CN103403004A - 作为离子通道调节剂的吡咯并吡嗪-螺环哌啶酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用作离子通道抑制剂的吡咯并吡嗪-螺环哌啶酰胺化合物。本发明还提供包括本发明的化合物的可药用组合物及使用该组合物治疗各种病症的方法。

Description

作为离子通道调节剂的吡咯并吡嗪-螺环哌啶酰胺
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年2月2日提交的美国临时专利申请序号61/438,685、2011年2月9日提交的61/440,987的优先权、和2011年6月10日提交的61/495,538的优先权，将所有申请的全部内容并入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及用作离子通道抑制剂的化合物。本发明还提供包含本发明化合物的可药用组合物，及使用该组合物治疗多种病症的方法。
背景技术
疼痛是一种保护机制，其使得健康动物避免组织损伤和防止受伤组织的进一步损伤。但是，在许多情况中，疼痛持续至不再有用，或者患者将受益于疼痛抑制。据认为电压-门控钠通道在疼痛信号传导中起关键作用。该信念是基于这些通道在正常生理学中的已知作用，由钠通道基因突变所引起的病理学状态，在疾病动物模型中的临床前作用，以及已知钠通道调节剂的临床有用性(Cummins，T.R.，Sheets，P.L.，and Waxman，S.G.，The roles of sodium channels in nociception：Implications for mechanisms of pain.Pain131(3)，243(2007)；England，S.，Voltage-gated sodium channels：the search forsubtype-selective analgesics.Expert Opin Investig Drugs17(12)，1849(2008)；Krafte，D.S.and Bannon，A.W.，Sodium channels andnociception：recent concepts and therapeutic opportunities.Curr OpinPharmacol8(1)，50(2008))。
电压-门控钠通道(NaV)是电信号传导的关键生物学介质。NaV是许多可兴奋细胞类型(例如神经元、骨胳肌细胞、心肌细胞)的动作电位的快速上升行程的主要介质，且因此是那些细胞中信号传导起始的关键(Hille，Bertil，Ion Channels of Excitable Membranes，Third ed.(Sinauer Associates，Inc.，Sunderland，MA，2001))。由于NaV在神经元信号传导的起始和传播中所起的作用，因此降低NaV电流的拮抗剂可以防止或减少神经信号传导。因此，NaV通道很可能被认为病理学状况的靶点，其中预测降低兴奋性可减轻临床症状，比如疼痛、癫痫和一些心律失常(Chahine，M.，Chatelier，A.，Babich，O.，and Krupp，J.J.，Voltage-gated sodium channels in neurological disorders.CNSNeurol Disord Drug Targets7(2)，144(2008))。
NaV形成电压门控离子通道超家族的子家族，且包含9种同工型，称为NaV1.1-NaV1.9。该9种同工型的组织定位极大地不同。NaV1.4是骨骼肌的主要钠通道，且NaV1.5是心肌细胞的主要钠通道。NaV1.7、1.8和1.9主要位于周围神经系统，而NaV1.1、1.2、1.3和1.6是在中枢神经细胞和周围神经系统中所见的神经元通道。九种同工型的功能行为相似，但是其电压依赖性和动力学行为的特异性不同(C atterall，W.A.，Goldin，A.L.，和Waxman，S.G.，InternationalUnion of Pharmacology.XLVII.Nomenclature and structure-functionrelationships of voltage-gated sodium channels.Pharmacol Rev 57(4)，397(2005))。
NaV通道已经被确定为一些临床有用的减轻疼痛的药剂的主要靶标(Cummins，T.R.，Sheets，P.L.，and Waxman，S.G.，The roles ofsodium channels in nociception：Implications for mechanisms of pain.Pain131(3)，243(2007))。局部麻醉药物比如利多卡因通过抑制NaV通道阻断疼痛。这些化合物提供良好的局部疼痛减轻，但具有消除正常急性疼痛和感觉输入的缺点。全身给药这些化合物引起剂量限制性副作用，其一般归因于CNS中神经通道的阻断(恶心、镇静、意识错乱、共济失调)。也可以发生心脏副作用，并且实际上这些化合物也用作1类抗心律失常药，推测可能是由于心脏中NaV1.5通道受到阻断。已经证实有效减轻疼痛的其它化合物也表明通过钠通道阻断起作用，包括卡马西平、拉莫三嗪和三环抗抑郁药(Soderpalm，B.，Anticonvulsants：aspects of their mechanisms of action.Eur J Pain 6Suppl A，3(2002)；Wang，G.K.，Mitchell，J.，and Wang，S.Y.，Blockof persistent late Na+ currents by antidepressant sertraline andparoxetine.J Membr Biol 222(2)，79(2008))。这些化合物同样类似于使用局部麻醉剂所看到的副作用而剂量受限。预期仅仅特异性阻断对于伤害感受很重要的同工型的拮抗剂具有增加的功效，因为由阻断脱靶(off-target)通道引起的副作用的减少应该能够实现较高剂量给药，且因此更完全地阻断靶通道同工型。
已经特别地指出四种NaV同工型，NaV1.3、1.7、1.8和1.9是可能的疼痛靶点。在人类和啮齿类动物中，NaV1.3通常仅仅存在于在发育早期的背根神经节(DRG)的疼痛感觉神经元中，且在出生后不久丧失。然而，已经发现损坏神经的损伤导致NaV1.3通道返回DRG神经元中，并且这可有助于由于神经损伤(神经性疼痛)引起的各种慢性疼痛病症的异常疼痛信号传导。这些数据已提示NaV1.3的药物阻断可能是神经性疼痛的有效治疗。与该观点相反，在神经性疼痛的小鼠模型中，对小鼠中NaV1.3的全面基因剔除不会阻止异常性疼痛的发展(Nassar，M.A.et al.，Nerve injury induces robust allodynia andectopic discharges in NaV 1.3 null mutant mice.Mol Pain 2，33(2006))。其它通道的补偿变化是否允许NaV1.3剔除小鼠的正常神经性疼痛仍然未知，但是已经报道了NaV1.1的剔除会导致NaV1.3的急剧上调。NaV1.3剔除的反作用可以解释这些结果。
NaV1.7、1.8和1.9在DRG神经元中高度表达，包括轴突构成C-纤维和Aδ神经纤维的神经元，所述C-纤维和Aδ神经纤维被认为载有来自伤害感受未端至中枢神经的大部分疼痛信号。类似于NaV1.3，在神经损伤之后NaV1.7的表达增加，且可造成神经性疼痛状况。NaV1.7、1.8和1.9在伤害感受器中的定位导致减少穿过这些通道的钠电流可能减轻疼痛的假设。实际上，减少这些通道的水平的特定介入已在疼痛动物模型中证实有效。
通过多种不同技术特定地减少啮齿类动物中NaV1.7会导致模型动物中可观察疼痛的行为减少。注射病毒反义NaV1.7cDNA构建体可极大的减少由炎症或机械性损伤引起的正常疼痛反应(Yeomans，D.C.et al.，Decrease in inflammatory hyperalgesia by herpesvector-mediated knockdown of NaV 1.7 sodium channels in primaryafferents.Hum Gene Ther16(2)，271(2005))。同样，在小鼠模型中，对伤害感受器神经元子群中NaV1.7的基因剔除可减少急性和炎性疼痛(Nassar，M.A.et al.，Nociceptor-specific gene deletion reveals amajor role for NaV1.7(PN1)in acute and inflammatory pain.ProcNatl Acad Sci USA 101(34)，12706(2004))。对小鼠中NaV1.7的全面剔除导致动物在出生后第一天死亡。这些小鼠无法进食且这是推测的死亡原因。
在啮齿类动物模型中特定地减少NaV1.8通道的治疗有效地降低疼痛敏感性。通过鞘内注射反义寡聚脱氧核苷酸来阻断大鼠中NaV1.8可减少神经性疼痛行为，而使得急性疼痛感觉完好(Lai，J.et al.，Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of thetetrodotoxin-resistant sodium channel，NaV1.8.Pain95(1-2)，143(2002)；Porreca，F.et al.，A comparison of the potential role of thetetrodotoxin-insensitive sodium channels，PN3/SNS and NaN/SNS2，inrat models of chronic pain.Proc Natl Acad Sci USA96(14)，7640(1999))。小鼠中NaV1.8的全面基因剔除或表达神经元的NaV1.8的特定破坏极大地减少急性机械性、发炎性和内脏疼痛的感觉(Akopian，A.N.et al.，The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has aspecialized function in pain pathways.Nat Neurosci 2(6)，541(1999)；Abrahamsen，B.et al.，The cell and molecular basis of mechanical，cold，and inflammatory pain.Science 321(5889)，702(2008)；Laird，J.M.，Souslova，V.，Wood，J.N.，and Cervero，F.，Deficits in visceralpain and referred hyperalgesia in NaV1.8(SNS/PN3)-null mice.JNeurosci 22(19)，8352(2002))。与在大鼠中进行的反义试验相比，基因剔除小鼠似乎通常在神经损伤之后产生神经性疼痛行为(Lai，J.etal.，Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of thetetrodotoxin-resistant sodium channel，NaV1.8.Pain 95(1-2)，143(2002)；Akopian，A.N.et al.，The tetrodotoxin-resistant sodiumchannel SNS has a specialized function in pain pathWays.NatNeurosci 2(6)，541(1999)；Abrahamsen，B.et al.，The cell andmolecular basis of mechanical，cold，and inflammatory pain.Science321(5889)，702(2008)；Laird，J.M.，SousloVa，V.，Wood，J.N.，andCervero，F.，Deficits in Visceral pain and referred hyperalgesia in NaV1.8(SNS/PN3)-null mice.JNeurosci22(19)，8352(2002))。
NaV1.9全面基因剔除小鼠对炎症诱导的疼痛的敏感性降低，但是仍然存在正常急性和神经性疼痛行为(Amaya，F.et al.，Thevoltage-gated sodium channel Na(V)1.9is an effector of peripheralinflammatory pain hypersensitiVity.JNeurosci26(50)，12852(2006)；Priest，B.T.et al.，Contribution of the tetrodotoxin-resistantvoltage-gated sodium channel NaV1.9 to sensory transmission andnociceptive behavior.Proc Natl Acad Sci USA 102(26)，9382(2005))。脊椎阻断NaV1.9对大鼠的疼痛行为没有明显的作用(Porreca，F.etal.，A comparison of the potential role of the tetrodotoxin-insensitivesodium channels，PN3/SNS and NaN/SNS2，in rat models of chronicpain.ProcNatl Acad Sci USA96(14)，7640(1999))。
对NaV通道在人体生理学和病理学专用作用的了解已通过发现和分析天然存在的人类突变而极大地发展NaV1.1and NaV1.2mutations result in various forms of epilepsy(Fujiwara，T.，Clinicalspectrum of mutations in SCN1A gene：severe myoclonic epilepsy ininfancy and related epilepsies.Epilepsy Res70增于1，S223(2006)；George，A.L.，Jr.，Inherited disorders of voltage-gated sodiumchannels.J Clin Invest115(8)，1990(2005)；Misra，S.N.，Kahlig，K.M.，and George，A.L.，Jr.，Impaired NaV1.2function and redueed cellsurface expression in benign familial neonatal-infantile seizures.Epilepsia49(9)，1535(2008))。NaV1.4的突变引起类似先天性肌强直症的肌肉病症(Vicart，S.，Sternberg，D.，Fontaine，B.，and Meola，G.，Human skeletal muscle sodium channelopathies.Neurol Sci26(4)，194(2005))。NaV1.5突变导致类似Brugada综合征和长QT综合征的心脏异常(Bennett，P.B.，Yazawa，K.，Makita，N.，and George，A.L.，Jr.，Molecular mechanism for an inherited cardiac arrhythmia.Nature376(6542)，683(1995)；Darbar，D.et al.，Cardiac sodium channel(SCN5A)variants associated with atrial fibrillation.Circulation117(15)，1927(2008)；Wang，Q.et al.，SCN5A mutations associated withan inherited cardiac arrhythmia，long QT syndrome.Cell 80(5)，805(1995))。
最新发现已证实编码NaV1.7通道的基因(SCN9A)的突变可引起疼痛增强和疼痛减少综合征。Waxman小组和其他人的研究已鉴别出至少15种突变，其导致穿过NaV1.7的电流增强且与主要先天性疼痛综合征有关。降低NaV1.7活化的阈值的突变引起遗传性红斑性肢痛病(IEM)。IEM患者表现出其手足异常灼痛。干扰NaV1.7的正常不活化性质的突变导致长时间钠电流，并且引起阵发性剧痛症(PEPD)。PEPD患者表现为眼周、下颌周(perimandibular)和直肠疼痛症状，该症状在在整个生命过程中发展(Drenth，J.P.et al.，SCN9A mutationsdefine primary erythermalgia as a neuropathic disorder of voltagegated sodium channels.J Invest Dermatol124(6)，1333(2005)；Estacion，M.et al.，NaV 1.7 gain-of-function mutations as a continuum：A1632E displays physiological changes associated witherythromelalgia and paroxysmal extreme pain disorder mutations andproduces symptoms of both disorders.J Neurosci28 (43)，11079(2008))。
最近，一些小组描述了在人类患者中NaV1.7无效突变(Ahmad，S.et al.，A stop codon mutation in SCN9A causes lack of painsensation.Hum Mol Genet 16(17)，2114(2007)；Cox，J.J.et al.，AnSCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain.Nature 444(7121)，894(2006)；Goldberg，Y.P.et al.，Loss-of-functionmutations in the NaV 1.7gene underlie congenital indifference to painin multiple human populations.Clin Genet71(4)，311(2007))。在所有的情况下，患者均显示出对疼痛的先天性淡漠。这些患者报告在任何情况下都没有疼痛。这些患者中许多会在童年早期遭受可怕的损伤，因为其并不会具有有助于预防组织损伤且产生合适的保护行为的保护性正常疼痛。除了痛觉显著丧失和嗅觉减少或不存在之外(Goldberg，Y.P.et al.，Loss-of-function mutations in the NaV 1.7 gene underliecongenital indifference to pain in multiple human populations.ClinGenet 71(4)，311(2007))，这些患者似乎完全正常。尽管NaV1.7通常在交感神经元(Toledo-Aral，J.J.et al.，Identification of PN1，apredominant voltage-dependent sodium channel expressed principallyin peripheral neurons.Proc Natl Acad Sci USA94(4)，1527(1997))和肾上腺嗜铬细胞(Klugbauer，N.，Lacinova，L.，Flockerzi，V.，andHofmann，F.，Structure and functional expression of a new member ofthe tetrodotoxin-sensitive voltage-activated sodium channel familyfrom human neuroendocrine cells.EMBO J14(6)，1084(1995))中高表达，这些NaV1.7无效患者没有显示出神经内分泌或交感神经功能异常的迹象。
引起疼痛的NaV1.7功能突变的获得与消除疼痛的NaV1.7功能突变的损失的结合提供了NaV1.7在人疼痛信号传导中其重要作用的强有力证据。NaV1.7-无效患者的相对良好健康状况指示NaV1.7的切除在这些患者中耐受性良好。
令人遗憾的是，目前使用的钠通道阻断剂对于上述疾病状况的功效在很大程度上受许多副作用的限制。这些副作用包括各种CNS紊乱，比如视力模糊、眩晕、恶心和镇静，以及更潜在地威胁生命的心律失常和心力衰竭。因此，仍然需要开发其他Na通道拮抗剂，优选具有较高功效和较少副作用的拮抗剂。
发明内容
现已发现本发明的本发明及其可药用组合物用作电压门控钠通道抑制剂。这些化合物具有通式I：
Figure BDA0000375660740000081
或其可药用盐。
这些化合物和可药用组合物用于治疗如下各种疾病、紊乱或病症或减轻其严重程度：包括，但不限于急性、慢性、神经性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经退化性疾病、精神病学病症比如焦虑和抑郁症、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌病症、共济失调、多发性硬化症、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、神经根疼痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重的或难治性疼痛、伤害性疼痛、爆发性疼痛、手术后疼痛或癌症疼痛。
发明详述
在一个方面，本发明提供式I的化合物：
Figure BDA0000375660740000091
或其可药用盐，
其中，每次出现时独立地为：
R1为H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、卤素、CN、NR8SO2R8、SO2R8、SR8、SOR8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、杂环烷基或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR8替代，或者两个R1结合在一起形成氧代基团，或3至7元稠合环烷基环，或3至7元螺环的环；
R2为H、C1-C8烷基、卤素、C1-C8卤代烷基、CN、OH、SO2R8、SR8、SOR8、CO2R8、CON(R8)2、COR8、SO2N(R8)2、CF3、CHF2、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、CF2或NR8替代；
R3为H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、CO2R8、COR8、COH、CON(R8)2、CF3、CH2CF3、CH2CHF2或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、CF2或NR8替代；
R4为H、C1-C8烷基、卤素、C3-C8环烷基，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR8替代，或2个R4结合在一起形成稠合的3至7元环烷基环；
R8为H、C1-C8烷基、CF3、C3-C8环烷基、氟代烷基、芳基、杂芳基或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR取代，或者2个R8与它们连接的原子结合在一起形成环；
R9为H、CF3、CO2R、OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、杂环烷基、N(R)2、NRCOR、CON(R)2、CN、卤素或SO2R；
R为H、C1-C8烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基或杂环烷基；
A为任选取代的芳基、杂芳基或杂环；
m为0至4的整数，包括端值；
n为0至3的整数，包括端值；以及
o为0至4的整数，包括端值。
在另一个方面，本发明提供式I的化合物或其可药用盐，其中每次出现时独立地为：
R1为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、CN、NR8SO2R8、SO2R8、SR8、SOR8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、杂环烷基或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR8替代，或两个R1结合在一起形成氧代基团，或3至7元稠合环烷基环，或3至7元螺环的环；
R2为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、CN、OH、SO2R8、SR8、SOR8、CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、CHF2或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、CF2或NR8替代；
R3为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、CO2R8、COR8、COH、CON(R8)2、CF3、CH2CF3、CH2CHF2或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR8替代；
R4为H、C1-C6烷基、卤素、C3-C8环烷基，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR8替代，或2个R4结合在一起形成稠合的3至7元环烷基环；
R8为H、C1-C6烷基、CF3、C3-C8环烷基或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR替代，或2个R8与它们连接的原子结合在一起形成环；
R9为H、CF3、CO2R、OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、杂环烷基、N(R)2、NRCOR、CON(R)2、CN或SO2R；
R为H、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基或杂环烷基；
A为任选取代的芳基、杂芳基或杂环；
m为0至4的整数，包括端值；
n为0至3的整数，包括端值；以及
o为0至4的整数，包括端值。
对于本发明来说，根据化学和物理手册(Handbook of Chemistryand Physics)第75版的元素周期表(Periodic Table of the Elements)CAS版鉴定化学元素。另外，有机化学的一般原理描述在“OrganicChemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999，and“March’s Advanced Organic Chemistry”，第5版，编辑：Smith，M.B.和March，J.，John Wiley & Sons，New York：2001中，将其全部内容并入本文作为参考。
如本文描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基取代，比如上述一般性阐述的或者如通过本发明的特定类别、亚类和种类示例的取代基。短语“任选取代的”可以与短语“取代的或未取代的”可互换地使用。如本文描述的，在式I中的变量R1-R9涵盖特定基团，比如例如烷基和芳基。除非另有说明，否则变量R1-R8的特定基团可以任选地被一个或多个下述取代基取代：卤素、氰基、氧代烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤代烷基和烷基。例如，烷基可以任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、氰基、氧代烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤代烷基和烷基。作为另外的实例，芳基基团可以任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、氰基、烷氧基、羟基、硝基、卤代烷基、和烷基。如本领域普通技术人员应当认识到，本发明所预想的取代基的组合为引起形成稳定的或化学上可行的化合物的组合。如本文使用的术语“稳定的”指当化合物经受允许其制备、检测和优选地其回收、纯化和用于本文公开的一个或多个目的的条件时基本上不会改变的化合物。在某些实施方案中，稳定化合物或化学上可行的化合物为当在水分或其它化学反应性条件不存在下，保持在40℃以下的温度下至少一周基本上不改变的化合物。当两个烷氧基结合同一原子或相邻原子时，两个烷氧基可以与它们结合的原子一起形成环。
通常，术语“取代的”无论之前是否有术语“任选的”，均指用指定取代基的基团置换给定结构中的氢基。特定取代基在上文定义和下文化合物及其实例的描述中描述。除非另有说明，否则任选取代的基团可以在该基团的每个可取代位置具有取代基，并且当任何给定结构的超过一个位置可以被超过一个选自指定基团的取代基取代，取代基在每个位置可以相同或不同。环取代基比如杂环烷基可以结合另一个环，比如环烷基，以形成螺-双环系统，例如两个环共用一个共同原子。如本领域普通技术人员应当认识到，本发明所预想的取代基的组合为引起形成稳定的或化学上可行的化合物的组合。
如本文使用的短语”至多”指零或等于或小于该短语之后数字的任何整数。例如，“至多3”意指0、1、2和3中任一个。
如本文使用的术语“脂肪族”、“脂肪族基”或“烃基”指完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元的直链(即，无支链的)或支链、取代的或未取代的烃链。除非另有说明，否则脂肪族基包含1-20个脂肪族碳原子。在某些实施方案中，脂肪族基包含1-10个脂肪族碳原子。在其它实施方案中，脂肪族基包含1-8个脂肪族碳原子。在仍然其它的实施方案中，脂肪族基包含1-6个脂肪族碳原子，并且在仍然其它实施方案中，脂肪族基包含1-4个脂肪族碳原子。合适的脂肪族基包括，但不限于直链或支链的、取代的或未取代的烷基、链烯基、炔基。术语“环脂族”或“环烷基”指完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元、但不是芳香族且具有连接分子其余部分的单一连接点的单环烃、二环烃或三环烃。在某些实施方案中，”环脂族”指完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元、但不是芳香族且具有连接分子其余部分的单一连接点的单环C3-C8烃或二环的C8-C12烃，其中所述双环系统的任何单独的环具有3-7个成员。
如本文使用的术语“吸电子基团”指相对于氢为负电性的原子或基团。参见，例如“Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，”Jerry March，第4版，John Wiley & Sons(1992)，例如，第14-16、18-19页等。示例性的这样的取代基包括卤素，比如Cl、Br或F，CN、COOH、CF3等。
除非另有说明，否则如本文使用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环脂肪族基”、“杂环烷基”或“杂环”指其中一个或多个环成员的一个或多个环原子独立地为所选杂原子的非芳香族、单环、二环或三环环系统。杂环的环可以是饱和的，或可以包含一个或多个不饱和键。在某些实施方案中，”杂环”、“杂环基”、“杂环脂肪族基”、“杂环烷基”或“杂环”基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员为独立地选自氧、硫、氮或磷的杂原子，并且环系统中个每个环包含3至7个环成员。
术语“杂原子”指氧、硫、氮、磷或硅(包括，氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式，或；杂环的环的可取代的氮，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
如本文使用的术语“不饱和的”指具有一个或多个不饱和单元但不是芳香族的部分。
如本文使用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”指通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子连接到主碳链的如之前定义的脂肪族基。如本文使用的烷氧基包括链烯氧基和炔氧基。
单独或在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中作为较大部分的一部分使用的术语“芳基”指总共有五至十四个环碳原子的单环、二环和三环环系统，其中该系统中至少一个环为芳香族，并且其中该系统中的每个环包含3至7个环碳原子。术语“芳基”可与术语“芳基环”可互换地使用。
