, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 부형제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제는 예컨대, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반 고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는 예컨대, 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.
주사 용액에 적합한 부형제는 예컨대, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌약에 적합한 부형제는 예컨대, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
게다가, 약학적 제제는 보존제, 가용화제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압 변화용 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한 상기 제제는 더욱 다른 치료학적으로 귀중한 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 넓은 범위에서 다양하고, 물론 각각의 특정 경우에 따라 개별적인 요구에 맞춰질 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우 1인당 약 10 내지 1000mg의 화학식 I의 화합물의 1일 투여량이 적당하지만, 필요한 경우 상기 상한이 초과될 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 제한 없이 설명한다. 모든 온도는 섭씨로 주어진다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 일반적인 방법으로 제조하였다:
mg/정제
활성 물질 5
락토스 45
옥수수 전분 15
미세결정 셀룰로스 34
스테아린산 마그네슘 1
정제 질량 100
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조하였다:
mg/캡슐
활성 물질 10
락토스 155
옥수수 전분 30
활석 5
캡슐 내용물 질량 200
활성 물질, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 믹서기에서 그 후에 분쇄기에서 혼합하였다. 혼합물을 믹서기에 다시 넣고, 활석을 여기에 첨가하여 완전히 혼합하였다. 혼합물을 기계로 경질 젤라틴 캡슐에 채워 넣었다.
실시예 C
하기 조성의 좌약을 제조하였다:
mg/좌약
활성 물질 15
좌약 매스 1285
총 질량 1300
좌약 매스를 유리 용기 또는 강철 용기에서 녹여서, 완전히 혼합하고 45℃로 냉각시켰다. 그런 다음, 고운 분말 활성 물질을 여기에 첨가하고 완전히 분산될 때까지 교반하였다. 혼합물을 적합한 크기의 좌약 주형에 붓고, 냉각시키고; 그런 다음, 좌약을 주형으로부터 제거하고 왁스 종이 또는 금속 호일에 개별적으로 포장하였다.
실시예
일반적 방법 I: 아마이드 커플링:
일반적 방법 I은 일반적 방법 A의 특정 구체예이다. 10ml CH2Cl2 중의 인돌-3-카복실산 유도체(1mmol)의 교반 용액에 (1.3mmol) EDC, (1.3mmol) HOBt, (1.3mmol) Et3N 및 (1mmol)의 아민 유도체를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 물에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 또는 제조용 HPLC로 표제 화합물을 생성하였다.
화학식 Ia 의 화합물의 실시예
실시예 1
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-클로로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
0.45g(0.97mmol)의 1-[1-(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(이하 기술된 방법으로 제조) 및 옥시염화 인(6ml)의 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반하고, 그런 다음 냉각시켰다. 반응 혼합물을 얼음같이 차가운 물에 붓고, pH=14가 될 때까지 10N NaOH를 첨가하고, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. Et2O에서 재결정화시켜 0.32g(68%)의 (1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-클로로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온을 백색 결정으로 생성하였다. ES-MSm/e(%):483.6 (M+H+).
1-[1-(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
일반적 방법 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(시판 중)
- 산: 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산(이하 기술된 방법으로 제조),
ES-MS m/e (%): 463.2 (M+H+).
1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산
이하 실시예 8에서 기술된 방법을 이용하여, 2-메틸-1H-인돌-3-카복실산(문헌 [J.Heterocyclic Chem. 1977, 14, 1123]에 개시되어 있음)으로부터 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산을 제조하였다.
실시예 2
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조이미다졸-1-일]- 피페리딘-1-일}-메탄온
20mg(0.041mmol)의 (1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-클로로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온(실시예 1에 기술된 방법으로 제조) 및 N-메틸-피페라진의 혼합물을 90℃에서 8 시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열하고, 상온으로 냉각시킨 후, 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 9/1)로 5mg(22%)의 (1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조이미다졸-1-일]-피페리딘-1-일}-메탄온을 백색 결정으로서 생성하였다. ES-MS m/e (%): 547.5 (M+H+).
실시예 3
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-모폴린-4-일-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
실시예 2에 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여, 30mg(0.062mmol)의 (1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-클로로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온(실시예 1에 기술된 방법으로 제조) 및 모폴린(0.5ml)으로부터 20mg(60%)의 (1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-모폴린-4-일-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온을 담황색 고체로서 제조하였다. ES-MS m/e (%): 534.2 (M+H+).
실시예 4
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-피페리딘-1-일-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
실시예 2에 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여, 30mg(0.062mmol)의 (1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-클로로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온(실시예 1에 기술된 방법으로 제조) 및 피페리딘(0.5ml)으로부터 18mg(54%)의 (1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-피페리딘-1-일-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온을 담황색 고체로서 제조하였다. ES-MS m/e (%) : 532.5 (M+H+).
실시예 5
[4-(2-클로로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-메탄온
실시예 1에 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여, 1.700g(4.54mmol)의 1-[1-(2-메틸-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(실시예 10에 기술된 방법으로 제조) 및 옥시염화인 (40ml)으로부터 0.50g(35%)의 [4-(2-클로로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-메탄온을 담갈색 고체로서 제조하였다. ES-MS m/e (%): 393.2 (M+H+).
실시예 6
[4-(2-다이메틸아미노-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-메탄온
실시예 2에 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여, 50mg(0.127mmol)의 [4-(2-클로로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-메탄온(실시예 5에 기술된 방법으로 제조) 및 다이메틸 아민(1.5ml, EtOH 중의 5.6M)으로부터 42mg(43%)의 [4-(2-다이메틸아미노-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-(2-메틸- 1H-인돌-3-일)-메탄온을 담황색 고체로서 제조하였다. ES-MS m/e (%): 402.2 (M+H+).
실시예 7
[4-(2-메틸아미노-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-메탄온
실시예 2에 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여, 50mg(0.127mmol)의 [4-(2-클로로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-메탄온(실시예 5에 기술된 방법으로 제조) 및 메틸 아민(1.5ml, EtOH 중의 8M)로부터 76mg(78%)의 [4-(2-메틸아미노-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-메탄온을 담황색 고체로서 제조하였다. ES-MS m/e (%): 388.1 (M+H+).
