NO300774B1 - Nye triazolpyridazinforbindelser og farmasöytiske sammensetninger - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår triazolpyridazinderivater og deres salter og farmasøytiske sammensetninger. Triazolpyridazinderivater og deres salter i foreliggende oppfinnelse har antiallergiske, antiinflammatoriske og anti-PAF (plateaktiverende faktor) aktiviteter, og på grunn av deres hemmende virkning på bronkospasme og bronkokonstriksjon, kan de bli anvendt som effektive antiastmatiske midler.

Et stort antall triazolpyridazinforbindelser er syntetisert for anvendelse som medikamenter som er effektive mot en lang rekke sykdommer, USP 3.915.968 beskriver en forbindelse med formel:

der R og R<3> står uavhengig av hverandre for et hydrogenatom eller en laverealkylgruppe (minst en av R og R<3> er laverealkyl); R<1> og R<2> tatt sammen med nitrogenatomet, står for en heterocyklisk gruppe som blir valgt blant pyrrolidin, piperidin, piperazin og morfolin, eller et salt derav;

USP 4.136.182 beskriver en forbindelse med formel:

der R står for hydrogen, fenyl eller laverealkylkarbonyl-amino; R<1> står for morfolino eller piperidino; R<2> betyr hydrogen eller laverealkyl; forutsatt imidlertid at minst en av R og R<2> er en art som er forskjellig fra hydrogen og

videre at når R er fenyl, står R<1> for morfolino og R<2> står for laverealkyl, eller et salt derav; EP-A-0 248 413 beskriver en forbindelse md formel:

eller et salt derav, angir alle effekten at de respektive forbindelsene kan anvendes som bronkodilatorer som er effektive for lindring av bronkospasmer.

Selv om en lang rekke astmatiske medikamenter nå er kommer-sielt tilgjengelige, er ingen tilfredsstillende når det gjelder vedvarende virkning, sikkerhet og andre egenskaper. Det er derfor ønskelig at en ny forbindelse kan bli utviklet som utviser mer antiallergiske, ant i-Inflammatori ske og anti-PÅF aktiviteter og som er utmerket når det gjelder å ha vedvarende virkning, sikkerhet og andre egenskaper for et antiastmatisk medikament.

Foreliggende oppfinnelse har undersøkt den kjemiske modifika-sjonen av [1,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazinforbindelser i 6-posisjon, og funnet at en ny serie av [1,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazinforbindelser er strukturelt forskjellig fra de ovenfornevnte kjente forbindelsene og utviser på uventet måte meget gode antiallergiske, anti-inflammatoriske og anti-PAF aktiviteter og utmerket virkning når det gjelder vedvarende virkning og sikkerhet. Det ble videre funnet at disse forbindelsene hemmer bronkospasmer og bronkokonstriksjon, og kan derfor bli utnyttet som effektive antiastmatiske midler. Foreliggende oppfinnelse er basert på disse funn.

Foreliggende oppfinnelse skaffer således tilveie

en forbindelse med generell formel: der R-^ står for et hydrogenatom, en laverealkylgruppe; R2 og R3 står hver for et hydrogenatom eller en laveralkylgruppe; X står et oksygenatom eller S; Y står for en gruppe med formel:

R<4> og R<5> er hver et hydrogenatom eller en laverealkylgruppe eller kan sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danne en C^Cy-cykloalkylring; R<6> og R<7> står hver for et hydrogenatom, eller en laverealkylgruppe, eller R<*>> og R<7> kan sammen med et tilgrensende nitrogenatom danne en piperazin-ring; m står et helt tall fra 0 til 4; n står for et helt tall fra 0 til 4, eller et salt derav.

Foreliggende oppfinnelse angår også:

en antiastmatisk sammensetning som er kjennetegnet ved at den inneholder forbindelsen [I] eller et salt derav,

en anti-PAF sammensetning som er kjennetegnet ved at den inneholder forbindelsen [I] eller et salt derav,

forbindelsen [VI] eller et salt derav.

Det er underforstått at der forbindelsen [I] eller et salt derav inneholder asymmetriske karbon i sin struktur, kan den forekomme som optisk aktive isomerer så vel som racemiske blandinger og at disse isomerene og blandingene også faller innenfor rekkevidden av oppfinnelsen.

Slik det blir brukt i beskrivelsen menes begrepet "laveralkyl" blant annet en rettkjedet eller forgrenet C^_^ alkylgruppe. C^.^, alkylgruppen inkluderer metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-heksyl osv.

Begrepet "cykloalkyl" menes bl.a. en 03.5 cykloalkylgruppe. c3-6 cykloalkylgruppen inkluderer cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl.

Begrepet "aryl" menes bl.a. en <C>^- n arylgruppe. C^,.^ arylgruppen inkluderer fenyl, naftyl osv.

Substituentgruppen(e) som nevnte "laverealkyl" og "cykloalkyl" eventuelt kan være substituert med kan være i området fra 1 til 4 i antall og blir valgt blant annet fra hydroksy, amino, karboksyl, nitro, mono- eller di-laverealkylamino (f.eks. mono- eller di-Ci-6 alkylaminogrupper slik som metylamino, etylamino, propylamino, dimetylamino, dietylamino etc), laverealkoksy (f.eks. C^_£, alkoksygrupper slik som metoksy, etoksy, propoksy, heksyloksy, etc), laverealkylkarbonyloksy (f.eks. Ci- b alkylkarbonyloksygrupper slik som acetoksy, etylkarbonyloksy, etc), halogen (f. eks. fluor, klor, brom og jod) og så videre.

Substituentgrupper som nevnte "aryl" gruppe eventuelt kan være substituert med. kan være i området fra 1 til 5 i antall og bli valgt blant annet fra subsituert laveralkyl, eventuell substituert amino, acetamido, hydroksy, karboksyl, nitro, laverealkoksy (f.eks. C^.^ alkoksygrupper slik som metoksy, etoksy, propoksy, etc), laverealkylkarbonyloksy (f.eks. C^_£, alkylkarbonyloksygrupper slik som acetoksy, etylkarbonyloksy, etc), halogenatomer (f.eks. fluor, klor, brom og jod) og så videre. I denne forbindelse kan substituentgruppen(e) som laverealkyl (f.eks. C^.^ alkylgruppe slik som metyl, etyl, n-propyl, etc.) som akkurat er nevnt over være substituert, i området fra 1 til 4 i antall og bli valgt fra blant hydroksy, amino, mono- eller di-laverealkylamino (f.eks. mono- eller di-Ci_£ alkylaminogrupper slik som metylamino, etylamino, propylamino, dimetylamino, dietylamino, etc), laverealkoksy (f.eks. Ci_6 alkoksygrupper slik som metoksy, etoksy, propoksy, heksyloksy, etc), halogen (f.eks. fluor, klor, borm og jod) osv. Substituentgruppen(e) som aminogruppen som nevnt over kan være substituert med kan være i området fra 1 til 2 i antall og bli valgt blant Ci_(} alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl, etc), 5- til 7-leddet cyklisk amino (f.eks. pyrrolidino, morfolino, piperidino, piperazino, etc) osv.

Begrepet "3- til 7-leddet heterocyklisk ring" menes en 3- til 7-leddet homocyklisk ring som består utelukkende f.eks. av karbonatomer. £3.7 cykloalkaner slik som cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cykloheksan, cykloheptan, etc, Cq-^ cykloalkener slik som cyklopropen, cyklobuten, cyklopenten, cykloheksen, cyklohepten, etc. og benzen kan således f.eks. nevnes som vanlige arter.

Den toverdige gruppen avledet fra nevnte "3- til 7-leddet homocyklisk ring" er en gruppe som er resultat av enten eliminering av to hydrogenatomer fra et enkelt karbonatom i den 3- til 7-leddede homocykliske ringen eller eliminering av et hydrogenatom fra hver av to forskjellige karbonatomer. For å spesifisere kan følgende grupper bli inkludert som eksempler. Særlig kan følgende gruppe bli anvendt som vanlige arter,

Mer foretrukkede eksempler av de ovenfornevnte gruppene innbefatter følgende grupper:

Begrepet "3- til 7-leddet heterocyklisk ring" menes en 3- til 7-leddet heterocyklisk ring som kan inneholde 1 til 4 heteroatomer valgt blant nitrogen, oksygen, svovel og andre atomer i tillegg til karbonatomer f.eks. Oxetan, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, pyrrol, azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, tetrahydrotiofen, homopiperidin, morfol in, etc. kan således bli benyttet.

Den toverdige gruppen avledet fra nevnte "3- til 7-leddet heterocyklisk ring" er en gruppe som resulterer fra enten eliminering av to hydrogenatomer fra et enkelt karbonatom i den 3- til 7-leddede heterocykliske ringen eller eliminering av et hydrogenatom fra hver av de to forskjellige atomer. Følgende grupper kan således bli inkludert.

I formlene som er presentert over betyr R<*> et hydrogenatom eller en laverealkylgruppe. R<1> kan fortrinnsvis være et hydrogenatom eller en C^_3 alkylgrupper (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, etc.) og er mer å foretrekke et hydrogenatom.

R<2> og R<3> betyr hver et hydrogenatom eller en laverealkylgruppe .

X er fortrinnsvis et oksygenatom eller S og mer å foretrekke et oksygenatom.

Y betyr en gruppe med formel:

der R<4> og R^ hver betyr et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe eller kan sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danne en C<4>_C7-cykloalkylring.

Y er fortrinnsvis en gruppe med formel:

Følgende grupper kan således f.eks. ofte bli anvendt som vanlige arter av Y.

Det er mer å foretrekke at eksempler på Y inkluderer følgende:

r<6> og R<7> er hver et hydrogenatom, en valgfri substituert laveralkylgruppe, en valgfri substituert cykloalkylgruppe eller en valgfri substituert arylgruppe, og R<*>> og R<7> kan tatt sammen med tilgrensende nitrogenatom, danne en nitrogeninne-holdende heterocyklisk gruppe som kan være substituert.

R^ og R<7> er hver fortrinnsvis et hydrogenatom, en C^_3 alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, etc.) eller lignende, og særlig er et hydrogenatom foretrukket.

m står for et helt tall fra 0 til 4. Den er fortrinnsvis et helt tall fra 1 til 4, mer å foretrekke et helt tall fra 1 til 3 og mest å foretrekke 1. n står for et helt tall fra 0 til 4. Den er spesielt et helt tall fra 1 til 4 og mer å foretrekke 1. Den mest nyttige i dette tilfellet er der "både m og n representerer 1.

Saltet av forbindelse [I] i foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis et fysiologisk aksepterbart syreaddisjonssalt. Slike salter inkluderer saltet med uorganiske syrer (f.eks. saltsyre, fosforsyre, bromsyre, svovelsyre) og salter med organiske syrer (f.eks. eddiksyre, maursyre, propionsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, vinsyre, sitronsyre, maleinsyre, oksalsyre, benzosyre, metansulfonsyre, ben-zensulfonsyre). Forutsatt at forbindelse [I] i foreliggende oppfinnelse har en sur gruppe, slik som -COOH, kan danne et salt med en uorganisk base (f.eks. et alkalimetall eller jordalkalimetall slik som natrium, kalium, kalsium eller magnesium; eller ammoniakk) eller en organisk base (f.eks. en tri-C^_3 alkylamin slik som trietylamin).

Fremgangsmåte for å fremstille forbindelsen [I] eller et salt derav i foreliggende oppfinnelse er beskrevet under.

Disse fremgangsmåtene er i og for seg kjente og utgjør ikke en del av oppfinnelsen, men de er tatt med for å vise generell kjent teknikk:

Metode A)

Forbindelsen [I] eller et salt derav i oppfinnelsen kan bli syntetisert ved å reagere en forbindelse med generell formel: der Z<1>, R<1>, R<2> og R<3> er som definert tidligere eller et salt derav med en forbindelse med generell formel:

der Z<2>, X, Y, R^, R<7>, m og n er som definert tidligere eller et salt derav.

Den reaktive gruppen Z<*> kan f.eks. være halogen (f.eks. klor, brom, jod, etc), C^.^q arylsulfonyloksy (f.eks. benzensulfonyloksy, p-tolylsulf onyloksy, etc) eller C^_4 alkylsulfonyloksy (f.eks. metansul f onyloksy, etc).

Gruppen som spaltes av ved reaksjon med Z<1>, representert med Z<2>, kan f.eks. være et hydrogenatom eller et alkalimetall, f.eks. natrium, kalium, etc når X er et oksygenatom eller et svovelatom. Når X er -SO- eller -S02t kan et alkalimetall slik som natrium, kalium etc. bli benyttet.

I denne reaksjonen blir forbindelse [III] eller et salt derav anvendt i en andel på generelt 1 til 5 mol og fortrinnsvis 1 til 2 mol pr. mol av forbindelse [II] eller et salt derav.

Denne kondensasjonsreaksjonen blir generelt fortrinnsvis gjennomført i nærvær av en base, som innbefatter alkali-metallhydrider slik som natriumhydrid, kaliumhydrid, etc. alkalimetallalkoksider slik som natriummetoksid, natriumetok-sid, etc, alkalimetallhydroksider slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid etc., og karbonater slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc. for å nevne noen få.

Denne reaksjonen kan bli gjennomført i et inert oppløsnings-middel, f. eks. alkoholer slik som metanol, etanol, etc, etere slik som dioksan, tetrahydrofuran, etc, aromatiske hydrokarboner slik som benzen, toluen, xylen, etc, nitriler slik som acetonitril, etc, amider slik som dimetylformamid, dimetylacetamid, etc, og sulfoksider slik som dimetylsulfoksid.

Reaksjonstemperaturen er generelt 10 til 200°C og fortrinnsvis 50 til 100°C. Reaksjonstiden er generelt 30 minutter til 24 timer og fortrinnsvis 1 til 6 timer.

Metode B

Forbindelse [I] eller et salt derav i foreliggende oppfinnelse kan også bli fremstilt ved å reagere en forbindelse med generell formel: der Z<2>, R<1>, R<2>, R<3> og X er som definert tidligere eller et salt derav med en forbindelse med generell formel:

der Z<1>, Y, R<6>, R<7>, m og n er som definert tidligere eller et salt derav.

