JP2016534091A - 尋常性ざそうを治療するためのアセチル−CoAカルボキシラーゼ阻害薬の使用 - Google Patents
尋常性ざそうを治療するためのアセチル−CoAカルボキシラーゼ阻害薬の使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016534091A JP2016534091A JP2016527435A JP2016527435A JP2016534091A JP 2016534091 A JP2016534091 A JP 2016534091A JP 2016527435 A JP2016527435 A JP 2016527435A JP 2016527435 A JP2016527435 A JP 2016527435A JP 2016534091 A JP2016534091 A JP 2016534091A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- patient
- sebum
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- indazole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- BDXXSFOJPYSYOC-UHFFFAOYSA-N CC(C)[n]1ncc(CC(CC2)(CCN2C(c2ccc3[nH]c(C)nc3c2)=O)C2)c1C2=O Chemical compound CC(C)[n]1ncc(CC(CC2)(CCN2C(c2ccc3[nH]c(C)nc3c2)=O)C2)c1C2=O BDXXSFOJPYSYOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 *C(*)(C(CC1)(CCN1C(*)=O)Cc1c(*)[n](*)nc11)C1=O Chemical compound *C(*)(C(CC1)(CCN1C(*)=O)Cc1c(*)[n](*)nc11)C1=O 0.000 description 1
- QMTXJSFTABXSSG-UHFFFAOYSA-N CC(C)[n]1ncc(CC(CC2)(CCN2C(c(cc2)cc3c2[nH]nc3C#N)=O)C2)c1C2=O Chemical compound CC(C)[n]1ncc(CC(CC2)(CCN2C(c(cc2)cc3c2[nH]nc3C#N)=O)C2)c1C2=O QMTXJSFTABXSSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKVZVNLGEFFDIU-UHFFFAOYSA-N CC(C)[n]1ncc(CC(CC2)(CCN2C(c2cc3nc(N)ccc3cc2)=O)C2)c1C2=O Chemical compound CC(C)[n]1ncc(CC(CC2)(CCN2C(c2cc3nc(N)ccc3cc2)=O)C2)c1C2=O KKVZVNLGEFFDIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBARMVFPHGLIDX-UHFFFAOYSA-N CC(C)[n]1ncc(CC(CC2)(CCN2C(c2ccc(ccc(NC(C)(C)C)n3)c3c2)=O)C2)c1C2=O Chemical compound CC(C)[n]1ncc(CC(CC2)(CCN2C(c2ccc(ccc(NC(C)(C)C)n3)c3c2)=O)C2)c1C2=O IBARMVFPHGLIDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Abstract
Description
ヒトにおける皮脂産生に対する新規脂肪酸合成の定量的重要性を明瞭にするために、臨床的同位体標識研究が行われた。質量アイソトポマー分布分析(MIDA)は、生物学的ポリマーの合成を測定するための技術であり、脂質、炭水化物およびタンパク質の合成を測定するために使用されてきた(HellersteinおよびNeeseによる総説、1999)。この方法は、安定同位体標識前駆体を導入し、質量分析法を使用して、質量においてのみ異なるポリマー(質量アイソトポマー)の分子種の相対的存在量を定量化することを含む。新規パルミタート合成を、記載(Jones、1996;Lee ら、1994)されたとおりにガスクロマトグラフィー/質量分析法によって測定されたパルミタート脂肪酸メチルエステルへの投与重水素の組み込みから計算する。単離脂質中の重水素標識パルミタートの割合を使用して、総パルミタートプールに対するDNLの寄与分が計算された。
増大した皮脂産生速度は、重症の尋常性ざそうとかなり相関している(Zouboulis、2004)。皮脂産生を抑制する治療は、測定される皮脂の低減に正比例して、にきび病変を低減することが示されている(Janiczek−Dolphin、2010)。皮脂脂質に対するDNLの高い寄与分を実証する新規の生物学データは、DNLを抑制することができる薬剤は、皮脂生合成を低減し得ることを示唆した。ヒト脂腺細胞においてDNLをモジュレートするACC阻害の能力を査定するために、皮脂脂質への14C−アセタート組み込みを抑制する複数のACC阻害薬の影響を、SZ95ヒト脂腺細胞において査定した(Zouboulisら、1999)。実施例1は、細胞、前臨床種および健常ヒトボランティアにおいてDNLを用量依存的に抑制した選択的二重ACC1/ACC2阻害薬である。図2は、ヒトSZ95脂腺細胞における、DNLの阻害に対する、ビヒクルと比較した実施例1および実施例3の効果を示している。図3は、ヒトSZ95脂腺細胞における皮脂脂質種への14C−アセタートの組み込みの抑制に対する、実施例3対ビヒクルの効果を図示している。脂質種を薄層クロマトグラフィーによって分離した。実施例3は、脂肪酸(コレステロールエステル、トリグリセリド、遊離脂肪酸、ジグリセリド、モノグリセリドおよびリン脂質)を含有するか、またはそれらからなるSZ95細胞脂質種への14C−アセタートの組み込みの明らかな阻害をもたらしたが、新規脂肪酸合成に依存しない遊離コレステロールへの14C−アセタートの組み込みは改変せず、実施例3(図3)の作用機序の特異性を実証した。
皮脂産生を、実施例1 200mg BIDまたはプラセボ(PBO)で処置された健常ヒトボランティアにおいて評価した。Sebumeter(登録商標)(Courage + Khazaka electronic GmbH、Cologne、ドイツ)によって測定すると、この用量の実施例1は、健常なボランティアにおいて、基線(PBO調整)から49%、皮脂の産生を低減した(図4)。Sebutape(登録商標)を使用して、基線で、かつ研究の終了時に収集された皮脂からの具体的な脂質クラスの分析によって、皮脂における主要な脂質クラスである皮脂トリグリセリドが、66%(PBO調整)低下したことが実証された(図5)。同じくDNLに依存している皮脂遊離脂肪酸およびワックス状エステルのレベルも、実施例1処置対象において低減した(図5)。対照的に、遊離コレステロール(DNLに依存しない)は、PBOと比較して変化を示さなかった(データは図示せず)。同じくDNLに依存しないスクアレンレベルは、PBOに対して2.6倍の上昇を示した。スクアレンは皮脂の少量成分であるので、Sebumeter(登録商標)によって評価した場合の総皮脂レベルは、スクアレンのこの増大にも関わらず、明らかな低減を示した(図4)。実施例1は、DNLに高度に依存する脂肪酸種を含有するか、またはそれからなる皮脂脂質のレベルを選択的に抑制するが、DNLに依存しない皮脂脂質は抑制しないという観察は、皮脂産生を阻害するための機構の特異性を実証している。
Syrianハムスター耳モデル(PlewigおよびLuderschmidt、1977)は、皮脂腺に対する薬物効果を測定するために最も一般的に使用されるin vivoモデルである。Syrianハムスターの耳垂の腹側が高密度の皮脂腺を有するので、このモデルは、一般に使用されている。さらに、これらの腺は、大きく、漏斗状部、皮脂管、複数の小葉、および下から腺へと進入する毛髪単位を有するヒト皮脂小胞と構造的に類似しているので、このモデルはヒトへと推定的に転換される(PlewigおよびLuderschmidt、1977)。このモデルはまた、経口Accutane(登録商標)を含む複数の薬剤で、確証されている(Geiger、1995)。
R1は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたはオキセタニルであり、上記(C1〜C6)アルキルは、(C1〜C3)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、フェニル、テトラヒドロフラニルまたはオキセタニルから独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、
R2は、水素、ハロ、(C1〜C3)アルキル、シアノまたは−C(=NH)(OCH3)であり、
R3は、それぞれ独立に、水素または(C1〜C3)アルキルであり、
R4は、(C6〜C10)アリール、5〜12員ヘテロアリールまたは8〜12員縮合複素環式アリールであり、上記(C6〜C10)アリール、5〜12員ヘテロアリールまたは8〜12員縮合複素環式アリールはそれぞれ、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、ハロ、アミノ、(C1〜C3)アルキルアミノ、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミド、フェニル、5〜6員ヘテロアリールまたは5〜6員ヘテロシクリルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい]
の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法に関する。
R1は、(C1〜C6)アルキルまたは(C3〜C7)シクロアルキルであり、
R2は、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、キノリニルまたはベンゾイミダゾリルであり、各R2基は、シアノ、−L−C(O)NR4R5、−L−NR4R5、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、およびハロから独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、
R3は、水素または(C1〜C3)アルキルであり、Lは、直接結合または−X(C1〜C3)アルキレンであり、
Xは、直接結合、OまたはSであり、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(C1〜C3)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは4〜7員ヘテロシクリルであり、上記(C1〜C3)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは4〜7員ヘテロシクリルは、1〜3個のフルオロまたは(C1〜C3)アルコキシで置換されていてもよい]
の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法に関する。
R1は、(C1〜C6)アルキルまたは(C3〜C5)シクロアルキルであり、
R2は、フェニル、ナフチル、5〜12員ヘテロアリールまたは8〜12員縮合複素環式アリールであり、各R2基は、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、ハロおよびCONH2から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R3は、水素または(C1〜C3)アルキルでである]
の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法に関する。
R1は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたはオキセタニルであり、上記(C1〜C6)アルキルは、(C1〜C3)アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ、フェニル、テトラヒドロフラニルまたはオキセタニルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R2は、水素、ハロ、(C1〜C3)アルキルまたはシアノであり、
R3は、それぞれ独立に、水素または(C1〜C3)アルキルであり、
Lは、直接結合または(C1〜C6)アルキレンであり、上記(C1〜C6)アルキレンの1個の炭素は、−C(O)−、−C(O)NH−、−NHC(O)、O、S、NHまたはN(C1〜C3)アルキルによって置き換えられていてもよく、
Zは、CH2またはOであり、
A1およびA2は、それぞれ独立に、(C6〜C10)アリール、5〜12員ヘテロアリールまたは8〜12員縮合複素環式アリールであり、上記(C6〜C10)アリール、5〜12員ヘテロアリールまたは8〜12員縮合複素環式アリールは、それぞれ、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、ハロ、アミノ、(C1〜C3)アルキルアミノ、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノおよびアミドから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、上記(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)アルキルアミノおよびジ(C1〜C3)アルキルアミノのアルキル部分は、1〜5個のフルオロで置換されていてもよく、A1またはA2の1個は、CO2R4、(C1〜C6)CO2R4、テトラゾリルまたは(C1〜C6)テトラゾリルによって置換されており、