화학식 Ib 의 화합물의 실시예
실시예 8
1-[1-(1-벤질-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
일반적 방법 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(시판 중)
- 산: 1-벤질-1H-인돌-3-카복실산(이하 기술된 방법으로 제조),
ES-MS m/e (%): 451.3 (M+H+).
1-벤질-1H-인돌-3-카복실산
5ml DMF 중의 0.50g(3.10mmol) 1H-인돌-3-카복실산의 교반 용액에 0.27g(6.75mmol)의 NaH(오일 중 60%)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반하고 나서 0.39ml(3.28mmol)의 벤질 브로마이드를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 1시간 교반하고 나서 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다.
Et2O에서 결정화하여 0.61g(78%)의 1-벤질-1H-인돌-3-카복실산을 백색 고체로서 생성하였다. ES-MS m/e (%): 250 (M-H+).
실시예 9
1-{1-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카복실]피페리딘-4-일}-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
일반적 방법 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 1-메틸-3-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(국제 특허출원 공개 제 0214315 호에 기재되어 있음),
- 산: 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산(실시예 1에 기재되어 있음),
ES-MS m/e (%): 479.4 (M+H+).
실시예 10
1-[1-(2-메틸-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
일반적 방법 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(시판 중),
- 산: 2-메틸-1H-인돌-3-카복실산(문헌 [J.Heterocyclic Chem. 1977, 14, 1123]에 개시되어 있음),
ES-MS m/e (%): 375.2 (M+H+).
실시예 11
1-[1-(1-아이소프로필-6-메톡시-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
일반적 방법 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(시판 중),
- 산: 1-아이소프로필-6-메톡시-1H-인돌-3-카복실산(미국 특허 제 20040067939 호에 기재되어 있음),
ES-MS m/e (%):. 433.6 (M+H+).
실시예 12
1-[1-(6-플루오로-1-아이소프로필-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
일반적 방법 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(시판 중),
- 산: 6-플루오로-1-아이소프로필-1H-인돌-3-카복실산(미국 특허 제 20040067939 호에 기재되어 있음),
ES-MS m/e (%):. 421.5 (M+H+).
실시예 13
1-[1-(6-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
일반적 방법 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(시판 중),
- 산: 6-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-3-카복실산(미국 특허 제 20040067939 호에 기재되어 있음),
ES-MS m/e (%):. 437.5 (M+H+).
실시예 14
1-[1-(1-아이소프로필-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
일반적 방법 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(시판 중),
- 산: 1-아이소프로필-1H-인돌-3-카복실산(문헌 [J. Med. Chem. 1994, 37, 2090]에 개시되어 있음),
ES-MS m/e (%):. 403.5 (M+H+).
실시예 15
1-[1-(1-메틸-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
일반적 방법 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(시판 중),
- 산: 1-메틸-1H-인돌-3-카복실산(시판 중),
ES-MS m/e (%):. 375.5 (M+H+).
실시예 16
1-[1-(1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
일반적 방법 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(시판 중),
- 산: 1H-인돌-3-카복실산(시판 중),
ES-MS m/e (%):.361.2 (M+H+).
실시예 17
1-{1-[2-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
일반적 방법 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(시판 중),
- 산: 2-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-인돌-3-카복실산(제조법은 이하 기술),
ES-MS m/e (%):.456.4 (M+H+).
a) (1H-인돌-2-일)- 피롤리딘 -1-일- 메탄온
CH2Cl2(10ml) 중의 0.300g(1.86mmol)의 1H-인돌-2-카복실산의 교반 용액에 0.428g(2.23mmol)의 EDC, 0.302g(2.23mmol)의 HOBt, 0.28ml(2.04mmol)의 Et3N 및 0.17ml(2.04mmol)의 피롤리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고 나서, 물에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. Et2O에서 재결정화하여 0.31g(78%)의 (1H-인돌-2-일)-피롤리딘-1-일-메탄온을 백색 결정으로서 생성하였다.
b) 2-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-인돌-3-카복실산
문헌 [J. Med. Chem. 1991, 34, 140]에 기술된 방법을 이용하여, 100mg(0.46mmol)의 (1H-인돌-2-일)-피롤리딘-1-일-메탄온으로부터 28mg(23%)의 2-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-인돌-3-카복실산을 담갈색 고체로서 제조하였다. ES-MS m/e(%): 257 (M-H+).
실시예 18
1-[1-(6-클로로-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
일반적 방법 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(시판 중),
- 산: 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산(이하 기술)
ES-MS m/e (%): 395.4 (M+H+).
6-클로로-1H-인돌-3-카복실산
문헌 [J. Med. Chem. 1991, 34, 140]에 기술된 방법을 이용하여, 7.0g(0.046mmol)의 6-클로로-1H-인돌로부터 5.80g(64%)의 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산을 담갈색 고체로서 제조하였다. ES-MS m/e (%): 194 (M-H+).
실시예 19
1-[1-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-카보닐-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
일반적 방법 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(시판 중),
- 산: 6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-카복실산(이하 기술된 방법으로 제조),
ES-MS m/e (%):.413.2 (M+H+).
a) 6-클로로-5-플루오로-1H-인돌:
국제 특허출원 공개 제 9747598 호에 기재된 방법에 따라서, 6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-2,3-다이온으로부터 6-클로로-5-플루오로-1H-인돌을 제조하였다.
b) 6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-카복실산:
문헌 [J. Med. Chem. 1991, 34, 140]에 기술된 방법에 따라서, 0.25g(1.47mmol)의 6-클로로-5-플루오로-1H-인돌로부터 0.35g(90%)의 6-클로로-5- 플루오로-IH-인돌-3-카복실산을 담갈색 고체로서 제조하였다. ES-MS m/e (%): 213 (M-H+).