单独或在“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”中作为较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”指总共有五至十四个环碳原子的单环、二环和三环环系统，其中该系统中至少一个环为芳香族，该系统中的至少一个环包含一个或多个杂原子，并且其中该系统中的每个环包含3至7个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳香族”可互换地使用。
术语“亚烷基链”指可以是完全饱和的或具有一个或多个不饱和单元且具有连接到分子其余部分的两个连接点的直链或支链碳链。
除非另有说明，否则本文描述的结构也意味着包括该结构的所有同分异构(例如对映异构、非对映异构、和几何学(或构象))形式；例如，每个不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何学(或构象)混合物都在本发明的范围之内。
除非另有说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围之内。因此，式I的化合物的互变异构体包括在本发明的范围之内。
另外，除非另有说明，本文描述的结构也意味着包括其不同仅仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，其中一个或多个氢原子被氘或氚替代或一个或多个碳原子被13C-或14C-富集的碳替代的式I的化合物在本发明的范围之内。这样的化合物用作例如分析工具、生物测定中的探针或改善治疗特性的钠通道阻断剂。
在各式和附图中，横切环且键合至R基团的线，比如在下式中，
意味着当化合价允许时，该R基团可以键合该环的任何碳，或(如果合适)杂原子比如N。
在如例如R1、R2、R3、R4、R5，R6或R7的术语定义之内，当CH2单元或可互换的亚甲基单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR8替代时，其意味着包括任何CH2单元，包括在末端甲基中的CH2。例如，-CH2CH2CH2SH在C1-C8烷基的定义之内，其中至多两个CH2单元可以被S替代，因为未端甲基的CH2单元已经被S替代。
在另一个实施方案中，本发明表征式I的化合物及所附定义，其中R1为C1-C8烷基或两个R1与它们连接的原子结合在一起形成3至7元稠合的环烷基或螺环的环。在另一个实施方案中，R1为CH3或两个R1结合在一起形成稠合的环己基环。
在另一个实施方案中，本发明表征式I的化合物及所附定义，其中R2为H、C1-C8烷基、卤素、CF3、CN、CON(R8)2或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、CF2或NR8替代。在另一个实施方案中，R2为COCF3、COtBu、Cl、COCH3、CF2CF3、CH2CF3、CF3、CN、Br、COCH(CH3)2、COCH2CH3、CH(OH)CF3、SO2CH3、
Figure BDA0000375660740000151
COPh、
Figure BDA0000375660740000152
或
在另一个实施方案中，本发明表征式I的化合物及所附定义，其中R3为H、C1-C8烷基、CO2R8、COR8、COH、CON(R8)2或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、CF2、S、SO、SO2或NR8替代。在另一个实施方案中，R3为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2OCH3、苄基、CH2CH(CH2)2、CH(CH2)2、环丁基、COCH3、CO2CH3、CO2CH2CH3、CH2CF3、CH2CHF2、COH、CON(CH3)2或CONHCH3。
在另一个实施方案中，本发明表征式I的化合物及所附定义，其中R4为H、卤素或C1-C8烷基。在另一个实施方案中，R4为H、F或CH3。
在另一个实施方案中，本发明表征式I的化合物及所附定义，其中m为0、1或2。在另一个实施方案中，n为0、1或2。在另一个实施方案中，O为0或1。
在另一个实施方案中，本发明表征式I的化合物及所附定义，其中A为
Figure BDA0000375660740000161
其中：
R5为H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、卤素、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR8替代；
R6为H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、卤素、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR8替代；
R7为H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、卤素、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、OSO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基或直链、支链或环状(C1-C8)-(R9)p，其中p为1或2且其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR8替代；或
R5与R6、或R6与R7在两次出现时都为C1-C8烷基，且与它们连接的碳一起形成包含至多2个杂原子的任选取代的环。
在另一个实施方案中，本发明表征式I的化合物及所附定义，其中R5为H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、OCF3、OCHF2、R9或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR7替代。在另一个实施方案中，R5为H、CH3、OCH3、OCF3、OPh、Ph、OCHF2或F。
在另一个实施方案中，本发明表征式I的化合物及所附定义，其中R6为H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、R9、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR8替代。在另一个实施方案中，R6为H、CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、CF3、CN、Ph、SO2CH3、OH、CH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、F、Cl、或CH2OH。
在另一个实施方案中，本发明表征式I的化合物及所附定义，其中R7为H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、SO2R8、OSO2R8、SO2N(R8)2、R9、或直链、支链或环状(C1-C8)-(R9)p，其中p为1或2且其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR8替代。在另一个实施方案中，R7为H、CH2CH3、tBu、Cl、F、OH、C(＝CH2)CH3、OC(＝CH2)CH3、OCH3、OCH2CH2CH2CH3、CH2OH、OCH2CH2OH、OCH2CH2CH2OH、OtBu、OCH(CH3)(CH2CH3)、OCH2C(CH3)2OH、C(CH3)2OH、CH2C(CH3)2OH、CH(OH)CH(CH3)2、C(CH3)2CH2OH、OCH2CH2CH(CH3)2、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2OCH3、
Figure BDA0000375660740000171
SO2CH3、SO2tBu、SO2CH2CH3、SO2CH2CH(CH3)2、SO2CH(CH3)2、
Figure BDA0000375660740000172
SO2NH(CH3)、SO2NH(CH(CH2)2)、SO2NH(CH2CH3)、SO2NH(CH(CH3)2)、SO2N(CH3)2、
Figure BDA0000375660740000173
Ph、OCH2CH2OCH3、CH(CH3)2、SO2N(CH2CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH2CH3、OPh、OCH2CH2CH2CH3、CH2OPh、
Figure BDA0000375660740000175
OCH2Ph、CH2CH2CH2CH2CH3、OCH2CH3、OCH2CH(CH3)2、CH2CH3、CH2Ph、
Figure BDA0000375660740000176
CCCH2OCH3、SO2CHF2、OCF3、
Figure BDA0000375660740000177
OCHF2、
Figure BDA0000375660740000178
CH2CH(CH3)2、OCH2tBu、
Figure BDA0000375660740000179
OCH2CF3、CH2OCH2CH2CF3、CH2OCH2CF3、SO2CF3、C(CH3)2CH2CH3、C(CH2CH3)3、CH(OCH2CF3)2、
Figure BDA0000375660740000182
CF3、OCH2C(CH3)2F、
Figure BDA0000375660740000183
Figure BDA0000375660740000184
CH(OH)CH2OCH2CF3、CH(OCH2CF3)CH2OH、OSO2CF3、
Figure BDA0000375660740000186
或OCH2CH2OCF3。
在另一个实施方案中，本发明表征式I的化合物及所附定义，其中A为
Figure BDA0000375660740000187
且选自：
Figure BDA0000375660740000188
Figure BDA0000375660740000191
Figure BDA0000375660740000201
Figure BDA0000375660740000211
Figure BDA0000375660740000221
Figure BDA0000375660740000231
在另一个实施方案中，本发明表征式I的化合物及所附定义，其中A为杂芳基或杂环。在另一个实施方案中，A为包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的单环杂芳基。在另一个实施方案中，A选自包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的二环杂芳基。
在另一个实施方案中，本发明表征式I的化合物及所附定义，其中A选自下述基团：
Figure BDA0000375660740000232
Figure BDA0000375660740000241
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有式IA：
Figure BDA0000375660740000251
其中：
R2为H、C1-C8烷基、卤素、C1-C8卤代烷基、CN、OH、SO2R8、SR8、SOR8、COR8、CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、CHF2或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、CF2或NR8替代；
R3为H、C1-C8烷基、CO2R8、COR8、COH、CON(R8)2、CF3或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、CF2、S、SO、SO2或NR8替代；
R6为H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、卤素、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR8替代；
R7为H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、卤素、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR8替代。
在另一个实施方案中，本发明表征式IA的化合物及所附定义，其中R2为H、COCF3、COtBu、Cl、COCH3、CF2CF3、CH2CF3、CF3、CN、Br、COCH(CH3)2、COCH2CH3、CH(OH)CF3、SO2CH3、
Figure BDA0000375660740000261
COPh、
Figure BDA0000375660740000262
或
Figure BDA0000375660740000263
在另一个实施方案中，本发明表征式IA的化合物及所附定义，其中R3为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CO2CH2CH3、CH2CON(CH3)2、CH2CONH2、CH2CN、苄基、环丁基、CH2CH(CH2)2、CH(CH2)2、CH2CF3、CH2CHF2、COCH3、COCH2CH3、CO2CH3、CO2CH2CH3、COH、CONH(CH3)2或CONHCH3。
在另一个实施方案中，本发明表征式IA的化合物及所附定义，其中R6为H、CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、CF3、CN、Ph、SO2CH3、OH、CH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、F、Cl或CH2OH。
在另一个实施方案中，本发明表征式IA的化合物及所附定义，其中R7为H、CH3、CH2CH3、tBu、Cl、F、OH、C(=CH2)CH3、OC(=CH2)CH3、OCH3、OCH2CH2CH2CH3、CH2OH、OCH2CH2OH、OCH2CH2CH2OH、OtBu、OCH(CH3)(CH2CH3)、OCH2C(CH3)2OH、C(CH3)2OH、CH2C(CH3)2OH、CH(OH)CH(CH3)2、C(CH3)2CH2OH、OCH2CH2CH(CH3)2、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2OCH3、
Figure BDA0000375660740000264
SO2CH3、SO2tBu、SO2CH2CH3、SO2CH2CH(CH3)2、SO2CH(CH3)2、
Figure BDA0000375660740000265
SO2NH(CH3)、SO2NH(CH(CH2)2)、SO2NH(CH2CH3)、SO2NH(CH(CH3)2)、SO2N(CH3)2、
Figure BDA0000375660740000266
OPh、Ph、
Figure BDA0000375660740000267
OCH2CH2OCH3、CH(CH3)2、SO2N(CH2CH2CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH2CH2CH2CH3、CH2OPh、
Figure BDA0000375660740000268
OCH2Ph、CH2CH2CH2CH2CH3、OCH2CH3、OCH2CH(CH3)2、CH2Ph、
Figure BDA0000375660740000269
CCCH2OCH3、SO2CHF2、OCF3、
Figure BDA00003756607400002610
OCHF2、CH2CH(CH3)2、OCH2tBu、
Figure BDA0000375660740000272
OCH2CF3、
Figure BDA0000375660740000273
Figure BDA0000375660740000274
CH2OCH2CH2CF3、CH2OCH2CF3、SO2CF3、C(CH3)2CH2CH3、C(CH2CH3)3、CH(OCH2CF3)2、
Figure BDA0000375660740000275
CF3、OCH2C(CH3)2F、
Figure BDA0000375660740000276
Figure BDA0000375660740000277
Figure BDA0000375660740000278
CH(OH)CH2OCH2CF3、CH(OCH2CF3)CH2OH、OSO2CF3、
Figure BDA0000375660740000279
或OCH2CH2OCF3。
在另一个实施方案中，本发明表征式IA的化合物及所附定义，其中R2为H、CF3、COCF3、COtBu、Cl、COCH3、CF2CF3、CH2CF3或CN；R3为H、CH2CH2OCH3、苄基、CH3、CH2CH3、CH2CH(CH2)2、环丁基、COCH3、CO2CH3、COH、CH(CH2)2、CH2CF3、CH2CHF2、CO2CH2CH3、CON(CH3)2或CONHCH3；R6为CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH2CH3、CH2OH、F或Cl；和R7为F、CH2CH3、tBu、OH、OCH3、OCH2CH2CH2CH3、OtBu、OCH(CH3)(CH2CH3)、OCH2CH2OH、OCH2CH2CH2OH、OCH2C(CH3)2OH、C(CH3)2OH、C(=CH2)CH3、OC(=CH2)CH3、CH2OH、C(CH3)2CH2OH、
Figure BDA00003756607400002710
OCH2CH2CH(CH3)2、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2OCH3、SO2CH3、SO2CH2CH3、SO2CH(CH3)2、
Figure BDA00003756607400002711
SO2NH(CH3)、SO2NH(CH(CH2)2)、SO2NH(CH2CH3)、SO2NH(CH(CH3)2)、SO2N(CH3)2或OCH2CH2OCF3。
在另一个实施方案中，本发明表征式IA的化合物及所附定义，其中
Figure BDA0000375660740000281
部分选自：
Figure BDA0000375660740000282
Figure BDA0000375660740000291
Figure BDA0000375660740000321
在另一个实施方案中，本发明表征式I的化合物，其中所述化合物选自表1：
Figure BDA0000375660740000331
Figure BDA0000375660740000341
Figure BDA0000375660740000351
Figure BDA0000375660740000361
Figure BDA0000375660740000371
Figure BDA0000375660740000381
Figure BDA0000375660740000391
Figure BDA0000375660740000401
Figure BDA0000375660740000411
Figure BDA0000375660740000421
Figure BDA0000375660740000431
Figure BDA0000375660740000441
Figure BDA0000375660740000471
Figure BDA0000375660740000481
Figure BDA0000375660740000501
Figure BDA0000375660740000511
Figure BDA0000375660740000521
Figure BDA0000375660740000531
Figure BDA0000375660740000541
Figure BDA0000375660740000551
Figure BDA0000375660740000571
Figure BDA0000375660740000581
Figure BDA0000375660740000591
Figure BDA0000375660740000611
Figure BDA0000375660740000621
Figure BDA0000375660740000641
Figure BDA0000375660740000651
Figure BDA0000375660740000661
Figure BDA0000375660740000671
Figure BDA0000375660740000681
Figure BDA0000375660740000691
Figure BDA0000375660740000701
Figure BDA0000375660740000711
Figure BDA0000375660740000721
Figure BDA0000375660740000731
Figure BDA0000375660740000741
Figure BDA0000375660740000751
Figure BDA0000375660740000771
Figure BDA0000375660740000781
Figure BDA0000375660740000791
Figure BDA0000375660740000811
Figure BDA0000375660740000841
Figure BDA0000375660740000851
Figure BDA0000375660740000861
Figure BDA0000375660740000871
Figure BDA0000375660740000891
Figure BDA0000375660740000901
Figure BDA0000375660740000911
Figure BDA0000375660740000921
Figure BDA0000375660740000931
Figure BDA0000375660740000951
Figure BDA0000375660740000952
在另一个方面，本发明表征包括本发明的化合物和可药用载体的药物组合物。
在另一个方面，本发明表征一种抑制下述中的电压门控钠离子通道的方法，：
患者；或
生物样品；
其包括向患者施用本发明的化合物或组合物，或使该生物样品接触本发明的化合物或组合物。在另一个实施方案中，所述电压门控钠离子通道为NaV1.7。
在另一个方面，本发明表征一种治疗受试者中下述疾病或减轻其严重程度的方法：急性、慢性、神经性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经退化性病症、精神病学病症、焦虑、抑郁症、双相障碍(dipolar disorder)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌病症、共济失调、多发性硬化症、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、神经根疼痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重的或难治性疼痛、伤害性疼痛、爆发性痛、手术后疼痛、癌症疼痛、中风、脑缺血、外伤性脑损伤、肌萎缩侧索硬化、压力或运动诱发的绞痛、心悸、高血压、偏头痛或异常胃肠蠕动，其包括施用有效量的本发明的化合物或组合物。
在另一个实施方案中，所述方法用于治疗下述疾病或减轻其严重程度：股骨癌痛；非恶性慢性骨痛；类风湿性关节炎；骨关节炎；椎管狭窄；神经性下腰痛；神经性下腰痛；肌筋膜痛综合征；纤维肌痛；颞下颌关节疼痛；慢性内脏痛、腹痛；胰腺；IBS疼痛；慢性和急性头痛；偏头痛；紧张性头痛，包括丛集性头痛；慢性和急性神经性疼痛，疱疹后神经痛；糖尿病性神经病变；HIV-相关神经病；三叉神经痛；Charcot-Marie Tooth神经病；遗传性感觉神经病；周围神经损伤；疼痛神经瘤；异位近侧和远侧放电(ectopic proximal and distaldischarges)；神经根病；化疗诱发的神经性疼痛；放疗诱发的神经性疼痛；乳房切除术后疼痛；中枢性疼痛；脊髓损伤疼痛；中风后疼痛；丘脑性疼痛；复杂性区域疼痛综合征；幻肢痛；难治性疼痛；急性疼痛、急性术后痛；急性肌骨胳疼痛；关节痛；机械性下腰痛；颈痛；腱炎；损伤/运动疼痛；急性内脏痛、腹痛；肾盂肾炎；阑尾炎；胆囊炎；肠梗阻；疝气；胸痛；心痛；骨盆痛、肾绞痛；急性分娩疼痛、产痛；剖腹产术疼痛；急性炎症；烧伤和创伤疼痛；急性间歇痛、子宫内膜异位；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞贫血；急性胰炎；爆发性疼痛；口面部疼痛，包括鼻窦炎疼痛、牙痛；多发性硬化症(MS)疼痛；抑郁症疼痛；麻风病疼痛；白塞氏病疼痛；痛性肥胖症；静脉炎疼痛；Guillain-Barre疼痛；大腿和活动脚趾所致疼痛(painful legs andmoving toes)；Haglund综合征；红斑性肢痛病；法布里氏疾病疼痛；膀胱和泌尿生殖器疾病，包括尿失禁；膀胱机能亢进；疼痛膀胱综合征；间质性膀胱炎(IC)；前列腺炎；复杂性区域疼痛综合征(CRPS)，I型和II型；广泛性疼痛、阵发性剧痛症、搔痒症、耳鸣或绞痛诱发性疼痛。
本发明的化合物可以容易地使用以下方法来制备。下述方案1至方案4中阐述了制备本发明的化合物的方法。
方案1
X=离去基团或NH2；R3=烷基。
a)H+：质子酸，比如乙酸或对甲苯磺酸，NaOAc；b)H2NR3，溶剂(例如：EtOH或CH3CN)。
方案2
Figure BDA0000375660740000972
PG1=酸不稳定的保护基(例如：Boc)；PG2=酸稳定的保护基(例如：cbz，苯甲基)；R3=烷基。
a)PG1=Boc；Boc2O，碱(例如：Et3N)，溶剂(例如：THF)；b)PG2=cbz；2,5-二氧代吡咯烷-1-基碳酸苯甲酯，碱(例如：Et3N)，溶剂(例如：THF)；c)PG1=Boc；H+(例如：HCl或TFA)，溶剂(例如：iPrOH、EtOH、CH3CN或CH2Cl2)；d)H+：质子酸，比如乙酸或对甲苯磺酸，NaOAc；e)R3-X，碱(例如：NaH或K2CO3)，溶剂(例如：DMF、THF或CH3CN)；f)PG2=cbz；Pd／C，H2，溶剂(例如：iPrOH、EtOH或CH3CN)。
方案3
Figure BDA0000375660740000981
PG=保护基，比如Boc、苯甲基、cbz；R3=H或烷基。
a)催化H+：质子酸比如三氟乙酸、对甲苯磺酸或二氯乙酸，溶剂(例如：EtOH)；b)R5=CF3、5-(三氟甲基)-5H-二苯并[b，d]噻吩鎓(thiophenium)三氟甲烷磺酸酯，碱(例如：K2CO3)，溶剂(例如：CH3CN)或R5=卤烷基；卤烷基碘化物(例如：CF3I、CF3CH2I或CF3CF2I)、FeSO4·6H2O、H2O2，溶剂(例如：DMSO)；R5=CN，氯磺酸异氰酸酯，溶剂(例如：THF或DMF)；R5=Cl、CF3SO2Cl、溶剂(例如：CH2Cl2)；R5=R6C(O)、酰化剂(例如：R6C(O)2O、R6C(O)Cl)，碱(例如：吡啶、Et3N或DBN)、溶剂(例如：CH2Cl2、DCE或THF)或i)NBS、CH2Cl2；ii)CH3(CH2)nOCH=CHR7，催化剂(例如：Pd2dba3·CHCl3)、溶剂(例如：二噁烷)；c)PG=Boc，H+(例如：HCl或TFA)、溶剂(例如：iPrOH、EtOH、CH3CN或CH2Cl2)；PG=cbz；Pd／C、H2、溶剂(例如：iPrOH、EtOH或CH3CN)；d)A—CO2H；偶联剂(例如：HATU或EDCI)，碱(例如：Et3N或iPr2NEt)、溶剂(例如：DMF、CH3CN或CH2Cl2)；或A—C(O)-Cl、NaOH，溶剂(例如：水和MTBE)。
方案4
Figure BDA0000375660740000991
R3=酰基；R6=PG或C(O)A；R7=烷基。
a)R3-X(X=离去基团，例如：卤素，OTs)、碱(例如：K2CO3、Et3N或吡啶)、溶剂(例如：DMF、THF、ACN、CH2Cl2或吡啶)；b)R8=H；R7-NCO、碱(例如：Et3N)、溶剂(例如：THF)或ClC(O)NR7R8、碱(例如：吡啶)。
用途、制剂和给药
可药用组合物
如上讨论的，本发明提供作为电压门控钠离子通道抑制剂的化合物，且因此本发明的化合物用于治疗包括，但不限于下述的疾病、紊乱和病症：急性、慢性、神经性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经退化性病症、精神病学病症比如焦虑和抑郁症、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌性病症、共济失调、多发性硬化症、肠易激综合征和失禁。因此，在本发明的另一个方面，提供可药用组合物，其中这些组合物包括如本文描述的化合物的任一种，且任选地包括可药用载体、辅料或赋形剂。在某些实施方案中，这些组合物任选地进一步包括一种或多种另外的治疗剂。
也应当理解某些本发明的化合物可以以用于治疗的游离形式存在，或者当合适时，呈其可药用衍生物形式存在。根据本发明，可药用衍生物包括，但不限于可药用盐、酯、这样的酯的盐或任何其它加合物或衍生物，其在向需要的受试者给药时能够直接地或间接地提供如本文另外描述的化合物、或其代谢物或残余物。
如本文使用的术语“可药用盐”指在合理医学判断(sound medicaljudgment)范围内的那些盐，其适用于接触人和低等动物的组织，而没有异常毒性、刺激、变态反应等，且具有合理的利益／风险比例。“可药用盐”指本发明的化合物的任何无毒的盐或其酯的盐，其在给药至接受者时，能够直接地或间接地提供本发明的化合物或其抑制活性代谢物或残余物。如本文使用的术语“抑制活性代谢物或其残余物”指其代谢物或残余物也是电压门控钠离子通道的抑制剂。
可药用盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge，等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1—19中详细描述了可药用盐，将其并入本文作为参考。本发明的化合物的可药用盐包括衍生自合适的无机酸和有机酸及无机碱和有机碱的那些。可药用、非毒性酸加成盐的实例是与无机酸比如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸比如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或通过使用本领域使用的其它方法比如离子交换形成的氨基盐。其它可药用盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自合适的碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还预期本文公开的化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。可以通过这样的季铵化获得水溶性或油溶性或水可分散性或油可分散性产物。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其它可药用盐包括(当合适时)无毒性铵、季铵、和使用抗衡离子形成的胺阳离子，所述抗衡离子比如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。
如上所述，本发明的可药用组合物另外包括可药用载体、辅料或赋形剂，其如本文使用的包括任何和所有的溶剂、稀释剂或其它液体载体、助分散剂或助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，其适合所需的特定剂型。Remington’sPharmaceutical Sciences，第十六版，E.W.Martin(Mack PublishingCo.，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制可药用组合物的各种载体及其制备的已知技术。除非任何常规载体介质与本发明的化合物不相容，比如产生任何不期望生物作用或另外以有害方式与可药用组合物的任何其它组分相互作用，否则预期用途在本发明的范围之内。可以充当可药用载体的物质的一些实例包括，但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白比如人血清白蛋白、缓冲物质比如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾、饱和的植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质比如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖比如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉比如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，比如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂比如可可脂和栓剂蜡；油，比如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇；比如丙二醇或聚乙二醇；酯，比如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，比如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其它无毒相容性润滑剂，比如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、涂层剂、甜味剂、调味剂和芳香剂，根据调配师的判断，防腐剂和抗氧剂也可以存在于组合物中。
