CN104292144A - 苯氧基吡咯烷衍生物及其应用和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了化合物2-(4-(羟甲基)苯氧基)-1-(3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)乙酮、其作为硬脂酰辅酶A去饱和酶的抑制剂的应用，以及包含该化合物的药物组合物。

Description

苯氧基吡咯烷衍生物及其应用和组合物
本申请是分案申请，原申请的申请日为：2008年7月28日，申请号为：200880111278.9，发明名称为：苯氧基吡咯烷衍生物及其应用和组合物。
技术领域
本发明涉及苯氧基吡咯烷衍生物以及其组合物和应用，特别涉及苯氧基吡咯烷衍生物作为硬脂酰辅酶A去饱和酶（SD1）抑制剂的应用。
背景技术
硬脂酰辅酶A去饱和酶（SD1）是一种微粒体酶，其催化哺乳动物中从饱和脂肪酰基辅酶A底物从头生物合成单不饱和脂肪酸。具体而言，SCD1在饱和脂肪酸如棕榈酰辅酶A（16：0）和硬脂酰辅酶A（18：0）的C9-C10位引入顺式双键。生成的单不饱和脂肪酸，棕榈油酰辅酶A（16：1）和油酰辅酶A（18：1）依次又作为并入各种脂质，如磷脂、胆固醇酯和甘油三酯的底物。单不饱和脂肪酸也是一些其他进程，如信号转导和细胞分化的调节剂。脂质成分在生理活动中非常重要。作为细胞膜的关键成分，磷脂成分最终决定膜的流动性，而胆固醇酯和甘油三酯成分会影响脂蛋白代谢以及肥胖症。对小鼠进行的研究进一步揭示了由于SCD1在皮脂腺及睑板腺中合成油脂的重要地位，其活性对于维持皮肤和眼睑的正常功能非常重要（Miyazaki,J.Nutr.,131:2260-2268(2001).）。人们已经在人类头皮皮脂腺中通过免疫组织化学，以及在皮脂腺永生细胞系SZ95中通过RT-PCR确认了SCD1表达。
皮肤是富含脂质的器官，其由三个主要的层构成：角质层、表皮和真皮。角质层是外面的一层，其主要功能是作为隔离外界环境的屏障。为减少角质渗水和防止皮肤开裂，皮脂腺分泌一种分布在皮肤表面的叫做皮脂的油性物质。睑板腺也分泌皮脂，其是一种位于眼睑的边缘的特殊的皮脂腺，来防止眼睛泪膜的挥发。皮脂是一种复杂的脂质混合物，一般包含游离脂肪酸，甘油三酯，固醇酯，蜡酯和角鲨烯；然而，其确切成分因类而异。皮脂在皮脂腺的腺泡细胞中制得，并且随这些细胞的年龄增长而积累。在达到成熟时，腺泡细胞裂解，释放皮脂进入空腔管道，由此使得皮脂能在皮肤表面沉积。
在人体中，皮脂腺存在于除手掌和脚底外的所有皮肤区域。这些腺体在头皮和脸部的分布密度最高。尽管皮脂有如此重要的功能，许多人患有皮脂分泌过多，其与痤疮或脂溢性皮炎等皮肤病发病率升高有关。即使对没有患痤疮的人而言，过量分泌的皮脂也会造成皮肤油亮，油腻或油滑，头发软塌脏乱，从而影响皮肤和头发化妆后的外观。减少皮脂生成会减少患有这些病症的个体的油性皮肤和头发。
目前针对多余皮脂生成的治疗方法并不理想。异维A酸，一种非芳香族维甲酸，已被证实可抑制皮脂生成率高达90%，但也会带来严重的出生缺陷和一些其他潜在的严重副作用。因此，异维A酸仅用来治疗严重的痤疮，并不单纯为美容目的而用于减少皮脂分泌。其他的芳香族维甲酸，比如阿维A酯，可用于治疗痤疮但不能减少皮脂合成（Christos C.Zouboulis,J.Clin.Derm.,22:360-366(2004)）。
因此，最实际的缓解过量皮脂生成的方法是经常清洗皮肤表面。但频繁清洗虽然减少了皮肤上过量皮脂，但效果是暂时的，并且对于减少皮脂生成并没有用。事实上，过度清洗或者用粗糙的产品清洗会使皮肤脱水，并且与减少皮脂生成的目的相反，实际上还会刺激皮脂腺增加皮脂的生成。
发明内容
本发明提供了一种如式I所示的硬脂酰辅酶A去饱和酶抑制剂及其盐、溶剂化物和水合物。这个化合物也可以表示为(S)-2-(4-(羟甲基)苯氧基)-1-(3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)乙酮。
另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式I的化合物、或其药物学可接受的盐、或者所述化合物或其盐的溶剂化物或水合物，以及药物学可接受的载体、媒介、稀释剂或赋形剂。
另一方面，本发明提供了治疗哺乳动物中硬脂酰辅酶A去饱和酶介导的皮肤病学或美容学病症的方法，其包括向所述的需要这种治疗的哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物，或其药物学可接受的盐，或者所述化合物或其盐的水合物或溶剂化物。根据一些具体实施方案，在对过量皮脂生成、油性皮肤、油性头发和痤疮的治疗、缓解或预防中局部给药式I化合物或其药物学可接受的盐，或者所述化合物或其盐的水合物或溶剂化物。在另外一些实施例中，该化合物可以口服给药。
另一些方面，本发明提供了制品或者药盒，其包含治疗有效量的式I化合物，或其药物学可接受的盐，或者所述化合物或其盐的溶剂化物或水合物，其包装起来用于零售，附有告知消费者如何使用该化合物来减轻与皮脂生成和/或分泌过多有关的病症的说明书。
式I化合物及其药物组合物可用于硬脂酰辅酶A去饱和酶介导的皮肤病学或美容学病症的治疗。这些皮肤病学或美容学病症包括但不限于过量皮脂生成、痤疮、油性皮肤、油性头发、油亮或油腻的皮肤，以及脂溢性皮炎。
式I化合物和其药物组合物还可用于减少由人体皮脂腺生成和/或分泌的皮脂的量。
下面进一步提供了关于式I化合物和本发明其他方面的非限制性的细节。本文档中的标题仅用于便于读者的查阅，而绝不应看作是对本发明或权利要求的限制。
定义
本申请中，包括在权利要求书中，除非另有特别说明，下述术语均表示如下含义。
短语“式I化合物”、“本发明的化合物”和“化合物”在本申请中可互换地使用，并且均应被视为同样的含义。
除非另有明确指出，短语“式I化合物”、“本发明的化合物”和“化合物”均指(S)-2-(4-(羟甲基)苯氧基)-1-(3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)乙酮及其药物学可接受的盐、溶剂化物、水合物和前药。
短语“药物学可接受的”是指指定的载体、媒介、稀释剂、赋形剂、溶剂化物、盐或前药通常与构成制剂的其他成分在化学和/或物理上相容，并且和其受体在生理上相容。
