JP2013100377A - フェノキシ−ピロリジン誘導体ならびにその使用および組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】肥満を治療するため、エネルギー消費を増加させるため、または過脂肪の低減のための、式I:
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物を含む医薬組成物。
【選択図】なし
Description
本発明は、フェノキシ-ピロリジン誘導体ならびにその組成物および使用、特にステアロイルCoA不飽和化酵素(SCD1)インヒビターとして使用するためのフェノキシ-ピロリジン誘導体に関する。
ステアロイルCoA不飽和化酵素(SCD1)は、哺乳動物において、飽和脂肪アシルCoA基質からの一価不飽和脂肪酸のデノボ生合成を触媒するミクロソーム酵素である。具体的に、SCD1は、パルミトイルCoA(16:0)およびステアロリルCoA(18:0)などの飽和脂肪酸のC9〜C10位置にシス二重結合を導入する。得られた一価不飽和脂肪酸パルミトレオイルCoA(16:1)およびオレオイルCoA(18:1)は、次に、リン脂質、コレステロールエステル、およびトリグリセリドなどの様々な脂質への取り込みのための基質となる。一価不飽和脂肪酸は、また、シグナル伝達および細胞分化などのいくつかの他のプロセスのメディエーターである。脂質組成は、かなり生理学的に重要である。細胞膜の重要な成分として、リン脂質組成は最終的に膜の流動性を決定するが、コレステロールエステルおよびトリグリセリドの組成はリポタンパク質代謝および肥満症に影響を与えることがある。マウスにおける研究は、SCD1活性が皮脂腺およびマイボーム腺内の脂質合成における主要な役割の結果として皮膚および眼瞼の正常な機能を維持するために重要であることをさらに示唆する。非特許文献1。SCD1発現は、免疫組織化学によりヒト頭皮の皮脂腺においておよびRT-PCRにより不死化皮脂腺細胞株SZ95において確認されている。
〔1〕肥満を治療するため、エネルギー消費を増加させるため、または過脂肪の低減のための、式I:
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物を含む医薬組成物、
〔2〕アテローム硬化症の治療のため、血清コレステロールの低減のため、血漿トリグリセリドの低減のため、または高トリグリセリド血症の治療のための、式I:
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物を含む医薬組成物、
〔3〕糖尿病の治療のため、またはインスリン感受性の増大のための、式I:
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物を含む医薬組成物、
〔4〕癌の治療のための、式I:
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物を含む医薬組成物、
〔5〕該組成物が、局所投与、経口投与または非経口投与に適している、〔1〕〜〔4〕いずれか記載の医薬組成物
に関する。
本発明は、式Iで表されるステアロイルCoA不飽和化酵素インヒビター、ならびにその塩、溶媒和物および水和物を提供する。また、化合物は(S)-2-(4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)-1-(3-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)エタノンとも称される場合がある。
以下は、式Iの化合物のさらなる非限定の詳細および本発明の他の局面を提供する。本文書内の見出しは、読者によるレビューを行うために利用されるだけであり、いかなる方法においても本発明または特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
特許請求の範囲などの本願を通じて使用する場合、以下の用語は、具体的に別の方法で示されない限り下記に定義される意味を有する。
一般に、式Iの化合物は、特に本明細書に含まれる説明の観点で、当業者の知識と組み合わせた化学分野で公知の多くの方法を用いて調製されてもよい。様々な出発物質、中間体および試薬は、市販の供給元から購入されてもよいし、または文献方法もしくはその適合によって作製されてもよい。他の試薬、化合物または方法は、実施または試験において使用することができるが、式Iの化合物の調製のための一般的な方法は、以下の説明および反応スキームによって例示される。式Iの化合物の調製のための他の方法を、実施例の項に記載する。スキーム、説明および実施例に概略されているものなどの本明細書に開示される方法は、例示目的のために意図され、いかなる方法でもその限定として解釈されない。様々な変更および改変は、本開示の恩恵を受ける当業者に明白であり、添付の特許請求の範囲にさらに定義されるように本開示の精神および範囲内にあるとみなされる。