化合物及可药用组合物的用途
在另一个方面，提供一种治疗下述疾病或减轻其严重程度的方法：急性、慢性、神经性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变退化性病症、精神病学病症比如焦虑和抑郁症、双相障碍、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌性病症、共济失调、多发性硬化症、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变、神经根疼痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重的或难治性疼痛、伤害性疼痛、爆发性疼痛、手术后疼痛、或癌症疼痛，其包括向需要其的受试者施用有效量的化合物或包含化合物的可药用组合物。
在某些实施方案中，提供一种治疗下述疾病或减轻其严重程度的方法：中风、脑缺血、外伤性脑损伤、肌萎缩侧索硬化、压力或运动诱发的绞痛、心悸、高血压、偏头痛或异常胃肠蠕动，其包括向需要其的受试者施用有效量的化合物或包含化合物的可药用组合物。
在某些实施方案中，提供一种用于治疗急性、慢性、神经性或炎性疼痛或减轻其严重程度的方法，其包括向需要其的受试者施用有效量的化合物或可药用组合物。在某些其它实施方案中，提供一种用于治疗神经根疼痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛的方法，其包括向需要其的受试者施用有效量的化合物或可药用组合物。在仍然其它实施方案中，提供一种用于治疗严重的或难治性疼痛、急性疼痛、手术后疼痛、背痛、耳鸣或癌症疼痛或减轻其严重程度的方法，其包括向需要其的受试者施用有效量的化合物或可药用组合物。
在某些实施方案中，一种用于治疗下述疾病或减轻其严重程度的方法：股骨癌痛；非恶性慢性骨痛；类风湿性关节炎；骨关节炎；椎管狭窄；神经性下腰痛；神经性下腰痛；肌筋膜痛综合征；纤维肌痛；颞下颌关节疼痛；慢性内脏痛，包括腹痛；胰腺；IBS疼痛；慢性和急性头痛；偏头痛；紧张性头痛，包括丛集性头痛；慢性和急性神经性疼痛，包括疱疹后神经痛；糖尿病性神经病变；HIV-相关神经病；三叉神经痛；Charcot-Marie Tooth神经病；遗传性感觉神经病；周围神经损伤；疼痛神经瘤；异位近侧和远侧放电(ectopic proximal anddistal discharges)；神经根病；化疗诱发的神经性疼痛；放疗诱发的神经性疼痛；乳房切除术后疼痛；中枢性疼痛；脊髓损伤疼痛；中风后疼痛；丘脑性疼痛；复杂性区域疼痛综合征；幻肢痛；难治性疼痛；急性疼痛、急性术后痛；急性肌骨胳疼痛；关节痛；机械性下腰痛；颈痛；腱炎；损伤/运动疼痛；急性内脏痛，包括腹痛；肾盂肾炎；阑尾炎；胆囊炎；肠梗阻；疝气；等；胸痛，包括心痛；骨盆痛、肾绞痛；急性分娩疼痛，包括产痛；剖腹产术疼痛；急性炎症；烧伤和创伤疼痛；急性间歇痛，包括子宫内膜异位；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞贫血；急性胰炎；爆发性疼痛；口面部疼痛，包括鼻窦炎疼痛、牙痛；多发性硬化症(MS)疼痛；抑郁症疼痛；麻风病疼痛；白塞氏病疼痛；痛性肥胖症；静脉炎疼痛；Guillain-Barre疼痛；大腿和活动脚趾所致疼痛(painful legs and moving toes)；Haglund综合征；红斑性肢痛病；法布里氏疾病疼痛；膀胱和泌尿生殖器疾病，包括尿失禁；膀胱机能亢进；疼痛膀胱综合征；间质性膀胱炎(IC)；前列腺炎；复杂性区域疼痛综合征(CRPS)，I型和II型；绞痛诱发的疼痛，其包括向需要其的受试者施用有效量的化合物或可药用组合物。
在本发明的某些实施方案中，化合物或可药用组合物的“有效量”为有效地治疗下述疾病中一种或多种或减轻其严重程度的量：急性、慢性、神经性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经退化性病症、精神病学病症比如焦虑和抑郁症、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌性病症、共济失调、多发性硬化症、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变、神经根疼痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重的或难治性疼痛、伤害性疼痛、爆发性疼痛、手术后疼痛、耳鸣或癌症疼痛。
根据本发明的方法，化合物和组合物可以使用有效地治疗下述疾病中一种或多种或减轻其严重程度的任何量和任何给药途径来给药：急性、慢性、神经性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经退化性病症、精神病学病症比如焦虑和抑郁症、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌性病症、共济失调、多发性硬化症、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变、神经根疼痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重的或难治性疼痛、伤害性疼痛、爆发性疼痛、手术后疼痛、耳鸣或癌症疼痛。需要的精确量将随受试者不同而变化，取决于受试者的种类、年龄和一般状况、感染的严重性、使用的特定试剂、其给药方式等。本发明的化合物优选地配制成易于给药和剂量均匀的剂量单元形式。如本文使用的表述“剂量单元形式”指适于待治疗受试者的试剂的物理分散单元。然而，应当理解，本发明的化合物和组合物的总每日用量应当由主治医师在合理的医学判断范畴内确定。用于任何特定受试者或生物体的具体有效剂量水平将取决于各种因素，包括待治疗的病症和病症的严重程度；施用的具体活性剂的活性；施用的具体组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用的具体活性剂的给药时间，给药途径和排泄速率；治疗的持续时间；与施用的具体化合物组合或同时使用的药物，以及医学领域中熟知的其它因素。如本文使用的术语“受试者”或“患者”指动物，优选哺乳动物，且最优选人类。
本发明的可药用组合物可以通过口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏剂或滴剂)、经颊或作为口服或鼻腔喷雾剂等对人类及其它动物给药，这取决于待治疗病患的严重程度。在某些实施方案中，本发明的化合物可以以每日约0.01mg/kg至约50mg/kg且优选约1mg/kg至约25mg/kg受试者体重/天的剂量水平经口服或胃肠外给药，每日一次或多次，以获得期望的治疗效果。
用于口服给药的液体剂型包括但不限于可药用乳剂、微乳、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除了活性化合物之外，该液体剂型还可以包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，比如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是，棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂，该口服组合物也可以包含辅料，比如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
可以根据已知的技术，使用适合的分散剂或湿润剂和助悬剂配制可注射制剂，例如无菌注射用水或油性混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒性的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、混悬液或乳剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体或溶剂是水、林格氏溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油一般也用作溶剂或助悬介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸可以用于注射制剂中。
注射制剂可以通过例如细菌截留性过滤器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，其中所述无菌固体组合物可以在临用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。
为了延长本发明化合物的效果，经常需要放缓从皮下或肌内注射的化合物的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬液来实现。那么，化合物的吸收速度将取决于其溶出速度，溶出速度又可能取决于晶体大小和结晶形式。可替代地，延迟胃肠外给药的化合物形式的吸收通过将该化合物溶解或混悬于油性载体中来实现。通过在生物可降解的聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成化合物的微囊基质来制备可注射的储库型剂型。根据化合物与聚合物的比例和所使用的具体聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它生物可降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型注射剂也可以通过将化合物包埋在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
直肠或阴道给药用的组合物优选是栓剂，其可以通过将本发明的化合物与适合的非刺激性赋形剂或载体(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡)混合来制备，其中所述赋形剂或载体在环境温度下是固体，但在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化并释放出活性化合物。
口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体混合，所述赋形剂或载体例如为柠檬酸钠或磷酸二钙、和/或a)填充剂或增充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解阻滞剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵类化合物，g)湿润剂，例如十六醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，及它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型也可以包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可以在软和硬的填充性明胶胶囊中用作填充剂，胶囊使用例如乳糖或奶糖、以及高分子聚乙二醇等赋形剂。可以用包衣和壳例如肠溶衣和药物制剂领域公知的其它包衣材料来制备片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们任选可以包含遮光剂，也可以是这样一种组合物：它们只在或优选在肠道的某一部分(任选地以延迟方式)释放一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。相似类型的固体组合物也可以在软和硬的填充性明胶胶囊中用作填充剂，胶囊所用赋形剂例如为乳糖或奶糖，以及高分子量聚乙二醇等。
活性化合物也可以存在于具有一种或多种上述赋形剂的微囊化剂型中。可以用包衣和壳(例如肠溶衣、控释包衣和药物配制领域公知的其它包衣材料)来制备片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒等固体剂型。在这些固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。这些剂型也可以例如，如一般实践，包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，该剂型也可以包含缓冲剂。它们任选可以包含遮光剂，也可以是这样一种组合物：它们只在或优选在肠道的某一部分任选地以延迟方式释放一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
本发明化合物的局部或经皮给药的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性组分在无菌条件下与可药用载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂也涵盖在本发明的范围内。此外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们的附加优点在于向机体可控地递送化合物。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散于适合的介质中来制备。也可以使用吸收增强剂来增加化合物通过皮肤的流量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
如上文大致所述，本发明的化合物适用作电压门控钠离子通道抑制剂。在一个实施方案中，本发明的化合物和组合物为NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9中一个或多个的抑制剂，且因此，不希望受任何特定理论的限制，该化合物和组合物特别地用于治疗如下疾病、病症或紊乱或减轻其严重程度：其中NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9中一个或多个的活化或机能亢进与疾病、病症或紊乱有关。当NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9的活化或机能亢进与特定疾病、病症或紊乱相关时，该疾病、病症或紊乱也可称为“NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9-介导的疾病、病症或紊乱”。因此，在另一个方面，本发明提供一种治疗如下疾病、病症或紊乱或减轻其严重程度的方法：其中NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9中一个或多个的活化或机能亢进与疾病状况有关。
在本发明中用作NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9的抑制剂的化合物的活性可以根据本文实施例中一般性描述的方法，或根据本领域普通技术人员可用的方法来测定。
在某些示例性的实施方案中，本发明的化合物用作NaV1.7和/或NaV1.8的抑制剂。
还应当理解，本发明的化合物和可药用组合物可以用于组合疗法中，即该化合物和可药用组合物可以与一种或多种其它期望的治疗剂或医学程序同时、在其之前或在其之后给药。用于组合方案的特定疗法(治疗剂或程序)的组合应当考虑所需治疗剂和/或程序的相容性和期望实现的治疗效果。还应当理解，所用疗法可以对相同疾病获得预期效果(例如，本发明的化合物可以与用于治疗相同病症的其它药剂同时给药)，或者其可以获得不同效果(例如，控制任何副作用)。如本文使用的，通常用于治疗或预防特定疾病或病症的另外的治疗剂称为“适合于所治疗的疾病或病症”。例如，示例性的另外的治疗剂包括但不限于：非阿片止痛剂(吲哚，比如依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁；萘基烷酮，比如萘丁美酮；昔康，比如吡罗昔康；对氨基苯酚衍生物，比如扑热息痛；丙酸，比如非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、萘普生钠、奥沙普秦；水杨酸盐，比如阿斯匹林、三水杨酸胆碱镁、二氟尼柳；芬那酸类，比如甲氯灭酸、甲芬那酸；和吡唑类，比如保泰松)；或阿片类(麻醉药)激动剂(比如可待因、芬太尼、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、吗啡、羟考酮、氧吗啡酮、右丙氧芬、丁丙诺啡、布托啡诺、地佐辛、纳布啡和喷他佐辛)。另外，非药物止痛方法可以与给药一种或多种本发明的化合物联合使用。例如，也可以使用麻醉学(脊柱内输注，神经阻滞)、神经外科(CNS途径的神经松解术)、神经刺激(经皮电神经刺激、脊柱刺激)、理疗学(物理疗法、矫形装置、透热疗法)或心理学(认知方法-催眠术、生物反馈、或行为方法)方法。其它合适的治疗剂或方法一般描述在The Merck Manual，第17版，Mark H.Beers和Robert Berkow编，Merck ResearchLaboratories，1999，及食品和药物管理局(Food and DrugAdministration)网站www.fda.gov，将其全部内容并入本文作为参考。
在另一个实施方案中，其它合适的治疗剂选自下述：
(1)阿片类止痛剂，例如吗啡、海洛英、氢吗啡酮、氧吗啡酮、左啡诺、左洛啡烷、美沙酮、哌替啶、芬太尼、可卡因、可待因、二氢可待因、羟考酮、氢可酮、右丙氧芬、纳美芬、纳洛芬、纳洛酮、纳屈酮、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡或喷他佐辛；
(2)非甾体抗炎药(NSAID)，例如阿司匹林、双氯芬酸、地夫西纳(diflusinal)、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯沙酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯灭酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟吡洛芬、奥沙拉嗪、奥沙普秦、保泰松、吡罗昔康、柳氮磺吡啶、舒林酸、托美丁或佐美酸；
(3)巴比妥酸盐镇静剂，例如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、布他比妥、甲苯比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、酚巴比妥(phenobartital)、司可巴比妥、他布比妥、塞米乐(theamylal)或硫巴比妥(thiopental)；
(4)具有镇静作用苯二氮
Figure BDA0000375660740001091
，例如氯氮
Figure BDA0000375660740001092
、氯拉酸、地西泮、氟西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮或三唑仑；
(5)具有镇静作用的H1拮抗剂，例如苯海拉明、吡拉明、异丙嗪、氯苯那敏或氯环嗪；
(6)镇静剂，比如格鲁米特、甲丙氨酯、甲喹酮或氯醛比林；
(7)骨骼肌松弛药，例如巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫或orphrenadine；
(8)NMDA受体拮抗剂，例如右甲吗喃((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)或其代谢物、右羟吗喃((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)、氯胺酮、美金刚、吡咯并喹啉奎宁、顺-4-(膦酰基甲基)-2-哌啶羧酸、布地品(budipine)、EN-3231(MorphiDex(R)，吗啡和右甲吗喃的组合剂型)、托吡酯、neramexane或派辛夫特(perzinfotel)(包括NR2B拮抗剂)，例如艾芬地尔、曲索罗地(traxoprodil)或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羟基-l-哌啶基]-l-羟乙基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮；
(9)α-肾上腺素能药，例如多沙唑嗪(doxazosin)、坦洛新(tamsulosin)、可乐定、胍法新、dexmetatomidine、莫达非尼或4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲烷-亚磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；
(10)三环抗抑郁药，例如地昔帕明、丙米嗪、阿米替林或去甲替林；
(11)抗惊厥药，例如卡马西平、拉莫三嗪、topiratmate或丙戊酸盐；
(12)速激肽(NK)拮抗剂，特别是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如([α]R，9R)-7-[3，5-双(三氟甲基)苯甲基]-8，910，11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[l，4]diazocino[2，l-g][l，7]-二氮杂萘-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(lR)-l-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-l，2-二氢-3H-l，2，4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦(aprepitant)、拉奈匹坦、达匹坦或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲氨基]-2-苯基哌啶(2S，3S)；
(13)毒蕈碱拮抗剂，例如奥昔布宁、托特罗定、丙哌维林、曲司氯铵(tropsium chloride)、达非那新、索利那新(solifenacin)、替米维林和异丙托铵；
(14)COX-2选择性抑制剂，例如塞来考昔、罗非考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、地拉考昔、艾托考昔或罗米考昔(lumiracoxib)；
(15)煤焦油止痛剂，特别是扑热息痛；
(16)精神抑制药，比如氟哌利多、氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静、硫利达嗪、美索达嗪、三氟拉嗪、氟奋乃静、氯氮平、奥氮平、利培酮、齐拉西酮、喹硫平、舍吲哚、阿立哌唑、索奈哌唑、布南色林、伊潘立酮、哌罗匹隆、雷氯必利、佐替平、比氟诺西(bifeprunox)、阿森那平(asenapine)、鲁拉西酮(lurasidone)、氨磺必利、balaperidone、palindore、依利色林、奥沙奈坦、利莫那班、meclinertant、Miraxion(R)或沙立佐坦；
(17)辣椒素受体激动剂(例如resinferatoxin)或拮抗剂(例如capsazepine)；
(18)β-肾上腺素能药，比如普萘洛尔；
(19)局部麻醉剂，比如美西律；
(20)皮质类固醇，比如地塞米松；
(21)5-HT受体激动剂或拮抗剂，特别是5-HT1B/1D激动剂比如依来曲普坦、舒马普坦、那拉曲坦、佐米曲坦或利扎曲普坦；
(22)5-HT2A受体拮抗剂，比如R(+)-α-(2，3-二甲氧基-苯基)-l-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)；
(23)胆碱能(烟碱)止痛剂，比如异丙克兰(ispronicline)(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-l-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或烟碱；
(24)曲马朵
Figure BDA0000375660740001111
(25)PDEV抑制剂，比如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-l-哌嗪基-磺酰基)苯基]-l-甲基-3-正-丙基-l，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)、(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2’，l’：6，l]-吡啶并[3，4-b]吲哚-l，4-二酮(IC-351或他达拉非)、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-l-基-l-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，l-f][l，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非)、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-l-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺、3-(l-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氢-lH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(l-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；
(26)αt-2-δ配体，比如加巴喷丁、普瑞巴林、3-甲基加巴喷丁、(l[α]，3[α]，5[α])(3-氨基甲基二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基辛酸、(2S，4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸、(2S，4S)-4-(3-氟苄基)-脯氨酸、[(lR，5R，6S)-6-(氨基甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(l-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺、(3S，4S)-(l-氨基甲基-3，4-二甲基环戊基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基壬酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基庚酸和(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基辛酸；
(27)大麻素；
(28)代谢型谷氨酸盐亚型1受体(mGluRl)拮抗剂；
(29)血清素重吸收抑制剂，比如舍曲林、舍曲林代谢物去甲基舍曲林、氟西汀、诺氟西汀(氟西汀去甲代谢物)、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、西酞普兰代谢物去甲基西酞普兰、依他普仑、d，l-氟苯丙胺、非莫西汀、伊福西汀、cyanodothiepin、利托西汀、达泊西汀、萘法唑酮、西文氯胺和曲唑酮；
(30)去甲肾上腺素(降肾上腺素)重吸收抑制剂，比如马普替林、洛非帕明、米氮平、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米安舍林、丁氨苯丙酮、丁氨苯丙酮代谢物羟基丁氨苯丙酮、诺米芬辛和维洛沙秦(Vivalan(R))，特别是选择性去甲肾上腺素重吸收抑制剂比如瑞波西汀，特别是(S，S)-瑞波西汀；
(31)双重血清素-去甲肾上腺素重吸收抑制剂，比如文拉法辛、文拉法辛代谢物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代谢物去甲基氯米帕明、度洛西汀、米那普仑和丙米嗪；
(32)诱导型一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂，比如S-[2-[(l-亚氨基乙基)氨基]乙基]-L-高半胱氨酸、S-[2-[(l-亚氨基乙基)-氨基]乙基]-4，4-二氧代-L-半胱氨酸、S-[2-[(l-亚氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱氨酸、(2S，5Z)-2-氨基-2-甲基-7-[(l-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸、2-[[(lR，3S)-3-氨基-4-羟基-l-(5-噻唑基)-丁基]硫代]-S-氯-S-吡啶腈；2-[[(lR，3S)-3-氨基-4-羟基-l-(5-噻唑基)丁基]硫代]-4-氯苯甲腈；(2S，4R)-2-氨基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫代]-5-噻唑丁醇、2-[[(lR，3S)-3-氨基-4-羟基-l-(5-噻唑基)丁基]硫代]-6-(三氟甲基)-3-吡啶腈、2-[[(lR，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-5-氯苯甲腈；N-[4-[2-(3-氯苯甲基氨基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒或胍基乙基二硫化物；
(33)乙酰胆碱酯酶抑制剂，比如多奈哌齐；
(34)前列腺素E2亚型4(EP4)拮抗剂，比如7V-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-lH-咪唑并[4，5-c]吡啶-l-基)苯基]乙基}氨基)-羰基]-4-甲基苯磺酰胺或4-[(15)-l-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
(35)白细胞三烯B4拮抗剂；比如l-(3-联苯基-4-基甲基-4-羟基-色满-7-基)-环戊烷羧酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]-氧基苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870，
(36)5-脂氧合酶抑制剂，比如齐留通、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-l-甲基-2-喹诺酮(zD-2138)或2，3，5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)-l，4-苯醌(CV-6504)；
(37)钠通道阻断剂，比如利多卡因；
(38)5-HT3拮抗剂，比如昂丹司琼；及其可药用盐和溶剂化物。
存在于本发明组合物中的另外的治疗剂的含量将不超过通常将在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中给药的量。优选地，在本发明组合物中另外的治疗剂的量将在通常存在于包括该试剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量的约50％至100％范围内。
本发明的化合物或其可药用组合物也可以并入组合物中以涂布可植入医疗装置，比如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架和导管。因此，在另一个方面，本发明包括用于涂布可植入装置的组合物，其包含如上及本文的类别和亚类中一般性描述的本发明的化合物和适用于涂布所述可植入装置的载体。在仍然另一个方面，本发明包括一种可植入装置，其涂有如上及本文的类别和亚类中一般性描述的本发明的化合物和适用于涂布所述可植入装置的载体。涂布可植入装置的合适的涂层和一般制备描述在美国专利6,099,562；5,886,026；和5,304,121中。涂层通常为生物相容性聚合材料，比如水凝胶、聚甲基二硅氧烷、聚己酸内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯共聚物、及其混合物。涂层可以任选地进一步被氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的合适的外涂层覆盖以赋予组合物控制释放特征。