在这里使用的术语“治疗”包括预防性的（preventative）（如预防的（prophylactic））、改善性的、减轻的和治愈性应用和/或结果。术语“预防性的”或“预防的”可互换地使用，是指先于特定病症或疾病状态的一种或多种症状的发作而进行的治疗。更具体而言，这些术语均是指对无症状的病人的治疗，也就是说，这种情况下特定病症或疾病状态的症状不是很明显或不能检测出来，并且通过这样的治疗对这些特定病症或疾病状态的一种或多种症状的发作产生了实质性的预防、抑制或延迟的效果。改善性治疗是改善和/或减轻特定病症或疾病状态的一种或多种症状的严重性。抗生素如四环素就是一个对痤疮预防性治疗的例子。四环素通过杀死导致痤疮发作的细菌而防止了痤疮的发作。
本文所用的短语“治疗的”和“治疗有效量”分别表示化合物、组合物或药物的效果和用量，其可以（a）治疗特定疾病、病症或紊乱；（b）削弱、改善或消除特定疾病、病症或紊乱的一种或多种症状或者起因于特定疾病、病症或紊乱的并发症；（c）预防或延迟特定疾病、状况或紊乱的一种或多种症状或者与特殊疾病、状况或紊乱有关的并发症的发作。可以理解的是，“治疗的”和“治疗有效量”包含上述效果（a）-（c）中的任何一种，可以是（a）-（c）中任一单独的效果，或者是（a）-（c）任意组合的效果。
术语“哺乳动物”，“患者”和“主体”是指恒温动物，如豚鼠、小鼠、大鼠、沙鼠、猫、兔、犬、猴、黑猩猩和人类。
式I化合物有一个不对称中心，因此可以以不同的光学异构体构型存在。因此，式I化合物可以以单个（纯的）对映体出现，也可以以对映体的混合物的形式出现。本发明的范围包括单独的对映体以及它们任意比例的混合物。本发明的范围进一步包括所有的式I化合物的互变异构体形式，以及它们任意比例的混合物。本领域技术人员均可理解一个单独的化合物可以表现为超过一种形式的异构体。
式I化合物可以通过本领域技术人员公知的方法拆分得到纯的对映体，如通过形成可以通过例如结晶分离的非对映异构的盐；形成可以例如通过结晶、气-液色谱或液相色谱分离的非对映异构体的衍生物或复合物；对映体和对映体特异性试剂的选择性反应，如酶促的酯化作用；或者在手性环境中的气-液或液相色谱，如在结合有手性配体的手性载体上，或在手性溶剂的存在下的气-液或液相色谱。可以理解的是，当需要的立体异构体通过上述分离方法之一转化为另外的化学个体时，还需要进一步的步骤来得到需要的对映体形式。可选择的，具体的立体异构体可以通过使用具有光学活性的起始原料，通过使用具有光学活性的试剂、底物、催化剂或溶剂进行手性合成，或者通过将一种立体异构体用手性变形或反转的方法转化为另外一种而合成。
本发明的化合物可以以非溶剂化的以及与药物学可接受的溶剂如水、乙醇等形成的多种溶剂化的形式存在。一般来说，对于本发明的目的，溶剂化形式和非溶剂化形式被认为是等同的。可以理解的是，药物学可接受的溶剂进一步包括同位素取代的溶剂，比如说D2O，d6-DMSO等等。这里所用的术语“溶剂化物”是指包含本发明化合物和一种或多种药物学可接受的溶剂分子（包括水）的复合物。因此，本发明化合物的各种水合物也包括在术语“溶剂化物”中。也就是说，本发明包括非溶剂化形式、溶剂化形式和任意比例的溶剂化形式的混合物。
本发明的化合物和/或其盐和/或其溶剂化物可以以无定形固体的形式或一种或多种晶态形式存在，也就是多晶型物。式I化合物的多晶型物包括在本发明中，并且其可通过在一些不同条件下结晶的方法制备，例如，使用不同的溶剂或不同的混合溶剂；在不同的温度下结晶；以及在结晶中使用各种不同的从快速到很慢的冷却模式。多晶型物也可以通过先对式I化合物加热或熔融，然后再慢慢冷却或快速冷却的方法制得。多晶型物的存在可以通过固体NMR光谱、IR光谱、差示扫描量热法、粉末X-射线衍射或其它技术来鉴定。可以理解的是，本发明及权利要求涵盖所有式I化合物及其盐、溶剂化物和前药的所有晶体和无定形形式。
本发明也包括所有药物学可接受的式I化合物的同位素标记的变体。这些同位素标记的变体有和式I化合物相同的结构及分子式，但其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数的原子所替代。可被掺入本发明化合物中的同位素例子包括氢、碳、氟、氮和氧的同位素，如分别是2H、3H、11C、13C、14C、18F、13N、15N、15O、17O和18O。某些被同位素标记的本发明化合物的变体，例如，那些掺入放射性同位素如3H和14C的化合物可用于药物和/或底物组织分布的研究。尤其优选氚即3H和碳14即14C，因为它们便于制备和检测。进一步的，被较重的同位素如氘即2H取代，由于其较强的代谢稳定性，可以带来某些治疗上的优势，例如，在体内半衰期的增加或者所需剂量的减少，因此在某些环境下特别优选。本发明的同位素标记的式I化合物及其前药一般可以通过本发明所述的路线图和/或实施例中披露的过程，用易获得的同位素标记试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
式I化合物本身可以以其药物学可接受的盐或溶剂化物的形式分离使用。短语“药物学可接受的盐”包括所述化合物的药物学可接受的无机盐和有机盐。这些盐可在化合物（或前药）最后的分离和/或纯化过程中在原处制备，或者通过单独的将该化合物（或前药）与适合的有机或无机酸反应并分离所得到的盐制备。式I化合物的药物学可接受的盐可以容易的通过常规方法制备，如使式I化合物和所需的酸或碱在适当的水介质、非水介质或部分含水介质中结合。所得的盐可通过一些标准方法回收，如过滤，从溶液中沉淀后过滤，蒸除溶剂，或者对水溶液进行冻干制得。盐的电离度可以从完全电离到几乎不电离而不同。所有这样的盐都在本发明的范围内。
术语“盐”是指药物学上可接受的盐，以及适用于工业过程如该化合物或相关中间体的制备中的盐。这些盐可以以充分溶剂化、完全未溶剂化或其混合物的形式存在。可以理解的是，所有这些形式均在本发明的范围中。
