LT3200B - Triazolopyridazine methodfor production thereof and use - Google Patents
Triazolopyridazine methodfor production thereof and use Download PDFInfo
- Publication number
- LT3200B LT3200B LTIP390A LTIP390A LT3200B LT 3200 B LT3200 B LT 3200B LT IP390 A LTIP390 A LT IP390A LT IP390 A LTIP390 A LT IP390A LT 3200 B LT3200 B LT 3200B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- group
- compound
- alkyl group
- hydrogen atom
- formula
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- CBHTTYDJRXOHHL-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-c]pyridazine Chemical compound N1=NC=CC2=C1N=NN2 CBHTTYDJRXOHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 183
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 84
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 57
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- -1 hydroxy, amino, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 83
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 78
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 71
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- OQGLMJWGJNCHNA-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-[(7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)oxymethyl]butane-1-sulfonamide Chemical compound C1=C(C)C(OCC(CC)(CC)CS(N)(=O)=O)=NN2N=CN=C21 OQGLMJWGJNCHNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- GCDVNJPFEJPITA-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-4-[(7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)oxymethyl]hexane-1-sulfonamide Chemical compound C1=C(C)C(OCC(CC)(CCCS(N)(=O)=O)CC)=NN2N=CN=C21 GCDVNJPFEJPITA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QRBCZOIEZLETND-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-5-[(7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)oxymethyl]heptane-1-sulfonamide Chemical compound C1=C(C)C(OCC(CC)(CCCCS(N)(=O)=O)CC)=NN2N=CN=C21 QRBCZOIEZLETND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 2
- AGTZPSPEBPBUFS-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-3-[(7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)oxymethyl]pentane-1-sulfonamide Chemical compound C1=C(C)C(OCC(CC)(CCS(N)(=O)=O)CC)=NN2N=CN=C21 AGTZPSPEBPBUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 abstract description 2
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 abstract description 2
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 abstract description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 80
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 79
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 64
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 23
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 17
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- XYGZNPKIOSSWBT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazine Chemical compound N1=C(Cl)C(C)=CC2=NC=NN21 XYGZNPKIOSSWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010006487 Bronchostenosis Diseases 0.000 description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 11
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 11
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 9
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 8
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 7
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 7
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical class [H]O* 0.000 description 5
- RGUOJYYIMVSCNC-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;2-methylpropanoic acid Chemical compound CN(C)C=O.CC(C)C(O)=O RGUOJYYIMVSCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N ethyl isobutyrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HLIDDDMWPWGYSH-UHFFFAOYSA-N triazolo[1,5-b]pyridazine Chemical compound N1=CC=CC2=CN=NN21 HLIDDDMWPWGYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 1-butanol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AKAGLBBCCXXHAA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazine Chemical compound N1=C(Cl)C=CC2=NC=NN21 AKAGLBBCCXXHAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 3
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MJGSLNIPTRPYJV-UHFFFAOYSA-N Ethyl 2-ethylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)CC MJGSLNIPTRPYJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- XAZHBYWCBFMIPF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-dimethyl-4-sulfamoylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)CCS(N)(=O)=O XAZHBYWCBFMIPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCOC(C)=O WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- WPRDNGVCJCGWLR-UHFFFAOYSA-N n'-[2-(hydroxymethyl)-2-methylbutyl]sulfonyl-n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound CCC(C)(CO)CS(=O)(=O)N=CN(C)C WPRDNGVCJCGWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AHCINVNYGQEPQV-UHFFFAOYSA-N n'-[2-ethyl-2-(hydroxymethyl)butyl]sulfonyl-n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound CCC(CC)(CO)CS(=O)(=O)N=CN(C)C AHCINVNYGQEPQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDYTXXKMDXBNMX-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-2-methylbutan-1-ol Chemical compound CCC(C)(CO)CBr GDYTXXKMDXBNMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGPBJZSTPQVIHZ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-(hydroxymethyl)butane-1-sulfonamide Chemical compound CCC(CC)(CO)CS(N)(=O)=O WGPBJZSTPQVIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXIJRVFUBSXRLL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylpropan-1-ol Chemical compound CN1CCN(S(=O)(=O)CCCO)CC1 LXIJRVFUBSXRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZZSYZOOVCPRKV-UHFFFAOYSA-N 3-chlorosulfonylpropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCS(Cl)(=O)=O ZZZSYZOOVCPRKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUIBHMKLKJNEQI-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethylpropane-1-sulfonamide Chemical compound OCC(C)(C)CS(N)(=O)=O LUIBHMKLKJNEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWSKLRVAQWDDGZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-n,n-dimethylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)CCCO LWSKLRVAQWDDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHTXIEQDICFTTP-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-1-iodo-3,3-dimethylhex-5-ene-1-sulfonamide Chemical compound CN(C)C=CCC(CC(I)S(=O)(=O)N)(C)C SHTXIEQDICFTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCUYQKGXCADVJO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazine Chemical compound C1=C(C)C(Cl)=NN2N=C(C)N=C21 DCUYQKGXCADVJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 2
- ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N cycloheptene Chemical compound C1CCC=CCC1 ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- CLYPRYYLHDRBSM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-diethyl-4-thiocyanatobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)(CC)CCSC#N CLYPRYYLHDRBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGXSCHLFGHUUGX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-diethyl-5-thiocyanatopentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)(CC)CCCSC#N MGXSCHLFGHUUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGSXDGGMXYGHPC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-diethyl-6-sulfamoylhexanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)(CC)CCCCS(N)(=O)=O KGSXDGGMXYGHPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIQCKUQOTBWCSM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-dimethyl-4-thiocyanatobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)CCSC#N WIQCKUQOTBWCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMMFNAZVLWTIRM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-dimethyl-5-sulfamoylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)CCCS(N)(=O)=O XMMFNAZVLWTIRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLVUPGOPGQYWBY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-dimethyl-5-thiocyanatopentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)CCCSC#N OLVUPGOPGQYWBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHCUJDUBEQNXJR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-dimethyl-6-sulfamoylhexanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)CCCCS(N)(=O)=O UHCUJDUBEQNXJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTPXZPHIALBTDR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-2,2-dimethylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)CCCl NTPXZPHIALBTDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTOZJVIKYIUYOQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-2,2-dimethylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)CCCBr WTOZJVIKYIUYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVYKRGPWUCIFKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-bromo-2,2-diethylhexanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)(CC)CCCCBr MVYKRGPWUCIFKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- CETPHCSJWJXZCR-UHFFFAOYSA-N n'-(4-iodo-3,3-dimethylbutyl)sulfonyl-n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound CN(C)C=NS(=O)(=O)CCC(C)(C)CI CETPHCSJWJXZCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKTASEIEDLZGKM-UHFFFAOYSA-N n'-(5-hydroxy-3,3-dimethylpentyl)sulfonyl-n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound CN(C)C=NS(=O)(=O)CCC(C)(C)CCO FKTASEIEDLZGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCTFMRJYJCFYCN-UHFFFAOYSA-N n'-(6-hydroxy-3,3-dimethylhexyl)sulfonyl-n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound CN(C)C=NS(=O)(=O)CCC(C)(C)CCCO CCTFMRJYJCFYCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADNSKMGTKBPBAD-UHFFFAOYSA-N n'-[3-ethyl-3-(hydroxymethyl)pentyl]sulfonyl-n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound CCC(CC)(CO)CCS(=O)(=O)N=CN(C)C ADNSKMGTKBPBAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUHMAFUXBPUKH-UHFFFAOYSA-N 1-butylsulfanylhexane Chemical compound CCCCCCSCCCC YZUHMAFUXBPUKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYKGFNRSXDTTTN-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2,2-dimethylbutane-1-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C(C(CC)(C)C)O IYKGFNRSXDTTTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIFIWICGZQBEW-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2,2-dimethylbutane Chemical compound CCC(C)(C)CI XGIFIWICGZQBEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULJMBTIWHIEYSC-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-([1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yloxy)propane-1-sulfonamide Chemical compound N1=C(OCC(C)(C)CS(N)(=O)=O)C=CC2=NC=NN21 ULJMBTIWHIEYSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBCWPDFQUVEFSB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)C(C)CS(N)(=O)=O MBCWPDFQUVEFSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTLIQBKDQYPLFA-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)C(CO)CBr NTLIQBKDQYPLFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMVIUWDCFMNKKW-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-3-methylbutane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)C(CO)CS(N)(=O)=O WMVIUWDCFMNKKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNNMIBXMLYBKCC-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)oxymethyl]-2-ethylbutane-1-sulfonamide Chemical compound C1=C(C)C(OCC(CC)(CC)CS(N)(=O)=O)=NN2N=C(C)N=C21 VNNMIBXMLYBKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMBMMGHTBUQJB-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)oxymethyl]-2-methylbutane-1-sulfonamide Chemical compound C1=C(C)C(OCC(C)(CC)CS(N)(=O)=O)=NN2N=C(C)N=C21 NAMBMMGHTBUQJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGMZSVUUNSGEQP-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,8-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)oxymethyl]-2-ethylbutane-1-sulfonamide Chemical compound N1=C(OCC(CC)(CC)CS(N)(=O)=O)C=C(C)C2=NC(C)=NN21 PGMZSVUUNSGEQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGWZIYHJLGRBHG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)oxymethyl]cyclohexyl]ethanesulfonamide Chemical compound CC1=CC2=NC=NN2N=C1OCC1(CCS(N)(=O)=O)CCCCC1 NGWZIYHJLGRBHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBIBUTBKGQIKLI-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-([1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yloxymethyl)butane-1-sulfonamide Chemical compound N1=C(OCC(CC)(CC)CS(N)(=O)=O)C=CC2=NC=NN21 QBIBUTBKGQIKLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGAFKQWRXQJXJD-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-methylpropanedioic acid Chemical compound CCC(C)(C(O)=O)C(O)=O OGAFKQWRXQJXJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNALLUHBMZUXHQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-4-[(7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)oxy]butane-1-sulfonamide Chemical compound N1=C(OCC(C)(C)CCS(N)(=O)=O)C(C)=CC2=NC=NN21 LNALLUHBMZUXHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLDPLIHLLPHEJQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-5-[(7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)oxy]pentane-1-sulfonamide Chemical compound N1=C(OCCC(C)(C)CCS(N)(=O)=O)C(C)=CC2=NC=NN21 JLDPLIHLLPHEJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKDMDEHXQBJYID-UHFFFAOYSA-N 3-([1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yloxy)propane-1-sulfonamide Chemical compound N1=C(OCCCS(=O)(=O)N)C=CC2=NC=NN21 YKDMDEHXQBJYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKLLYAXWBEPEC-UHFFFAOYSA-N 3-([1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-ylsulfanyl)propane-1-sulfonamide Chemical compound N1=C(SCCCS(=O)(=O)N)C=CC2=NC=NN21 XUKLLYAXWBEPEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJECKACUXLGNIS-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)oxy]-2,2-dimethylpropane-1-sulfonamide Chemical compound C1=C(C)C(OCC(C)(C)CS(N)(=O)=O)=NN2N=C(C)N=C21 GJECKACUXLGNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRCWEOUPZLIZAX-UHFFFAOYSA-N 3-[(7,8-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)oxy]-2,2-dimethylpropane-1-sulfonamide Chemical compound N1=C(OCC(C)(C)CS(N)(=O)=O)C(C)=C(C)C2=NC=NN21 IRCWEOUPZLIZAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORNYETJHEUFCBK-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-3-(hydroxymethyl)pentane-1-sulfonamide Chemical compound CCC(CC)(CO)CCS(N)(=O)=O ORNYETJHEUFCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTQKQHPGIPKOEJ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropane-1-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CCCO MTQKQHPGIPKOEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCLHUXMDFGJAMI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-[(7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)oxymethyl]butane-1-sulfonamide Chemical compound C1=C(C)C(OCC(C(C)C)CS(N)(=O)=O)=NN2N=CN=C21 KCLHUXMDFGJAMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNVUIUSVAKHBGU-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-5-[(7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)oxy]pentane-1-sulfonamide Chemical compound N1=C(OCC(C)(C)CCCS(N)(=O)=O)C(C)=CC2=NC=NN21 QNVUIUSVAKHBGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFDDWSACWVHMRY-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-1-hydroxy-2,2-dimethylbut-3-ene-1-sulfonamide Chemical compound CN(C)C=CC(C)(C)C(O)S(N)(=O)=O DFDDWSACWVHMRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJIXLGWJAFSIBQ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-1-hydroxy-2-propan-2-ylbut-3-ene-1-sulfonamide Chemical compound CN(C)C=CC(C(O)S(=O)(=O)N)C(C)C YJIXLGWJAFSIBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWWAXSGHPQSIU-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3,3-dimethylbutane-1-sulfonamide Chemical compound OCC(C)(C)CCS(N)(=O)=O UYWWAXSGHPQSIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVMWXBCLQVGKOW-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-6-[(7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)oxy]hexane-1-sulfonamide Chemical compound N1=C(OCC(C)(C)CCCCS(N)(=O)=O)C(C)=CC2=NC=NN21 WVMWXBCLQVGKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKWUBEFDPBQWDI-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-1-hydroxy-3,3-dimethylhex-5-ene-1-sulfonamide Chemical compound CN(C)C=CCC(CC(O)S(=O)(=O)N)(C)C RKWUBEFDPBQWDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXMBAQJRNUNDKN-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylpropoxy]-[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazine Chemical compound C1CN(C)CCN1S(=O)(=O)CCCOC1=NN2N=CN=C2C=C1 AXMBAQJRNUNDKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPARRKRIUJJLRT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,8-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NN2N=C(C)N=C21 MPARRKRIUJJLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGOLMWHEBKMOLM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7,8-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazine Chemical compound N1=C(Cl)C(C)=C(C)C2=NC=NN21 HGOLMWHEBKMOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- GSGDAROOKLHPTF-UHFFFAOYSA-N [1-[(7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)oxymethyl]cyclohexyl]methanesulfonamide Chemical compound CC1=CC2=NC=NN2N=C1OCC1(CS(N)(=O)=O)CCCCC1 GSGDAROOKLHPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVOPCODQLDGWTN-UHFFFAOYSA-N [3-methyl-2-(sulfamoylmethyl)butyl] acetate Chemical compound NS(=O)(=O)CC(C(C)C)COC(C)=O AVOPCODQLDGWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYGYSIDIKIGPJA-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O HYGYSIDIKIGPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N cyclobutene Chemical compound C1CC=C1 CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- OOXWYYGXTJLWHA-UHFFFAOYSA-N cyclopropene Chemical compound C1C=C1 OOXWYYGXTJLWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- LHUZAYREVYDAGJ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.ClCCl.CCOC(C)=O LHUZAYREVYDAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYQFBFWERHXONI-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-propan-2-ylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)C)C(=O)OCC BYQFBFWERHXONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- MRRAHLKYAUYJSP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-diethyl-4-sulfamoylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)(CC)CCS(N)(=O)=O MRRAHLKYAUYJSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPBAKCQVYAQSIY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-diethyl-5-sulfamoylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)(CC)CCCS(N)(=O)=O RPBAKCQVYAQSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYYBMZHORYWQJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-diethylhexanoate Chemical compound CCCCC(CC)(CC)C(=O)OCC VYYBMZHORYWQJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEEAZXVXSQTHKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-dimethyl-6-thiocyanatohexanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)CCCCSC#N DEEAZXVXSQTHKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCGZFIJEOYGCET-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-2,2-diethylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)(CC)CCCl PCGZFIJEOYGCET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMAZIMLFBCWMQH-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-2,2-diethylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)(CC)CCCBr PMAZIMLFBCWMQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSQGAUJUODHNIM-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-bromo-2,2-dimethylhexanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)CCCCBr CSQGAUJUODHNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJOYCHKVKWDMEA-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexanecarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCCC1 JJOYCHKVKWDMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical class NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M metam-sodium Chemical compound [Na+].CNC([S-])=S AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- SNWKNPMDQONHKK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)S SNWKNPMDQONHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZRMVCLAVARYHQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3,3-dimethyl-5-sulfamoylpentanoate Chemical compound COC(=O)CC(C)(C)CCS(N)(=O)=O KZRMVCLAVARYHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PANOIGLFBJVSMZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4,4-dimethyl-6-sulfamoylhexanoate Chemical compound COC(=O)CCC(C)(C)CCS(N)(=O)=O PANOIGLFBJVSMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- XKQIUMINCFAXLJ-UHFFFAOYSA-N n'-[4-ethyl-4-(hydroxymethyl)hexyl]sulfonyl-n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound CCC(CC)(CO)CCCS(=O)(=O)N=CN(C)C XKQIUMINCFAXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTHXYOOTQWASQF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-([1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yloxy)propane-1-sulfonamide Chemical compound N1=C(OCCCS(=O)(=O)N(C)C)C=CC2=NC=NN21 JTHXYOOTQWASQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REPVNSJSTLRQEQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylacetamide;n,n-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C(C)=O REPVNSJSTLRQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- CNUIZSGSHCFGFC-UHFFFAOYSA-N o-ethyl 5,5-dimethylhexanethioate Chemical compound CCOC(=S)CCCC(C)(C)C CNUIZSGSHCFGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Description
Šis išradimas skirtas triazolopiridazino dariniams ir jų druskoms, jų pagaminimui, tarpiniams produktams ir farmaciniams mišiniams. Šio išradimo triazolopiridazino darinys ir jo druska turi antialergin/, antiuždegimin/ bei anti-PAF (trombocitų aktyvavimo faktorius) poveikius ir jų slopinančio poveikio bronchų spazmams ir bronchostenozei dėka gali būti naudojami kaip efektyvūs antiastminiai agentai.
Nors pastaruoju metu sintezuota daugybė triazolopiridazino junginių, skirtų naudoti kaip vaistus prieš /vairias ligas, JAV patente Nr. 3 915 968 atskleidžia jungin/, turint/ formulę
R' kur R ir R3 nepriklausomai reiškia vandenilio atomą arba žemesnio alkilo grupę (mažiausiai vienas iš R ir
R3 yra žemesnis alkilas) ; R1 ir R2, paimti kartu su azoto atomu, reiškia heterociklinę grupę, pasirinktą iš pirolidino, piperidino, piperazino ir morfolino arba jų druskų;
JAV patentas Nr. 4 136 182 atskleidžia jungin/, turint/ formulę
R kur R reiškia vandenilį, fenilą arba žemesnį alkilkarbonilaminą; R reiškia morfoliną arba piperidiną; R reiškia vandenilį arba žemesnį alkilą; tačiau su . · 2 sąlyga, kad mažiausiai vienas iš R ir R yra ne vandenilis ir kad, kai R yra fenilas, R1 reiškia morfoliną ir R reiškia žemesnį alkilą arba jo druską; EP-A Nr. 0248413 aprašo junginį pagal formulę
arba jo druską, pažymėdami, kad atitinkami junginiai skirti naudoti kaip bronchus plečianti priemonė, efektyvi bronchų spazmų palengvinimui.
Nors dabar komerciškai turima didelė įvairovė antiastminių vaistų, nė vienas nėra patenkinamas savo ilgo veikimo, saugumo ir kitomis savybėmis. Todėl reikia atskleisti naują junginį, kuris rodo didesnį antialerginį, antiuždegiminį ir anti-PAF poveikį ir kuris yra puikus antiastminis vaistas su ilgo veikimo, saugumo ir kitomis savybėmis.
Šio darbo autoriai tyrė [ 1, 2, 4] triazolo[ 1, 5b] piridazino junginių cheminę modifikaciją 6-toje pozicijoje ir rado, kad nauja [ 1, 2, 4] triazolo[ 1, 5b]piridazino junginių seka, struktūriškai skirtinga nuo aukščiau paminėtų žinomų junginių, nelauktai parodė stiprų antialerginį, antiuždegiminį ir anti-PAF poveikį ir puikų ilgą veikimą bei saugumą. Jie taip pat rado, kad šie junginiai slopina bronchų spazmus ir bronchostenozę ir tuo būdu gali būti naudojami kaip efektyvūs antiastminiai agentai. Remiantis šiais faktais šis išradimas ir buvo atliktas.