本发明的另一个方面涉及抑制生物样品或受试者中NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9中一个或多个活性，该方法包括向该受试者给药式I的化合物或包含所述化合物的组合物，或使所述生物样品接触式I的化合物或包含所述化合物的组合物。如本文使用的术语“生物样品”包括，不限于细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活组织检查材料或其提取物；和血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。
抑制生物样品中NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9中一个或多个的活性适用于本领域技术人员已知的各种目的。这样的目的的实例包括，但不限于研究生物和病理现象中的钠离子通道；并且比较评价新的钠离子通道抑制剂。
实施例
通用方法。1H NMR(400MHz)和13C NMR(100MHz)光谱是在氘化乙腈(CD3CN)、氯仿-d(CDCl3)或二甲亚砜-D6(DMSO)中的溶液中获得。质谱(MS)是使用装有Phenomenex50×4.60mm luna-5μC18柱的Applied Biosystems API EX LC／MS系统获得的。LC／MS洗脱系统为含有0.035％v／v三氟乙酸、0.035％v／v甲酸、5mM HCl或5mM甲酸铵的1-99％或10-99％乙腈的H2O溶液，使用3或15分钟线性梯度和12mL／分钟的流速。使用粒径为230-400目的硅胶-60进行硅胶色谱。吡啶、二氯甲烷(CH2Cl2)、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(ACN)、甲醇(MeOH)和1，4-二噁烷都来自保持在干燥氮气下的Aldrich Sure-Seal瓶。除非另有说明，否则磁性搅拌所有的反应。
反式-5a’，6’，7’，8’，9’，9a’-六氢-5'H-螺[哌啶-4，4'-吡咯并[1，2-a]喹喔啉]二盐酸盐
Figure BDA0000375660740001151
步骤1：
将N-[(1R，2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯(1.06g，4.93mmol)、乙酸钠(1.70g，20.7mmol)和2，5-二甲氧基四氢呋喃(764μL，5.91mmol)在乙酸(10.6mL)中混合。将该反应混合物在80℃下加热16小时。然后，将反应混合物蒸干，并且将残余物分配到乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液之间。分离各层，并且用饱和的氯化钠水溶液洗涤有机层两次，经硫酸钠干燥，并且蒸干得到褐色固体。然后，将该固体溶于HCl的二噁烷溶液(10.3mL，4.0M，41.1mmol)，且使其静置3小时。接着，除去溶剂，得到呈褐色固体的反式-2-(1H-吡咯-1-基)环己胺氢氯化物(989mg，99％)。ESI-MS m/z理论值：164.1，实测值：165.2(M+1)+；保留时间：0.27分钟(运行4分钟)。
步骤2：
将反式-2-(1H-吡咯-1-基)环己胺氢氯化物(989mg，4.93mmol)、4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(982mg，4.93mmol)和马来酸(56.2mg，0.493mmol)在乙醇(12mL)中混合。在80℃下加热反应混合物4小时。将反应混合物冷却至室温，且蒸发溶剂。将残余物溶于二氯甲烷中，然后在80g硅胶上使用在二氯甲烷中的0-10％甲醇梯度纯化，得到反式-5a′，6′，7′，8′，9′，9a′-六氢-5′H-螺[哌啶-4，4′-吡咯并[1，2-a]喹喔啉]-1-羧酸叔丁酯。ESI-MS m/z理论值：345.2，实测值：346.2(M+1)+；保留时间：1.63分钟(运行4分钟)。
步骤3：
将反式-5a′，6′，7′，8′，9′，9a′-六氢-5′H-螺[哌啶-4，4′-吡咯并[1，2-a]喹喔啉]-1-羧酸叔丁酯(0.311g，0.901mmol)悬浮在二噁烷中的氯化氢(2.0mL，4.0M，8.0mmol)中。使反应混合物静置2小时。然后，将反应混合物蒸干，得到反式-5a′，6′，7′，8′，9′，9a′-六氢-5′H-螺[哌啶-4，4′-吡咯并[1，2-a]喹喔啉]。ESI-MS m/z理论值：245.2，实测值：246.3(M+1)+；保留时间：0.32分钟(运行3分钟)。
2′-甲基-6′-(三氟甲基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]二盐酸盐
步骤1：
在110℃下，加热2，5-二甲氧基四氢呋喃(15g，113.5mmol)、2-氯乙胺盐酸盐(44.76g，385.9mmol)和乙酸钠(46.55g，567.5mmol)在乙酸(55mL)中的混合物。在2小时之后，将该反应物倾倒入盐水中，且用二氯甲烷萃取产物。用盐水、饱和的Na2CO3和再次用盐水洗涤有机物。经硫酸钠干燥有机物并蒸发。通过Florisil塞(80g)，使用己烷作为洗脱液过滤粗物质，得到1-(2-氯乙基)吡咯(10.1g，69％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.70(t，J=1.9Hz，2H)，6.18(t，J=1.9Hz，2H)，4.20(t，J=6.5Hz，2H)，3.73(t，J=6.5Hz，2H)。
步骤2：
将1-(2-氯乙基)吡咯(2.0g，15.43mmol)与33％甲胺的乙醇溶液(7.3mL，33％w/v，77.15mmol)混合。在90℃下，加热该混合物16小时，之后将其在减压下浓缩，得到N-甲基-2-吡咯-1-基-乙胺(2.19g，88％)，其直接用于下一反应中。ESI-MS m/z理论值：124.1，实测值：125.3(M+1)+；保留时间：0.22分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.73-6.68(m，2H)，6.22-6.14(m，2H)，4.05(t，J=5.9Hz，2H)，2.94(t，J=5.9Hz，2H)，2.45(s，3H)。
步骤3：
将N-甲基-2-吡咯-1-基-乙胺(2.19g，17.64mmol)、4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.51g，17.64mmol)和pTsOH·H2O(0.334g，1.76mmol)在乙醇(87.60mL)中混合，并且在70℃下加热4小时。将反应物浓缩，并且将残余物溶于二氯甲烷中。用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤有机物。将有机物经硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶色谱纯化粗物质，使用含2％三乙胺的在二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱，得到2-甲基螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(4.2g，78％)。ESI-MSm/z理论值：305.4，实测值：306.3(M+1)+；保留时间：0.97分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.55-6.52(m，1H)，6.15-6.11(m，1H)，5.92-5.89(m，1H)，3.92(t，J=6.0Hz，2H)，3.91-3.75(m，2H)，3.29(t，J=6.0Hz，2H)，3.26-3.12(m，2H)，2.36(s，3H)，2.10-1.99(m，2H)，1.83-1.69(m，2H)，1.47(s，9H)。
步骤4：
方法A：在乙腈(10mL)中混合2-甲基螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁基酯(1.0g，3.27mmol)、碳酸钾(497.7mg，3.60mmol)和三氟甲烷磺酸酯；5-(三氟甲基)二苯并噻吩-5-鎓(1.32g，3.27mmol)。在60℃下，加热该反应混合物16小时。将反应物蒸干，并且将残余物溶于二氯甲烷中。用水和盐水洗涤有机物，经硫酸钠干燥且蒸发。通过硅胶色谱纯化粗物质，用在己烷中的0-50％乙酸乙酯洗脱，得到2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(812mg，66％)。ESI-MS m/z理论值：373.2，实测值：374.5(M+1)+；保留时间：1.21分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.52(d，J=3.8Hz，1H)，5.91(d，J=3.8Hz，1H)，3.98(t，J=6.0Hz，2H)，3.93-3.76(m，2H)，3.32(t，J=6.0Hz，2H)，3.26-3.08(m，2H)，2.36(s，3H)，2.11-1.99(m，2H)，1.81-1.65(m，2H)，1.47(s，9H)。
方法B：通过缓慢鼓泡经过溶液且记录金属罐的重量差，向在DMSO(164mL)中的2-甲基螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(10.0g，32.7mmol)中加入硫酸亚铁七水合物(9.8mL，1.0M，9.8mmol)，接着加入CF3I(6.41g，32.7mmol)。用冰-水浴冷却混合物，之后经15分钟滴加H2O2(3.71mL，30％w/v，32.7mmol)，同时保持内部温度＜20℃。将该混合物倾倒在300mL的冰水上，并且用EtOAc(2×400mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱纯化粗物质，用含有2％iPr2NEt的在二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱，得到2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(7.8g，64％)。
步骤5：
在室温下，在4M HCl的二噁烷溶液(26.10mL，4M，104.4mmol)和甲醇(22mL)中，搅拌2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(7.8g，20.89mmol)1小时。将反应混合物蒸干，并且使残余物与100mL的MTBE共蒸发，得到呈黄色泡沫/固体的2′-甲基-6′-(三氟甲基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]二盐酸盐(7.23g，定量)。ESI-MS m/z理论值：273.2，实测值：274.5(M+1)+；保留时间：0.44分钟(运行3分钟)。
2′-甲基-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]-6′-甲腈二盐酸盐
Figure BDA0000375660740001181
步骤1：
在氩气氛下，将氯磺酰异氰酸酯(590.9mg，363.4tL，4.175mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液慢慢加入到保持在-78℃下(浴温度)2-甲基螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(1020mg，3.340mmol)在四氢呋喃(9mL)中的溶液中。在-78℃下，使反应混合物搅拌1小时。然后，将N，N-二甲基甲酰胺(732.4mg，775.8tL，10.02mmol)慢慢地加入到冷反应混合物中。接着，使该反应混合物慢慢地升温至室温。在室温下搅拌3小时之后，用25mL的四氢呋喃稀释粗物质，用1M氢氧化钠溶液洗涤，接着用饱和的氯化钠水溶液洗涤三次。经硫酸钠干燥有机层，过滤，并且蒸干，得到粗产物。在80g硅胶上使用0-70％乙酸乙酯的己烷溶液梯度纯化粗物质，得到呈白色固体的6-氰基-2-甲基-螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(280mg，25％)。ESI-MS m/z理论值：330.2，实测值：331.1(M+1)+；保留时间：0.94分钟。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.76(d，J=4.0Hz，1H)，5.97(d，J=4.0Hz，1H)，4.01(t，J=6.0Hz，2H)，3.98-3.76(m，2H)，3.36(t，J=6.0Hz，2H)，3.30-3.08(m，2H)，2.36(s，3H)，2.09-1.98(m，2H)，1.84-1.66(m，2H)，1.47(s，9H)。
步骤2：
将6-氰基-2-甲基-螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(280mg，0.8474mmol)溶于盐酸在二噁烷(8mL，4M，32.00mmol)和二噁烷(8mL)中的混合物中。使反应混合物搅拌30分钟，然后蒸干，得到呈白色固体的2-甲基螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-6-甲腈二盐酸盐(258mg，99％)。ESI-MS m/z理论值：230.2，实测值：231.5(M+1)+；保留时间：0.50分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.10(d，J=4.2Hz，1H)，6.59(d，J=4.3Hz，1H)，4.51(t，J=6.4Hz，2H)，4.02(t，J=6.3Hz，2H)，3.66-3.56(m，2H)，3.49-3.36(m，2H)，2.95(s，3H)，2.69-2.59(m，2H)，2.54-2.40(m，2H)。
N-甲基-6′-(三氟甲基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]-2′-甲酰胺盐酸盐
步骤1：
向6-(三氟甲基)螺[3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(600mg，1.67mmol)、THF(3mL)和Et3N(698μL，5.01mmol)加入异氰酸甲酯(199μL，3.34mmol)。使混合物在室温下搅拌2小时。向混合物中加入另外的Et3N(698μL，5.01mmol)和异氰酸甲酯(199μL，3.34mmol)，且在室温下搅拌反应物3天。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(40mL)中，且用水(3×10mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到2-(甲基氨基甲酰基)-6-(三氟甲基)螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(680mg，97％)。ESI-MS m/z理论值：416.2，实测值：417.4(M+1)+；保留时间：1.73分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.14(q，J=4.3Hz，1H)，6.56(d，J=3.4Hz，1H)，6.03(d，J=3.9Hz，1H)，3.88(t，J=5.4Hz，2H)，3.73(t，J=5.4Hz，2H)，3.69-3.55(m，2H)，3.23-3.03(m，2H)，2.78-2.62(m，2H)，2.56(d，J=4.4Hz，3H)，1.76-1.60(m，2H)，1.40(s，9H)。
步骤2：
向2-(甲基氨基甲酰基)-6-(三氟甲基)螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(0.66g，1.6mmol)和乙腈(5mL)中加入HCl在二噁烷中的溶液(5.2mL，4.0M，21mmol)。将反应混合物在室温下搅拌60分钟。在减压下蒸发溶剂，得到呈褐色固体的N-甲基-6-(三氟甲基)螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-2-甲酰胺盐酸盐(99％)。ESI-MS m/z理论值：316.2，实测值：317.2(M+1)+；保留时间：0.77分钟(运行3分钟)。
使用上述方法合成下述化合物：
2′-(2-甲氧基乙基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]二盐酸盐，
2′-苯甲基-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]二盐酸盐，
2′-(2-甲氧基乙基)-6′-(三氟甲基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]二盐酸盐，
6′-(三氟甲基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]二盐酸盐，
2′-乙基-6′-(三氟甲基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]二盐酸盐，
3′，3′-二甲基-6′-(三氟甲基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]二盐酸盐，
3′-甲基-6′-(三氟甲基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]二盐酸盐，
4′，4′-二甲基-6′-(三氟甲基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]二盐酸盐，
2′，3′-二甲基-6′-(三氟甲基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]二盐酸盐，
3-甲基-6′-(三氟甲基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]二盐酸盐，
2′-环丙基-6′-(三氟甲基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]二盐酸盐，
2′-(环丙基甲基)-6′-(三氟甲基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]二盐酸盐，
2′，3-二甲基-6′-(三氟甲基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]二盐酸盐，
2′-甲基-6′-(2，2，2-三氟乙基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]二盐酸盐，
2′-甲基-6′-(全氟乙基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]二盐酸盐，
2′-甲基-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]二盐酸盐，
3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]二盐酸盐，
N，N-二甲基-6′-(三氟甲基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]-2′-甲酰胺，
2′-(2，2，2-三氟乙基)-6′-(三氟甲基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]盐酸盐，
3-氟-2′-甲基-6′-(三氟甲基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]二盐酸盐，
2，2′-二甲基-6′-(三氟甲基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]二盐酸盐，
2′-甲基-6′-(三氟甲基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]-4′-羧酸甲酯，
2′-(2，2-二氟乙基)-6′-(三氟甲基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]盐酸盐，
2′-环丁基-6′-(三氟甲基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4,1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]二盐酸盐，
2-(6′-(三氟甲基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4,1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]-2′-yl)乙酸乙酯和
6′-(三氟甲基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]-2′-羧酸甲酯。
2,2,2-三氟-1-(2-甲基螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1,4′-哌啶]-6-基)乙酮二盐酸盐
Figure BDA0000375660740001221
步骤1：
在室温下，将(2,2,2-三氟乙酰基)2,2,2-三氟乙酸酯(910μL，6.55mmol)滴加至2-甲基螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1,4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(1.0g，3.27mmol)、吡啶(1.06mL，13.10mmol)和CH2Cl2(6.5mL)的溶液中。在35℃下，加热该混合物2小时。将反应混合物分配在1N HCl和CH2Cl2之间。分离各层，并且用CH2Cl2(2X)萃取水层。经硫酸钠干燥合并的有机物，并过滤。浓缩滤液，得到呈浅黄色固体的2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙酰基)螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(1.38g，94％)。ESI-MS m/z理论值：401.2，实测值：402.5(M+1)+；保留时间：1.36分钟。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(dd，J＝4.4，2.1Hz，1H)，6.14(d，J＝4.5Hz，1H)，4.34(t，J＝6.0Hz，2H)，3.93(s，2H)，3.33(t，J＝6.0Hz，2H)，3.19(s，2H)，2.39(s，3H)，2.13-2.05(m，2H)，1.79(t，J＝11.6Hz，2H)，1.48(s，9H)。
步骤2：
在室温下，将氯化氢(6.01mL，4M，24.07mmol)加入到2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙酰基)螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(1.38g，3.44mmol)在CH2Cl2(9.7mL)中的溶液中。在室温下，搅拌该混合物1.5小时。在减压下浓缩反应混合物，得到呈黄褐色固体的2,2,2-三氟-1-(2-甲基螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1,4′-哌啶]-6-基)乙酮二盐酸盐(1.34g，99％)。ESI-MS m/z理论值：301.1，实测值：302.5(M+1)+；保留时间：1.02分钟。
2,2-二甲基-1-(2-甲基螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1,4′-哌啶]-6-基)丙-1-酮二盐酸盐
Figure BDA0000375660740001231
步骤1：
在室温下，将2,2-二甲基丙酰氯(1.22mL，9.90mmol)加入到2-甲基螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(2.75g，9.0mmol)、DBN(1.22mL，9.90mmol)和二氯乙烷(6.9ml)的混合物中。在115℃下，使该混合物搅拌18小时。将该混合物冷却至室温，之后将其分配在CH2Cl2和1N HCl之间。分离各层，且用1N NaOH洗涤有机层。经硫酸钠干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(0-100％乙酸乙酯乙酯/己烷)纯化残余物，得到呈黄白色固体的6-(2，2-二甲基丙酰基)-2-甲基-螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(1.8g，41％)。ESI-MS m/z理论值：389.3，实测值：390.5(M+1)+；保留时间：1.46分钟。
步骤2：
在室温下，将氯化氢(5.1mL，4M，20.22mmol)加入到6-(2，2-二甲基丙酰基)-2-甲基-螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(1.75g，4.49mmol)在CH2Cl2(12.3mL)中的溶液中。在室温下，搅拌该混合物1.5小时。在减压下浓缩反应混合物，得到呈黄褐色固体的2,2-二甲基-1-(2-甲基螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-6-基)丙-1-酮二盐酸盐(1.8g，99％)。ESI-MS m/z理论值：289.2，实测值：290.5(M+1)+；保留时间：0.97分钟。
1-(2′-甲基-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]-6′-基)乙酮二盐酸盐
步骤1：
在0℃下，向在亚甲基氯(73.5mL)中的2-甲基螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(10g，32.74mmol)中逐份加入N-溴代琥珀酰亚胺(5.53g，31.10mmol)。在0℃下搅拌反应物。在30分钟之后，加入另外的N-溴代琥珀酰亚胺(291.4mg，1.64mmol)，并且搅拌该反应物1小时。用0.5M Na2S2O3(135mL)稀释反应物，并且除去水相。用盐水(135mL)洗涤有机层。经硫酸钠干燥有机层，过滤且在减压下蒸发溶剂，得到呈红色粘性液体的6-溴-2-甲基-螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯，其用于下一步中而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ6.09(d，J＝3.7Hz，1H)，5.99(d，J＝3.7Hz，1H)，3.78-3.65(m，4H)，3.27(t，J＝6.0Hz，2H)，3.17-2.92(m，2H)，2.21(s，3H)，2.03-1.93(m，2H)，1.65-1.53(m，2H)，1.40(s，9H).ESI-MS m/z理论值：383.1，实测值：386.0(M+1)+；保留时间：1.13分钟(运行3分钟)。
步骤2：
用N2吹扫6-溴-2-甲基-螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1,4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(2g，5.2mmol)和N-环己基-N-甲基-环己胺(1.67mL，7.81mmol)在1，4-二噁烷(8.0ml)中的溶液5分钟。加入1-乙烯氧基丁烷(7.04mL，52.04mmol)、Pd(dba)3(1.078g，1.04mmol)和三叔丁基磷烷(642.0μL，2.60mmol)，并且在80℃下在压力容器中加热反应物5小时。通过硅藻土塞使用乙酸乙酯过滤反应物。在减压下蒸发溶剂。通过硅胶色谱，使用在己烷中的1-100％乙酸乙酯梯度来纯化粗产物，得到呈黄色固体的6-乙酰基-2-甲基-螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(672.1mg，1.93mmol，37％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.04(d，J＝4.1Hz，1H)，6.12(d，J＝4.2Hz，1H)，4.17(t，J＝6.0Hz，2H)，3.83-3.68(m，2H)，3.21(t，J＝6.0Hz，2H)，3.17-2.91(m，2H)，2.31(s，3H)，2.24(s，3H)，2.07-1.97(m，2H)，1.72-1.59(m，2H)，1.41(s，9H).ESI-MS m/z理论值：347.2，实测值：348.5(M+1)+；保留时间：0.95分钟(运行3分钟)。
步骤3：
向6-乙酰基-2-甲基-螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1,4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(300mg，0.86mmol)和亚甲基氯(1.7mL)中加入在二噁烷中的氯化氢(1.60mL，4M，6.40mmol)。在室温下，搅拌反应物0.5小时。在减压下蒸发溶剂，以定量产率得到呈淡绿色固体的1-(2-甲基螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-6-基)乙酮二盐酸盐。ESI-MSm/z理论值：247.2，实测值：248.2(M+1)+；保留时间：0.17分钟(运行3分钟)。
使用上述方法合成下述化合物：
1-(2′-甲基-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]-6′-基)丙-1-酮二盐酸盐，
2-甲基-1-(2′-甲基-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4,1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]-6′-基)丙-1-酮二盐酸盐，
环丙基(2′-甲基-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4,1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]-6′-基)甲酮二盐酸盐，
(2′-甲基-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4,1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]-6′-基)(苯基)甲酮二盐酸盐，
1-(3′，3′-二甲基-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]-6′-基)-2,2,2-三氟乙酮二盐酸盐，
1-(3′，3′-二甲基-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]-6′-基)乙酮二盐酸盐，
1-(3′，3′-二甲基-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-7′-基)乙酮二盐酸盐，
2,2,2-三氟-1-(2′，4′，4′-三甲基-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]-6′-基)乙酮二盐酸盐，
2,2,2-三氟-1-(2′，4′，4′-三甲基-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]-7′-基)乙酮二盐酸盐，
1-(2′，4′，4′-三甲基-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-6′-基)乙酮二盐酸盐，
1-(2′，3′-二甲基-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]-6′-基)-2,2,2-三氟乙酮二盐酸盐，
2,2,2-三氟-1-(3′-甲基-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]-6′-基)乙酮二盐酸盐，
2,2,2-三氟-1-(4′-甲基-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]-6′-基)乙酮二盐酸盐，
1-(2′，4′-二甲基-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-6′-基)-2,2,2-三氟乙酮二盐酸盐，和
(2′-甲基-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]-6′-基)(1-甲基环丙基)甲酮.