R4は、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキルまたは(C1〜C6)アルキル−(C3〜C8)シクロアルキルである]
の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法に関する。
R1は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたはオキセタニルであり、上記(C1〜C6)アルキルは、(C1〜C3)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、フェニル、テトラヒドロフラニルまたはオキセタニルから独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、
R2は、水素、ハロ、(C1〜C3)アルキル、シアノまたは−C(=NH)(OCH3)であり、
R3は、それぞれ独立に、水素または(C1〜C3)アルキルであり、
R4は、(C6〜C10)アリール、5〜12員ヘテロアリールまたは8〜12員縮合複素環式アリールであり、上記(C6〜C10)アリール、5〜12員ヘテロアリールまたは8〜12員縮合複素環式アリールはそれぞれ、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、ハロ、アミノ、(C1〜C3)アルキルアミノ、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミド、フェニル、5〜6員ヘテロアリールまたは5〜6員ヘテロシクリルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい]
の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法に関する。本発明の好ましい実施形態は、R4が、フェニルもしくはナフチルから選択される(C6〜C10)アリール、ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、ピロロ[3,2−b]ピリジニル、ピロロ[1,2−a]ピラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[1,5−a]ピリジニル、ベンゾ[d]イミダゾリル、ピラゾロ[3,4−b]ピリジニル、ピラゾロ[4,3−b]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル、ベンゾ[d]イミダゾール−2−オニル、1,6−ナフチリジニル、キノキサリニル、キノリン−4−オニルもしくはイソキノリン−1−オニルから選択される5〜12員ヘテロアリール、または3,4−ジヒドロキノリン−2−オニルもしくはインドリン−2−オニルから選択される8〜12員縮合複素環式アリールであり、各R4基が、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、ハロ、アミノ、(C1〜C3)アルキルアミノ、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミド、フェニル、5〜6員ヘテロアリールまたは5〜6員ヘテロシクリルから独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
R1は、シアノおよびメトキシから独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい(C1〜C4)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、ベンジル、ピリジルまたはフェニルであり(好ましくは、R1は、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキルまたはテトラヒドロフラニル、より好ましくは、エチル、イソプロピルまたはt−ブチル、最も好ましくは、t−ブチルである)、
R2は、水素、メチルまたはエチルであり(好ましくは、R2は、水素またはメチル、より好ましくは水素である)であり、
R3は、
Xは、O、SまたはN−R3cであり(好ましくは、Xは、OまたはN−R3c、より好ましくは、N−R3cである)、
Yは、CH2またはOであり(好ましくは、Yは、CH2である)、
R3aは、水素またはメチルであり(R3aは、好ましくは水素である)、
R3bは、水素、メチル、エチル、ハロ、メトキシまたはエトキシであり(R3bは、好ましくは、水素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロであり、より好ましくは、R3が、式(1a)、(1c)、(1d)または(1f)の化学部分である場合、R3bは、水素、メチルまたはクロロであり、R3が、式(1b)、(1e)、(1g)、(1h)、(1i)、(1j)、(1k)、(1m)、(1n)、or(1o)の化学部分である場合、R3bは、水素である)、
R3cは、水素、メチル、エチルまたは3〜6員シクロアルキルであり(好ましくは、R3cは、水素またはメチルである)、
R3dは、水素、メチルまたはヒドロキシルであり(好ましくは、R3dは、水素である)、
R3eは、水素、メチル、エチル、ハロまたはアミノであり(好ましくは、R3eは、水素またはメチル、より好ましくは、水素である)、
R3fは、水素、メチルまたはメトキシであり(好ましくは、R3fは、水素である)、
R3gは、水素またはメトキシであり(好ましくは、R3gは、水素である)、
R3hは、水素、メチル、メトキシまたはハロであり(好ましくは、R3hは、水素である)、
R3iは、水素、メチルまたはメトキシであり(好ましくは、R3iは、水素である)、
R3jは、水素またはメトキシである(好ましくは、R3iは水素である)]
からなる群から選択される化学部分であり(好ましくは、R3は、式(1a)、(1c)、(1d)、(1f)、(1i)、(1j)、(1k)、(1l)、(1m)、(1n)、(1o)、(1p)または(1q)、より好ましくは、式(1a)、(1c)、(1d)、(1f)、(1j)または(1k)の化学部分である)}
の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法に関する。
R1は、H、OH、ハロ、シアノ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、C1〜3ハロアルコキシ、C1〜3アルキルスルホニル−、−CO(O)H、−C(O)OC1〜3アルキルまたはフェニルであり、上記フェニルは、1〜5個のR10で置換されていてもよく、各R10は、独立に、OH、ハロ、シアノ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキルまたはC1〜3ハロアルコキシであり、
R2およびR3は、それぞれ独立に、H、OH、ハロ、シアノ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、C1〜3ハロアルコキシ、C1〜3アルキルスルホニル−、−CO(O)H、−C(O)OC1〜3アルキル、−C(O)NR11R12またはフェニルであり、上記フェニルは、1〜5個のR10で置換されていてもよく、
R11およびR12は、別々に決定され、それぞれ独立に、HまたはC1〜3アルキルであるか、またはR11およびR12は、それらが結合している窒素と一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキルを形成しており、
R4は、H、ハロ、シアノ、C1〜3アルキルまたはC1〜3ハロアルキルであり、
(f)R6は、別々に決定され、H、OH、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキルまたはC1〜3ハロアルコキシであり、
R7は、別々に決定され、H、OH、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキルまたはC1〜3ハロアルコキシであり、
R5は、別々に決定され、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキル−OH、C1〜3ハロアルキル、またはC1〜3で置換されていてもよい4〜7員ヘテロアリールであるか、またはR5は、R6またはR7と一緒に、かつR5およびR6またはR7が結合しているフェニルと一緒に、多環式複素環式ラジカルを、少なくとも1個の窒素原子が上記フェニルの炭素原子に結合している窒素含有環と共に形成しており、上記窒素含有環は、シクロヘキセン、5,6−ジヒドロ−ピリジンまたは5,6−ジヒドロ−1H−ピリジン−2−オンに縮合していてもよく、上記窒素含有環は、1〜2個のオキソ、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキル−OH、C1〜3ハロアルキル、C1〜3ハロアルコキシ、4〜7員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキルまたはフェニルで独立に置換されていてもよく、上記フェニルは、1〜5個のR10で置換されていてもよいが、ただし、R5は、R6と一緒にならずに、ベンゾトリアゾリルまたはベンゾオキサジアゾリルを形成しており、R5は、R7と一緒にならずに、ベンゾオキサジアゾリルを形成しており、
R8およびR9は、独立に、H、OH、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキルまたはC1〜3ハロアルコキシである]
の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法に関する。
「ACC阻害薬」という用語は、本明細書で使用する場合、ACC1およびACC2の両方を阻害する化合物を意味する。本明細書において開示するACC1/ACC2アッセイを使用して、ACC1およびACC2に対する化合物の阻害活性(IC50)を立証することができる。ACC1およびACC2アッセイにおいて約10μM未満のIC50を有する化合物が、ACC阻害薬と判断される。好ましいIC50は、両方のアッセイにおいて約1μM未満であり、特に好ましいIC50は、両方のアッセイにおいて約0.1μM未満である。加えて、本発明のACC阻害薬は、他の酵素、Gタンパク質共役受容体またはイオンチャンネルと比較して、ACC1およびACC2を選択的に阻害する。本発明によって企図されている化合物は、ACC1およびACC2を阻害するために必要な濃度を超える濃度で、他の酵素を阻害するか、または受容体もしくはイオンチャンネルに結合する(Ki)。好ましいACC阻害活性は、他の酵素、受容体またはイオンチャンネルでのIC50またはKiの約2〜10倍超であり、10〜100倍がより好ましく、100倍超が、特に好ましい。
メチルビニルケトン(146mL)をテトラヒドロフラン(18L)中のtert−ブチル4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシラート(375g)の溶液に添加した。反応混合物を−5℃に冷却し、エタノール中の水酸化カリウムの溶液(3N、0.243L)を10分かけて滴加した。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。シクロヘキサン(10L)を添加し、その溶液を飽和塩化ナトリウム(3×10L)で洗浄した。有機層を油状物に濃縮した。この油状物を80:20 シクロヘキサン/酢酸エチル2Lに溶かし、Celite(登録商標)を通して濾過して、不溶性物質を除去した。濾液を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(70:30 ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、生成物を油状物として得た。その油状物をヘキサン中で摩砕して、所望の生成物を白色の固体(131g、28%)として得た。
tert−ブチル9−オキソ−3−アザスピロ[5.5]ウンデカ−7−エン−3−カルボキシラート(101g)およびトリス(ジメチルアミノメタン)(133mL)を、トルエン(800mL)に溶かし、17時間加熱還流した。反応混合物を最小撹拌体積まで濃縮し、酢酸エチル(600mL)を添加した。この混合物を加熱還流し、ヘプタン(1.2L)を20分かけて添加した。温溶液を3時間かけて室温に冷却した。固体を粗ガラスフリットを通して濾過し、ヘプタン(300mL)で洗浄した。得られた固体を、真空炉中、40℃で3時間乾燥して、所望の生成物を黄色の固体(107g)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.48 (s, 1 H), 6.57 (d, J=9.97 Hz, 1 H), 5.99 (d, J=10.16 Hz, 1
H), 3.32 - 3.51 (m, 4 H), 3.06 (s, 6 H), 2.72 (s, 2 H), 1.57 - 1.66 (m, 2 H),
1.41 - 1.53 (m, 11 H).