I denne reaksjonen blir forbindelsen [V] eller et salt derav anvendt i en andel på generelt 1 til 5 mol og fortrinnsvis 1 til 2 mol pr. mol forbindelse [IV] eller et salt- derav.

Denne kondensasjonsreaksjonen blir generelt fortrinnsvis gjennomført i nærvær av base som innbefatter alkalimetall-hydrider slik som natriumhydrid, kaliumhydrid, etc., alkalimetallalkoksider slik som natriummetoksid, natriumet-oksid, etc., alkalimetallhydroksider slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, etc., og karbonater slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc., for å nevne noen få.

Denne reaksjonen kan bli gjennomført i et inert oppløsnings-middel, f.eks. alkoholer slik som metanol, etanol, etc. etere slik som dioksan, tetrahydrofuran, etc., aromatiske hydrokarboner slik som benzen, toluen, xylen, etc, nitriler slik som acetonitril, etc, amider slik som dimetylformamid, dimetylacetamid, etc og sulfoksider slik som dimetylsulfoksid.

Reaksjonstemperaturen er generelt 10 til 200°C og fortrinnsvis 50 til 150°C. Reaksjonstiden er generelt 30 minutter til 24 timer og fortrinnsvis 1 til 10 timer.

Metode C)

Forbindelse [I] eller et salt derav kan videre bli syntetisert ved å reagere en forbindelse med generell formel: der W, R<1>, R<2>, R<3>, X, Y, m og n er som definert tidligere eller et salt derav med en forbindelse med generell formel:

der R<6> og R<7> er som definert tidligere eller et salt derav.

Den avspaltbare gruppen W kan f.eks. være halogen (f.eks. klor, brom, jod, etc), C^- IQ arylsulf onyloksy (f.eks. benzensulfonyloksy, p-tolylsulfonyloksy, etc.) eller C±- t alkylsulfonyloksy (f.eks. metansul f onyloksy, etc). Spesielt foretrukket er et halogenatom (f.eks. klor, brom, jod, etc).

I denne reaksjonen blir forbindelse [VII] eller et salt derav anvendt i en andel generelt på 1 til 5 mol og fortrinnsvis 1 til 2 mol pr. mol av forbindelse [VI] eller et salt derav.

Denne reaksjonen kan bli gjennomført i et inert oppløsnings-middel, f. eks. alkoholer slik som metanol, etanol, etc, etere slik som dioksan, tetrahydrofuran, etc, aromatiske hydrokarboner slik som benzen, toluen, xylen, etc, nitriler slik som acetonitril, etc, amider slik som dimetylformamid, dimetylacetamid, etc. og sulfoksider slik som dimetylsulfoksid.

Reaksjonstemperaturen er generelt -20° til 100°C og fortrinnsvis -10° til 50°C. Reaksjonstiden er generelt 30 minutter til 5 timer og fortrinnsvis 1 til 3 timer.

Forbindelse [I] eller et salt derav som blir syntetisert på denne måten kan bli omdannet på i og for seg kjent måte til et salt hvis det er i fri form, eller til den frie formen eller det andre saltet hvis det er et salt. Den resulterende forbindelse [I] eller et salt derav kan bli separert og renset fra reaksjonsblandingen ved prosedyrer som er kjent i seg selv slik som oppløsningsekstraksjon, pH-justering, redistribusjon, utfelling, krystallisasjon, rekrystallisa-sjon, kromatografi osv. Der forbindelse [I] eller et salt derav er en optisk aktiv forbindelse, kan den bli separert til d- og l-former ved konvensjonelle fremgangsmåter for optisk oppløsning.

Metoden for å fremstille utgangsforbindelsene [II] , [III] , [IV] , [V] , [VI] og [VII] så vel som salter derav som blir anvendt i fremstilling av forbindelse [I] og dens salter av foreliggende oppfinnelse er beskrevet under.

Når det gjelder salter av disse forbindelsene kan det bli anvendt salter med uorganiske syrer (f.eks. saltsyre, fosforsyre, bromsyre, svovelsyre, etc.) og salter med organiske syrer (f.eks. eddiksyre, maursyre, propionsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, vinsyre, sitronsyre, maleinsyre, oksalsyre, benzosyre, metansulfonsyre, benzen-sulfonsyre, etc). Der disse forbindelsene har sure grupper slik som -COOH, kan de danne salter med uorganiske baser (f.eks. alkalimetall eller jordalkalimetaller slik som natrium, kalium, kalsium, magnesium, etc, ammoniakk, etc), eller organiske baser (f.eks. tri-C^_3 alkylaminer slik som trietylamin etc).

Utgangsforbindelsen [II] eller et salt derav kan bli syntetisert ved fremgangsmåten som beskrevet i f.eks. J. Org. Chem. 39» 2143 (1987), eller en hvilken som helst fremgangsmåte som er analog til denne.

Utgangsforbindelsen [III] eller et salt derav og utgangsforbindelsen [V] eller et salt derav kan bli syntetisert ved fremgangsmåter som f.eks. er beskrevet i Chem. Ber. 91, 2130

(1958), J. Org. Chem. 52, 2162 (1987) og JP-Å-223287/1991, eller en hvilken som helst fremgangsmåte som er analog til noen av disse fremgangsmåtene.

TJtgangsforbindelsen [IV] eller et salt derav kan bli fremstilt ved fremgangsmåten som f.eks. er beskrevet i EP-A-381132, eller en hvilken som helst fremgangsmåte som er analog til denne.

TJtgangsforbindelsen [VI] eller et salt derav kan f.eks. bli syntetisert (1) ved å reagere en forbindelse [II] eller et salt derav med en forbindelse med generell formel: der X, Y, Z<2>, W, m og n er som definert tidligere eller (2) ved å reagere en forbindelse [IV] eller et salt derav med en forbindelse med generell formel:

der Y, Z<1>, W, m og n er som definert tidligere.

I reaksjonen (1) over blir forbindelse [VIII] eller et salt derav anvendt i en andel på generelt 1 til 5 mol og fortrinnsvis 1 til 2 mol pr. mol av forbindelsen [II] eller et salt derav. Denne reaksjonen kan bli gjennomført på samme måte som den ovenfornevnte reaksjonen mellom forbindelse [II] eller et salt derav og forbindelse [III] eller et salt derav.

I reaksjon (2) over blir forbindelse [IX] eller et salt derav anvendt i en andel på generelt 1 til 5 mol og fortrinnsvis 1 til 2 mol pr. mol av forbindelse [IV] eller et salt derav. Reaksjonen kan bli gjennomført på samme måte som den ovenfornevnte reaksjon mellom forbindelse [IV] eller et salt derav og forbindelse [V] eller et salt derav. Utgangsforbindelse [VII] eller et salt derav, utgangsforbindelse [VIII] eller et salt derav og utgangsforbindelse [IX] eller et salt derav kan hhv. bli fremstilt ved prosesser som er kjent i seg selv eller en hvilken som helst prosess som er analog til disse.

Utgangsforbindelsen og deres salter kan respektivt bli syntetisert som over og bli isolert og renset ved kjente fremgangsmåter slik som oppløsningsekstraksjon, pH-justering, redistribusjon, utfelling, krystallisasjon, rekrystallisa-sjon, kromatograf i, etc, men reaksjonsblandingen kan bli direkte anvendt som utgangsmateriale for neste fremgangs-måtetrinn uten forutgående isolering.

Ved å referere til disse reaksjonene for syntese av utgangs-materialene, der utgangsforbindelsene har amino, karboksyl og/eller hydroksylgrupper som en substituent, kan de tidligere ha blitt benyttet med beskyttende grupper som vanligvis blir anvendt innenfor peptidkjemien. I slike tilfeller kan de aktuelle forbindelsene bli oppnådd ved å fjerne de beskyttende gruppene som nødvendig etter reaksjonene .

Når det gjelder slike aminobeskyttende grupper kan det bli anvendt formyl, en valgfri substituert £\-b alkylkarbonyl (f.eks. acetyl, etylkarbonyl, etc), f enylkarbonyl, £\- t> alkyloksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, etc), fenyloksykarbonyl, C7_10 aralkylkarbonyl (f.eks. benzylkarbonyl, etc), trityl, ftaloyl, N.N-dimetylaminomety-len osv. Substituentgruppene på disse beskyttende gruppene kan være i området fra 1 til 3 i antall og innbefatte blant andre et halogenatom (f.eks. fluor, klor, brom og jod), C^_^ alkylkarbonyl (f.eks. metylkarbonyl, etylkarbonyl, butylkarbonyl, etc), nitro osv.

Den karboksybeskyttende gruppen innbefatter en valgfri substituert C^- b alkyl (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl, etc.)» fenyl, trityl, silyl og andre grupper. Substituentene på disse beskyttende gruppene kan være i området fra 1 til 3 i antall, og blant andre innbefatte et halogenatom (f.eks. fluor, klor, brom og jod), formyl, alkylkarbonyl (f.eks. acetyl, etylkarbonyl, butylkarbonyl, etc.) og nitro.

Den hydroksybeskyttende gruppen innbefatter en valgfri substituert C^.^, alkyl (f. eks. metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl, etc), f enyl, Cy.^g aralkyl (f.eks. benzyl, etc), f ormyl, C^_ b alkylkarbonyl (f.eks. acetyl, etylkarbonyl, etc), f enyloksykarbonyl, c7-io aralkylkarbonyl (f. eks. benzylkarbonyl, etc), pyranyl, furanyl, silyl og andre grupper. Substituentene på disse beskyttende gruppene kan være i området fra 1 til 4 i antall og bli valgt blant annet fra et halogenatom (f.eks. fluor, klor, brom og jod), C^_() alkyl (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, etc), f enyl, C^_^ q aralkyl (f.eks. benzyl, etc), nitro osv.

For eliminering av disse beskyttende gruppene, kan fremgangsmåter som er kjent i seg selv eller andre fremgangsmåter som er analoge til disse bli utnyttet. Slike fremgangsmåter involverer anvendelse av en syre eller en base, reduksjon, UV-bestråling, behandling med hydrazin, fenylhydrazin, natrium-N-metylditiokarbamat, tetrabutylammoniumfluorid eller palladiumacetat osv.

Forbindelse [I] i oppfinnelsen eller et salt derav innehar utmerkede antiallergiske, antiinflammatoriske og anti-PAF (plateaktiverende faktor) aktiviteter og kan bli anvendt sikkert (akutt toksisitet: LD50 > 2 g/kg) som et antiastmatisk middel i pattedyr (f.eks. mennesker, mus, hunder, rotter, kveg). Selv om forbindelse [I] i foreliggende oppfinnelse eller et salt derav kan bli anvendt slik det er i form av et bulkpulver, er det vanlig praksis å administrere den i form av et preparat sammen med farmasøytiske bærere. Eksempel på preparater innbefatter tabletter, kapsler, granuler, fine granuler, pulver, siruper, injeksjoner og inhalasjoner. Disse preparatene blir fremstilt i overens-stemmelse med konvensjonelle metoder. Eksempler på bærere for orale preparater innbefatter de som vanligvis blir anvendt innenfor farmasøytisk industri slik som stivelse, mannitol, krystallinsk cellulose og karboksymetylcellulosenatrium. Eksempler på bærere til injeksjon innbefatter destillert vann, fysiologisk saltvann, glukoseoppløsninger og trans-fusjoner. Andre additiver som vanligvis blir anvendt i farmasøytiske preparater kan bli fremstilt slik at de er passende. Selv om dosen av disse preparatene varierer avhengig av alder, kroppsvekt, symptomer, administråsjonsvei og administrasjonsfrekvens og andre faktorer, kan de bli administrert ved 0,1 til 100 mg/kg, fortrinnsvis 1 til 50 mg/kg, mer å foretrekke 1 til 10 mg/kg i en eller to daglige porsjoner til en voksen person. Administreringsveien kan være oral eller parenteral.

I det følgende har eksemplene, referanseeksemplene, formule-ringseksemplene og eksperimentene til hensikt å beskrive foreliggende oppfinnelse i ytterligere detalj.

Påvisning av fraksjoner som inneholder hver aktuell forbindelse i eksemplene blir gjennomført under TLC (tynnsjikt-kromatografi) registrering. I TLC registrering, ble Merck's 6OF254 anvendt som TLC-plate og en UV-detektor for påvisning. Videre var romtemperatur gjennomsnittlig 15 til 20°C.

Forkortelser som ble anvendt i det følgende har følgende betydninger.

J : koplingskonstant

s : singlet

bs : bred singlet

t : triplet

m : multiplet

Hz : hertz

d : doblet

q : kvartett

NMR: kjernemagnetisk resonnans

DMSO: dimetylsulfoksid

CDCI3: deuteriokloroform

v/v : volum/volum

% : vekt-£

m.p.: smeltepunkt

i.v.: intravenøs injeksjon

S (ppm): kjemisk skift (part per million)

Eksempel 1

Fremstilling av 6-(2,2-dimetyl-3-sulfamoyl-l-propoksy )-[1,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin

I 15 ml dimetylformamid ble det suspendert 0,42 g 60$ natriumhydrid i olje, etterfulgt av tilsetning av 0,878 g 3-hydroksy-2,2-dimetyl-l-propansulfonamid og blandingen ble omrørt under redusert trykk ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 0,773 g 6-klor[1,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin tilsatt og blandingen ble videre omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter tilsetning av 40 ml isvann, ble reaksjonsblandingen justert til pH 6 med lN-saltsyre og de resulterende krystallene ble oppsamlet ved filtrering og vasket med 20 ml vann og 20 ml etyleter. De vaskede krystallene ble krystallisert på nytt fra varm etanol for å skaffe tilveie 1,16 g av tittelforbindelsen.