실시예 20
1-[1-(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-3-(2-다이메틸아미노-에틸)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
DMF(3ml) 중의 20mg(0.043mmol)의 1-[1-(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(이하 기술된 방법으로 제조)의 교반 용액에 2.0mg(0.051mmol)의 NaH(오일 중 60%)을 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 20 분 동안 교반한 후, 1ml의 DMF 중의 5.6mg(0.051mmol)의 (2-클로로-에틸)-다이메틸-아민을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 추가로 5 시간 동안 교반한 후, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/ MeOH 8/2)로 12mg(50%)의 1-[1-(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-3-(2-다이메틸아미노-에틸)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온을 끈적끈적한 오일로서 생성하였다. ES-MS m/e (%):.536.2 (M+H+).
1-[1-(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
일반적 방법 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(시판 중),
- 산: 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산(실시예 1에 기술),
ES-MS m/e (%): 463.2 (M+H+).
실시예 21
{6-클로로-3-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-인돌-1-일}-아세토니트릴
5ml DMF 중의 40mg(0.101mmol)의 1-[1-(6-클로로-1H-인돌-3-카보닐 )-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(실시예 18에서 기술한 방법으로 제조)의 교반 용액에 4.2mg(0.105mmol) NaH(오일 중 60%)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반한 후 8.3mg(0.11mmol)의 클로로-아세토니트릴을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반한 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 제조용 HPLC로 6mg(14%)의 {6-클로로-3-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-인돌-1-일}-아세토니트릴을 백색 고체로서 생성하였다. ES-MS m/e (%): 434 (M+H+).
실시예 22
1-{1-[2-(2-메틸-뷰티릴)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
일반적 방법 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(시판 중),
- 산: 2-(2-메틸-뷰티릴)-1H-인돌-3-카복실산(시판 중)
ES-MS m/e (%): 445 (M+H+).
실시예 23
1-[1-(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
일반적 방법 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(시판 중),
- 산: 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산(상기 기술),
ES-MS m/e (%): 463.0 (M-H+).
실시예 24
1-[1-(1-벤질-6-클로로-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
a) 6- 클로로 -1Η-인돌-3- 카복실산
문헌 [J. Med. Chem. 1991, 34, 140]에 기술된 방법을 이용하여, 7.0g(0.046mmol)의 6-클로로-1H-인돌로부터 5.80g(64%)의 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산을 담갈색 고체로서 제조하였다.
ES-MS m/e (%): 194 (M-H+).
b) 6-클로로-1H-인돌-B-카복실산 메틸 에스터
1g의 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산을 3 방울의 농축 H2SO4가 있는 MeOH 중에서 밤새 환류 가열하였다. 진공 하에서 농축하여 표제 화합물을 정량적 수율로 생성하였다.
c) 6-클로로-1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-카복실산
5ml의 DMF 중의 80mg(0.38mol)의 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스터의 교반 용액에 50mg의 NaH(3 당량, 오일 중 55 H)을 상온에서 첨가하였다. 20 분 후에, 66mg(0.45mmol, 1.2 당량)의 (2-클로로-에틸)-다이메틸-아민 하이드로클로라이드를 첨가하고 60℃에서 밤새 교반을 계속하였다. EtOAc/수성 NH4Cl로 추출하고 플래시 크로마토그래피로 45mg의 조질 6-클로로-1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스터를 생성하였다.
에스터를 H2O/THF/MeOH(1:1:1의 비율)와 LiOH.H2O(3 당량)의 혼합물에서 가수분해하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 산을 EtOAc로 수회 추출하고, 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. Et2O에서 재결정화하여 35mg(34%의 전체 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 생성하였다.
ES-MS m/e (%): 265.8 (M-H+).
d) 1-[1-(1-벤질-6-클로로-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
일반적 방법 I에 따라서, (시판 중인) 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤 조이미다졸-2-온과 1-벤질-6-클로로-1H-인돌-3-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 생성하였다.
ES-MS m/e (%): 485.5 (M+Η+).
실시예 25
1-[1-(1-사이클로헥실메틸-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
일반적 방법 I에 따라서, (시판 중인) 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온과 1-사이클로헥실메틸-1Η-인돌-3-카복실산(문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005), 15(11), 2734-2737]에 기술)을 커플링시켜 표제 화합물을 생성하였다.
ES-MS m/e (%): 457.6 (M+Η+).
실시예 26
1-{1-[6-클로로-1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
일반적 방법 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(시판 중),
- 산: 6-클로로-1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-카복실산(이하 기술),
ES-MS m/e (%) : 466.0 (M-H+).
실시예 27
1-[1-(6-클로로-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-3-(2-다이메틸아미노-에틸)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
a) 4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
15ml의 CH2Cl2 중의 300mg(1.4mmol)의 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(시판 중)의 교반 용액에 34mg(0.28mmol, 0.2 당량)의 DMAP, 190μl(1.4mmol, 1 당량)의 Et3N 및 301mg(1.4mmol, 1 당량)의 (BOC)2O를 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 물에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/Hept. 1:1)로 360mg(82%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 생성하였다.
b) 1-(2-다이메틸아미노-에틸)-3-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
5ml의 DMF 중의 320mg(lmmol)의 4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터의 용액에 218mg(1.5mmol, 1.5 당량)의 (2-클로로-에틸)-다이메틸-아민 하이드로클로라이드 및 418mg(3mmol, 3 당량)의 K2CO3를 첨가하였다. 60℃에서 밤새 계속 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질 4-[3-(2-다이메틸아미노-에틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일]- 피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 회백색 고체로서 생성하였다. 그 후에, 이 조질 물질을 5ml의 CH2Cl2에 용해시키고 1ml의 TFA를 첨가하였다. 2 시간 후에 상온에서 수성 NaHCO3(pH=9)를 첨가하여 반응을 중지시키고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 진공에서 농축시켜 200mg(61%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 생성하였다. ES-MS m/e (%): 289.3 (M+H+).
c) 1-[1-(6-클로로-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-3-(2-다이메틸아미노-에틸)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
일반적 방법 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 1-(2-다이메틸아미노-에틸)-3-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산.