Ir taip, šis išradimas pateikia (1) bendros I formulės junginį:
kur R1 reiškia. vandenilio atomą, pasirinktinai pakeistą žemesnio alkilo grupę arba halogeno atomą; R2 ir R3 kiekvienas reiškia vandenilio atomą arba pasirinktinai pakeistą žemesnio alkilo grupę arba R2 ir R3 gali, paėmus kartu su gretima -C=C- grupe, sudaryti 5-7 narių žiedą; X reiškia deguonies atomą arba S(O)p (p reiškia sveiką skaičių nuo 0 iki 2) Y reiškia formulės grupę (R4 ir R5 kiekvienas yra vandenilio atomas arba pasirinktinai pakeista žemesnio alkilo grupė) arba dvivalentę grupę, išvestą iš pasirinktinai pakeisto 37- nario homociklinio arba heterociklinio žiedo; R6 ir R7 kiekvienas reiškia vandenilio atomą pasirinktinai pakeistą žemesnio alkilo grupę, pasirinktinai pakeistą cikloalkilo grupę arba pasirinktinai pakeistą arilo grupę, arba R6 ir R7 gali, paimti kartu su gretimu azoto atomu, sudaryti pasirinktinai pakeistą azotą turinčią heterociklinę grupę; m reiškia sveiką skaičių nuo 0 iki 4; arba jo druską.
(2) aukščiau aprašyto 1 punkte junginio gavimo būdą, kuris susideda iš junginio, turinčio II formulę:
:ii);
* 12 3 kurioje Z reiškia reaktyvią grupę; R , R ir R yra tokie kaip apibrėžta aukščiau, arba jo druskos, reakcijos su III formulės junginiu:
R* s
Z2X - <CH > - Y - <CH > - SO 2 1Ύ1 2 n 2 (III), i
kurioje Z reiškia grupę, atskylančią veikiant su Z , X, 6 7
Y, R ,R , m ir n yra tokie, kaip apibrėžta aukščiau, arba jo druska, (3) aukščiau 1 punkte aprašyto junginio gavimo būdas, kuris susideda iš junginio, turinčio IV formulę '5
(IV)
12 3 kurioje Z , R , R , R ir X yra tokie, kaip apibrėžti aukščiau, arba jo druskos, reakcijos su V formulės
Rtf\
Z - CCH > - Y - «2Η > 2 rn a ?/ (V) kurioje Z1, Y, R6 ir R7, m ir n yra tokie, kaip apibrėžti aukščiau, junginiu arba jo druska, (4) junginio, aprašyto aukščiau 1 punkte, gavimo būdas, kuris susideda iš VI bendros formulės
CCH > - Y - CCH > - SO W 2 m 2 n 2 (VI), kurioje W reiškia atskylančią grupę; R1, R2, R3, X, Y, m ir n yra tokie, kaip apibrėžta aukščiau, junginio arba jo druskos reakcijos su VII bendros formulės
Rtf\
HN
R?2 (VII) ,
7 kurioje R ir R yra tokie, kaip apibrėžta aukščiau, junginiu arba jo druska, (5) antiastminis mišinys, charakterizuojamas tuo, kad į jo sudėtį įeina I formulės junginys arba jo druska, (6) anti-PAF mišinys, charakterizuojamas tuo, kad į jį įeina I formulės junginys arba jo druska, (7) VI formulės junginys arba jo druska.
Reikėtų suprasti, kad, kur I formulės junginys arba jo druska turi savo struktūroje asimetrinę anglį, gali būti optiškai aktyvūs izomerai, taip pat raceminiai mišiniai, ir’ kad tie izomerai ir mišiniai taip pat įeina į šio išradimo sritį.
Naudojamas šiame aprašyme terminas žemesnis alkilas' reiškia inter alia tiesios arba šakotos grandinės Cx_6 alkilo grupę. Į C1.6 alkilo grupę įeina metilas, etilas, n-propilas, i-propilas, n-butilas, i-butilas, tretbutilas, n-pentilas, n-heksilas ir t.t.
Terminas cikloalkilas’ reiškia inter alia C3.6 cikloalkilo. grupę. Į C3_6 cikloalkilo grupę įeina ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas ir cikloheksilas.
Terminas arilas reiškia inter alia C6.14 arilo grupę. Į C6.14 arilo grupę įeina fenilas, naftilas ir 1.1.
Pakaitas (ai), kuriuo minėtas žemesnis alkilas ir cikloalkilas gali būti pasirinktinai pakeistas, skaičiumi gali svyruoti nuo 1 iki 4, ir yra parenkamas iš hidroksilo, amino, karboksilo, nitro, mono- arba dižemesnio alkilamino (pvz., mono- arba di-C1.6 alkilamino grupės, tokios kaip metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino ir t.t.), žemesnio alkoksilo (pvz., C1.g alkoksi grupės, tokios kaip metoksi, etoksi, propoksi, heksiloksi ir t.t.), žemesnio alkilkarboniloksilo (pvz., C-^g alkilkarboniloksi grupės, tokios kaip acetoksilas, etilkarboniloksilas ir t.t.), halogeno (pvz., fluoro, chloro, bromo ir jodo) ir t.t. Pakaitas gali svyruoti nuo 1 iki 5 ir yra parenkama iš pasirinktinai pakeisto žemesnio alkilo, pasirinktinai pakeisto amino, acetamido, hidroksilo, karboksilo, nitro, žemesnio alkoksilo (pvz., Cx_s alkoksilo grupių, tokių kaip metoksilas, etoksilas, propoksilas ir t.t., žemesnio alkilkarboniloksilo (pvz., alkilkarboniloksilo grupių, tokių kaip acetoksilas, etilkarboniloksilas ir t.t., halogeno atomų (pvz., fluoro, chloro, bromo ir jodo) ir t.t. Todėl pakaitas (ai), kur jo žemesnis alkilas (pvz., Οχ_6 alkilo grupė, tokia kaip metilas, etilas, n-propilas ir t.t.), ką tik aukščiau paminėtos, gali būti pakeistas, skaičiumi gali svyruoti nuo 1 iki 4 ir yra parenkama iš hidroksilo, amino, mono- arba di-žemesnio alkilamino (pvz., monoar di-Cx-6 alkilamino grupių, tokių kaip metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino ir t.t.), žemesnio alkoksilo (pvz., Οχ.6 alkoksilo grupių, tokių kaip metoksilas, etoksilas, propoksilas, heksiloksilas ir t.t.), halogeno (pvz., fluoro, chloro, bromo ir jodo) ir t.t. Pakaitas (ai), kuriuo gali būti pakeista aukščiau paminėta amino grupė, skaičiumi gali svyruoti nuo 1 iki 2 ir yra parenkama iš 0χ-6 alkilo (pvz., metilo, etilo, propilo ir t.t.) 5-7-nario ciklinio amino (pvz., pirolidino, morfolino, piperidino, piperazino ir t.t.) ir t.t.
Terminas halogenas' reiškia, pvz., fluorą, chlorą, bromą arba jodą.
5-7-naris žiedas, sudaryta sujungus su gretima -C=Cgrupe, reiškia 5-7-narį žiedą, tokį kaip, pvz., žiedai, kurie be anglies atomų gali turėti 1-4 hetero-atomus, parinktus iš azoto, deguonies, sieros ir 1.1. Tuo būdu, ypač 5-7-narių angliavandenilio žiedai, pvz., C5.7 cikloalkenai, tokie kaip ciklopentenas, cikloheksenas, cikloheptenas, ir t.t., benzenas ir
1.1., ir 5-6-nariai azotą turintys heterociklai, turintys anglies ir azoto atomų, tokie kaip pirolas, piridinas, piperidinas, ir t.t., gali būti paminėti kaip įprasti tipai.
Terminas 3-7-naris homociklinis žiedas reiškia 3-7nari homociklinį žiedą, sudarytą, pvz., vien iš anglies atomų. Tuo būdu, pvz., C3.7 cikloalkanai, tokie kaip ciklopropanas, ciklobutanas, cikiopentanas, cikloheksanas, cikloheptanas ir 1.1. C3.7 cikloalkenai, tokie kaip ciklopropenas, ciklobutenas, cikloheksenas, cikloheptenas ir t.t., ir benzenas gali būti paminėti kaip įprasti tipai.
Dvivalentė grupė, gauta iš minėto 3-7-nario homociklinio žiedo, yra grupė, gaunama arba eliminuojant du vandenilio atomus nuo vieno anglies atomo 3-7-nariame .. -hemocikliniame žiede, arba eliminuojant po vieną vandenilio atomą nuo dviejų skirtingų anglies atomų.
Dėl konkretumo tokios grupės gali būti įtrauktos kaip pavyzdžiai:
Ypač tokios grupės gali būti panaudotos kaip įprasti tipai:
Ypač tinkami pavyzdžiai aukščiau paminėtose grupėse yra tokie: ·
Terminas 3-7-naris heterociklinis žiedas reiškia 3-7narį heterociklinį žiedą, kuris gali turėti, pvz., be anglies atomų 1-4 hetero-atomus, parinktus iš azoto, deguonies, sieros ir kitų atomų. Tuo būdu, oksetanas, tetrahidrofuranas, tetrahidropiranas, pirolas, azetidinas, pirolidinas, piperidinas, piperazinas, tetrahidrotiofenas, homopiperidinas, morfolinas ir 1.1, gali būti panaudoti.
Dvivalentė grupė, išvesta iš minėto 3-7-nario heterociklinio žiedo, yra grupė, gaunama arba eliminuojant du vandenilio atomus nuo vieno anglies atomo 3- - 7narių heterocikliniame žiede, arba eliminuojant po io
vieną vandenilio atomą nuo dviejų skirtingų atomų. Tuo būdu gali būti įtrauktos tokios grupės:
H
N,
N
H
O,
‘N'
H
H
H ir
Terminas azotą turinti heterociklinė grupė reiškia grupę, gaunamą eliminuojant vieną vandenilio atomą nuo azoto atomo žiede, tokiame kaip 3-13-naris azotą turintis heterociklinis žiedas, kuris be anglies atomų turi dar azoto atomą ir kuris taip pat gali turėti vieną - keturis heteroatomus, pvz., parinktus iš azoto, deguonies, sieros ir kitų atomų. Konkrečiai, gali būti panaudotos tokios 3-9-narės azotą turinčios heterociklinės grupės:
Pakaitas (ai), kuriuo minėtas 3-7-narių homociklinis žiedas, 3-7-narių heterociklinis žiedas ir azotą turinti heterociklinė grupė gali būti pakeista, skaičiumi gali svyruoti nuo 1 iki 5-ių ir yra parenkamas iš pasirinktinai pakeisto žemesnio alkilo, pasirinktinai pakeisto amino, hidroksilo, karboksilo, nitro, žemesnio alkoksilo (pvz., Cx_6 alkoksilo grupių, tokių kaip metoksilas, etoksilas, propoksilas ir t.t.), halogeno (pvz., fluoro, chloro, bromo ir jodo) ir 1.1. Todėl pakaitas (ai), kuriuo žemesnis alkilas (pvz., Cx-6 u
alkilo grupė, tokia kaip metilas, etilas, n-propilas ir t.t.), ką tik paminėtas aukščiau, gali būti pakeistas, skaičiumi gali svyruoti nuo 1 iki 4 ir yra parenkamas iš hidroksilo, amino, mono- ar di-žemesnio alkilamino (pvz., mono- ar C^g alkilamino grupių, tokių kaip metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino ir t.t.), žemesnio alkoksilo (pvz., C1.6 alkoksilo grupių, tokių kaip metoksilas, etoksilas, propoksilas, heksiloksilas ir t.t.), žemesnio alilkar10 boniloksilo (pvz., C^g alkilkarboniloksilo grupės, tokios kaip acetoksilas, etilkarboniloksilas ir t.t.), halogeno (pvz., fluoro, chloro, bromo ir jodo) ir t.t. Pakaitai, kuriais amino grupė, minėta aukščiau, gali būti pakeista, skaičiumi gali svyruoti nuo 1 iki 2 ir yra parenkamos iš Ci-g alkilo (pvz., metilo, etilo, propilo ir t.t.), acilo (p-vz., C^g acilo grupės, tokios kaip formilas, ącetilas, propionilas, butirilas ir t.t.), 5- - -7- narių ciklinio amino (pvz., pirolidino, morfolino, piperidino, piperazino ir t.t.) ir t.t.
Formulėse, čia pateiktose aukščiau, R1 reiškia vandenilio atomą, pasirinktinai pakeistą žemesnio alkilo grupę arba halogeno atomą. Geriau, kai R1 yra, pvz., vandenilio atomas arba C]__3 alkilo grupė (pvz., metilas, etilas, n-propilas ir t.t.) ir geriausiai čia tinka vandenilio atomas.
R ir R kiekvienas reiškia vandenilio atomą arba pasirinktinai pakeistą žemesnio alkilo grupę, arba R2 ir R3 gali, paimti kartu su gretima -C=C- grupe, sudaryti 5-7-narį žiedą. R geriau yra vandenilio atomas arba Οχ_3 alkilo grupė (pvz., metilas, etilas, npropilas ir t.t). R2 geriausia yra vandenilio atomas. R3 geriausia yra vandenilio atomas arba C1.3 alkilo grupė (pvz., metilas, etilas, n-propilas ir t.t.), bet geriausia - Cx_3 alkilo grupė (pvz., metilas, etilas, npropilas ir t.t.). Taip pat galima teikti pirmenybę atvejui, kai R sudaro 5-7-narį homociklinį žiedą su gretima -C=C- grupe. Ypatingai čia tinkami cikloheksenas, benzenas ir panašiai.
X yra deguonies atomas arba S (O)p (p reiškia sveiką skaičių nuo 0 iki 2) . X geriausia yra deguonies atomas arba S, geriausia - deguonies atomas.
Y reiškia formulės
R* _į_ grupę (kurioje R4 ir R5 kiekvienas reiškia vandenilio atomą arba žemesnio alkilo grupę, kuri gali būti pakeista) arba dvivalentę grupe, gautą iš 3-7-nario homociklinio ir heterociklinio žiedo, kuris gali būti pakeistas.
y geriau yra formulės
grupė, kurioje R4' ir R5’ kiekvienas yra vandenilio atomas arba pasirinktinai pakeista alkilo grupė.
Pasirinktinai pakeistos alkilo grupės alkilas, atstovaujamas R4' ir R5', gali, pvz., būti metilas, etilas, n-propilas arba i-propilas, ir pakaitai, kuriai toks alkilas gali būti pakeistas, yra tie patys pakaitai, kurie nurodyti žemesniam alkilui. Ypatingai tinkami atvejai, kai R4' ir R5' kiekvienas reiškia vandenilio atomą arba Cx_3 alkilo grupę (pvz., metilą, etilą, n-propilą ir t.t.). Geriausia, kai R4' ir R5' kiekvienas yra Cx.3 alkilo grupė (pvz., metilas, etilas, n-propilas ir t.t.)
Taip pat reikėtų teikti pirmenybę atvejams, kai Y yra dvivalentė grupė, gauta iš 3-7-nario homociklinio arba heterociklinio žiedo, kuris gali būti pakeistas. Y geriau yra formulės
H H H H grupė.
Tuo būdu, pvz., tokios grupės gali būti dažnai 20 naudojamos kaip įprasti Y tipai:
Labiausiai tinkami Y pavyzdžiai yra □ ,-Ū7 0. “ -030 R ir R kiekvienas yra vandenilio atomas, pasirinktinai pakeista žemesnio alkilo grupė, pasirinktinai pakeista cikloalkilo grupė arba gal būt pakeista arilo grupė, ir R6 bei R7 gali, paimti kartu su gretimu azoto atomu, sudaryti azotą turinčią heterociklinę grupę, kuri gali būti pakeista.
14
R6 ir R7 kiekvienas geriau yra vandenilio atomas, C1.3 alkilo grupė (pvz., metilas, etilas, n-propilas ir 1.1.) ar panašiai, ir ypač reikėtų teikti pirmenybę , vandenilio atomui.
\ 5 m reiškia sveiką skaičių nuo 0 iki 4, dar geriau sveiką skaičių nuo 1 iki 4, geriau nuo 1 iki 3, o geriausia 1.
n reiškia sveiką skaičių nuo 0 iki 4, geriau sveiką 10 skaičių nuo 1 iki 4, geriausia 1. Naudingiausias yra atvejis, kai m=n=l.
Šio išradimo I formulės junginio druska yra geriau fiziologiškai priimtina rūgšties druska. Tokios druskos 15 yra druskos su neorganinėmis rūgštimis (pvz., druskos rūgštimi, fosforo rūgštimi, vandenilio bromido rūgštimi, sieros rūgštimi) ir druskos su organinėmis rūgštimis (pvz., acto rūgštimi, skruzdžių rūgštimi, propano rūgštimi, fumaro rūgštimi, maleino rūgštimi, 20 gintaro rūgštimi, citrinos rūgštimi, obuolių rūgštimi, oksalo rūgštimi, benzoine rūgštimi, rūgštimi, benzensulfo rūgštimi).
metansulfo
Jei šio išradimo I formulę turintis junginys yra su 25 rūgštine grupe, tokia kaip -COOH-, jis gali sudaryti druską su neorganine baze (pvz., šarminiu metalu arba šarminiu žemės metalu kaip natris, kalis, kalcis arba magnis; arba amoniakas) arba organine baze (pvz., triC4_3 alkilaminu, tokiu kaip trietilaminu) .
Šio išradimo (I) junginio arba jo druskos pagaminimo metodas yra aprašytas žemiau.
A) metodas. Šio išradimo I formulės junginys arba jo druska gali būti susintetinti, paveikiant II formulės
kurioje Z1, R1, anksčiau, jungini
R2 ir R3 yra arba jo druską tokie, kaip apibrėžti bendros formulės
X - <CH > - Y - <GH > - SO rfi 2 n 2
III,
6 7 kurioje Z , X, Y, R , R , m ir n yra tokie, kaip apibrėžti anksčiau, junginiu arba jo druska.
Reaktyvi grupė Z1 gali, pvz., būti halogenas (pvz., chloras, bromas, jodas ir t.t.), C6_10 arilsulfonilas (pvz., benzensulfonilas, p-tolilsulfonilas ir t.t.) arba C1.4 alkilsulfonilas (pvz., metilsulfonilas ir
t.t.) ,
Grupė, kuri atskyla paveikiant Z1, žymima Z2, gali, pvz., būti vandenilio atomas arba šarminis metalas, pvz., natris, kalis ir t.t., kai X yra deguonies atomas arba sieros atomas. Kai X yra -SO- arba -SO2-, yra naudojamas šarminis metalas, toks kaip natris, kalis ir t.t.
Šioje reakcijoje III formulę turintis junginys arba jo druska yra naudojami proporcija bendrai nuo 1 iki 5 mol. ir geriausia nuo 1 iki 2 molių II junginio arba jo druskos moliui.
Bendrai ši kondensacijos reakcija geriausiai įvykdoma, dalyvaujant bazei, kuri yra šarminio metalo hidridai, tokie kaip natrio hidridas, kalio hidridas ir 1.1., šarminio metalo alkoksidai, tokie kaip natrio metoksidas, natrio etoksidas, ir t.t., šarminio metalo hidroksidai, tokie kaip natriohidroksidas, kalio hidroksidas ir t.t., ir karbonatai, tokie kaip natrio karbonatas, i
kalio karbonatas ir dar keletas neišvardintų.
Ši reakcija gali būti įvykdyta tokiame tirpiklyje, kaip pvz., alkoholiuose, tokiuose kaip metanolis, etanolis ir t.t., eteriuose, tokiuose kaip dioksanas, tetrahidrofuranas j*r 1.1., aromatiniuose angliavandeniliuose, tokiuose kaip benzenas, toluenas, ksilenas ir t.t., nitriluose, tokiuose kaip acetonitrilas ir t.t., amiduose, tokiuose kaip dimetilformamidas, dimetilacetamidas ir t.t., ir sulfoksiduose, tokiuose kaip dimetilsulfoksidas.
Reakcijos temperatūra yra bendrai 10 - 200°C, geriau 50 - 100°C. Reakcijos laikas yra bendrai nuo 30 minučių iki 24 valandų, geriau nuo 1 iki 6 valandų.
B) metodas. Šio išradimo I formulės junginys arba jo druska taip pat gali būti pagaminti paveikiant IV formulės
IV, kurioje Z2, R1, R2, R3 anksčiau, junginį arba
Z1- <GH > - Y 2 m ir X yra jo druską tokie, kaip V formulės apibrėžta <CH > - SO 2 n
kurioje Z1, Y, R6, R7, m ir n yra tokie, kaip apibrėžta čia anksčiau, junginiu arba jo druska.