Smp.: 181-184°C

Elementæranalyse for C1QE15N5O3S

Beregnet (%) : C, 42,10; H, 5,30; N, 24,55

Funnet (%) : C, 41,87; H, 5,28; N, 24,59

Eksempel 2

Fremstilling av 6-(2 ,2-dimetyl-3-sulfamoyl-l-propoksy)-[1,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin

I 20 ml dimetylformamid ble det suspendert 0,64 g 60$ natriumhydrid i olje, etterfulgt av tilsetning av 1,56 g 3-hydroksy-2,2-dimetyl-l-propansulfonamid og blandingen ble omrørt under redusert trykk ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 1,24 g 6-klor[l,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin tilsatt og blandingen ble videre omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Etter tilsetning av 100 ml isvann, ble reaksjonsblandingen justert til pH 6 med lN-saltsyre og de resulterende krystallene ble oppsamlet ved filtrering og vasket med 20 ml vann og 20 ml etyleter. De vaskede krystallene ble krystallisert på nytt fra varm etanol for å skaffe tilveie 1,57 g av tittelforbindelsen.

Smp.: 194-197°C

Elementæranalyse for C12<H>19<N>5°3S"0>5 EtOH

Beregnet (#): C, 46,41; H, 6,59; N, 20,82

Funnet (£): C, 46,33; H, 6,68; N, 20,99

Eksempel 3

Fremstilling av 6-(2,2-dimetyl-3-sulfamoyl-l-propoksy )-7-metyl[1,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin

I 5 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 0,44 g 3-hydroksy-2,2-dimetyl-l-propansulfonamid , etterfulgt av tilsetning av 0,5 ml N,N-dimetylformamid dimetylacetal. Blandingen fikk anledning til å stå ved romtemperatur i 10 timer og etter dette ble den konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i 4 ml dimetylformamid, og etter tilsetning av 0,2 g 60$ natriumhydrid i olje ble oppløsningen omrørt under redusert trykk ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 0,37 g 6-klor-7-metyl[l,2,4]-traizol[l,5-b]pyridazin tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter tilsetning av 50 ml isvann og 30 ml lN-saltsyre ble reaksjonsblandingen tilbakestrømmet i 1 time og justert til pH 6 med natriumbikarbonat. De resulterende krystallene ble oppsamlet ved filtrering og krystallisert på nytt fra vandig metanol for å skaffe tilveie 0,12 g av tittelforbindelsen.

Smp.: 216-218'C

Elementæranalyse for C11H17N5O3S

Beregnet C, 44,14; H, 5,72; N, 23,39

Funnet C, 44,13; H, 5,74; N, 23,19

Eksempel 4

Fremstilling av 7,8-dimetyl-6-(2,2-dimetyl-3-sulfamoyl-l-propoksy)[l,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin

I 30 ml dimetylformamid ble det suspendert 1,38 g 60$ natriumhydrid i olje, etterfulgt av tilsetning av 2,51 g 3-hydroksy-2,2-dimetyl-l-propansulfonamid og blandingen ble omrørt under redusert trykk ved romtemperatur i 1 time. Til dette ble det tilsatt 2,56 g 6-klor-7,8-dimetyl[1,2,4]-triazolo[l,5-b]pyridazin tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter tilsetning av 100 ml isvann, ble reaksjonsblandingen justert til pH 6 med 5N-saltsyre og ekstrahert med 3 porsjoner etylacetat-tetrahydrofuran (2:1). Ekstraktet ble vasket med 20 ml mettet vandig oppløsning natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble deretter destillert av under redusert trykk og resten ble utsatt for silikagelkolonnekromatografi, elueringen ble gjennomført med diklormetan-metanol (30:1). Fraksjonene som inneholder den ønskede produktet ble oppsamlet og konsentrert for å skaffe tilveie 0,63 g av tittelforbindelsen.

Smp.: 175-177'C

Elementæranalyse for C12H19N5O3S

Beregnet (*): C, 45,99; H, 6,11; N, 22,35

Funnet C, 46,27; H, 6,14; N, 22,16

Eksempel 5

Fremstilling av 6-(2,2-dimetyl-3-sulfamoyl-l-propoksy)7-metyl[1,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin

I 20 ml dimetylformamid ble det suspendert 0,672 g 60$ natriumhydrid i olje, etterfulgt av tilsetning av 1,72 g 3-hydroksy-2,2-dimetyl-l-propansulfonamid og blandingen ble omrørt under redusert trykk ved romtemperatur i 1 time. Til dette ble det tilsatt 1,35 g 6-klor-7-metyl[1,2,4]tria-zolo[l,5-b]pyridazin og blandingen ble omrørt under en nitrogenatmosfære ved romtemperatur i 2 timer. Etter tilsetning av 70 ml isvann, ble reaksjonsblandingen justert til pH 6 med 5N-saltsyre og ekstrahert med 3 porsjoner etylacetat-tetrahydrofuran (2:1). Ekstraktet ble vasket med mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vandig magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble deretter destillert av under redusert trykk og resten ble utsatt for silikagelkolonnekromatografi, eluering ble gjennomført med diklormetan-etylacetat-metanol (10:10:1). Fraksjonene som inneholder det aktuelle produktet ble samlet og konsentrert, og 50 ml 5N-saltsyre ble tilsatt resten. Blandingen ble tilbake-strømmet i 30 minutter. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert under redusert trykk og resten ble fortynnet med vann og vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med 3 porsjoner etylacetat-tetrahydrofuran (1:1). Ekstraktet ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid en gang, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert på nytt fra varm metanol og skaffer tilveie 0,79 g av tittelforbindelsen .

Smp.: 189-192°C

Elementæranalyse for C13<H>21<N>503S-0,5EtOE

Beregnet C, 47,98; H, 6,90; N, 19,90

Funnet C, 47,44; H, 6,84; N, 19,93

Eksempel 6

Fremstilling av 6-(2,2-dimetyl-3-sulfamoyl-l-propoksy)7-metyl[1,2,4]trlazolo[l,5-b]pyridazin

Til en oppløsning med 1,38 g 3-(N,N-dimetylaminometylen)-aminosulfonyl-2,2-dietyl-l-propanol i 30 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 0,23 g 60$ natriumhydrid i olje og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Til denne reaksjonsblandingen ble det tilsatt 0,74 g 6-klor-7-metyl[1,2,4]-triazolo[l,5-b]pyridazin og blandingen ble tilbakestrømmet med omrøring i 1 time. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen justert til pH 6 med lN-saltsyre og ekstrahert med etylacetat-tetrahydrofuran (1:1). Ekstraktet ble vasket med vann og tørket og oppløsningsmidlet ble destillert av. Resten ble tilsatt 14 ml 6N-saltsyre og blandingen ble omrørt ved 110"C i 30 minutter. Etter avkjøling ble 100 ml vann tilsatt reaksjonsblandingen og de resulterende krystallene ble utvunnet ved filtrering og rekrystallisert fra metanol og skaffet tilveie 1,16 g av tittelforbindelsen.

Smp.: 208-209°C

Elementæranalyse for C13<H>21<N>5O3S

Beregnet {%) : C, 47,69; H, 6,46; N, 21,39

Funnet (%) : C, 47,46; H, 6,44; N, 21,59

Krystallisering på nytt av dette produktet fra varm etanol ga krystaller som inneholder etanol som oppnådd i eksempel 5.

Eksempel 7

Fremstilling av 6-(2,2-dimetyl-4-sulfamoyl-l-butoksy)7-metyl [1,2,4] triazolo[l ,5-"b]pyridazin

Ved å anvende 4-hydroksy-3,3-dimetyl-l-butansulfonamid og 6-klor-7-metyl[1,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin, ble samme reaksjon gjennomført som i eksempel 5 for å fremstille tittelforbindelsen.

Smp.: 214-215°C

Elementæranalyse for C12H19N5O3S

Beregnet (%) : C, 45,99; H, 6,11; N, 22,35

Funnet {%) : C, 45,80; E, 5,91; N, 22,56

NMR (d6-DMS0) S: 1,06 (6E, s), 1,80-1,95 (2H, m),

2,33 (3E, s), 2,97-3,09 (2E, m),

4,09 (2H, s), 6,75 (2E, s), 8,16

(1H, s), 8,38 (1H, s)

Eksempel 8

Fremstilling av 6-(2,2-dimetyl-5-sulfamoyl-l-pentyloksy)7-metyl[1,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin

Ved å anvende 5-hydroksy-4,4-dimetyl-l-pentansulfonamid og 6-klor-7-metyl[1,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin, ble samme reaksjon gjennomført som i eksempel 5 for å fremstille tittelforbindelsen.

Smp.: 171-172°C

Elementæranalyse for C13E21N5O3S

Beregnet (£): C, 47,69; E, 6,46; N, 21,39

Funnet (#): C, 47,45; E, 6,39; N, 21,18

NMR (CDCI3) 5: 1,05 (6H, s), 1,45-1,59 (2H, m),

1.66- 1,82 (2H, m), 2,33 (3H, s),

2,96 (2H, t, J=7,8 Hz), 4,08 (2H, s),

6,72 (2H, bs), 8,15 (1H, s), 8,37 (1H, s)

Eksempel 9

Fremstilling av 6-(2, 2-dimetyl-6-sulfamoyl-l-heksyloksy)-7-metyl[l,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin

Ved å anvende 6-hydroksy-5,5-dimetyl-l-heksansulfonamid og 6-klor-7-metyl[1,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin, ble samme reaksjon gjennomført som i eksempel 5 for å fremstille tittelforbindelsen.

Smp.: 161-163'C

Elementæranalyse for C14<H>23<N>5O3S

Beregnet (£): C, 49,25; H, 6,79; N, 20,51

Funnet (#): C, 48,99; H, 6,68; N, 20,74

NMR (d6-DMS0) S: 1,05 (6H, s), 1,38-1,60 (4H, m),

1.67- 1,98 (4H, m), 2,37 (3H, s),

3,15 (2H, t, J=7,8 Hz), 4,14 (2H, s),

4,77 (2H, bs), 7,78 (1H, s), 8,25 (1H, s)

Eksempel 10

Fremstilling av 6-(2,2-dietyl-6-sulfamoyl-l-heksyloksy )-7-metyl[1,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin

Ved å anvende 6-hydroksy-5,5-dietyl-l-heksansulfonamid og 6-klor-7-metyl[l,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin, ble samme reaksjon gjennomført som i eksempel 5 for å fremstille tittelforbindelsen.

Smp.: 132-133°C

Elementæranalyse for C16H27N5O3S

Beregnet {%) : C, 52,01; H, 7,37; N, 18,95

Funnet (*): C, 51,89; H, 7,10; N, 19,08

NMR (CDC13) S: 0,85 (6H, t, J=7,4 Hz), 1,35-1,55

(8H, m), 1,78-1,98 (2H, m), 3,13

(2H, t, J=8,0 Hz), 4,18 (2H, s),

4,76 (2H, bs), 7,77 (1H, s), 8,25

(1H, s)

Eksempel 11

Fremstilling av 6-(2,2-dietyl-5-sulfamoyl-l-pentyloksy)-7-metyl[1,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin

Ved å anvende 5-hydroksy-4,4-dietyl-l-pentansulfonamid og 6-klor-7-metyl[1,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin, ble samme reaksjon gjennomført som i eksempel 5 for å fremstille tittelforbindelsen.

Smp.: 157-158°C

NMR (CDCI3) S: 0,86 (6H, t, J=7,4 Hz), 1,46 (4H, q,

J=7,4 Hz), 1,48 (2H, t, J=7,6 Hz), 1,79-1,98 (2H, m), 2,36 (3H, s), 3,07

(2H, t, J=7,6 Hz), 4,21 (2H, s), 5,54

(2H, bs), 7,76 (1H, s), 8,24 (1H, s)

Eksempel 12

Fremstilling av 6-(2,2-dietyl-4-sulfamoyl-l-butoksy)-7-metyl[1,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin

Ved å anvende 4-(N,N-dimetylaminometylen)aminosulfonyl-2,2-dietyl-l-butanol og 6-klor-7-metyl[1,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin, ble samme reaksjon gjennomført som i eksempel 6 for å fremstille tittelforbindelsen.

Smp.: 148-149°C

Elementæranalyse-for C14<H>23N5O3S

Beregnet (%) : C, 49,25; H, 6,79; N, 20,51

Funnet (£): C, 48,99; H, 6,68; N, 20,24

NMR (d6-DMS0) §: 0,84 (6H, t, J=7,0 Hz), 1,42 (4H, q,

J=7,0 Hz), 1,76-1,91 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,89-3,03 (2H, m), 4,11 (2H, s), 6,77

(2H, bs), 8,15 (1H, s), 8,39 (1H, s)

Eksempel 13

Fremstilling av 6-(2,2-pentametylen-3-sulfamoyl-l-propoksy)-7-metyl[l,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin

Ved å anvende 3-(N,N-dimetylaminometylen)aminosulfonyl-2,2-pentametylen-l-propanol og 6-klor-7-metyl[1,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin, ble samme reaksjon gjennomført som i eksempel 6 for å fremstille tittelforbindelsen.

Smp.: 268-270°C

Elementæranalyse for C14<H>21<N>5O3S

Beregnet (#): C, 49,54; H, 6,24; N, 20,63

Funnet (#): C, 49,19; H, 6,22; N, 20,40

NMR (d6-DMS0) S: 1,28-1,89 (10H, m), 2,34 (3H, s),

3,34 (2H, s), 4,43 (2H, s), 6,94 (2H, bs), 8,16 (1H, s), 8,39 (1H, s)

Eksempel 14

Fremstilling av 6-(3,3-dimetyl-5-sulfamoyl-l-pentyloksy)-7-metyl[1,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin

Ved å anvende 5-(N,N-dimetylaminometylen)aminosulfonyl-3,3-dimetyl-l-pentanol og 6-klor-7-metyl[1,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin, ble samme reaksjon gjennomført som i eksempel 6 for å fremstille tittelforbindelsen.