ES-MS m/e (%): 466.0 (M+H+).
실시예 28
1-{1-[6-클로로-1-(3-플루오로-벤조일)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
일반적 방법 III에 따라서, 1-[1-(6-클로로-1Η-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온을 시판되는 3-플루오로-벤조일 클로라이드를 이용하여 아실화시켜 표제 화합물을 생성하였다.
ES-MS m/e (%): 517.4 (M+H+).
실시예 29
1-(1-{6-클로로-1-[2-(3-플루오로-페닐)-2-옥소-에틸]-1H-인돌-3-카보닐}-피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
일반적 방법 II에 따라서, 1-[1-(6-클로로-1Η-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온을 시판되는 2-브로모-1-(3-플루오로-페닐)-에탄온을 이용하여 알킬화시켜 표제 화합물을 생성하였다.
ES-MS m/e (%): 531.3 (M+H+).
실시예 30
1-{1-[6-클로로-1-(2-플루오로-벤조일)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
일반적 방법 III에 따라서, 1-[1-(6-클로로-1Η-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온을 시판되는 2-플루오로-벤조일 클로라이드로 아실화시켜 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 517.4 (M+H+).
실시예 31
1-{1-[6-클로로-1-(2,3-다이플루오로-벤조일)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
일반적 방법 III에 따라서, 1-[1-(6-클로로-1Η-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4- 일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온을 시판되는 2,3-다이플루오로-벤조일 클로라이드로 아실화시켜 표제 화합물을 생성하였다.
ES-MS m/e (%): 535.4 (M+H+).
실시예 32
1-{1-[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
일반적 방법 IV에 따라서, 1-[1-(6-클로로-1Η-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온을 시판되는 3,5-다이플루오로-벤젠설포닐 클로라이드로 설포닐화시켜 표제 화합물을 생성하였다.
ES-MS m/e (%): 571.4 (M+H+).
실시예 33
1-{1-[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로-벤질)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
일반적 방법 II에 따라서, 1-[1-(6-클로로-1Η-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온을 시판되는 1-클로로메틸-3,5-다이플루오로-벤젠으로 알킬화시켜 표제 화합물을 생성하였다. ES-MS m/e (%): 521.4 (M+H+).
실시예 34
1-{1-[6-클로로-1-(3-플루오로-벤질)-1H-인돌-3-카보닐-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
일반적 방법 II에 따라서, 1-[1-(6-클로로-1Η-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온을 시판되는 1-클로로메틸-3-플루오로-벤젠으로 알킬화시켜 표제 화합물을 생성하였다.
ES-MS m/e (%): 503.4 (M+H+).
실시예 35
1-(1-{6-클로로-1-[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-2-옥소-에틸]-1H-인돌-3-카보닐}-피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
일반적 방법 II에 따라서, 1-[1-(6-클로로-1Η-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온을 시판되는 2-클로로-1-(2,5-다이플루오로-페닐)-에탄온으로 알킬화시켜 표제 화합물을 생성하였다.
ES-MS m/e (%): 549.4 (M+H+).
실시예 36
1-(1-{6-클로로-1-[2-(2,4-다이플루오로-페닐)-2-옥소-에틸]-1H-인돌-3-카보닐}-피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
일반적 방법 II에 따라서, 1-[1-(6-클로로-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온을 시판되는 2-클로로-1-(2,4-다이플루오로-페닐)-에탄온으로 알킬화시켜 표제 화합물을 생성하였다.
ES-MS m/e (%): 549.4 (M+H+).
실시예 37
1-{1-[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로-벤조일-1H-인돌-3-카보닐-피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
일반적 방법 III에 따라서, 1-[1-(6-클로로-1Η-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온과 시판 중인 3,5-다이플루오로-벤조일 클로라이드로 아실화시켜 표제 화합물을 생성하였다.
ES-MS m/e (%): 535.4 (M+H+).
실시예 38
1-(1-{6-클로로-1-[2-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-에틸]-1H-인돌-3-카보닐}-피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
일반적 방법 II에 따라서, 1-[1-(6-클로로-1Η-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온을 시판되는 2-클로로-1-(2-플루오로-페닐)-에탄온으로 알킬화시켜 표제 화합물을 생성하였다.
ES-MS m/e (%): 531.4 (M+H+).
실시예 39
1-(1-{6-클로로-1-[2-(3,4-다이플루오로-페닐)-2-옥소-에틸]-1H-인돌-3-카보닐}-피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
일반적 방법 II에 따라서, 1-[1-(6-클로로-1Η-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온을 시판되는 2-클로로-1-(3,4-다이플루오로-페닐)-에탄온으로 알킬화시켜 표제 화합물을 생성하였다.
ES-MS m/e (%): 549.4 (M+H+).
실시예 40
1-{1-[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로-페닐)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
a) 1-[6- 클로로 -1-(3,5- 다이플루오로 - 페닐 )-1Η-인돌-3-일]-2,2,2- 트라이플루오로 -에탄온
CH2Cl2(0.4nM 분자체의 존재 시) 중의 1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트라이플루오로-에탄온(미국 특허 제 2004067939 호에 기재되어 있음)의 용액에 무수의 Cu(OAc)2(2 당량), 3, 5-다이플루오로페닐보론산(3 당량) 및 피리딘(4 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 공기 대기 하에서 상온에서 16 시간 동안 교반하고, 데칼라이트(decalite)로 여과하고, CH2Cl2로 세척하고 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피(헥산/EtOAc: 9:1)로 표제 화합물을 71% 수율로 생성하였다.
ES-MS m/e (%): 360.0 (M+H+).
b) 6-클로로-1-(3,5-다이플루오로-페닐)-1H-인돌-3-카복실산
3N NaOH 수용액 중의 1-[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로-페닐)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트라이플루오로-에탄온 현탁액을 70℃에서 48 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2로 세척한 후, 수상을 pH 1로 산성화하고 CH2Cl2로 추출하였다. 진공 하에서의 농축하여 표제 화합물을 70% 수율로 생성하였다.