式Iの化合物はステアロイルCoA不飽和化酵素のインヒビターであることがわかり、過剰な皮脂生成および分泌に関連する皮膚の状態および表面の状態の治療および緩和に有用であり得る。より具体的には、式Iの化合物は、ざ瘡、脂性皮膚、脂性髪、てかてかした皮膚または脂ぎって見える皮膚、および脂漏性皮膚炎などの皮膚の状態および表面の状態を治療する、緩和するおよび予防するために使用され得る。脂質生成の中心的な酵素制御因子として、SCD1活性の乱れが、肥満、アテローム硬化症、癌および糖尿病などの広範囲の疾患において役割を果たすと考えられる。例えば、マウスにおけるSCD1遺伝子のターゲット欠失は、脂質ホメオスタシスおよび体重制御に対するSCD1の重要性を示す。Ntambi, J.M. and Miyazaki, M., Curr. Opin. Lipidol. 14, 255-261(2003)およびDobryzn A., Ntambi, J.M., Obes. Rev., 6, 156-174(2005)。SCD1ノックアウトマウスの他の研究は、SCD1欠損と、エネルギー消費の増加、過脂肪の低減、インスリン感受性および食餌誘導性肥満に対する抵抗性の増加とを相関させている。Dobrzyn, A., Ntambi, J.M., Trends Cardiovasc. Med., 14, 77-81(2004)。他の研究により、SCD1活性と高トリグリセリド血症を患うヒトにおける血漿トリグリセリドとの間での正の相関が示されている。Attie, A.D. et al. J. Lipid Res., 43, 1899-1907(2002)。他の研究により、SCD1発現および活性の増加は、重症肥満者の骨格筋における異常な脂肪酸の分配に寄与することが示唆される。Hulver, M.W. et al., Cell Metab., 2, 251-261(2005)。
本発明の化合物は、薬学、皮膚および化粧用途を目的とし、医薬組成物として調製され、哺乳動物、例えばヒト患者に、選択される投与経路、すなわち経口、局所または皮下に合わせた種々の形態で投与され得る。本発明は選択された投与経路に限定されないことが理解されるはずである。化合物は、単独でまたは1つ以上の他の治療剤と組み合わせて投与され得る。
本発明の化合物の用量および投与計画は、治療分野において周知の方法および実施にしたがって最適な所望の応答を提供するように調節され得る。例えば、単回丸薬用量が投与され得るか、または数回に分けた用量が長期に渡り投与され得る。用量はまた、治療状況の緊急性を示す場合に、比例して減少または増加され得る。適切な投与計画、それぞれの投与の用量および/または投与の間隔は、化合物、医薬組成物の種類、治療を必要とする被験体の特性および治療される状態の重症度など、多くの要因に依存する。
本発明のさらなる態様において、所望の治療効果を増強もしくは補うためにまたは潜在的な副作用を最小限にするために、化合物は、他の薬剤と共投与される。かかる態様の非限定的な例は以下に記載される。
(S)-2-(4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)-1-(3-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)エタノン
工程1:THF(20ml)中のR-1-BOC-3-ヒドロキシ-ピロリジン(1.0g、5.34mmol)およびトリエチルアミン(0.89ml、6.41mmol)の混合物を氷浴中で冷却した。これに塩化メタンスルホニル(0.46ml、5.87mmol)を添加した。次いで、反応物を室温に温めて、4時間攪拌した。水を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル(2x)で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和NaCl溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して1.42gの透明な油を得て、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR δ(ppm) (CDCl3) 1.48(9H, s), 2.05〜2.30(2H, m), 3.05(3H, s), 3.40〜3.75(4H, m), 5.27(1H, br).
1H NMR δ(ppm) (CDCl3) 1.50(9H, s), 2.02〜2.30(2H, m), 3.40〜3.70(4H, m), 5.01(1H, br.), 6.90〜7.10(2H, m), 7.40〜7.70(2H, m).
MS(M+1-100)=232
1H NMR δ(ppm) (CDCl3) 2.30〜2.42(2H, br.), 3.40〜4.20(4H, m), 5.18(1H, br.), 6.90〜7.10(2H, m), 7.40〜7.60(2H, m).