Smp.: 143-144'C

Elementæranalyse for C13<H>21N5O3S

Beregnet (#): C, 47,69; H, 6,46; N, 21,39

Funnet (56): C, 47,50; H, 6,53; N, 21,13

NMR (d6-DMS0) S: 1,00 (6H, s), 1,66-1,89 (4H, m),

2,30 (3H, s), 2,94-3,10 (2H, m), 4,43

(2H, t, J=6,8 Hz), 6,77 (2H, bs),

8,16 (1H, s), 8,39 (1H, s)

Eksempel 15

Fremstilling av 6-(4,4-dimetyl-6-sulfamoyl-l-heksyloksy)-7-metyl[l,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin

Ved å anvende 6-(N,N-dimetylaminometylen)aminosulfonyl-4,4-dimetyl-l-heksanol og 6-klor-7-metyl[1,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin, ble samme reaksjon gjennomført som i eksempel 6 for å fremstille tittelforbindelsen.

Smp.: 154-155°C

Elementæranalyse for C14<H>23<N>5O3S

Beregnet (#): C, 49,25; H, 6,79; N, 20,51

Funnet (£): C, 48,98; H, 7,02; N, 20,86

NMR (d6-DMS0) S: 0,91 (6H, s), 1,29-1,46 (2H, m), 1,58-1,88 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,85-3,04

(2H, m), 4,35 (2H, t, J=6,3 Hz), 6,75

(2H, bs), 8,15 (1H, s), 8,37 (1H, s)

Eksempel 16

Fremstilling av 6-(2,2-pentametylen-4-sulfamoyl-l-butoksy)-7-metyl[l,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin

Ved å anvende 4-(N,N-dimetylaminometylen)aminosulfonyl-2,2-pentametylen-l-butanol og 6-klor-7-metyl[1,2,4]triazolo[l,5-b]pyrldazin, ble samme reaksjon gjennomført som i eksempel 6 for å fremstille tittelforbindelsen.

Smp.: 208-209°C

Elementæranalyse for C15H23N5O3<S>

Beregnet (%) : C, 50,97; H, 6,56; N, 19,81

Funnet (#): C, 51,24; H, 6,55; N, 19,58

NMR (d6-DMS0) S: 1,32-1,65 (10H, m), 1,86-2,03 (2H, m),

2,32 (3H, s), 2,90-3,04 (2H, m), 4,16

(2H, s), 6,75 (2H, bs), 8,14 (1H, s),

8,38 (1H, s)

Eksempel 17

Fremstilling av 6-(2-isopropyl-3-sulfamoyl-l-propoksy)-7-metyl[1,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin

Ved å anvende 3-(N,N-dimetylaminometylen)aminosulfonyl-2-isopropyl-l-propanol og 6-klor-7-metyl[1,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin, ble samme reaksjon gjennomført som i eksempel 6 for å fremstille tittelforbindelsen.

Smp.: 196-197°C

Elementæranalyse for C12E19N5O3S

Beregnet (%) : C, 45,99; H, 6,11; N, 22,35

Funnet (%) : C, 45,85; H, 6,18; N, 22,00

NMR (d6-DMSO) S: 0,97 (3H, d, J=6,8 Hz), 0,98

(3H, d, J=6,8 Hz), 1,98-2,19 (1H, m), 2,25-2,43 (1H, m), 2,31 (3H, s),

3,03-3,27 (2H, m), 4,40-4,59 (2H, m),

6,93 (2H, bs), 8,16 (1H, s), 8,39

(1H, s)

Eksempel 18

Fremstilling av 6-(2-etyl-2-metyl-3-sulfamoyl-l-propoksy)-7-metyl[1,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin

Ved å anvende 3-(N,N-dimetylaminometylen)aminosulfonyl-2-etyl-2-metyl-l-propanol og 6-klor-7-metyl[1,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin, ble samme reaksjon gjennomført som i eksempel 6 for å fremstille tittelforbindelsen.

Smp.: 189-190°C

Elementæranalyse for C^2H19<N>5°3S

Beregnet {%) : C, 45,99; H, 6,11; N, 22,35

Funnet (%) : C, 45,17; H, 6,18; N, 22,19

NMR (d6-DMS0) S: 0,90 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,20

(3H, s), 1,66 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,34

(3H, s), 3,22 (2H, d, J=3,6 Hz), 4,31

(2H, s), 6,93 (2H, bs), 8,16 (1H, s),

8,39 (1H, s)

Eksempel 19

Fremstilling av 6-(2 ,2-dietyl-3-sulfamoyl-l-propoksy )-2 ,7-dimetyl[1,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin

Ved å anvende 3-(N,N-dimetylaminometylen)aminosulfonyl-2,2-dietyl-l-propanol og 6-klor-2,7-dimetyl[1,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin, ble samme reaksjon gjennomført som i eksempel 6 for å fremstille tittelforbindelsen.

Smp.: 221-222°C

Elementæranalyse for C14<H>23N5O3S

Beregnet (#): C, 45,25; H, 6,79; N, 20,51

Funnet (56): C, 49,36; H, 6,56; N, 20,71

NMR (d6-DMS0) 5: 0,88 (6H, t, J=7,2 Hz), 1,62

(4H, q, J=7,2 Hz), 2,31 (3H, s),

2,49 (3H, s), 3,21 (2H, s),

4,31 (2H, s), 6,93 (2H, bs),

8,02 (1H, s)

Eksempel 20

Fremstilling av 2,7-dimetyl-6-(2,2-dimetyl-3-sulfamoyl-1-propoksy)[l,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin

Ved å anvende 3-(N,N-dimetylaminometylen)aminosulfonyl-2,2-dimetyl-l-propanol og 6-klor-2,7-dimetyl[1,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin, ble samme reaksjon gjennomført som i eksempel 6 for å fremstille tittelforbindelsen.

Smp.: 217-218°C

Elementæranalyse for Ci2E19<N>5°3s

Beregnet (%) : C, 45,99; H, 6,11; N, 22,35

Funnet (#): C, 46,02; H, 5,99; N, 22,36

Eksempel 21

Fremstilling av 6-(2-etyl-2-metyl-3-sulfamoyl-l-propoksy)[1,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin

Ved å anvende 3-(N,N-dimetylaminometylen)aminosulfonyl-2-etyl-2-metyl-l-propanol og 6-klor-2,7-dimetyl[1,2,4]triazo-lo[l,5-b]pyridazin, ble samme reaksjon gjennomført som i eksempel 6 for å fremstille tittelforbindelsen.

Smp.: 194-195°C

Elementæranalyse for C13H21N5O3S

Beregnet (56): C, 47,69; H, 6,46; N, 21,39

Funnet (56): C, 47,63; H, 6,32; N, 21,57

Eksempel 22

Fremstilling av 6-(2,2-dietyl-3-sulfamoyl-l-propoksy)-2,8-dimetyl[l,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin

Ved å anvende 3-(N,N-dimetylaminometylen)aminosulfonyl-2,2-dietyl-l-propanol og 6-klor-2,8-dimetyl[1,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin, ble samme reaksjon gjennomført som i eksempel 6 for å fremstille tittelforbindelsen.

Smp.: 159-160°C

Elementæranalyse for C14<H>23<N>5O3S

Beregnet C, 49,25; H, 6,79; N, 20,51

Funnet (£): C, 49,04; H, 6,65; N, 20,36

Eksempel 23

Fremstilling av 2,7-dimetyl-6-(2,2-pentametylen-4-sulfamoyl-1-butoksy)[1,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin

Ved å anvende 4-(N,N-dimetylaminometylen)aminosulfonyl-2,2-pentametylen-l-butanol og 6-klor-2,7-dimetyl[1,2,4]triazo-lo[l,5-b]pyridazin, ble samme reaksjon gjennomført som i eksempel 6 for å fremstille tittelforbindelsen.

Smp.: 204-205°C

Elementæranalyse for C16<H>25<N>5O3S

Beregnet (56): C, 52,30; H, 6,86; N, 19,65

Funnet (£): C, 52,45; H, 6,90; N, 18,78

Eksempel 24

Fremstilling av 6-(3-sulfamoyl-l-propoksy)[1,2,4]tria-zolo[l, 5-b]pyridazin

I 12 ml dimetylformamid ble det suspendert 0,48 g 60$ natriumhydrid i olje etterfulgt av tilsetning av 0,835 g 3-hydroksy-l-propansulfonamid og blandingen ble omrørt under redusert trykk ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 0,928 g 6-klorl[l,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin tilsatt og blandingen ble videre omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Etter tilsetning av 40 ml isvann ble reaksjonsblandingen justert til pH 6 med lN-saltsyre deretter mettet med natriumklorid. Det vandige laget ble ekstrahert med tetrahydrofuran og ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble deretter destillert av under redusert trykk og de resulterende krystallene ble skylt med etyleter. De vaskede krystallene ble krystallisert på nytt fra varm metanol for å skaffe tilveie 0,811 g av tittelforbindelsen.

Smp.: 145-147°C

Elementæranalyse for CgHnNsC^S

Beregnet C, 37,35; H, 4,31; N, 27,22

Funnet (#): C, 37,48; H, 4,33; N, 26,95

Eksempel 25

Fremstilling av 6-[3-(N,N-dimetylsulfamoyl-l-propoksy)-[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin

I 10 ml dimetylf ormamid ble det suspendert 0,252 g 6056 natriumhydrid i olje etterfulgt av tilsetning av 1,0 g N,N-dimetyl-3-hydroksypropan-l-sulfonamid og blandingen ble omrørt under redusert trykk ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 0,928 g 6-klorl[l,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin tilsatt og blandingen ble videre omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Etter tilsetning av 30 ml isvann ble reaksjonsblandingen justert til pH 4,0 med lN-saltsyre og de resulterende krystallene ble oppsamlet ved filtrering og krystallisert på nytt fra varm metanol for å skaffe tilveie 1,255 g av tittelforbindelsen.

Smp.: 151-153°C

Elementæranalyse for CiøH^NgOsS

Beregnet (%) : C, 42,10; H, 5,30; N, 24,55

Funnet C, 42,17; H, 5,21; N, 24,69

Eksempel 26

Fremstilling av 6-[3-(l-metyl-4-piperazinylsulfonyl)-l-propoksy][1,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin

I 10 ml dimetylformamid ble det suspendert 0,21 g 605é natriumhydrid i olje etterfulgt av tilsetning av 1,12 g 3-(l-metyl-4-piperazinylsulfonyl)-l-propanol og blandingen ble omrørt under redusert trykk ved romtemperatur i 75 minutter. Deretter ble 0,773 g 6-klorl[1,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin tilsatt og blandingen ble videre omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Etter tilsetning av 40 ml isvann ble reaksjonsblandingen mettet med natriumklorid. Det vandige laget ble ekstrahert med tetrahydrofuran og ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble deretter destillert av under redusert trykk og resten ble utsatt for silikagelkolonnekromatografi, og elueringen ble gjennomført med diklormetan-metanol (10:1). Fraksjonene som inneholder det ønskede produktet ble samlet og konsentrert for å skaffe tilveie 1,032 g av tittelforbindelsen.

Smp.: 140-141°C

Elementæranalyse for C13H20N5O3S

Beregnet (#): C, 45,87; H, 5,92; N, 24,69

Funnet (£): C, 45,67; H, 5,94; N, 24,90

Eksempel 27

Fremstilling av 6-(3-sulfamoyl-l-propyltio)[1,2,4]tria-zolo [1,5-b]pyridazin

I 20 ml metanol ble det oppløst 1,94 ml metyl 3-merkaptopro-pionat etterfulgt av tilsetning av 7,5 ml 2N natriummetoksid i metanol og 0,773 6-klor[l ,2,4]triazol[l,5-b]pyridazin. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Til resten ble det tilsatt etylacetat og de resulterende krystallene ble oppsamlet ved filtrering. I 20 ml tetrahydrofuran ble det suspendert krystaller etterfulgt av tilsetning av 0,997 g 3-jodpropan-l-sulfonamid og blandingen ble tilbakestrømmet i 2,5 timer. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk og resten ble behandlet med 20 ml isvann og justert til pH 4 med lN-saltsyre. De resulterende krystallene ble oppsamlet ved filtrering og krystallisert på nytt fra metanol og skaffer tilveie 0,856 g av tittelforbindelsen.

Smp.: 130-131°C

Elementæranalyse for C8H11<N>502S2

Beregnet (Sé): C, 35,15; E, 4,06; N, 25,62 Funnet (#): C, 35,17; E, 4,06; N, 25,55

Referanseeksempel 1

Fremstilling av etyl-4-klor-2,2-dimetylbutyrat

Til en oppløsning med 22,2 ml diisopropylamin i 150 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 93,6 ml 1,6 M n-butyllitium-heksan under omrøring ved -5 til 0°C og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78°C og 19,0 ml etylisobutyrat ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble deretter videre omrørt i 45 minutter, og etter dette ble en oppløsning med 11,9 ml l-brom-2-kloretan i 10 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 78°C i 1 time, og deretter ved romtemperatur i 2 timer. Etter at en overskuddsmengde av vandig oppløsning med overskudd av monoklorid var tilsatt, ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket (MgSC^) og oppløsningsmidlet ble destillert av. Til slutt ble resten fortynnet under redusert trykk for å skaffe tilveie 24,7 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

Kokepunkt 54-56° C/0,25 mmfTg

NMR (CDC13) S: 1,22 (6H, s), 1,26 (3H, t, J=7,0 Hz),

2,06 (2H, t, J=8,l Hz), 3,51 (2H, t,

J=8,l Hz), 4,14 (2H, q, J=7,0 Hz)

Referanseeksempel 2

Fremstilling av etyl-2,2-dimetyl-4-tiocyanobutyrat

I 100 ml dimetylformamid ble det oppløst 22,1 g etyl-4-klor-2,2-dimetylbutyrat og 14,5 g kaliumtiocyanat og oppløsningen ble omrørt ved 100°C i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble tømt i 500 ml vann og ekstrahert med etyleter. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket (MgSC^) og oppløsningsmidlet destillert av. Resten ble utsatt for vakuumdestillasjon for å skaffe tilveie 16,4 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

Kokepunkt 109-111°C/0,3 mmHg

NMR (CDCI3) S: 1,24 (6H, s), 1,27 (3H, t, J=7,2 Hz),

2,00-2,12 (2H, m), 2,86-2,97 (2H, m), 2,86-2,97 (2H, m), 4,15 (2H, q, J=7,2 Hz).