2′-甲基-6′-(三氟甲基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]-8′-甲腈二盐酸盐
Figure BDA0000375660740001261
步骤1：
向2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3，4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(1.86g，5.0mmol)在乙腈(50ml)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(930.4mg，5.25mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。在减压下蒸发溶剂。将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。分离各层，并且用乙酸乙酯(2x)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥且浓缩至干。通过柱色谱(10-20％乙酸乙酯-己烷)纯化粗物质，得到呈浅黄色固体的产物(1.7g，75％)。ESI-MS m/z理论值：451.1，实测值：452.1(M+1)+；保留时间：1.59分钟(运行3分钟)。
步骤2：
用N2吹扫叔丁基  8-溴-2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羧酸酯(1.67g，3.7mmol)和二氰基锌(234.9μL，3.7mmol)在DMF(10mL)中的混合物5分钟。加入Pd(PPh3)4(427.6mg，0.37mmol)。在150℃下，在密封微波小瓶中加热混合物过夜。将该混合物分配在乙酸乙酯和水之间。分离各层。用乙酸乙酯(3x)萃取水层。将所有有机层合并，用水(3x)、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。通过柱色谱(10-20％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到呈白色固体的8-氰基-2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(510mg，35％)。ESI-MSm/z理论值：398.2，实测值：399.3(M+1)+；保留时间：1.56分钟(运行3分钟)。
步骤3：
向8-氰基-2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(278.9mg，0.7mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入在二噁烷中的HCl(2mL，4M，8.0mmol)。在室温下，搅拌该混合物30分钟。蒸发溶剂，并且粗物质直接用于下一步中而无需进一步纯化。ESI-MS m/z理论值：298.1，实测值：299.5(M+1)+；保留时间：0.88分钟(运行3分钟)。
6′-氯-2′-甲基-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]二盐酸盐
Figure BDA0000375660740001271
步骤1：
在0℃下，向在二氯甲烷(50.00mL)中的2-甲基螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(5g，16.37mmol)中加入三氟甲磺酰氯(3.64mL，34.38mmol)，并且从0℃至室温搅拌反应物过夜。用二氯甲烷稀释反应物，且用水洗涤。分离各层，并且经硫酸钠干燥有机物，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，采用在己烷中的10-100％乙酸乙酯洗脱，得到呈黄色固体的6-氯-2-甲基-螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(4.3g，77％)。ESIMS m/z理论值：339.2，实测值：340.3(M+1)+；保留时间：1.13分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.01(d，J＝3.8Hz，1H)，5.91(d，J＝3.7Hz，1H)，3.77(t，J＝6.1Hz，2H)，3.34(s，2H)，3.24(s，2H)，2.34(s，3H)，2.03(d，J＝13.1Hz，2H)，1.74(t，J＝11.1Hz，2H)，1.47(s，9H)。
步骤2：
将HCl(1.84mL，4M的二噁烷溶液，7.34mmol)加入到6-氯-2-甲基-螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(624mg，1.84mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中，且在40℃下搅拌1小时。将反应物蒸干，得到6′-氯-2′-甲基-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]二盐酸盐(定量)，其可使用而无需进一步纯化。ESI-MSm/z理论值：239.1，实测值：240.3(M+1)+；保留时间：0.22分钟(运行3分钟)。
6′-氰基-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]-2′-羧酸乙酯  盐酸盐
Figure BDA0000375660740001281
步骤1：
将氯甲酸乙酯(328.2μL，3.43mmol)加入到螺[3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(500mg，1.72mmol)和K2CO3(474.3mg，3.43mmol)在乙腈(5.0mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌反应物过夜。使用乙腈过滤反应物，并且在减压下蒸发溶剂。将化合物溶于乙酸乙酯中，并且用1N盐酸和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤且在减压下浓缩，得到呈琥珀色油状物的3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]-1，2′-二羧酸1-叔-丁基2′-乙酯(395mg，63％)，其用于下一步中而无需进一步纯化。ESI-MS m/z理论值：363.2，实测值：364.3(M+1)+；保留时间：1.78分钟(运行3分钟)。
步骤2：
在-78℃下，在氮气下，将N-(氧代亚甲基)氨磺酰氯(23.9μL，0.27mmol)在THF(200.0μL)中的溶液缓慢地加入到3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]-1，2′-二羧酸1-叔丁基2′-乙酯(100mg，0.27mmol)在THF(1.0mL)中的溶液中。在-78℃下搅拌该反应混合物1小时。然后，将N，N-二甲基甲酰胺(39.9μL，0.51mmol)缓慢地加入到冷反应混合物中。接着，使反应混合物慢慢地升温至室温。过滤反应物，并且通过反相制备-LC-MS(10-99％CH3CN/H2O)，使用HCl修饰剂纯化，得到6′-氰基-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]-1，2′-二羧酸1-丁基2′-乙酯。ESI-MS m/z理论值：388.2，实测值：389.3(M+1)+；保留时间：1.82分钟(运行3分钟)。
步骤3：
将4N HCl的二噁烷溶液(8.7mL，34.7mmol)加入到6′-氰基-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]-1，2′-二羧酸1-叔-丁基2′-乙酯(0.27mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，并且在40℃下搅拌该混合物1小时。将反应混合物蒸干，得到6′-氰基-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]-2′-羧酸乙酯盐酸盐。ESI-MS m/z理论值：288.2，实测值：289.3(M+1)+；保留时间：0.75分钟(运行3分钟)。
8′-氟-2′-甲基-6′-(三氟甲基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]二盐酸盐
步骤1：
向2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(5.60g，15.0mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中加入NBS(2.80g，15.8mmol)。在室温下，搅拌该混合物过夜。除去溶剂，并且将残余物分配在EtOAc和水之间。用EtOAc(2x)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥且浓缩至干。通过柱色谱(10-20％EtOAc-Hex)纯化粗物质，得到呈浅黄色固体的8-溴-2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(5.40g，73％)。ESI-MS m/z理论值：452.3，实测值：454.5(M+1)+；保留时间：1.60分钟(运行3分钟)。
步骤2：
用氩气吹扫8-溴-2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(15.0g，33.2mmol)在THF(200mL)中的溶液5分钟。将该混合物冷却至-78℃，之后滴加nBuLi(42.5mL，1.6M，68mmol)。在-78℃下搅拌混合物30分钟，之后滴加N-(苯磺酰基)-N-氟-苯磺酰胺(20.9g，66.3mmol)在THF(100mL)中的溶液。使混合物升温至室温过夜。用饱和的NH4Cl水溶液淬灭反应混合物。分离各层，并且用EtOAc(2x)萃取水层。合并有机层，并且用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。加入CH2Cl2，且经由过滤除去固体。将滤液浓缩至干，且通过柱色谱(10-20％EtOAc-Hex)纯化残余物，得到呈浅褐色油状物的8-氟-2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(5.52g，43％)，其在静置时固化。ESI-MS m/z理论值：391.4，实测值：392.5(M+1)+；保留时间：1.35分钟(运行3分钟)。
步骤3：
向在CH2Cl2(2mL)中的8-氟-2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(310mg，0.80mmol)中加入HCl(2.0mL，4M，8.0mmol)在1，4-二噁烷中的溶液。在室温下，使反应混合物搅拌1小时。在减压下除去挥发性物质，得到呈粉红色固体的8-氟-2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]二盐酸盐(290mg，99％)。ESI-MS m/z理论值：291.1，实测值：292.3(M+1)+；保留时间：0.75分钟(运行3分钟)。
8′-氯-2′-甲基-6′-(三氟甲基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]二盐酸盐
Figure BDA0000375660740001311
步骤1：
在-78℃下，向8-溴-2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(5.00g，11.1mmol)在无水THF(125mL)中的溶液中慢慢地加入nBuLi(8.84mL，2.5M，22.1mmol)。在-78℃下，使反应混合物搅拌20分钟，之后滴加1，1，1，2，2，2-六氯乙烷(5.36g，22.7mmol)在THF(12mL)中的溶液。使反应混合物缓慢地升温至室温，并且搅拌过夜。加入饱和的氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应混合物。在减压下除去挥发性物质至一半体积。用EtOAc(2×100mL)萃取残余水性悬浮液。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩，得到稠的褐色油状物。通过硅胶柱色谱：10-20％EtOAc/己烷梯度纯化粗产物，得到呈黄色油状物的8-氯-2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(2.40g，53％)，其在静置时结晶。ESI-MS m/z理论值：407.2，实测值：407.9(M+1)+；保留时间：1.70分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.47(s，1H)，3.97(t，J＝5.5Hz，4H)，3.28(s，2H)，3.13(s，2H)，2.51-2.28(m，5H)，1.93(d，J＝13.7Hz，2H)，1.47(d，J＝9.5Hz，9H)。
步骤2：
向8-氯-2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(750mg，1.84mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入制备的1∶1三氟乙酸(2.0mL，26mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液。在室温下搅拌2小时之后，慢慢地加入饱和的碳酸氢钠水溶液(75mL)。用EtOAc(2×75mL)萃取该混合物。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈黄褐色固体的8-氯-2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶](555mg，98％)。ESI-MS m/z理论值：307.1，实测值：307.9(M+1)+；保留时间：1.12分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.72(s，1H)，9.38(s，1H)，6.49(s，1H)，3.98(t，J＝5.6Hz，2H)，3.36(d，J＝11.6Hz，2H)，3.26(d，J＝6.1Hz，4H)，2.78(s，2H)，2.40(s，3H)，2.11(d，J＝14.4Hz，2H)，1.69(s，2H)。
2′-甲基-6′，7′-双(三氟甲基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]
Figure BDA0000375660740001321
步骤1：
在室温下，将硫酸亚铁七水合物(803μL，1.00M，0.803mmol)加入到2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(1.00g，2.68mmol)和DMSO(15mL)的混合物中。然后，向容器中装入CF3I(气体)，之后滴加H2O2(304μL，30％w/v，2.68mmol)。在室温下，使混合物搅拌过夜，之后将其分配在乙酸乙酯和水之间。分离各层，并且用乙酸乙酯(3x)萃取水层。将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到2-甲基-6，7-双(三氟甲基)螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯。ESI-MS m/z理论值：441.2，实测值：442.5(M+1)+；保留时间：1.36分钟(运行3分钟)。
步骤2：
将2-甲基-6，7-双(三氟甲基)螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(来自步骤1)收集在CH2Cl2(2mL)中，并且加入HCl(1.7mL，4M，6.8mmol)。使该混合物搅拌30分钟，之后将其在减压下浓缩。将残余物收集在乙酸乙酯中，并且用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，接着用盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，得到2-甲基-6,7-双(三氟甲基)螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1,4′-哌啶](22mg，2％，经2步骤)。ESl-MS m／z理论值：341.1，实测值：342.3(M+1)+；保留时间：1.29分钟。
2′-甲基-6′-(甲基磺酰基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4,1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]
步骤1：
在0℃下，向在CH2Cl2(30mL)的2-甲基螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1,4′-哌啶]-1′-羧酸苄酯(3.00g，8.84mmol)中逐份加入NBS(1.57g，8.84mmol)。在0℃下，搅拌反应混合物2小时。加入另外的NBS(157mg)，并且在0℃下，搅拌反应混合物15分钟(再重复6次直到起始原料耗尽)。用0.5M Na2S2O3(30mL)稀释反应混合物，并且除去水相。用盐水(30mL)洗涤有机相。经硫酸钠干燥有机层，过滤且在减压下蒸发溶剂。通过柱色谱，使用在CH2Cl2中的0-30％乙酸乙酯的梯度纯化粗产物，得到呈乳膏状固体的6-溴-2-甲基-螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羧酸苄酯(2.34g，63％)。ESl-MS m／z理论值：417.1，实测值：418.1(M+1)+；保留时间：1.49分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.43-7.26(m，5H)，6.09(d，J=3.7Hz，1H)，5.99(d，J=3.7Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.89-3.74(m，2H)，3.68(t，J=5.8Hz，2H)，3.27(t，J=5.8Hz，2H)，3.22-2.99(m，2H)，2.21(s，3H)，2.09-1.94(m，2H)，1.73-1.52(m，2H)。
步骤2：
在90℃下，在压力容器中加热甲烷亚磺酸钠(293mg，2.87mmol)、6-溴-2-甲基-螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1,4′-哌啶]-1′-羧酸苄酯(1.00g，2.39mmol)、CuI(296mg，1.55mmol)和DMSO(5mL)的混合物20小时。将该混合物冷却，并且分配在乙醚(10mL)和水(10mL)之间。分离有机层，并且用乙醚(3×5mL)萃取水层。用盐水(2×10mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱，使用在CH2Cl2中的0-50％乙酸乙酯的梯度纯化粗产物，得到呈白色固体的2-甲基-6-甲基磺酰基-螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1,4′-哌啶]-1′-羧酸苄酯(520mg，52％)。ESl-MS m／z理论值：417.2，实测值：418.3(M+1)+；保留时间：1.27分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.30(m，5H)，6.88(d，J=4.1Hz，1H)，6.01(d，J=3.9Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.28-4.15(m，2H)，4.09-3.89(m，2H)，3.40-3.16(m，4H)，3.10(s，3H)，2.37(s，3H)，2.20-2.02(m，2H)，1.89-1.66(m，2H)。
步骤3：
在氮气氛下，向2-甲基-6-甲基磺酰基-螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1,4′-哌啶]-1′-羧酸苄酯(520mg，1.25mmol)在EtOH(13mL)中的溶液中加入10％的钯-碳(66mg，0.062mmol)。在氢气氛下，在室温下搅拌反应混合物16小时。通过硅藻土塞过滤混合物，且在减压下蒸发溶剂，得到呈黄白色固体的2-甲基-6-甲基磺酰基-螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1,4′-哌啶](342mg，97％)。ESl-MS m／z理论值：283.1，实测值：284.3(M+1)+；保留时间：0.30分钟(运行3分钟)。
3-甲基-4-(甲基氨磺酰基)苯甲酸
Figure BDA0000375660740001341
步骤1：
将4-氨基-3-甲基-苯甲酸(4.00g，26.5mmol)在浓HCl(15mL)中的溶液在冰浴中冷却至0℃，之后滴加亚硝酸钠(1.97g，910μL，28.6mmol)在水(5mL)中的溶液，同时保持温度低于5℃。将SO2鼓泡通过乙酸(60mL)和CuCl2(889mg，6.62mmol)的溶液20分钟，之后加入冷的重氮鎓溶液。将反应混合物搅拌1小时，之后将其倾倒在冰上。过滤收集固体，并且用水洗涤。进一步干燥固体，得到4-氯磺酰基-3-甲基-苯甲酸(2.30g，37％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.81(d，J=7.8Hz，1H)，7.74-7.66(m，2H)，2.57(s，3H)。
步骤2：
在室温下，搅拌4-氯磺酰基-3-甲基-苯甲酸(0.99g，4.2mmol)、甲胺(2.0mL，33％w／v，21mmol)和三乙胺(1.8mL，13mmol)45分钟。蒸发反应混合物，并且将得到的油状物分配在乙酸乙酯和1N HCl之间。分离有机层，并且用另一份的1N HCl洗涤，接着用盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机物，并且蒸发，得到3-甲基-4-(甲基氨磺酰基)苯甲酸(841mg，87％)。ESl-MS m／z理论值：229.0，实测值：230.5(M+1)+；保留时间：0.64分钟(运行3分钟)。
使用上述方法合成下述化合物：
4-(N-乙基氨磺酰基)-3-甲基苯甲酸、4-(N-环丙基氨磺酰基)-3-甲基苯甲酸、4-(N-异丙基氨磺酰基)-3-甲基苯甲酸和4-(N，N-二甲基氨磺酰基)-3-甲基苯甲酸。
7-(乙基(甲基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸
Figure BDA0000375660740001351
步骤1：
向7-羟基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(0.95g，4.6mmol)在POCl3(8.0mL，86mmol)中的搅拌悬浮液中加入二甲基苯胺(0.8μL，0.006mmol)，并且在80℃下加热该混合物2小时。将该混合物缓慢地倾倒在冰上，且用1N NaOH将pH小心地调节为～7，然后，用固体Na2CO3调节为pH10。接着，用二氯甲烷(3x)萃取混合物。合并有机物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且蒸干。用己烷研磨固体，得到呈黄褐色固体的7-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(260mg，25％)。ESl-MS m／z理论值：225.0，实测值：226.5(M+1)+；保留时间：0.87分钟(运行3分钟)。
步骤2：
向7-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(68mg，0.30mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中加入N-甲基乙胺(18mg，0.30mmol)，并且在环境温度下搅拌混合物16小时。蒸发混合物，且通过柱色谱(0-10％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化残余物，得到固体。将固体收集在EtOH(0.5mL)和水(0.1mL)中，之后加入NaOH(12mg，0.30mmol)。在50℃下，搅拌混合物4小时。用浓HCl将该混合物的pH调节至4，且除去溶剂。将残余物与MeOH(3x)共同蒸发，得到7-(乙基(甲基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸。ESl-MS m／z理论值：220.1，实测值：221.5(M+1)+；保留时间：0.29分钟(运行3分钟)。
使用上述方法合成下述化合物：
7-(乙基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸、7-(异丙基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸、7-(乙基(甲基)氨基)-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸、5-甲基-7-(吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸和7-(乙基氨基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸。
4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲基-苯甲酸
Figure BDA0000375660740001361
将4-溴-3-甲基-苯甲酸(3.96g，18.4mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，且将该溶液冷却至-78℃。经20分钟滴加在己烷中的正丁基锂(16.2mL，2.5M，41mmol)。在-78℃下，使反应混合物搅拌30分钟，然后以滴加方式加入丙酮(1.35mL，18.4mmol)。在-78℃下，使反应混合物搅拌30分钟，接着使其升温至室温。之后，用100mL的1M氢氧化钠水溶液稀释反应混合物。弃去有机层，然后用4M盐酸水溶液使水层呈酸性。接着，用乙酸乙酯萃取水层3次。经硫酸钠干燥合并的萃取物，接着蒸干。进一步在硅胶上使用在二氯甲烷中的0-10％甲醇梯度纯化粗物质，得到4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲基-苯甲酸(1.51g，42％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.74(s，1H)，7.68(dd，J=3.9，2.5Hz，2H)，7.55(d，J=8.7Hz，1H)，5.06(s，1H)，2.56(s，3H)，1.51(s，6H)。
使用上述方法合成下述化合物：
4-(1-羟基环戊基)-3-甲基苯甲酸、4-(1-羟基环戊基)苯甲酸、4-(1-羟基环己基)-3-甲基苯甲酸、4-(1-羟基环己基)苯甲酸、3-氟-4-(1-羟基环己基)苯甲酸和4-(1-羟基环己基)-3-甲氧基苯甲酸。
5-异丙氧基-6-甲基吡啶甲酸
Figure BDA0000375660740001371
步骤1：
将2-甲基-3-吡啶酚(8.3g，76.1mmol)悬浮在乙腈(125mL)中。经1小时，将NBS(27.7g，155.6mmol，2.05equiv)在乙腈(275mL)中的溶液滴加到该悬浮液中。将该混合物加热回流1.5小时。浓缩该混合物，并且通过柱色谱(DCM)纯化残余物，得到呈黄色固体的4,6-二溴-2-甲基吡啶-3-醇(15.8g，78％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)2.41(s，3H)，7.70(s，1H)，9.98(s，1H)。
步骤2：
将4,6--二溴-2-甲基吡啶-3-醇(15.8g，59.4mmol)溶于THF(200mL)中。将该溶液冷却至-78℃，且滴加n-BuLi(50mL，125mmol，2.5M的己烷溶液)，同时保持温度低于-78℃。在该温度下使混合物搅拌2小时。用水(50mL)淬灭该混合物，且用2N HCl中和。用二氯甲烷(2x)淬灭水性混合物。将合并的有机层干燥(Na2SO4)且浓缩，得到呈黄色油状物的6-溴-2-甲基吡啶-3-醇(10.5g，95％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)2.29(s，3H)，7.08(d，1H)，7.26(d，1H)，10.08(s，1H)。
步骤3：
将6-溴-2-甲基吡啶-3-醇(10.5g，55.9mmol)溶于DMF(100mL)中。将K2CO3(19.3g，139.6mmol)和2-溴丙烷(13.1ml，139.6mmol)加入到该溶液中，且在100℃下加热混合物过夜。将该混合物倾倒入水和EtOAc(200mL)的混合物中。分离各层，且用EtOAc(2x)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)且浓缩。通过柱色谱(0-20％乙酸乙酯／庚烷)纯化粗油状物，得到呈黄色油状物的6-溴-3-异丙氧基-2-甲基吡啶(10.9g，85)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.42(d，6H)，2.48(s，3H)，4.65(m，1H)，7.20(d，1H)，8.04(d，1H)。
步骤4：
在Berghoff反应器中，将6-溴-3-异丙氧基-2-甲基吡啶(2.00g，8.70mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.18g，0.26mmol)和Et3N(1.8ml，13.04mmol)加入到MeOH(5.2mL)和乙腈(20mL)中。向该反应器中装入10bar CO(g)，且在60℃下加热过夜。浓缩混合物，且将残余物分配在DCM和水之间。分离各层，并且用盐水洗涤有机层并干燥(Na2SO4)。将混合物浓缩，且通过柱色谱纯化，得到5-异丙氧基-6-甲基吡啶甲酸甲酯(1.3g，71％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.40(d，6H)，2.53(s，3H)，3.98(s，3H)，4.62(m，1H)，7.12(d，1H)，7.98(d，1H)。
步骤5：
将5-异丙氧基-6-甲基吡啶甲酸酯(1.3g，6.22mmol)溶于THF／水2：1(9mL)中。加入LiOH*H2O(0.26g，6.22mmol)，并且在室温下搅拌该混合物过夜。将混合物倾倒入水和EtOAc的混合物中，且分离各层。用2N HCl使水层酸化至pH4，且用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)且浓缩，得到呈米色固体的5-异丙氧基-6-甲基吡啶甲酸(860mg，74％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)1.31(d，6H)，4.73(m，1H)，7.44(d，1H)，7.86(d，1H).1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.61(s，1H)，7.88(d，J=8.5Hz，1H)，7.44(d，J=8.7Hz，1H)，4.74(dt，J=12.0，6.0Hz，1H)，2.37(s，3H)，1.32(d，J=6.0Hz，6H)。
使用上述方法合成下述化合物：
5-甲氧基-6-甲基吡啶甲酸。
4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酸
步骤1：
在-78℃下，在N2气球下，将叔丁基锂(2.14mL，1.6M，3.43mmol)滴加到4-溴-1-异丙氧基-2-甲氧基苯(400mg，1.63mmol)在THF(6.0mL)中的溶液中。在-78℃下，使该混合物搅拌1小时，之后将其滴加到包含在THF(2.0mL)中的CO2(1.80g，40.8mmol)(固体，干冰)的烧瓶中。当该混合物升温至室温时，使其搅拌30分钟(注意：CO2气体逸出)。加入水(20mL)，并且在减压下除去挥发性物质。用1N HCl使得到的水层酸化至pH～1-2，并且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取该混合物。用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体的4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酸(≥94％纯，310mg，85％)。ESI-MS m／z理论值：210.1，实测值：210.9(M+1)+；保留时间：1.23分钟。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.63(s，1H)，7.53(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.44(d，J＝2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.7Hz，1H)，4.67(dt，J＝12.1，6.0Hz，1H)，3.78(s，3H)，1.28(d，J＝6.0Hz，6H)。