代表性的盐包括但不限于醋酸盐、天冬氨酸盐、安息香酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄醛酸盐、氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、盐酸盐/氯化物盐、氢溴酸盐/溴化物盐、氢碘酸盐/碘化物盐、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟醋酸盐等等。还有一些代表性的盐包括碱金属或碱土金属阳离子，如钠离子、锂离子、钾离子、钙离子、镁离子等等，以及无毒的铵离子、季铵离子和胺离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、赖氨酸、精氨酸、N,N'-双苄基乙撑二胺、胆碱、氨基三丁醇、二乙醇胺、氨基乙酸、甲葡胺、野芝麻碱等等。本发明还进一步包括不同盐的混合物。
式I化合物可以以前药的形式给药。术语“前药”是指在体内变形为式I化合物、或该化合物的药物学可接受的盐或溶剂化物的化合物。这种变形可通过多种机制如通过在血液中的水解发生。式I化合物的前药可以根据本领域公知的常规方法制得。T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series以及Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press,1987中提供了关于前药的全面的论述，上述两篇文章在此处通过援引加入。
合成
一般来说，式I化合物可以通过一些化学领域已知的方法制备，尤其是参照此处说明的方法，并结合本领域技术人员的知识。各种起始原料、中间体和试剂均可市售得到，或根据文献报道的方法或对该方法进行适当的调整制备。尽管别的试剂、化合物或方法能够使用或试验，对于制备式I化合物的一般方法在下述描述和反应路线中说明。制备式I化合物的其他方法在实验部分做了描述。这里公开的方法，包括在各反应路线、说明以及实施例中介绍的方法是为了达到解释说明的目的，并且绝不能被认为是对其的限制。对于知晓了本发明公开的益处的本领域技术人员来说，各种变化和修改都是显而易见的，并且也被认为包含在本发明权利要求进一步限定的公开内容的精神和范围之内。
尽管参照反应路线、制备方法和/或实施例来描述本发明的具体实施方式，但可以理解的是，这些实施方式仅仅是用于举例，并且仅用于举例说明能够代表本发明公开的原则的应用的许多可能的具体实施方式中的一小部分。
在反应1中，式I化合物可以通过还原相应的醛2制得。所述的还原反应是根据本领域已知的方法进行的。典型地，在极性溶剂如甲醇中，用还原剂如硼氢化钠处理醛2。将该混合物在合适的温度如大约环境温度下搅拌适当的时间如大约1至4小时。或者，可以用氢气和适合的金属催化剂如镍将醛2还原为相应的醇。氢化反应通常在环境温度下，在极性溶剂如四氢呋喃（THF）中进行。
在反应2中，醛2可以通过将苯氧基-吡咯烷4和甲酰基-苯氧基-乙酸3进行缩合制得。这种偶联反应可以在非质子性溶剂如二氯甲烷中，在有机碱如三乙胺（TEA）的存在下，用二乙基氰基磷酸盐（DECP）进行。典型地，在合适的温度如环境温度下，将4和3与碱结合。然后将DEPC滴加到反应混合物中。将该反应搅拌合适的时间如12到24小时。或者，该偶联反应可在极性溶剂或混合溶剂如乙酸乙酯和水中，在1-羟基苯并三唑（HOBT）、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺（EDAC）和三乙胺（TEA）的存在下使化合物4和3结合合适的时间如大约4小时。
式I化合物的又一种可选择的制备方法如反应路线II所示
如反应路线2所示，式I化合物可以通过本领域已知的标准酸活化偶联的操作步骤，直接将苯氧基-吡咯烷4和苄醇9进行缩合制得。甲酰基-苯氧基-乙酸3（反应路线I）和苄醇9（反应路线II）均可市售获得或者可通过本领域已知方法制得。
苯氧基-吡咯烷4的制备如反应路线III所示。
反应1中，可以根据标准的脱保护方法，将N-保护的苯氧基-吡咯烷5的氮保护基“P”脱去而制备苯氧基-吡咯烷4。例如，当P为叔丁氧基羰基时，可使用酸如对甲苯磺酸（TsOH）或三氟醋酸（TFA）、或者酸溶液如HCl的二氧六环溶液进行所述脱保护反应。该反应典型地在极性溶剂如乙醚或混合溶剂中进行，并且可在合适的温度如环境温度下搅拌合适的时间，如大约4～24小时。在某些情况下，用TFA脱保护化合物5时会产生其中P代表三氟甲基羰基的副产物（大约15%）。在湿乙酸乙酯中用碳酸锂处理杂质得到苯氧基-吡咯烷4。
在反应2中，N-保护的苯氧基-吡咯烷5可根据本领域已知的方法通过亲核取代反应制得。典型地，在非质子溶剂四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺等中，在合适的温度如约65℃下，在惰性气体（通常为氮气）的保护下，通过将甲磺酰化合物7和三氟甲基苯酚6与过量的碱如氢化钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸铯等结合，以实施该取代反应。可将该反应搅拌合适的时间，如约4～24小时。三氟甲基苯酚6是本领域已知的化合物，并且可以通过市售途径得到。
在反应3中，可由相应的N-保护的羟基-吡咯烷8按本领域常规的方法如在碱如三乙胺的存在下使用甲磺酰氯制得甲磺酰化合物7。其中P表示氮保护基叔丁氧基羰基（BOC）的N-保护的吡咯烷8是本领域已知的化合物，且可通过市售途径获得。或者，可通过本领域已知的标准方法由3-羟基吡咯烷制得N-保护的吡咯烷8。
如反应路线IV所示，也可以外消旋的N-保护的吡咯烷为起始原料进行上述反应序列。
该外消旋的起始原料对应于N-保护的吡咯烷8，其中P为氮保护基如BOC，该起始原料也可通过市售途径购得。
上述的中间产物可通过萃取、蒸馏或本领域已知的其他技术回收。粗物质可以随后任选地通过色谱、HPLC、重结晶、滴定、蒸馏或其他本领域已知的技术进行纯化。
本领域技术人员可以理解，例如为了避免特定官能团干扰分子内其他别位点的反应，或者为了保护这种官能团的完整，上述用于制备这些化合物的方法可能需要对这种官能团进行保护。本领域技术人员很容易判断是否需要以及需要何种保护，并且是否需要以及需要何种保护会根据不同的情况例如官能团的性质以及所选择的制备方法的条件的不同而变化。引入和脱去保护基的方法对于本领域技术人员来说是公知的，并且记载于Greene和Wutz所著的ProtectiveGroups in Organic Synthesis(3rd Ed,John Wiley&Sons,1999)中。