Referanseeksempel 3

Fremstilling av etyl-4-aminosulfonyl-2,2-dimetylbutyrat

I en blanding med 200 ml eddiksyre og 200 ml vann ble det oppløst 42,5 g etyl 2,2-dimetyl-4-tiocyanobutyrat og mens oppløsningen ble kraftig omrørt, ble klorgass boblet gjennom oppløsningen ved 10 til 15°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og etter dette ble den fortynnet med 500 ml vann og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket (MgSC^) og oppløsningsmidlet destillert av. Resten ble oppløst i diklormetan (250 ml) og ammoniakkgass boblet gjennom oppløsningen ved 10 til 15° C i 2 timer. Uoppløseligheter ble filtrert av og filtratet ble vasket med vann og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble deretter destillert av. Resten ble utsatt for silikagelkolonnekromatografi og elueringen ble gjennomført med heksan-etylacetat (3:1) for å skaffe tilveie 40,7 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

NMR (CDC13) S: 1,23 (6H, s), 1,26 (3H, t, J=7,2Hz),

2,00-2,13 (2H, m), 3,06-3,19 (2H, m),

4,14 (2E, q, J=7,2 Hz), 4,86 (2H, br)

Referanseeksempel 4

Fremstilling av 4-hydroksy-3,3-dimetyl-l-butansulfonamid

Mens en suspenpensjon av 0,35 g litiumaluminiumhydrid i 30 ml tetrahydrofuran ble omrørt med isavkjøling, ble en oppløsning med 1,5 g etyl-4-aminosulfonyl-2,2-dimetylbutyrat i 8 ml tetrahydrofuran dråpevis tilsatt. Etter fullføring av den dråpevise tilsetningen ble blandingen omrørt ved 0°C i 30 minutter, og deretter ved romtemperatur i 30 minutter. Til denne reaksjonsblandingen ble det tilsatt vandig tetrahydrofuran for dekomponering av overskudd litiumaluminiumhydrid og blandingen ble nøytralisert med 2 N-saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet ble destillert av. Resten ble utsatt for silikagelkolonnekromatografi og elueringen ble gjennomført med heksan-etylacetat (1:1) for å skaffe tilveie 0,94 g av tittelforbindelsen.

Smp.: 75-76°C

Elementæranalyse for C6H15NO3S

Beregnet {%) : C, 39,75; H, 8,34; N, 7,73

Funnet (%) : C, 39,80; H, 8,10; N, 7,92

Referanseeksempel 5

Fremstilling av 4-(N,N-dimetylaminometylen)aminosulfonyl-2,2-dimetyl-l-butanol

Til en suspensjon med 2,3 g 4-hydroksy-3,3-dimetyl-l-butansulfonamid i 40 ml toluen ble det tilsatt 1,59 g N,N-dimetylformamiddimetylacetal og blandingen ble omrørt ved 70°C i 40 minutter. Oppløsningsmidlet ble deretter destillert av og resten ble krystallisert på nytt fra etyleter for å skaffe tilveie 2,86 g av tittelforbindelsen.

NMR (CDCI3) 5: 0,91 (6H, s), 1,69-1,84 (2H, m),

1,94 (1H, t, J=4,8 Hz), 2,98-3,11

(2H, m), 3,05 (3H, s), 3,14 (3H, s),

3,34 (2H, d, J=4,8 Hz), 8,05 (1H, s)

Referanseeksempel 6

Fremstilling av 3-(N,N-dietylaminometylen)aminosulfonyl-2,2-dietyl-l-propanol

En blanding med 6,0 g 3-hydroksy-2,2-dimetyl-l-propansul-fonamid, 4,0 g N,N-3-dimetylformamiddimetylacetal og 60 ml toluen ble omrørt ved 100°C i 30 minutter. Oppløsningsmidlet ble deretter destillert av. Resten ble utsatt for silikagel-kolonnekromatograf i og elueringen ble gjennomført med etylacetat-kloroform-metanol (20:20:1) for å skaffe tilveie 6,4 g av tittelforbindelsen som fargeløs olje.

NMR (CDCI3) S: 0,84 (6H, t, J=7,4 Hz), 1,49 (4H, q,

J=7,4 Hz), 3,05 (4H, s), 3,15 (3H, s),

3,64 (2H, s), 8,05 (1H, s)

Referanseeksempel 7

Fremstilling av 3-(N,N-dimetylaminometylen)aminosulfonyl-2,2-pentametylen-l-propanol

Ved å anvende 3-hydroksy-2,2-pentametylen-l-propansulfonamid og N,N-dimetylformamiddimetylacetal, ble samme reaksjon som i referanseeksempel 5 gjennomført for å fremstille tittelforbindelsen .

NMR (CDCI3) 5: 1,36-1,73 (10H, m), 2,72 (1H, br),

3,05 (3H, s), 3,14 (2H, s), 3,15

(3H, s),3,72 (3H, s), 8,05 (1H, s)

Referanseeksempel 8

Fremstilling av 4-(N,N-dimetylaminometylen)aminosulfonyl-1-j od-2,2-dimetylbutan

En blanding av 5,5 g 4-hydroksy-3,3-dimetyl-l-butansulfon-amid, 3,98 g N,N-dimetylformamiddimetylacetal og 50 ml benzen ble omrørt ved 80°C i 1 time. Oppløsningsmidlet ble deretter destillert av og resten ble oppløst i 50 ml diklormetan. Selv om oppløsningen ble omrørt med isavkjøling, ble 6,6 ml vannfri trifluormetansulfonsyre tilsatt dråpevis. Etter fullføring av den dråpevise tilsetningen ble blandingen omrørt i 20 minutter, og på slutten av dette tidsrommet ble 4,7 ml 2,6-lutidin tilsatt og reaksjonen ble videre gjen-nomført ved 0°C i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket i rekkefølge med en vandig oppløsning av kaliumhydrogensulfat og tørket og oppløsningsmidlet ble destillert av. Den resulterende oljen ble oppløst i 100 ml aceton og etter at 13,5 g natriumjodid "ble tilsatt, og blandingen tilbakestrømmet med omrøring i 2 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket og oppløsningsmidlet ble destillert av. Resten ble utsatt for silikagelkolonnekromatografi og elueringen ble gjennomført med etylacetat-heksan (3:1). Fraksjonen som inneholder det aktuelle produktet ble samlet og konsentrert og resten ble krystallisert fra isopropyleter for å skaffe tilveie 8,44 g av tittelforbindelsen.

Smp.: 81-82"C

Elementæranalyse for CgHjglNgOgS

Beregnet (%) : C, 31,22 H, 5,53; N, 8,09

Funnet (56): C, 31,67; H, 5,68; N, 8,18

NMR (CDC13) 5: 1,07 (6H, s), 1,78-1,91 (2H, m),

2,92-3,04 (2H, m), 3,06 (3H, s),

3,12 (2H, s), 3,16 (3H, s),

8,05 (1H, s)

Referanseeksempel 9

Fremstilling av l-cyano-4-(N,N-dimetylaminometylen)aminosul-fonyl-2,2-dimetylbutan

En blanding av 1,85 g 4-(N,N-dimetylaminometylen)aminosulfo-nyl-l-jod-2,2-dimetylbutan, 0,49 g kaliumcyanid, 0,06 g 18-krone-6 og 30 ml dimetylsulfoksid ble omrørt ved 100° C i 14 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med 100 ml vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket (MgSC^) og oppløsningsmidlet ble destillert av. Resten ble utsatt for silikagel (70 g) kolonnekromatografi og elueringen ble gjennomført med etylacetat-heksan (9:1). Fraksjoner som inneholder den aktuelle forbindelsen ble samlet og konsentrert og resten ble krystallisert på nytt fra etyleter for å skaffe tilveie 1,11 g av tittelforbindelsen.

Smp.: 53-54° C

Elementæranalyse for C1QH19N3O2S

Beregnet C, 48,96; H, 7,81; N, 17,13

Funnet (56): C, 48,88; H, 7,82; N, 16,77

NMR (CDCI3) S: 1,10 (6H, s) 1,82-1,94 (2H, m)

2,27 (2H, s), 2,96-3,07 (2H, m),

3,05 (3H, s), 3,15 (3H, s), 8,04

(1H, s)

Referanseeksempel 10

Fremstilling av 5-aminosulfonyl-3,3-dimetylvalerat

En blanding av 0,49 g av cyanoforbindelsen som ble oppnådd i referanseeksempel 9 og 10 ml konsentrert saltsyre ble omrørt ved 120 til 130°C i 16 timer, ble deretter konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble oppløst i 12 ml metanol og etter at 4 dråper konsentrert svovelsyre var tilsatt, ble blandingen tilbakestrømmet i 14 timer. Metanol ble destillert av og resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet ble destillert av. Resten ble utsatt for silikagel (60 g) kolonnekromatografi og elueringen ble gjennomført med etylacetat-heksan (4:1) for å skaffe tilveie 0,35 g av tittelforbindelsen som en olje.

NMR (CDCI3) å: 1,05 (6H, s), 1,84-198 (2E, m),

2,25 (2H, s), 3,10-3,23 (2H, m),

3,68 (3E, s), 5,01 (2H, bs)

Referanseeksempel 11

Fremstilling av 5-(N,N-dimetylaminometylen)aminosulfonyl-3,3-dimetyl-l-pentanol

1 10 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 0,352 g av metyl-esteren som ble oppnådd i referanseeksempel 10 og mens oppløsningen ble omrørt under isavkjøling ble en suspensjon

med 0,101 g litiumaluminiumhydrid i 20 ml tetrahydrofuran dråpevis tilsatt. Blandingen ble videre omrørt ved samme temperatur i 40 minutter, og etter dette ble vandig tetrahydrofuran tilsatt. Blandingen ble deretter nøytralisert med 2 N-saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket (MgSC^) og oppløsningsmidlet ble destillert av. Resten ble oppløst i 8 ml toluen etterfulgt av tilsetningen av 0,24 g N,N-dimetylformamiddimetylacetal. Blandingen ble omrørt ved 80°C i 45 minutter, og etter dette ble oppløsningsmidlet destillert av. Resten ble utsatt for silikagel (60 g) kolonnekromatografi og eluering ble gjennomført med kloroform-metanol (20:1) for å skaffe tilveie 0,286 g av tittelforbindelsen som en olje.

Elementæranalyse for C10H22N2O3S

Beregnet (#): C, 47,97; H, 8,86; N, 11,19

Funnet (56): C, 47,71; H, 8,62; N, 11,44

NMR (CDCI3) å: 0,94 (6H, s), 1,52 (2E, t, J=7,2 Hz),

1,67-1,81 (3H, m), 2,94-3,06 (2H, m),

3,04 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,70

(2H, t, J=7,2 Hz), 8,03 (1H, s)

Referanseeksempel 12

Fremstilling av 5-(N,N-dimetylaminometylen)aminosulfonyl-l-j od-3,3-dimetylpentan

I 10 ml diklormetan ble det oppløst 0,25 g av 5-(N,N-dimetylaminometylen)aminosulfonyl-3,3-dimetyl-l-pentanol som oppnådd i referanseeksempel 11 og mens oppløsningen ble omrørt med isavkjøling ble 0,24 ml vannfri trifluormetansulfonsyre dråpevis tilsatt. Etter fullføring av den dråpevise tilsetningen ble blandingen omrørt ved samme temperatur i 20 minutter. Deretter ble 0,18 ml 2,6-lutidin tilsatt og blandingen ble videre omrørt i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med vann og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble vasket etterhverandre med en vandig oppløsning av kaliumhydrogensulfat og vann og tørket, og oppløsningsmidlet ble destillert av. Resten ble oppløst i 15 ml aceton etterfulgt av tilsetning av 0,5 g natriumjodid og blandingen ble tilbakestrømmet i 2 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet ble destillert av. Resten ble utsatt for silikagelkolonnekromatografi og elueringen ble gjennomført med etylacetat-heksan (4:1) for å skaffe tilveie 0,267 g av tittelforbindelsen.

Smp.: 105-106°C

Elementæranalyse for C^oH21IN2°2s

Beregnet C, 33,34 H, 5,88; N, 7,78

Funnet C, 33,57; H, 5,97; N, 8,09

Referanseeksempel 13

Fremstilling av l-cyano-5-(N,N-dimetylaminometylen)aminosul-fonyl-3,3-dimetylpentan

En blanding med 7,2 g 5-(N,N-dimetylaminometylen)aminosulfo-nyl-l-jod-3,3-dimetylpentan som ble oppnådd i referanseeksempel 12, 1,95 g kaliumcyanid, 0,26 g 18-krone-6 og 100 ml dimetylsulfoksid ble omrørt ved 90°C i 5 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med 300 ml vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket og oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk. Resten ble utsatt for silikagel (100 g) kolonnekromatografi og eluering ble gjennomført med etylacetat -kloroform (5:1). Fraksjonene som inneholder det aktuelle produktet ble samlet og konsentrert for å skaffe tilveie 4,23 g av tittelforbindelsen som fargeløs olje.

NMR (CDC13) S: 0,94 (6H, s), 1,57-1,80 (4H, m),

2,32 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,91-3,04

(2H, m), 3,05 (3H, s), 3,15 (3H, s),

8,05 (1H, s)

Referanseeksempel 14

Fremstilling av 6-aminosulfonyl-4,4-dimetylheksanoat

En blanding med 3,6 g l-cyano-5-(N,N-dimetylamino-metylen)-aminosulfonyl-3,3-dimetylpentan som ble oppnådd i referanseeksempel 13 og 30 ml konsentrert saltsyre ble omrørt ved 120 til 130°C i 10 timer, og på slutten av denne tiden ble den konsentrerte til tørrhet under redusert trykk. Resten ble oppløst i 50 ml metanol, etterfulgt av tilsetning av 0,3 ml konsentrert svovelsyre, og blandingen ble tilbakestrømmet i 6 timer. Metanol ble deretter destillert av og resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket og oppløsningsmidlet ble destillert av. Resten ble utsatt for silikagel (100 g) kolonnekromatografi og eluering ble gjennomført med etylacetat-heksan (2:1) for å skaffe tilveie 2,95 g av tittelforbindelsen som olje.