3-甲氧基-4-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)苯甲酸
Figure BDA0000375660740001391
步骤1：
在N2下，向在DMF(6mL)中的氢化钠(200mg，5.0mmol)中加入4-羟基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(920mg，5.0mmol)，且搅拌该混合物10分钟。然后，滴加三氟甲磺酸2-(三氟甲氧基)乙酯(1.2g，4.6mmol)，接着在室温下搅拌该溶液2小时，之后在50℃下搅拌2小时。将该混合物浓缩成固体，且将残余物收集在50mL的CH2Cl2中，之后用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，且通过柱色谱(0-25％EtOAc／己烷)纯化，得到呈白色固体的3-甲氧基-4-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)苯甲酸甲酯。ESI-MS m／z理论值：294.1，实测值：295.3(M+1)+；保留时间：1.63分钟(运行3分钟)。
步骤2：
将3-甲氧基-4-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)苯甲酸甲酯(步骤1获得的)溶于THF(5mL)中，且加入LiOH(550mg，23mmol)在水(5mL)中的悬浮液。强力搅拌该混合物，且在60℃下加热6小时，随后将其浓缩至一半体积。加入水(5mL)，并且用乙醚(1×10mL)萃取混合物。用4N HCl酸化水层至pH2。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取得到的混合物，且洗涤(1×10mL H2O，1×10mL盐水)洗涤合并的有机物，经MgSO4干燥，且蒸发，得到呈白色固体的3-甲氧基-4-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)苯甲酸(1.0g，82％)。ESI-MS m／z理论值：280.1，实测值：281.3(M+1)+；保留时间：1.34分钟(运行3分钟)。
4-叔-丁氧基-3-甲氧基苯甲酸
Figure BDA0000375660740001401
步骤1：
将4-羟基-3-甲氧基-苯甲醛(500mg，3.29mmol)、Boc2O(1.74g，7.97mmol)和Sc(OTf)3(0.080g，0.16mmol)混合于二氯甲烷(5mL)中。在室温下，使反应混合物搅拌24小时。加入水(5mL)和二氯甲烷(5mL)，并且分离两相。用二氯甲烷(3×5mL)萃取水层，并且用10％氢氧化钾水溶液搅拌合并的有机物，直到在有机相中观察不到所有残余的起始物质(TLC，在己烷中的40％乙酸乙酯)。分离两相，然后，用饱和的氯化钠水溶液洗涤二氯甲烷层两次，经硫酸钠干燥，过滤且蒸干，得到呈黄色油状物的4-叔-丁氧基-3-甲氧基苯甲醛(130mg，19％)。Rf＝0.66(SiO2，在己烷中的40％乙酸乙酯)；ESI-MS m／z理论值：208.1，实测值：209.2(M+1)+。保留时间：0.96分钟(运行6分钟)。
步骤2：
将4-叔-丁氧基-3-甲氧基苯甲醛(130mg，0.62mmol)悬浮在二噁烷(520μL)和氢氧化钾(6.5mL，0.20M，1.3mmol)的混合物中。加入KMnO4(150mg，0.93mmol)，且强力搅拌反应物16小时。过滤反应混合物，然后浓缩至3mL。加入盐酸(1M，4mL)，过滤(在静置15分钟之后)得到的沉淀物，且用1M HCl和少量水洗涤，得到呈白色固体的4-叔-丁氧基-3-甲氧基-苯甲酸(68mg，49％)。Rf＝0.23(SiO2，在己烷中的40％乙酸乙酯)；ESI-MS m／z理论值：224.1，实测值：225.2(M+1)+。保留时间：1.66分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.80(s，1H)，7.66-7.41(m，2H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，3.78(s，3H)，1.32(s，9H)。
使用上述方法合成下述化合物：
由4-羟基-3-甲基苯甲醛合成4-叔丁氧基-3-甲基苯甲酸，由2-氟-4,5-二甲氧基苯甲醛合成2-氟-4,5-二甲氧基苯甲酸，由4-羟基-2-甲氧基苯甲醛合成4-叔-丁氧基-2-甲氧基苯甲酸，由2-氟-4-羟基苯甲醛合成4-叔丁氧基-2-氟苯甲酸，和由4-羟基苯甲醛合成4-叔丁氧基苯甲酸。
4-乙基-3-甲氧基苯甲酸
Figure BDA0000375660740001411
在二噁烷(25mL)中搅拌4-溴-3-甲氧基苯甲酸(2.49g，10.9mmol)和Pd(dppf)Cl2(158mg0.216mmol)的混合物，且加入Et2Zn(22mL，1M的己烷溶液，22mmol)。在70℃下加热反应混合物1小时。将该混合物冷却至室温，且用MeOH(1.1mL)淬灭。用乙酸乙酯(20mL)稀释溶液，且用1N HCl(10mL)洗涤。用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥并蒸干，得到4-乙基-3-甲氧基苯甲酸。ESI-MS m／z理论值：180.1，实测值：179.1(M-1)-；保留时间：1.77分钟(运行3分钟)。
4-(异丙基磺酰基)-3-甲基苯甲酸
Figure BDA0000375660740001412
步骤1：
在-78℃下，将丁基锂(16mL，1.6M，26mmol)滴加到4-溴-3-甲基-苯甲酸(2.5g，12mmol)和THF(63mL)的混合物中。在-78℃下，使该混合物搅拌30分钟，之后滴加2-异丙基二硫烷基丙烷(1.7g，12mmol)在THF(2mL)中的溶液。在-78℃下使该混合物搅拌30分钟，接着在室温下搅拌30分钟。之后，用100mL的1M氢氧化钠水溶液稀释反应混合物。弃去有机层，用4M盐酸水溶液使水层呈酸性。然后，用乙酸乙酯萃取水层3次。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，接着蒸干。通过柱色谱，使用在二氯甲烷中的0-5％MeOH梯度纯化粗物质，得到4-(异丙硫基)-3-甲基苯甲酸(870mg，18％)。MS m／z理论值：210.3，实测值：211.2(M+1)+。保留时间：2.32分钟(运行3分钟)。
步骤2：
在25℃下，将3-氯苯过氧甲酸(3-Chloro benzenecarboperoxoicacid)(930mg，4.2mmol)加入到4-(异丙硫基)-3-甲基苯甲酸(250mg，1.2mmol)和二氯甲烷(5.0mL)的混合物中。在25℃下，使该混合物搅拌2小时，之后将其真空浓缩。将白色固体物质收集在二氯甲烷中，且进行柱色谱(0-2％MeOH／二氯甲烷)，得到呈白色固体的4-异丙基磺酰基-3-甲基-苯甲酸(90mg，31％)。ESI-MS m／z理论值：242.3，实测值：243.2(M+1)+。保留时间：1.57分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.50(s，1H)，8.50-7.66(m，3H)，3.50-3.47(m，1H)，2.67(s，3H)，1.19(d，J＝1.16Hz，6H)。
使用上述方法合成下述化合物：
4-(异丙基磺酰基)-2-甲基苯甲酸和4-(乙基磺酰基)-3-甲基苯甲酸，
4-(2-羟基丙-2-基)-3-甲氧基苯甲酸
Figure BDA0000375660740001421
将4-溴-3-甲氧基苯甲酸(2.00g，8.67mmol)溶于THF(50mL)中，并且将该溶液冷却-78℃。经15分钟滴加在己烷中的n-BuLi(7.6mL，2.5M，19mmol)。在-78℃下，使反应混合物搅拌30分钟，然后以滴加方式加入丙酮(640μL，8.9mmol)。在-78℃下，使反应混合物搅拌30分钟，然后使其升温至室温。接着，用100mL的1M氢氧化钠水溶液稀释反应混合物。弃去有机层，用4M盐酸水溶液使水层呈酸性。然后，用乙酸乙酯萃取水层3次。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，接着蒸干。通过柱色谱，利用在二氯甲烷甲烷中的0-5％甲醇梯度纯化粗物质，得到4-(2-羟基丙烷-2-基)-3-甲基苯甲酸(618mg，34％)。ESI-MS m／z理论值：210.1，实测值：209.1(M-1)-；保留时间：0.68分钟(运行3分钟)。
3-氟-4-异丙氧基苯甲酸
步骤1：
向在DMF(12.5mL)中的3-氟-4-羟基-苯甲酸甲酯(2.00g，11.8mmol)中加入K2CO3(6.50g，47.0mmol)，接着加入2-碘丙烷(2.35mL，23.5mmol)。在60℃下，加热该混合物1.5小时。使用EtOAc过滤该混合物，且在减压下蒸发滤液。将残余物溶于EtOAc中，且用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并在减压下浓缩，得到3-氟-4-异丙氧基苯甲酸甲酯。ESI-MS m／z理论值：212.1，实测值：213.3(M+1)+。保留时间：1.70分钟(运行3分钟)。
步骤2：
混合3-氟-4-异丙氧基苯甲酸甲酯(来自步骤1)、1,4-二噁烷(31mL)和NaOH(31mL，1.0M，31mmol)，且在80℃下加热该混合物20分钟。在减压下蒸发溶剂。将粗混合物溶于水中，且用EtOAc(3x)洗涤。弃去合并的有机物。将水层酸化，且用EtOAc(3x)萃取。经硫酸钠干燥有机层，过滤和在减压下浓缩，得到呈白色固体的3-氟-4-异丙氧基-苯甲酸(1.25g，72％)。ESI-MS m／z理论值：198.1，实测值：199.3(M+1)+。保留时间：1.34分钟(运行3分钟)。
使用上述方法合成下述化合物：
2-氟-4-异丙氧基苯甲酸和4-异丙氧基-3-甲基苯甲酸、3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸和4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯甲酸。
4-(叔丁基磺酰基)苯甲酸
步骤1：
在DMF(10mL)中混合4-氟苯甲酸乙酯(1.5g，8.9mmol)和叔丁基硫烷基钠(2.00g，17.8mmol)。在80℃下，加热反应混合物2小时。形成大量沉淀物，加入另外15mL DMF，且在80℃下将反应混合物再搅拌20小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间。弃去有机层，且用4M盐酸使水层呈酸性。用乙酸乙酯萃取水层两次。经硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤，且蒸干，得到呈无色油状物的4-(叔丁硫基)苯甲酸。ESI-MS m／z理论值：210.3，实测值：211.1(M+1)+。保留时间：1.74分钟(运行3分钟)。
步骤2：
将4-(叔丁硫基)苯甲酸(来自步骤1)溶于AcOH(10mL)中，且将过氧化氢(5.0mL30％w／w，52mmol)加入到反应混合物中。在80℃下加热得到的混合物2小时。然后，使反应混合物冷却至室温，且用50mL的水和100mL的乙酸乙酯稀释。分离各层，且用乙酸乙酯萃取水层。经硫酸钠干燥合并的乙酸乙酯萃取物，过滤且蒸干，得到白色固体。然后，将该白色固体溶于二氯甲烷中，且蒸干。接着，在真空下干燥固体16小时，得到呈白色固体的4-叔-丁基磺酰基苯甲酸(2.2g，92％)。ESI-MS m／z理论值：242.1，实测值：243.1(M+1)+。保留时间：1.15分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.18(d，J＝8.0Hz，2H)，7.94(d，J＝7.6Hz，2H)，1.25(s，9H)。
使用上述方法合成下述化合物：
4-(乙基磺酰基)苯甲酸
4-(异丁基磺酰基)苯甲酸
Figure BDA0000375660740001442
步骤1：
在室温下，将K2CO3(1.23g，8.92mmol)加入到4-硫烷基苯甲酸甲酯(1.00g，5.95mmol)、1-溴-2-甲基-丙烷(970μL，8.92mmol)和DMF(10mL)的混合物中。在室温下，使混合物搅拌4小时，之后过滤出固体。用乙酸乙酯洗涤固体，然后丢弃。将合并的滤液分配在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间。分离各层，并且用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈透明油状物的4-(异丁基硫代)苯甲酸甲酯(82％)。ESI-MS m／z理论值：224.1，实测值：225.2(M+1)+。保留时间：1.59分钟(运行3分钟)。
步骤2：
在室温下，将m-CPBA(3.59g，15.6mmol)加入到4-(异丁基硫烷基)苯甲酸甲酯(1.00g，4.46mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中。使该混合物搅拌2小时，之后将其真空浓缩。对残余物进行柱色谱(0-100％乙酸乙酯／己烷)，得到4-(异丁基磺酰基)苯甲酸甲酯。ESI-MSm／z理论值：256.1，实测值：257.2(M+1)+；保留时间：1.96分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(d，J=8.4Hz，2H)，8.00(d，J=8.3Hz，2H)，3.98(s，3H)，3.02(d，J=6.5Hz，2H)，2.25(dp，J=13.3，6.6Hz，1H)，1.07(d，J=6.7Hz，6H)。
步骤3：
在80℃下，加热4-异丁基磺酰基苯甲酸甲酯(1.00g，3.90mmol)、NaOH(10mL，1.0M，10mmol)和1，4-二噁烷(10mL)的混合物1.5小时。将该混合物冷却至室温，之后真空浓缩。将固体残余物收集在水中，且用乙酸乙酯洗涤，将其丢弃。用1N HCl酸化水层，且用乙酸乙酯(2x)萃取。用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥，并且真空浓缩。对残余物进行柱色谱(0-100％乙酸乙酯／己烷)，得到4-(异丁基磺酰基)苯甲酸(98％)。ESI-MS m／z理论值：242.1，实测值：243.2(M+1)+；保留时间1.73分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(d，J=8.3Hz，2H)，8.05(d，J=8.3Hz，2H)，3.03(d，J=6.5Hz，2H)，2.27(dt，J=13.3，6.6Hz，1H)，1.08(d，J=6.7Hz，6H)。
3-(羟甲基)-4-异丙氧基-苯甲酸
Figure BDA0000375660740001461
步骤1：
向3-甲酰基-4-羟基-苯甲酸甲酯(10.0g，55.5mmol)、碳酸钾(30.7g，222mmol)和DMF(63mL)中加入2-碘丙烷(11.1mL，111mmol)。在60℃下，加热该混合物18小时。使用乙酸乙酯(200mL)过滤混合物，并且在减压下蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(150mL)中，且用水(3×75mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×75mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤且在减压下蒸发溶剂，得到呈黄色粘性液体的3-甲酰基-4-异丙氧基-苯甲酸甲酯(98％)。ESI-MS m／z理论值：222.2，实测值：223.3(M+1)+；保留时间：1.51分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.35(s，1H)，8.23(d，J=2.3Hz，1H)，8.17(dd，J=8.8，2.3Hz，1H)，7.39(d，J=8.9Hz，1H)，4.98-4.83(m，1H)，3.85(s，3H)，1.38(d，J=6.0Hz，6H)。
步骤2：
将3-甲酰基-4-异丙氧基-苯甲酸甲酯(180mg，0.81mmol)溶于四氢呋喃(4.8mL)中，且加入LiBH4(35mg，1.6mmol)。在室温下，搅拌反应物30分钟，之后，用甲醇(3mL)淬灭。通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液(3mL)中和反应物，然后用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用饱和的氯化钠水溶液(1×10mL)洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发溶剂，得到呈粘性液体的3-(羟基甲基)-4-异丙氧基-苯甲酸甲酯(99％)。ESI-MS m／z理论值：224.3，实测值：225.3(M+1)+；保留时间：1.26分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.09(s，1H)，7.89(d，J=8.6Hz，1H)，7.13(d，J=8.6Hz，1H)，5.25(t，J=5.6Hz，1H)，4.86-4.68(m，1H)，4.54(d，J=5.6Hz，2H)，3.87(s，3H)，1.35(d，J=6.0Hz，6H)。
步骤3：
向3-(羟甲基)-4-异丙氧基-苯甲酸甲酯(180mg，0.80mmol)和1，4-二噁烷(1.895mL)中加入氢氧化钠(2.1mL，1.0M，2.1mmol)，并且在80℃下加热该混合物50分钟。在减压下蒸发溶剂。将粗混合物溶于水(10mL)中，并且用乙酸乙酯(3×10mL)洗涤，将其丢弃。用盐酸酸化水层。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取水层。经硫酸钠干燥合并的有机物，过滤且在减压下蒸发溶剂，得到呈白色固体的3-(羟基甲基)-4-异丙氧基-苯甲酸(89％)。ESI-MS m／z理论值：210.2，实测值：211.3(M+1)+；保留时间：1.01分钟(运行3分钟)。
使用上述方法合成下述化合物：
4-乙氧基-3-(羟基甲基)苯甲酸、4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯甲酸、4-异丙氧基-3-甲氧基-5-甲基苯甲酸、5-异丁氧基吡啶甲酸、5-(异戊氧基)吡啶甲酸、5-异丙氧基-4-甲基吡啶甲酸。
3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酸
Figure BDA0000375660740001471
步骤1：
在N2下，在压力小瓶中，将(4-氰基-2-甲基-苯基)硼酸(1.75g，10.87mmol)、二碘镍(102mg，0.326mmol)、(1S，2S)-2-氨基环己-1-醇盐酸盐(50mg，0.33mmol)和NaHMDS(2.01g，11.0mmol)在异丙醇(10mL)中混合。加入3-碘氧杂环丁烷(1.00g，5.44mmol)在异丙醇(1mL)中的溶液。将小瓶浸入预热的90℃油浴中，且搅拌2小时，然后冷却，用乙醇(20mL)稀释，经硅藻土过滤，浓缩，然后吸收在硅藻土上，并且通过硅胶柱色谱(0-60％EtOAc／己烷)纯化，得到呈白色固体的3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲腈(616mg，3.556mmol，65.42％)。ESI-MS m／z理论值：173.1，实测值：174.3(M+1)+；保留时间：1.09分钟(运行3分钟)。
步骤2：
向在乙醇(7.5mL)中的3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲腈(500mg，2.89mmol)中加入NaOH(3.0mL，5M，15mmol)，且将该混合物浸入85℃的油浴中。加热混合物，且搅拌1小时，浓缩，然后用乙酸乙酯(20mL)稀释。加入6N HCl(～3mL)调节pH至6。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水层，然后用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥并浓缩，得到白色固体，将其用乙醚研磨，得到酸3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酸(500mg，14％)和酰胺的混合物(2：3，根据NMR)。ESI-MS m／z理论值：192.2，实测值：193.3(M+1)+；保留时间：0.87分钟(运行3分钟)。
5-异丙氧基-6-甲氧基吡啶甲酸
Figure BDA0000375660740001481
步骤1：
向2-氯-6-碘吡啶3-醇(5.00g，19.57mmol)在DMF中的溶液中加入细磨的碳酸钾(5.409g，39.14mmol)，接着加入2-溴丙烷(4.814g，3.675mL，39.14mmol)。在70℃下，使反应混合物搅拌过夜。在减压下，浓缩该反应混合物。将残余物溶解／悬浮在EtOAc(75mL)中，且用水(1×75mL)洗涤。进一步用EtOAc(1×75mL)萃取水层。合并两个有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到黄色油状物，将其通过硅胶柱色谱：0-30％EtOAc／己烷梯度纯化，得到呈透明无色稀油状物的2-氯-6-碘-3-异丙氧基-吡啶(5.68g，97.％)。ESI-MS m／z理论值：296.9，实测值：298.4(M+1)+；保留时间：1.74分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，J=8.3Hz，1H)，6.90(d，J=8.3Hz，1H)，4.53(dt，J=12.1，6.1Hz，1H)，1.39(d，J=6.1Hz，6H)。
步骤2：
将2-氯-6-碘-3-异丙氧基-吡啶(2.00g，6.722mmol)溶于DMF(15mL)中。加入Zn(CN)2(592mg，5.04mmol)，并且氮气鼓泡该混合物，之后加入Pd(PPh3)4(600mg，0.519mmol)。将反应系统密封，且在100℃下于微波照射下加热30分钟。将反应混合物用EtOAc(75mL)稀释，且用饱和的碳酸氢钠水溶液(75mL)洗涤，接着用盐水(75mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤且在减压下浓缩，得到透明油状物，将其通过硅胶柱色谱：0-30％EtOAc／己烷纯化，得到呈透明无色油状物的6-氯-5-异丙氧基-吡啶-2-甲腈(1.17g，88％)，其在静置时结晶。ESI-MS m／z理论值：196.0，实测值：197.3(M+1)+；保留时间：1.46分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，J=8.4Hz，1H)，7.21(d，J=8.4Hz，1H)，4.67(dt，J=12.1，6.1Hz，1H)，1.45(d，J=6.1Hz，6H)。
步骤3：
将6-氯-5-异丙氧基-吡啶-2-甲腈(1.10g，5.59mmol)溶于甲醇(11mL)中。向该溶液中加入HCl(11mL，4M，44.00mmol)在1，4-二噁烷中的溶液。在70℃下，使反应混合物搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，且在减压下浓缩。将残余固体悬浮在EtOAc(75mL)中，并且用饱和的碳酸氢钠水溶液(1×75mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。将其通过硅胶柱色谱：0-50％EtOAc／己烷纯化，得到呈透明无色油状物的6-氯-5-异丙氧基-吡啶-2-羧酸甲酯(894mg，69％)，其在静置时结晶。ESI-MS m／z理论值：229.1，实测值：230.3(M+1)+；保留时间：1.23分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，J=8.4Hz，1H)，7.25(d，J=8.5Hz，1H)，4.68(dt，J=12.1，6.1Hz，1H)，3.97(s，3H)，1.44(d，J=6.1Hz，6H)。
步骤4：
将6-氯-5-异丙氧基-吡啶-2-羧酸甲酯(330mg，1.44mmol)溶于二噁烷(12mL)中，并且加入甲醇钠(5.75mL，0.5M，2.87mmol)在甲醇中的溶液。在140℃下，在微波照射下加热反应物1.5小时。加入水(52μL，2.9mmol)，并且在100℃下，在微波照射下加热反应混合物30分钟。用1N HCl溶液(50mL)稀释反应混合物，并且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈米色固体的5-异丙氧基-6-甲氧基吡啶-2-羧酸(300mg，98％)。ESI-MS m／z理论值：211.1，实测值：211.9(M+1)+；保留时间：0.97分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(d，J=8.1Hz，1H)，7.17(d，J=8.1Hz，1H)，4.72-4.61(m，1H)，4.06(s，3H)，1.45(t，J=7.4Hz，7H)。
5-叔-丁氧基吡啶甲酸
Figure BDA0000375660740001501
步骤1：
向在HMPA(6mL)中的NaOtBu(1.57g，16.4mmol)中加入DMF(6mL)(有助于搅拌)。加入5-氟吡啶-2-甲腈(1.00g，8.19mmol)，并且搅拌该深色混合物过夜。用水(100mL)稀释混合物，用DCM(3×50mL)萃取，且用水(50mL)和饱和的NaHCO3水溶液(50mL)洗涤有机物，经MgSO4干燥，蒸发且通过柱色谱(0-50％EtOAc／hex)纯化，得到呈黄色固体的5-叔-丁氧基吡啶-2-甲腈(0.90g，62％)。ESI-MS m／z理论值：211.1，实测值：211.9(M+1)+；保留时间：0.97分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(dd，J=2.7，0.5Hz，1H)，7.67-7.56(m，1H)，7.41-7.31(m，1H)，1.52-1.38(m，10H)。
步骤2：
向在乙醇(10mL)中的5-叔丁氧基吡啶-2-甲腈(751mg，4.26mmol)中加入NaOH(4.262mL，5M，21.31mmol)，并且将该混合物浸入85℃的加热浴中。加热混合物，且搅拌1小时，浓缩，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释。加入10mL盐水和～3mL的6N HCl(调节至pH6)。分离有机层，经MgSO4干燥并浓缩，得到呈黄色固体的5-叔-丁氧基吡啶-2-羧酸(820mg，98％)。ESI-MS m／z理论值：195.1，实测值：196.1(M+1)+；保留时间：0.62分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.74(s，1H)，8.29(d，J=32.6Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.60(d，J=6.5Hz，1H)，3.37(s，1H)，1.39(s，11H)。
4-(N-甲基-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤1：
向4-氯磺酰基苯甲酸甲酯(4g，17.05mmol)中加入N-甲基噻唑-2-胺(1.95g，17.05mmol)、1，2-二氯乙烷(20mL)和三乙胺(2.38mL，17.05mmol)，并且在100℃下，在压力容器中于加热块上加热反应物20.5小时。在减压下蒸发溶剂。将粗化合物溶于二氯甲烷中且过滤。通过硅胶色谱，利用在二氯甲烷中的0-30％乙酸乙酯的梯度纯化滤液，得到4-[甲基(噻唑-2-基)氨磺酰基]苯甲酸甲酯(4.22g，79.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.16(d，J=8.5Hz，2H)，7.95(d，J=8.5Hz，2H)，7.46(d，J=3.6Hz，1H)，7.44(d，J=3.6Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.39(s，3H).ESI-MS m／z理论值：312.0，实测值：313.3(M+1)+；保留时间：1.52分钟(运行3分钟)。
步骤2：
向4-[甲基(噻唑-2-基)氨磺酰基]苯甲酸甲酯(4.22g，13.5mmol)和1，4-二噁烷(32mL)中加入饱和的NaOH(62mL，2.5M，155mmol)，并且在50℃下搅拌混合物1小时。将反应混合物冷却至室温。加入乙酸乙酯(135mL)，之后用HCl(37％)将其酸化至pH1。分离有机层和水层。用乙酸乙酯(1×50mL)萃取水层。经硫酸钠干燥有机层，过滤和在减压下溶剂为蒸发，得到呈白色固体的4-[甲基(噻唑-2-基)氨磺酰基]苯甲酸(3.63g，87％)。ESI-MS m／z理论值：298.0，实测值：299.1(M+1)+；保留时间：1.31分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.56(s，1H)，8.14(d，J=8.6Hz，2H)，7.92(d，J=8.5Hz，2H)，7.46(d，J=3.6Hz，1H)，7.44(d，J=3.6Hz，1H)，3.39(s，3H)。
4-(2-氟-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸
Figure BDA0000375660740001511
步骤1：
向在0℃下的4-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(509mg，2.00mmol)在DCM(5mL)中的溶液中滴加2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-(三氟硫烷基)乙胺(406μL，2.20mmol)。在0℃下，搅拌该混合物1小时，之后除去冷却浴，且在室温下搅拌混合物1小时。将混合物倾倒入水中，且用EtOAc(3x)萃取。合并有机物，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸干。通过柱色谱(在己烷中的0-20％EtOAc)纯化残余物，得到4-(2-氟-2-甲基-丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(450mg，70％)。ESI-MS m／z理论值：256.1，实测值：257.1(M+1)+；保留时间：1.57分钟(运行3分钟)。
步骤2：
向4-(2-氟-2-甲基-丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(450mg，1.76mmol)在MeOH(3.6mL)和水(900μL)中的溶液中加入NaOH(210mg，5.27mmol)，且在40℃下搅拌混合物1小时。蒸发MeOH，并且用1N HCl调节溶液的pH至3。过滤沉淀物，用水洗涤并干燥，得到4-(2-氟-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸。ESI-MS m／z理论值：242.2，实测值：243.7(M+1)+；保留时间：1.25分钟(运行3分钟)。
3-甲氧基-4-((2，2，2-三氟乙氧基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000375660740001521
向在0℃下的2，2，2-三氟乙醇溶液(874μL，12.0mmol)中加入NaH(60％，520mg，13.0mmol)，并且在该温度下搅拌混合物10分钟，接着在室温下搅拌10分钟。将混合物冷却至0℃，之后加入4-(溴乙基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(2.59g，10.0mmol)。除去冷却浴，且在室温下搅拌混合物3小时。将该混合物倾倒入水中，且用EtOAc(3x)萃取。合并有机物，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)且蒸干。将压碎的NaOH加入到残余物中，接着加入水(4mL)和MeOH(20mL)。在室温下，搅拌混合物1小时。蒸发MeOH，且将残余物收集在1N NaOH(30ml)中，并且用浓HCl将pH调节至pH2。过滤沉淀物，用水(2x)洗涤，然后用己烷(2x)洗涤且干燥，得到3-甲氧基-4-((2，2，2-三氟乙氧基)甲基)苯甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(dd，J=7.8，1.4Hz，1H)，7.61(d，J=1.4Hz，1H)，7.53(d，J=7.8Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.00-3.91(m，5H)。
使用上述方法合成下述化合物：
3-甲氧基-4-((3，3，3-三氟丙氧基)甲基)苯甲酸甲酯。
4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-甲氧基苯甲酸
Figure BDA0000375660740001531
步骤1：
混合4-溴-3-甲氧基-苯甲酸(1.50g，6.49mmol)，K2CO3(2.69g，19.5mmol)和DMF(10mL)，并且使混合物搅拌10分钟。滴加溴甲基苯(849mL，7.14mmol)，且在室温下使该混合物搅拌1小时。用盐水淬灭反应混合物，且用EtOAc(3x)萃取。经硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。使用硅胶色谱(在己烷中5％-70％的EtOAc)纯化残余物，得到4-溴-3-甲氧基苯甲酸苄酯(91％)。ESI-MS m／z理论值：320.0，实测值：321.0／323.0(M+I)+。保留时间：3.24分钟(运行4分钟)。