Šioje reakcijoje V formulės junginys arba jo druska yra panaudojami proporcija 1-5 moliai, geriau 1-2 moliai IV junginio arba jo druskos moliui.
Paprastai ši kondensacijos reakcija vyksta dalyvaujant bazei, kuri gali būti šarminio metalo hidridai, tokie kaip natrio hidridas, kalio hidridas ir 1.1. , šarminio metalo alkoksidai, tokie kaip natrio metoksidas, natrio etoksidas ir t.t., šarminio metalo hidroksidai, tokie kaip natrio hidroksidas, kalio hidroksidas ir t.t., ir karbonatai, tokie kaip natrio karbonatas, kalio karbonatas ir t.t., ir dar keletas neišvardintų.
Ši reakcija gali būti vykdoma skiediklyje, pvz., 25 alkoholiuose, tokiuose kaip metanolis, etanolis ir
1.1., eteriuose, tokiuose kaip dioksanas, tetrahidrofuranas ir t .-t., aromatiniuose angliavandeniliuose, benzenas, toluenas, ksilenas ir 1.1., tokiuose kaip acetonitrilas ir t.t., amiduose, tokiuose kaip dimetilformamidas dimetilacetamidas ir 1.1. ir sulfoksiduose, tokiuose kaip dimetilsulfoksidas.
tokie kaip nitriluose,
Reakcijos temperatūra bendrai yra 10 - 200°C, geriau 50 35 - 150°C. Reakcijos laikas yra bendrai nuo 30 minučių iki 24 valandų, geriau 1-10 valandų.
.18
C) metodas. Be to, I formulės junginys arba jo druska gali būti susintetinta, paveikiant bendros VI formulės
| kurioje W, R1, R2, R3, X, apbrėžta anksčiau junginį fomulės | Y, m ir n yra | tokie, bendros | kaip VII | ||
| arba | jo | druską | |||
| R* | |||||
| HN | 1 | VII, | |||
| R7 |
kurioje R6 ir R7 yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, junginiu arba jo druska.
Atskylanti grupė W gali, pvz., būti halogenas (pvz., chloras, bromas, jodas ir t.t.), C6.10 arilsulfonilas (pvz., benzenosulfonilas, p-tolilsulfonilas ir t.t.) arba Cx_4 alkilsulfonilas (pvz., metanosulfonilas ir t.t.). Ypač tinka halogeno atomas (pvz., chloras, bromas, jodas ir t.t.).
Šioje reakcijoje VII formulės junginys arba jo druska yra naudojama proporcija bendrai 1-5 molių, geriau 1 - 2 molių VI formulės junginio arba jo druskos moliui.
Ši reakcija gali būti atliekama tirpiklyje, pvz., alkoholiuose, tokiuose kaip metanolis, etanolis ir t.t., eteriuose, tokiuose kaip dioksanas, tetrahidrofuranas ir t.t., aromatiniuose angliavandeniliuose, tokiuose kaip benzenas, toluenas, ksilenas ir t.t., nitriluose, tokiuose kaip acetonitrilas ir 1.1., amiduose, tokiuose kaip dimetilformamidas, dimetilacetamidas ir t.t., ir sulfoksiduose, tokiuose kaip dimetilsulfoksidas.
Reakcijos temperatūra yra bendrai nuo -20 iki 100°C, geriau nuo -10 iki 50°C. Reakcijos laikas yra bendrai nuo 30 minučių iki 5 valandų, geriau nuo 1 iki 3 valandų.
i
Taip susintetinti I formulės junginys arba jo druska gali būti pakeisti per se žinomu būdu į druską, jei tai yra laisva forma arba į laisvą formą, jei tai yra druska. Gautas I formulės junginys arba jo druska gali būti atskirti ir išvalyti nuo reakcijos mišinio per se žinoma procedūra, tokia kaip ekstrahavimas tirpikliu, pH pakeitimas, perpaskirstymas, nusodinimas, kristalinimas, rekristalinimas, chromatografija ir t.t.
Kur I formulės junginys arba jo druska- yra optiškąi aktyvus junginys, jis gali būti išskirstytas į d- ir 1formas bendrai priimta procedūra optiniam išskyrimui.
Pradinių junginių, turinčių formules II, III, IV, V, VI ir VII, kaip ir jų druskų, naudojamų šio išradimo I formulės junginio ir jo druskų gamyboje, gavimo būdas yra aprašytas žemiau.
Kaip šių junginių druskos gali būti panaudotos druskos su neorganinėmis rūgštimis (pvz., druskos rūgštimi, fosforo rūgštimi, vandenilio bromido rūgštimi, sieros rūgštimi ir t.t.) ir druskos su organinėmis rūgštimis (pvz., acto rūgštimi, skruzdžių rūgštimi, propano rūgštimi, fumaro rūgštimi, maleino rūgštimi, vyno rūgštimi, citrinos rūgštimi, rūgštimi, rūgštimi, oksalo rūgštimi, benzoine gintaro obuolių rūgštimi, metansulforūgštimi, benzensulforūgštimi ir t.t). Be to, kur šie junginiai turi rūgštinę grupę, tokią kaip COOH, jie gali sudaryti druskas su neorganinėmis bazėmis (pvz., šarminiais metalais arba šarminiais žemės metalais, tokiais kaip natris, kalis, kalcis, magnis ir t.t., amoniakas ir t.t.) arba su organinėmis bazėmis (pvz., tri-Cx.3 alkilaminais, tokiais kaip trimetilaminas ir t.t.).
II formulės pradinis junginys arba jo druska gali būti susintetinti, pvz., pagal metodiką, aprašytą J. Org. Chem. 39, 2143 (1987), arba bet kurią analogišką metodiką.
III formulės pradinis junginys arba jo druska ir V formulės pradinis junginys arba jo druska gali būti susintetinti pagal metodikas, aprašytas Chem. Ber. 91, 2130 (1958), J. Org. Chem. 52, 2162 (1987) ir Japonijos patente Nr. A-223287/1991, pvz., arba pagal bet kurią analogišką metodiką.
IV formulės pradinis junginys arba jo druska gali būti pagaminti pagal metodiką, aprašytą EP-A Nr. 381132, arba pagal bet kurią analogišką metodiką.
VI formulės pradinis junginys arba jo druska gali būti susintetinta, pvz., (1) paveikiant II formulės junginį arba jo druską bendros VIII formulės
Z2X - (CH2)m - Y - (CH2)n - SO2W (VIII), kurioje X, Y, Z2, W, m ir n yra tokie, kaip apibrėžta čia anksčiau, junginiu arba (2) paveikiant IV formulės junginį arba jo druską bendros IX formulės (CH2)m - Y - (CH2)n
SO2W
IX, kurioje Y, Z1, W, m ir n yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, junginiu.
Anksčiau aprašytoje (1) reakcijoje VIII formulės junginys arba jo druska panaudojami proporcija bendrai 1-5 moliai, geriau 1-2 moliai II formulės junginio arba jo druskos moliui. Ši reakcija gali būti atlikta tuo pačiu būdu, kaip anksčiau minėta reakcija tarp II formulės junginio arba jo druskos ir III formulės juginio arba jo druskos.
Aukščiau aprašytoje (2) reakcijoje IX formulės junginys arba jo druska gali būti naudojami proporcijomis 1-5 moliai, geriau 1-2 moliai IV formulės junginio arba jo druskos moliui. Ši reakcija gali būti atliekama tuo pačiu metocč, kaip aprašyta aukščiau reakcija tarp IV formulės junginio arba jo druskos ir V formulės junginio arba jo druskos.
Pradinis VII formulės junginys arba jo druska, pradinis VIII formulės junginys arba jo druska ir- pradinis IX formulės junginys arba jo druska gali būti atitinkamai pagaminti žinomais per se arba bet kuriais jiems analogiškais būdais.
Pradiniai junginiai ir jų druskos, atitinkamai susintetinti, kaip anksčiau aprašyta, gali būti atskirti ir išvalyti žinomomis procedūromis, tokiomis kaip ekstrahavimas tirpikliu, pH reguliavimas, perskirstymas, nusodinimas, kristalinimas, rekristaiinimas, chromatografija ir t.t., bet reakcijos mišinys gali būti tiesiog panaudotas kaip pradinė medžiaga kitam proceso žingsnyje be apriorinio išskyrimo.
Kai dėl reakcijų pagal šį išradimą ir ką tik paminėtų anksčiau pradinių medžiagų sintezės reakcijų, kur pradinės medžiagos turi amino, karboksilo ir/arba hidroksilo grupes kaip pakaitalus, jos gali būti iš anksto apsaugotos blokuojančiomis grupėmis, kurios paprastai naudojamos peptidų chemijoje. Tokiais atvejais norimas junginys gali būti gautas, pašalinant apsaugines grupes kaip reikia po reakcijos.
Kaip tokios blokuojančios aminą grupės gali būti panaudotas formilas, gal būt pakeistas C1_6 alkil karbonilas (pvz., acetilas, etilkarbonilas ir t.t.), fenilkabonilas, C^.g alkiloksikarbonilas (pvz., metoksikarbonilas, etoksikarbonilas ir t.t), feniloksikarbonilas, C7.10 arilalkilkarbonilas (pvz., benzilkarbonilas ir t.t.), tritilas, ftaloilas, N,N-dimetilamino metilenas ir t.t. Pakaitai tose blokuojančiose grupėse skaičiumi gali svyruoti maždaug nuo 1 iki 3, įskaitant, tarp kitų, halogeno atomą (pvz., fluorą, chlorą, bromą ir jodą), Cx.g alkil-karbonilą (pvz., metilkarbonilą, etilkarbonilą, butilkarbonilą ir t.t.), nitro ir t.t.
Karboksilą blokuojanti grupė yra pasirinktinai pakeistas Οχ_6 alkilas (pvz., metilas, etilas, npropilas, i-propilas, n-butilas, tret-butilas ir t.t.) fenilas, tritilas, siūlas ir kitas grupes. Pakaitai tose blokuojančiose grupėse skaičiumi gali svyruoti nuo 1 iki 3 įskaitant, tarp kitų, halogeno atomą (pvz., fluorą, chlorą, bromą ir jodą), formilą, 0χ_6 alkilkarbonilą (pvz., acetilą, etilkarbonilą, butilkarbonilą ir t.t.) ir nitro.
Hidroksilą blokuojanti grupė yra pasirinktinai pakeistas Cx_6 alkilas (pvz., metilas, etilas, n-propilas, ipropilas, n-butilas, tret-butilas ir t.t.), fenilas, C7.10 arilalkilas (pvz., benzilas ir t.t.), formilas, Cx_6 alkilkarbonilas (pvz., acetilas, etilkarbonilas ir t.t.) feniloksikarbonilas, C7_10 arilalkilkarbonilas, (pvz., benzilkarbonilas ir t.t.), piranilą, furanilą, sililą ir kitas grupes. Pakaitai tose blokuojančiose grupėse skaičiumi gali svyruoti nuo 1 iki 4-ių ir yra parenkami iš halogeno atomo (pvz., fluoro, chloro, bromo ir jodo), C1.6 alkilo (pvz., metilo, etilo, npropilo ir 1.1.), fenilo, C7.10 arilalkilo (pvz., benzilo ir t.t.), nitro ir t.t.
Šių apsauginių grupių eliminavimui gali būti panaudotos per se žinomos procedūros arba bet kurios analogiškos procedūros. Tokios procedūros apima rūgšties arba bazės panaudojimą, redukciją, UV apšvitinimą, paveikimą į
bidrazinu, fenilhidrazinu, natrio N-metilditiokarbamatu, tetrabutilamonio fluoridu arba paladžio acetatu ir t.t.
Šio išradimo I formulės junginys arba jo druska turi puikų aniialerginį, antiuždegiminį ir anti-trombocitų aktyvacijos faktoriaus poveikį ir gali būti saugiai (toksiškumo matas LD50 > 2000 mg/kg) naudojamas kaip antiastminis agentas žinduoliams (pvz., žmonėms, pelėms, šunims, žiurkėms, jaučiams). Nors šio išradimo I formulės junginys arba jo druska, kaip tokie, gali būti naudojami miltelių forma, yra įprasta skirti juos, paruošus su farmaciniais nešikliais.
Tokių priemonių pavyzdžiai yra tabletės, kapsulės, granulės, smulkios granulės, milteliai, sirupai, injekcijos ir inhaliacijos. Šios priemonės paruošiamos pagal bendrai priimtus metodus. Nešiklių pavyzdžiai priemonėms, kurios naudojamos per burną, yra paprastai naudojami farmacinėje pramonėje nešikliai, tokie kaip krakmolas, manitolis, kristalinė celiuliozė ir natrio .karboksimetilceliuliozė. Nešiklių injekcijoms pavyzdžiai yra distiliuotas vanduo, fiziologinis tirpalas, gliukozės tirpalas ir kraujas. Gali būti pridėti kiti paprastai naudojami farmacinėse priemonėse priedai, kai jie tinkami. Nors šių priemonių dozė priklauso nuo amžiaus, kūno svorio, simptomų, paskyrimo būdo bei dažnio ir kitų faktorių, jos gali būti paskirtos po 0.1 - 100 mg/kg, geriau 1-50 mg/kg, dar geriau 1-10 mg/kg vieną arba dvi procijas per dieną suaugusiems. Paskyrimo būdas gali būti per burną arba parenteralus.
Toliau pateikiamais pavyzdžiais ir eksperimentais tik norima aprašyti šį išradimą detaliau, ir jokiu būdu nereikėtų jų laikyti nusakančiais šio išradimo ribas. Šiuose pavyzdžiuose frakcijų, turinčių dominantį junginį, tyrimas atliekamas TLC (plono sluoksnio chromatografija) metodu, naudojant TLC Merck’s 60 F 254 plokštelę ir UV detektorių. Kambario temperatūra reiškia 15 - 20°C.
Toliau naudojami sutrumpinimai turi tokias pateikiamas
| prasmes. | |
| J : | spin-spininės sąveikos konstanta |
| s : | singletas |
| pis : | platus singletas |
| t : | tripletas |
| m : | multipletas |
| Hz : | hercas |
| d : | dubletas |
| kv : | kvartetas |
| BMR : | Branduolių magnetinis rezonansas |
| DMSO : | dimetilsulfoksidas |
| CDC13 : | deuteriochloroformas |
| v/v : | tūris/tūriui |
| % : | svorio % |
| lyd.t. : | lydymosi temperatūra |
| i .v. : | injekcijas į veną |
| 5(m.d.) : | cheminis postūmis (milijoninė dalis) |
pavyzdys
6-(2,2-dimetil-3-sulfamoil-l-propoksi)[ 1,2,4] triazolo [ 1,5—b] piridazino sintezė
15-oje ml dimetilformamido suspenduota natrio hidrido alyvoje, po to pridėta hidroksi-2,2-dimetii-1-propanosulfonamido, maišomas, esant sumažintam slėgiui,
0.42 g 60% 0.878 g 3ir mišinys kambario
0.773 g 6ir mišinys 1 valandą.
temperatūroje 30 minučių. Tada pridėta chloro[ 1,2,3] triazolo[ 1,5-b] -piridazino, toliau maišomas kambario temperatūroje
Pridėjus 40 ml ledinio vandens, reakcijos mišinio pH buvo sureguliuotas iki pH 6 su IN druskos rūgštimi, gauti kristalai nufiltruoti ir perplauti 20 ml vandens ir 20 ml etilo eterio. Perplauti kristalai perkristalinti iš karšto etanolio, ir gauta 1.16 g norimo junginio.
lyd.t. 181-184 C
Elementų analizė: C10H15N5O3S
Apsk., %; C, 42.10; H, 5.30; N, 24.55 Rasta, %; C, 41.87; H, 5.28; N. 24.59 pavyzdys
6-(2,2-dietil-3-sulfamoil-l-propoksi)[ 1,2,4] triazolo [ 1,5-b] piridazino sintezė
20-yje ml dimetilformamido suspenduota 0.64 g 60% natrio hidrido alyvoje, po to pridėta 1.56 g 3hidroksi-2,2-dietil-l-propanosulfonamido, ir mišinys maišomas, esant sumažintam slėgiui, kambario temperatūroje 30 minučių. Tada pridėta 1.24 g 6-chloro [ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino, ir mišinys toliau maišomas kambario temperatūroje 1,5 valandos. Pridėjus 100 ml ledinio vandens, reakcijos mišinio pH pakeistas iki 6 su IN druskos rūgštimi, gauti kristalai nufiltruoti ir perplauti 20 ml vandens ir 20 ml etilo eterio. Perplauti kristalai perkristalinti iš karšto etanolio, ir gauta 1.57 g norimo junginio.
lyd.t. 194-197°C
Elementų analizė: C12H10N5O3S .0.5EtOH
Apsk., %; C, 46.41; H, 6.59; N, 20.82 Rasta,' %; C, 46.33; H, 6.68; N, 20.99 pavyzdys
6- (2,2-dietil-3-sulfamoil-l-propoksi) -7-metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė
5-iuose ml tetrahidrofurano ištirpinta 0.44 g 3hidroksi-2,2-dimetil-l-propanosulfonamido, po to pridėta 0.5 ml N,N-dimetilformamido dimetilacetato. Mišiniui leista stovėti kambario temperatūroje 10 valandų, po to jis koncentruojamas sumažintame slėgyje. Likutis ištirpintas 4-iuose ml dimetilformamido, po to pridėjus 0.2 g 60% natrio hidrido alyvoje, tirpalas maišomas, esant sumažintam slėgiui, kambario temperatūroje 30 minučių. Tada pridėta 0.37 g 6-chloro-7metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino, ir mišinys valandą maišomas kambario temperatūroj e.Įpylus 50 ml ledinio vandens ir 30 ml IN druskos rūgšties, reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1 valant , pH pakeistas iki 6 natrio bikarbonatu. Gauti kristalai nufiltruoti ir perkristalinti iš vandeninio metanolio, gauta 0.12 g norimo junginio.
lyd.t. 216-218°C
Elementų analizė: CnH17NsO3S
Apsk., %; C, 44.14; H, 5.72; N, 23.39 Rasta, %; C, 44.13; H, 5.74; N, 23.19 pavyzdys
7, 8-dimetii-6-(2,2-dimetil-3-sulfamoil-l-propoksi) [ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė
30-tyje ml dimetilformamido suspenduota 1.38 g 60% natrio hidrido alyvoje, po to pridėta 2.51 g 3hidroksi-2,2-dimetil-l-propanosulfonamido, ir mišinys maišomas, esant sumažintam slėgiui, kambario temperatūroje 1 valandą. Tada pridėta 2.56 g 6-chloro-7,8dimetil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino, ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 valandas. Pridėjus 100 ml ledinio vandens, reakcijos mišinio pH pakeistas pH 6 su 5N druskos rūgštimi, ekstrahuotas su 3 dalimis etilo acetato-tetrahidrofurano (2:1). Ekstraktas buvo perplautas 20-čia ml prisotinto vandenilio natrio chlorido tirpalo ir išdžiovintas virš bevandenio magnio sulfato. Tirpiklis nudistiliuotas sumažintame slėgyje, ir likutis valytas chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, eliuojant dichlormetanu-metanoliu (30:1). Frakcijos, turinčios reikalingą produktą, surinktos ir koncentruotos, ir gauta 0.63 g norimo junginio.
lyd.t. 175-177°C
Elementų analizė: C12H19N5O3S
Apsk., %; C, 45.99; H, 6.11; N, 22.35 Rasta, %; C, 46.27; H, 6.14; N, 22.16 pavyzdys
6-(2,2-dietil-3-sulfamoil-l-propoksi)-7metilt 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė
20-tyje ml dimetilformamido suspenduota 0.672 g 60% natrio hidrido alyvoje, po to pridėta 1,72 g 3hidroksi-2,2-dietil-l-propanosulfonamido, ir mišinys maišomas, esant sumažintam slėgiui, kambario temperatūroje 1 valandą. Tada pridėta 1.35 g 6-chloro-7metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino, ir mišinys esant azoto atmosferai, kambario temperatūroje 2 valandas. Pridėjus 70 ml ledinio vandens, reakcijos mišinio pH pakeistas iki 6 su 5N druskos rūgštimi ir ekstrahuotas 3 porcijomis etilo acetato-tetrahidrofurano (2:1) mišinio. Ekstraktas išplautas prisotintu vandeniniu natrio chlorido tirpalu ir išdžiovintas virš bevandenio magnio sulfato. Tirpiklis nudistiliuotas sumažintame slėgyje, ir likutis išvalytas chromatografiškai silikagėlio kolonėlėje, eliuojant dichlormetano-etilo acetato-metanolio mišiniu (10:10:1). Frakcijos, turinčios reikalingą produktą, surinktos bei koncentruotos, ir į likuti, pridėta 50 ml 5N druskos rūgšties. Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 30 minučių. Atšaldžius mišinys koncentruotas sumažintame slėgyje, likutis atskiestas vandeniu bei vandeniniu natrio vandenilio karbonato tirpalu, ekstrahuotas 3 porcijomis etilo acetato-tetrahidrofurano (1:1). Ekstraktas kartą išplautas prisotintu vandeniniu natrio chlorido tirpalu, išdžiovintas virš bevandenio magnio sulfato ir koncentruotas sumažintame slėgyje. Likutis perkristalintas iš karšto etanolio, gauta 0.79 g nerimo junginio.