NMR (CDC13) S: 0,93 (6H, s), 1,54-1,85 (4H, m),

2,30 (2H, t, J=8,0 Hz), 3,10

(2H, d, J=8,0 Hz), 3,68 (3H, s),

4,89 (2H, bs)

Referanseeksempel 15

Fremstilling av 6-(N,N-dimetylaminometylen)aminosulfonyl-4,4-dimetyl-l-heksanol

I 20 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 3,3 g metyl-6-aminosulfonyl-4,4-dimetylheksanoat som ble oppnådd i referanseeksempel 14 og mens oppløsningen ble omrørt under isavkjøling, ble en suspensjon med 0,79 g litiumaluminiumhydrid i 100 ml tetrahydrofuran dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 40 minutter, og etter dette ble vandig tetrahydrofuran tilsatt. Blandingen ble deretter nøytralisert med 2N-saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket og oppløsningsmidlet destillert av. Resten ble oppløst i 50 ml toluen, etterfulgt av tilsetning av 1,85 ml N,N-dimetylformamiddimetylacetal, og blandingen ble omrørt ved 80°C i 1 time. Oppløsningsmidlet ble deretter destillert av. Resten ble gjenstand for silikagel (80 g) kolonnekromatografi og eluering gjennomført med kloroform-metanol (20:1) for å skaffe tilveie 3,15 g av tittelforbindelsen som olje.

NMR (CDC13) S: 0,90 (6H, s), 1,20-1,33 (2H, m),

1,46-1,78 (4H, m), 1,61 (1H, s),

2,98 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,05 (3H, s),

3,14 (3H, s), 3,62 (2H, t, J=6,4 Hz),

8,04 (1H, s)

Referanseeksempel 16

Fremstilling av etyl-5-brom-2,2-dimetylvalerat

Til en oppløsning med 28,7 ml diisopropylamin i 150 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 126 ml 1,6 M n-butyllitium-heksan under omrøring ved -5 til 0°C og blandingen ble videre omrørt i 30 minutter. Denne reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78°C og 26,7 ml etylisobutyrat ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time, etter dette ble 41,8 g 1,3-dibrompropan dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 1 time og deretter ved romtemperaur i 2 timer. Blandingen ble deretter tømt i en vandig oppløsning av ammoniumklorid og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket. Oppløsningsmidlet ble deretter destillert av og resten ble utsatt for vakuumdestillasjon for å skaffe tilveie 40,3 g av tittelforbindelsen som fargeløs olje.

Kokepunkt 76-78°C/0,27 mmEg

NMR (CDC13) 5: 1,19 (6H, s), 1,25 (3H, t, J=7,2 Hz),

1,31-1,60 (4H, m), 3,30-3,50 (2H, m),

4,12 (2H, q, J=7,2 Hz)

Referanseeksempel 17

Fremstilling av etyl-6-brom-2,2-dimetylheksanoat

Ved å anvende etylisobutyrat og 1,4-dibrombutan, ble samme reaksjon gjennomført som i referanseeksempel 16 for å fremstille tittelforbindelsen.

Kokepunkt 62-64°C/0,4 mmHg

NMR (CDCI3) S: 1,17 (6H, s), 1,25 (3H, t, J=7,2 Hz),

1,33-1,63 (4H, m), 3,33-3,50 (4H, m),

4,12 (2H, q, J=7,2 Hz)

Referanseeksempel 18

Fremstilling av etyl-4-klor-2,2-dietylbutyrat

Ved å anvende etyl-2-etylbutyrat og l-brom-2-kloretan, ble samme reaksjon gjennomført som i referanseeksempel 16 for å fremstille tittelforbindelsen.

Kokepunkt 69-72°C/0,3 mmHg

NMR (CDC13) S: 0,81 (6E, t, J-7,1 Hz), 1,26 (3H, t,

J=7,2 Hz), 1,61 (4H, q, J=7,2 Hz),

2,07 (2H, t, J=8,6 Hz), 3,45 (2H, t,

J=8,6 Hz), 4,15 (2H, q, J=7,l Hz)

Referanseeksempel 19

Fremstilling av etyl-5-brom-2,2-dietylvalerat

Ved å anvende etyl-2-etylbutyrat og 1,3-dibrompropan, ble samme reaksjon gjennomført som i referanseeksempel 16 for å fremstille tittelforbindelsen.

Kokepunkt 98-102°C/0,3 mmHg

NMR (CDCI3) S: 0,79 (6H, t, J=7,4 Hz), 1,25 (3H, t,

J=7,0 Hz), 1,51-1,86 (8H, m), 3,39

(2H, t, J=6,2 Hz), 4,14 (2H, q,

J=7,0 Hz)

Referanseeksempel 20

Fremstilling av etyl-6-brom-2,2-dietylheksanat

Ved å anvende etyl-2-etylbutyrat og 1,4-dibrombutan, ble samme reaksjon gjennomført som i referanseeksempel 16 for å fremstille tittelforbindelsen.

Kokepunkt 125-130"C/0,3 mmHg

NMR (CDCI3) S: 0,80 (6H, t, J=7,6 Hz), 1,27 (3H, t,

J=7,0 Hz), 1,49-1,78 (4H, m), 1,61

(4H, q, J=7,6 Hz), 2,90-3,02 (2H, m),

4,15 (2H, q, J=7,0 Hz)

Referanseeksempel 21

Fremstilling av etyl-2,2-dimetyl-5-tiocyanovalerat

I 120 ml dimetylf ormamid ble det oppløst 40,3 g av etyl-5-brom-2,2-dimetylvalerat som ble oppnådd i referanseeksempel 16 og 18,2 g kaliumtiocyanat og blandingen ble omrørt ved 85°C 1 5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter tømt i 500 ml vann og ekstrahert med etyleter og ekstraktet ble vasket med vann og tørket. Oppløsningsmidlet ble destillert av og resten ble utsatt for vakuumdestillasjon for å skaffe tilveie 35,7 g av tittelforbindelsen som olje.

Kokepunkt 116-118°C/0,3 mmHg

Referanseeksempel 22

Fremstilling av etyl-2,2-dimetyl-6-tiocyanoheksanoat

Ved å anvende etyl-6-brom-2,2-dimetylheksanoat som ble oppnådd i referanseeksempel 17 og kaliumtiocyanat, ble samme reaksjon gjennomført som i referanseeksempel 21 for å fremstille tittelforbindelsen.

Kokepunkt 123-125°C/0,4 mmHg

NMR (CDCI3) å: 1,17 (6H, s), 1,25 (3H, t, J=7,2 Hz),

1,33-1,65 (4H, m), 1,73-2,08 (2H, m),

2,94 (2H, t, J=7,2 Hz), 4,12 (2H, q,

J=7,2 Hz)

Referanseeksempel 23

Fremstilling av etyl-2 ,2-dietyl-4-tiocyanobutyrat

Ved å anvende etyl-4-klor-2,2-dietylbutyrat som ble oppnådd i referanseeksempel 18 og kaliumtiocyanat, ble samme reaksjon gjennomført som i referanseeksempel 21 for å fremstille tittelforbindelsen.

Kokepunkt 105-108"C/0,3 mmHg

NMR (CDC13) 5: 0,81 (3H, t, J=7,4 Hz), 0,83 (3H, t,

J=7,4 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,54-1,72 (4H, m), 2,00-2,13 (2H, m), 2,80-2,92 (2H, m), 4,17 (2H, q,

J=7,0 Hz)

Referanseeksempel 24

Fremstilling av etyl-2,2-dietyl-5-tiocyanovalerat

Ved å anvende etyl-5-brom-2,2-dietylvalerat som ble oppnådd i referanseeksempel 19 og kaliumtiocyanat, ble samme reaksjon gjennomført som i referanseeksempel 21 for å fremstille tittelforbindelsen.

Kokepunkt 125-130°C/0,3 mmHg

NMR (CDCI3) S: 0,80 (6H, t, J=7,6 Hz), 1,27 (3H, t,

J=7,0 Hz), 1,49-1,78 (4H, m), 1,61

(4H, q, J=7,6 Hz), 2,90-3,02 (2H, m),

4,15 (2H, q, J=7,0 Hz)

Referanseeksempel 25

Fremstilling av etyl-2,2-dietyl-6-tiocyanoheksanoat

Ved å anvende etyl-6-brom-2,2-dietylheksanoat som ble oppnådd i referanseeksempel 20 og kaliumtiocyanat, ble samme reaksjon gjennomført som i referanseeksempel 21 for å fremstille tittelforbindelsen.

Kokepunkt 145-148°C/0,3 mmHg

NMR (CDC13) 5: 0,78 (6H, t, J=7,6 Hz), 1,25 (3H, t,

J=7,0 Hz), 1,21-1,68 (8H, m), 1,82

(2H, m), 2,95 (2H, t, J=7,4 Hz),

4,14 (2H, q, J=7,0 Hz)

Referanseeksempel 26

Fremstilling av 5-aminosulfonyl-2,2-dimetylvalerat

I en blanding med 150 ml eddiksyre og 150 ml vann ble det oppløst 35,68 g etyl-2,2-dimetyl-5-tiocyanovalerat som ble oppnådd i referanseeksempel 21 og mens oppløsningen ble kraftig omrørt, ble klorgass boblet gjennom oppløsningen ved 10 til 15°C i 1,2 timer. Blandingen ble videre omrørt ved 0°C i 1 time, og på slutten av denne tiden ble den ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket og oppløsningsmidlet ble destillert av. Resten ble oppløst i 200 ml diklormetan og ammoniakkgass ble boblet gjennom oppløs-ningen ved 0°C i 40 minutter. Uoppløseligheter ble filtrert av og filtratet ble vasket med vann og tørket. Oppløsnings-midlet ble deretter destillert av. Resten ble utsatt for silikagel (150 g) kolonnekromatografi og elueringen ble gjennomført med etylacetat-heksan (1:1) for å skaffe tilveie 30 g av tittelforbindelsen.

NMR (CDCI3) S: 1,20 (6H, s), 1,26 (3H, t, J=7,4 Hz),

1,61-1,93 (4H, m), 3,11 (2H, t, J=7,0

Hz), 4,14 (2H, q, J=7,4 Hz), 4,88

(2H, bs)

Referanseeksempel 27

Fremstilling av etyl-6-aminosulfonyl-2,2-dimetylheksanoat

Ved å anvende etyl-2,2-dimetyl-6-tioheksanoat som ble oppnådd i referanseeksempel 20, ble samme reaksjon gjennomført som i referanseeksempel 26 for å fremstille tittelforbindelsen.

NMR (CDC13) S: 1,17 (6H, s), 1,25 (3E, t, J=7,2 Hz),

1,32-1,64 (4H, m), 1,85 (2H, t, J=7,6

Hz), 3,12 (2H, t, J=7,6 Hz), 4,12

(2H, q, J=7,2 Hz), 4,84 (2H, bs)

Referanseeksempel 28

Fremstilling av etyl-4-aminosulfonyl-2,2-dimetylbutyrat

Ved å anvende etyl-2,2-dietyl-4-tiocyanobutyrat som ble oppnådd i referanseeksempel 23, ble samme reaksjon gjennom-ført som i referanseeksempel 26 for å fremstille tittelforbindelsen .

Smp.: 93-94"C

Elementæranalyse for C^oH21N04s

Beregnet {%) : C, 47,79; H, 8,42; N, 5,57

Funnet (%) : C, 47,73; H, 8,44; N, 5,70

NMR (CDCI3) S: 0,83 (6H, t, J=7,4 Hz), 1,27 (3H, t,

J=7,0 Hz), 1,61 (4H, q, J=7,4 Hz), 2,03-2,16 (2H, m), 2,99-3,13 (2H, m),

4,17 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,84 (2H, bs)

Referanseeksempel 29

Fremstilling av etyl-5-aminosulfonyl-2,2-dietylvalerat

Ved å anvende etyl-2,2-dietyl-5-tiocyanovalerat som ble oppnådd i referanseeksempel 24, ble samme reaksjon gjennom-ført som i referanseeksempel 26 for å fremstille tittelforbindelsen.

Smp.: 66-67°C

Elementæranalyse for C11<H>23NO4S

Beregnet ($ >) : C, 49,79; H, 8,74; N, 5,28

Funnet (#): C, 49,43; H, 8,81; N, 5,18

NMR (CDC13) S: 0,79 (6E, t, J=7,4 Hz), 1,26 (3H, t,

J=7,2 Hz), 1,61 (4H, q, J=7,4 Hz), 1,66-1,85 (4H, m), 3,11 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,15 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,84 (2H, bs)

Referanseeksempel 30

Fremstilling av etyl-6-aminosulfonyl-2,2-dietylheksanoat

Ved å anvende etyl-2,2-dietylheksanoat som ble oppnådd i referanseeksempel 25, ble samme reaksjon gjennomført som i referanseeksempel 26 for å fremstille tittelforbindelsen.