类似地，本领域技术人员可以理解，反应路线I到IV中所提到的标准操作都可在标准参考书如名为Compendium of Organic Synthetic Methods,(Wiley-Interscience)以及Richard Larock.所著的Comprehensive Organic Transformations的参考书中找到。可替代的试剂、起始原料以及优化或适当调整这里所述的反应步骤的方法对于本领域技术人员来说也是很容易确定的。
医学和美容学应用
我们已发现式I化合物是硬脂酰辅酶A去饱和酶的抑制剂，并且可用于治疗和缓解与过量皮脂生成或分泌有关的皮肤病学或美容学病症。更具体而言，式I化合物可用于治疗、缓解和预防诸如痤疮、油性皮肤、油性发质、油亮或油腻皮肤以及脂溢性皮炎等皮肤病学或美容学病症。作为脂肪生成的关键酶调节剂，SCD1的活性扰动被认为在众多疾病如肥胖病、动脉硬化症、癌症和糖尿病等中扮演重要角色。例如，靶向去除小鼠的SCD1基因显示出SCD1对于脂质平衡和体重调节具有重要作用。Ntambi,J.M.和Miyazaki,M.,Curr.Opin.Lipidol.14,255-261(2003)以及Dobryzn A.,Ntambi,J.M.,Obes.Rev.,6,156-174(2005)。其他对SCD1敲除小鼠的研究显示SCD1的缺乏与能量消耗增加、肥胖倾向减轻、胰岛素敏感度以及对由膳食引起的肥胖的抗性增加均有关系。Dobrzyn,A.,Ntambi,J.M.,Trends Cardiovasc.Med.,14,77-81(2004)。另外一些研究显示，SCD1活性与患有高甘油三酯血症的人类中的血浆甘油三酯呈正相关。Attie,A.D.等,J.Lipid Res.,43,1899-1907(2002)。其他研究显示，升高的SCD1表达和活性促进了严重的肥胖人群的骨骼肌中不正常的脂肪酸分布。Hulver,M.W.等,Cell Metab.,2,251-261(2005)。
在涉及SCD1敲除小鼠以及由自然突变导致的缺乏功能性SCD1的小鼠（皮脂腺缺乏（asebia）小鼠）的研究中证实，SCD1的抑制和皮脂生成减少之间具有联系。皮脂腺缺乏小鼠的特征是具有未发育的皮脂腺、表皮脱落以及毛发稀少。Zheng,Y.等,Nature Genetics,23:268-270(1999)。除了皮脂腺缺乏小鼠的特征以外，SCD1敲除小鼠还表现出皮脂腺细胞萎缩、皮脂生成的减少或流失以及干眼的症状。Miyazaki,M.等,Journal of Nutrition,131(9):2260-2268(2001)。更重要地，发现SCD1敲除小鼠缺少皮脂的两种关键组分：甘油三酯和胆固醇酯，并且这种缺陷无法通过向小鼠喂食高油酸或棕榈油酸膳食来纠正。在人体中，皮脂的生成和分泌水平提高促进了痤疮丙酸杆菌（Propionibacterium acnes）的生长，其又促成痤疮特有的炎症、角化细胞增殖和损害形成。Sidiropoulos M.,University of Toronto Medical Journal,83(2),93-95(2006)。因此，抑制SCD1活性以减少或抑制皮脂腺中皮脂的合成应该会为苦于与过量皮脂生成有关的病症如痤疮、油性皮肤、油性发质、油亮或油腻皮肤以及脂溢性皮炎的个体带来理想的疗效。
制剂
本发明的化合物可用于药物学、皮肤病学和美容学应用，并且可以配制成药物组合物，以适应所选定的给药途径如口服给药、局部给药或皮下给药的各种形式向哺乳动物如人类患者给药。可以理解的是，本发明不受所选定的给药途径的限制。该化合物可以单独给药或与其他一种或多种的治疗剂联合给药。
如果需要，该化合物可不加赋形剂而直接给药。然而，在典型的具体实施方案中，本发明的化合物将作为与一种或多种药物学可接受的赋形剂组合的制剂给药。这里所用的术语“赋形剂”是指制剂中除了本发明的化合物以外的任何成分，如媒介、载体、稀释剂、防腐剂等。这里所用的术语赋形剂与术语“媒介”和“载体”可互换地使用。赋形剂的选择很大程度上依赖于各种因素，如特定的给药方式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响、以及剂型的性质。这里所用的“制剂”和“组合物”可互换地使用。根据一些具体实施方案，该化合物将与皮肤病学或美容学赋形剂一同配制。在本申请中术语“皮肤病学赋形剂”和“美容学赋形剂”可互换地使用，并且一般是指适用于直接用于皮肤或毛发的成分或制剂。
在典型的具体实施方案中，该化合物局部给药。局部给药尤其适于痤疮、过量皮脂、油性皮肤或头发以及油亮或油腻皮肤的治疗。这里所用的局部是指该化合物（以及任选的载体）直接施用于皮肤和/或头发。根据本发明，局部组合物可以为溶液、洗液、油膏剂、乳膏剂、软膏剂、脂质体、喷雾剂、凝胶、泡沫剂、辊棒（roller sticks）或任何皮肤病学中所常规使用的其他制剂的形式。
在另一典型的具体实施方案中，该化合物口服给药。为了口服给药，该化合物可配制成固体或液体制剂，如胶囊、丸剂、片剂、锭剂、熔体（melts）、散剂、混悬剂或者乳剂。固体单位剂型可以是包含例如表面活性剂、润滑剂以及惰性填充剂如乳糖、蔗糖和玉米淀粉的普通明胶胶囊，或者它们可为持续释放的制剂。
在某些具体实施方案中，式I化合物与常规的片剂基质如乳糖、蔗糖和玉米淀粉，以及粘合剂如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶，崩解剂如马铃薯淀粉或褐藻酸，和润滑剂如硬脂酸或硬脂酸镁制成片剂。液体制剂通过将活性成分溶解在水或非水的药物学可接受的溶剂中制得，其中也可含有本领域已知的助悬剂、甜味剂、调味剂以及防腐剂。
在另一典型的具体实施方案中，该化合物非胃肠道给药。为了用于非胃肠道给药，该化合物可以溶液或混悬剂的形式给药。药物学上适合的载体的实例为水、盐水、葡萄糖溶液、果糖溶液、乙醇、或动物油、植物油或合成油。如本领域所知，药物学可接受的载体也可以包含防腐剂、缓冲剂等。如本领域所知，当该化合物鞘内给药时，其也可溶于脑脊液中。
在其他典型的具体实施方案中，本发明的组合物也可包括适于用作清洗肥皂、凝胶或棒的固体或半固体制剂。这些组合物根据常规方法制备，并且可任选地包含其他赋形剂如保湿剂、着色剂和芳香剂等。