lyd.t. 189-192°C
Elementų analizė:
C13H21N5O3S. O . 5EtOH
Apsk., %; C, 47.98; H, 6.90; N, 19.90 Rasta, %; C, 47.44; H, 6.84; N, 19.93 pavyzdys
6-(2,2-dietil-3-sulfamoil-l-propoksi)-7metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė
Į 1.38 g 3-(N,N-dimetilamino-metilen)aminosulfonil-2,2dietil-l-propanolio tirpalą 30-tyje ml tetrahidrofurano pridėta 0.23 g 60% natrio hidrido alyvoje, ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 valandą. Tada pridėta 0.74 g 6-chloro-7-metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino, ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu maišant 1 valandą. Atšaldyto reakcijos mišinio pH pakeistas iki 6 su IN druskos rūgštimi ir ekstrahuotas etil acetatotetrahidrofurano mišiniu (1:1) bei ekstraktas perplautas vandeniu ir išdžiovintas, tirpiklis nudistiliuotas. Į likutį pridėta 14 ml 6N druskos rūgšties, ir mišinys maišomas, esant 110°C temperatūrai, 30 minučių. Atšaldžius į reakcijos mišinį pridėta 100 ml vandens, gauti kristalai nufiltruoti ir perkristalinti iš metanolio, ir gauta 1.16 g norimo junginio.
lyd.t. 208-209°C
Elementų analizė: C13H21N5O3S
Apsk., %; C, Rasta, %; C,
47.69; H, 6.46; N, 21.39 47.46; H, 6.44; N. 21.59
Šio produkto perkristalinimas iš karšto etanolio davė kristalus, turinčius etanolį, kaip gauta 5-ame pavyzdyje.
pavyzdys
6-(2,2-dimetil-4-sulfamoil-l-butoksi)-7metil[ 1,2,4] triazolo[ 1, 5-b] piridazino sintezė
Panaudojant 4-hidroksi-3,3-dimetil-l-butanosulfonamidą ir 6-chloro-7-metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 5-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
lyd.t. 214-215°C
Elementų analizė: C12H19N5O3S
Apsk., %; C, Rasta, %; C,
45.99; H, 45.80; H,
6.11; N, 22.35 5.91; N. 22.56
BMR (d6-DMSO) δ, m.d.:
1.06 (6H, s), 1.80-1.95 (2H,
2.97-3.09 (2H, m), 4.09 (2H,
8.16 (1H, s), 8.38 (1H, s)
m), 2.33 (3H, s),
s) , 6.75 (2H, s) , pavyzdys
6-(2,2-dimetil-5-sulfamoil-l-pentiloksi)-7metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė
Panaudojant 5-hidroksi-4,4-dimetil-l-pentanosulfonamidą ir 6-chloro-7-metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 5-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
lyd.t. 171-172°C
Elementų analizė:
C13H21N5O3S
| Apsk., | %; | C, | 47.69; | H, | 6.46; | N, | 21.39 |
| Rasta, | %; | C, | 47.45; | H, | 6.39; | N, | 21.18 |
| BMR (CDC13) | δ, | m.d |
| 1.05 | (6H, s), | 1.45-1.59 | (2H, | m), 1.66-1.82 | (2H, |
| m), | 2.33 (3H, | s), 2.96 | (2H, | t, J=7.8 Hz), | 4.08 |
| (2H, | s), 6.72 | (2H, pis), | 8.15 | (IH, s), 8.37 ( | lH,s) |
pavyzdys
6-(2,2-dimetil-6-sulfamoil-l-heksil-oksi)-7metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5—b] piridazino sintezė
Panaudojant 6-hidroksi-5, 5-dimetil-l-heksanosulfonamidą ir 6-chloro-7-metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 5-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą jungini.
lyd.t. 161-163 C
Elementų analizė:
C14H23N5O3S
Apsk., %; C, 49.25; H, 6.79; N, 20.51 Rasta, %; C, 48.99; H, 6.68; N. 20.74
BMR (d6-DMSO) δ, m.d.:
| 1.05 | (6H, | s), 1.38-1.60 | (4H, |
| m), | 2.37 | (3H, s), 3.15 | (2H, |
| (2H, | s) , | 4.77 (2H, pis), | 7.78 |
| s) |
,.67-1.98 (4H,
7.8 Hz), 4.14 s), 8.25 (IH, pavyzdys
6-(2,2-dietil-6-sulfamoil-l-heksil-oksi) -7metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė
Panaudojant 6-hidroksi-5,5-dietil-l-heksanosulfonamidą ir 6-chloro-7-metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 5-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
lyd.t. 132-133°C
Elementų analizė: C16427N5O3S
| Apsk., | g, , O r | c, | 52.01; | H, 7.37; N, 18.95 |
| Rasta, | o, · o r | c, | 51.89; | H, 7.10; N. 19.08 |
| BMR (CDCL3) | δ, | m.d | • : | |
| 0.85 | (6H, | t, | J=7.4 | Hz), 1.35-1.55 (8H, m), 1.78- |
| 1.98 | (2H, | m) | , 3.13 | (2H, t, J=8.0 Hz), 4.18 (2H, |
| s), 4. | 76 | (2H, | pis) , | 7.77 (1H, s), 8.25 (1H, s) |
pavyzdys
6-(2,2-dietil-5-sulfamoil-l-pentiloksi)-7metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė
Panaudojant 5-hidroksi-4,4-dietil-l-pentanosulfonamidą ir 6-chloro-7- metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 5-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
lyd.t. 157-158°C
BMR (CDC13) δ, m.d.:
0.86 (6H, t, J=7.4Hz), 1.46(4H, kv, J=7.4Hz),
1.48(2H, t, J=7.6Hz), 1.79-1.98 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.07 (2H, t, J=7.6Hz), 4.21 (2H, s), 5.54 (2H, pis), 7.76 (1H, s), 8.24 (1H, s) pavyzdys
6-(2,2-dietil-4-sulfamoil-l-butoksi)-7metil[ 1,2,4] triazolof 1,5-b] piridazino sintezė
Panaudojant 4- (N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil2,2-dietil-l-butanolį ir 6-chloro-7- metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 6-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
lyd.t. 148-149°C
Elementų analizė
C/H23N5O3S
Apsk., %; C, Rasta, %; C,
49.25; H, 6.79; N, 48.99; H, 6.68; N,
20.51
20.24
BMR (d6-DMSO) δ, m.d.:
| 0.84 (6H, t, J=7,0 | Hz), 1.42 | (4H, | kv, J=7.0 | Hz) , | |
| 1.76-1.91 (2H, m), | 2.31 | (3H, | s) , | 2.89-3.03 | (2H, |
| m), 4.11 (2H, s), 8.39 (lH,s) | 6.77 | (2H, | Pis) , | 8.15 (1H, | s) , |
pavyzdys
6-(2,2-pentametileno-3-sulfamoil-l-propoksi)-7metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė
Panaudojant 3-(N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil2,2-pentametileno-l-propanolį ir 6-chloro-7- metil[ 1,
2,4] triazolof 1,5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 6-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
lyd.t. 268-270°C
LT 320 B
Elementų analizė: C14H23N5O3S
| Apsk., | %; C, 49.54; | H, 6.24 | ; N, | 20.63 |
| Rasta, | %; C, 49.19; | H, 6.22 | ; n, | 20.40 |
| BMR (dg-DMSO | ) δ, m.d. : | |||
| 1.28-1. | 89 (10H, m), | r 2.34 | (3H, | s), 3.34 (2H, s), |
4.43 (2H, s), 6.94 (2H, pis), 8.16 (1H, s), 8.39 (1H, s) pavyzdys
6-(3,3-dimetil-5-sulfamoil-l-pentiloksi)-7metil[ 1,2, 4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė
Panaudoj ant 5-(N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil3,3-dimetil-l-pentanolį ir 6-chloro-7- metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 6-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
lyd.t. 143-144°C
Elementų analizė: C13H21N5O3S
| Apsk., %; | C, 47.69; H, 6. | 46; N, | 21.39 |
| Rasta, %; | C, 47.50; H, 6. | 53; N, | 21.13 |
| (dg-DMSO) δ | , m.d.: | ||
| 1.00 (6H, | s), 1.66-1.89 | (4H, | m), 2.30 (3H, s), |
| 2.94-3.10 | (2H, m), 4.43 | (2H, | t, J=6.8Hz), 8.77 |
| (2H, pis), | 8.16 (1H, s)8. | 39 (1H | , s) |
pavyzdys
6-(4,4-dimetil-6-sulfamoil-l-heksil-oksi)-7metilf 1,2, 4] triazolo[ 1,5—b] piridazino sintezė
Panaudojant 6-(N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil4,4-dimetil-l-heksanolį ir 6-chloro-7- metil[ 1,2, 4] triazolo[ 1,5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip β-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
lyd.t. 154-155°C
Elementų analizė
C14H23N5O3S
| Apsk., | %; C, | 49.25; |
| Rasta, | %; C, | 48.98; |
H, 6.79; N, 20.51 H, 7.02; N, 20.86
BMR (d6-DMSO) δ, m.d.:
0.91 (6H, s), 1.29-1.46 (2H, m), 1.57-1.88 (4H,
m), 2.30 (3H, s), 2.85-3.04 (2H, m), 4.35 (2H, t,
J=6.3 Hz), 6.75 (2H, pis), 8.15 (1H, s), 8.37 (1H, s) pavyzdys
6-(2,2-pentametileno-4-sulfamoil-l-butoksi)-7metil[ 1,2, 4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė
Panaudojant 4-(N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil2,2-pentametileno-l-butanolį ir 6-chloro-7- metil[ 1,
2,4] triazolo[ 1,5-b] piridaziną, atliekama iš esmės ta pati reakcija, kaip 6-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
lyd.t. 208-209°C
Elementų analizė
C15H23N5O3S
Apsk., %; C, 50.97: H, 6.56; N, 19.81 Rasta, %; C, 51.24; H, 6.55; N, 19.58
BMR (dg-DMSO) δ, m.d.:
1.32-1.65 (10H, m), 1.86-2.03 (2H, m), 2.32 (3H,
s), 2.90-3.04 (2H, m), 4.16 (2H, s), 6.75 (2H, pis), 8.14 (IH, s)8.38 (IH, s) pavyzdys
6- (2-izopropil-3-sulfamoil-l-propoksi) -7metil[ 1,2, 4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė
Panaudojant 3-(N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil2-izopropil-l-propanolį ir 6-chloro-7- metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 6-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
lyd.t. 196-197°C
Elementų analizė: C12H19N5O3S
Apsk., %; C, 45.99; H, 6.11; N, 22.35 Rasta, %; C, 45.85; H, 6.18; N, 22.00
BMR (dg-DMSO) δ, m.d.:
| 0.97 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.98 | (3H, | d, J=6.8 | Hz) , |
| 1.98-2.19 (IH, m), 2.25-2.43 | (IH, | m), 2.31 | (3H, |
| s), 3.03-3.27 (2H, m), 4.40- | 4.59 | (2H, m), | 6.93 |
| (2H, pis), 8.16 (IH, s), 8.39 | (IH, s | ) |
pavyzdys
6-(2-etil-2-metil-3-sulfamoil-l-propoksi)-7metil[ 1,2,4] triazolof 1,5-b] piridazino sintezė
Panaudoj ant 3-(N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil2-etil-2-metil-l-propanolį ir 6-chloro-7- metil[ 1,2,4] triazoio[ 1,5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 6-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
lyd.t. 189-190°C
Elementų analizė
C12H19N5O3S
Apsk., %; C, Rasta, %; C,
45.99; H, 46.17; H,
6.11; N, 22.35 6.18; N. 22.19
BMR (dg-DMSO) δ, m.d.:
0.90 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.20 (3H, s), 1.66 (2H, q, J=7.4 Hz), 2.34 (3H, s), 3.22 (2H, d, J=3.6 Hz), 4.31 (2H, s), 6.93 (2H, pis), 8.16 (1H, s), 8.39 (1H, s) pavyzdys
6-(2,2-dietil-3-sulfamoil-l-propoksi)-2,7dimetil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė
Panaudojant 3-(N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil2,2-dietil-l-propanolį ir 6-chloro-2, 7- dimetil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 6-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
lyd.t. 221-222°C
Elementų analizė:
C14H23N5O3S
Apsk., %; C, 49.25; H, 6.79; N, 20.51 Rasta, %; C, 49.36; H, 6.56; N, 20.71
BMR (d6-DMSO) δ, m.d.:
0.88-(6H, t, J=7.2 Hz), 1.62 (4H, kv, J=7.2 Hz), 2.31 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.21 (2H, s), 4.31 (2H, s), 6.93 (2H, pis), 8.02 (IH, s) pavyzdys
2.7-dimetii-6-(2,2-dimetil-3-sulfamoil-1propoksi)[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė
Panaudojant 3-(N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil2,2-dimetil-l-propanolį ir 6-chloro-2,7 - dimetil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 6-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
lyd.t. 217-218°C
Elementų analizė: C12H19N5O3S
Apsk., %; C, Rasta, %; C,
45.99; H, 6.11; N, 22.35 46.02; H, 5.99; N, 22.36 pavyzdys
6-(2-etil-2-metil-3-sulfamoil-l-propoksi)-2,7dimetil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė
Panaudojant 3-(N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil2-etil-2-metil-l-propanolį ir 6-chloro-2,7- dimetilf 1,
2,4] triazolo[ 1,5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip β-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
lyd.t. 194-195 C
Elementų analizė:
Ci 3H71 NcOoS
13η211Ν5^3
Apsk., %; C Rasta, %; C
47.69; H, 6.46; N, 21.39 47.63; H, 6.32; N. 21.57 pavyzdys
6-(2,2-dietil-3-sulfamoil-l-propoksi)-2,8dimetil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė
Panaudoj ant 3- (N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil2,2-dietil-l-propanolį ir 6-chloro-2,8- dimetil[ 1,2, 4] triazolo[ 1,5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 6-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
lyd.t. 159-160°C
Elementų analizė: C14H23N5O3S
Apsk., %; C Rasta, %; C
49.25; H, 6.79; N, 20.51 49.04; H, 6.65; N. 20.36 pavyzdys
2.7-dimetil-6-(2,2-pentametileno-4-sulfamoil-lbutoksi)[ 1,2,4] triazolof 1,5-b] piridazino sintezė
Panaudoj ant 4-(N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil2,2-pentametileno-l-butanolį ir 6-chloro-2,4-dimetil[ 1, 2,4] triazolo[ 1,5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 6-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
lyd.t. 204-205°C
Elementų analizė:
C16H25N5O3S
Apsk., %; C, 52.30; H, Rasta, %; C, 52.45; H,
6.8 6; N, 19.06 6.90; N. 18.78 pavyzdys
6- (3-sulfamoil-l-propoksi)[ 1,2,4] triazolo[ 1,5b] piridazino sintezė
12-oje ml dimetilformamido suspenduota 0.48 g 60% natrio hidrido alyvoje, po to pridėta 0.835 g 3hidroksi-l-propanosulfonamido ir mišinys maišomas, esant sumažintam slėgiui, kambario temperatūroje 30 minučių. Pridėta 0.928 g 6-chloro[ 1,2,4] triazolo[ 1,5b]piridazino, ir mišinys toliau maišomas kambario temperatūroje 18 valandų. Po to pridėjus 40 ml ledinio vandens, reakcijos mišinio pH pakeistas iki 6 IN druskos rūgštimi ir tada prisotintas natrio chloridu. Vandens sluoksnis ekstrahuotas tetrahidrofuranu, ir ekstraktas išdžiovintas virš magnio sulfato. Tada tirpiklis nudistiliuotas sumažintame slėgyje ir gautas likutis perkristalintas iš etilo eterio. Perplauti kristalai rekristalinti iš karšto metanolio, ir gauta 0.811 g norimo junginio.
lyd.t. 145-147°C
Elementų analizė: C9HUN5O3S
Apsk., %; C, Rasta, %; C,
37.35; H, 37.48; H,
4.31; N, 27.22 4.33; N, 26.95 pavyzdys
6-[ 3-(N,N-dimetilsulfamoil)-1propoksi] [ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė
10-oje dimetilformamido suspenduota 0.252 g 60% natrio hidrido alyvoje, po to pridėta 1.0 g N,N-dimetil-3hidroksipropano-l-sulfonamido ir mišinys maišomas, esant sumažintam slėgiui, minučių. Tada pridėta triazolof 1,5-b] piridazino, kambario temperatūroje 30 0.928 g 6-chloro[ 1,2,4] toliau maišomas Įdėjus 30 ml ir mišinys kambario temperatūroje 1,5 valandos ledinio vandens, reakcijos mišinio pH pakeistas iki 4.0 IN druskos rūgštimi, ir gauti kristalai nufiltruoti ir perkristalinti iš karšto etanolio, gauta 1.255 g norimo j unginio.
lyd.t. 145-147 C
Elementų analizė
C10H15N5O3S
Apsk., %; C, Rasta, %; C,
42.10; H, 5.30; N, 24.55 42.17; H, 5.21; N, 24.69 pavyzdys
6-[ 3-(l-metil-4-piperazinilsulfonil)-1propoksi] [ i, 2, 4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė
10-tyje ml dimetilformamido suspenduota 0.21 g 60% natrio hidrido alyvoje, po to pridėta 1.12 g 3—(l— metil-4-piperazinil-sulfonil)-1-propanolio, ir mišinys maišomas, esant sumažintam slėgiui, kambario temperatūroje 75 minutes. Tada pridėta 0.773 g 6chloro[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino, ir mišinys toliau maišomas kambario temperatūroje 1,5 valandos. Pridėjus 40 ml ledinio vandens, reakcijos mišinys prisotintas natrio chloridu. Vandens sluoksnis ekstrahuotas tetrahidrofuranu, ir ekstraktas išdžiovintas virš magnio sulfato. Tirpiklis nudistiliuotas sumažintame slėgyje ir likutis valytas silikagelio kolonėlėje, eliuojant dichlorometano-metanolio mišiniu (10:1). Frakcijos, turinčios reikalingą produktą, surinktos ir koncentruotos, gauta 1.032 g norimo junginio.
lyd.t. 140-141°C
Elementų analizė: ^13^20^6^35
Apsk., %; C, 45.87; H, 5.92; N, 24.69 15 Rasta, %; C, 45.67; H, 5.94; N, 24.90 pavyzdys
6- (3-sulfamoil-l-propiltio)[ 1,2,4] triazolo[ 1,5b] piridazino sintezė
10-tyje ml metanolio merkaptopropionato, — p'o metoksido metanolyje ištirpinta 1.94 ml metil 3to pridėta 7.5 ml 2N natrio ir 0.773 g 6-chloro[ 1,2,3] ir tirpalas virinamas su mišinys pridėta 20-tyje po to triazolo[ 1, 5-b] piridazino, grįžtamu šaldytuvu 30 minučių. Atšaldžius koncentruotas sumažintame slėgyje. Į likutį etilo acetato, ir gauti kristalai nufiltruoti, ml tetrahidrofurano suspenduoti kristalai, pridėta 0.997 g 2-jodopropano-l-sulfonamido, ir mišinys virinamas su žtamu šaldytuvų 2.5 valandos.
