LT3200B - Triazolopyridazine methodfor production thereof and use - Google Patents

Description

Šis išradimas skirtas triazolopiridazino dariniams ir jų druskoms, jų pagaminimui, tarpiniams produktams ir farmaciniams mišiniams. Šio išradimo triazolopiridazino darinys ir jo druska turi antialergin/, antiuždegimin/ bei anti-PAF (trombocitų aktyvavimo faktorius) poveikius ir jų slopinančio poveikio bronchų spazmams ir bronchostenozei dėka gali būti naudojami kaip efektyvūs antiastminiai agentai.

Nors pastaruoju metu sintezuota daugybė triazolopiridazino junginių, skirtų naudoti kaip vaistus prieš /vairias ligas, JAV patente Nr. 3 915 968 atskleidžia jungin/, turint/ formulę

R' kur R ir R³ nepriklausomai reiškia vandenilio atomą arba žemesnio alkilo grupę (mažiausiai vienas iš R ir

R³ yra žemesnis alkilas) ; R¹ ir R², paimti kartu su azoto atomu, reiškia heterociklinę grupę, pasirinktą iš pirolidino, piperidino, piperazino ir morfolino arba jų druskų;

JAV patentas Nr. 4 136 182 atskleidžia jungin/, turint/ formulę

R kur R reiškia vandenilį, fenilą arba žemesnį alkilkarbonilaminą; R reiškia morfoliną arba piperidiną; R reiškia vandenilį arba žemesnį alkilą; tačiau su . · 2 sąlyga, kad mažiausiai vienas iš R ir R yra ne vandenilis ir kad, kai R yra fenilas, R¹ reiškia morfoliną ir R reiškia žemesnį alkilą arba jo druską; EP-A Nr. 0248413 aprašo junginį pagal formulę

arba jo druską, pažymėdami, kad atitinkami junginiai skirti naudoti kaip bronchus plečianti priemonė, efektyvi bronchų spazmų palengvinimui.

Nors dabar komerciškai turima didelė įvairovė antiastminių vaistų, nė vienas nėra patenkinamas savo ilgo veikimo, saugumo ir kitomis savybėmis. Todėl reikia atskleisti naują junginį, kuris rodo didesnį antialerginį, antiuždegiminį ir anti-PAF poveikį ir kuris yra puikus antiastminis vaistas su ilgo veikimo, saugumo ir kitomis savybėmis.

Šio darbo autoriai tyrė [ 1, 2, 4] triazolo[ 1, 5b] piridazino junginių cheminę modifikaciją 6-toje pozicijoje ir rado, kad nauja [ 1, 2, 4] triazolo[ 1, 5b]piridazino junginių seka, struktūriškai skirtinga nuo aukščiau paminėtų žinomų junginių, nelauktai parodė stiprų antialerginį, antiuždegiminį ir anti-PAF poveikį ir puikų ilgą veikimą bei saugumą. Jie taip pat rado, kad šie junginiai slopina bronchų spazmus ir bronchostenozę ir tuo būdu gali būti naudojami kaip efektyvūs antiastminiai agentai. Remiantis šiais faktais šis išradimas ir buvo atliktas.

Ir taip, šis išradimas pateikia (1) bendros I formulės junginį:

kur R¹ reiškia. vandenilio atomą, pasirinktinai pakeistą žemesnio alkilo grupę arba halogeno atomą; R² ir R³ kiekvienas reiškia vandenilio atomą arba pasirinktinai pakeistą žemesnio alkilo grupę arba R² ir R³ gali, paėmus kartu su gretima -C=C- grupe, sudaryti 5-7 narių žiedą; X reiškia deguonies atomą arba S(O)_p (p reiškia sveiką skaičių nuo 0 iki 2) Y reiškia formulės grupę (R⁴ ir R⁵ kiekvienas yra vandenilio atomas arba pasirinktinai pakeista žemesnio alkilo grupė) arba dvivalentę grupę, išvestą iš pasirinktinai pakeisto 37- nario homociklinio arba heterociklinio žiedo; R⁶ ir R⁷ kiekvienas reiškia vandenilio atomą pasirinktinai pakeistą žemesnio alkilo grupę, pasirinktinai pakeistą cikloalkilo grupę arba pasirinktinai pakeistą arilo grupę, arba R⁶ ir R⁷ gali, paimti kartu su gretimu azoto atomu, sudaryti pasirinktinai pakeistą azotą turinčią heterociklinę grupę; m reiškia sveiką skaičių nuo 0 iki 4; arba jo druską.

(2) aukščiau aprašyto 1 punkte junginio gavimo būdą, kuris susideda iš junginio, turinčio II formulę:

:ii);

* 12 3 kurioje Z reiškia reaktyvią grupę; R , R ir R yra tokie kaip apibrėžta aukščiau, arba jo druskos, reakcijos su III formulės junginiu:

R* s

Z²X - <CH > - Y - <CH > - SO 2 1Ύ1 2 n 2 (III), i

kurioje Z reiškia grupę, atskylančią veikiant su Z , X, 6 7

Y, R ,R , m ir n yra tokie, kaip apibrėžta aukščiau, arba jo druska, (3) aukščiau 1 punkte aprašyto junginio gavimo būdas, kuris susideda iš junginio, turinčio IV formulę '5

(IV)

12 3 kurioje Z , R , R , R ir X yra tokie, kaip apibrėžti aukščiau, arba jo druskos, reakcijos su V formulės

R^tf\

Z - CCH > - Y - «2Η > 2 rn a ?/ (V) kurioje Z¹, Y, R⁶ ir R⁷, m ir n yra tokie, kaip apibrėžti aukščiau, junginiu arba jo druska, (4) junginio, aprašyto aukščiau 1 punkte, gavimo būdas, kuris susideda iš VI bendros formulės

CCH > - Y - CCH > - SO W 2 m 2 n 2 (VI), kurioje W reiškia atskylančią grupę; R¹, R², R³, X, Y, m ir n yra tokie, kaip apibrėžta aukščiau, junginio arba jo druskos reakcijos su VII bendros formulės

R^tf\

HN

R?² (VII) ,

7 kurioje R ir R yra tokie, kaip apibrėžta aukščiau, junginiu arba jo druska, (5) antiastminis mišinys, charakterizuojamas tuo, kad į jo sudėtį įeina I formulės junginys arba jo druska, (6) anti-PAF mišinys, charakterizuojamas tuo, kad į jį įeina I formulės junginys arba jo druska, (7) VI formulės junginys arba jo druska.