ES-MS m/e (%): 306.0 (M-H+).
c) 1-{1-[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로-페닐)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
일반적 방법 I에 따라서, (시판되는) 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온을 6-클로로-1-(3,5-다이플루오로-페닐)-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제 화합물을 생성하였다.
ES-MS m/e (%): 507.0 (M+Η+).
실시예 41
1-{1-[6-클로로-1-(피페리딘-1-카보닐)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
1ml의 DMF 중의 30mg의 1-[1-(6-클로로-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온의 교반 용액에 1.1 당량의 NaH(오일 중 55%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고 1.2 당량의 피페리딘-1-카보닐 클로라이드를 첨가하였다. 조질 반응 혼합물을 제조용 HPLC로 정제하여 21mg의 표제 화합물을 노란색 분말로서 생성하였다.
ES-MS m/e (%): 506.4 (M+H+).
실시예 42
1-{1-[6-클로로-1-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-3-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
1ml의 DMF 중의 30mg의 1-[1-(6-클로로-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온의 교반 용액에 1.1 당량의 NaH(오일 중 55%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고 1.2 당량의 2-클로로-1-피페리딘-1-일-에탄온을 첨가하였다. 조질 반응 혼합물을 제조용 HPLC로 직접 정제하여 4mg의 표제 화합물을 백색 분말로서 생성하였다.
ES-MS m/e (%): 645.0 (M+H+).
실시예 43
2-{6-클로로-3-[4-(3-다이에틸카바모일메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-인돌-1-일}-N,N-다이에틸-아세트아마이드
1ml의 DMF 중의 30 mg의 1-[1-(6-클로로-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온의 교반 용액에 1.1 당량의 NaH(오일 중 55%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고 1.2 당량의 2-클로로-N,N-다이에틸-아세트아마이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 제조용 HPLC로 정제하여 6 mg의 표제 화합물을 백색 분말로서 생성하였다.
ES-MS m/e (%): 621.0 (M+H+).
실시예 44
1-(1-{6-클로로-1-[2-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-옥소-에틸]-1H-인돌-3-카보닐}-피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
일반적 방법 II에 따라서, 1-[1-(6-클로로-1Η-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4- 일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온을 시판되는 2-클로로-1-(3,5-다이플루오로-페닐)-에탄온으로 알킬화시켜 표제 화합물을 생성하였다.
ES-MS m/e (%): 549.4 (M+H+).
실시예 45
1-(1-{6-클로로-1-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-2-옥소-에틸]-1H-인돌-3-카보닐}-피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
일반적 방법 II에 따라서, 1-[1-(6-클로로-1Η-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온을 2-브로모-1-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에탄온(문헌 [Journal of Medicinal Chemistry (1992), 35(14), 2617-26]에 개시되어 있음)으로 알킬화시켜 표제 화합물을 생성하였다.
ES-MS m/e (%): 594.4 (M+H+).
실시예 46
2-{6-클로로-3-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드
1ml의 DMF 중의 30 mg의 1-[1-(6-클로로-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온의 교반 용액에 1.1 당량의 NaH(오일 중 55%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고 1.2 당량의 2-클로로-N,N-다이메틸-아세트아마이드를 첨가하였다. 조질 반응 혼합물을 제조용 HPLC로 정제하여 10 mg의 표제 화합물을 백색 분말로서 생성하였다.
ES-MS m/e (%): 480.5 (M+H+).
실시예 47
2-{6-클로로-5-메틸-3-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드
a) 1-(6-클로로-5-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트라이플루오로-에탄온
문헌 [J. Med. Chem. 1991, 34, 140]에 개시된 방법을 이용하여, 0.250g(0.002mol)의 6-클로로-5-메틸-1H-인돌로부터 0.38g(96%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다.
b) 2-[6-클로로-5-메틸-3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아마이드
0℃에서 10ml의 DMF 중의 1-(6-클로로-5-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트라이플루오로-에탄온(0.38g)의 교반 용액에 64 mg(1.1 당량)의 NaH(오일 중 60%)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고 0.16ml(1.1 당량)의 다이메틸아미노-아세틸 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 1 시간 교반한 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 300 mg(60%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 생성하였다.
c) 6-클로로-1-다이메틸카바모일메틸-5-메틸-1H-인돌-3-카복실산
문헌 [J. Med. Chem. 1991, 34, 140]에 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여, 0.280g의 2-[6-클로로-5-메틸-3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-인돌-1-일]- N,N-다이메틸-아세트아마이드로부터 0.18g(76%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다.
d) 2-{6-클로로-5-메틸-3-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드
일반적 방법 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(시판 중)
- 산: 6-클로로-1-다이메틸카바모일메틸-5-메틸-1H-인돌-3-카복실산.
ES-MS m/e (%): 494.5 (M+H+).
실시예 48
2-{5,6-다이클로로-3-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드
a) 1-(5,6-다이클로로-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트라이플루오로-에탄온
문헌 [J. Med. Chem. 1991, 34, 140]에 개시된 방법을 이용하여, 0.120g(0.64mmol)의 5,6-다이클로로-1H-인돌로부터 0.11g(59%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다.
b) 2-[5,6-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아마이드
0℃에서 3ml의 DMF 중의 1-(5,6-다이클로로-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트라이플루오로-에탄온(0.11g)의 교반 용액에 18 mg(1.05 당량)의 NaH(오일 중 60%)을 첨가하 였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 0.04ml(1.0 당량)의 다이메틸아미노-아세틸 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 1 시간 교반하고 나서, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 112 mg(78%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 생성하였다.
c) 5,6-다이클로로-1-다이메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산
문헌 [J. Med. Chem. 1991, 34, 140]에 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여, 0.112g의 2-[5,6-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아마이드로부터 0.047g(49%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다.
d) 2-{5,6-다이클로로-3-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드
일반적 방법 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(시판 중)
- 산: 5,6-다이클로로-1-다이메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산.