该化合物也可以配制成用于施用于头发，为水溶液、醇溶液或水-醇溶液的形式，或者为乳膏、凝胶、乳剂或摩丝的形式，或者是包含加压的推进剂的气雾剂组合物的形式。根据本发明的组合物也可是头发护理组合物，特别是香波、定发洗液、护发洗液（treating lotion）、造型膏或者造型胶、染发组合物，用于防止脱发的洗液或凝胶等。在根据本发明的各种组合物中的赋形剂的量为相关领域的常规用量。
本领域技术人员将容易明白适于传递本发明化合物的药物组合物以及其制备方法。这种组合物及其制备方法可参见如Remington’s Pharmaceutical Sciences,第19版(MackPublishing Company,1995)。
剂量
可按照医疗领域公知的方法和实践调节本发明化合物的剂量和给药方案，以达到最佳的所需的药效。例如，可以给药单个的单次剂量或随时间给药若干分剂量。也可以根据紧急的治疗情况，适当地减少或增加剂量。合适的给药方案、每次给药的量和/或各剂量之间的间隔将取决于一些因素，包括：化合物、药物组合物的种类、需要治疗的个体特征以及被治疗的病症的严重程度。
化合物的剂量会有所变化，但是作为皮肤病学给药的一般准则，所述化合物在皮肤病学可接受的制剂中的量将为约0.01重量%～50重量%，更典型地为约0.1重量%～10重量%。在一些具体实施方案中，制剂可施用于患部每天1～4次。“皮肤病学可接受的制剂”是可被施用于皮肤和头发并且允许药物扩散到作用位点的制剂。
化合物的剂量会有所变化，但是作为口服给药的一般准则，化合物在适于口服给药的制剂中的含量将为约0.1mg到约1.0g。在一些具体实施方案中，该化合物可以一天口服一次。在其他具体实施方案中，该化合物将一天口服给药超过一次。这里所用的短语“口服给药”表示用嘴服用。
还可预期本领域技术人员能够容易地确定最大耐受剂量、为患者带来可检测的治疗益处的治疗有效的量、以及为患者带来可检测的治疗益处的每次给药的时间要求。因此，尽管这里例举了一些剂量和给药方案，但这些实例绝非用于限制实施本发明时可以提供给患者的剂量和给药方案。为特定的患者确定最佳的剂量是本领域技术人员所公知的。
某些非限制性的适于局部给药的药物学可接受的媒介的实例包括丙二醇：transcutanol：乙醇（20:20:60，v/v/v）以及丙二醇：乙醇（30:70，v/v）。在一些具体实施方案中，式I化合物存在的浓度可为约1.5%～2.0%（w/v）。
联合给药
在本发明的进一步的具体实施方案中，为了增强或补足所需要的治疗效果，或者最小化潜在的副作用，将该化合物与其他药物联合给药。这种具体实施方案的非限制性的实例如下所述。
酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶（ACAT）抑制剂起初被评价为用于治疗升高的血清胆固醇含量。后来发现，这些化合物可减少皮脂的生成（第6,133,326号美国专利）。任何这种ACAT抑制剂均可以与式I化合物联合给药，来减少皮脂生成，缓解油性皮肤等。
抗生素，如四环素和克林霉素，已经用来缓解痤疮。所述抗生素可根除微生物，即痤疮丙酸杆菌（Propionbacterium acnes），导致患者的痤疮减少。式I化合物能够和任何适于治疗痤疮的抗生素联合给药。
某些维甲酸可用来治疗痤疮，但是不能有效减少皮脂生成。在本发明的一个具体实施方案中，为减少皮脂生成并治疗痤疮或脂溢性皮炎，将式I化合物和维甲酸联合给药。适用于联合给药的示例性维甲酸包括但不限于阿维A酯、维A酸和阿利维A酸（aliretinoin）。
雌激素和孕酮已经分别显示可以减少皮脂生成。这些化合物，或任何这些化合物的合成激动剂，可以和式I化合物联合给药以减少皮脂生成。
本申请中所用的术语“联合给药”是指其中将式I化合物和通常具有不同的作用机制的第二治疗剂一起使用来改善疗效的给药方案。可以理解的是，“联合给药”不受给药途径所限，且可指同时给药、在一天当中的不同时间给药、或者甚至是在不同的日子里给药。这些化合物可分别给药，或者可组合在单个的制剂中（固定组合）给药。
在本发明的另一具体实施方案中，包含本发明化合物和任何其他治疗成分的药用和美容学制剂将通常包装起来用于零售（也就是制成品或药盒）。这些物品可进行标记和包装，以指导患者如何使用该产品。这些说明可包括要治疗的病症、疗程、给药时间表等。
如本领域所公知，式I化合物也可与任何惰性载体混合，并且在实验室化验中使用，来确定该化合物在患者血清、尿液等中的浓度。该化合物也可用作研究工具。
尽管结合特定的具体实施方案介绍本发明，但可以理解的是，可做进一步的更改，并且本申请意欲涵盖对本发明任意的变化、使用或改良，其大体在本发明的原理下、并且所包括与本申请公开的偏离属于本发明所属领域的公知或常规实践。为进一步说明本发明，下面提供了实施例和生物学数据。这些内容绝不应被解释为是对本发明的限制。
在下面的讨论中，使用了下述缩写：THF（四氢呋喃）、DMF（N,N-二甲基甲酰胺）、BOC（叔丁氧基羰基）、DEPC（二乙基氰基磷酸盐）、TEA（三乙胺）、HOBT（1-羟基苯并三唑）、EDAC（1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺），以及EtOH（乙醇）。
具体实施方式
实施例1A
(S)-2-(4-(羟基甲基)苯氧基)-1-(3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)乙酮
步骤1：将R-1-BOC-3-羟基-吡咯烷（1.0g，5.34mmol）和三乙胺（0.89ml，6.41mmol）在20mlTHF中的混合物在冰浴中冷却。向其中加入甲磺酰氯（0.46ml，5.87mmol）。将该反应液加热到环境温度，搅拌4小时。将该反应液加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取（2×）合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩得到1.42g清澈油状物，将其不进行进一步纯化而直接使用。
1H NMRδ(ppm)(CDCl3)1.48(9H,s),2.05-2.30(2H,m),3.05(3H,s),3.40-3.75(4H,m),5.27(1H,br).