Atšaldžius tiri is nudistiliuotas sumažintame slėgyje, likutis litas 20 ml ledinio vandens ir pH pakeistas iki 4 IN druskos rūgštimi. Gauti kristalai nufiltruoti ir perkristalinti iš metanolio, gauta 0.856 g norimo junginio.
lyd.t. 130-131°C
Elementų analizė: C8HuN5O2S2
Apsk., %; C, 35.15; H, 4.06; N, 25.62 Rasta, %; C, 35.17; H, 4.06; N, 25.55 standartinis pavyzdys
Etil 4-chloro-2,2-dimetilbutirato pagaminimas
I
Į 22.2 ml diizopropilamino tirpalo 150-ųose tetrahidrofurano buvo pridėta 93.6 ml 1.6M n-butiličioheksano maišant, -5 - 0°C temperatūroje ir mišinys maišomas 30 minučių. Reakcijos mišinys atšaldytas iki 78°C, ir· 19.0 ml etilo izobutirato pridėta lašinant. Tada mišinys toliau maišomas 45 minutes, po to lašinant pridėta 11.9 ml l-bromo-2-chloroetano 10-tyje ml tetrahidrofurano. Reakcijos mišinys maišomas -78°C temperatūroje 1 valandą ir paskui kambario temperatūroje 2 valandas. Po to pridėtas -didelis kiekis vandeninio amonio chlorido tirpalo, ir mišinys ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktas išplautas vandeniu bei išdžiovintas virš MgSO4, ir tirpiklis nudistiliuotas. Pabaigoje likutis nudistiliuotas sumažintame slėgyje, ir gauta 24.7 g pavadinimo junginio bespalvio aliejaus pavidalu.
Vir.t. 54-56°C/0.25 mmHg
BMR (CDC13) δ,m.d.:
1.22 (6H, s), 1.26 (3H, t, J=7.0 Hz). 2.06 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.51 (2H, t, J=8.1 Hz), 4.14 (2H, kv,
J=7.0 Hz) standartinis pavyzdys
Etil-2,2-dimetil-4-tiocianobutirato sintezė
100-e ml dimetilformamido ištirpinta 22.1 g etil-4chloro-2,2-dimetilbutirato bei 14.5 g kalio tiocianato, ir mišinys maišomas 100°C temperatūroje 7 valandas. Reakcijos mišinys supiltas į 500 ml vandens ir ekstrahuotas etilo eteriu. Ekstraktas išplautas vandeniu bei išdžiovintas virš MgSO4, ir tirpiklis nudistiliuotas. Likutis nudistiliuotas vakuume, ir gauta 16.4 g norimo junginio bespalvės alyvos pavidale.
Vir.t. 109-lll°C/0.30 mmHg
BMR (,CDC13) δ,m.d.:
| 1.24 | (6H, | s), 1.27 | (3H, t, | J=7.2 | Hz). 2.00-2.12 |
| (2H, | m), | 2.86-2.97 | (2H, m) | , 2.86 | -2.97 (2H, m), |
| 4.15 | (2H, | kv, J=7.2 | Hz) | ||
| 3 standartinis | pavyzdys |
Etil-4-aminosulfonil-2,2-dimetil-butirato sintezė
200 ml acto rūgšties ir 200 ml vandens mišinys ištirpintas 42.5 gramuose etil-2,2-dimetil-4-tiocianobutirato ir, smarkiai maišant, chloro dujos burbuliuojamos tris valandas 10 - 15°C temperatūroje. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 30 minučių, po ko jis atskiestas 500 ml vandens ir ekstrahuotas dichlormetanu. Ekstraktas išplautas vandeniu bei išdžiovintas virš MgSO4, tirpiklis destiliuotas. Likutis ištirpintas dichlorometane (250 ml), ir amonio dujos burbuliuojamos dvi valandas temperatūroje 10 -15°C. Netirpi dalis nufiltruota ir filtratas perplautas vandeniu bei išdžiovintas virš
MgSO4. Tirpiklis nudestiliuotas. Likutis valytas chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, eliuojant heksano-etilo acetato mišiniu (3:1), gauta 40.7 g norimo junginio bespalvės alyvos pavidalu.
BMR (CDC13) δ:
1.23 (6H, s), 1.26 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.00-2.13 (2H, m), 3.06-3.19 (2H, m), 4.14 (2H, kv, J=7.2 Hz), 4.86 (2H, pis) standartinis pavyzdys
4-hidroksi-3,3-dimetil-l-butanosulfonamido sintezė
Į 0.35 g ličio aliuminio hidrido suspensiją 30-tyje ml tetrahidrofurano, maišant ir šaldant ledu, lašais pridėta 1.5 g etil 4-aminosulfonil-2,2-dimetilbutirato tirpalo 8-iuose ml tetrahidrofurano. Užbaigus lašinimą, mišinys maišomas 0°C temperatūroje 30 minučių, paskui kambario temperatūroje dar 30 minučių. Į šį reakcijos mišinį pridėta vandeninio tetrahidrofurano išskaidyti ličio aliuminio hidrido perteklių, ir mišinys neutralizuotas 2N druskos rūgštimi bei ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktas išplautas vandeniu bei išdžiovintas virš MgSO4, tirpiklis nudistiliuotas. Likutis valytas chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, eliuojant heksano-etilo acetato mišiniu (1:1), gauta 0.94 g norimo junginio.
lyd.t. 75-76°C
Elementų analizė: C5H15NO3S
Apsk., %; C Rasta, %; C
39.75; H, 8.34; N, 7.73 39.80; H, 8.10; N, 7.92 standartinis pavyzdys
4-(Ν,Ν-dimetilaminometileno)aminosulfonil-2,2-dimetil1-butanolio sintezė
Į 2.3 g 4-hidroksi-3,3-dimetil-l-butanosulfonamido suspensiją 40-tyje ml tolueno pridėta 1.59 g N,Ndimetilformamido dimetilacetato, ir mišinys maišomas 70°C temperatūroje 40 minučių. Tirpiklis nudistiliuotas ir likutis perkristalintas iš etilo eterio, gauta 2.86 j
g pavadinimo junginio.
BMR (CDC13) δ,m.d.:
0.91 (6H, s), 1.69-1.84 (2H, m), 1.94 (1H, t, J=4.8*Hz), 2.98-3.11 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.34 (2H, d, J=4.8 Hz), 8.05 (1H, s) standartinis pavyzdys
3- (N.N-dimetilaminometileno) aminosulfonil--2,2-dimetil1-propanolio pagaminimas
6,0 g 3-hidroksi-2,2-dimetil-l-propanosulfonamido, 4.0 g Ν,Ν-3-dimetilformamido dimetil acetalio ir 60 ml tolueno mišinys buvo maišomas 100°C temperatūroje 30 minučių. Tada tirpiklis nudistiliuotas. Likutis valytas chromatografiškai silicio dioksido kolonėlėje, eliuojant etilo acetato-chloroformo-metanolio mišiniu (20: 20:1), gauta 6.4 g norimo junginio bespalvio aliejaus pavidale.
BMR (CDCI3) δ,m.d.:
0.84 (6H, t, J=7.4 Hz), 1.49 (4H, q, J=7.4 Hz), 3.05 (4H, s), 3,15 (3H,s), 3.64 (2H, s), 8.05 (1H, s) standartinis pavyzdys
3-(N.N-dimetilaminometileno)aminosulfonil-2, 2pentametileno-l-propanolio sintezė
Panaudojant 3-hidroksi-2,2-pentametileno-l-propanosulfonamidą ir N,N-dimetilformamido dimetil acetalį, atliekama ta pati reakcija, kaip 5-ame standartiniame pavyzdyje, siekiant pagaminti norimą junginį.
| BMR (CDC13) δ,m.d.: | |||
| 1.36-1.73 | (10H, m), 2.72 | (1H, br), 3.05 | (3H, s), |
| 3.14 (2H, | s), 3.15 (3H, | s), 3.72 (3H, | s), 8.05 |
| (1H, s) | |||
| 8 standartinis | pavyzdys |
4-(N.N-dimetilaminometileno)aminosulfonil-1-j odo-2,2dimetilbutano sintezė
5.5. g 4-hidroksi-3,3-dimetil-l-butanosulfonamido, 3.98 g N,N-dimetilformamido dimetilacetato ir 50 ml benzeno mišinys maišomas 80°C temperatūroje 1 valandą. Tirpiklis nudistiliuotas ir likutis ištirpintas 50-tyje dichlorometano. Mišinys maišomas šaldant ledu, lašinant pridėta 6.6 g bevandenės trifluorometanosulfo rūgšties. Pabaigus lašinimą, mišinys maišomas 20 minučių, pabaigoje pridėta 4.7 ml 2,6-lutidino, ir reakcija toliau vykdoma 0°C temperatūroje 20 minučių. Reakcijos mišinys atskiestas 100 ml vandens ir ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktas išplautas kalio bisuifato vandeniniu tirpalu, po to vandeniu, išdžiovintas, tirpiklis nudistiliuotas. Gauta alyva ištirpinta 100 ml acetono, po to pridėta 13.5 g natrio jodido, ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu maišant 2 valandas. Atšaldžius, reakcijos mišinys atskiestas vandeniu ir ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktas išplautas vandeniu, išdžiovintas, o tirpiklis nudistiliuotas. Likutis chromatografiškai valytas silikagelio kolonėlėje, eliuojant etilo acetato-heksano mišiniu (3:1).
Frakcijos, turinčios norimo produkto, surinktos ir koncentruotos, likutis perkristalintas iš izopropilo eterio, gauta 8.44 g norimo junginio.
lyd.t. 81-82 C
Elementų analizė: C9H19IN2O2S
| Apsk., | %; c, | 31.22; H, |
| Rasta, | %; c, | 31.67; H, |
| BMR (CDC13) | δ,m.d. |
5.53; N, 8.09 5.68; N, 8.18
| 1.07 (6H, | s), | 1.78-1. |
| m), 3.06 | (3H, | s), 3.12 |
| (1H, s) |
(2H, m), 2.92-3.04 (2H, (2H, s), 3.16 (3H, s), 8.05 standartinis pavyzdys l-ciano-4-(N.N-dimetilaminometilen)aminosulfonil-125 jodo-2,2-dimetilbutano sintezė
1.85 g 4-(N.N-dimetilaminometilen)aminosulfonil-l-jodo2,2-dimetilbutano, 0.49 g kalio cianido, 0.06 g 18kraun-6 ir 30 ml dimetil sulfoksido maišoma 100°C tem30 peratūroje 14 valandų. Atšaldžius, reakcijos mišinys atskiestas 100 ml vandens ir ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktas išplautas vandeniu bei išdžiovintas virš MgSO4, tirpiklis nudistiliuotas. Likutis valytas chromatografiškai silikagelio (70g) kolonėlėje, eliuo35 jant etilo acetato-heksano mišiniu (9:1). Frakcijos, turinčios norimą junginį, surinktos, koncentruotos, ir likutis perkristalintas iš etilo eterio gauta 1.11 g norimo junginio.
lyd.t. 53-54°C
Elementų analizė: C10H19N3O2S
Apsk., %; C, 48.96; H, 7.81; N, 17.13 Rasta, %; C, 48.88; H, 7.82; N, 16.77
BMR (CDC13) δ,m.d.:
1.10 (6H, s), 1.82-1.94 (2H, . m), 2.27 (2H, s),
2.96-3.07 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.15 (3H, s),
8.04 (1H, s) — -y standartinis pavyzdys
Metil 5-aminosulfonil-3,3-dimetil-valerato sintezė
0.49g ciano junginio, gauto 9-tame standartiniame pavyzdyje, ir 10 ml koncentruotos druskos rūgšties mišinys, maišomas 120-130°C temperatūroje 16 valandų, tada tirpiklis sausai nugarintas sumažintame slėgyje. Likutis ištirpintas 12 ml metanolio, ir įlašinti 4 lašai koncentruotos sieros rūgšties. Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 14 valandų. Metanolis nudistiliuotas, likutis praskiestas vandeniu ir ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktas išplautas vandeniu ir išdžiovintas virš MgSO4, tirpiklis nudistiliuotas. Likutis valytas chromatografiškai, silikagelio (60g) kolonėlėje eliuojant etilo acetato-heksano mišiniu (4:1), gauta 0.35 g norimo junginio alyvos pavidale.
BMR (CDC13) δ,m.d.:
1.05 (6H, s), 1.84-1.98 (2H, m), 2.25 (2H, s),
3.10-3.23 (2H, m), 3.68 (3H, s), 5.01 (2H, pis) standartinis pavyzdys
5-(N.N-dimetilaminometilen)amino-sulfonil-3,3-dimetil1-pentanolio sintezė
10-tyje ml tetrahįdrofurano ištirpinta 0.352 g metilo esterio, gauto 10-tame standartiniame pavyzdyje ir, kol f
tirpalas maišomas šaldant ledu, pridėta lašinant 0.101 g ličio aliuminio hidrido suspensija 20-tyje ml tetrahidrofurano. Mišinys toliau maišomas toje pačioje temperatūroje 40 minučių, po to pridėta vandeninio tetrahidrofurano. Tada mišinys neutralizuotas 2N druskos rūgštimi ir ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktas išplautas vandeniu bei išdžiovintas virš MgSO4, tirpiklis nudistiliuotas. Likutis ištirpintas 8iuose ml tolueno, po to pridėta 0.24 g N, lydime t ilformamido dimetilacetato. Mišinys maišomas 80°C temperatūroje 45 minutes, po to tirpiklis nudistiliuotas. Likutis valytas chromatografiškai silikagelio (60 g) kolonėlėje, eliuojant chloroformo-metanolio mišiniu (20:1), gauta 0.286 g norimo junginio alyvos pavidale.
Elementų analizė: C10H22N2O3S
Apsk., %; C, 47.97; H, 8.86; N, 11.19 Rasta, %; C, 47.71; H, 8.62; N, 11.14
BMR;(CDC13) δ,m.d.:
0.94 (6H, s), 1.52 (2H, t, J=7.2 Hz), 1.67-1.81 (3H, m), 2.94-3.06 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.14 (3H,-s), 3.70 (2H, t, J=7.2 Hz), 8.03 (IH, s) standartinis pavyzdys
5-(N,N-dimetilaminometilen)aminosulfonil-l-jodo-3,3dimetilpentano sintezė
10-tyje ml dichlormetano ištirpintas 0.25 g 5-(N,Ndimetilaminometilen)aminosulfonil-3, 3-dimetil-l-pentanolis, gautas 11-tame standartiniame pavyzdyje ir, kol tirpalas buvo maišomas, šaldant ledu, įlašinta 0.24 ml bevandenės trifluorometanosulforūgšties. Pabaigus lašinimą, mišinys maišomas toje pačioje temperatūroje 20 minučių. Tada pridėta 0.18 ml 2,6-lutidino, ir mišinys toliau maišomas 20 minučių. Reakcijos mišinys tada buvo atskiestas vandeniu ir ekstrahuotas dichlormetanu. Ekstraktas išplautas vandeniniu kalio bisulfatu, po to vandeniu*' ir išdžiovintas virš MgSO4, tirpiklis nudistiliuotas. Likutis ištirpintas 15-oje ml acetono, po to pridėta 0.5 g natrio jodido, ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2 valandas. Atšaldžius reakcijos mišinys atskiestas vandeniu ir ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktas perplautas vandeniu ir išdžiovintas virš MgSO4, tirpiklis nudistiliuotas. Likutis valytas chromatografiškai silikagėiio (50 g) kolonėlėje, eliuojant etilo acetato-heksano mišiniu (4:1), gauta 0.267 g norimo junginio alyvos pavidale.
lyd.t. 105-106°C
Elementų analizė: C10H21IN2O2S
Apsk., %; C, 33.34; H, 5.88; N, 7.78 Rasta, %; C, 33.57; H, 5.97; N, 8.09 standartinis pavyzdys l-ciano-5-(N,N-dimetilaminometilen)aminosulfonil-3, 3dimetilpentano sintezė
7.2 g 5-(N,N-dimetilaminometilen)aminosulfonil-l-jodo3,3-dimetilpentano, gauto 12-tame standartiniame pavyzdyje, 1.95 g kalio cianido, 0.26 g 18-kraun-6 ir 100 ml dimetilsulfoksido mišinys maišomas 90°C temperatūroje 5 valandas. Atšaldžius reakcijos mišinys atskiestas 300 ml vandens ir ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktas išplautas vandeniu ir tirpiklis nudistiliuotas sumažintame slėgyje. Likutis valytas chromatografiškai silikagelio (lOOg) kolonėlėje, ir eliucija buvo etilo acetato-chloroformo mišiniu (5:1), gauta 4.23 g norimo junginio alyvos pavidale.
| BMR (CDC13: | ) δ,m.d. : | |||
| 0.94 | (6H, s), 1.57-1.80 | (4H,_jn), | 2.32 | (2H, t, |
| J=7.6 | Hz), 2.91-3.04 (2H, | m), 3.05 | (3H, | s), 3.15 |
| (3H, | s), 8.05 (1H, s) | |||
| 14 standartinis pavyzdys |
Metil 6-aminosulfonil-4,4-dimetil-heksanato sintezė
3.6 g l-ciano-5-(N,N-dimetilaminometilen)aminosulfonil3,3-dimetilpentano, gauto 13-tame standartiniame pavyzdyje, ir 30 ml koncentruotos druskos rūgšties mišinys maišomas 120-130°C temperatūroje 10 valandų ir, šiam laikui baigiantis, buvo sukoncentruotas iki sausumo sumažintame slėgyje. Likutis ištirpintas 50tyje ml metanolio, pridėta 0.3 ml koncentruotos sieros rūgšties, ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 6 valandas. Tada metanolis nudistiliuotas, likutis praskiestas vandeniu ir ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktas išplautas vandeniu ir išdžiovintas, tirpiklis nudistiliuotas. Likutis valytas chromatografiškai, silikagelio (lOOg) kolonėlėje, eliuojant etilo acetato-heksano mišiniu (2:1), gauta 2.95 g norimo junginio alyvos pavidale.
BMR (CDC13) δ,m.d.:
'· 5 i
0.93 (6H, s), 1.54-1.85 (4H, m), 2.30 (2H, t, J=8.0 Hz), 3.10 (2H, d, J=8.0 Hz), 3.68 (3H, s), 4.89 (3H, pis)
15 standartinis pavyzdys
6-(N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil-4,4-dimetil1-heksanolio sintezė
20-tyje ml tetrahidrofurano ištirpinta 3.3 g metil[ 6aminosulfonil-4,4-dimetil-heksanoato, gauto 14-tame standartiniame pavyzdyje ir, tirpalą maišant bei šaldant ledu, pridėta lašinant 0.79 g ličio aliuminio hidrido suspensija 100-e ml tetrahidrofurano. Mišinys maišomas toje pačioje temperatūroje 40 minučių, po to pridėta vandeninio tetrahidrofurano. Tada mišinys neutralizuotas 2N druskos rūgštimi ir ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktas išplautas vandeniu ir išdžiovintas, tirpiklis nudistiliuotas. Likutis ištirpintas 50-tyje ml tolueno, po to pridėta 1.85 ml N, N-dimetilformamido dimetilacetato, ir mišinys maišomas 80°C temperatūroje 1 valandą. Tada tirpiklis nudistiliuotas. Likutis valytas silikagelio (80 g) kolonėlėje, eliuojant chloroformo-metanolio mišiniu (20:1), gauta 3.15 g norimo junginio alyvos pavidale.