(E)−tert−ブチル10−((ジメチルアミノ)メチレン)−9−オキソ−3−アザスピロ[5.5]ウンデカ−7−エン−3−カルボキシラート(107g)をトルエン(700mL)に入れ、イソプロピルヒドラジン(44.4g)を添加した。反応物を還流状態で4時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(500mL)を添加した。反応溶液を、クエン酸(2×300mL、10%水溶液)および水(400mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、I−1A−1cを黄色の固体(109g)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.25 (s, 1 H) 6.42 (dd, J=10.05, 0.49 Hz, 1 H) 5.84 (d, J=9.95
Hz, 1 H) 4.42 - 4.52 (m, 1 H) 3.36 - 3.53 (m, 4 H) 2.62 (s, 2 H) 1.56 - 1.68
(m, 2 H) 1.45 - 1.55 (m, 17 H).
メタノール(1L)中のtert−ブチル1−イソプロピル−1,4−ジヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート(109g)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(61.4g)を添加した。反応物を1時間撹拌した。反応物をチオ硫酸ナトリウム(水300mL中の10g)でクエンチし、次いで、500mLの最終体積まで蒸留した。溶液を周囲温度に冷却し、2−メチルテトラヒドロフラン(1L)および水(100mL)を添加した。有機層を除去し、水性層を2−メチルテトラヒドロフランで抽出した。有機層を合わせ、水酸化ナトリウム水溶液(1N、250mL)、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、オレンジ色油状物に濃縮した。その油状物をテトラヒドロフラン(500mL)に溶かし、テトラヒドロフラン(500mL)中のカリウムtert−ブトキシド(76.8g)を添加した。その溶液を60℃に加熱し、1時間撹拌した。塩酸水溶液(1N、1L)を添加し、その溶液を30分間撹拌した。相を分離し、水性層を酢酸エチル(700mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(400mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を真空炉中、40℃で、16時間乾燥して、標題化合物をオレンジ色ワックス状物(117g)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.35 (s, 1 H), 5.32-5.42 (m, 1 H), 3.29 - 3.51 (m, 4 H), 2.73
(s, 2 H), 2.51 (s, 2 H), 1.47 - 1.57 (m, 4 H), 1.42 - 1.46 (m, 15 H); +ESI MS
(M+H) = 348.5.
tert−ブチル1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート(23.5g)を酢酸エチル(260mL)およびメタノール(70mL)に懸濁させた。反応溶液を<2℃に冷却し、塩化アセチル(33.6mL)を20分かけて滴加した。反応物を室温にゆっくり加温し、4時間撹拌した。反応溶液を0℃に冷却し、沈澱物を濾過した。沈澱物を酢酸エチル(200mL)で洗浄し、真空炉中(40℃、10mm Hg)で16時間乾燥して、標題化合物を薄黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.43 (s, 1 H), 5.32-5.42 (m, 1 H), 3.15 - 3.25 (m, 4 H), 2.89
(s, 2 H), 2.64 (s, 2 H), 1.69 - 1.90 (m, 4 H), 1.37 - 1.45 (m, 6 H); +ESI
MS (M+H) = 248.4.
tert−ブチル9−オキソ−3−アザスピロ[5.5]ウンデカ−7−エン−3−カルボキシラート(250g)およびトリス(ジメチルアミノメタン)(325mL)をトルエン(1.9L)に溶かし、4時間加熱還流した。混合物を蒸留し、最小撹拌体積まで濃縮し(110℃)、次いで、トルエン(1.9L)を添加した。反応物を、最小撹拌体積まで再蒸留し、室温に冷却した。トルエン(1.8L)およびイソプロピルヒドラジンヒドロクロリド(135g)を添加し、その溶液を5時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、次いで、クエン酸(10%水溶液、2×150mL)および水(200mL)で洗浄し、次いで、有機層を、最小撹拌体積まで蒸留した。メタノール(2L)を添加し、最小撹拌体積まで蒸留した。これを、メタノールで繰り返した。その溶液をメタノール(2.5L)に再び溶かし、N−ブロモスクシンイミド(176g)を一度に添加した。溶液を23℃で2時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液(5重量%、0.5L)を添加し、混合物を15分間撹拌した。反応混合物を蒸留(45℃、210mm Hg)によって約0.5Lまで濃縮し、次いで、2−メチルテトラヒドロフラン(2.5L)を添加した。15分間撹拌した後に、水性層を廃棄した。有機層を約0.2Lに濃縮し、テトラヒドロフラン(0.5L)を添加した。その混合物に、テトラヒドロフラン中のカリウムtert−ブトキシド溶液(1.9L、1M溶液)を添加した。その溶液を60℃に加熱し、1時間撹拌した。室温に冷却した後に、塩酸水溶液(1N、2.2L)を20分かけて添加した。その混合物を室温で20分間撹拌し、次いで、層を分離した。水性層を除去し、酢酸エチル(1.75L)で逆抽出した。合わせた有機層を水(1L)で洗浄し、有機層を蒸留によって濃縮した(溶媒4Lを除去)。酢酸エチル(1.8L)を添加し、その溶液を最小撹拌体積まで濃縮した。酢酸エチル(3L)およびメタノール(0.8L)を添加し、その溶液を0℃に冷却した。塩化アセチル(401mL)を20分かけて滴加し、その溶液を0℃で4時間撹拌した。沈澱物を窒素下での濾過によって収集した。濾液を酢酸エチル(0.5L)で洗浄し、真空炉中、40℃で乾燥して、I−1A−1eをオフホワイト色の固体(241g)として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.43 (s, 1 H), 5.32-5.42 (m, 1 H), 3.15 - 3.25 (m, 4 H), 2.89
(s, 2 H), 2.64 (s, 2 H), 1.69 - 1.90 (m, 4 H), 1.37 - 1.45 (m, 6 H); +ESI (M+H)
= 248.4
2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(15g)をテトラヒドロフラン(500mL)に入れ、ジメチルホルムアミド(329uL)および塩化オキサリル(22.1mL)を添加した。反応溶液を周囲温度で16時間撹拌した。その溶液を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタンに入れ、減圧下で濃縮した(×2)。得られた酸塩化物に、テトラヒドロフラン(500mL)、1−イソプロピル−4,6−ジヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−7(1H)−オン(25.9g)およびトリエチルアミン(71.2mL)を添加した。その溶液を室温で16時間撹拌した。その反応物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(250mL)を添加し、その溶液を5分間撹拌した。層を分離し、水性層を1:1 酢酸エチル/テトラヒドロフランで抽出した。有機層を合わせ、酢酸エチル(1L)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で薄黄色の固体に濃縮した。固体を温メタノール(300mL)に溶かし、次いで、加熱還流した。その溶液に、酢酸エチル350mLを添加し、溶媒300mLを蒸留によって除去した。追加の酢酸エチルを、70℃の内部温度に達するまで、滴加した。その溶液を3時間かけて室温に冷却した。固体を濾過によって収集し、真空炉(40℃)中で16時間乾燥して、標題化合物を白色の固体(20.5g、59%)として得た:+ESI MS(M+H)406.5;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.25 - 12.33 (m, 1 H), 7.35 - 7.51 (m, 3 H), 7.05 - 7.16 (m, 1
H), 5.16 - 5.31 (m, 1 H), 3.32 - 3.58 (m, 4 H), 2.77 (s, 2 H), 2.57 (s, 2 H),
1.40 - 1.52 (m, 4 H), 1.32 (d, J=6.45 Hz, 6 H).
ジクロロメタン(15mL)中の7−メトキシ−2−ナフトエ酸(202mg、1.00mmol)および1−イソプロピル−4,6−ジヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−7(1H)−オン(329mg、1.05mmol)の溶液に、トリエチルアミン(304mg、3.00mmol)を、次いで、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(149mg、1.10mmol)を添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いで、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(211mg、1.10mmol)を添加し、反応物を15時間撹拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(20〜100%の1:9酢酸エチル中メタノール/ヘプタン、24g RediSep(登録商標)Goldカラム)によって精製して、1−イソプロピル−1’−(7−メトキシ−2−ナフトイル)−4,6−ジヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−7(1H)−オン342mg(79%)を無色の泡として得た。+ESI(M+H)432.3;1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.38 - 1.50 (m, 6 H) 1.53 (br. s.,
1 H) 1.60 (br. s., 1 H) 1.71 (br. s., 2 H) 2.60 (s, 2 H) 2.81 (s, 2 H) 3.47 (d,
J = 14.7 Hz, 2 H) 3.79 (d, J = 14.1 Hz, 1 H) 3.86 (br. s., 1 H) 3.92 (s, 3 H)
5.37 (dt, J = 13.4, 6.5 Hz, 1 H) 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J = 9.4,
2.4 Hz, 1 H) 7.31 (d, J = 9.4 Hz, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1 H)
7.76 - 7.79 (m, 2 H)
標題化合物を、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2012/0270893号の実施例25、ステップ1において記載されている方法と同様の方法によって調製した。+APCI(M+H)474.6;1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 8.2
Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.16 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 9.2 Hz,
1 H), 5.36 (五重線, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.31 - 3.96 (m, 4
H), 2.79 (s, 2 H), 2.58 (s, 2 H), 1.55 - 1.75 (m, 4 H), 1.52 (s, 9 H), 1.44 (d,
J = 6.4 Hz, 6 H).