NMR (CDCI3) S: 0,77 (6H, t, J=7,4 Hz), 1,25 (3H, t,

J=7,2 Hz), 1,19-1,40 (2H, m), 1,58

(4H, q, J=7,4 Hz), 1,49-1,69 (2H, m),

1,85 (2H, m), 3,12 (2H, m), 4,13

(2H, q, J=7,2 Hz), 4,71 (2H, bs)

Referanseeksempel 31

Fremstilling av 5-hydroksy-4,4-dimetyl-l-pentansulfonamid

En oppløsning med 7,1 g av etyl-5-aminosulfonyl-2,2-dimetyl-valerat som ble oppnådd i referanseeksempel 26 i 20 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt en suspensjon med 1,71 g litiumaluminiumhydrid i 100 ml tetrahydrofuran med isav-kjøling og omrøring. Etter fullføring av den dråpevise tilsetningen ble blandingen omrørt ved 0°C i 40 minutter og etter tilsetning av vandig tetrahydrofuran for dekomponering av overskudd litiumaluminiumhydrid, ble blandingen nøytrali-sert med 2N-saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet ble destillert av. Resten ble utsatt for silikagel (100 g) kolonnekromatografi og eluering ble gjennomført med heksan-etylacetat (4:1) for å skaffe tilveie 3,39 g av tittelforbindelsen som olje.

NMR (CDC13) S: 0,90 (6H, s), 1,35-1,50 (2H, m),

1.75- 1,97 (2H, m), 3,12 (2H, t, J=7,8

Hz), 3,35 (2H, s), 5,04 (2H, bs)

Referanseeksempel 32

Fremstilling av 6-hydroksy-5,5-dimetyl-l-heksansulfonamid

Ved å anvende etyl-6-aminosulfonyl-2,2-dimetylheksanoat som oppnådd i referanseeksempel 27, ble samme reaksjon som i referanseeksempel 31 gjennomført for å fremstille tittelforbindelsen .

NMR (CDCI3) S: 0,87 (6H, s), 1,21-1,54 (4H, m),

1.76- 1,94 (2H, m), 2,05 (1H, s),

3,16 (2H, t, J=8 Hz), 3,31 (2H, s),

5,13 (2H, bs)

Referanseeksempel 33

Fremstilling av 4-hydroksy-3,3-dietyl-l-butansulfonamid

Ved å anvende etyl-4-aminosulfonyl-2,2-dietylbutyrat som ble oppnådd 1 referanseeksempel 28, ble vesentlig samme reaksjon gjennomført som i referanseeksempel 31 for å fremstille tittelforbindelsen.

Smp.: 79-80°C

Elementæranalyse for CgH^gNC^S

Beregnet (£): C, 45,91; H, 9,15; N, 6,69

Funnet (56): C, 46,00; H, 9,20; N, 6,69

NMR (CDC13) S: 0,74 (6H, t, J=7,4 Hz), 1,58 (4H, q,

J=7,4 Hz), 1,50-1,66 (2H, m), 2,83-2,97

(2H, m), 3,11 (2H, s), 6,71 (2H, bs)

Referanseeksempel 34

Fremstilling av 5-hydroksy-4,4-dietyl-l-pentansulfonamid

Ved å anvende etyl-5-aminosulfonyl-2,2-dietylvalerat som ble oppnådd i referanseeksempel 29, ble samme reaksjon gjennom-ført som i referanseeksempel 31 for å fremstille tittelforbindelsen.

NMR (CDCI3) S: 0,79 (6H, t, J=7,6 Hz), 1,14-1,48

(6H, m), 1,70-1,89 (2H, m), 2,05 (1H, s), 3,12 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,39 (2H, s),

5,18 (2H, bs)

Referanseeksempel 35

Fremstilling av 6-hydroksy-5 ,5-dietyl-l-heksansulfonamid.

Ved å anvende etyl-6-aminosulfonyl-2,2-dietylheksanoat som ble oppnådd i referanseeksempel 30, ble samme reaksjon gjennomført som i referanseeksempel 31 for å fremstille tittelforbindelsen.

Smp.: 64-65°C

Elementæranalyse for C1QH23NO3S

Beregnet (%) : C, 50,60; H, 9,77; N, 5,90

Funnet (%) : C, 50,90; H, 9,58; N, 6,15

NMR (CDCI3) S: 0,78 (6H, t, J=7,2 Hz), 1,15-1,49 (4H, m),

1,23 (4H, q, J=7,2 Hz), 1,67 (1H, s),

1,85 (2H, m), 3,15 (2H, t, J=4,6 Hz),

3,35 (2H, s), 4,90 (2H, bs)

Referanseeksempel 36

Fremstilling av 4-(N,N-dimetylaminometylen)aminosulfonyl-2,2-dietyl-l-butanol

Til en oppløsning med 2,0 g av 4-hydroksy-3,3-dietyl-l-butansulfonamid som ble oppnådd i referanseeksempel 33 i 30 ml toluen ble det tilsatt 1,2 g N,N-dimetylformamiddimetyl-acetat og blandingen ble omrørt ved 90°C i 1 time. Oppløs-ningsmidlet ble deretter destillert av under redusert trykk. Resten ble gjenstand for silikagel (70 g) kolonnekromatografi og eluering gjennomført med etylacetat-kloroform-metanol (20:20:1) for å skaffe tilveie 2,43 g av tittelforbindelsen som olje.

NMR (CDCI3) S: 0,81 (6H, t, J=7,4 Hz), 1,15-1,38

(4H, m), 1,68-1,80 (2H, m), 1,96

(1H, bs), 2,96-3,07 (2H, m), 3,04

(3H, s), 3,14 (3H, s), 3,36 (2H, s),

8,05 (1H, s)

Referanseeksempel 37

Fremstilling av 5-(N,N-dimetylaminometylen)aminosulfonyl-2,2-dietyl-l-pentanol

Ved å anvende 5-hydroksy-4,4-dietyl-l-pentansulfonamid som ble oppnådd i referanseeksempel 34, ble samme reaksjon gjennomført som i referanseeksempel 36 for å fremstille tittelforbindelsen.

Smp.: 87-88°C

Elementæranalyse for C^2H26N2°3S

Beregnet (£): C, 51,77; E, 9,41; N, 10,06

Funnet C, 51,75; H, 9,47; N, 10,09

NMR (CDC13) S: 0,78 (6E, t, J=7,4 Ez), 1,18-1,41 6E, m),

1,64 (1E, s), 1,70-1,85 (2E, m), 2,99

(2E, t, J=7,6 Ez), 3,04 (3E, s), 3,14

(3H, s), 3,37 (2E, s), 8,04 (1E, s)

Referanseeksempel 38

Fremstilling av 2-isopropyl-l,3-propandiol

Til en suspensjon med 4,17 g av litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran ble det tilsatt 15 g dietylisopropylmalonat dråpevis med isavkjøling og omrøring. Etter fullføring av den dråpevise tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved 0°C i 30 minutter, og deretter ved romtemperatur i 1 time. Til denne blandingen ble det tilsatt vandig tetrahydrofuran for dekomponering av overskuddsmiddel. Blandingen ble deretter nøytralisert med 6N-saltsyre og uoppløseligheter ble filtrert av. Filtratet ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktet ble vasket med vann og tørket (MgSC^). Oppløsningsmidlet ble deretter destillert av under redusert trykk for å skaffe tilveie 7,47 g av tittelforbindelsen.

NMR (CDCI3) 5: 0,92 (3H, s), 0,95 (3E, s), 1,49-1,65

(1H, m), 1,66-1,86 (1H, m), 2,32 (2H, bs), 3,72-3,93 (4H, m)

Referanseeksempel 39

Fremstilling av 2-etyl-3-metyl-l,3-propandiol

Ved å anvende 2-etyl-2-metylmalonat ble samme reaksjon gjennomført som i referanseeksempel 38 for å fremstille tittelforbindelsen.

Kokepunkt: 78-81°C/0,3 mmHg

NMR (CDCI3) S: 0,81 (3H, s), 0,87 (3H, t, J=7,2 Hz),

1,38 (2H, q, J=7,2 Hz), 2,48 (2H, bs),

3,54 (4H, s)

Referanseeksempel 40

Fremstilling av 3-brom-2-isopropyl-l-propanol

I 150 ml diklormetan ble det oppløst 11,8 g av 2-isopropyl-1,3-propandiol som ble oppnådd i referanseeksempel 38, etterfulgt av tilsetning av 26 g trifenylfosfin. Deretter med isavkjøling ble 17,8 g N-bromsuksinimid tilsatt i små porsjoner. Denne reaksjonsblandingen ble omrørt under isavkjøling i 30 minutter, og deretter ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under redusert trykk. Resten var gjenstand for silikagel (100 g) kolonnekromatografi og eluering ble gjennomført med etylacetat-heksan (3:7) for å skaffe tilveie 11,87 g av tittelforbindelsen som fargeløs olje.

NMR (CDCI3) å: 0,94 (3H, s), 0,98 (3H, s), 1,40-1,69

(2H, m), 1,71-1,93 (1H, m), 3,61-3,92

(4H, m)

Referanseeksempel 41

Fremstilling av 3-brom-2-etyl-2-metyl-l-propanol

Ved å anvende 2-etyl-2-metyl-l,3-propandiol som "ble oppnådd i referanseeksempel 39, ble samme reaksjon gjennomført som i referanseeksempel 40 for å fremstille tittelforbindelsen.

NMR (CDCI3) 5: 0,87 (3H, t, J=7,4 Hz), 0,96 (3H, s),

1,40 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,53 (1H, bs),

3,40 (2H, s), 3,48 (2H, s)

Referanseeksempel 42

Fremstilling av 3-acetoksy-2-isopropyl-l-propantiocyanat

En blanding med 22 g 3-brom-2-isopropyl-l-propanol, 16,5 g kaliumtiocyanat og 100 ml dimetylformamid ble omrørt ved 100"C i 15 timer. Etter avkjøling ble 200 ml dietyleter og 200 ml vann tilsatt reaksjonsblandingen og det organiske laget ble separert. Det vandige laget ble ekstrahert med 150 ml dietylacetat og de organiske lagene ble kombinert, vasket med mettet vandig oppløsning natriumklorid og tørket. Oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk. Til resten ble det tilsatt 17,4 eddikanhydrid og 18,3 g pyridin og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter destillert av under redusert trykk. Resten ble gjenstand for silikagel (200 g) kolonnekro-matograf! og eluering gjennomført med etylacetat-heksan (1:5) for å skaffe tilveie 14,07 g av tittelforbindelsen som fargeløs olje.

NMR (CDCI3) S: 0,97 (3H, d, J=7,3 Hz), 1,01 (3H, d,

J=7,3 Hz), 1,84-2,05 (2H, m), 2,08

(3H, s), 2,97-3,24 (2H, m), 4,03-4,35

(2H, m)

Referanseeksempel 43

Fremstilling av 3-acetoksy-2-etyl-2-metyl-l-propantiocyanat

Ved å anvende 3-brom-2-etyl-2-metyl-l-propanol, ble fremgangsmåten i referanseeksempel 42 gjentatt på nytt for å skaffe tilveie tittelforbindelsen.

NMR (CDCI3) 5: 0,90 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,03 (3H, s),

1,46 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,09 (3H, s),

3,07 (2H, s), 3,94 (2H, s)

Referanseeksempel 44

Fremstilling av 3-acetoksy-2-isopropyl-l-propansulfonamid

I en blanding med 50 ml eddiksyre og 50 ml vann ble det oppløst 10 g 3-acetoksy-3-isopropyl-l-propantiocyanat og mens oppløsningen ble kraftig omrørt, ble klorgass boblet gjennom oppløsningen ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med diklormetan og ekstraktet ble vasket med vandig oppløsning av natriumklorid og tørket. Oppløsningsmid-let ble deretter destillert av under redusert trykk. Resten ble oppløst i 100 ml diklormetan, og under avkjøling ble ammoniakkgass boblet gjennom oppløsningen i 30 minutter, med en reaksjonstemperatur som ble kontrollert under 15°C. Etter at det utfelte ble filtrert av, ble filtratet konsentrert. Resten var gjenstand for silikagel (kolonnekromatografi) og eluering ble gjennomført med metanol-kloroform (1:20) for å skaffe tilveie 7,9 g av tittelforbindelsen som olje.

NMR (CDCI3) S: 0,96 (3H, d, J=6,8 Hz), 0,98 (3H, d,

J=6,8 Hz), 1,89-2,07 (1H, m), 2,08

(3H, s), 2,17-2,32 (1H, m), 3,11-3,19

(2H, m), 4,21-4,29 (2H, m), 4,87 (2H, bs)

Referanseeksempel 45

Fremstilling av 3-acetoksy-2-etyl-3-metyl-l-propansulfonamid

Ved å anvende 3-acetoksy-2-etyl-2-metyl-l-propantiocyanat, ble samme reaksjon gjennomført som i referanseeksempel 44 for å fremstille tittelforbindelsen.

NMR (CDCI3) S: 0,90 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,16 (3H, s),

1,57 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,09 (3H, s),

3,24 (2H, dd, J=2,5 Hz & 4,9 Hz),

4,08 (2H, s), 4,86 (2H, bs)

Referanseeksempel 46

Fremstilling av 3-hydroksy-2-isopropyl-l-propansulfonamid

I 50 ml metanol ble det oppløst 7,0 g 3-acetoksy-2-isopropyl-1-propansulfonamid og mens oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur, ble 6,5 g 28 w/w5é natriummetoksid tilsatt og reagert i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert til tørrhet. Resten ble gjenstand for silikagel (100 g) kolonnekromatografi og eluering ble gjennomført med kloroform-metanol (9:1) for å skaffe tilveie 4,4 g av tittelforbindelsen.

Smp.: 83-84<0>C

Elementæranalyse for C6<H>15NO3S

Beregnet (#): C, 39,67; H, 8,34; N, 7,73

Funnet (5é): C, 39,72; H, 8,36; N, 7,78

NMR (CDCI3) 5: 0,87 (3H, d, J=7,0 Hz), 0,87 (3H, d,

J=7,0 Hz), 1,79-2,09 (2H, m), 2,85-2,95

(2H, m), 3,43-3,59 (2H, m), 4,55 (1H, bs), 6,77 (2H, bs)

Referanseeksempel 47

Fremstilling av 3-hydroksy-2-etyl-2-metyl-l-propansulfonamid

Ved å anvende 3-acetoksy-2-etyl-2-metyl-l-propansulfonamid, ble samme reaksjon gjennomført som i referanseeksempel 46 for å fremstille tittelforbindelsen.