BMR (CDC13) δ,m.d.:
| 0.90 | (6H, | s) , | 1.20 | -1.33 | (2H, | m), 1.46-1.78 (4H, |
| m) , | 1.61 | (IH, | s) , | 2.98 | (2H, | t, J=6.4 Hz), 3.05 |
| (3H, | s) , | 3.14 | (3H, | s) , | 3.62 | (2H, t, J=6.4 Hz), |
| 8.04 | (IH, | s) |
standartinis pavyzdys
Etil-5-bromo-2,2-dimetilvalerato sintezė
Į 28.7 ml diizopropilamino tirpalą 150-tyje ml tetrahidrofurano pridėta 126 ml 1.6 M n-butiličio heksane, maišant -5 - 0°C temperatūroje. Mišinys toliau maišomas 30 minučių. Po to šis mišinys atšaldytas iki 26.7 ml etilo valandą, po to
C, ir lašinant buvo pridėta izobutirato. Mišinys maišomas 1 sulašinta 41.8 g 1,3-dibromopropano. Reakcijos mišinys maišomas -78°C temperatūroje 1 valandą, ir dar kambario temperatūroje 2 valandas. Po to mišinys supiltas į vandenini amonio chlorido tirpalą ir ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktas perplautas vandeniu ir išdžiovintas, tirpiklis nudistiliuotas. Likutis perdistiliuotas vakuume ir gauta 40.3 g norimo junginio bespalvės alyvos.
vir .t.76-78°C/0.27 mmHg
BMR (CDC13) δ,m.d.:
| 1.19 | (6H, s), 1.25 | (3H t, J=7.2 | Hz) , | 1.31-1. | 60 |
| (4H, | m), 3.30-3.50 | (2H, m), 4.12 | (2H, | kv, J=7 | .2 |
| Hz) |
standartinis pavyzdys
6-bromo-2,2-dimetiletilheksanoato sintezė
Panaudojant etil izobutiratą ir 1,4-dibromobutaną, vykdoma pati reakcija, kaip 16-tame standartiniame pavyzdyje, siekant pagaminti norimą junginį.
vir.t.62-64°C/0.4 mmHg
BMR (CDC13) δ,m.d.:
1.17 (6H, s), 1.25 (3H t, J=7.2 Hz), 1.33-1.63 (4H, m), 3.33-3.50 (4H, m), 4.12 (2H, kv, J=7.2
Hz) standartinis pavyzdys
4-chloro-2,2-dietiletilbutirato pagaminimas
Panaudojant etil 2-etilbutiratą ir l-bromo-2-chloroetaną, vykdoma ta pati reakcija, kaip 16-tame standartiniame pavyzdyje, siekiant pagaminti norimą junginį.
| vir.t.69-72°C/0 | .3 mmHg | |||
| BMR (CDCI3) δ, m | .d. : | |||
| 20 | 0.81 (6H, | t, J=7.1 Hz), 1.26 | (3H t, | J=7.2 Hz), |
| 1.61 (4H, | kv, J=7.2 Hz), 2.07 | (2H, t, | J=8.6 Hz), | |
| 3.45 (2H, | t, J=8.6 Hz), 4.15 (2H | , kv, J= | =7.1 Hz) |
standartinis pavyzdys 25
5-bromo-2,2-dietiletilvalerato pagaminimas
Panaudojant etil 2-etilbutiratą ir 1,3-dibromopropaną, vykdoma ta pati reakcija, kaip 16-tame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
vir.t.98-102°C/0.3 mmHg
BMR (CDCI3) δ, m. d.:
| 56 | ||||
| 0.79 | (6H, t, | J=7.4 | Hz) , | 1.25 (3H t, J=7.0 Hz), |
| 1.51- | -1.86 (8H, | m) , | 3.39 | (2H, t, J=6.2 Hz), 4.14 |
| (2H, | kv, J=7.0 | Hz) |
standartinis pavyzdys
Etil 6-bromo-2, 2-dietilheksanato pagaminimas
Panaudojant etil 2-etilbutiratą ir 1,4-dibromobutaną, ta pati reakcija, kaip 16-tame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
vir.t. 125-130°C/0.3 mmHg
| BMR (CDCIJ δ,m.d.: | |||||
| 0.80 | (6H, | t, | J=7.6 Hz) | , 1.27 (3H, t, | J=7.0 Hz), |
| 1.49- | 1.78 | (4H, | m), 1.61 | (4H, kv, J=7.6 | Hz), 2.90- |
| 3.02 | (2H, | m) , | 4.15 (2H, | kv, J=7.0 Hz) |
standartinis pavyzdys
Etil 2,2-dimetil-5-tiocianovalerato pagaminimas
120-tyje ml dimetilformamido ištirpinta 40.3 g etil 5bromo-2,2-dimetilvalerato, gauto 16-tame standartiniame pavyzdyje, ir 18.2 g kalio tiocianato, ir mišinys maišomas 85°C temperatūroje 5 valandas. Tada reakcijos mišinys išpiltas į 500 ml vandens ekstrahuotas etilo eteriu, ekstraktas išplautas vandeniu ir išdžiovintas. Tirpiklis nudistiliuotas, likutis perdistiliuotas vakuume, gauta 35.7 g pavadinimo junginio alyvos pavidale.
vir.t. 116-118°C/0.3 mmHg standartinis pavyzdys
Etil 2,2-dimetil-6-tiocianheksanato sintezė
Panaudojant etil 6-bromo-2,2-dimetilheksanatą, gautą 17-tame standartiniame pavyzdyje, ir kalio tiocianatą,
| vykdoma ta pati reakcija, kaip | 21-ame | standartiniame | |
| pavyzdyje, siekiant gauti norimą | junginį | • | |
| vir.t. 123-125°C/0.4 mmHg | |||
| BMR (CDCI3) δ,m.d.: | |||
| 1.17 (6H, s), 1.25 (3H t, | J=7.2 | Hz) , | 1.33-1.65 |
| (4H, m), 1.73-2.08 (2H, m) Hz), 4.12 (2H, kv, J=7.2 Hz) | , 2.94 | (2H, | t, J=7.2 |
standartinis pavyzdys
Etil 2,2-dietil-4-tiocianobūtirato sintezė
Panaudojant etil 4-chloro-2,2-dietilbutiratą, gautą 18tame standartiniame pavyzdyje, ir kalio tiocianatą, vykdoma ta pati reakcija, kaip 21-ame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
vir.t. 105-108°C/0.3 mmHg
BMR (CDC13) δ,m.d.:
| 0.81 | (3H, t, | J-7.4 | Hz) , | 0.83 (3H | t, J=7.4 Hz) , |
| 1.27 | (3H, t, | J=7.0 | Hz), | 1.54-1.72 | (4H, m), 2.02- |
| 2.13 | (2H, m) | , 2.80 | -2.92 | (2H, m), | 4.17 (2H, kv, |
| J=7.0 | Hz) |
standartinis pavyzdys
Etil 2,2-dietil-5-tiocianovalerato sintezė
Panaudojant etil 5-bromo-2,2-dietilvaleratą, gautą 19tame standartiniame pavyzdyje, ir kalio tiocianatą, vykdoma ta pati reakcija, kaip 21-ame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
vir.t. 125-130°C/0.3 mmHg
| BMR (CDC13) δ,m.d.: | ||||
| 0.80 | (6H, | t, J=7.6 Hz) | , 1.27 (3H t, | J=7.0 Hz), |
| 1.49- | -1.78 | (4H, m), 1.61 | (4H, kv, J=7.6 | Hz), 2.90- |
| 3.02 | (2H, | m), 4.15 (2H, | kv, J=7.0 Hz) |
standartinis pavyzdys
Etil 2,2-dietil-4-tiocianoheksanato sintezė
Panaudojant etil 6-bromo-2,2-dietilheksanatą, gautą 20tame standartiniame pavyzdyje, ir kalio tiocianatą, vykdoma ta pati reakcija, kaip 21-ame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
vir.t. 145-148°C/0.3 mmHg
| BMR (CDC13) δ,m.d.: | ||
| 0.78 (6H, t, J=7.6 | Hz), 1.25 | (3H,t, J=7.0 Hz), |
| 1.21-1.68 (8H, m), | 1.82 (2H, | m), 2.95 (2H, t, |
| J=7.4 Hz), 4.14 (2H, | kv, J=7.0 | Hz) |
| 26 standartinis pavyzdys |
Etil 5-aminosulfonil-2,2-dimetilvalerato sintezė
150 ml acto rūgšties ir 150 ml vandens mišinyje ištirpinti 35.68 g etil-2,2-dimetil-5-tiocianovalerato, gauto 21-ame standartiniame pavyzdyje, ir, tirpalą smarkiai maišant, chloro dujos burbuliuojamos į tirpalą, 10-15°C temperatūroje 1.2 valandos. Mišinys toliau maišomas 0“C temperatūroje 1 valandą, ir po to ekstrahuotas dichlorometanu. Ekstraktas išplautas vandeniu ir išdžiovintas, tirpiklis buvo nudistiliuotas. Likutis ištirpintas 200-tuose ml dichlorometano, ir amonio dujos burbuliuojamos į tirpalą, esant 0°C, 40 minučių. Netirpi dalis nufiltruota, filtratas išplautas vandeniu ir išdžiovintas. Tirpiklis nudistiliuotas. Likutis valytas chromatografiškai silikagelio (150 g) kolonėlėje, ir eliuojant etilo acetatoheksano mišiniu (1:1), gauta 30 g norimo junginio.
BMR (CDC13) δ,m.d.:
| 1.20 (6H, s), 1.26 | (3H, t, J=7.4 | Hz) , | 1.61-1.93 |
| (4H, m), 3.11 (2H, | t, J=7.0 Hz), | 4.14 | (2H, kv, |
| J=7.4 Hz), 4.88 (2H, | pis) |
standartinis pavyzdys
Etil 6-aminosulfonil-2,2-dimetil-heksanato sintezė
Panaudojant etil-2,2-dimetil-6-tioheksanatą, gautą 22ame standartiniame pavyzdyje, vykdoma ta pati reakcija, kaip 26-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
| BMR (CDCI3) | δ,m.d. : | |||
| 1.17 | (6H, s), | 1.25 | (3H, | t, J=7.2 Hz), 1.32-1.64 |
| (4H, | m), 1.85 | (2H, | t, | J=7.6 Hz), 3.12 (2H, t, |
| J=7.6 | Hz), 4.12 | (2H, | kv, | J=7.2 Hz), 4.84 (2H, pis) |
standartinis pavyzdys
Etil 4-aminosulfonil-2,2-dimetil-butirato sintezė
Panaudojant etil 2,2-dietil-4-tiocianobutiratą, gautą ’23-iame standartiniame pavyzdyje, vykdoma ta pati reakcija, kaip 26-tame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
lyd.t. 93-94°C
Elementų analizė: C10H2iNO4S
Apsk., %; C Rasta, %; C
47.79; H, 8.42; N, 5.57 47.73; H, 8.44; N, 5.70
BMR (CDC13) δ,m.d.:
0.83 (6H, t, J=7.4 Hz), 1.27 (3H, t, J=7.0 Hz),
1.61 (4H, kv, J=7.4 Hz), 2.03-2.16 (2H, m), 2.993.13 (2H, m), 4.17 (2H, kv, J=7.0 Hz), 4.84 (2H, pis) standartinis pavyzdys
Etil 5-aminosulfonil-2,2-dietil-valerato sintezė
Panaudojant etil 2,2-dietil-5-tiocianovaleratą, gautą 24-ame standartiniame pavyzdyje, vykdoma ta pati reakcija, kaip 26-tame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
lyd.t. 66-67°C
Elementų analizė: CnH23NO4S
Apsk., %; C, 49.79; H, 8.74; N, 5.28
Rasta, %; C, 49.43; H, 8.81; N, 5.18
BMR (CDC13) δ,m.d.:
0.79 (6H, t, J=7.4 Hz), 1.26 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.61 (4H, kv, J=7.4 Hz), 1.66-1.85 (4H, m), 3.11 (2H, t, J=6,6 Hz), 4.15 (2H, kv, J=7.2 Hz), 4.84 (2H, pis) standartinis pavyzdys
Etil 6-aminosulfonii-2,2-dietil-heksanoato sintezė
Panaudojant etil 2,2-dietilheksanoatą, gautą 25-tame standartiniame pavyzdyje, vykdoma ta pati reakcija, kaip 26-tame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą jungini.
BMR (CDCI3) δ,m.d.:
0.77 (6H, t, J=7.4 Hz), 1.25 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.19-1.40 (2H, m), 1.58 (4H, kv, J=7.4 Hz), 1.491.69 (2H, m), 1.85 (2H, m), 3.12 (2H, m), 4.13 (2H, kv, J=7.2 Hz), 4.71 (2H, pis) standartinis pavyzdys
5-hidroksi-4,4-dimetil-l-pentanosulfonamido sintezė
7.1 g etil 5-aminosulfonil-2,2-dimetil-valerato, gauto 26-tame standartiniame pavyzdyje, tirpalas 20-tyje ml tetrahidrofurano pridėtas lašinant į 1.71 g ličio aliuminio hidrido suspensiją 100-e ml tetrahidrofurano, šaldant ledu ir maišant. Pabaigus lašinimą, mišinys maišomas 0°C temperatūroje 40 minučių ir, pridėjus vandeninio tetrahidrofurano ličio aliuminio hidrido pertekliaus išskaidymui, mišinys neutralizuotas 2N druskos rūgštimi ir ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktas išplautas vandeniu ir išdžiovintas virš MgSO4, tirpiklis nudistiliuotas. Likutis valytas chromatografiškai silikagelio (100 g) kolonėlėje, eliuojant heksano-etilo acetato mišiniu (4:1), gauta 3.39 g norimo junginio alyvos pavidale.
BMR (CDC13) δ,m.d.:
0.90 (6H, s), 1.35-1.50 (2H, m), 1.75-1.97 (2H,
m), 3.12 (2H, t, J=7.8Hz), 3.35 (2H, s), 5.04 (2H, pis)
32 standartinis pavyzdys
6-hidroksi-5,5-dimetil-l-heksanosulfonamido sintezė
Panaudojant etil 6-aminosulfonil-2,2-dimetilheksanatą, gautą 27-tame standartiniame pavyzdyje, atliekama ta pati reakcija, kaip 31-ame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
BMR (CDC13) δ,m.d.:
0.87 (6H, s), 1.21-1.54 (4H, m), 1.76-1.94 (2H,
m), 2.05 (1H, s), 3.16 (2H, t, J=8 Hz), 3.31 (2H, s), 5.13 (2H, pis)
33 standartinis pavyzdys
4-hidroksi-3,3-dietil-l-butanosulfonamido sintezė
Panaudojant etil 4-aminosulfonil-2,2-dietilbutiratą, gautą 28-tame standartiniame pavyzdyje, atliekama iš esmės ta pati reakcija, kaip 31-ame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
lyd.t. 79-80°C
Elementų analizė: CgH19NO3S
Apsk., Rasta,
| 9- . p | 45.91; | H, | 9.15; | N, | 6.69 |
| · p 0 1 j | 46,00; | H, | 9.20; | N. | 6.69 |
BMR (CDC13) δ,m.d.:
0.74 (6H, t, J=7.4
1.50-1.66 (2H, m),
s), 6.71 (2H, pis)
Hz), 1.58 (4H kv, J=7.4 Hz),
2.83-2.97 (2H, m), 3.11 (2H, standartinis pavyzdys
5-hidroksi-4,4-dietil-l-pentanosulfonamido sintezė
Panaudojant etil 5-aminosulfonil-2,2-dietilvaleratą, gautą 29-tame standartiniame pavyzdyje, atliekama ta pati reakcija, kaip 31-ame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
| BMR (CDC13) δ,m. | d. : | |||
| 0.79 (6H, | t, | J=7.6 | Hz), 1.14-1.45 | (6H m), 1.70- |
| 1.89 (2H, | m) , | 2.05 | (IH, s), 3.12 | (2H, t, J=7.6 |
| Hz), 3.39 | (2H, | s), 5 | .18 (2H, pis) | |
| 35 standartinis | pavyzdys |
6-hidroksi-5,5-dietil-l-heksanosulfonamido sintezė
Panaudojant etil 6-aminosulfonil-2,2-dieti-heksanatą, gautą 30-tame standartiniame pavyzdyje, atliekama ta pati reakcija, kaip 31-ame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
lyd.t. 64-65°C
Elementų analizė: C10H23NO3S
| Apsk. | 2- · r ° r | c, | 50.60; | H, 9.77; N, 5.90 | |
| Rasta | o, . r ° r | c, | 50.90; | H, 9.58; N, 6.15 | |
| BMR (CDC13: | ) δ,m | .d. | |||
| 0.78 | (6H, | t, | J=7.2 | Hz), 1.15-1.49 | (4H, m), 1.23 |
| (4H, | kv, | J=7 | .2 Hz), | , 1.67 (1H, s), | 1.85 (2H, m), |
| 3.15 | (2H, | t, | J=4.6 | Hz), 3.35 (2H, | s), 4.90 (2H, |
| pis) |
standartinis pavyzdys
4-(N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil-2,2-dietil-lbutanolio sintezė
Į 2.0 g 4-hidroksi-3,3-dietil-l-butanosulfonamido, gauto 33-iame standartiniame pavyzdyje, tirpalą 30-tyje ml tolueno pridėta 1.2 g N,N-dimetilformamido dimetilacetato, ir mišinys maišomas 90°C temperatūroje 1 valandą. Tada tirpiklis nudistiliuotas, esant sumažintam slėgiui. Likutis chromatografiškai valytas silikagelio (70g) kolonėlėje, eliuojant etilo acetatochloroformo-metanolio mišiniu (20:20:1), gauta 2.43 g norimo junginio alyvos pavidale.
BMR (CDC13) δ,m.d.:
0.81 (6H, t, J=7.4 Hz), 1.15-1.38 (4H, m), 1.681.80 (2H, m), 1.96 (1H, pis), 2.96-3.07 (2H, m),
3.04 (3H, s) , 3.14 (3H, s), 3.36 (2H, s), 8.05 (1H, s) standartinis pavyzdys
5-(N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil-2, 2-dietil-lpentanolio sintezė
Panaudojant 5-hidroksi-4,4-dietil-l-pentanosulfonamidą, gautą 34-tame standartiniame pavyzdyje, atliekama ta pati 36-to pavyzdžio reakcija, kad būtų pagamintas norimas junginys.
lyd.t. 87-88C
Elementų analizė: C12H26N2O3S
| Apsk. | O , r ° r | C, 51.77; | H, 9.41; N, 10.06 | |
| Rasta | o, , t ° t | C, 51.75; | H, 9.47; N, 10.09 | |
| (cdci3; | ) δ, m | .d. : | ||
| 0.78 | (6H, | t, J=7.4 | Hz), 1.18-1.41 (6H, | m) , 1.64 |
| (1H, | s) , | 1.70-1.85 | (2H, m), 2.99 (2H, | t, J=7.6 |
| Hz) , | 3.04 | (3H, s), | 3.14 (3H, s), 3.37 | (2H, s), |
| 8.04 | (1H, | s) |
standartinis pavyzdys
2-izopropil-l,3-propanodiolo sintezė
Į 4.17 g ličio aliuminio hidrido suspensiją tetrahidrofurane sulašinta 15 g dietilizopropilmalonato, šaldant ledu ir maišant. Pabaigus lašinimą, reakcijos mišinys maišomas 0°C temperatūroje 30 minučių, po to kambario temperatūroje 1 valandą. Į šį mišinį pridėta vandeninio tetrahidrofurano pertekliaus reagento išskaidymui. Tada mišinys neutralizuotas 6N druskos rūgštimi, ir netirpios dalys nufiltruotos. Filtratas ekstrahuotas etilo acetatu ir ekstraktas išplautas vandeniu ir išdžiovintas virš MgSO4. Tirpiklis nudistiliuotas sumažintame slėgyje, gauta 7.47 g norimo junginio.