トリフルオロ酢酸(0.90mL、12mmol)を、1’−(2−(tert−ブチルアミノ)キノリン−7−カルボニル)−1−イソプロピル−4,6−ジヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−7(1H)−オン(50mg、0.11mmol)に添加した。反応物を3時間、70℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、終夜撹拌し続けた。反応物を濃縮乾固し、逆相HPLCによって精製して、標題化合物(41mg、93%)を得た。Waters Atlantis dC18 4.6×50mm、5μm、カラム;移動相A:水中の0.05%TFA(v/v);移動相B:アセトニトリル中の0.05%TFA(v/v);勾配:4.0分で95%A/5%Bから直線的に5%A/95%Bへ、5%A/95%Bで5分間保持;流速:2.0mL/分を使用して、HPLC保持時間2.11分を測定した。+ESI(M+H)418.2;1H NMR (500 MHz, CD3OD,
δ) 8.36 (d, J=9.27 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=8.05 Hz, 1 H),
7.66 (s, 1 H), 7.53 (dd, J=8.17, 1.34 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.12 (d, J=9.27
Hz, 1 H), 5.39 (五重線t, J=13.23, 6.68 Hz, 1 H), 3.91 (br.
s., 1 H), 3.76 (br. s., 1 H), 3.46 (br. s., 2 H), 2.92 (s, 2 H), 2.67 (d,
J=7.81 Hz, 2 H), 1.74 (br. s., 2 H), 1.59 (br. s., 2 H), 1.43 (br. s., 6 H).
1’−[(2−アミノキノリン−7−イル)カルボニル]−1−イソプロピル−1,4−ジヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−7(6H)−オン
標題化合物を、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2012/0270893号の実施例25、ステップ1において記載されている方法と同様の方法によって調製した。+APCI(M+H)474.6;1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 8.2
Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.16 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 9.2 Hz,
1 H), 5.36 (五重線, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.31 - 3.96 (m, 4
H), 2.79 (s, 2 H), 2.58 (s, 2 H), 1.55 - 1.75 (m, 4 H), 1.52 (s, 9 H), 1.44 (d,
J = 6.4 Hz, 6 H).
参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2011/0111046号の実施例10A−1に記載されているとおりに調製することができる。
参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2011/0111046号の実施例11A−9において記載されているとおりに調製することができる。
参照により本明細書に組み込まれるWO2012/056372の実施例55において記載されているとおりに調製することができる。
参照により本明細書に組み込まれるWO2009/144554の実施例1.074において記載されているとおりに調製することができる。
参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2008/0171761号において記載されているとおりに調製することができる。
参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2011/0111046号において記載されているとおりに調製することができる。
参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2006/0178400号において記載されているとおりに調製することができる。
参照により本明細書に組み込まれるBMCL 2009、5872、cmpd 11a/11bにおいて記載されているとおりに調製することができる。
参照により本明細書に組み込まれるWO2010/002010において記載されているとおりに調製することができる。
参照により本明細書に組み込まれるWO2007/095601において記載されているとおりに調製することができる。
参照により本明細書に組み込まれるWO2011/0637306において記載されているとおりに調製することができる。
米国特許出願公開第2012/0208807号において記載されているとおりに調製することができる。
参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2009/0253725号において記載されているとおりに調製することができる。
参照により本明細書に組み込まれるWO2007/095602において記載されているとおりに調製することができる。
参照により本明細書に組み込まれるWO2007/095603において記載されているとおりに調製することができる。
参照により本明細書に組み込まれるWO2008/079610において記載されているとおりに調製することができる。
参照により本明細書に組み込まれるWO2011/0637306において記載されているとおりに調製することができる。
患者において尋常性ざそうを治療および/または予防する際の本発明の化合物の有用性を、下記のin vitroおよびin vivoアッセイにおける活性によって実証することができる。そのようなアッセイはまた、本発明の化合物の活性を、他の既知の化合物の活性と比較することができる手段を提供する。
本発明の化合物のACC阻害活性を、標準的な手順に基づく方法によって実証した。本発明の化合物でのACC1およびACC2活性の直接的阻害を、組換えヒトACC1(rhACC1)(配列番号1)および組換えヒトACC2(rhACC2)(配列番号2)の調製物を使用して決定した。
全長ヒトACC1 cDNAを含有する組換えバキュロウイルスに感染したSF9細胞2リットルを、氷冷溶解緩衝液(25mM トリス、pH7.5;150mM NaCl;10%グリセロール;5mMイミダゾール(EMD Bioscience;Gibbstown、NJ);2mM TCEP(BioVectra;Charlottetown、Canada);ベンゾナーゼヌクレアーゼ(10000U/細胞ペースト100g;Novagen;Madison、WI);EDTA非含有プロテアーゼ阻害薬カクテル(1tab/50mL;Roche Diagnostics;Mannheim、Germany)に懸濁させた。細胞を、3サイクルの冷凍−解凍によって溶解させ、40,000×gで40分(4℃)遠心した。上清を、HisTrap FF粗製カラム(GE Healthcare;Piscataway、NJ)上にそのまま装填し、20カラム体積(CV)にわたって、イミダゾール勾配で0.5Mまで溶離した。ACC1含有画分をプールし、25mMトリス、pH7.5、2mM TCEP、10%グリセロールで1:5希釈し、CaptoQ(GE Healthcare)カラムに直接装填し、20CVにわたって、NaCl勾配で1Mまで溶離した。ホスファート基を、ラムダホスファターゼ(100U/10μM標的タンパク質;New England Biolabs;Beverly、MA)と共に4℃で14時間インキュベーションすることによって、精製ACC1から除去し;オカダ酸を添加して(1μM最終濃度;Roche Diagnostics)、ホスファターゼを阻害した。精製ACC1を、4℃での6時間の透析によって、25mMトリス、pH7.5、2mM TCEP、10%グリセロール、0.5M NaClに交換した。アリコートを調製し、−80℃で冷凍した。
Costar #3676(Costar、Cambridge、MA)384ウェルプレート内で、Transcreener ADP検出FPアッセイキット(Bellbrook Labs、Madison、Wisconsin)を使用し、50μM ATP反応についての製造者推奨条件を使用して、hACC1をアッセイした。このアッセイのための最終条件は、50mM HEPES、pH7.2、10mM MgCl2、7.5mM クエン酸三カリウム、2mM DTT、0.1mg/mL BSA、30μMアセチル−CoA、50μM ATPおよび10mM KHCO3であった。典型的には、10μl反応を、25℃で120分間実行し、Transcreener停止および検出緩衝液10μlを添加し、その組合せを、室温でさらに1時間インキュベートした。Envision Fluorescenceリーダー(PerkinElmer)で、620励起Cy5 FP汎用デュアルミラー、620励起Cy5 FPフィルター、688発光(S)および688(P)発光フィルターを使用して、データを得た。
ヒトACC2阻害を、精製組換えヒトACC2(hrACC2)を使用して測定した。簡単には、ACC2の全長Cytomaxクローンを、Cambridge Bioscience Limitedから購入し、配列決定し、PCDNA5 FRT TO−TOPO(Invitrogen、Carlsbad、CA)にサブクローニングした。ACC2を、テトラサイクリン誘導によってCHO細胞において発現させ、グルタミン、ビオチン、ハイグロマイシンおよびブラストサイジンを含むDMEM/F12 5リットル中に、1μg/mLテトラサイクリン(Invitrogen、Carlsbad、CA)と共に採取した。次いで、ACC2を含有する馴化培地を、Softlink Soft Release Avidinカラム(Promega、Madison、Wisconsin)に施与し、5mMビオチンで溶離した。ACC2 4mgを、0.05mg/mLの濃度(A280によって決定)で、95%の推定純度(A280によって決定)で溶離した。精製ACC2を、50mMトリス、200mM NaCl、4mM DTT、2mM EDTAおよび5%グリセロール中で透析した。プールしたタンパク質を凍結し、−80℃で貯蔵したが、解凍の際に、活性が失われることはなかった。ACC2活性を測定し、ACC2阻害を評価するために、試験化合物をDMSOに溶かし、rhACC2酵素に、1%の最終DMSO濃度を有する5倍ストックとして添加した。
Costar #3676(Costar、Cambridge、MA)384ウェルプレート内で、Transcreener ADP検出FPアッセイキット(Bellbrook Labs、Madison、Wisconsin)を使用し、50uM ATP反応についての製造者推奨条件を使用して、hACC2をアッセイした。このアッセイのための最終条件は、50mM HEPES、pH7.2、5mM MgCl2、5mMクエン酸三カリウム、2mM DTT、0.1mg/mL BSA、30μMアセチル−CoA、50μM ATPおよび8mM KHCO3であった。典型的には、10μl反応を、25℃で50分間実行し、Transcreener停止および検出緩衝液10μlを添加し、その組合せを、室温でさらに1時間インキュベートした。Envision Fluorescenceリーダー(PerkinElmer)で、620励起Cy5 FP汎用デュアルミラー、620励起Cy5 FPフィルター、688発光(S)および688(P)発光フィルターを使用して、データを得た。
SZ95脂腺細胞を、ヒト脂腺細胞成長培地(HSGM)(10%熱不活化ウシ胎児血清、1%ペニシリン/ストレプトマイシン、1mM塩化カルシウムおよび5ng/mL組換えヒト表皮成長因子(Life Tech: PHG0311)を補充されたSebomed(登録商標)培地(Biochrom:F8205))中で成長させた。集密度90%で、細胞をPBSで3回洗浄し、次いで、0.05%トリプシン−EDTAで剥離した。細胞を遠心し、10%チャコール処理血清(charcoal−stripped serum)(Life Tech:12676−029)を含有するHSGM中に再懸濁した。次いで、細胞を、24ウェルプレートに0.25×106細胞/ウェルの密度で播種し、培養プレートへの細胞接着を可能にするために終夜インキュベートした。