Reikėtų suprasti, kad, kur I formulės junginys arba jo druska turi savo struktūroje asimetrinę anglį, gali būti optiškai aktyvūs izomerai, taip pat raceminiai mišiniai, ir’ kad tie izomerai ir mišiniai taip pat įeina į šio išradimo sritį.

Naudojamas šiame aprašyme terminas žemesnis alkilas' reiškia inter alia tiesios arba šakotos grandinės C_x_₆ alkilo grupę. Į C₁.₆ alkilo grupę įeina metilas, etilas, n-propilas, i-propilas, n-butilas, i-butilas, tretbutilas, n-pentilas, n-heksilas ir t.t.

Terminas cikloalkilas’ reiškia inter alia C₃.₆ cikloalkilo. grupę. Į C₃_₆ cikloalkilo grupę įeina ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas ir cikloheksilas.

Terminas arilas reiškia inter alia C₆.₁₄ arilo grupę. Į C₆.₁₄ arilo grupę įeina fenilas, naftilas ir 1.1.

Pakaitas (ai), kuriuo minėtas žemesnis alkilas ir cikloalkilas gali būti pasirinktinai pakeistas, skaičiumi gali svyruoti nuo 1 iki 4, ir yra parenkamas iš hidroksilo, amino, karboksilo, nitro, mono- arba dižemesnio alkilamino (pvz., mono- arba di-C₁.₆ alkilamino grupės, tokios kaip metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino ir t.t.), žemesnio alkoksilo (pvz., C₁.g alkoksi grupės, tokios kaip metoksi, etoksi, propoksi, heksiloksi ir t.t.), žemesnio alkilkarboniloksilo (pvz., C-^g alkilkarboniloksi grupės, tokios kaip acetoksilas, etilkarboniloksilas ir t.t.), halogeno (pvz., fluoro, chloro, bromo ir jodo) ir t.t. Pakaitas gali svyruoti nuo 1 iki 5 ir yra parenkama iš pasirinktinai pakeisto žemesnio alkilo, pasirinktinai pakeisto amino, acetamido, hidroksilo, karboksilo, nitro, žemesnio alkoksilo (pvz., C_x__s alkoksilo grupių, tokių kaip metoksilas, etoksilas, propoksilas ir t.t., žemesnio alkilkarboniloksilo (pvz., alkilkarboniloksilo grupių, tokių kaip acetoksilas, etilkarboniloksilas ir t.t., halogeno atomų (pvz., fluoro, chloro, bromo ir jodo) ir t.t. Todėl pakaitas (ai), kur jo žemesnis alkilas (pvz., Ο_χ_₆ alkilo grupė, tokia kaip metilas, etilas, n-propilas ir t.t.), ką tik aukščiau paminėtos, gali būti pakeistas, skaičiumi gali svyruoti nuo 1 iki 4 ir yra parenkama iš hidroksilo, amino, mono- arba di-žemesnio alkilamino (pvz., monoar di-Cx-₆ alkilamino grupių, tokių kaip metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino ir t.t.), žemesnio alkoksilo (pvz., Ο_χ.₆ alkoksilo grupių, tokių kaip metoksilas, etoksilas, propoksilas, heksiloksilas ir t.t.), halogeno (pvz., fluoro, chloro, bromo ir jodo) ir t.t. Pakaitas (ai), kuriuo gali būti pakeista aukščiau paminėta amino grupė, skaičiumi gali svyruoti nuo 1 iki 2 ir yra parenkama iš 0_χ-₆ alkilo (pvz., metilo, etilo, propilo ir t.t.) 5-7-nario ciklinio amino (pvz., pirolidino, morfolino, piperidino, piperazino ir t.t.) ir t.t.

Terminas halogenas' reiškia, pvz., fluorą, chlorą, bromą arba jodą.

5-7-naris žiedas, sudaryta sujungus su gretima -C=Cgrupe, reiškia 5-7-narį žiedą, tokį kaip, pvz., žiedai, kurie be anglies atomų gali turėti 1-4 hetero-atomus, parinktus iš azoto, deguonies, sieros ir 1.1. Tuo būdu, ypač 5-7-narių angliavandenilio žiedai, pvz., C₅.₇ cikloalkenai, tokie kaip ciklopentenas, cikloheksenas, cikloheptenas, ir t.t., benzenas ir

1.1., ir 5-6-nariai azotą turintys heterociklai, turintys anglies ir azoto atomų, tokie kaip pirolas, piridinas, piperidinas, ir t.t., gali būti paminėti kaip įprasti tipai.

Terminas 3-7-naris homociklinis žiedas reiškia 3-7nari homociklinį žiedą, sudarytą, pvz., vien iš anglies atomų. Tuo būdu, pvz., C₃.₇ cikloalkanai, tokie kaip ciklopropanas, ciklobutanas, cikiopentanas, cikloheksanas, cikloheptanas ir 1.1. C₃.₇ cikloalkenai, tokie kaip ciklopropenas, ciklobutenas, cikloheksenas, cikloheptenas ir t.t., ir benzenas gali būti paminėti kaip įprasti tipai.

Dvivalentė grupė, gauta iš minėto 3-7-nario homociklinio žiedo, yra grupė, gaunama arba eliminuojant du vandenilio atomus nuo vieno anglies atomo 3-7-nariame .. -hemocikliniame žiede, arba eliminuojant po vieną vandenilio atomą nuo dviejų skirtingų anglies atomų.

Dėl konkretumo tokios grupės gali būti įtrauktos kaip pavyzdžiai:

Ypač tokios grupės gali būti panaudotos kaip įprasti tipai:

Ypač tinkami pavyzdžiai aukščiau paminėtose grupėse yra tokie: ·

Terminas 3-7-naris heterociklinis žiedas reiškia 3-7narį heterociklinį žiedą, kuris gali turėti, pvz., be anglies atomų 1-4 hetero-atomus, parinktus iš azoto, deguonies, sieros ir kitų atomų. Tuo būdu, oksetanas, tetrahidrofuranas, tetrahidropiranas, pirolas, azetidinas, pirolidinas, piperidinas, piperazinas, tetrahidrotiofenas, homopiperidinas, morfolinas ir 1.1, gali būti panaudoti.