ES-MS m/e (%): 515.3 (M+H+).

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112008012476215-PCT00021
    상기 식에서,
    점선은 존재하지 않거나 이중결합이고;
    R1은 H; CN으로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬; 하나 이상의 B로 임의적으로 치환된 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 설포닐아릴; -(CH2)m-Ra(여기서, Ra는 CN; ORi; NRiRii; 하나 이상의 B로 임의적으로 치환된 C3-6-사이클로알킬, 4 내지 7원-헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이다); 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb 또는 -(CH2)n-(SO2)-Rb(여기서, Rb는 C1-6-알킬; C1-6-알콕시; C3-6-사이클로알킬; -(CH2)m-NRiiiRiv; NRiRii; 하나 이상의 B로 임의적으로 치환된 C3-6-사이클로알킬, 4 내지 7원-헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이다)이거나; 또는
    R1 및 R3은 이들이 결합한 인돌 고리와 함께 =O로 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    R2는 H; OH; 할로; CN; 니트로; -NRiiiRiv로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬; C1-6-알콕시; -O-CH2-C2-6-알케닐; 또는 벤질옥시 중 하나 이상이거나; 또는
    두 개의 R2가 이들이 결합한 인돌 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교결합을 형성할 수 있고;
    R3은 H; 할로; -(CO)-Rc(여기서, Rc는 C1-6-알킬; -(CH2)n-NRiRii; -(CH2)n-NRiiiRiv; C1-6-알킬로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이다); 또는 할로, -O(CO)-C1-6-알킬 또는 -NH(CO)Rd(여기서, Rd는 할로 또는 니트로로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬이거나, 또는 Rd는 할로, 니트로, C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알킬로 임의적으로 치환된 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이다)로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬 또는 아릴이고;
    R4는 H, 할로, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시 중 하나 이상이거나, 또는 두 개의 R4는 이들이 결합한 페닐 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교결합을 형성할 수 있고;
    R5는, 점선이 존재하지 않으면 H, C1-6-알킬, -(CH2)m-NRiRii, 아릴 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb(여기서, Rb는 NRiRii 또는 4 내지 7원-헤테로사이클로알킬이다)이고, 점선이 이중결합이면 존재하지 않고;
    R6은, 점선이 이중결합인 경우, 존재하지 않고;
    R7은 H, Cl 또는 NReRf(여기서, Re 및 Rf는 H 또는 C1-6-알킬이거나 또는 Re 및 Rf는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C1-6-알킬로 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다)이거나;
    또는 R6 및 R7은, 점선이 존재하지 않는 경우, 함께 C=O기를 형성하고;
    B는 할로; CN; NRiRii; CN, 할로, 또는 C1-6-알콕시로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬; C1-6-알콕시; C1-6-할로알콕시; C3-6-사이클로알킬; -C(O)O-C1-6-알킬; -C(O)NRiRii; -C(O)-C1-6-알킬; -S(O)2-C1-6-알킬; -S(O)2-NRiRii; (CRiiiRiv)n-페닐 또는 (CRiiiRiv)n-5 또는 6원 헤테로아릴이되, 여기서 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 잔 기는 할로; CN; NRiRii; CN 또는 C1-6-알콕시로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬; C1-6-알콕시; C1-6-할로알콕시; C3-6-사이클로알킬; -C(O)O-C1-6-알킬; -C(O)-NRiRii; -C(O)-C1-6-알킬; -S(O)2-C1-6-알킬; 및 -S(O)2-NRiRii로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환되고;
    Ri 및 Rii는 H, C1-6-알킬, C1-6-알킬-NRiiiRiv, -(CO)O-C1-6-알킬, -C(O)-NRiiiRiv, -C(O)-C1-6-알킬, -S(O)2-C1-6-알킬 또는 -S(O)2-NRiiiRiv이고;
    Riii 및 Riv는 H 또는 C1-6-알킬이고;
    m은 1 내지 6이고;
    n은 0 내지 4이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    점선이 존재하지 않거나 이중결합이고;
    R5가 점선이 존재하지 않으면 H, C1-6-알킬, -(CH2)m-NRiRii 또는 아릴이고, 점선이 이중결합이면 존재하지 않고;
    R1, R2, R3, R4, R6 및 R7이 상기 제 1 항에서 정의된 바와 같은
    화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    점선이 존재하지 않거나 이중결합이고;
    R1이 H; CN 또는 C1-6-알콕시로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬; 아릴; 5 또는 6원 헤테로아릴; 설포닐아릴; -(CH2)m-Ra(여기서, Ra는 C3-6-사이클로알킬, 5 또는 6원-헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이되 이들은 할로; CN; C1-6-알킬; C1-6-알콕시; C1-6-할로알콕시; -C(O)O-C1-6-알킬; 및 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 또는 C1 -6-알콕시로 임의적으로 치환된 페닐로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된다); -(CH2)m-NRiRii; 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb(여기서, Rb는 아릴 또는 5 또는 6원-헤테로사이클로알킬이다)이고;
    R2가 H, 할로, CN, 니트로, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, -O-CH2-C2-6-알케닐 또는 벤질옥시 중 하나 이상이거나, 또는 두 개의 R2가 이들이 결합한 인돌 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교결합을 형성할 수 있고;
    R3이 H; 할로; -(CO)-Rc(여기서, Rc는 C1-6-알킬; C1-6-알킬로 임의적으로 치환 된 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬; 또는 -(CH2)nNRiRii이다); 또는 -O(CO)-C1-6-알킬 또는 -NH(CO)Rd(여기서, Rd는 할로 또는 니트로로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬이거나, 또는 Rd는 할로, 니트로, C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알킬로 임의적으로 치환된 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이다)로 임의적으로 치환되는 C1-6-알킬 또는 아릴이고;
    R4가 H, 할로, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시 중 하나 이상이거나, 또는 두 개의 R4가 이들이 결합한 페닐 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교결합을 형성할 수 있고;
    R5가, 점선이 존재하지 않으면 H, C1-6-알킬, -(CH2)m-NRiRii 또는 아릴이고, 점선이 이중결합이면 존재하지 않고;
    R6이, 점선이 이중결합이면 존재하지 않고;
    R7이 H, Cl 또는 NReRf(여기서, Re 및 Rf는 H 또는 C1-6-알킬이거나 또는 Re 및 Rf는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성한다)이거나,
    또는 R6 및 R7이, 점선이 존재하지 않는 경우, 함께 C=O기를 형성하고;
    Ri 및 Rii가 H, C1-6-알킬 또는 -(CO)O-C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    m이 1 내지 6이고;
    n이 0 내지 4인
    화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물:
    화학식 Ia
    Figure 112008012476215-PCT00022
    상기 식에서,
    R1 내지 R4 및 R7은 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1이 H; CN 또는 C1-6-알콕시로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬; 아릴; 5 또는 6원 헤테로아릴; 설포닐아릴; -(CH2)m-Ra(여기서, Ra는 C3-6-사이클로알킬, 5 또는 6원-헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 이들은 할로; CN; C1-6-알킬; C1-6-알콕시; C1-6-할로알콕시; -C(O)O-C1-6-알킬; 및 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의적으로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된다); -(CH2)m-NRiRii; 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb(여기서, Rb는 아릴 또는 5 또는 6원-헤테로사이클로알킬이다)이고;
    R2가 H, 할로, CN, 니트로, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, -O-CH2-C2-6-알케닐 또는 벤질옥시 중 하나 이상이거나, 또는 두 개의 R2가 이들이 결합한 인돌 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교결합을 형성할 수 있고;