皮脂および循環脂質に対するDNLの寄与を、無作為化平行研究において評価したが、その際、それぞれ5人の対象からなる4コホートを、手順のタイミングが異なる4アームに無作為化した。対象は、18歳および50歳を含む18〜50歳の健常な男性または女性ボランディアであった。健常であるとは、詳細な病歴、血圧(BP)および脈拍数測定、12−リード心電図(ECG)、ならびに臨床検査を含む全理学的検査によって同定される臨床関連異常がないことと定義された。肥満指数は、18および28kg/m2を含む18〜28kg/m2であった。
パルミタートDNL分=EM1/A*またはDNL(%)=EM1/A*×100
他の点では健常な過体重または肥満の対象を、Clinical Research Instituteに入院させ、実施例1(200mg BID)またはプラセボを連続して14日間経口投与した。処置の2日前ならびに研究の13および14日目(処置後)に、皮脂産生を、Sebumeter(登録商標)測定によって評価し、皮脂を、脂質成分の同定および定量化のために収集した。Sebumeter(登録商標)測定および皮脂収集を行う皮膚領域を準備するために、その皮膚表面を、あらゆる脂質および壊死組織片から清浄化すべきである。額および頬上の標的領域を、油吸収性の組織またはガーゼを使用して優しく吸い取る。吸い取った後に、70%エタノール溶液中に予浸しておいたワイプまたはガーゼパッドを、額および頬を拭くために使用した。清浄化の後に、皮膚を乾燥させ、皮脂測定を、清潔な較正されたSebumeter(登録商標)SM 815(Courage + Khazaka、Koln、Germany)を使用して、製造者の指示に従って、清浄化後5分目および3時間目に行った。Sebumeter(登録商標)によって決定された皮脂レベルを、プラセボおよび実施例1で処理した対象での処置前基線からの相対変化として表し、図4に示す。
約10週齢の雄のSyrianゴールドハムスターを、標準的なハムスター飼料および水を自由に摂らせて飼育した。局所送達のための実施例3を、70:30(エタノール:プロピレングリコール)からなるビヒクル中の溶液として100mg/mlの濃度で調製した。単回用量(5ul/耳)の局所投与をハムスターの耳に、ピペット(2〜10ul)の先端を投与順序に従って2分間隔で付着させて施与した。投与のタイミングによって、製剤を約1平方cm面積全体に均一に展開させ、ケージに動物を戻す前に、吸収/乾燥させることができた。経口投与についても同様に、明サイクルに入って2時間目に、10mL/kgの用量体積を投与して、例8またはビヒクル(20mMトリス pH7.4中の1%ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート)100mg/kgを単回強制経口投与として、各ハムスターに2分間隔で送達した。用量投与の1時間後に、動物を、CO2窒息によって屠殺した。
体重150〜200gの雄のSyrianゴールドハムスター(22〜23週齢)を、標準的なハムスター飼料を自由に摂らせ、12時間明暗サイクルで飼育した。2H2O標識の開始時に、動物に、3.5ml/kgの8%2H2O溶液を午前中に腹腔内注射し、その後、8%2H2Oを自由に摂らせて、1、4、7、14または20日間のいずれかにわたり飼育した(各日数n=6)。適切な標識期間の完了後に、CO2窒息によって、ハムスターを屠殺し、組織を除去し、液体窒素で急速冷凍した。血液約4〜5mlを、心臓スティック(cardiac stick)を介して心嚢で得て、次いで、BD Vacutainer Plus Plastic K2EDTA管(cat#368589)に移した。血漿を、室温で10分間、1300RCFで遠心することによって血液から分離し、ただちに、別の管に移し、ドライアイス上で冷凍した。ハムスター耳介(耳)を、パンチ生検(8mm直径Sklar Tru−punch−Sklar Instrumentを使用)によって切除した。パンチ生検を、試料収集面積を標準化するために、各耳の耳軟骨内の解剖学的「V」のすぐ上で採取した。次いで、パンチを、2層に分割した(前方および後方)。前方(前)表面を、分析のために保持した。肝臓試料では、2分枝の中葉(bifurcated medial lobe)を切除し、生理食塩水ですすぎ、滅菌吸収紙の上に葉の切断末端を置き、毛管現象を使用することによって、血液を排出させた。次いで、肝臓葉を、液体窒素中で急速冷凍した。質量アイソトポマー分布分析(MIDA)(Hellerstein、1999)を使用して、皮脂および循環脂質に対するDNLの寄与率を決定するために、組織および血漿をKineMed(Emeryville、CA)に送付した。データを、皮脂脂質および循環脂質(血漿トリグリセリド)に対する新規合成パルミタートの寄与率として経時的に表すが、定常状態の値またはそれに近似した値は、脂質プールに対するDNL由来パルミタートの寄与率を反映している。データを図7において示す。
約10週齢の雄のSyrianゴールドハムスターを、標準的なハムスター飼料および水を自由に摂らせて飼育した。実験日に、明サイクルに入って2時間目に、10mL/kgの用量体積を投与して、例8または対のビヒクル(20mMトリス pH7.4中の1%ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート)100mg/kgを単回強制経口投与として、各ハムスターに、2分間隔で送達した。局所送達のための実施例3を、70:30(エタノール:プロピレングリコール)からなるビヒクル中の溶液として100mg/mlの濃度で調製した。単回用量(5ul/耳)の局所投与をハムスターの耳に、ピペット(2〜10ul)の先端を投与順序に従って2分間隔で付着させて施与した。投与のタイミングによって、製剤を約1平方cm面積全体に均一に展開させ、ケージに動物を戻す前に、吸収/乾燥させることができた。ACCi投与から1時間後に、2分間隔のタイミングフォーマットに従って、各動物に、14C標識アセタート(生理食塩水中で希釈したARC0158B)の腹腔内注射を投与した。各動物に、体重に基づき個別に計算した量の14Cアセタート(0.1μCi/2μlの投与体積におけるg/g)を投与した。1時間後に、14Cアセタート注射動物を、CO2窒息によって屠殺した。
体重150〜200gの雄のSyrianゴールドハムスター(22〜23週齢)を、標準的なハムスター飼料を自由に摂らせ、12時間明暗サイクルで飼育した。ハムスターを、例8またはビヒクル(20mMトリスpH7.4中の1%ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート)30mg/kgで、1日1回19日間処置した。研究期間の終了時に、動物を、CO2窒息によって安楽死させた。ハムスター耳介(耳)を、パンチ生検(8mm直径Sklar Tru−punch−Sklar Instrumentを使用)によって切除した。パンチ生検を、試料収集面積を標準化するために、各耳の耳軟骨内の解剖学的「V」のすぐ上で採取した。次いで、パンチを、2層に分割した(前方および後方)。前方(前)表面を、分析のために保持した。肝臓試料では、2分枝の中葉を切除し、生理食塩水ですすぎ、滅菌吸収紙の上に葉の切断末端を置き、毛管現象を使用することによって、血液を排出させた。次いで、肝臓葉を、液体窒素中で急速冷凍した。2つのQiagen 3mm Tungstenビーズを、ハムスター耳皮膚の個別の前方生検を含有する管に、均質化緩衝液(メタノール:水 1:1v/v)500ulと共に添加した。試料を、Qiagen Tissuelyserで25の振動数で5分間均質化した。耳皮膚トリグリセリド含有率を、AB SCIEX Qtrap 5500で、LC−MSによって決定した。均質化の後に、脂質をホモジネートから、200nMの濃度で次の内部標準:グリセリルトリヘプタデカノアート、1,2−ジノナデカノイン、コレステリルヘプタデカノアート、1,2−ジラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1−ヘプタデカノイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリンおよびパルミトイル−L−カルニチン−(N−メチル−d3)ヒドロクロリドを含有するジクロロメタン:イソプロパノール:メタノール(25:10:65、v/v/v)で抽出した。次いで、脂質抽出物を、AB Sciex QTRAP 5500質量分析計に連結されたWaters Acquity UPLCを使用してUPLC−MS/MSによって分析した。脂質クラスを、Waters Acquity UPLC BEH300 C4カラム、1.7um、2.1×50mmでの逆相クロマトグラフィーによって分離した。次いで、脂質種を、多重反応モニタリング(MRM)モードで陽イオンエレクトロスプレーイオン化を使用する質量分析計で分析した。LCクロマトグラムピークの集積を、AB Sciex MultiQuantソフトウェアで行った。ハムスター耳皮膚トリグリセリドレベル(mg/g組織)を、ビヒクルおよび例8について、図9においてプロットした。
7種の主要なP450アイソフォーム(CYP3A、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19およびCYP2D6)を阻害する実施例1の能力を、患者の肝臓ミクロソームおよびプローブ基質を使用して調査した。in vitro研究から決定された>30μMのIC50値に基づき、実施例1は、CYP3A、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19またはCYP2D6がクリアランスの一次機構を構成する化合物との競合的薬物動態学的薬物相互作用を実証するとは予測されない。
実施例1を、180人の対象に投与すると、安全で、一般に忍容性が良好であることが見出された。800mgまでの単回経口用量(分割用量)を、健常な痩身の対象および過体重の対象に投与し、14日間までで400mg(200mg BIDとして投与)までの繰り返し用量を、健常な対象ならびに2型糖尿病で過体重および肥満の対象に投与した。観察された有害事象の頻度において、用量−または期間関連の増大はなく、最大許容用量は確立されなかった。実施例1の経口吸収は急速であり、中央Tmaxは、絶食状態では投与の約1〜2時間後に、かつ摂食状態では約3〜4時間後に生じた。食物は、その速度をやや低下させたが、食物のタイミングに関わらず、実施例1の吸収の規模を低下させることはなく、投与を支援した。実施例1での終末相半減期は、約10〜13時間であった。曝露(AUCおよびCmax)は、600mgまでの単回投与では、用量に比例して増大した。
ACC阻害研究のために、試験化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶かし、10μM〜0.3nMの範囲の最終化合物濃度を用いる11ポイント用量応答で実行するために、DMSO中で連続希釈した。1μLのアリコートを、反復試験で96ウェルプレートに添加し、同体積のDMSOを対照ウェルに添加した。酵素溶液を、50mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、10mMクエン酸三カリウム、6mM DTT、0.75mg/mL BSAおよび0.8μg/mL ACCを含有する緩衝液中で、37℃で30分間活性化させた。10分間の酵素−化合物プレインキュベーションの後に、室温で、ドラフトチャンバー内で、基質溶液(2.4mMアセチル−CoA、38.4mM KHCO3、1.6mM NaH[14C]O3および8.0mM ATPを含有)を添加することによって、反応を開始した。1ウェル当たり100μLの最終アッセイ体積は、46mM HEPES(pH7.5)、7.5mM MgCl2、7.5mMクエン酸三カリウム、2.8mM DTT、0.5mg/mL BSA、2.0mM ATP、600μMアセチル−CoA三リチウム塩、9.6mM炭酸水素カリウム、0.6μg/mL hACC1または2および0.4mM NaH[14C]O3(58mCi/mmol)からなった。20分後に、3N塩酸(HCl)を添加することによって、反応を停止させたが、その際、未反応のNaHCO3がCO2として随伴して遊離した。プレートを、50℃で終夜乾燥して、[14C]O2を完全に遊離させた。翌日、水30μLを、[14C]マロニル−CoAを含有する乾燥ウェルに添加し、続いて、OptiPhase Supermix液体シンチレーション液95μLを添加した。プレートを激しく振盪し、密封し、Micrbeta LSCルミネセンスカウンターに移して、各アッセイウェル中の14Cの量を定量化した。
mid-2007-2008)」Expert Opin Ther Pat. 2009;19:943-56.