Dvivalentė grupė, išvesta iš minėto 3-7-nario heterociklinio žiedo, yra grupė, gaunama arba eliminuojant du vandenilio atomus nuo vieno anglies atomo 3- - 7narių heterocikliniame žiede, arba eliminuojant po io

vieną vandenilio atomą nuo dviejų skirtingų atomų. Tuo būdu gali būti įtrauktos tokios grupės:

H

N,

N

H

O,

‘N'

H

H

H ir

Terminas azotą turinti heterociklinė grupė reiškia grupę, gaunamą eliminuojant vieną vandenilio atomą nuo azoto atomo žiede, tokiame kaip 3-13-naris azotą turintis heterociklinis žiedas, kuris be anglies atomų turi dar azoto atomą ir kuris taip pat gali turėti vieną - keturis heteroatomus, pvz., parinktus iš azoto, deguonies, sieros ir kitų atomų. Konkrečiai, gali būti panaudotos tokios 3-9-narės azotą turinčios heterociklinės grupės:

Pakaitas (ai), kuriuo minėtas 3-7-narių homociklinis žiedas, 3-7-narių heterociklinis žiedas ir azotą turinti heterociklinė grupė gali būti pakeista, skaičiumi gali svyruoti nuo 1 iki 5-ių ir yra parenkamas iš pasirinktinai pakeisto žemesnio alkilo, pasirinktinai pakeisto amino, hidroksilo, karboksilo, nitro, žemesnio alkoksilo (pvz., C_x_₆ alkoksilo grupių, tokių kaip metoksilas, etoksilas, propoksilas ir t.t.), halogeno (pvz., fluoro, chloro, bromo ir jodo) ir 1.1. Todėl pakaitas (ai), kuriuo žemesnis alkilas (pvz., C_x-₆ u

alkilo grupė, tokia kaip metilas, etilas, n-propilas ir t.t.), ką tik paminėtas aukščiau, gali būti pakeistas, skaičiumi gali svyruoti nuo 1 iki 4 ir yra parenkamas iš hidroksilo, amino, mono- ar di-žemesnio alkilamino (pvz., mono- ar C^g alkilamino grupių, tokių kaip metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino ir t.t.), žemesnio alkoksilo (pvz., C₁.₆ alkoksilo grupių, tokių kaip metoksilas, etoksilas, propoksilas, heksiloksilas ir t.t.), žemesnio alilkar10 boniloksilo (pvz., C^g alkilkarboniloksilo grupės, tokios kaip acetoksilas, etilkarboniloksilas ir t.t.), halogeno (pvz., fluoro, chloro, bromo ir jodo) ir t.t. Pakaitai, kuriais amino grupė, minėta aukščiau, gali būti pakeista, skaičiumi gali svyruoti nuo 1 iki 2 ir yra parenkamos iš Ci-g alkilo (pvz., metilo, etilo, propilo ir t.t.), acilo (p-vz., C^g acilo grupės, tokios kaip formilas, ącetilas, propionilas, butirilas ir t.t.), 5- - -7- narių ciklinio amino (pvz., pirolidino, morfolino, piperidino, piperazino ir t.t.) ir t.t.

Formulėse, čia pateiktose aukščiau, R¹ reiškia vandenilio atomą, pasirinktinai pakeistą žemesnio alkilo grupę arba halogeno atomą. Geriau, kai R¹ yra, pvz., vandenilio atomas arba C]__₃ alkilo grupė (pvz., metilas, etilas, n-propilas ir t.t.) ir geriausiai čia tinka vandenilio atomas.

R ir R kiekvienas reiškia vandenilio atomą arba pasirinktinai pakeistą žemesnio alkilo grupę, arba R² ir R³ gali, paimti kartu su gretima -C=C- grupe, sudaryti 5-7-narį žiedą. R geriau yra vandenilio atomas arba Οχ_3 alkilo grupė (pvz., metilas, etilas, npropilas ir t.t). R² geriausia yra vandenilio atomas. R³ geriausia yra vandenilio atomas arba C1.₃ alkilo grupė (pvz., metilas, etilas, n-propilas ir t.t.), bet geriausia - C_x_₃ alkilo grupė (pvz., metilas, etilas, npropilas ir t.t.). Taip pat galima teikti pirmenybę atvejui, kai R sudaro 5-7-narį homociklinį žiedą su gretima -C=C- grupe. Ypatingai čia tinkami cikloheksenas, benzenas ir panašiai.

X yra deguonies atomas arba S (O)_p (p reiškia sveiką skaičių nuo 0 iki 2) . X geriausia yra deguonies atomas arba S, geriausia - deguonies atomas.

Y reiškia formulės

R* _į_ grupę (kurioje R⁴ ir R⁵ kiekvienas reiškia vandenilio atomą arba žemesnio alkilo grupę, kuri gali būti pakeista) arba dvivalentę grupe, gautą iš 3-7-nario homociklinio ir heterociklinio žiedo, kuris gali būti pakeistas.

y geriau yra formulės

grupė, kurioje R⁴' ir R⁵’ kiekvienas yra vandenilio atomas arba pasirinktinai pakeista alkilo grupė.

Pasirinktinai pakeistos alkilo grupės alkilas, atstovaujamas R⁴' ir R⁵', gali, pvz., būti metilas, etilas, n-propilas arba i-propilas, ir pakaitai, kuriai toks alkilas gali būti pakeistas, yra tie patys pakaitai, kurie nurodyti žemesniam alkilui. Ypatingai tinkami atvejai, kai R⁴' ir R⁵' kiekvienas reiškia vandenilio atomą arba C_x_₃ alkilo grupę (pvz., metilą, etilą, n-propilą ir t.t.). Geriausia, kai R⁴' ir R⁵' kiekvienas yra C_x.₃ alkilo grupė (pvz., metilas, etilas, n-propilas ir t.t.)

Taip pat reikėtų teikti pirmenybę atvejams, kai Y yra dvivalentė grupė, gauta iš 3-7-nario homociklinio arba heterociklinio žiedo, kuris gali būti pakeistas. Y geriau yra formulės

H H H H grupė.

Tuo būdu, pvz., tokios grupės gali būti dažnai 20 naudojamos kaip įprasti Y tipai:

Labiausiai tinkami Y pavyzdžiai yra □ ,-Ū7 0. “ -030 R ir R kiekvienas yra vandenilio atomas, pasirinktinai pakeista žemesnio alkilo grupė, pasirinktinai pakeista cikloalkilo grupė arba gal būt pakeista arilo grupė, ir R⁶ bei R⁷ gali, paimti kartu su gretimu azoto atomu, sudaryti azotą turinčią heterociklinę grupę, kuri gali būti pakeista.