NMR (CDCI3) S: 0,90 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,07 (3H, s),

1,33-1,68 (2H, m), 2,71 (1H, bs), 3,22

(2H, q, J=7,4 HZ), 3,61 (2H, s), 5,13

(2H, bs)

Referanseeksempel 48

Fremstilling av etyl-l-(2-kloretyl)cykloheksanoat

Ved å anvende etylcykloheksanoat ble samme reaksjon gjennom-ført som i referanseeksempel 1 for å fremstille tittelforbindelsen .

Kokepunkt: 83-86°C/0 ,25 mmHg

NMR (CDCI3) S: 1,11-1,68 (8H, m), 1,27 (3H, t, J=7,2 Hz),

2,01 (2H, t, J=6,7 Hz), 4,16 (2H, q,

J=7,2 Hz)

Referanseeksempel 49

Fremstilling av etyl-l-(2-tiocyanoetyl)cykloheksanoat

Ved å anvende 1-(2-kloretyl )cykloheksanoat ble samme reaksjon gjennomført som i referanseeksempel 2 for å fremstille tittelforbindelsen.

Kokepunkt: 118-122°C/0,25 mmHg

NMR (CDC13) S: 1,29 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,14-1,66

(8H, m), 1,92-2,14 (4H, m), 2,80-2,90

(2H, m), 4,19 (2H, q, J=7,2 Hz)

Referanseeksempel 50

Fremstilling av etyl-l-(2-aminosulfonetyl)cykloheksanoat

Ved å anvende etyl-l-(2-tiocyanoetyl)cykloheksanoat ble samme reaksjon gjennomført som i referanseeksempel 3 for å fremstille tittelforbindelsen.

NMR (CDCI3) S: 1,27 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,16-1,71

(10H, m), 1,94-2,14 (2H, m), 2,98-3,13

(2H, m), 4,17 (2H, q, J=7,0 Hz),

4,69 (2H, bs)

Referanseeksempel 51

Fremstilling av 4-hydroksy-3,3-pentametylen-l-butansulfonamid

Ved å anvende l-(2-aminosulfonyletyl)-cykloheksanoat ble samme reaksjon gjennomført som i referanseeksempel 4 for å fremstille tittelforbindelsen.

NMR (CDCI3) S: 1,19-1,56 (10H, m), 1,82-1,97 (2H, m),

2,05 (1H, s), 3,06-3,22 (2H, m), 3,43

(2H, s), 5,27 (2H, bs)

Referanseeksempel 52

Fremstilling av 3-(N,N-dimetylaminometylen)aminosulfonyl-2-isopropyl-l-propanol

Ved å anvende 3-hydroksy-2-isopropyl-l-propansulfonamid ble samme reaksjon gjennomført som i referanseeksempel 5 for å fremstille tittelforbindelsen.

NMR (CDCI3) S: 0,91 (3E, d, J=6,6 Hz), 0,94 (3H, d,

J=6,6 Hz), 1,64 (1H, bs), 1,82-2,11

(2H, m), 3,04 (3H, s), 3,11 (2H, d,

J=6,6 Hz), 3,15 (3H, s), 3,63-3,93

(2H, m), 8,06 (1H, s)

Referanseeksempel 53

Fremstilling av 3-(N,N-dimetylaminometylen)aminosulfonyl-2-etyl-2-metyl-l-propanol

Ved å anvende 3-hydroksy-2-etyl-2-metyl-l-propansulfonamid ble samme reaksjon gjennomført som i referanseeksempel 5 for å fremstille tittelforbindelsen.

NMR (CDCI3) 5: 0,88 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,05 (3H, s),

1,32-1,73 (2H, m), 3,04 (2H, q, J=7,4

Hz), 3,05 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,56-3,69 (2H, m), 8,05 (1H, s)

Referanseeksempel 54

Fremstilling av 4-(N,N-dimetylaminometylen)aminosulfonyl-2,2-pentametylen-l-butanol

Ved å anvende 4-hydroksy-3,3-pentametylen-l-butansulfonamid ble samme reaksjon gjennomført som i referanseeksempel 5 for å fremstille tittelforbindelsen.

NMR (CDCI3) S: 1,22-1,54 (10H, m), 1,80-1,94 (4H, m),

3,05 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,41 (2H, s), 8,05 (1H, s)

Referanseeksempel 55

Fremstilling av N,N-dimetyl-3-hydroksypropan-l-sulfonamid

Ved å anvende 3-acetoksypropan-l-sulfonylklorid og dimetyl-aminhydroklorid, ble samme reaksjon gjennomført som i referanseeksempel 44 og 46 for å fremstille tittelforbindelsen.

NMR (CDCI3) S: 1,91 (1H, bs), 2,0-2,2 (2E, m),

2,89 (6H, s), 3,0-3,2 (2H, m),

3,7-3,9 (2H, m).

Referanseeksempel 56

Fremstilling av 3-(l-metyl-4-piperazinylsulfonyl)-l-propanol

Ved å anvende 3-acetoksypropan-l-sulfonylklorid og 1-metylpiperazin ble samme reaksjon gjennomført som i referanseeksempel 44 og 46 for å fremstille tittelforbindelsen.

Smp.: 90-93°C

Elementæranalyse for CgEig^C^S

Beregnet (#): C, 43,22; H, 8,16; N, 12,60

Funnet (%) : C, 43,01; E, 8,20; N, 12,53

Formulerlngseksempel 1

Ved å anvende 0,03 ml av en 10# vandig oppløsning av gelatin (3,0 mg som gelatin), en blanding av 10,0 mg av forbindelsen i eksempel 1, ble 60,0 mg laktose og 35,0 mg maisstivelse granulert ved passering gjennom en 1 mm-mesh sikt, tørket ved 40°C og siktet på nytt. De resulterende granulene ble blandet med 2,0 mg magnesiumstearat og blandingen ble press-støpt. De resulterende kjernetablettene ble sukkerbelagte med en vandig suspensjon som inneholder sukrose, titandioksid, talkum og gummiarabikum. De således belagte tablettene ble polert med bivoks for å skaffe tilveie en belagt tablett.

Formuleringseksempel 2

Ved å anvende 0,07 ml av en vandig oppløsning med oppløselig stivelse (7,0 mg som oppløselig stivelse), ble en blanding av forbindelsen fra eksempel 1 og 3,0 mg magnesiumstearat granulert, tørket og blandet med 70,0 g laktose og 50,0 mg maistivelse. Blandingen ble press-støpt for å skaffe tilveie en tablett.

Formuleringseksempel 3

Først ble 5,0 mg av forbindelsen oppnådd i eksempel 1 og 20,0 mg av natriumklorid oppløst i destillert vann og oppløsningen ble destillert med vann for å lage 2,0 ml. Oppløsningen ble filtrert og aseptisk fylt i en 2 ml-ampulle. Ampullen ble sterilisert og forseglet for å skaffe tilveie en injiserbar oppløsning.

Eksperiment

Resultatene fra farmakologiske tester av forbindelse (I) eller et salt derav ifølge oppfinnelsen er vist under.

(Effekt på plateaktiverende faktor (PAF)-indusert marsvin bronkokonstriksjon)

Hannlige Hartley-marsvin (vekt ca. 500 g) ble anvendt. Bronkokonstriks;]on indusert med PAF, 1 jjg/kg i.v., i marsvin ble målt ved å anvende metoden til Konzett-Roessler. Med marsvin immobilisert i dorsal stilling, ble trakiotomi gjennomført under uretan (1,5 g/kg i.v.) anestesi og trakea ble knyttet gjennom en kanyle til en respirator. Sidefor-greningen til den trakeale kanylen ble knyttet til en transduser (Modell 7020, Ugobasile). Med luftvolum pr. føding kontrollert ved 3-7 ml, ventillasjonsfrekvensen ved 70/min. og pulmonær belastningstrykk ved 10 cm HgO, ble volumet av overstrømsluft registrert på en rektigraf (Recte-Hori-8s, San-ei Sokki) gjennom transduseren. Etter administrering av gallamin (1 mg/kg i.v.), ble PAF, 1 pg/kg oppløst i fysiologisk saltvann administrert gjennom en jugulaer venekanyle og indusert bronkokonstriksjon ble registrert i 15 minutter. Medikamentet suspendert i en 5% oppløsning av gummiarabikum ble administrert oralt i en dose på 30 mg/kg eller 10 mg/kg i en time før PAF-behandling. Resultatene er presentert i tabell 1.

Det er åpenbart fra tabell 1 at forbindelse (I) eller et salt derav i oppfinnelsen har utmerket anti-PAF (plateaktiverende faktor) aktivitet. (Effekt på leukotrien C4 (LTC4)-indusert marsvinbronkokonstriksj on).

Hannlige Hartley-marsvin (kroppsvekt ca. 500 g) ble anvendt. Bronkokonstriks jon indusert med LTC4, 20 jjg/kg i. v. i marsvin ble målt ved å anvende metoden til Konzett-ROssler. Med marsvin immobilisert i dorsal stilling, ble trakeotomi gjennomført under uretan (1,5 g/kg i.v.) anestesi og trakea ble knyttet gjennom en kanyle til en respirator. Sidegrenen av den trakeale kanylen ble knyttet til en transduser (Modell 7020, TJgobasile). Med volumet av luft pr. føde kontrollert ved 3-7 ml, ventilasjonsfrekvens ved 70/min. og pulmonær belastningstrykk ved 10 cm H2O, ble volumet av overstrømsluft registrert på en rektigraf (Recte-Hori-8s, San-ei Sokki) gjennom transduseren. Etter administrering av gallamin (1 mg/kg i.v.), ble LTC4, 20 jjg/kg oppløst i fysiologisk saltvann administrert gjennom en jugular venekanyle og indusert bronkokonstriksjon ble registrert i 15 minutter. Medikamentet suspendert i en 5$ oppløsning av gummiarabikum ble administrert oralt en time før LTC4 behandlingen. Resultatene er presentert i tabell 2.

Det er åpenbart fra tabell 2 at forbindelse (I) eller et salt derav i oppfinnelsen har utmerket anti-LTC4 (leukotrien C4) aktivitet. (Effekt på endotelin-1 (ET-1)-indusert marsvin-bronkokonstriksjon).

Hannlige Hartley-marsvin (kroppsvekt ca. 500 g) ble anvendt. Bronkokonstriks jon indusert av ET-1, 5 jag/kg i. v. i marsvin ble målt ved å anvende metoden til Konzett-Rossler. Med marsvin immobilisert i dorsal stilling, ble trakeotomi gjennomført under uretan (1,5 g/kg i.v.) anestesi og trakea ble knyttet gjennom en kanyle til en respirator. Sidegrenen av den trakeale kanylen ble knyttet til en transduser (Modell 7020, Ugobasile). Med volumet av luft pr. føde kontrollert ved 3-7 ml, ventilasjonsfrekvens ved 70/min. og pulmonær belastningstrykk ved 10 cm H2O, ble volumet av overstrømsluft registrert på en rektigraf (Recte-Hori-8s, San-ei Sokki) gjennom transduseren. Etter administrering av gallamin (1 mg/kg i.v.), ble ET-1, 5 pg/kg oppløst i fysiologisk saltvann administrert gjennom en jugular venekanyle og indusert bronkokonstriksjon ble registrert i 15 minutter. Medikamentet suspendert i en 5% oppløsning av gummiarabikum ble administrert oralt en time før ET-1 behandlingen. Resultatene er presentert i tabell 3.

Det er åpenbart fra tabell 3 at forbindelse (I) eller et salt derav i oppfinnelsen har utmerket anti-ET-1 (endotelin-1) aktivitet.

Claims (16)

1. Forbindelse, karakterisert ved generell formel: der Ri står for et hydrogenatom, eller en laverealkylgruppe; R 2 og R3 står hver for et hydrogenatom eller en laveralkylgruppe; X står et oksygenatom eller S; Y står for en gruppe med formel: R<4> og R<5> er hver et hydrogenatom eller en laverealkylgruppe eller kan sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danne en C^Cycykloalkylring; R*> og R<7> står hver for et hydrogenatom, eller en laverealkylgruppe, eller R^ og R<7> kan sammen med et tilgrensende nitrogenatom danne en piperazin-ring; m står et helt tall fra 0 til 4; n står for et helt tall fra 0 til 4, eller et salt derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<*> står for et hydrogenatom eller en C^_3 alkylgruppe.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<2> og R<3> hhv. står for et hydrogenatom eller en <C>i_3 alkylgruppe.

4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y står for en gruppe med formel: R<4>' og R<5>' står uavhengig av hverandre for et hydrogenatom eller en C^_3 alkylgruppe eller en gruppe med formel:

5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R^ og R<7> hhv. står for et hydrogenatom eller en <c>l-3 alkylgruppe.

6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X står for et oksygenatom.

7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y for en gruppe med formel: (R<4>" og R**" står hhv. for et hydrogenatom eller en C^_3 alkylgruppe) eller en gruppe med formel:

8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R1, R2, R3, R4, R5, R<6> og R<7> står for et hydrogenatom eller en C^_3 alkylgruppe; X står for et oksygenatom; m er 1; og n er et helt tall fra 1 til 4.

9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5, R6 og R<7> står for et hydrogenatom; X står for et svovelatom; og m og n begge er 1.

10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 6-(2,2-dietyl-3-sulfamoyl-l-propoksy)-7-metyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin.

11. Antiastmatisk sammensetning, karakterisert ved at den inneholder forbindelsen ifølge krav 1.

12. Forbindelse, karakterisert ved generell formel: der W er halogen, C^- iq <a>rylsulfonyloksy eller C^_4 alkylsulfonyloksy; R<1>, R<2>, r<3>, x, Y, m og n er som definert i krav 1 eller et salt derav.

13. Antiastmatisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og en fysiologisk aksepterbar bærer.

14. Anti-PAF sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og en fysiologisk aksepterbar bærer.

15. Bronkokonstriksjonshemmer, karakterisert ved at den inneholder en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og en fysiologisk aksepterbar bærer.

16. Antiallergisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og en fysiologisk aksepterbar bærer.