2. Dawson AL,
Dellavalle RP. 「尋常性ざそう(Acne vulgaris)」BMJ. 2013; 346:f2634.
3. Downie MM,
Kealey T. 「ヒト皮脂腺における脂質生成:グリコーゲンおよびグリセロホスファートは皮脂脂質を合成するための基質である(Lipogenesis in the human sebaceous gland: glycogen and
glycerophosphate are substrates for the synthesis of sebum lipids)」J Invest Dermatol. 1998; 111:199-205.
4. Freeman-Cook KD,
Amor P, Bader S, Buzon LM, Coffey SB, Corbett JW, Dirico KJ, Doran SD, Elliott
RL, Esler W, Guzman-Perez A, Henegar KE, Houser JA, Jones CS, Limberakis C,
Loomis K, McPherson K, Murdande S, Nelson KL, Phillion D, Pierce BS, Song W,
Sugarman E, Tapley S, Tu M, Zhao Z. 「親油性効率の最大化:アセチル−CoAカルボキシラーゼの阻害薬の設計におけるFree-Wilson分析の使用(Maximizing lipophilic
efficiency: the use of Free-Wilson analysis in the design of inhibitors of
acetyl-CoA carboxylase)」J Med Chem. 2012; 55:935-42
5. Gannon M,
Underhill M, Wellik KE. J. Family Pract. 2011; 60:290-92.
6. Geiger JM. 「レチノイドおよび皮脂腺活性(Retinoids and sebaceous gland activity)」Dermatology.
1995; 191:305-10.
7. Glund S, Schoelch C,
Thomas L, Niessen HG, Stiller D, Roth GJ, Neubauer H. 「アセチル−CoAカルボキシラーゼ2の阻害は、db/dbマウスにおいて骨格筋脂肪酸酸化を増強し、全身グルコースホメオスターシスを向上させる(Inhibition of acetyl-CoA carboxylase 2 enhances skeletal muscle fatty
acid oxidation and improves whole-body glucose homeostasis in db/db mice)」 Diabetologia. 2012; 55:2044-53
8. Harwood HJ Jr.「代謝症候群の治療:アセチル−CoAカルボキシラーゼ阻害(Treating the metabolic syndrome: acetyl-CoA carboxylase inhibition)」Expert Opin Ther Targets. 2005; 9:267-81.
9. Harwood HJ Jr, Petras
SF, Shelly LD, Zaccaro LM, Perry DA, Makowski MR, Hargrove DM, Martin KA,
Tracey WR, Chapman JG, Magee WP, Dalvie DK, Soliman VF, Martin WH, Mularski CJ,
Eisenbeis SA.「アイソザイム非選択的N置換ビピペリジルカルボキサミドアセチル−CoAカルボキシラーゼ阻害薬は、培養細胞および実験動物において、組織マロニル−CoA濃度を低下させ、脂肪酸合成を阻害し、脂肪酸酸化を増大させる(Isozyme-nonselective N-substituted bipiperidylcarboxamide acetyl-CoA
carboxylase inhibitors reduce tissue malonyl-CoA concentrations, inhibit fatty
acid synthesis, and increase fatty acid oxidation in cultured cells and in
experimental animals)」J Biol Chem. 2003; 278:37099-111.
10. Hellerstein MK, Neese
RA. 「8年目での質量アイソトポマー分布分析:理論的、分析的および実験的考察(Mass isotopomer
distribution analysis at eight years: theoretical, analytic, and experimental
considerations)」Am J Physiol. 1999; 276:E1146-70.
11. Hellerstein MK.「ヒトにおける新規脂質生成:代謝および調節態様(De novo lipogenesis in humans: metabolic and regulatory aspects)」
Eur J Clin Nutr. 1999; 53 Suppl 1:S53-65.
12. Janiczek-Dolphin N,
Cook J, Thiboutot J, Clucas A.「皮脂の低減によって、にきびの出現を予測できるか(Can
Sebum reduction predict acne outcome?)」 Br J Dermatol.
2010; 163:683-688.
13. Jones PJ.「重水を使用してのヒトにおける脂質生成の追跡(Tracing lipogenesis in humans using deuterated water)」Can J Physiol Pharmacol. 1996; 75: 755-60.
14. Kligman AM, Miller
DL, McGinley KJ. 「Sebutape(登録商標):ヒト皮脂分泌を可視化および測定するためのデバイス(Sebutape(R): A device for visualizing and measuring human sebaceous
secretion)」 J Soc Cosmet Chem. 1986; 37:369-74.
15. Lee WN, Bassilian S,
Ajie HO, Schoeller DA, Edmond J, Bergner EA, Byerley LO.「D2Oおよび質量アイソトポマー分析を使用しての脂肪酸およびコレステロール合成のin vivo測定(In vivo measurement of fatty acids and cholesterol synthesis using D2O
and mass isotopomer analysis)」Am J Physiol 1994; 266:
E600-E708.
16. Ottaviani M, Camera
E, Picardo M.「にきびにおける脂質メディエーター(Lipid mediators in acne)」 Mediators of Inflammation. 2010.
doi:10.1155/2010/858176
17. Plewig G,
Luderschmidt C.「皮脂腺のためのハムスター耳モデル(Hamster ear model for
sebaceous glands)」J Invest Dermatol. 1977; 68:171-6.
18. Zouboulis CC,
Seltmann H, Neitzel H, Orfanos CE.「不死化ヒト皮脂腺細胞系(SZ95)の樹立および特徴づけ(Establishment and characterization of an immortalized human sebaceous
gland cell line (SZ95))」J Invest Dermatol. 1999;
113:1011-20.
19. Zouboulis CC.「にきびおよび皮脂腺機能(Acne and sebaceous gland function)」Clin. Dermatol.
2004; 22:360-66.