    R3이 H; 할로; -(CO)-Rc(여기서, Rc는 C1-6-알킬; C1-6-알킬로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬; 또는 -(CH2)NRiRii이다); -O(CO)-C1-6-알킬로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬 또는 아릴; 또는 -NH(CO)Rd(여기서, Rd는 할로 또는 니트 로로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬이거나, 또는 Rd는 할로, 니트로, C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알킬로 임의적으로 치환된 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이다)로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬 또는 아릴이고;
    R4가 H, 할로, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시 중 하나 이상이거나, 또는 두 개의 R4가 이들이 결합한 페닐 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교결합을 형성할 수 있고;
    R7이 H, Cl 또는 NReRf(여기서, Re 및 Rf는 H 또는 C1-6-알킬이거나 또는 Re 및 Rf는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C1-6-알킬로 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성한다)이고;
    Ri 및 Rii가 H, C1-6-알킬 또는 -(CO)O-C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    m이 1 내지 6이고;
    n이 0 내지 4인
    화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R1이 H; CN으로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬; -(CH2)m-Ra(여기서, Ra는 아릴이되, 이는 할로, CN, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, -C(O)O-C1-6-알킬, 및 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의적으로 치환된 페닐로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된다)이고;
    R2가 H, 할로, 또는 C1-6-알콕시 중 하나 이상이고;
    R3이 H; -(CO)-Rc(여기서, Rc는 C1-6-알킬, 또는 C1-6-알킬로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이다); 또는 C1-6-알킬이고;
    R4가 H이고;
    R7이 Cl 또는 NReRf(여기서, Re 및 Rf는 H 또는 C1-6-알킬이거나, 또는 Re 및 Rf는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C1-6-알킬로 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성한다)이고;
    m이 1 내지 6인
    화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 6 항에 있어서,
    하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 Ia의 화합물:
    (1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-클로로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온;
    (1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조이미다졸-1-일]-피페리딘-1-일}-메탄온;
    (1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-모폴린-4-일-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온;
    (1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-피페리딘-1-일-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온;
    [4-(2-클로로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-메탄온;
    [4-(2-다이메틸아미노-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-(2-메틸-1H-인돌-3-일) -메탄온; 및
    [4-(2-메틸아미노-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-메탄온.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib의 화합물:
    화학식 Ib
    Figure 112008012476215-PCT00023
    상기 식에서,
    R1 내지 R5는 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R1이 H; CN 또는 C1-6-알콕시로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬; 아릴; 5 또는 6원 헤테로아릴; 설포닐아릴; -(CH2)m-Ra(여기서, Ra는 C3-6-사이클로알킬, 5 또는 6원-헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 이들은 할로, CN, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, -C(O)O-C1-6-알킬, 및 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의적으로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된다); -(CH2)m-NRiRii; 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb 또는 -(CH2)n-(SO2)-Rb(여기서, Rb는 NRiRii; 또는 4 내지 7원-헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 이들은 하나 이상의 할로; CN, 할로 또는 C1-6-알콕시로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬; C1-6-알콕시; C1-6-할로알콕시; 또는 (CRiiiRiv)n-페닐로 임의적으로 치환된다)이고;
    R2가 H, 할로, CN, 니트로, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, -O-CH2-C2-6-알케닐 또는 벤질옥시 중 하나 이상이거나, 또는 두 개의 R2가 이들이 결합한 인돌 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교결합을 형성할 수 있고;
    R3이 H; 할로; -(CO)-Rc(여기서, Rc는 C1-6-알킬; C1-6-알킬로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬; 또는 -(CH2)NRiRii이다); -O(CO)-C1-6-알킬로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬 또는 아릴; 또는 -NH(CO)Rd(여기서, Rd는 할로 또는 니트로로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬이거나, 또는 Rd는 할로, 니트로, C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알킬로 임의적으로 치환된 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이다)로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬 또는 아릴이고;
    R4가 H, 할로, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시 중 하나 이상이거나, 또는 두 개의 R4가 이들이 결합한 페닐 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교결합을 형성할 수 있 고;
    R5가 H, C1-6-알킬, -(CH2)m-NRiRii, 아릴, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb(여기서, Rb는 NRiRii 또는 4 내지 7원-헤테로사이클로알킬이다)이고;
    Ri 및 Rii가 H, C1-6-알킬 또는 -(CO)O-C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Riii 및 Riv가 H 또는 C1-6-알킬이고;
    m이 1 내지 6이고;
    n이 0 내지 4인
    화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R1이 H; CN으로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬; -(CH2)m-Ra(여기서, Ra는 아릴이되, 이는 할로, CN, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, -C(O)O-C1-6-알킬, 및 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의적으로 치환된 페닐로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된다); -(CH2)m-NRiRii; 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb 또는 -(CH2)n-(SO2)-Rb(여기서, Rb는 NRiRii; 또는 4 내지 7원- 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 이들은 할로; CN, 할로 또는 C1-6-알콕시로 임의적으로 치환된 C1-6-알킬; C1-6-알콕시; C1-6-할로알콕시 또는 (CRiiiRiv)n-페닐 중 하나 이상으로 임의적으로 치환된다)이고;
    R2가 H, 할로 또는 C1-6-알콕시 중 하나 이상이고;
    R3이 H; -(CO)-Rc(여기서, Rc는 C1-6-알킬 또는 C1-6-알킬로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이다); 또는 C1-6-알킬이고;
    R4가 H이고;
    R5가 H, C1-6-알킬, -(CH2)m-NRiRii, 아릴 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb(여기서, Rb는 NRiRii 또는 4 내지 7원-헤테로사이클로알킬이다)이고;
    Ri 및 Rii가 H, C1-6-알킬 또는 -(CO)O-C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Riii 및 Riv가 H 또는 C1-6-알킬이고;
    m이 1 내지 6이고;
    n이 0 내지 4인
    화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 10 항에 있어서,