¹⁴

R⁶ ir R⁷ kiekvienas geriau yra vandenilio atomas, C₁.₃ alkilo grupė (pvz., metilas, etilas, n-propilas ir 1.1.) ar panašiai, ir ypač reikėtų teikti pirmenybę , vandenilio atomui.

\ 5 m reiškia sveiką skaičių nuo 0 iki 4, dar geriau sveiką skaičių nuo 1 iki 4, geriau nuo 1 iki 3, o geriausia 1.

n reiškia sveiką skaičių nuo 0 iki 4, geriau sveiką 10 skaičių nuo 1 iki 4, geriausia 1. Naudingiausias yra atvejis, kai m=n=l.

Šio išradimo I formulės junginio druska yra geriau fiziologiškai priimtina rūgšties druska. Tokios druskos 15 yra druskos su neorganinėmis rūgštimis (pvz., druskos rūgštimi, fosforo rūgštimi, vandenilio bromido rūgštimi, sieros rūgštimi) ir druskos su organinėmis rūgštimis (pvz., acto rūgštimi, skruzdžių rūgštimi, propano rūgštimi, fumaro rūgštimi, maleino rūgštimi, 20 gintaro rūgštimi, citrinos rūgštimi, obuolių rūgštimi, oksalo rūgštimi, benzoine rūgštimi, rūgštimi, benzensulfo rūgštimi).

metansulfo

Jei šio išradimo I formulę turintis junginys yra su 25 rūgštine grupe, tokia kaip -COOH-, jis gali sudaryti druską su neorganine baze (pvz., šarminiu metalu arba šarminiu žemės metalu kaip natris, kalis, kalcis arba magnis; arba amoniakas) arba organine baze (pvz., triC₄_₃ alkilaminu, tokiu kaip trietilaminu) .

Šio išradimo (I) junginio arba jo druskos pagaminimo metodas yra aprašytas žemiau.

A) metodas. Šio išradimo I formulės junginys arba jo druska gali būti susintetinti, paveikiant II formulės

kurioje Z¹, R¹, anksčiau, jungini

R² ir R³ yra arba jo druską tokie, kaip apibrėžti bendros formulės

X - <CH > - Y - <GH > - SO rfi 2 n 2

III,

6 7 kurioje Z , X, Y, R , R , m ir n yra tokie, kaip apibrėžti anksčiau, junginiu arba jo druska.

Reaktyvi grupė Z¹ gali, pvz., būti halogenas (pvz., chloras, bromas, jodas ir t.t.), C₆_₁₀ arilsulfonilas (pvz., benzensulfonilas, p-tolilsulfonilas ir t.t.) arba C₁.₄ alkilsulfonilas (pvz., metilsulfonilas ir

t.t.) ,

Grupė, kuri atskyla paveikiant Z¹, žymima Z², gali, pvz., būti vandenilio atomas arba šarminis metalas, pvz., natris, kalis ir t.t., kai X yra deguonies atomas arba sieros atomas. Kai X yra -SO- arba -SO₂-, yra naudojamas šarminis metalas, toks kaip natris, kalis ir t.t.

Šioje reakcijoje III formulę turintis junginys arba jo druska yra naudojami proporcija bendrai nuo 1 iki 5 mol. ir geriausia nuo 1 iki 2 molių II junginio arba jo druskos moliui.

Bendrai ši kondensacijos reakcija geriausiai įvykdoma, dalyvaujant bazei, kuri yra šarminio metalo hidridai, tokie kaip natrio hidridas, kalio hidridas ir 1.1., šarminio metalo alkoksidai, tokie kaip natrio metoksidas, natrio etoksidas, ir t.t., šarminio metalo hidroksidai, tokie kaip natriohidroksidas, kalio hidroksidas ir t.t., ir karbonatai, tokie kaip natrio karbonatas, i

kalio karbonatas ir dar keletas neišvardintų.

Ši reakcija gali būti įvykdyta tokiame tirpiklyje, kaip pvz., alkoholiuose, tokiuose kaip metanolis, etanolis ir t.t., eteriuose, tokiuose kaip dioksanas, tetrahidrofuranas j*r 1.1., aromatiniuose angliavandeniliuose, tokiuose kaip benzenas, toluenas, ksilenas ir t.t., nitriluose, tokiuose kaip acetonitrilas ir t.t., amiduose, tokiuose kaip dimetilformamidas, dimetilacetamidas ir t.t., ir sulfoksiduose, tokiuose kaip dimetilsulfoksidas.

Reakcijos temperatūra yra bendrai 10 - 200°C, geriau 50 - 100°C. Reakcijos laikas yra bendrai nuo 30 minučių iki 24 valandų, geriau nuo 1 iki 6 valandų.

B) metodas. Šio išradimo I formulės junginys arba jo druska taip pat gali būti pagaminti paveikiant IV formulės

IV, kurioje Z², R¹, R², R³ anksčiau, junginį arba

Z¹- <GH > - Y 2 m ir X yra jo druską tokie, kaip V formulės apibrėžta <CH > - SO 2 n

kurioje Z¹, Y, R⁶, R⁷, m ir n yra tokie, kaip apibrėžta čia anksčiau, junginiu arba jo druska.

Šioje reakcijoje V formulės junginys arba jo druska yra panaudojami proporcija 1-5 moliai, geriau 1-2 moliai IV junginio arba jo druskos moliui.

Paprastai ši kondensacijos reakcija vyksta dalyvaujant bazei, kuri gali būti šarminio metalo hidridai, tokie kaip natrio hidridas, kalio hidridas ir 1.1. , šarminio metalo alkoksidai, tokie kaip natrio metoksidas, natrio etoksidas ir t.t., šarminio metalo hidroksidai, tokie kaip natrio hidroksidas, kalio hidroksidas ir t.t., ir karbonatai, tokie kaip natrio karbonatas, kalio karbonatas ir t.t., ir dar keletas neišvardintų.

Ši reakcija gali būti vykdoma skiediklyje, pvz., 25 alkoholiuose, tokiuose kaip metanolis, etanolis ir

1.1., eteriuose, tokiuose kaip dioksanas, tetrahidrofuranas ir t .-t., aromatiniuose angliavandeniliuose, benzenas, toluenas, ksilenas ir 1.1., tokiuose kaip acetonitrilas ir t.t., amiduose, tokiuose kaip dimetilformamidas dimetilacetamidas ir 1.1. ir sulfoksiduose, tokiuose kaip dimetilsulfoksidas.

tokie kaip nitriluose,

Reakcijos temperatūra bendrai yra 10 - 200°C, geriau 50 35 - 150°C. Reakcijos laikas yra bendrai nuo 30 minučių iki 24 valandų, geriau 1-10 valandų.