Claims (8)
- にきびを治療するための医薬品の製造における、ACC阻害薬または薬学的に許容できるその塩の使用。
- にきびを治療するための医薬品の製造における、ACC阻害薬または薬学的に許容できるその塩と少なくとも1種のその薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物の使用。
- 患者において皮脂トリグリセリド、皮脂遊離脂肪酸、コレステロールエステルおよび皮脂ワックス状エステルを低減するための医薬品の製造における、ACC阻害薬または薬学的に許容できるその塩の使用。
- 患者において皮脂トリグリセリド、皮脂遊離脂肪酸、コレステロールエステルおよび皮脂ワックス状エステルを低減するための医薬品の製造における、ACC阻害薬または薬学的に許容できるその塩と少なくとも1種のその薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物の使用。
- にきびを治療するための医薬品の製造における、1’−(2−アミノキノリン−7−カルボニル)−1−イソプロピル−4,6−ジヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−7(1H)−オンまたは薬学的に許容できるその塩の使用。
- にきびを治療するための医薬品の製造における、1’−(2−アミノキノリン−7−カルボニル)−1−イソプロピル−4,6−ジヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−7(1H)−オンまたは薬学的に許容できるその塩と少なくとも1種のその薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物の使用。
- 患者において皮脂トリグリセリド、皮脂遊離脂肪酸、コレステロールエステルおよび皮脂ワックス状エステルを低減するための医薬品の製造における、1’−(2−アミノキノリン−7−カルボニル)−1−イソプロピル−4,6−ジヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−7(1H)−オンまたは薬学的に許容できるその塩の使用。
- 患者において皮脂トリグリセリド、皮脂遊離脂肪酸、コレステロールエステルおよび皮脂ワックス状エステルを低減するための医薬品の製造における、1’−(2−アミノキノリン−7−カルボニル)−1−イソプロピル−4,6−ジヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−7(1H)−オンまたは薬学的に許容できるその塩と少なくとも1種のその薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361877058P | 2013-09-12 | 2013-09-12 | |
US61/877,058 | 2013-09-12 | ||
PCT/IB2014/064151 WO2015036892A1 (en) | 2013-09-12 | 2014-08-29 | Use of acetyl-coa carboxylase inhibitors for treating acne vulgaris |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016534091A true JP2016534091A (ja) | 2016-11-04 |
Family
ID=51541122
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016527435A Pending JP2016534091A (ja) | 2013-09-12 | 2014-08-29 | 尋常性ざそうを治療するためのアセチル−CoAカルボキシラーゼ阻害薬の使用 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20160220557A1 (ja) |
EP (1) | EP3043800A1 (ja) |
JP (1) | JP2016534091A (ja) |
KR (1) | KR20160042089A (ja) |
CN (1) | CN105530940A (ja) |
AR (1) | AR097619A1 (ja) |
AU (1) | AU2014319990A1 (ja) |
BR (1) | BR112016004118A2 (ja) |
CA (1) | CA2923884A1 (ja) |
HK (1) | HK1217448A1 (ja) |
IL (1) | IL243969A0 (ja) |
MX (1) | MX2016002479A (ja) |
RU (1) | RU2016106829A (ja) |
SG (1) | SG11201600711PA (ja) |
TW (1) | TW201521722A (ja) |
WO (1) | WO2015036892A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201601084B (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017147161A1 (en) * | 2016-02-23 | 2017-08-31 | Raju Mohan | Treatment of dermatological disorders or conditions |
US11541046B2 (en) | 2017-06-30 | 2023-01-03 | Quixgen, Inc. | Spirolactone compounds |
WO2019072478A1 (en) | 2017-10-10 | 2019-04-18 | Galderma Research & Development | SPECIFIC ACETYL-COA CARBOXYLASE INHIBITORS FOR USE IN THE TREATMENT AND / OR PREVENTION OF ACNE |
TW201930265A (zh) | 2017-12-11 | 2019-08-01 | 西班牙商阿爾米雷爾有限公司 | 作為acc抑制劑的吡咯衍生物 |
GB201812561D0 (en) * | 2018-08-01 | 2018-09-12 | Univ Manchester | Biomarkers and uses thereof |
WO2020245297A1 (en) | 2019-06-06 | 2020-12-10 | Almirall, S.A. | Pyrrole derivatives as acc inhibitors |
WO2020245291A1 (en) | 2019-06-06 | 2020-12-10 | Almirall, S.A. | Pyrrole derivatives as acc inhibitors |
CN111574530B (zh) * | 2020-04-21 | 2022-07-26 | 徐州医科大学 | 一种acc抑制剂及其医药用途 |
EP4014964A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-22 | Almirall S.A. | Topical formulation |
WO2023090411A1 (ja) | 2021-11-19 | 2023-05-25 | 塩野義製薬株式会社 | 心疾患または骨格筋の疾患の治療用医薬 |
US20240109915A1 (en) * | 2022-07-29 | 2024-04-04 | Pfizer Inc. | Novel acc inhibitors |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000010516A1 (en) * | 1998-08-19 | 2000-03-02 | Philip Isaac Markowitz | Topical anionic salicylate for disorders of the skin |
JP2001500131A (ja) * | 1996-09-13 | 2001-01-09 | イー―エル マネージメント コーポレーション | 脂質障壁合成を強化するための局所組成物および方法 |
JP2007161630A (ja) * | 2005-12-13 | 2007-06-28 | Adeka Corp | 皮脂抑制剤 |
US20100204317A1 (en) * | 2006-11-03 | 2010-08-12 | Qlt Inc. | Methods of treating dermatological disorders or conditions |
US20100280067A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Pakala Kumara Savithru Sarma | Inhibitors of acetyl-coa carboxylase |
US20120270893A1 (en) * | 2011-04-22 | 2012-10-25 | Pfizer Inc. | Substituted acetyl-coa carboxylase inhibitors |
Family Cites Families (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11171848A (ja) | 1997-09-26 | 1999-06-29 | Fujirebio Inc | 芳香族アミド誘導体 |
JPH11171847A (ja) | 1997-09-26 | 1999-06-29 | Fujirebio Inc | ブタン酸アミド誘導体 |
CA2390501A1 (en) | 1999-11-12 | 2001-05-17 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Depletion of cellular coenzyme-a levels as a means to selectively kill cancer cells |
AR036492A1 (es) * | 2001-09-06 | 2004-09-15 | Schering Corp | Inhibidores de la 17beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos inhibidores para la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades androgeno dependientes |
JP2005194191A (ja) | 2001-12-28 | 2005-07-21 | Ajinomoto Co Inc | 抗肥満薬、脂肪肝治療薬 |
JP2005162612A (ja) | 2002-01-09 | 2005-06-23 | Ajinomoto Co Inc | アシルスルホンアミド誘導体 |
NZ534582A (en) | 2002-02-27 | 2006-03-31 | Pfizer Prod Inc | ACC inhibitors |
US6485941B1 (en) | 2002-04-23 | 2002-11-26 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Inhibition of the carboxyltransferase component of acetyl-CoA carboxylase, and the use of such inhibition in anti-cancer and anti-lipogenic therapies |
US7211423B2 (en) | 2004-07-23 | 2007-05-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Acetyl CoA carboxylase 2 sequences and methods |
WO2006017494A2 (en) | 2004-08-02 | 2006-02-16 | Elizabeth Mazzio | Inhibition of anaerobic glucose metabolism |
US20060178400A1 (en) | 2004-11-05 | 2006-08-10 | Beutel Bruce A | Novel acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome |
EP1871351A4 (en) | 2005-04-08 | 2011-07-20 | Isis Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS AND USES THEREOF RELATING TO ACEYTL-COA CARBOXYLASES |
US20100160255A1 (en) | 2005-07-29 | 2010-06-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Spiro-cyclic compound |
WO2007095601A2 (en) | 2006-02-15 | 2007-08-23 | Abbott Laboratories | Novel acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome |
CN101484433A (zh) | 2006-02-15 | 2009-07-15 | 艾博特公司 | 新的乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂及其在糖尿病、肥胖症和代谢综合征中的应用 |
WO2007095603A2 (en) | 2006-02-15 | 2007-08-23 | Abbott Laboratories | Novel acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome |
CA2648748A1 (en) | 2006-04-14 | 2007-10-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Nitrogen-containing heterocyclic compound |
KR20080052024A (ko) | 2006-12-07 | 2008-06-11 | (주)아모레퍼시픽 | 아세틸-조효소 a 카복실라제 저해활성을 갖는트리아졸로피리다진 유도체 |
WO2008072850A1 (en) | 2006-12-11 | 2008-06-19 | Amorepacific Corporation | Triazine derivatives having inhibitory activity against acetyl-coa carboxylase |
US7928243B2 (en) | 2006-12-21 | 2011-04-19 | Abbott Laboratories | Acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome |
JP2008179621A (ja) | 2006-12-28 | 2008-08-07 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 含窒素飽和複素環化合物 |
PE20081559A1 (es) | 2007-01-12 | 2008-11-20 | Merck & Co Inc | DERIVADOS DE ESPIROCROMANONA SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE ACETIL CoA CARBOXILASA |
JPWO2008090944A1 (ja) | 2007-01-25 | 2010-05-20 | 武田薬品工業株式会社 | スピロ環化合物 |
EP2123652A1 (en) | 2007-02-20 | 2009-11-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
US20090005375A1 (en) | 2007-03-30 | 2009-01-01 | Edcon Chang | Acetyl coenzyme a carboxylase inhibitors |
WO2008140828A1 (en) | 2007-05-14 | 2008-11-20 | Accera, Inc. | Inhibitors of acetyl-coa carboxylase for treatment of neuronal hypometabolism |
AU2008287542C1 (en) | 2007-06-01 | 2015-01-22 | The Trustees Of Princeton University | Treatment of viral infections by modulation of host cell metabolic pathways |
US20090155815A1 (en) | 2007-10-26 | 2009-06-18 | Grasberger Bruce L | Crystal structure of the carboxyl transferase domain of human acetyl-coa carboxylase 2 protein (acc2 ct) and uses thereof |
JP2009196966A (ja) | 2008-02-25 | 2009-09-03 | Takeda Chem Ind Ltd | ピラゾリジンジオン誘導体 |
US7981904B2 (en) | 2008-03-20 | 2011-07-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Acetyl CoA carboxylase inhibitors |
JP5435592B2 (ja) | 2008-05-28 | 2014-03-05 | ファイザー・インク | ピラゾロスピロケトンアセチルCoAカルボキシラーゼ阻害剤 |
JP2011521940A (ja) | 2008-05-28 | 2011-07-28 | ファイザー・インク | ピラゾロスピロケトンアセチルCoAカルボキシラーゼ阻害剤 |
EP2307422B1 (en) | 2008-07-04 | 2014-03-26 | Msd K.K. | Novel spirochromanone carboxylic acids |
JP2010043019A (ja) | 2008-08-12 | 2010-02-25 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | ピペリジニルピペラジン化合物 |
WO2010050445A1 (ja) | 2008-10-27 | 2010-05-06 | 武田薬品工業株式会社 | 二環性化合物 |
US20100113473A1 (en) | 2008-10-30 | 2010-05-06 | Player Mark R | Aryl amide compound as an acetyl coenzyme a carboxylase inhibitor |