MS(M+1)=232
1H NMR δ(ppm)) (CDCl3) 2.41〜2.08(2H, m), 3.69〜3.94(4H, m), 4.61〜4.66(2H, m), 5.06(1H, m), 6.89〜7.58(m, 7H), 9.90(1H, s).
MS(M+1)=394
1H NMR δ(ppm) (CDCl3) 1.64(1H, s), 2.41〜2.08(2H, m), 3.69〜3.94(4H, m), 4.61〜4.66(4H, m), 5.06(1H, m), 6.89〜7.58(m, 7H).
MS(M+1)=396
[α]20 D=122.3(c5.3, MeOH)
キラルHPLC:保持時間:12.62分(条件:カラム-キラルセル(chiralcel)OJ、#0500CE-KJ010、4.6x250mm、溶媒:EtOH/ヘプタン 25/75、流速:0.9ml/分).
この実施例では、本発明の化合物の代替的な調製を説明する。
この実施例では本発明の化合物の反対のエナンチオマー、つまり(R)-2-(4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)-1-(3-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)エタノンの調製を説明する。
1H NMR δ(ppm) (CDCl3) 1.58(1H, s) 2.43〜2.08(2H, m), 3.6〜3.94(4H, m), 4.61〜4.66(4H, m), 5.06(1H, m), 6.89〜7.58(m, 7H).
MS(M+1)=396
キラルHPLC:保持時間:15.17分(条件:カラム-キラルセルOJ、#0500CE-KJ010、4.6x250mm、溶媒:EtOH/ヘプタン 25/75、流速:0.9ml/分).
ラットミクロソームアッセイ
以下のラットミクロソームアッセイを使用して、ステアロイルCoA不飽和化酵素(SCD1)に対する式Iの化合物の阻害活性を示した。下記のように、LC/MS/MSを使用して、アッセイにより標識ステアロイルCoAのオレオイルCoAへの転換を測定した。
SCD1の役割は、脂肪細胞と皮脂細胞で同様であると考えられている。完全なヒト細胞中で化合物がSCD1酵素を阻害する能力を、下記のHuman AdipoRedアッセイを使用して測定した。細胞を前脂肪細胞として回収し、その後、384ウェル形式で5日間分化させた。種々の濃度で化合物を6日間添加する。次いで、分泌されたトリグリセリドに特異的に結合する特有の色素により、トリグリセリドの生成を評価した。トリグリセリドの生成を阻害する能力をIC50として表す。
凍結保存した皮下前脂肪細胞(カタログ番号:PT-5001、供給業者:Cambrex Bio Science)を37℃で素早く融解し、1000rpmで5分間スピンダウンした。前脂肪細胞を30mlの増殖培地(GM、カタログ番号:PT-8202、Cambrex Bio Science)に再懸濁し、75,000細胞/mlの終濃度まで希釈する。次いで、40μlの細胞を、384ウェルBDファルコンポリスチレンアッセイプレートのウェルに、ウェル当たり3,000細胞(40μl)の密度で播種する。
ハムスター耳モデルは、化合物が皮脂腺機能および皮脂分泌を調節し得るかどうかを試験するための検証した動物モデルである。Luderschmidt et al, Arch. Derm. Res. 258, 185-191(1977)。このモデルには、耳に皮脂腺が含まれる、雄のゴールデンハムスターを使用する。以下に概略を示した手順にしたがって、このモデルにおいて本発明の化合物をスクリーニングした。これらの試験において、ハムスターには、1日に2回(BID)で2週間、週に5日間(月曜日から金曜日)、局所投与を行う。それぞれの用量は、25μlのビヒクル対照または調製した試験物からなり、左右両耳の腹側表面の約3cm2に均一に適用した。屠殺して、脂質分析、組織学および試験化合物の皮膚濃度のために皮膚パンチ片を入手する。
9〜10週齢の雄のゴールデンハムスターを実験室環境に導入し、試験に使用する前に2週間順応させた。それぞれの群は5匹の動物からなり、ビヒクルおよび陽性対照と並行して行った。投与前に、十分な量のそれぞれの化合物を、エタノール、トランスクタノールおよびプロピレングリコール(60/20/20 v/v/v)からなる1mLの溶媒に溶解して3.0w/v%の終濃度とした。
[1]式I
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
[2]ざ瘡、脂性皮膚、脂性髪、てかてかした皮膚、脂ぎって見える皮膚、脂ぎって見える髪または脂漏性皮膚炎から選択される状態を治療、改善または予防するための、[1]記載の化合物の使用。
[3]ステアロイルCoA不飽和化酵素の活性を阻害するための、[1]記載の化合物の使用。
[4]皮脂の合成を阻害するための、[1]記載の化合物の使用。
[5]哺乳動物の皮脂腺におけるコレステロールエステルおよびワックスエステルの合成を阻害するための、[1]記載の化合物の使用。
[6]過剰な皮脂生成と関連する状態を治療または緩和するための医薬の製造における、[1]記載の化合物の使用。
[7]皮脂の合成を阻害するための医薬の製造における、[1]記載の化合物の使用。
[8]ざ瘡の治療または予防のための、[1]記載の化合物の使用。