.¹⁸

C) metodas. Be to, I formulės junginys arba jo druska gali būti susintetinta, paveikiant bendros VI formulės

kurioje W, R1, R2, R3, X, apbrėžta anksčiau junginį fomulės	Y, m ir n yra	tokie, bendros	kaip VII
arba	jo	druską
	R*
HN	1				VII,
	R7

kurioje R⁶ ir R⁷ yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, junginiu arba jo druska.

Atskylanti grupė W gali, pvz., būti halogenas (pvz., chloras, bromas, jodas ir t.t.), C₆.₁₀ arilsulfonilas (pvz., benzenosulfonilas, p-tolilsulfonilas ir t.t.) arba C_x_₄ alkilsulfonilas (pvz., metanosulfonilas ir t.t.). Ypač tinka halogeno atomas (pvz., chloras, bromas, jodas ir t.t.).

Šioje reakcijoje VII formulės junginys arba jo druska yra naudojama proporcija bendrai 1-5 molių, geriau 1 - 2 molių VI formulės junginio arba jo druskos moliui.

Ši reakcija gali būti atliekama tirpiklyje, pvz., alkoholiuose, tokiuose kaip metanolis, etanolis ir t.t., eteriuose, tokiuose kaip dioksanas, tetrahidrofuranas ir t.t., aromatiniuose angliavandeniliuose, tokiuose kaip benzenas, toluenas, ksilenas ir t.t., nitriluose, tokiuose kaip acetonitrilas ir 1.1., amiduose, tokiuose kaip dimetilformamidas, dimetilacetamidas ir t.t., ir sulfoksiduose, tokiuose kaip dimetilsulfoksidas.

Reakcijos temperatūra yra bendrai nuo -20 iki 100°C, geriau nuo -10 iki 50°C. Reakcijos laikas yra bendrai nuo 30 minučių iki 5 valandų, geriau nuo 1 iki 3 valandų.

i

Taip susintetinti I formulės junginys arba jo druska gali būti pakeisti per se žinomu būdu į druską, jei tai yra laisva forma arba į laisvą formą, jei tai yra druska. Gautas I formulės junginys arba jo druska gali būti atskirti ir išvalyti nuo reakcijos mišinio per se žinoma procedūra, tokia kaip ekstrahavimas tirpikliu, pH pakeitimas, perpaskirstymas, nusodinimas, kristalinimas, rekristalinimas, chromatografija ir t.t.

Kur I formulės junginys arba jo druska- yra optiškąi aktyvus junginys, jis gali būti išskirstytas į d- ir 1formas bendrai priimta procedūra optiniam išskyrimui.

Pradinių junginių, turinčių formules II, III, IV, V, VI ir VII, kaip ir jų druskų, naudojamų šio išradimo I formulės junginio ir jo druskų gamyboje, gavimo būdas yra aprašytas žemiau.

Kaip šių junginių druskos gali būti panaudotos druskos su neorganinėmis rūgštimis (pvz., druskos rūgštimi, fosforo rūgštimi, vandenilio bromido rūgštimi, sieros rūgštimi ir t.t.) ir druskos su organinėmis rūgštimis (pvz., acto rūgštimi, skruzdžių rūgštimi, propano rūgštimi, fumaro rūgštimi, maleino rūgštimi, vyno rūgštimi, citrinos rūgštimi, rūgštimi, rūgštimi, oksalo rūgštimi, benzoine gintaro obuolių rūgštimi, metansulforūgštimi, benzensulforūgštimi ir t.t). Be to, kur šie junginiai turi rūgštinę grupę, tokią kaip COOH, jie gali sudaryti druskas su neorganinėmis bazėmis (pvz., šarminiais metalais arba šarminiais žemės metalais, tokiais kaip natris, kalis, kalcis, magnis ir t.t., amoniakas ir t.t.) arba su organinėmis bazėmis (pvz., tri-C_x.₃ alkilaminais, tokiais kaip trimetilaminas ir t.t.).

II formulės pradinis junginys arba jo druska gali būti susintetinti, pvz., pagal metodiką, aprašytą J. Org. Chem. 39, 2143 (1987), arba bet kurią analogišką metodiką.

III formulės pradinis junginys arba jo druska ir V formulės pradinis junginys arba jo druska gali būti susintetinti pagal metodikas, aprašytas Chem. Ber. 91, 2130 (1958), J. Org. Chem. 52, 2162 (1987) ir Japonijos patente Nr. A-223287/1991, pvz., arba pagal bet kurią analogišką metodiką.

IV formulės pradinis junginys arba jo druska gali būti pagaminti pagal metodiką, aprašytą EP-A Nr. 381132, arba pagal bet kurią analogišką metodiką.

VI formulės pradinis junginys arba jo druska gali būti susintetinta, pvz., (1) paveikiant II formulės junginį arba jo druską bendros VIII formulės

Z²X - (CH₂)m - Y - (CH₂)_n - SO₂W (VIII), kurioje X, Y, Z², W, m ir n yra tokie, kaip apibrėžta čia anksčiau, junginiu arba (2) paveikiant IV formulės junginį arba jo druską bendros IX formulės (CH₂)m - Y - (CH₂)_n

SO₂W

IX, kurioje Y, Z¹, W, m ir n yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, junginiu.

Anksčiau aprašytoje (1) reakcijoje VIII formulės junginys arba jo druska panaudojami proporcija bendrai 1-5 moliai, geriau 1-2 moliai II formulės junginio arba jo druskos moliui. Ši reakcija gali būti atlikta tuo pačiu būdu, kaip anksčiau minėta reakcija tarp II formulės junginio arba jo druskos ir III formulės juginio arba jo druskos.

Aukščiau aprašytoje (2) reakcijoje IX formulės junginys arba jo druska gali būti naudojami proporcijomis 1-5 moliai, geriau 1-2 moliai IV formulės junginio arba jo druskos moliui. Ši reakcija gali būti atliekama tuo pačiu metocč, kaip aprašyta aukščiau reakcija tarp IV formulės junginio arba jo druskos ir V formulės junginio arba jo druskos.

Pradinis VII formulės junginys arba jo druska, pradinis VIII formulės junginys arba jo druska ir- pradinis IX formulės junginys arba jo druska gali būti atitinkamai pagaminti žinomais per se arba bet kuriais jiems analogiškais būdais.