WO2010127208A1 (en) | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Forest Laboratories Holdings Limited | Inhibitors of acetyl-coa carboxylase |
EP2451796B1 (en) | 2009-07-08 | 2013-04-17 | Dermira (Canada), Inc. | Tofa analogs useful in treating dermatological disorders or conditions |
CU24077B1 (es) | 2009-11-10 | 2015-03-30 | Pfizer | DERIVADOS DE N1-PIRAZOLOESPIROCETONA ÚTILES COMO INHIBIDORES DE ACETIL-CoA CARBOXILASA |
CN101876925B (zh) | 2009-11-27 | 2012-05-02 | 成都市华为赛门铁克科技有限公司 | 内存镜像处理方法、装置和系统 |
US8394858B2 (en) | 2009-12-03 | 2013-03-12 | Novartis Ag | Cyclohexane derivatives and uses thereof |
DE102010008642A1 (de) | 2010-02-15 | 2011-08-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Zyklische Ketoenole zur Therapie |
DE102010008644A1 (de) | 2010-02-15 | 2011-08-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Zyklische Ketoenole zur Therapie |
DE102010008643A1 (de) | 2010-02-15 | 2011-08-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Zyklische Ketoenole zur Therapie |
JP2011225455A (ja) | 2010-04-15 | 2011-11-10 | Kao Corp | Srebp抑制剤 |
KR20130094211A (ko) | 2010-04-27 | 2013-08-23 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 바이시클릭 화합물 유도체 및 이의 acc 저해제로서의 용도 |
US9006450B2 (en) | 2010-07-01 | 2015-04-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof |
US8697739B2 (en) | 2010-07-29 | 2014-04-15 | Novartis Ag | Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof |
US20120129833A1 (en) | 2010-08-20 | 2012-05-24 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Cyclic ketoenols for therapy |
US8835472B2 (en) | 2010-09-02 | 2014-09-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof |
US8877754B2 (en) | 2010-09-06 | 2014-11-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof |
HUE025078T2 (en) | 2010-10-29 | 2016-01-28 | Pfizer | N1 / N2-lactam-acetyl-CoA carboxylase inhibitors |
TW201242951A (en) | 2010-11-30 | 2012-11-01 | Takeda Pharmaceutical | Bicyclic compound |
WO2012090219A2 (en) | 2010-12-31 | 2012-07-05 | Jubilant Biosys Ltd. | Thiazole compounds useful as acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitors |
MA34887B1 (fr) | 2011-02-06 | 2014-02-01 | Bayer Ip Gmbh | Utilisation de (5s,8s)-3-(4'-chloro-3'-fluoro-4-méthylbiphényl-3-yl)-4-hydroxy- 8-méthoxy-1-azaspiro[4.5]décane-3-en-2-one (composé a) à des fins thérapeutiques |
WO2012108478A1 (ja) | 2011-02-09 | 2012-08-16 | 武田薬品工業株式会社 | 単環化合物 |
DE102011080406A1 (de) | 2011-08-04 | 2013-02-07 | Bayer Pharma AG | Substituierte 3-(Biphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-1-azaspiro8[4.5]dec-3-en-2-one |
US20130058004A1 (en) | 2011-09-01 | 2013-03-07 | Medtronic, Inc. | Feedthrough assembly including underfill access channel and electrically insulating material |
US20150246938A1 (en) | 2011-09-09 | 2015-09-03 | Shionogi & Co., Ltd. | Novel olefin derivative |
US9133129B2 (en) | 2011-10-24 | 2015-09-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Bicyclic compound |
HUE037444T2 (hu) | 2011-11-11 | 2018-09-28 | Gilead Apollo Llc | ACC inhibitorok és azok felhasználása |
WO2013079668A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof |
US8765959B2 (en) | 2011-12-23 | 2014-07-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Piperidine derivatives |
US8530461B2 (en) | 2011-12-29 | 2013-09-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Azetidine derivatives |
US8623860B2 (en) | 2011-12-30 | 2014-01-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Azetidine derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof |
-
2014
- 2014-08-29 CN CN201480049771.8A patent/CN105530940A/zh active Pending
- 2014-08-29 AU AU2014319990A patent/AU2014319990A1/en not_active Abandoned
- 2014-08-29 RU RU2016106829A patent/RU2016106829A/ru not_active Application Discontinuation
- 2014-08-29 JP JP2016527435A patent/JP2016534091A/ja active Pending
- 2014-08-29 EP EP14766222.5A patent/EP3043800A1/en not_active Withdrawn
- 2014-08-29 WO PCT/IB2014/064151 patent/WO2015036892A1/en active Application Filing
- 2014-08-29 US US15/021,010 patent/US20160220557A1/en not_active Abandoned
- 2014-08-29 CA CA2923884A patent/CA2923884A1/en not_active Abandoned
- 2014-08-29 MX MX2016002479A patent/MX2016002479A/es unknown
- 2014-08-29 BR BR112016004118A patent/BR112016004118A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-08-29 KR KR1020167006341A patent/KR20160042089A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-08-29 SG SG11201600711PA patent/SG11201600711PA/en unknown
- 2014-09-09 TW TW103131010A patent/TW201521722A/zh unknown
- 2014-09-10 AR ARP140103378A patent/AR097619A1/es unknown
-
2016
- 2016-02-04 IL IL243969A patent/IL243969A0/en unknown
- 2016-02-17 ZA ZA2016/01084A patent/ZA201601084B/en unknown
- 2016-05-16 HK HK16105585.2A patent/HK1217448A1/zh unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001500131A (ja) * | 1996-09-13 | 2001-01-09 | イー―エル マネージメント コーポレーション | 脂質障壁合成を強化するための局所組成物および方法 |
WO2000010516A1 (en) * | 1998-08-19 | 2000-03-02 | Philip Isaac Markowitz | Topical anionic salicylate for disorders of the skin |
JP2007161630A (ja) * | 2005-12-13 | 2007-06-28 | Adeka Corp | 皮脂抑制剤 |
US20100204317A1 (en) * | 2006-11-03 | 2010-08-12 | Qlt Inc. | Methods of treating dermatological disorders or conditions |
US20100280067A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Pakala Kumara Savithru Sarma | Inhibitors of acetyl-coa carboxylase |
US20120270893A1 (en) * | 2011-04-22 | 2012-10-25 | Pfizer Inc. | Substituted acetyl-coa carboxylase inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2923884A1 (en) | 2015-03-19 |
US20160220557A1 (en) | 2016-08-04 |
CN105530940A (zh) | 2016-04-27 |
BR112016004118A2 (pt) | 2017-10-17 |
AR097619A1 (es) | 2016-04-06 |
KR20160042089A (ko) | 2016-04-18 |
MX2016002479A (es) | 2016-05-31 |
SG11201600711PA (en) | 2016-03-30 |
ZA201601084B (en) | 2017-05-31 |
IL243969A0 (en) | 2016-04-21 |
RU2016106829A (ru) | 2017-10-17 |
AU2014319990A1 (en) | 2016-02-25 |
EP3043800A1 (en) | 2016-07-20 |
TW201521722A (zh) | 2015-06-16 |
HK1217448A1 (zh) | 2017-01-13 |
WO2015036892A1 (en) | 2015-03-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2016534091A (ja) | 尋常性ざそうを治療するためのアセチル−CoAカルボキシラーゼ阻害薬の使用 | |
Xu et al. | 5-(3, 4-Difluorophenyl)-3-(6-methylpyridin-3-yl)-1, 2, 4-oxadiazole (DDO-7263), a novel Nrf2 activator targeting brain tissue, protects against MPTP-induced subacute Parkinson's disease in mice by inhibiting the NLRP3 inflammasome and protects PC12 cells against oxidative stress | |
JP6559713B2 (ja) | ニコチンアミドリボシド類似体ならびにその医薬組成物および使用 | |
EP3464266B1 (en) | Substituted indazoles useful for treatment and prevention of allergic and/or inflammatory diseases in animals | |
EP2617721A2 (en) | Novel heterocyclic compound, and composition for treating inflammatory diseases using same | |
JP2009521408A (ja) | Cdc2様キナーゼ(CLK)のモジュレータおよびその使用方法 | |
WO2008091863A1 (en) | Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as ppar modulators for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis | |
JP2008531558A (ja) | 新規なリポオキシゲナーゼ阻害剤 | |
KR20030076717A (ko) | 인지 장애의 치료를 위한 니코틴 수용체 부분 아고니스트,에스트로겐, 선택적 에스트로겐 조정자 또는 비타민 e와함께, gabaa 역아고니스트의 용도 | |
JP2021181473A (ja) | 精神病性障害を治療するための方法および組成物 | |
US20220047568A1 (en) | Neuroprotective cb2 receptor agonists | |
WO2019232413A1 (en) | Cannabinoids and uses thereof | |
KR20200133259A (ko) | Kv7 채널 활성화제 조성물 및 이의 사용 방법 | |
JP6138150B2 (ja) | [1,2,4]トリアゾロピリジンおよびホスホジエステラーゼ阻害剤としてのその使用 | |
JP2021523934A (ja) | ミトコンドリア脱共役剤として有用なアミノピラジンおよび関連化合物 | |
AU2011352378B2 (en) | Oxidosqualene cyclase as a protein target for anticancer therapeutics | |
JP6449297B2 (ja) | 1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン化合物およびMGLUR2受容体の正のアロステリック調節因子としてのそれらの使用 | |
EP1435353A1 (en) | Novel heterocyclic compound and anti-inflammatory agent | |
AU2019214252B2 (en) | Compounds for the treatment of acute brain injury | |
JP2023506118A (ja) | 皮膚エリテマトーデス及び扁平苔癬(lp)の治療のためのjak1阻害剤の使用 | |
JP2017537138A (ja) | 1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン化合物およびMGLUR2受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用 | |
EP0215319B1 (en) | Gem-dihalo-1,8-diamino-4-aza-octanes | |
AU2016274520A1 (en) | Beta-naphthoisoflavones, compositions containing, and uses of, same | |
JP2015500805A (ja) | 認知強化方法 | |
FR2955108A1 (fr) | Utilisation de derives de pyrrolopyridine comme activateurs de nurr-1, pour le traitement de la maladie de parkinson |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20160727 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160815 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20161110 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170111 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170125 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20170220 |