    하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 Ib의 화합물:
    1-[1-(1-벤질-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-{1-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카보닐]피페리딘-4-일}-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
    1-[1-(2-메틸-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-[1-(1-아이소프로필-6-메톡시-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-[1-(6-플루오로-1-아이소프로필-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-[1-(6-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-[1-(1-아이소프로필-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-[1-(1-메틸-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-[1-(1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2- 온;
    1-{1-[2-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-[1-(6-클로로-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-[1-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-[1-(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-3-(2-다이메틸아미노-에틸)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    {6-클로로-3-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-인돌-1-일}-아세토니트릴;
    1-{1-[2-(2-메틸-뷰티릴)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-[1-(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-[1-(1-벤질-6-클로로-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-[1-(1-사이클로헥실메틸-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-{1-[6-클로로-1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4- 일}-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-[1-(6-클로로-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-3-(2-다이메틸아미노-에틸)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-{1-[6-클로로-1-(3-플루오로-벤조일)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{6-클로로-1-[2-(3-플루오로-페닐)-2-옥소-에틸]-1H-인돌-3-카보닐}-피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-{1-[6-클로로-1-(2-플루오로-벤조일)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-{1-[6-클로로-1-(2,3-다이플루오로-벤조일)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-{1-[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-{1-[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로-벤질)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-{1-[6-클로로-1-(3-플루오로-벤질)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{6-클로로-1-[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-2-옥소-에틸]-1H-인돌-3-카보닐}-피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{6-클로로-1-[2-(2,4-다이플루오로-페닐)-2-옥소-에틸]-1H-인돌-3-카보 닐}-피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-{1-[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로-벤조일)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{6-클로로-1-[2-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-에틸]-1H-인돌-3-카보닐}-피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{6-클로로-1-[2-(3,4-다이플루오로-페닐)-2-옥소-에틸]-1H-인돌-3-카보닐}-피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-{1-[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로-페닐)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-{1-[6-클로로-1-(피페리딘-1-카보닐)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-{1-[6-클로로-1-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-3-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    2-{3-[1-(6-클로로-1-다이에틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일}-N,N-다이에틸-아세트아마이드;
    1-(1-{6-클로로-1-[2-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-옥소-에틸]-1H-인돌-3-카보닐}-피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{6-클로로-1-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-2-옥소-에틸]-1H-인돌-3-카보닐}-피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    2-{6-클로로-3-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘- 1- 카복실]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
    2-{6-클로로-5-메틸-3-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
    2-{5,6-다이클로로-3-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드.
  12. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112008012476215-PCT00024
    화학식 III
    Figure 112008012476215-PCT00025
    상기 식에서,
    R1 내지 R7은 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  13. 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 R1-X의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 IV
    Figure 112008012476215-PCT00026
    상기 식에서,
    R1 내지 R7은 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  14. 하기 화학식 Ia1의 화합물을 화학식 HNReRf의 아민과 반응시켜 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 4 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법:
    화학식 Ia1
    Figure 112008012476215-PCT00027
    상기 식에서,
    R7은 NReRf이고 R1 내지 R4는 제 4 항에서 정의된 바와 같다.
  15. 하기 화학식 Ib1의 화합물을 POCl3와 반응시켜 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 4 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법:
    화학식 Ib1
    Figure 112008012476215-PCT00028
    상기 식에서,
    R1 내지 R4는 제 4 항에서 정의된 바와 같고, R7은 Cl이다.
  16. 하기 화학식 Ib1의 화합물을 화학식 R5-X의 화합물과 반응시켜 화학식 Ib의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 8 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ib의 화합물의 제조 방법:
    화학식 Ib1
    Figure 112008012476215-PCT00029
    상기 식에서,
    R1 및 R5는 H가 아니고, R2 내지 R4는 제 8 항에서 정의된 바와 같다.
  17. 제 12 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법으로 얻을 수 있는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    월경곤란증, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 분비이상, 간경화증, 신증후군, 강박 장애, 불안 및 우울 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    월경곤란증, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 분비이상, 간경화증, 신증후군, 강박 장애, 불안 및 우울 장애에 유용한 약학적 조성물.
  21. 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물의 용도.
  22. 제 21 항에 있어서,
    약제가 월경곤란증, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 분비이상, 간경화증, 신증후군, 강박 장애, 불안 및 우울 장애에 유용한 용도.
  23. 상기 본원에 기술된 바와 같은 발명.
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