Pradiniai junginiai ir jų druskos, atitinkamai susintetinti, kaip anksčiau aprašyta, gali būti atskirti ir išvalyti žinomomis procedūromis, tokiomis kaip ekstrahavimas tirpikliu, pH reguliavimas, perskirstymas, nusodinimas, kristalinimas, rekristaiinimas, chromatografija ir t.t., bet reakcijos mišinys gali būti tiesiog panaudotas kaip pradinė medžiaga kitam proceso žingsnyje be apriorinio išskyrimo.

Kai dėl reakcijų pagal šį išradimą ir ką tik paminėtų anksčiau pradinių medžiagų sintezės reakcijų, kur pradinės medžiagos turi amino, karboksilo ir/arba hidroksilo grupes kaip pakaitalus, jos gali būti iš anksto apsaugotos blokuojančiomis grupėmis, kurios paprastai naudojamos peptidų chemijoje. Tokiais atvejais norimas junginys gali būti gautas, pašalinant apsaugines grupes kaip reikia po reakcijos.

Kaip tokios blokuojančios aminą grupės gali būti panaudotas formilas, gal būt pakeistas C₁_₆ alkil karbonilas (pvz., acetilas, etilkarbonilas ir t.t.), fenilkabonilas, C^.g alkiloksikarbonilas (pvz., metoksikarbonilas, etoksikarbonilas ir t.t), feniloksikarbonilas, C₇.₁₀ arilalkilkarbonilas (pvz., benzilkarbonilas ir t.t.), tritilas, ftaloilas, N,N-dimetilamino metilenas ir t.t. Pakaitai tose blokuojančiose grupėse skaičiumi gali svyruoti maždaug nuo 1 iki 3, įskaitant, tarp kitų, halogeno atomą (pvz., fluorą, chlorą, bromą ir jodą), C_x.g alkil-karbonilą (pvz., metilkarbonilą, etilkarbonilą, butilkarbonilą ir t.t.), nitro ir t.t.

Karboksilą blokuojanti grupė yra pasirinktinai pakeistas Ο_χ_₆ alkilas (pvz., metilas, etilas, npropilas, i-propilas, n-butilas, tret-butilas ir t.t.) fenilas, tritilas, siūlas ir kitas grupes. Pakaitai tose blokuojančiose grupėse skaičiumi gali svyruoti nuo 1 iki 3 įskaitant, tarp kitų, halogeno atomą (pvz., fluorą, chlorą, bromą ir jodą), formilą, 0_χ_₆ alkilkarbonilą (pvz., acetilą, etilkarbonilą, butilkarbonilą ir t.t.) ir nitro.

Hidroksilą blokuojanti grupė yra pasirinktinai pakeistas C_x_₆ alkilas (pvz., metilas, etilas, n-propilas, ipropilas, n-butilas, tret-butilas ir t.t.), fenilas, C₇.₁₀ arilalkilas (pvz., benzilas ir t.t.), formilas, C_x_₆ alkilkarbonilas (pvz., acetilas, etilkarbonilas ir t.t.) feniloksikarbonilas, C₇_₁₀ arilalkilkarbonilas, (pvz., benzilkarbonilas ir t.t.), piranilą, furanilą, sililą ir kitas grupes. Pakaitai tose blokuojančiose grupėse skaičiumi gali svyruoti nuo 1 iki 4-ių ir yra parenkami iš halogeno atomo (pvz., fluoro, chloro, bromo ir jodo), C₁.₆ alkilo (pvz., metilo, etilo, npropilo ir 1.1.), fenilo, C₇.₁₀ arilalkilo (pvz., benzilo ir t.t.), nitro ir t.t.

Šių apsauginių grupių eliminavimui gali būti panaudotos per se žinomos procedūros arba bet kurios analogiškos procedūros. Tokios procedūros apima rūgšties arba bazės panaudojimą, redukciją, UV apšvitinimą, paveikimą į

bidrazinu, fenilhidrazinu, natrio N-metilditiokarbamatu, tetrabutilamonio fluoridu arba paladžio acetatu ir t.t.

Šio išradimo I formulės junginys arba jo druska turi puikų aniialerginį, antiuždegiminį ir anti-trombocitų aktyvacijos faktoriaus poveikį ir gali būti saugiai (toksiškumo matas LD₅₀ > 2000 mg/kg) naudojamas kaip antiastminis agentas žinduoliams (pvz., žmonėms, pelėms, šunims, žiurkėms, jaučiams). Nors šio išradimo I formulės junginys arba jo druska, kaip tokie, gali būti naudojami miltelių forma, yra įprasta skirti juos, paruošus su farmaciniais nešikliais.

Tokių priemonių pavyzdžiai yra tabletės, kapsulės, granulės, smulkios granulės, milteliai, sirupai, injekcijos ir inhaliacijos. Šios priemonės paruošiamos pagal bendrai priimtus metodus. Nešiklių pavyzdžiai priemonėms, kurios naudojamos per burną, yra paprastai naudojami farmacinėje pramonėje nešikliai, tokie kaip krakmolas, manitolis, kristalinė celiuliozė ir natrio .karboksimetilceliuliozė. Nešiklių injekcijoms pavyzdžiai yra distiliuotas vanduo, fiziologinis tirpalas, gliukozės tirpalas ir kraujas. Gali būti pridėti kiti paprastai naudojami farmacinėse priemonėse priedai, kai jie tinkami. Nors šių priemonių dozė priklauso nuo amžiaus, kūno svorio, simptomų, paskyrimo būdo bei dažnio ir kitų faktorių, jos gali būti paskirtos po 0.1 - 100 mg/kg, geriau 1-50 mg/kg, dar geriau 1-10 mg/kg vieną arba dvi procijas per dieną suaugusiems. Paskyrimo būdas gali būti per burną arba parenteralus.

Toliau pateikiamais pavyzdžiais ir eksperimentais tik norima aprašyti šį išradimą detaliau, ir jokiu būdu nereikėtų jų laikyti nusakančiais šio išradimo ribas. Šiuose pavyzdžiuose frakcijų, turinčių dominantį junginį, tyrimas atliekamas TLC (plono sluoksnio chromatografija) metodu, naudojant TLC Merck’s 60 F 254 plokštelę ir UV detektorių. Kambario temperatūra reiškia 15 - 20°C.