步骤2：将步骤1所得产物与2-（三氟甲基）苯酚（868mg，5.35mmol）以及碳酸铯（2.620g，8.03mmol）在15ml DMF中合并。将该反应液加热到65℃，搅拌过夜。加入水，将该反应液用乙酸乙酯萃取（2×）。合并有机相，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩得到1.77g黄色油状物，将其不进行进一步纯化而直接使用。
1H NMRδ(ppm)(CDCl3)1.50(9H,s),2.02-2.30(2H,m),3.40-3.70(4H,m),5.01(1H,br.),6.90-7.10(2H,m),7.40-7.70(2H,m).
MS(M+1-100)=232
步骤3：将步骤2的产物（1.77g，5.15mmol）溶于20ml乙醚中。向其中加入4M HCl的1,4-二氧六环溶液5ml，将反应混合物搅拌过夜。过滤收集所得沉淀，用乙醚洗涤，得到0.86g白色固体，将其进行进一步纯化使用。
1H NMRδ(ppm)(CDCl3)2.30-2.42(2H,br.),3.40-4.20(4H,m),5.18(1H,br.),6.90-7.10(2H,m),7.40-7.60(2H,m).
MS(M+1)=232
步骤4：将步骤3所得的产物（2.00g，8.65mmol）与2-（4-甲酰基苯氧基）乙酸（1.42g，7.86mmol）以及三乙胺（2.85ml，20.4mmol）在40ml二氯甲烷中合并。在5分钟期间向其中滴加DEPC（1.55ml，10.2mmol）。将反应混合物在环境温度搅拌18小时。将反应液浓缩至50%体积，通过中压液相色谱，以5%～100%的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，纯化得到1.83g清澈无色油状物。
1H NMRδ(ppm))(CDCl3)2.41-2.08(2H,m),3.69-3.94(4H,m),4.61-4.66(2H,m),5.06(1H,m),6.89-7.58(m,7H),9.90(1H,s).
MS(M+1)=394
步骤5：将步骤4所得产物（1.83g，4.65mmol）溶于25ml甲醇中，向其中加入硼氢化钠（968mg，2.56mmol）。将该反应混合物在环境温度下搅拌2小时，然后加入5.0ml2N的NaOH，并再继续搅拌反应液1小时。将所得反应液用100ml乙酸乙酯、20ml饱和NaCl溶液稀释，搅拌5分钟。分离有机相，将水相用乙酸乙酯洗涤（2×，30ml）。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将所得粗产物通过中压液相色谱纯化，得到淡黄色胶体，将其溶于10ml二氯甲烷中，用庚烷研磨，得到题述化合物，为白色固体。过滤收集该固体，50℃干燥18小时。
1H NMRδ(ppm)(CDCl3)1.64(1H,s),2.41-2.08(2H,m),3.69-3.94(4H,m),4.61-4.66(4H,m),5.06(1H,m),6.89-7.58(m,7H).
MS(M+1)=396
[α]20 D=122.3(c5.3,MeOH)
手性HPLC：保留时间：12.62分钟（条件：色谱柱-chiralcel OJ，#0500CE-KJ010，4.6×250mm，溶剂：乙醇/庚烷25/75，流速：0.9ml/min）。
实施例1B
本实施例举例说明了制备本发明化合物的另一种方法。
步骤1：将包含约15%的(S)-2,2,2-三氟-1-(3-2(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)乙酮的(S)-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷（200g，.579mol）和Li2CO3（85.61g，1.16mol）在500ml乙酸乙酯和100ml水中合并。将所得反应混合物搅拌2小时，然后将水相和乙酸乙酯相分开。将有机层分离，用水洗涤（2×），并且不浓缩或分离产物，而直接用于下一步。
步骤2：在HOBT(71.17g，0.527mol)和EDAC(131.24g，0.685mol)的存在下，将(4-甲酰基苯氧基)乙酸（95g，0.527mol）作用于步骤1所得有机层。将TEA（100ml，0.717mol）和50ml水加入所得反应浆液，从而反应放热至37℃。将所得反应液在环境温度搅拌3小时，然后加入水将之分层。将所得有机相按照下述顺序洗涤：水（1×），1.0M的HCl水溶液（1×），饱和NaHCO3水溶液(1×)，1.0M HCl水溶液(1×)以及饱和NaHCO3水溶液(1×)。然后加入150g硅胶到所得有机物中，搅拌5～10分钟，然后过滤。将所得有机物不进行浓缩或分离产物，而直接用于下一步反应步骤。
步骤3：将步骤2所得的产物的乙酸乙酯溶液加入工作体积为1600ml的SS帕尔振动器。向其中加入先前经甲醇和THF洗涤除水的镍（100g），将所得反应液用氮气（3×）吹洗，然后用氢气（5×）吹洗，然后用氢气加压到50psi。将混合物在环境温度50psi下振荡，并小心不要使反应温度超过45℃。监测该反应的氢气吸收，必要时对反应器重新加压。一旦氢气吸收停止，将反应液过滤，除去镍。将镍用THF洗涤，来溶解任何沉淀的产物。合并有机物，用硅藻土垫过滤，然后浓缩至大约400ml。加入庚烷（约650ml），搅拌混合物，直到产物沉淀出来。过滤收集固体，用乙酸乙酯洗涤，得到粗产物（171g）。向所得物质中进一步加入800ml乙酸乙酯，且加热到80℃，直到所有固体溶解。然后将反应液在环境温度搅拌，直到产物结晶。当反应液温度达到约30℃时，过滤固体，并且用乙酸乙酯洗涤、50℃下真空干燥16小时，得到(S)-2-(4-(羟甲基)苯氧基)-1-(3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)乙酮。
实施例1C
本实施例举例说明了本发明化合物对应的对映异构体，也就是(R)-2(4-(羟甲基)苯氧基)-1-(3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)乙酮的制备方法。
将实施例1A的步骤3所得产物（700mg，2.62mmol）、2-(4-羟甲基)苯氧基)乙酸（855mg，4.7mmol）、HOBT(376mg，2.78mmol)、EDAC.HCl(621mg，3.24mmol)以及4-甲基吗啉（3g，30mmol）在20ml二氯甲烷中的混合物在23℃下搅拌18小时。将所得反应混合物用20ml二氯甲烷稀释，然后用30ml水以及30ml5%的柠檬酸溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将之在乙酸乙酯/庚烷溶剂中进一步重结晶，得到所需产物（实施例1C，645mg，产率76.1%)。
1H NMRδ(ppm)(CDCl3)1.58(1H,s)2.43-2.08(2H,m),3.6-3.94(4H,m),4.61-4.66(4H,m),5.06(1H,m),6.89-7.58(m,7H).