[9]化合物(R)-2-(4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)-1-(3-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)エタノン。
[10]化合物2-(4-ヒドロキシメチル)フェノキシ)-1-(3-(2-トリフルオロメチル)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)エタノン。
[11]化合物(S)-2-(4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)-1-(3-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)エタノン、または前記化合物の薬学的に許容され得る塩;および
薬学的に許容され得る担体、ビヒクル、希釈剤または賦形剤
を含む医薬組成物。
[12]化合物(S)-2-(4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)-1-(3-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)エタノン、または前記化合物の薬学的に許容され得る塩;
第二治療剤; および
薬学的に許容され得る担体、ビヒクル、希釈剤または賦形剤
を含む医薬組成物。
[13]皮膚または髪への適用に適切である、[11]または[12]記載の組成物。
[14]摂食に適切である、[11]または[12]記載の組成物。
[15]ヒトを含む哺乳動物に、治療有効量の(S)-2-(4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)-1-(3-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)エタノンまたは前記化合物の薬学的に許容され得る塩を単独でまたは第二治療剤と組み合わせて投与する工程を含む、治療の必要があるヒトを含む哺乳動物における過剰な皮脂生成と関連する状態の治療方法または緩和方法。
[16]ヒトを含む哺乳動物に、治療有効量の(S)-2-(4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)-1-(3-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)エタノンまたは前記化合物の薬学的に許容され得る塩を単独でまたは第二治療剤と組み合わせて投与する工程を含む、治療の必要があるヒトを含む哺乳動物におけるざ瘡、脂性皮膚、脂性髪、てかてかした皮膚、脂ぎって見える皮膚、脂ぎって見える髪、または脂漏性皮膚炎から選択される状態の治療方法または緩和方法。
[17]ヒトを含む哺乳動物に、治療有効量の(S)-2-(4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)-1-(3-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)エタノンまたは前記化合物の薬学的に許容され得る塩を単独でまたは第二治療剤と組み合わせて投与する工程を含む、治療の必要があるヒトを含む哺乳動物におけるステアロイルCoA不飽和化酵素の活性の阻害方法。
[18]過剰な皮脂生成と関連する状態を緩和するための化合物の利用方法を顧客に知らせ、小売のためにパッケージされた、[1]記載の化合物を含むキット。
[19]ざ瘡、脂性皮膚、脂性髪、てかてかした皮膚、脂ぎって見える皮膚、脂ぎって見える髪、または脂漏性皮膚炎から選択される状態を緩和するための化合物の利用方法を顧客に知らせ、小売のためにパッケージされた、[1]記載の化合物を含むキット。
Claims (5)
- 肥満を治療するため、エネルギー消費を増加させるため、または過脂肪の低減のための、式I:
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物を含む医薬組成物。 - アテローム硬化症の治療のため、血清コレステロールの低減のため、血漿トリグリセリドの低減のため、または高トリグリセリド血症の治療のための、式I:
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物を含む医薬組成物。 - 糖尿病の治療のため、またはインスリン感受性の増大のための、式I:
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物を含む医薬組成物。 - 癌の治療のための、式I:
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物を含む医薬組成物。 - 該組成物が、局所投与、経口投与または非経口投与に適している、請求項1〜4いずれか記載の医薬組成物。
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---|---|---|---|
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Publications (2)
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