步骤2：
向用氮气吹扫的烧瓶中加入Pd(tBu3P)2(26mg，0.050mmol)、ZnF2(52mg，0.50mmol)和DMF(4mL)。使反应混合物搅拌10分钟，之后加入4-溴-3-甲氧基-苯甲酸苄酯(323mg，1.01mmol)，接着加入(2-甲基丙-1-烯氧基)硅烷(277μL，1.51mmol)。在80℃下，加热反应物过夜。用盐水淬灭粗混合物，且用EtOAc萃取3次。经硫酸钠干燥有机层，且蒸发溶剂，得到3-甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)苯甲酸苄酯。ESI-MS m／z理论值：312.4，实测值：313.4(M+1)+；保留时间：3.27分钟(运行4分钟)。
步骤3：
然后，依次用MeOH(2mL)、NaBH4(190mg，5.03mmol)处理3-甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代丙-2-基)苯甲酸苄酯(粗物质，来自步骤2)。搅拌反应混合物1小时，之后用盐水淬灭，且用EtOAc萃取。混合有机层，经硫酸钠干燥并蒸发，得到4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-甲氧基苯甲酸苄酯。
步骤4：
向粗的4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-甲氧基苯甲酸苄酯(来自步骤3)中加入THF(2mL)，接着加入NaOH水溶液(1.7mL，3.0M，5.0mmol)。搅拌反应混合物3小时。将反应混合物酸化至pH3，且用EtOAc萃取3次。经硫酸钠干燥有机层，且蒸发溶剂，得到4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-甲氧基苯甲酸。ESI-MS m／z理论值：224.1，实测值：224.2(M+1)+；保留时间：2.46分钟(运行4分钟)。
3-氟-4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯甲酸
步骤1：
在室温下，在氮气氛下，将重氮基甲基-三甲基-硅烷(11.6mL，2.0M，23.2mmol)滴加至2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸(4.50g，19.3mmol)在甲苯(7.7mL)和MeOH(7.7mL)中的溶液中。在加入重氮甲烷完成之后，保持持久的黄色。接着，用几滴乙酸淬灭反应物，且在减压下除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱使用在己烷中的0-10％EtOAc纯化残余物，得到2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸甲酯(4.32g，91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.22(m，2H)，7.15(t，J=8.0Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.63(d，J=1.0Hz，2H)。
步骤2：
在氮气氛下，在冰水浴中，冷却在THF(56mL)中的2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸甲酯(4.00g，16.2mmol)，接着经30分钟滴加溴-甲基-镁(16.2mL，3M，48.6mmol)。在冰水浴冷却下，继续搅拌反应混合物2小时。然后，用饱和的氯化铵水溶液淬灭反应混合物，且用EtOAc稀释。分离各层，且用EtOAc萃取水层。经Na2SO4干燥合并的有机物，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱，使用在己烷中的0-15％EtOAc纯化残余物，得到呈透明无色油状物1-(4-溴-2-氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇(3.0g，，75％)。ESI-MS m／z理论值：246.0，实测值：231.1(M+1)+；保留时间：1.53分钟(运行3分钟)。LC／MS观察到的m／z没有显示本体质量，而是-17片段。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.21(m，2H)，7.14(t，J=8.1Hz，1H)，2.78(d，J=1.4Hz，2H)，1.24(d，J=0.8Hz，6H)。
步骤3：
用MeOH(20.0mL，495mmol)处理在DMF(26mL)中的1-(4-溴-2-氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇(2.35g，9.51mmol)、二乙酰氧基钯(214mg，0.951mmol)、3-二苯基膦基丙基二苯基磷烷(404mg，0.951mmol)和Et3N(4.24mL，30.4mmol)。用CO(266mg，9.51mmol)将容器填充至50psi，接着排气。重复该操作两次。将反应物装入至50psi，且80℃下加热15小时。使反应混合物冷却，排气且分配在EtOAc／盐水之间。分离各层，且用EtOAc萃取水层。将合并的有机物用盐水洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩成橙色油状物。通过硅胶快速柱色谱，使用在己烷中的0-30％EtOAc纯化残余物，得到3-氟-4-(2-羟基-2-甲基-丙基)苯甲酸甲酯(1.83g，85％)。ESI-MS m／z理论值：226.1，实测值：227.5(M+1)+；保留时间：1.29分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(dd，J=7.9，1.7Hz，1H)，7.71(dd，J=10.3，1.6Hz，1H)，7.34(t，J=7.6Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.88(d，J=1.3Hz，2H)，1.26(s，6H)。
步骤4：
将3-氟-4-(2-羟基-2-甲基-丙基)苯甲酸甲酯(1.59g，7.03mmol)溶于THF(40mL)、水(200mL)和MeOH(21mL)中，之后加入LiOH(1.01g，42.2mmol)。在55℃下，加热反应混合物30分钟。将反应混合物冷却至室温，且在减压下除去溶剂。将残余物溶于水中，在冰水浴中冷却，并且用HCl1M处理至pH3。通过真空过滤收集得到的沉淀物，用水洗涤，且在高真空下干燥，得到呈白色固体的3-氟-4-(2-羟基-2-甲基-丙基)苯甲酸(999mg，67％)。ESI-MS m／z理论值：212.1，实测值：211.1(M+1)+；保留时间：0.98分钟(运行3分钟，使用负电离方式扫描)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(dd，J=7.9，1.6Hz，1H)，7.77(dd，J=10.1，1.6Hz，1H)，7.39(d，J=15.1Hz，1H)，2.91(s，2H)，1.28(s，6H)。
3-氟-4-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯甲酸
步骤1：
在氩气下，向在烧瓶中的4-溴-3-氟-苯甲酸甲酯(2.50g，10.7mmol)、碘化铜(I)(204mg，1.07mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(753mg，1.07mmol)中加入DMF(脱气30分钟)，且将反应物冷却至0℃。加入Et3N(1.95mL，14.0mmol)，接着加入3-甲氧基丙-1-炔(997μL，11.8mmol)，且在60℃下使混合物搅拌70分钟。将混合物冷却，用乙酸乙酯稀释且过滤。顺次用1M HCl、10％NH4OH和盐水溶液洗涤滤液。分离有机层，干燥且用硅胶使用乙酸乙酯-己烷纯化，得到3-氟-4-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯甲酸甲酯。ESI-MS m／z理论值：222.2，实测值：223.2(M+1)+；保留时间：1.53分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(ddd，J=11.2，8.8，1.5Hz，2H)，7.50(dd，J=7.9，7.0Hz，1H)，4.37(s，2H)，3.92(s，3H)，3.47(s，3H)。
步骤2：
在室温下，向在15ml的2：1THF：MeOH中的3-氟-4-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯甲酸甲酯(1.40g，6.30mmol)中加入NaOH(1.89mL，4M，7.56mmol)。在室温下，搅拌该混合物1小时，之后除去挥发性溶剂。用乙醚萃取剩余部分。用1M HCl酸化水层，且用乙醚(3x)萃取。干燥合并的乙醚萃取物并浓缩，得到呈白色固体的3-氟-4-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯甲酸。ESI-MS m／z理论值：208.2，实测值：209.2(M+1)+；保留时间：1.22分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(dd，J=8.0，1.4Hz，1H)，7.80(dd，J=9.5，1.3Hz，1H)，7.59-7.49(m，1H)，4.39(s，2H)，3.48(s，3H)。
4-(双(2，2，2-三氟乙氧基)甲基)-3-氯苯甲酸
Figure BDA0000375660740001571
在回流下，向3-氯-4-甲基-苯甲酸甲酯(2.00g，10.8mmol)和NBS(2.05g，11.5mmol)在CCl4(9mL)中的溶液中加入AIBN(178mg，1.08mmol)。将该混合物加热回流16小时，之后加入另外的AIBN(178mg，1.08mmol)。加热回流该混合物72小时，之后将其冷却。将混合物浓缩至干，将残余物分配在Et2O和水之间，分离各层，且用Et2O(2x)萃取水层。将有机物合并，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，且浓缩至干。通过柱色谱(在己烷中0-30％EtOAc)纯化残余物，得到3-氯-4-(二溴甲基)苯甲酸甲酯。ESI-MS m/z理论值：342.5，实测值：342.9(M+1)+；保留时间：1.96分钟(运行3分钟)。
步骤2：
向2，2，2-三氟乙醇(109mL，1.50mmol)在DMF(2.63mL)中的溶液中加入NaH(64mg，1.6mmol)。在室温下搅拌该混合物1小时，之后加入3-氯-4-(二溴甲基)苯甲酸甲酯(342mg，1.00mol)。在室温下，搅拌该混合物2小时，之后将其倾倒入水中，并且用EtOAc(3x)萃取。合并有机物，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸干。将物质收集在MeOH中，加入粉末状NaOH(160mg，4.00mol)，并且在室温下搅拌该混合物1小时。蒸发混合物，并且用1N HCl处理(直到溶液呈强酸性)。用水洗涤沉淀产物并干燥，得到4-(双(2，2，2-三氟乙氧基)甲基)-3-氯苯甲酸。ESI-MS m/z理论值：394.4，实测值：394.5(M+1)+；保留时间：1.74分钟(运行3分钟)。
4-(1-羟基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)苯甲酸和4-(2-羟基-1-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)苯甲酸
Figure BDA0000375660740001581
步骤1：
向4-乙酰基苯甲酸甲酯(8.91g，50.0mmol)在AcOH(80mL)中的溶液中滴加Br2(2.71mL，52.5mmol)。在室温下，搅拌该混合物2小时。将混合物冷却至0℃，且过滤固体。用1：1的MeOH水溶液洗涤沉淀物，且干燥，得到呈黄褐色固体的4-(2-溴乙酰基)苯甲酸甲酯(10.6g，82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19-8.12(m，2H)，8.04(d，J＝8.5Hz，2H)，4.47(s，2H)，3.96(s，3H)。
步骤2：
在0℃下，向4-(2-溴乙酰基)苯甲酸甲酯(0.59g，2.3mmol)在MeOH(6mL)中的搅拌溶液中逐份加入NaBH4(92mg，2.4mmol)。除去冷却浴，并且在室温下搅拌该混合物1小时。加入K2CO3(317mg，2.30mmol)，且在室温下搅拌该混合物72小时。将混合物倾倒入水中，且用Et2O(3x)萃取。合并有机物，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸干，得到呈白色固体的4-(环氧乙烷-2-基)苯甲酸甲酯(370mg，90％)。ESI-MS m/z理论值：178.2，实测值：179.1(M+1)+；保留时间：1.14分钟(运行3分钟)。
步骤3：
向2，2，2-三氟乙醇(0.50mL，6.9mmol)中加入NaH(10mg，0.24mmol)。搅拌混合物5分钟，之后加入4-(环氧乙烷-2-基)苯甲酸甲酯(36mg，0.20mmol)，且在70℃下加热2小时。加入压碎的NaOH(40mg，1.0mmol)，接着加入水(0.1mL)，且在40℃下搅拌混合物3小时。蒸发混合物，并且将残余物分配在1N HCl和EtOAc之间。分离各层，且用EtOAc(2x)萃取水层。合并有机物并蒸干，得到呈油状物的4-[1-羟基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]苯甲酸和4-(2-羟基-1-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)苯甲酸(30mg，57％)的混合物。ESI-MS m/z理论值：264.1，实测值：265.1(M+1)+；保留时间：1.07分钟(运行3分钟)。
(4-异丙氧基-3-甲氧基苯基)(2′-甲基-6′-(三氟甲基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]-1-基)甲酮
Figure BDA0000375660740001591
在室温下，使2′-甲基-6′-(三氟甲基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]二盐酸盐(69mg，0.20mmol)、4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酸(42mg，0.20mmol)、HATU(76mg，0.20mmol)、Et3N(112μL，0.80mmol)和DMF(2mL)的混合物搅拌3小时。过滤该混合物，并且通过反相制备HPLC(10-99％ACN/水)纯化。浓缩期望的级分，得到呈非晶形白色固体的(4-异丙氧基-3-甲氧基苯基)(2′-甲基-6′-(三氟甲基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]-1-基)甲酮。ESI-MS m/z理论值：465.2，实测值：466.3(M+1)+；保留时间1.23分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.01(d，J＝1.7Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，6.53(d，J＝3.0Hz，1H)，5.94(d，J＝3.5Hz，1H)，4.57(dt，J＝12.2，6.1Hz，1H)，4.52(s，1H)，3.99(s，2H)，3.87(s，3H)，3.69(s，1H)，3.40(s，1H)，3.34(t，J＝5.4Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.11(s，2H)，1.82(s，2H)，1.38(d，J＝6.1Hz，6H)。
(4-异丙氧基-3-甲氧基苯基)(6′-(三氟甲基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]-1-基)甲酮
Figure BDA0000375660740001592
在环境温度下，向6-(三氟甲基)螺[3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]二盐酸盐(475mg，1.43mmol)、4-异丙氧基-3-甲氧基-苯甲酸(361mg，1.72mmol)和1-羟基苯三唑(232mg，1.72mmol)在CH2Cl2(5.5mL)中的搅拌溶液中加入3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N，N-二甲基-丙-1-胺(266mg，1.72mmol)，接着4-甲基吗啉(786μL，7.15mmol)。在室温下，搅拌混合物16小时。将该混合物倾倒入水中，并且用EtOAc(3x)萃取。合并有机物，用0.1N HCl、1N NaOH、水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸干。通过柱色谱(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-[6-(三氟甲基)螺[3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-基]甲酮(623mg，96％)。ESI-MS m/z理论值：451.2，实测值：452.3(M+1)+；保留时间：1.30分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.03(d，J＝1.9Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，6.54(d，J＝3.7Hz，1H)，5.93(d，J＝3.8Hz，1H)，4.56(dd，J＝12.2，6.1Hz，1H)，4.52(s，1H)，3.94(s，2H)，3.88(s，3H)，3.69(s，1H)，3.47(s，2H)，3.27(s，2H)，1.87(s，4H)，1.38(d，J＝6.1Hz，6H)。
使用上述方法制备下述化合物：
Figure BDA0000375660740001601
Figure BDA0000375660740001611
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Figure BDA0000375660740002471
Figure BDA0000375660740002481
Figure BDA0000375660740002491
Figure BDA0000375660740002501
Figure BDA0000375660740002511
Figure BDA0000375660740002521
Figure BDA0000375660740002531
1-(1-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)-6′-(三氟甲基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]-2′-基)乙酮
Figure BDA0000375660740002532
在室温下，将乙酰氯(158μL，2.22mmol)滴加到(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-[6-(三氟甲基)螺[3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-基]甲酮(100mg，0.222mmol)和吡啶(1ml)的混合物中。在室温下，使该混合物搅拌16小时，之后将其分配在乙酸乙酯和1N HCl之间。分离各层，且用1N HCl、水洗涤有机层，之后用盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机层，并且在减压下浓缩。将残余物置于DMF中，并且通过制备-HPLC(含甲酸铵修饰剂的10-99％的ACN/水)纯化，得到呈白色固体的1-[1′-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯甲酰基)-6-(三氟甲基)螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-2-基]乙酮(60mg，53％)。ESI-MS m/z理论值：493.2，实测值：494.7(M+1)+；保留时间：1.70分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.06(d，J＝1.8Hz，1H)，7.05-6.98(m，1H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，6.55(d，J＝3.3Hz，1H)，6.15(d，J＝3.9Hz，1H)，4.57(d，J＝6.1Hz，1H)，4.19-4.10(m，2H)，3.88(m，s，5H)，3.79(s，2H)，3.70-3.52(m，J＝31.5Hz，2H)，3.11(s，2H)，2.24(s，3H)，1.92-1.75(m，2H)，1.38(d，J＝6.1Hz，6H)。
使用上述方法合成下述化合物：1-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)-6′-(三氟甲基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]-2′-羧酸甲酯和1-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)-6′-(三氟甲基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]-2′-羧酸乙酯。
2，2，2-三氟-1-[1′-[4-(2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-苯甲酰基]-2-甲基-螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-6-基]乙酮
Figure BDA0000375660740002541
向具有Pd(dppf)Cl2(5.5mg，0.075mmol)的微管中加入在NMP(0.2mL)中的2-甲氧基吡啶-3-基硼酸(0.10mmol)，接着加入1-(1-(4-溴3-甲基苯甲酰基)-2′-甲基-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]-6′-基)-2，2，2-三氟乙酮(0.75mmol)在DMF(0.3mL)中的溶液和Na2CO3水溶液(2M，4mmol)。在80℃下，振摇反应混合物16小时。过滤，接着通过使用制备-HPLC(1-99％的ACN水溶液(HCl修饰剂))纯化，得到2，2，2-三氟-1-[1′-[4-(2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-苯甲酰基]-2-甲基-螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-6-基]乙酮。ESI-MS m/z理论值：526.2，实测值：527.3(M+1)+；保留时间：1.38分钟(运行3分钟)。
使用上述方法合成下述化合物：
5-[2-甲基-4-[2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙酰基)螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羰基]苯基]吡啶-2-甲腈，
1-[1′-[4-(1-乙基咪唑-4-基)-3-甲基-苯甲酰基]-2-甲基-螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-6-基]-2，2，2-三氟-乙酮，
2，2，2-三氟-1-[2-甲基-1′-[3-甲基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯甲酰基]螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-6-基]乙酮，
2，2，2-三氟-1-[2-甲基-1′-[3-甲基-4-(1-甲基吡唑-3-基)苯甲酰基]螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-6-基]乙酮，
2，2，2-三氟-1-[2-甲基-1′-[3-甲基-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲酰基]螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-6-基]乙酮，
2，2，2-三氟-1-[1′-[4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-苯甲酰基]-2-甲基-螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-6-基]乙酮，
1-[1′-[4-(3-氯苯基)-3-甲基-苯甲酰基]-2-甲基-螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-6-基]-2，2，2-三氟-乙酮，
2，2，2-三氟-1-[2-甲基-1′-[3-甲基-4-(2-甲基吡唑-3-基)苯甲酰基]螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-6-基]乙酮，
N-[5-[2-甲基-4-[2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙酰基)螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-羰基]苯基]-2-吡啶基]乙酰胺，
1-[1′-[4-[2-(di甲基氨基)嘧啶-5-基]-3-甲基-苯甲酰基]-2-甲基-螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-6-基]-2，2，2-三氟-乙酮，
2，2，2-三氟-1-[2-甲基-1′-[3-甲基-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯甲酰基]螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-6-基]乙酮，和
2，2，2-三氟-1-[2-甲基-1′-(3-甲基-4-嘧啶-5-基-苯甲酰基)螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-6-基]乙酮。
(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)(2′-甲基-6′-(三氟甲基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]-1-基)甲酮
Figure BDA0000375660740002551
在80℃下，搅拌(2-氯-3-吡啶基)-[2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-基]甲酮(0.1mol)和吡咯烷-3-醇(0.3mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物16小时。加入另外的吡咯烷-3-醇(0.5mmol)，并且在150℃下搅拌该混合物16小时。过滤该混合物，并且进行制备型-HPLC(10-90％的ACN水溶液)，得到(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)(2′-甲基-6′-(三氟甲基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]-1-基)甲酮。ESI-MS m/z理论值：463.5，实测值：464.3(M+1)+；保留时间：0.75分钟(运行3分钟)。
使用上述方法合成下述化合物：
(2-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)(2′-甲基-6′-(三氟甲基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]-1-基)甲酮和(2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)(2′-甲基-6′-(三氟甲基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]-1-基)甲酮.
2，2，2-三氟-1-(1-(3-甲氧基-4-(丙-1-烯-2-基氧基)苯甲酰基)-2′-甲基-3′，4′-二氢-2′H-螺[哌啶-4，1′-吡咯并[1，2-a]吡嗪]-6′-基)乙酮
Figure BDA0000375660740002561
步骤1：
在室温下，将4-甲基吗啉(1.59mL，14.4mmol)加入到2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]二盐酸盐(1.00g，2.89mmol)、4-羟基-3-甲氧基-苯甲酸(486mg，2.89mmol)、EDCI(831mg，4.33mmol)、HOBt(585mg，4.33mmol)和DMF(10mL)的混合物中。在60℃下加热该混合物过夜，之后将其冷却至室温，并且分配在乙酸乙酯和1N HCl之间。分离各层，并且用乙酸乙酯(3x)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使残余物进行柱色谱(0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-[2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-基]甲酮(690mg，58％)。ESI-MS m/z理论值：423.2，实测值：424.1(M+1)+；保留时间：1.16分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ 7.04(d，J＝1.8Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，6.87(d，J＝8.1Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.62-6.56(m，1H)，6.05(d，J＝3.9Hz，1H)，4.35(s，1H)，4.00(t，J＝6.0Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.64(s，2H)，3.36(t，J＝6.0Hz，2H)，3.29(s，1H)，2.36(s，3H)，2.16-2.04(m，2H)，1.81(dd，J＝17.1，7.3Hz，2H).26-7.21(m，2H)，7.14(t，J＝8.1Hz，1H)，2.78(d，J＝1.4Hz，2H)，1.24(d，J＝0.8Hz，6H)。
步骤2：
在室温下，搅拌小瓶中Cs2CO3(115mg，0.354mmol)、乙酰丙酮(12μL，0.12mmol)、CuCl(5.8mg，0.059mmol)和THF(2.5mL)的混合物5分钟，之后加入(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-[2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-基]甲酮(100mg，0.236mmol)，接着加入2-溴丙-1-烯(27μL，0.31mmol)。给小瓶加盖且在70℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，过滤并在减压下浓缩。使残余物进行柱色谱(0-100％的乙酸乙酯/己烷)，得到(4-异丙烯基氧基-3-甲氧基-苯基)-[2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4′-哌啶]-1′-基]甲酮(8.9mg，8％).ESI-MS m/z理论值：463.2，实测值：464.3(M+1)+；保留时间：1.47分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ 7.12(d，J＝1.8Hz，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，6.60(d，J＝3.4Hz，1H)，6.07(d，J＝3.7Hz，1H)，4.42(s，1H)，4.12(dd，J＝1.6，0.9Hz，1H)，4.01(t，J＝6.0Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.79(d，J＝1.7Hz，1H)，3.67-3.40(m，2H)，3.36(t，J＝5.6Hz，2H)，3.20(s，1H)，2.36(s，3H)，2.18(s，2H)，2.00(d，J＝0.7Hz，3H)，1.83(s，2H)。
下表2列举了表1化合物的分析数据。
表2.