BMR (CDC13) δ,m.d.:
0.92 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.49-1.65 (1H, m),
1.66-1.86 (1H, m), 2.32 (2H, pis), 3.72-3.93 (4H,
m) standartinis pavyzdys
2-etil-2-metil-l,3-propanodiolo sintezė
Panaudojant 2-etil-2-metilmalonatą, atliekama ta pati reakcija, kaip 38-tame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
lyd.t. 78-81°C/0.3 mmHg
BMR (CDC13) δ,m.d.:
0.81 (3H, s), 0.87 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.38 (2H, kv, J=7.2 Hz), 2.48 (2H, pis), 3.54 (4H, s) standartinis pavyzdys
3-bromo-2-izopropil-l-propanolio sintezė
150 ml dichlormetano ištirpinta 11.8 g 2-izopropil-l, 3propanodiole, gautame 38-tame standartiniame pavyzdyje, po to pridėta 26 g trifenilfosfino. Po to reakcijos mišinys maišomas šaldant ledu, 30 minučių, paskui kambario temperatūroje 1 valandą. Po to reakcijos mišinys koncentruotas sumažintame slėgyje. Likutis valytas chromatografiškai silikagelio (lOOg) kolonėlėje, eliuojant etilo acetato-heksano mišiniu (3:7), gauta 11.87 g pavadinimo junginio bespalvės alyvos pavidale.
| BMR (CDCI3) δ,m. | .d. : | |||
| 0.94 (3H, | s) , | 0.98 | (3H, s) | , 1.40-1.69 (2H, m), |
| 1.71-1.93 | (1H, | m) , 3 . | .61-3.92 | (4H, m) |
standartinis pavyzdys
3-bromo-2-etil-2-metil-l-propanolio sintezė
Panaudojant 2-etil-2-metil-l,3-propanodiolą,gautą 39tame standartiniame pavyzdyje, atliekama ta pati reakcija, kaip 40-tame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
BMR (CDC13) δ,m.d.:
0.87 (3H, t, J=7.42 Hz), 0.96 (3H, s), 1.40 (2H, kv, J=7.4 Hz), 1.53 (1H, pis), 3.40 (2H, s), 3.48 (2H, s) standartinis pavyzdys
3-acetoksi-2-izopropil-l-propanotiocianato sintezė g 3-bromo-2-izopropil-l-propanolio, 16,5 g kalio tiocianato ir 100 ml dimetilformamido mišinys maišomas 100°C temperatūroje 15 valandų. Atšaldžius į reakcijos mišinį pridėta 200 ml dietilo eterio ir 200 ml vandens, organinis sluoksnis atskirtas. Vandens sluoksnis ekstrahuotas 150 ml dietilacetato, ir organiniai sluoksniai sujungti, perplauti prisotintu natrio chlorido vandeniniu tirpalu ir išdžiovinti. Tirpiklis nudistiLT 3200 B liuotas sumažintame slėgyje. Į likutį pridėta 17.4 g acto rūgšties anhidrido ir 18.3 g piridino, mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 valandas. Tada tirpiklis nudistiliuotas sumažintame slėgyje. Likutis valytas chromatografiškai silikagėlio (200 g) kolonėlėje eliuojant etilo acetato-heksano mišiniu (1:5), gauta 14.07 g norimo junginio bespalvės alyvos pavidale.
| BMR (CDCI3) δ,m.d.: | |||
| 0.97 (3H, d, J=7.30 Hz), | 1.01 | (3H, d, J=7.3 | Hz) , |
| 1.84-2.05 (2H, m), 2.08 | (3H, | s), 2.97-3.34 | (2H, |
| m), 4.03-4.35 (2H, m) |
standartinis pavyzdys
3-acetoksi-2-eti1-2-metii-1-propanotiocianato sintezė
Panaudojant 3-bromo-2-etil-2-metil-l-propanolį, 42 standartinio pavyzdžio procedūra buvo kitaip pakartota, kad duotų norimą junginį.
BMR (CDC13) δ,m.d.:
0.90 (3H, t, J=7.40 Hz), 1.03 (3H, s), 1.46 (2H, kv, J=7.4 Hz), 2.09 (3H, s), 3.07 (2H, s), 3.94 (2H, s) standartinis pavyzdys
3-acetoksi-2-izopropil-l-propano-sulfonamido sintezė ml acto rūgšties ir 50 ml vandens mišinyje ištirpinta 10 g 3-acetoksi-2-izopropil-l-propano tiocianato ir, smarkiai maišant, chloro dujos burbuliuojamos į tirpalą kambario temperatūroje 2 valandas.
Reakcijos mišinys ekstrahuotas dichlorometanu, ekstraktas perplautas prisotintu natrio chlorido vandeniniu tirpalu ir išdžiovintas. Tada tirpiklis nudistiliuotas sumažintame slėgyje. Likutis ištirpintas 100 ml dichlorometano ir šaldant amonio dujos burbuliuojamos į tirpalą 30 minučių, palaikant reakcijos temperatūrą žemiau 15°C. Nuosėdos nufiltruotos, filtratas sukoncentruotas. Likutis valytas silikagelio (100 g) kolonėlėje, eliuojant metanolio-chloroformo mišiniu (1:20), gauta 7.9 g norimo junginio bespalvės alyvos pavidale.
BMR (CDC13) δ,m.d.:
| 0.96 (3H, d, J=6.8 | Hz) , | 0.98 | (3H, | d, J=6.8 Hz) , |
| 1.89-2.07 (IH, m), | 2.08 | (3H, | s) , | 2.17-2.32 (1H, |
| m), 3.11-3.19 (2H, | m) , | 4.21- | 4.29 | (2H, m), 4.87 |
| (2H, pis) |
standartinis pavyzdys
3-acetoksi-2-etil-2-metil-l-propanosulfonamido sintezė
Panaudoj ant 3-acetoksi-2-etil-2-metil-l-propanotiocianatą, atliekama ta pati reakcija, kaip 44-tame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
BMR (CDC13) δ,m.d.:
0.90 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.16 (3H, s), 1.57 (2H, kv, J=7.4 Hz), 2.09 (3H, s), 3.24 (2H, dd, J=2.5 Hz & 4.9 Hz), 4.08 (2H, s), 4.86 (2H, pis) standartinis pavyzdys
3-hidroksi-2-izopropil-l-propano-sulfonamido sintezė
50-tyje ml metanolio ištirpinta 7 g 2-izopropil-lpropano-sulfonamido ir maišant kambario temperatūroje 28 sv./sv. % natrio metoksido, ir minučių. Tada reakcijos mišinys buvo pridėti 6.5 g reakcija vyko 30 sukoncentruotas iki sausumo, gelio (100 g) kolonėlėje, metanolio mišiniu (9:1), gauta 4.4 g norimo junginio bespalvės alyvos pavidale.
Likutis valytas silikaeliuojant chloroformolyd.t. 83-84uC
Elementų analizė
CsH15NO3S
Apsk., %; C, 39.67; H, 8.34; N, 7.73 Rasta, %; C, 39.72; H, 8.36; N, 7.78
BMR (d6DMSO) δ,m.d,
0.87 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.87 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.79-2.09 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.43-3.59 (2H, m), 4.55 (IH, pis), 6.77 (2H, pis) standartinis pavyzdys
3-hidroksi-2-etil-2-metil-l-propanosulfonamido sintezė
Panaudojant 3-acetoksi-2-etil-2-metil-l-propanosulfonamidą, atliekama ta pati reakcija, kaip 46-to standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti i.orimą junginį.
BMR (CDC13) δ,m.d.:
| 0.90 | (3H, t, | J=7.4 Hz), 1.07 (3H, s), | 1.33-1.68 |
| (2H, | m), 2.71 | (1H, pis), 3.22 (2H, kv, | J=7.4 Hz), |
| 3.61 | (2H, s), | 5.13 (2H, pis) |
standartinis pavyzdys
Etil 1-(2-chloroetil)cikloheksanato sintezė
Panaudojant etil cikloheksanatą, atliekama ta pati reakcija, kaip 1-ame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
vir.t. 83-86°C/0.25 mmHg
BMR (CDC13) δ,m.d.:
1.11-1,68 (8H, m), 1.27 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.01 (2H, t, J-6.7 Hz), 1.91-2.16 (2H, m), 3.45 (2H, t, J=6.7 Hz), 4.16 (2H, kv, J=7.2 Hz) standartinis pavyzdys
Etil 1-(2-tiocianoetil)cikloheksanato sintezė
Panaudojant etil 1-(2-chloroetil)cikloheksanatą, atliekama ta pati reakcija, kaip 2-ame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
vir.t. 118-122°C/0.25 mmHg
| BMR (CDC13) | δ,m.d. : | ||||
| 1.29 | (3H, | t, J=7.2 Hz) , | 1.14-1.66 | (8H, | m), 1.92- |
| 2.14 | (4H, | m), 2.80-2.90 | (2H, m), | 4.19 | (2H, kv, |
| J=7.2 | Hz) |
standartinis pavyzdys
Etil 1-(2-aminosulfoniletil)cikloheksanato sintezė
Panaudojant etil 1-(2-tiocianoetil)cikloheksanatą, atliekama ta pati reakcija, kaip 2-ame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
BMR (CDC13) δ,m.d.:
1.27 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.16-1.71 (10H, m), 1.942.14 (2H, m), 2.98-3.13 (2H, m), 4.17 (2H, kv,
J=7.0 Hz), 4.69 (2H, pis) standartinis pavyzdys
4-hidroksi-3,3-pentametileno-1-butanosulfonamido sintezė
Panaudojant etil 1-(2-aminosulfoniletil)cikloheksanatą, atliekama ta pati reakcija, kaip 4-ame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
BMR (CDCI3) δ,m.d.:
1.19-1.56 (10H, m), 1.82-1.97 (2H, m), 2.05 (1H,
s), 3.06-3.22 (2H, m), 3.43 (2H, s), 5.27 (2H, pis) standartinis pavyzdys
3-(N,N-dimetilaminometilen)aminosulfonil-2-izopropil-lpropanolio sintezė
Panaudojant 3-hidroksi-2-izopropil-1-propanosulfonamidą, buvo atliekama ta pati reakcija, kaip 5-to standartinio pavyzdžio, siekiant gauti norimą junginį.
| BMR (CDCI3 | ) δ,m.d. : | |||
| 0.91 | (3H, d, | J=6.6 Hz), 0.94 | (3H, d, J; | =6.6 Hz), |
| 1.64 | (1H, pis | ), 1.82-2.11 (2H, | m), 3.04 | (3H, s), |
| 3.11 | (2H, d, | J=6.6 Hz), 3.15 | (3H, s), | 3.63-3.93 |
| (2H, | m), 8.06 | (1H, s) | ||
| 53 standartinis pavyzdys |
3-(N,N-dimetilaminometilen)aminosulfonil-2-etil-2metil-l-propanolio sintezė
Panaudoj ant 3-hidroksi-2-etil-2-metil-l-propanosulfonamidą, atliekama ta pati reakcija, kaip 5-tame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
BMR (CDC13) δ,m.d.:
| 0.88 | (3H, | t, | J=7.4 Hz) | , 1.05 | (3H, s), 1.32-1.73 |
| (2H, | m) , | 3.04 | (2H, kv, | J=7.4 | Hz), 3.05 (3H, s), |
| 3.15 | (3H, s), | 3.56-3.69 | (2H, m) | , 8.05 (1H, s) |
standartinis pavyzdys
4-(N,N-dimetilaminometilen)aminosulfonil-2,2pentametileno-1-butanolio sintezė
Panaudojant 4-hidroksi-3,3-pentametileno-l-butanosulfonamidą, atliekama ta pati reakcija, kaip 5-tame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
BMR (CDCI3) δ,m.d.:
1.22-1.54 (10H, m), 1.80-1.94 (4H, m), 3.05 (3H,
s), 3.14 (3H, s), 3.41 (2H, s), 8.05 (1H, s) standartinis pavyzdys
N,N-dimetil-3-hidroksipropano-l-sulfonamido sintezė
Panaudojant 3-acetoksipropano-l-sulfonilchloridą ir dimetilamino hidrochloridą, atliekama ta pati reakcija, kaip 44-tame ir 46-tame standartiniuose pavyzdžiuose, siekiant gauti norimą junginį.
BMR (CDC13) δ,m.d.:
1.91 (1H, pis), 2.0-2.2 (2H, m), 2.89 (6H, s),
3.0-3.2 (2H, m), 3.7-3.9 (2H, m) standartinis pavyzdys
3-(l-metil-4-piperazinilsulfonil)-1-propanolio sintezė
Panaudojant 3-acetoksipropano-l-sulfonilchloridą ir 1metilpiperaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 44tame ir 46-tame standartiniuose pavyzdžiuose, siekiant gauti norimą junginį.
lyd.t. 90-93°C
Elementų analizė C8H18N2O3S
Apsk., %; C, Rasta, %; C,
43.22; H, 8.16; N, 12.60 43.01; H, 8.20; N, 12.53 kompozicijos pavyzdys (1) 1-o pavyzdžio junginys (2) Laktozė
10.0 mg 60.0 mg
| (3) Grūdų krakmolas | 35.0 | mg | |
| (4) Želatina | 3.0 | mg | |
| (5) Magnio stearatas | 2.0 | mg | |
| 0.03 ml 10% želatinos vandeninio | tirpalo | (3.0 | mg |
| želatinos), 10.0 mg 1-o pavyzdžio | junginio, | 60.0 | mg |
| laktozės ir 35.0 mg grūdų | krakmolo | mišinys | |
| granuliuotas, praleidžiant per 1 mm langelių | tinklą, | ||
| išdžiovintas 40°C temperatūroje ir dar kartą praleistas |
per tinklą. Gautos granulės sumaišytos su 2.0 mg magnio stearato, ir mišinys suformuotas suspaudžiant. Gautos tabletės apvilktos cukrumi su vandenine suspensija, turinčia sacharozės, titano dioksido, talko ir gumiarabiko. Taip apvilktos tabletės poliruotos bičių vašku, kad gautume apvilktą tabletę.
kompozicijos pavyzdys
| (D | 1-o pavyzdžio junginys | 10.0 | mg |
| (2) | Laktozė | 70.0 | mg |
| (3) | Grūdų krakmolas | 50.0 | mg |
| (4) | Tirpus krakmolas | 7.0 | mg |
| (5) | Magnio stearatas | 3.0 | mg |
0.07 ml tirpaus krakmolo vandeninio tirpalo (7.0 mg krakmolo), 1-o pavyzdžio junginio ir 3.0 mg magnio stearato mišinys granuliuotas, išdžiovintas su 70.0 g laktozės ir 50.0 mg grūdų krakmolo. Mišinys suformuotas suspaudžiant ir gauta tabletė.
kompozicijos pavyzdys
5.0 mg 20.0 mg
2.0 ml (1) 1-o pavyzdžio junginys (2) Natrio chloridas (3) Distiliuotas vanduo
Pirma, 5.0 mg junginio, gauto 1-ame pavyzdyje, ir 20.0 mg natrio chlorido ištirpinta distiliuotame vandenyje, ir tirpalas atskiestas vandeniu, kad tūris būtų 2.0 ml. Tirpalas nufiltruotas ir aseptiškai supiltas į 2 ml ampulę. Ampulė sterilizuota ir užlydyta, kad tirpalas būtų paruoštas injekcijoms.
Eksperimentas
I formulės junginio arba jo druskos pagal šį išradimą farmakologinio testo rezultatai yra parodyti žemiau.
Poveikis trombocitų aktyvacijos faktoriumi (PAF) sukeltai jūros kiaulytės bronchostenozei
Buvo naudojamos vyr. lyties Hartley jūros kiaulytės (kūno svoriai apie 500 g). Bronchostenozė, sukelta PAF, 1 ųg/kg i.v., jūros kiaulytėse buvo matuojama, panaudojant Konzett-Roessler metodą. Jūros kiaulytei, fiksuotai ant nugaros, buvo atlikta tracheotomija, nuskausminant uretanu (1.5g/kg i.v.), ir trachėja buvo sujungta per vamzdelį su respiratoriumi. Tracheotominio vamzdelio šoninė šaka buvo sujungta su davikliu (Model 7020, Ugobasile). Palaikant oro tūrį per maitinimą 3-7 ml, ventiliacijos dažnį 70/min. ir plaučių apkrovimo slėgį 10 cm H20, oro gausaus išskyrimo tūris buvo matuojamas rektigrafu (Recte-Hori-8s, Santi-ei Sokki) per daviklį. Įvedus galaminą (1 mg/kg i.v.), buvo paskirtas ištirpintas fiziologiniame skystyje PAF (1 ųg/kg), kuris buvo įvestas per kaklo venos vamzdelį ir indukuota bronchostenozė buvo matuojama 15 minučių. Vaistai, suspenduoti 5% gumiarabiko tirpale, buvo įvesti per burną 30 mg/kg arba 10 mg/kg doze vieną valandą prieš PAF poveikį. Rezultatai pateikti 1-oje lentelėje.
lentelė
Poveikis PAF-indukuotai juros bronchostenozei kiaulytėse
| Pavyzdžio Nr. | % PAF-indukuotos bronchostenozės slopinimas | |
| 30 mg/kg, p.o. | 10 mgkg, p.o. | |
| 1 | 59 | - |
| 2 | 57 | - |
| 3 | 65 | 43 |
| 4 | - | 45 |
| 5 | - | 72 |
| 7 | - | 51 |
| 10 | - | 75 |
| 11 | - | 77 |
| 12 | - | 61 |
Iš pirmos lentelės bus akivaizdu, kad šio išradimo I formulės junginys arba jo druska turi puikų anti-PAF aktyvumą.
Poveikis jūros kiaulytės bronchostenozei, sukeltai leukotrienu C4 (LTC4)
Buvo naudojamos vyr. lyties Hartley jūros kiaulytės (kūno svoriai apie 500 g). Bronchostenozė, sukelta LTC4 20 mg/kg i.v., jūros kiaulytėse buvo matuojama, panaudojant Konzett-Roessler metodą. Jūros kiaulytei, fiksuotai ant nugaros, buvo atlikta tracheotomija, nuskausminant uretanu (1.5g/kg i.v.), ir trachėja buvo sujungta per vamzdelį su respiratoriumi. Trachėjinio vamzdelio šoninė šaka buvo sujungta su davikliu (Model 7020, Ugobasile) . Palaikant oro tūrį per maitinimą 3-7 ml, ventiliacijos dažnį 70/min. ir plaučių apkrovimo slėgį 10 cm H2O, oro gausaus išskyrimo tūris buvo matuojamas rektigrafu (Recte-Hori-8s, Santi-ei Sokki) per daviklį. Įvedus galaminą (1 mg/kg i.v.), buvo paskirtas ištirpintas fiziologiniame skystyje LTC4 (20 ųg/kg), kuris buvo įvestas per kaklo venos vamzdelį ir indukuota bronchostenozė buvo matuojama 15 minučių. Vaistai, suspenduoti 5% gumiarabiko tirpale, buvo įvesti per burną vieną valandą prieš LTC4 poveikį. Rezultatai pateikti 2-oje lentelėje.
lentelė
Poveikis jūros kiaulyčių bronchostenozei, sukeltai LTC4
| Dozė mg/kg | Gyvulėlių skaičius | % Kvėpuojamojo oro gausumo padidėj imas | % slopi- nimas | |
| Kontrolinis | - | 6 | 58.4 ± 1.1 | - |
| pavyzdys Nr.5 | 1 | 6 | 43.9 ± 4.8* | 25 |
| 3 | 6 | 26.7 ± 4.3** | 54 | |
| 10 | 6 | 18.9 ± 3.8** | 68 |
* P<0.005, **P<0.01 vs kontrolė
Iš 2-os lentelės bus aišku, kad šio išradimo I formulės junginys arba jo druska turi puikų anti-LTC4 poveikį.
Poveikis jūros kiaulytės bronchostenozei, sukeltai endotelinu-1 (ET-1)
Buvo naudojamos vyr. lyties Hartley jūros kiaulytės (kūno svoriai apie 500 g) . Bronchostenozė, sukelta ET1, 5 μg/kg i.v., jūros kiaulytėse buvo matuojama, panaudojant Konzett-Roessler metodą. Jūros kiaulytei, fiksuotai ant nugaros, buvo atlikta tracheotomija, nuskausminant uretanu (1.5g/kg i.v.), ir trachėja buvo sujungta per vamzdelį su respiratoriumi. Trachėjinio vamzdelio šoninė šaka buvo sujungta su davikliu (Model 7020, Ugobasile) . Palaikant oro tūrį per maitinimą 3-7 ml, ventiliacijos dažnį 70/min. ir plaučių apkrovimo slėgį 10 cm H2O, oro gausaus išskyrimo tūris buvo matuojamas rektigrafu (Recte-Hori-8s, Santi-ei Sokki) per daviklį. įvedus galaminą (1 mg/kg i.v.), buvo paskirtas ištirpintas fiziologiniame skystyje ET-1, (5 ųg/kg), kuris buvo įvestas per kaklo venos vamzdelį ir indukuota bronchostenozė buvo matuojama 15 minučių. Vaistai, suspenduoti 5% gumiarabiko tirpale, buvo įvesti per burną vieną valandą prieš ET-1 poveikį. Rezultatai pateikti 3-oje lentelėje.
lentelė
Poveikis jūros kiaulyčių bronchostenozei, sukeltai endotelinu -1 (ET-1)
| Dozė mg/kg | Gyvulėlių skaičius | % Kvėpuojamojo oro gausumo padidėj imas | % slopi- nimas | |
| Kontrolinis | - | 6 | 49.5 ± 5.5 | - |
| pavyzdys Nr.5 | 1 | 6 | 32.6 ± 7.4* | 34 |
| 3 | 6 | 19.1.7 ± 4.3** | 61 | |
| 10 | 6 | 7.2 ± 1.0** | 86 |
**P<0.01 vs kontrolė
Iš 3-ios lentelės bus aišku, kad šio išradimo I formulės junginys arba jo druska turi puikų anti-ET-1 poveikį.