MS(M+1)=396
手性HPLC：保留时间：15.17分钟（条件：柱-chiralcel OJ，#0500CE-KJ010，4.6×250mm，溶剂：EtOH/庚烷25/75，流速:0.9ml/min)。
药理实验
大鼠微粒体检测
下面的大鼠微粒检测用来证实式I化合物对硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD1）的抑制活性。如下面描述的那样，该检测用LC/MS/MS技术测定了标记的硬脂酰辅酶A到油酰辅酶A的转化程度。
为提高大鼠肝微粒体中SCD1的活性，将Sprague Dawley大鼠禁食40小时。在禁食之后，让大鼠自由进食缺乏游离脂肪酸的食物48小时。然后使用CO2窒息的方法使大鼠安乐死，将它们的肝脏切除。将肝脏称重、切碎，并置于冰上的匀浆缓冲液（0.15mM KCl，0.25mM蔗糖，50mM Tris-HCl，pH7.5,5mM EDTA，1.5mM GSH）中。使用手提式组织匀浆器（polytron）匀浆并进行几次离心步骤以分离微粒体。在最后的离心后，将所得的颗粒重悬于匀浆缓冲液中，并测定蛋白质浓度。将等分试样储存于-80℃条件下待使用。
在式I化合物的存在下，将大鼠肝脏微粒体和D3标记的硬脂酰辅酶A反应，来测试本发明化合物抑制硬脂酰辅酶A转化为油酰辅酶A的活性。该反应用乙腈终止。通过用2M KOH在70℃对这些样品皂化，将游离脂肪酸提取出来。然后将这些样品用甲酸酸化，最后用氯仿提取。转移有机层，并在氮气下挥发。将样品复溶于9：1的甲醇水溶液中，加入2ug/ml的十七烷酸作为内标，并用LC/MS/MS技术分析。抑制硬脂酰辅酶A转化为油酰辅酶A的活性用IC50值来表示。
使用上述检测方法，式I化合物抑制了SCD1的活性，在40μM的底物存在下（2×Km），其IC50为5.8nM。该数值为多次测试（N=3）得到的平均值。
人体脂肪细胞检测
在脂肪细胞和皮脂腺细胞中SCD1的作用被认为是相似的。通过下面描述的人体AdipoRed检测法测定化合物在完整的人体细胞中抑制SCD1的能力。取前体脂肪细胞，在384孔板上分化5天。本发明的化合物在6天中以各种不同的浓度加入。然后通过可与分泌的甘油三酯结合的特殊染料测定甘油三酯的生成。抑制甘油三酯生成的能力以IC50值来表示。
人体脂肪细胞检测的实验方法
将冷冻保存的皮下前体脂肪细胞（Cat#:PT-5001供应商:Cambrex Bio Science）在37℃解冻，并以1000rpm的速度离心5分钟。将前体脂肪细胞重悬于30ml的生长培养基（GM,Cat#.:PT-8202Cambrex Bio Science）中，并稀释到最终为75000细胞/ml的浓度。然后将40μl的细胞加入384孔BD Falcon聚苯乙烯检测板的各孔中，每孔细胞数为3000个（40μl）。
三天后，通过在各孔中加入40μl2X分化培养基(DM,Cat#.:PT-9502Cambrex BioScience)，诱导细胞分化。
分化5天后，通过Biomek FX将细胞用2μl来自96孔化合物板中的化合物处理，平行试验两次。在用化合物处理6天后，将包含分化后的脂肪细胞的384孔板用DPBS洗涤两次，并用1.5μl的AdipoRed(Cat#:PT-7009Cambrex Bio Science)试剂在室温下染色15分钟。然后在SpectraMax M5微孔板读出仪上，在波长572nm下测定荧光，从而定量细胞内甘油三酯的累积。
使用上述的检测方法，测得本发明化合物的IC50值为6.8nM，其为多次试验(N=6)的平均值。
仓鼠耳模型
仓鼠耳模型是一种有效的测试化合物是否能够调节皮脂腺功能和皮脂分泌的动物模型。Luderschmidt等,Arch.Derm.Res.258,185-191(1977)。该模型使用耳朵含有皮脂腺的雄性叙利亚仓鼠。根据下述过程，将本发明的化合物在此模型上进行筛选。在这些实验研究中，仓鼠通常在两周中每天给药2次，每周五天（周一至周五）。每一剂量由25μl的载体对照或所配制的待测物组成，将之均匀涂在右耳和左耳腹面的～3cm2的范围。将仓鼠致死后，用皮肤冲压片来进行脂质分析、组织学分析以及测试化合物的皮肤浓度。
测试对皮脂生成的抑制的动物模型
在实验室环境中放入年龄为9～10周的雄性叙利亚仓鼠，并在研究之前使其适应环境两周时间。每一组由5只动物组成，平行进行载体对照和阳性对照实验。在给药之前，分别将足量的各化合物溶于1ml由乙醇、transcutanol和丙二醇（60/20/20v/v/v）组成的溶剂中至最终浓度为3.0w/v%。
将动物局部给药，一天两次，一周五天，进行两周。每一剂量由25μl的载体对照或药物组成。对右耳和左耳的腹面给药。在最后一次给药大约18～24小时后将所有动物致死。收集各动物的右耳进行皮脂分析。
将这些耳朵以下述方式处理后进行HPLC分析。在耳朵上的解剖学标记“V”之上，冲压得到8mm的末端组织冲压片。将冲压片撕开。保留腹面的组织检查冲压片表面（局部给药直接施用于皮脂腺的区域）进行实验，将组织检查冲压片的背表面舍弃。
将组织样品用氮气吹过后，在氮气下储存于-80℃，留待HPLC分析。除了耳样品外，将每份药物及载体（至少250μl）的等分试样也储存于-80℃条件下用于HPLC分析。
对组织样品的提取物上进行HPLC分析。将组织样品与3ml溶剂（2,2,4-三甲基戊烷和异丙醇为4：1的混合物）接触。将该混合物振荡15分钟，室温下过夜避光保存。第二天早晨，往该样品中加入1毫升的水，振荡15分钟。然后将该样品以大约1500rpm的转速离心15分钟。将2毫升的有机相（上层）转移至玻璃瓶中，在氮气下在37℃干燥大约1小时，然后冷冻干燥约48小时。然后将该样品从冷冻干燥机中取出，每个玻璃瓶中加入600μl的溶剂A（三甲基戊烷/四氢呋喃（99：1））复溶。然后将样品重新盖上，涡旋5分钟。
将200μl的各样品转移至具有200μl玻璃插入物的预先标记的200μl的HPLC瓶中。将这些HPLC瓶置于Agilent1100系HPLC单元的自动进样盘中。Agilent1100HPLC系统由可恒温取样器、四元泵、柱加热器以及一个A/D接口模块组成。所有组件均由AgilentChemStation软件控制。将Waters Spherisorb S3W4.6x100mm分析柱用Agilent柱加热器单元加热维持在30℃。在运行全程中，由程序控制HPLC自动取样器维持样品温度为20℃。
将10μl的各样品进样到色谱柱中三次。使用两种溶剂来调配溶剂梯度。溶剂A是三甲基戊烷和四氢呋喃（99：1）的混合物。溶剂B是乙酸乙酯。所用的梯度如下表所示。
时间(min) 溶剂A(%) 溶剂B(%) 流速(mL/min)
0 99 1 2