Figure BDA0000375660740002571
Figure BDA0000375660740002581
Figure BDA0000375660740002591
Figure BDA0000375660740002601
Figure BDA0000375660740002611
Figure BDA0000375660740002621
Figure BDA0000375660740002631
Figure BDA0000375660740002641
Figure BDA0000375660740002651
Figure BDA0000375660740002661
Figure BDA0000375660740002671
Figure BDA0000375660740002691
Figure BDA0000375660740002701
Figure BDA0000375660740002721
Figure BDA0000375660740002731
Figure BDA0000375660740002741
Figure BDA0000375660740002751
Figure BDA0000375660740002761
Figure BDA0000375660740002771
Figure BDA0000375660740002781
Figure BDA0000375660740002791
Figure BDA0000375660740002801
Figure BDA0000375660740002811
Figure BDA0000375660740002821
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Figure BDA0000375660740003421
用于检测和测量化合物的NaV抑制性质的测定法
使用电刺激的E-VIPR光学膜电位测定法
钠通道为可以通过施加电场诱发膜电压变化活化的电压依赖性蛋白质。电刺激仪器及其使用方法描述在并入本文作为参考的IonChannel Assay Methods PCT／US01／21652中，且称为E-VIPR。该仪器包括微量滴定板处理器、用于激发香豆素染料同时记录香豆素和氧鎓醇类(oxonol)发射的光学系统、波形发生器、电流或电压控制的放大器和将电极插入孔中的装置。在整合计算机控制下，该仪器将使用者-程序化的电刺激方案传送至微量滴定板的孔内的细胞。
在E-VIPR上测定之前24小时，将表达人NaV亚型(如NaV1.7)的HEK细胞以15,000-20,000个细胞／孔接种在涂有聚赖氨酸的384-孔板上。在表达感兴趣的NaV的细胞系中以相似模式进行其它亚型。使HEK细胞在补充有10％FBS(胎牛血清，合格；GibcoBRL#_16140-071)和1％Pen-Strep(青霉素-链霉素；GibcoBRL#_15140-122)的培养基(精确组成对于各细胞类型和NaV亚型是特定的)中生长。使细胞在通风的加盖烧瓶中、在90％湿度和10％CO2下生长至100％融合。通常通过胰蛋白酶消化1：10或1：20将其分裂，取决于时程需要，并且生长2-3天，之后再次分裂。
试剂和溶液：
100mg／mL普流尼克(Pluronic)F-127(Sigma#P2443)，在无水DMSO中
化合物板：384-孔圆底板，例如Corning 384-孔聚丙烯圆底#3656
细胞板：384-孔组织培养处理板，例如Greiner#781091-1B
10mM DiSBAC6(3)(Aurora#00-100-010)，在无水DMSO中
10mM CC2-DMPE(Aurora#00-100-008)，在无水DMSO中
200mM ABSC1，在H20中
Bath1缓冲液。葡萄糖10mM(1.8g／L)、氯化镁(无水)1mM(0.095g／L)、氯化钙2mM(0.222g／L)、HEPES10mM(2.38g／L)、氯化钾4.5mM(0.335g／L)、氯化钠160mM(9.35g／L)。
己基染料溶液：Bath1缓冲液+0.5％β-环糊精(在使用前制备，Sigma#C4767)、8μM CC2-DMPE+2.5μM DiSBAC6(3)。为了制备该溶液，加入体积等于CC2-DMPE+DiSBAC6(3)体积的10％普流尼克F127储液。制备顺序为首先混合普流尼克和CC2-DMPE，然后加入DiSBAC6(3)同时进行涡旋，接着加入Bath1+β-环糊精。
测定方案：
1)将化合物(在纯DMSO中)预点样到化合物板中，将赋形剂对照(纯DMSO)、阳性对照(20mM丁卡因的DMSO储液，在测定中最终为125μM)和试验化合物以在纯DMSO中160x所需最终浓度加入到各孔中。最终化合物板体积将为80μL(来自1μL DMSO点样的80-倍中间稀释液；转移到细胞板后为160-倍最终稀释液)。测定中所有孔的最终DMSO浓度为0.625％。
2)制备己基染料溶液。
3)制备细胞板。在测定当天，抽吸出培养基且用100μl的Bath1溶液洗涤细胞三次，保持各孔25μL残余体积。
4)将每孔25μL的己基染料溶液分配到细胞板中。在室温或环境条件下培养20-35分钟。
5)将每孔80μL的Bath1分配到化合物板中。加入酸性黄-17(1mM)，并且氯化钾可以从4.5改变为20mM，取决于NaV亚型和测定敏感度。
6)用每孔100μL的Bath1洗涤细胞板三次，留下25μL的残余体积。接着，将来自化合物板的每孔25μL转移到细胞板。在室温／环境条件下培养20-35分钟。
7)在E-VIPR上读取板。使用电流控制放大器来传递刺激波脉冲，通常为9秒，扫描率为400Hz。进行预刺激记录0.5秒，以获得未刺激的强度基准。施加刺激波形9秒，接着进行刺激后记录0.5秒以检查松弛至静止状态。对于各细胞类型，电刺激的刺激波形是特异性的，且可以改变施加电流的量值、持续时间和频率以提供最佳测定信号。
数据分析
分析数据且以460nm和580nm通道中测量的发射强度减去背景值后的归一化比值进行记录。接着，从各测定通道减去背景强度。背景强度是通过在相同时间期间测量来自不存在细胞的同样处理的测定孔的发射强度获得的。接着，使用下式获得的比率报道以时间为函数的反应：
Figure BDA0000375660740003441
通过计算初始(Ri)和最终(Rf)比率来进一步简化数据。这些比率为部分或全部预刺激期间和在刺激期取样点期间的平均比率值。然后，计算对刺激的反应R=Rf／Ri，且以时间函数报告。
通过在具有所需性质的化合物(阳性对照)比如丁卡因存在下，以及在药理学试剂(阴性对照)不存在下进行测定来获得对照反应。如上计算阴性(N)和阳性(P)对照的反应。化合物拮抗剂活性A定义为：
Figure BDA0000375660740003451
其中R为测试化合物的比率反应。
用于NaV活性和测试化合物抑制性的电生理学测定
使用膜片箝电生理学评价钠通道阻断剂在背根神经节神经元中的功效和选择性。从背根神经节分离大鼠神经元，且维持在NGF(50ng／mL)存在下的培养基(培养基由补充有B27、谷氨酰胺和抗生素的NeurobasalA组成)中2至10天。已目测鉴别出小直径神经元(伤害感受器，直径为8-12μm)，并且采用连接到放大器(Axon Instruments)的微小尖端玻璃电极进行探测。将细胞保持在-60mV下，使用“电压钳”模式评价化合物的IC50。此外，已经使用“电流钳”模式测试化合物正在阻断因电流注射产生的动作电位的功效。这些实验的结果有助于定义化合物的功效特征。
ionworks测定
使用自动膜片钳系统IonWorks(Molecular Devices Corporation，Inc.)记录钠电流。从组织培养物收集表达Nav亚型的细胞且以每mLBath1 50万-4百万细胞置于悬浮液中。IonWorks仪器测量响应施加类似于传统膜片钳测定(区别在于用384-孔形式)的电压钳而产生钠电流变化。使用IonWorks，通过在加入测试化合物之前和之后，使细胞从实验特定保持电位去极化至约0mV的测试电位，以电压钳模式测定剂量-反应关系。在测试电位下测量化合物对电流的影响。
1-苯并氮
Figure BDA0000375660740003452
-2-酮结合测定
本发明化合物的钠通道抑制性质也可以通过在Williams，B.S.etal.，“Characterization of a New Class of Potent Inhibitors of theVoltage-Gated Sodium Channel NaV1.7，”Biochemistry，2007，46,14693-14703中描述的测定法来确定，其全部内容并入本文作为参考。
如使用上文描述的测定所测量的，本文表1所示例的化合物对一种或多种钠通道具有活性，如呈现在表3中的。
表3.
Figure BDA0000375660740003471
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Figure BDA0000375660740003711
Figure BDA0000375660740003721
如对本领域技术人员显而易见的，可以在不背离范围的情况下对本文描述的实施方案进行许多修饰和变化。提供本文描述的特定实施方案仅仅作为举例。

Claims (37)

1.式I的化合物：
或其可药用盐，
其中，每次出现时独立地：
R1为H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、卤素、CN、NR8SO2R8、SO2R8、SR8、SOR8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、杂环烷基或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR8替代，或两个R1结合在一起形成氧代基团，或3至7元稠合环烷基环，或3至7元螺环的环；
R2为H、C1-C8烷基、卤素、C1-C8卤代烷基、CN、OH、SO2R8、SR8、SOR8、COR8、CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、CHF2或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、CF2或NR8替代；
R3为H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、CO2R8、COR8、COH、CON(R8)2、CF3、CH2CF3、CH2CHF2或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR8替代；
R4为H、C1-C8烷基、卤素、C3-C8环烷基，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR8替代，或2个R4结合在一起形成稠合的3至7元环烷基环；
R8为H、C1-C8烷基、CF3、C3-C8环烷基、氟代烷基、芳基、杂芳基或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR替代，或2个R8与它们连接的原子结合在一起形成环；
R9为H、CF3、CO2R、OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、杂环烷基、N(R)2、NRCOR、CON(R)2、CN、卤素或SO2R；
R为H、C1-C8烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基或杂环烷基；
A为任选取代的芳基、杂芳基或杂环；
m为0至4的整数，包括端值；
n为0至3的整数，包括端值；以及
o为0至4的整数，包括端值。
2.权利要求1的化合物，其中，每次出现时独立地：
R1为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、CN、NR8SO2R8、SO2R8、SR8、SOR8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、杂环烷基或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR8替代，或两个R1结合在一起形成氧代基团，或3至7元稠合环烷基环，或3至7元螺环的环；
R2为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、CN、OH、SO2R8、SR8、SOR8、CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、CHF2、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、CF2或NR8替代；
R3为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、CO2R8、COR8、COH、CON(R8)2、CF3、CH2CF3、CH2CHF2或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR8替代；
R4为H、C1-C6烷基、卤素、C3-C8环烷基，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR8替代，或2个R4结合在一起形成稠合的3至7元环烷基环；
R8为H、C1-C6烷基、CF3、C3-C8环烷基或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR替代，或2个R8与它们连接的原子结合在一起形成环；
R9为H、CF3、CO2R、OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、杂环烷基、N(R)2、NRCOR、CON(R)2、CN或SO2R；
R为H、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基或杂环烷基；
A为任选取代的芳基、杂芳基或杂环；
m为0至4的整数，包括端值；
n为0至3的整数，包括端值；以及
o为0至4的整数，包括端值。
3.权利要求1的化合物，其中R1为C1-C8烷基或两个R1与它们连接的原子结合在一起形成3至7元稠合的环烷基或螺环的环。
4.权利要求1的化合物，其中R1为CH3或两个R1结合在一起形成稠合的环己基环。
5.权利要求1的化合物，其中R2为H、C1-C8烷基、卤素、CF3、CN、COR8、CON(R8)2或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、CF2或NR8替代。
6.权利要求1的化合物，其中R2为COCF3、COtBu、Cl、COCH3、CF2CF3、CH2CF3、CF3、CN、Br、COCH(CH3)2、COCH2CH3、CH(OH)CF3、SO2CH3、
Figure FDA0000375660730000031
COPh、
Figure FDA0000375660730000032
或
Figure FDA0000375660730000033
7.权利要求1的化合物，其中R3为H、C1-C8烷基、CO2R8、COR8、COH、CON(R8)2或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR8替代。
8.权利要求1的化合物，其中R3为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CO2CH2CH3、CH2CON(CH3)2、CH2CONH2、CH2CN、苄基、环丁基、CH2CH(CH2)2、CH(CH2)2、CH2CF3、CH2CHF2、COCH3、COCH2CH3、CO2CH3、CO2CH2CH3、COH、CONH(CH3)2或CONHCH3。
9.权利要求1的化合物，其中R4为H、卤素或C1-C8烷基。
10.权利要求1的化合物，其中R4为H、F或CH3。
11.权利要求1的化合物，其中m为0、1或2。
12.权利要求1的化合物，其中n为0、1或2。
13.权利要求1的化合物，其中o为0或1。
14.权利要求1的化合物，其中A为
Figure FDA0000375660730000041
其中：
R5为H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、卤素、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR8替代；
R6为H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、卤素、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR8替代；
R7为H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、卤素、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、OSO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基或直链、支链或环状(C1-C8)-(R9)p，其中p为1或2且其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR8替代；或
两次出现的R5与R6或者R6与R7都为C1-C8烷基，且与它们连接的碳一起形成包含至多2个杂原子的任选取代的环。
15.权利要求14的化合物，其中R5为H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、OCF3、OCHF2、R9或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR7替代。
16.权利要求14的化合物，其中R5为H、CH3、OCH3、OCF3、OPh、Ph、OCHF2或F。
17.权利要求14的化合物，其中R6为H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、R9或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR8替代。
18.权利要求14的化合物，其中R6为H、CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、CF3、CN、Ph、SO2CH3、OH、CH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、F、Cl或CH2OH。
19.权利要求14的化合物，其中R7为H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、SO2R8、OSO2R8、SO2N(R8)2、R9、OCHF2、OCF3、或直链、支链或环状(C1-C8)-(R9)p，其中p为1或2且其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR8替代。
20.权利要求14的化合物，其中R7为H、CH3、CH2CH3、tBu、Cl、F、OH、C(=CH2)CH3、OC(=CH2)CH3、OCH3、OCH2CH2CH2CH3、CH2OH、OCH2CH2OH、OCH2CH2CH2OH、OtBu、OCH(CH3)(CH2CH3)、OCH2C(CH3)2OH、C(CH3)2OH、CH2C(CH3)2OH、CH(OH)CH(CH3)2、C(CH3)2CH2OH、OCH2CH2CH(CH3)2、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2OCH3、
Figure FDA0000375660730000051
SO2CH3、SO2tBu、SO2CH2CH3、SO2CH2CH(CH3)2、SO2CH(CH3)2、
Figure FDA0000375660730000052
SO2NH(CH3)、SO2NH(CH(CH2)2)、SO2NH(CH2CH3)、SO2NH(CH(CH3)2)、SO2N(CH3)2、
Figure FDA0000375660730000053
OPh、Ph、
Figure FDA0000375660730000054
OCH2CH2OCH3、CH(CH3)2、SO2N(CH2CH2CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH2CH2CH2CH3、CH2OPh、OCH2Ph、CH2CH2CH2CH2CH3、OCH2CH3、OCH2CH(CH3)2、CH2Ph、
Figure FDA0000375660730000061
CCCH2OCH3、SO2CHF2、OCF3、
Figure FDA0000375660730000062
OCHF2、CH2CH(CH3)2、OCH2tBu、
Figure FDA0000375660730000064
OCH2CF3、
Figure FDA0000375660730000065
CH2OCH2CH2CF3、CH2OCH2CF3、SO2CF3、C(CH3)2CH2CH3、C(CH2CH3)3、CH(OCH2CF3)2、CF3、OCH2C(CH3)2F、
Figure FDA0000375660730000068
Figure FDA0000375660730000069
Figure FDA00003756607300000610
CH(OH)CH2OCH2CF3、CH(OCH2CF3)CH2OH、OSO2CF3、
Figure FDA00003756607300000611
或OCH2CH2OCF3。
21.权利要求14的化合物，其中
Figure FDA00003756607300000612
为：
Figure FDA00003756607300000613
Figure FDA0000375660730000071
Figure FDA0000375660730000081
Figure FDA0000375660730000101
Figure FDA0000375660730000111
22.权利要求1的化合物，其中A为杂芳基或杂环。
23.权利要求22的化合物，其中A为包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的单环杂芳基。
24.权利要求22的化合物，其中A选自包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的二环杂芳基。
25.权利要求22的化合物，其中A为：
Figure FDA0000375660730000112
Figure FDA0000375660730000121
26.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式IA：
其中
R2为C1-C8烷基、卤素、C1-C8卤代烷基、CN、OH、SO2R8、SR8、SOR8、COR8、CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、CHF2、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、CF2或NR8替代；
R3为H、C1-C8烷基、CO2R8、COR8、COH、CON(R8)2、CF3或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被CF2、O、CO、S、SO、SO2或NR8替代；
R6为H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、卤素、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR8替代；
R7为H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、卤素、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR8替代。
27.权利要求26的化合物，其中R2为H、COCF3、COtBu、Cl、COCH3、CF2CF3、CH2CF3、CF3、CN、Br、COCH(CH3)2、COCH2CH3、CH(OH)CF3、SO2CH3、COPh、
Figure FDA0000375660730000142
或
Figure FDA0000375660730000143
28.权利要求26的化合物，其中R3为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CO2CH2CH3、CH2CON(CH3)2、CH2CONH2、CH2CN、苄基、环丁基、CH2CH(CH2)2、CH(CH2)2、CH2CF3、CH2CHF2、COCH3、COCH2CH3、CO2CH3、CO2CH2CH3、COH、CONH(CH3)2或CONHCH3。
29.权利要求26的化合物，其中R6为H、CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、CF3、CN、Ph、SO2CH3、OH、CH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、F、Cl或CH2OH。
30.权利要求26的化合物，其中R7为H、CH3、CH2CH3、tBu、Cl、F、OH、C(＝CH2)CH3、OC(＝CH2)CH3、OCH3、OCH2CH2CH2CH3、CH2OH、OCH2CH2OH、OCH2CH2CH2OH、OtBu、OCH(CH3)(CH2CH3)、OCH2C(CH3)2OH、C(CH3)2OH、CH2C(CH3)2OH、CH(OH)CH(CH3)2、C(CH3)2CH2OH、OCH2CH2CH(CH3)2、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2OCH3、
Figure FDA0000375660730000144
SO2CH3、SO2tBu、SO2CH2CH3、SO2CH2CH(CH3)2、SO2CH(CH3)2、
Figure FDA0000375660730000145
SO2NH(CH3)、SO2NH(CH(CH2)2)、SO2NH(CH2CH3)、SO2NH(CH(CH3)2)、SO2N(CH3)2、
Figure FDA0000375660730000146
OPh、Ph、
Figure FDA0000375660730000147
OCH2CH2OCH3、CH(CH3)2、SO2N(CH2CH2CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH2CH2CH2CH3、CH2OPh、
Figure FDA0000375660730000148
OCH2Ph、CH2CH2CH2CH2CH3、OCH2CH3、OCH2CH(CH3)2、CH2Ph、
Figure FDA0000375660730000149
CCCH2OCH3、SO2CHF2、OCF3、
Figure FDA00003756607300001410
OCHF2、
Figure FDA00003756607300001411
CH2CH(CH3)2、OCH2tBu、
Figure FDA00003756607300001412
OCH2CF3、
Figure FDA00003756607300001413
Figure FDA0000375660730000151
CH2OCH2CH2CF3、CH2OCH2CF3、SO2CF3、C(CH3)2CH2CH3、C(CH2CH3)3、CH(OCH2CF3)2、
Figure FDA0000375660730000152
CF3、OCH2C(CH3)2F、
Figure FDA0000375660730000154
Figure FDA0000375660730000155
CH(OH)CH2OCH2CF3、CH(OCH2CF3)CH2OH、OSO2CF3、
Figure FDA0000375660730000157
或OCH2CH2OCF3。
31.权利要求26的化合物，其中
Figure FDA0000375660730000158
部分为：
Figure FDA0000375660730000159
Figure FDA0000375660730000161
Figure FDA0000375660730000171
Figure FDA0000375660730000181
Figure FDA0000375660730000191
32.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下表：
Figure FDA0000375660730000201
Figure FDA0000375660730000221
Figure FDA0000375660730000241
Figure FDA0000375660730000251
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Figure FDA0000375660730000821
33.药物组合物，其包含权利要求1的化合物和可药用载体。
34.抑制下述中的电压门控钠离子通道的方法：
患者；或
生物样品；
其包括向患者施用权利要求1的化合物，或使该生物样品接触权利要求1的化合物。
35.权利要求34的方法，其中所述电压门控钠离子通道为NaV1.7。
36.治疗受试者中的下述疾病或减轻其严重程度的方法：急性、慢性、神经性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经退化性病症、精神病学病症、焦虑、抑郁症、双相障碍、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌性病症、共济失调、多发性硬化症、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变、神经根疼痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重的或难治性疼痛、伤害性疼痛、爆发性疼痛、手术后疼痛、癌症疼痛、中风、脑缺血、外伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化症、压力或运动诱发的绞痛、心悸、高血压、偏头痛或异常胃肠蠕动，其包括施用有效量的权利要求1的化合物。
37.权利要求36的方法，其中所述方法用于治疗下述疾病或减轻其严重程度：股骨癌痛；非恶性慢性骨痛；类风湿性关节炎；骨关节炎；椎管狭窄；神经性下腰痛；神经性下腰痛；肌筋膜痛综合征；纤维肌痛；颞下颌关节疼痛；慢性内脏痛、腹痛；胰腺；IBS疼痛；慢性和急性头痛；偏头痛；紧张性头痛，包括丛集性头痛；慢性和急性神经性疼痛，疱疹后神经痛；糖尿病性神经病变；HIV-相关神经病；三叉神经痛；Charcot-Marie Tooth神经病；遗传性感觉神经病；周围神经损伤；疼痛神经瘤；异位近侧和远侧放电；神经根病；化疗诱发的神经性疼痛；放疗诱发的神经性疼痛；乳房切除术后疼痛；中枢性疼痛；脊髓损伤疼痛；中风后疼痛；丘脑性疼痛；复杂性区域疼痛综合征；幻肢痛；难治性疼痛；急性疼痛、急性术后痛；急性肌骨胳疼痛；关节痛；机械性下腰痛；颈痛；腱炎；损伤/运动疼痛；急性内脏痛，腹痛；肾盂肾炎；阑尾炎；胆囊炎；肠梗阻；疝气；胸痛，心痛；骨盆痛、肾绞痛，急性分娩疼痛，产痛；剖腹产术疼痛；急性炎症，烧伤和创伤疼痛；急性间歇痛，子宫内膜异位；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞贫血；急性胰炎；爆发性疼痛；口面部疼痛，包括鼻窦炎疼痛、牙痛；多发性硬化症(MS)疼痛；抑郁症疼痛；麻风病疼痛；白塞氏病疼痛；痛性肥胖症；静脉炎疼痛；Guillain-Barre疼痛；大腿和活动脚趾所致疼痛；Haglund综合征；红斑性肢痛病；法布里氏疾病疼痛；膀胱和泌尿生殖器疾病，包括尿失禁；膀胱机能亢进；疼痛膀胱综合征；间质性膀胱炎(IC)；前列腺炎；复杂性区域疼痛综合征(CRPS)，I型和II型；广泛性疼痛、阵发性剧痛症、搔痒症、耳鸣或绞痛诱发性疼痛。
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