LT 3290 B
Claims (25)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. Junginys, kurio bendra formulė kurioje R reiškia vandenilio atomą, pasirinktinai pakeistą žemesnio alkilo grupę arba halogeno atomą; R2 ir R3 kiekvienas reiškia vandenilio atomą arba pasirinktinai pakeistą žemesnio alkilo grupę, arba R2 ir R3 gali, paėmus kartu su gretima -C=C- grupe, sudaryti 5- 7- narį žiedą; X reiškia deguonies atomą arba S (O)p (p reiškia sveiką skaičių nuo 0 iki 2) ;Y reiškia formulėsR4I grupę (R4 ir R5 kiekvienas yra vandenilio atomas arba pasirinktinai pakeista žemesnio alkilo grupė) arba dvivalentę grupę, išvestą iš pasirinktinai pakeisto 37- nario homociklinio arba heterociklinio žiedo; R6 ir R kiekvienas reiškia vandenilio atomą, pasirinktinai pakeistą žemesnio alkilo grupę, pasirinktinai pakeistą cikloalkilo grupę arba pasirinktinai pakeistą arilo grupę, arba R ir R , paimtos kartu su gretimu azoto atomu, gali sudaryti pasirinktinai pakeistą azoto turinčią heterociklinę grupę; m reiškia sveiką skaičių nuo 0 iki 4; arba jo druska.
- 2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R1 reiškia vandenilio atomą arba alkilo grupę.
- 3. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R ir R atitinkamai reiškia vandenilio atomą, 0^3 alkilo grupę arba jie, paimti kartu su gretima C=C-, sudaro ciklohekseną arba benzolą.
- 4. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad Y reiškia grupę, kurios formulė (R4' ir R5' nepriklausomai reiškia vandenilio atomą arba C1-3 alkilo grupę, kuri gali būti pakeista nuo vieno iki keturių pakaitų, parinktų iš grupės, sudarytos iš hidroksilo, amino, karboksilo, nitro, mono- arba di-CL_6 alkilamino, Ο7_6 alkoksi, Ο7_6 alkilkarboniloksi ir halogeno) arba grupę formulės:0.
- 5. Junginys pagal 1 punktą,- besiskiriantis
- 6 7 tuo, kad R ir R atitinkamai reiškia vandenilio atomą arba alkilo grupę.5 6. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad X reiškia deguonies atomą.
- 7. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis12 3 tuo, kad R , R ir R nepriklausomai reiškia vandenilio 10 atomą arba C1.3 alkilo grupę; Y reiškia grupę formulės (R4 ir R5 atitinkamai reiškia vandenilio atomą arba 20 Cį.3 alkilo grupę) arba grupę formulės:R6 ir R7 atitinkamai reiškia vandenilio atomą arba alkilo grupę arba jie, paimti kartu su gretimu azoto atomu, gali sudaryti grupę formulės:arba —N » >kuri gali būti pakeista nuo vieno iki penkių pakaitų, parinktų iš grupės, susidedančios iš pasirinktinai pakeisto Cx_6 alkilo, pasirinktinai pakeisto amino, hidroksilo, karboksilo, nitro, Cx,6 alkoksi ir halogeno; X reiškia deguonies arba sieros atomą; m reiškia sveiką skaičių nuo 1 iki 3; n reiškia sveiką skaičių nuo 1 iki 4 .
- 8. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R , R ir R nepriklausomai reiškia vandenilio atomą arba Cx_3 alkilo grupę; Y reiškia grupę formulės:s·· (R4 ir R5 atitinkamai reiškia vandenilio atomą arba Cx_3 alkilo grupę) arba grupę formulėsR6 ir R7 atitinkamai reiškia vandenilio atomą arba Cx_3 alkilo grupę; X reiškia deguonies atomą; m reiškia sveiką skaičių nuo 1 iki 3; n reiškia sveiką skaičių nuo 1 iki 4.
- 9. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R ir R abu yra vandenilio atomai; R yra C1.3 alkilo grupė; Y reiškia grupę formulės (R4 ' ir R5 ' reiškia Cx_3 alkilo grupę) arba grupę formulės:R6 ir R7 abu yra vandenilio atomai; X reiškia deguonies atomą; m yra 1; n yra sveikas skaičius nuo 1 iki 4.
- 10. Junginys pagal 1 punktą, besiskirian-
t i s t uo, kad R1, R2, R3, R4, R5, R6 ir R7 atitinkamai reiškia vandenilio atomą arba Cx -3 alkilo grupę; X reiškia deguonies atomą; m yra 1; n yra sveikas skaičius nuo 1 iki 4 - 11. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo kad R1, R2, R3, R4 ir R5 atitinkamai reiškia vandenilio atomą arba Cx.3 alkilo grupę; ir reiškia grupę formulės:-n(~/ x χ X )° — N' —N, arba kuri gali būti pakeista nuo vieno iki penkių pakaitalų, parinktų iš grupės, sudarytos iš pasirinktinai pakeisto Cx.6 alkilo, pasirinktinai pakeisto amino, hidroksilo, karboksilo, nitro, Cw alkoksi ir halogeno.
- 12. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R1, R2, R3, R4, R5, R6 ir R7 reiškia vandenilio atomą; X reiškia sieros atomą; m ir n abu yra 1.
- 13. Junginys pagal 1 punktą 6-(2,2-dietil-3-sulfamoil1-propoksi) -7-metil[ 1,2,4] triazol[ 1,5-b] piridazinas.
- 14. Junginys pagal 1 punktą 6-(2,2-dietil-6-sulfamoil1-heksiloksi)-7-metil[ 1,2,4] triazol[ 1,5-b] piridazinas.
- 15. Junginys pagal 1 punktą 6-(2,2-dietil-5-sulfamoil1-pentiloksi)-7-metil[ 1,2,4] triazol[ 1,5-b] piridazinas.
- 16. Junginys pagal 1 punktą 6-(2,2-dietil-4-sulfamoil1-butoksi)-7-metil[ 1,2,4] triazol[ 1,5-b] piridazinas.
- 17. Junginio pagal 1 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad vykdo reakciją junginio, kurio bendra formulė1 12 3 kurioje Z reiškia reaktyvią grupę; R , R ir R yra tokie, kaip apibrėžti 1 punkte, arba jo druskos su junginiu, kurio bendra formulė (III)R*3 , / \ d11)'Z X - <CH i - Y - <CH ) - SO N <a m 2 n 2 \ ?kurioje Z reiškia grupę, kuri lieka sureagavus su Z ; X, Y, R6, R7, m ir n yra apibrėžti 1 punkte, arba jo druska.
- 18. Junginio pagal 1 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad vykdo reakciją junginio, kurio bendra formulė (IV),2 1 kurioje Z reiškia grupę, kuri lieka sureagavus su Z ;12 3R , R , R ir X yra tokie, kaip apibrėžti 1 punkte, arba jo druskos su junginiu, kurio bendra formulėCCH 12 r.kurioje Z1 reiškia reaktyvią grupę; ir Y, R6, R7, m ir n yra tokie, kaip apibrėžti 1 punkte, arba jo druska.
- 19. Junginio pagal 1 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad vykdo reakciją junginio, kurio bendra formulėCCH J) - Y - <OH > - SO W 2 rn 2 n 2 (VI), kurioje W reiškia pasiliekančią grupę; R1, R2, R3, X, Y, m ir n yra tokie, kaip apibrėžti 1 punkte, arba jo druskos su junginiu, kurio bendra formulėHNRd(VII), kurioje R5 ir R7 yra tokie, kaip apibrėžti 1 punkte, arba jo druska.
- 20. Junginys, kurio bendra formulė (VI) <GH >2 m <GH > - SOV2 ri 2 (VI),12 3 kurioje W reiškia pasiliekančią grupę; R , R , R , X, Y, m ir n yra tokie, kaip apibrėžti 1 punkte, arba jo druska.
- 21. Antiastminė kompozicija, susidedanti iš aktyvaus komponento ir fiziologiškai priimtino nešiklio, besiskirianti tuo, kad aktyvus komponentas yra efektyvus kiekis junginio pagal 1 punktą.
- 22. Anti-trombocitų aktyvacijos faktoriaus kompozicija, susidedanti iš aktyvaus komponento ir fiziologiškai priimtino nešiklio, besiskirianti tuo, kad aktyvus komponentas yra efektyvus kiekis junginio pagal 1 punktą.
- 23. Bronchostenozės inhibitorius, susidedantis iš aktyvaus komponento ir fiziologiškai priimtino nešiklio, besiskiriantis tuo, kad aktyvus komponentas yra efektyvus kiekis junginio pagal 1 punktą.
- 24. Junginio pagal 1 punktą panaudojimas kaip efektyvaus komponento antiastminėje kompozicijoje.
- 25. Antialerginis mišinys, susidedantis iš aktyvaus komponento ir fiziologiškai priimtino nešiklio, besiskiriantis tuo, kad aktyvus komponentas yra efektyvus kiekis junginio pagal 1 punktą.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6178092 | 1992-03-18 | ||
| JP21890492 | 1992-08-18 | ||
| JP1456093 | 1993-02-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP390A LTIP390A (lt) | 1994-08-25 |
| LT3200B true LT3200B (en) | 1995-03-27 |
Family
ID=27280691
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP390A LT3200B (en) | 1992-03-18 | 1993-03-05 | Triazolopyridazine methodfor production thereof and use |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5389633A (lt) |
| EP (1) | EP0562439B1 (lt) |
| CN (1) | CN1040874C (lt) |
| AT (1) | ATE181075T1 (lt) |
| AU (1) | AU654430B2 (lt) |
| CA (1) | CA2091874A1 (lt) |
| DE (1) | DE69325199T2 (lt) |
| DK (1) | DK0562439T3 (lt) |
| EE (1) | EE9400357A (lt) |
| ES (1) | ES2132147T3 (lt) |
| FI (1) | FI104076B1 (lt) |
| GR (1) | GR3030817T3 (lt) |
| HU (2) | HU218791B (lt) |
| LT (1) | LT3200B (lt) |
| LV (1) | LV10456B (lt) |
| MY (1) | MY108967A (lt) |
| NO (1) | NO300774B1 (lt) |
| NZ (1) | NZ247171A (lt) |
| PH (1) | PH29998A (lt) |
| RU (1) | RU2130458C1 (lt) |
| TW (1) | TW255891B (lt) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5594021A (en) * | 1993-05-20 | 1997-01-14 | Texas Biotechnology Corporation | Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5591761A (en) * | 1993-05-20 | 1997-01-07 | Texas Biotechnology Corporation | Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5962490A (en) | 1987-09-25 | 1999-10-05 | Texas Biotechnology Corporation | Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5514691A (en) * | 1993-05-20 | 1996-05-07 | Immunopharmaceutics, Inc. | N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5571821A (en) * | 1993-05-20 | 1996-11-05 | Texas Biotechnology Corporation | Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5464853A (en) * | 1993-05-20 | 1995-11-07 | Immunopharmaceutics, Inc. | N-(5-isoxazolyl)biphenylsulfonamides, N-(3-isoxazolyl)biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5736509A (en) * | 1990-12-14 | 1998-04-07 | Texas Biotechnology Corporation | Cyclic peptide surface feature mimics of endothelin |
| US5482939A (en) * | 1992-03-18 | 1996-01-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Triazolopyridazine compounds, their production and use |
| ATE168376T1 (de) * | 1993-04-12 | 1998-08-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Triazolopyridazin-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| US6342610B2 (en) | 1993-05-20 | 2002-01-29 | Texas Biotechnology Corp. | N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US6030991A (en) * | 1993-05-20 | 2000-02-29 | Texas Biotechnology Corp. | Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin |
| US6613804B2 (en) | 1993-05-20 | 2003-09-02 | Encysive Pharmaceuticals, Inc. | Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| TW304878B (lt) * | 1993-09-21 | 1997-05-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| ATE201875T1 (de) * | 1994-09-16 | 2001-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Triazolopyridazine, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US5977117A (en) | 1996-01-05 | 1999-11-02 | Texas Biotechnology Corporation | Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5958905A (en) * | 1996-03-26 | 1999-09-28 | Texas Biotechnology Corporation | Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin |
| US5804585A (en) * | 1996-04-15 | 1998-09-08 | Texas Biotechnology Corporation | Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin |
| DE69827786T2 (de) * | 1997-04-25 | 2005-11-24 | Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. | Condensierte pyridazine derivate,deren herstellung und verwendung |
| NZ336898A (en) | 1997-04-28 | 2001-10-26 | Texas Biotechnology Corp | Sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders |
| US5783705A (en) * | 1997-04-28 | 1998-07-21 | Texas Biotechnology Corporation | Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides |
| WO1999044611A1 (en) * | 1998-03-04 | 1999-09-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Triazolo-pyridazine derivatives for the treatment of chronic obstructive pulmonary diseases |
| CA2346659A1 (en) | 1998-10-06 | 2000-04-13 | Michiyo Gyoten | Condensed pyridazine compounds, their production and use |
| KR20010087738A (ko) | 1998-10-21 | 2001-09-21 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 축합 피리다진 유도체, 이의 제조 방법 및 용도 |
| RU2194494C1 (ru) * | 2001-04-28 | 2002-12-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Абидофарма" | Мазь "тамидерм" |
| EP2240486B1 (de) * | 2008-02-05 | 2015-09-09 | Sanofi | Triazoliumsalze als par1-inhibitoren, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
| PH12012501361A1 (en) | 2009-12-31 | 2012-10-22 | Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Cnio | Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors |
| WO2012098387A1 (en) | 2011-01-18 | 2012-07-26 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors |
| WO2013004984A1 (en) | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) | Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors |
| WO2013005041A1 (en) | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors |
| WO2013005057A1 (en) | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | New compounds |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3915968A (en) | 1973-09-21 | 1975-10-28 | Lepetit Spa | Triazolopyridazines |
| US4136182A (en) | 1976-05-26 | 1979-01-23 | The Dow Chemical Company | Triazolopyridazines used to alleviate bronchial spasms |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ220521A (en) * | 1986-06-05 | 1989-11-28 | Merrell Dow Pharma | 2,3-dihydro-1-(8-methyl-1,2,4-triapyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinone and pharmaceutical compositions |
| PH27291A (en) * | 1989-01-31 | 1993-05-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Imidazolpyrimidazines their production and use |
| EP0440119A1 (en) * | 1990-01-31 | 1991-08-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Imidazopyridazine compounds, their production and use |
| DE69106902T2 (de) * | 1990-03-01 | 1995-07-06 | Takeda Chemical Industries Ltd | Imidazopyridazine, ihre Herstellung und Verwendung. |
-
1993
- 1993-03-05 LT LTIP390A patent/LT3200B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-03-06 TW TW082101665A patent/TW255891B/zh active
- 1993-03-10 MY MYPI93000429A patent/MY108967A/en unknown
- 1993-03-12 RU RU93004584A patent/RU2130458C1/ru active
- 1993-03-16 AU AU35269/93A patent/AU654430B2/en not_active Ceased
- 1993-03-16 NZ NZ247171A patent/NZ247171A/en unknown
- 1993-03-17 DK DK93104367T patent/DK0562439T3/da active
- 1993-03-17 AT AT93104367T patent/ATE181075T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-03-17 DE DE69325199T patent/DE69325199T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-17 LV LVP-93-189A patent/LV10456B/en unknown
- 1993-03-17 US US08/032,296 patent/US5389633A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-17 EP EP93104367A patent/EP0562439B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-17 CA CA002091874A patent/CA2091874A1/en not_active Abandoned
- 1993-03-17 PH PH45897A patent/PH29998A/en unknown
- 1993-03-17 FI FI931190A patent/FI104076B1/fi active
- 1993-03-17 NO NO930974A patent/NO300774B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-03-17 ES ES93104367T patent/ES2132147T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-17 HU HU9300759A patent/HU218791B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-03-18 CN CN93103370A patent/CN1040874C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-11-10 EE EE9400357A patent/EE9400357A/xx unknown
-
1995
- 1995-05-31 HU HU95P/P00146P patent/HU211326A9/hu unknown
-
1999
- 1999-07-20 GR GR990401905T patent/GR3030817T3/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3915968A (en) | 1973-09-21 | 1975-10-28 | Lepetit Spa | Triazolopyridazines |
| US4136182A (en) | 1976-05-26 | 1979-01-23 | The Dow Chemical Company | Triazolopyridazines used to alleviate bronchial spasms |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69325199D1 (de) | 1999-07-15 |
| LV10456B (en) | 1995-10-20 |
| CN1077958A (zh) | 1993-11-03 |
| HU9300759D0 (en) | 1993-06-28 |
| CN1040874C (zh) | 1998-11-25 |
| NO300774B1 (no) | 1997-07-21 |
| PH29998A (en) | 1996-10-29 |
| ATE181075T1 (de) | 1999-06-15 |
| HU218791B (hu) | 2000-12-28 |
| FI931190A0 (fi) | 1993-03-17 |
| LV10456A (lv) | 1995-02-20 |
| RU2130458C1 (ru) | 1999-05-20 |
| MY108967A (en) | 1996-11-30 |
| NZ247171A (en) | 1994-09-27 |
| NO930974L (no) | 1993-09-20 |
| CA2091874A1 (en) | 1993-09-19 |
| US5389633A (en) | 1995-02-14 |
| NO930974D0 (no) | 1993-03-17 |
| TW255891B (lt) | 1995-09-01 |
| ES2132147T3 (es) | 1999-08-16 |
| HU211326A9 (en) | 1995-11-28 |
| AU654430B2 (en) | 1994-11-03 |
| EP0562439B1 (en) | 1999-06-09 |
| EE9400357A (et) | 1996-04-15 |
| DK0562439T3 (da) | 1999-11-15 |
| FI104076B (fi) | 1999-11-15 |
| HUT65935A (en) | 1994-08-29 |
| HK1009700A1 (en) | 1999-06-04 |
| GR3030817T3 (en) | 1999-11-30 |
| EP0562439A1 (en) | 1993-09-29 |
| LTIP390A (lt) | 1994-08-25 |
| DE69325199T2 (de) | 1999-12-16 |
| FI104076B1 (fi) | 1999-11-15 |
| FI931190A7 (fi) | 1993-09-19 |
| AU3526993A (en) | 1993-09-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT3200B (en) | Triazolopyridazine methodfor production thereof and use | |
| JP5360605B2 (ja) | 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法 | |
| JP2008024712A (ja) | ロスバスタチン（ｅ）−７−’４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−’メチル（メチルスルホニル）アミノ！ピリミジン−５−イル！（３ｒ，５ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩、および、それらの結晶質の中間体の製造方法 | |
| KR20030020450A (ko) | 벤지미다졸 유도체, 그의 제조 방법 및 치료적 용도 | |
| KR20090106633A (ko) | ＰＤＥ5 억제제로서 유용한 6-벤질-2,3,4,7-테트라히드로-인돌로[2,3-ｃ]퀴놀린 화합물 | |
| TWI860797B (zh) | 新穎acc抑制劑 | |
| EP0562440B1 (en) | Imidazopyridazines as antiasthmatics | |
| JP3422512B2 (ja) | 置換イミダゾピリダジン誘導体、その製造法、中間体および剤 | |
| JP2856020B2 (ja) | トリアゾロピリダジン誘導体、その製造法、中間体および剤 | |
| JP3295149B2 (ja) | ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体 | |
| KR100293007B1 (ko) | 트리아졸로피리다진화합물,그의제법및용도 | |
| RU2036924C1 (ru) | Способ получения производных имидазо (1,2-b)пиридазина или их солей и производные имидазо (1,2-b)пиридазина или их соли | |
| RU2747991C1 (ru) | Тетрагидропиранил амино-пирролопиримидинон и способы его применения | |
| JP3115575B2 (ja) | イミダゾピリダジン誘導体、その用途及び製造法 | |
| US5482939A (en) | Triazolopyridazine compounds, their production and use | |
| JPH03184963A (ja) | ジベンズオキサゼピン誘導体 | |
| JP2949473B2 (ja) | トリアゾロピリダジン誘導体、その製造法、中間体および剤 | |
| JPH08113574A (ja) | ピリダジノインドール誘導体 | |
| JPH05339234A (ja) | ヘキサヒドロインデノ〔１，２−ｂ〕ピロール誘導体 | |
| JPH09295977A (ja) | ピリドピリミジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
| JPH11240882A (ja) | 縮合ピリダジン誘導体、その製造法および用途 | |
| HK1009700B (en) | Triazolopyridazines as antioasthmatics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 19970305 |