2 96 4 2
6 60 40 2
7 5 95 2
10 5 95 2
10.1 99 1 2
将Sedex75蒸发光散射检测器（ELSD）在45℃下操作，增益(gain)为5，维持氮气压力3.1巴。将仪器得到的模拟信号送入Agilent A/D接口模块，在该模块中，信号转换为数字输出。该转换是基于10000mAU/伏设置点进行的，并且数据速率设置为10Hz(0.03min)。然后将该数字输出送入Agilent ChemStation软件中进行峰面积积分。该结果报告为与载体对照相比时，胆固醇酯（CE）和蜡酯（WE）生成的减少值。负值表示皮脂的增加，而正值表示减少。
使用该检测方法确定了：使用该测试化合物（以在丙二醇/transcutanol/乙醇20/20/60载体中的1.5%浓度给药，w/v）的治疗使CE减少62%，WE减少82%，出现了在仓鼠模型中皮脂生成的机制生物标志，以及导致皮脂腺尺寸的减小。然后进行了剂量反应实验，来测试化合物的ED50。在此试验中，将该测试化合物在丙二醇：乙醇（30：70（w/v））中配制，实验表明CE和WE生成的减少量呈剂量依赖性。组织学分析中也观察到皮脂腺尺寸和数量的变化也呈剂量依赖性变化。在两周的局部BID施用实验中，式I化合物基于WE减少的ED50值测定为0.3%(0.025mg/cm2)。

Claims (22)

1.一种如式I所示的化合物或其药物学可接受的盐:
2.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗、改善、或者预防选自痤疮、油性皮肤、油性发质、油亮皮肤、油腻的皮肤、油腻的头发或脂溢性皮炎的病症的药物中的应用。
3.如权利要求1所述的化合物在制备用于抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶的活性的药物中的应用。
4.如权利要求1所述的化合物在制备用于抑制哺乳动物的皮脂腺中胆固醇酯和蜡酯的合成的药物中的应用。
5.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗或缓解与过量皮脂生成相关的病症的药物中的应用。
6.如权利要求1所述的化合物在制备用于抑制皮脂合成的药物中的应用。
7.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗或预防痤疮的药物中的应用。
8.化合物(R)-2-(4-(羟甲基)苯氧基)-1-(3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)乙酮。
9.化合物2-(4-羟甲基)苯氧基)-1-(3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)乙酮。
10.药物组合物，其包含：化合物(S)-2-(4-(羟甲基)苯氧基)-1-(3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)乙酮，或所述化合物的药物学可接受的盐；以及药物学可接受的载体、媒介、稀释剂或赋形剂。
11.药物组合物，其包含：
化合物(S)-2-(4-(羟甲基)苯氧基)-1-(3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)乙酮，或者所述化合物的药物学可接受的盐；
选自由酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂，抗生素，维甲酸，雌激素，和孕酮组成的组的第二治疗剂；以及
药物学可接受的载体、媒介、稀释剂或赋形剂。
12.如权利要求10或11所述的药物组合物，其中所述的组合物适于施用于皮肤或头发。
13.如权利要求10或11所述的药物组合物，其中所述的组合物适于摄食。
14.化合物(S)-2-(4-(羟甲基)苯氧基)-1-(3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)乙酮或者所述化合物的药物学可接受的盐，或其与选自由酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂，抗生素，维甲酸，雌激素，和孕酮组成的组的第二治疗剂的组合的使用在制备用于治疗或缓解哺乳动物与过量皮脂生成相关的病症的药物中的应用，所述哺乳动物包括人。
15.化合物(S)-2-(4-(羟甲基)苯氧基)-1-(3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)乙酮或者所述化合物的药物学可接受的盐，或其与选自由酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂，抗生素，维甲酸，雌激素，和孕酮组成的组的第二治疗剂的组合的使用在制备用于治疗或缓解哺乳动物的痤疮、油性皮肤、油性发质、油亮皮肤、油腻的皮肤、油腻的头发或脂溢性皮炎的药物中的应用，所述哺乳动物包括人。
16.化合物(S)-2-(4-(羟甲基)苯氧基)-1-(3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)乙酮或者所述化合物的药物学可接受的盐，或其与选自由酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂，抗生素，维甲酸，雌激素，和孕酮组成的组的第二治疗剂的组合的使用在制备用于抑制哺乳动物中的硬脂酰辅酶A去饱和酶的活性的药物中的应用，所述哺乳动物包括人。
17.包含如权利要求1所述的化合物的药盒，其包装起来用于零售，所述药盒告知消费者如何使用该化合物来缓解与过量皮脂生成相关的病症。
18.包含如权利要求1所述的化合物的药盒，其包装起来用于零售，所述药盒告知消费者如何使用该化合物来缓解选自痤疮、油性皮肤、油性发质、油亮皮肤、油腻的皮肤、油腻的头发或脂溢性皮炎的病症。
19.如权利要求14至16中任一权利要求所述的化合物的应用，其中所述抗生素为四环素或克林霉素。
20.如权利要求14至16中任一权利要求所述的化合物的应用，其中所述维甲酸为阿维A脂、维A酸或阿利维A酸。
21.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述抗生素为四环素或克林霉素。
22.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述维甲酸为阿维A脂、维A酸或阿利维A酸。
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