Toliau naudojami sutrumpinimai turi tokias pateikiamas

prasmes.
J :	spin-spininės sąveikos konstanta
s :	singletas
pis :	platus singletas
t :	tripletas
m :	multipletas
Hz :	hercas
d :	dubletas
kv :	kvartetas
BMR :	Branduolių magnetinis rezonansas
DMSO :	dimetilsulfoksidas
CDC13 :	deuteriochloroformas
v/v :	tūris/tūriui
% :	svorio %
lyd.t. :	lydymosi temperatūra
i .v. :	injekcijas į veną
5(m.d.) :	cheminis postūmis (milijoninė dalis)

pavyzdys

6-(2,2-dimetil-3-sulfamoil-l-propoksi)[ 1,2,4] triazolo [ 1,5—b] piridazino sintezė

15-oje ml dimetilformamido suspenduota natrio hidrido alyvoje, po to pridėta hidroksi-2,2-dimetii-1-propanosulfonamido, maišomas, esant sumažintam slėgiui,

0.42 g 60% 0.878 g 3ir mišinys kambario

0.773 g 6ir mišinys 1 valandą.

temperatūroje 30 minučių. Tada pridėta chloro[ 1,2,3] triazolo[ 1,5-b] -piridazino, toliau maišomas kambario temperatūroje

Pridėjus 40 ml ledinio vandens, reakcijos mišinio pH buvo sureguliuotas iki pH 6 su IN druskos rūgštimi, gauti kristalai nufiltruoti ir perplauti 20 ml vandens ir 20 ml etilo eterio. Perplauti kristalai perkristalinti iš karšto etanolio, ir gauta 1.16 g norimo junginio.

lyd.t. 181-184 C

Elementų analizė: C₁₀H₁₅N₅O₃S

Apsk., %; C, 42.10; H, 5.30; N, 24.55 Rasta, %; C, 41.87; H, 5.28; N. 24.59 pavyzdys

6-(2,2-dietil-3-sulfamoil-l-propoksi)[ 1,2,4] triazolo [ 1,5-b] piridazino sintezė

20-yje ml dimetilformamido suspenduota 0.64 g 60% natrio hidrido alyvoje, po to pridėta 1.56 g 3hidroksi-2,2-dietil-l-propanosulfonamido, ir mišinys maišomas, esant sumažintam slėgiui, kambario temperatūroje 30 minučių. Tada pridėta 1.24 g 6-chloro [ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino, ir mišinys toliau maišomas kambario temperatūroje 1,5 valandos. Pridėjus 100 ml ledinio vandens, reakcijos mišinio pH pakeistas iki 6 su IN druskos rūgštimi, gauti kristalai nufiltruoti ir perplauti 20 ml vandens ir 20 ml etilo eterio. Perplauti kristalai perkristalinti iš karšto etanolio, ir gauta 1.57 g norimo junginio.

lyd.t. 194-197°C

Elementų analizė: C₁₂H₁₀N₅O₃S .0.5EtOH

Apsk., %; C, 46.41; H, 6.59; N, 20.82 Rasta,' %; C, 46.33; H, 6.68; N, 20.99 pavyzdys

6- (2,2-dietil-3-sulfamoil-l-propoksi) -7-metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė

5-iuose ml tetrahidrofurano ištirpinta 0.44 g 3hidroksi-2,2-dimetil-l-propanosulfonamido, po to pridėta 0.5 ml N,N-dimetilformamido dimetilacetato. Mišiniui leista stovėti kambario temperatūroje 10 valandų, po to jis koncentruojamas sumažintame slėgyje. Likutis ištirpintas 4-iuose ml dimetilformamido, po to pridėjus 0.2 g 60% natrio hidrido alyvoje, tirpalas maišomas, esant sumažintam slėgiui, kambario temperatūroje 30 minučių. Tada pridėta 0.37 g 6-chloro-7metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino, ir mišinys valandą maišomas kambario temperatūroj e.Įpylus 50 ml ledinio vandens ir 30 ml IN druskos rūgšties, reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1 valant , pH pakeistas iki 6 natrio bikarbonatu. Gauti kristalai nufiltruoti ir perkristalinti iš vandeninio metanolio, gauta 0.12 g norimo junginio.

lyd.t. 216-218°C

Elementų analizė: C_nH₁₇N_sO₃S

Apsk., %; C, 44.14; H, 5.72; N, 23.39 Rasta, %; C, 44.13; H, 5.74; N, 23.19 pavyzdys

7, 8-dimetii-6-(2,2-dimetil-3-sulfamoil-l-propoksi) [ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė

30-tyje ml dimetilformamido suspenduota 1.38 g 60% natrio hidrido alyvoje, po to pridėta 2.51 g 3hidroksi-2,2-dimetil-l-propanosulfonamido, ir mišinys maišomas, esant sumažintam slėgiui, kambario temperatūroje 1 valandą. Tada pridėta 2.56 g 6-chloro-7,8dimetil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino, ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 valandas. Pridėjus 100 ml ledinio vandens, reakcijos mišinio pH pakeistas pH 6 su 5N druskos rūgštimi, ekstrahuotas su 3 dalimis etilo acetato-tetrahidrofurano (2:1). Ekstraktas buvo perplautas 20-čia ml prisotinto vandenilio natrio chlorido tirpalo ir išdžiovintas virš bevandenio magnio sulfato. Tirpiklis nudistiliuotas sumažintame slėgyje, ir likutis valytas chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, eliuojant dichlormetanu-metanoliu (30:1). Frakcijos, turinčios reikalingą produktą, surinktos ir koncentruotos, ir gauta 0.63 g norimo junginio.

lyd.t. 175-177°C

Elementų analizė: C₁₂H₁₉N₅O₃S

Apsk., %; C, 45.99; H, 6.11; N, 22.35 Rasta, %; C, 46.27; H, 6.14; N, 22.16 pavyzdys

6-(2,2-dietil-3-sulfamoil-l-propoksi)-7metilt 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė

20-tyje ml dimetilformamido suspenduota 0.672 g 60% natrio hidrido alyvoje, po to pridėta 1,72 g 3hidroksi-2,2-dietil-l-propanosulfonamido, ir mišinys maišomas, esant sumažintam slėgiui, kambario temperatūroje 1 valandą. Tada pridėta 1.35 g 6-chloro-7metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino, ir mišinys esant azoto atmosferai, kambario temperatūroje 2 valandas. Pridėjus 70 ml ledinio vandens, reakcijos mišinio pH pakeistas iki 6 su 5N druskos rūgštimi ir ekstrahuotas 3 porcijomis etilo acetato-tetrahidrofurano (2:1) mišinio. Ekstraktas išplautas prisotintu vandeniniu natrio chlorido tirpalu ir išdžiovintas virš bevandenio magnio sulfato. Tirpiklis nudistiliuotas sumažintame slėgyje, ir likutis išvalytas chromatografiškai silikagėlio kolonėlėje, eliuojant dichlormetano-etilo acetato-metanolio mišiniu (10:10:1). Frakcijos, turinčios reikalingą produktą, surinktos bei koncentruotos, ir į likuti, pridėta 50 ml 5N druskos rūgšties. Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 30 minučių. Atšaldžius mišinys koncentruotas sumažintame slėgyje, likutis atskiestas vandeniu bei vandeniniu natrio vandenilio karbonato tirpalu, ekstrahuotas 3 porcijomis etilo acetato-tetrahidrofurano (1:1). Ekstraktas kartą išplautas prisotintu vandeniniu natrio chlorido tirpalu, išdžiovintas virš bevandenio magnio sulfato ir koncentruotas sumažintame slėgyje. Likutis perkristalintas iš karšto etanolio, gauta 0.79 g nerimo junginio.

lyd.t. 189-192°C

Elementų analizė:

C₁₃H₂₁N₅O₃S. O . 5EtOH

Apsk., %; C, 47.98; H, 6.90; N, 19.90 Rasta, %; C, 47.44; H, 6.84; N, 19.93 pavyzdys

6-(2,2-dietil-3-sulfamoil-l-propoksi)-7metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė

Į 1.38 g 3-(N,N-dimetilamino-metilen)aminosulfonil-2,2dietil-l-propanolio tirpalą 30-tyje ml tetrahidrofurano pridėta 0.23 g 60% natrio hidrido alyvoje, ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 valandą. Tada pridėta 0.74 g 6-chloro-7-metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino, ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu maišant 1 valandą. Atšaldyto reakcijos mišinio pH pakeistas iki 6 su IN druskos rūgštimi ir ekstrahuotas etil acetatotetrahidrofurano mišiniu (1:1) bei ekstraktas perplautas vandeniu ir išdžiovintas, tirpiklis nudistiliuotas. Į likutį pridėta 14 ml 6N druskos rūgšties, ir mišinys maišomas, esant 110°C temperatūrai, 30 minučių. Atšaldžius į reakcijos mišinį pridėta 100 ml vandens, gauti kristalai nufiltruoti ir perkristalinti iš metanolio, ir gauta 1.16 g norimo junginio.

lyd.t. 208-209°C

Elementų analizė: C₁₃H₂₁N₅O₃S

Apsk., %; C, Rasta, %; C,

47.69; H, 6.46; N, 21.39 47.46; H, 6.44; N. 21.59

Šio produkto perkristalinimas iš karšto etanolio davė kristalus, turinčius etanolį, kaip gauta 5-ame pavyzdyje.

pavyzdys

6-(2,2-dimetil-4-sulfamoil-l-butoksi)-7metil[ 1,2,4] triazolo[ 1, 5-b] piridazino sintezė

Panaudojant 4-hidroksi-3,3-dimetil-l-butanosulfonamidą ir 6-chloro-7-metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 5-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.

lyd.t. 214-215°C

Elementų analizė: C₁₂H₁₉N₅O₃S

Apsk., %; C, Rasta, %; C,

45.99; H, 45.80; H,

6.11; N, 22.35 5.91; N. 22.56

BMR (d₆-DMSO) δ, m.d.:

1.06 (6H, s), 1.80-1.95 (2H,

2.97-3.09 (2H, m), 4.09 (2H,

8.16 (1H, s), 8.38 (1H, s)

m), 2.33 (3H, s),

s) , 6.75 (2H, s) , pavyzdys

6-(2,2-dimetil-5-sulfamoil-l-pentiloksi)-7metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė

Panaudojant 5-hidroksi-4,4-dimetil-l-pentanosulfonamidą ir 6-chloro-7-metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 5-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.

lyd.t. 171-172°C

Elementų analizė:

C₁₃H₂₁N₅O₃S

Apsk.,	%;	C,	47.69;	H,	6.46;	N,	21.39
Rasta,	%;	C,	47.45;	H,	6.39;	N,	21.18
BMR (CDC13)	δ,	m.d

1.05	(6H, s),	1.45-1.59	(2H,	m), 1.66-1.82	(2H,
m),	2.33 (3H,	s), 2.96	(2H,	t, J=7.8 Hz),	4.08
(2H,	s), 6.72	(2H, pis),	8.15	(IH, s), 8.37 (	lH,s)

pavyzdys

6-(2,2-dimetil-6-sulfamoil-l-heksil-oksi)-7metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5—b] piridazino sintezė

Panaudojant 6-hidroksi-5, 5-dimetil-l-heksanosulfonamidą ir 6-chloro-7-metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 5-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą jungini.

lyd.t. 161-163 C

Elementų analizė:

C₁₄H₂₃N₅O₃S

Apsk., %; C, 49.25; H, 6.79; N, 20.51 Rasta, %; C, 48.99; H, 6.68; N. 20.74

BMR (d₆-DMSO) δ, m.d.:

1.05	(6H,	s), 1.38-1.60	(4H,
m),	2.37	(3H, s), 3.15	(2H,
(2H,	s) ,	4.77 (2H, pis),	7.78
s)

,.67-1.98 (4H,

7.8 Hz), 4.14 s), 8.25 (IH, pavyzdys

6-(2,2-dietil-6-sulfamoil-l-heksil-oksi) -7metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė

Panaudojant 6-hidroksi-5,5-dietil-l-heksanosulfonamidą ir 6-chloro-7-metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 5-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.

lyd.t. 132-133°C

Elementų analizė: C₁₆427N₅O₃S

Apsk.,	g, , O r	c,	52.01;	H, 7.37; N, 18.95
Rasta,	o, · o r	c,	51.89;	H, 7.10; N. 19.08
BMR (CDCL3)	δ,	m.d	• :
0.85	(6H,	t,	J=7.4	Hz), 1.35-1.55 (8H, m), 1.78-
1.98	(2H,	m)	, 3.13	(2H, t, J=8.0 Hz), 4.18 (2H,
s), 4.	76	(2H,	pis) ,	7.77 (1H, s), 8.25 (1H, s)

pavyzdys

6-(2,2-dietil-5-sulfamoil-l-pentiloksi)-7metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė

Panaudojant 5-hidroksi-4,4-dietil-l-pentanosulfonamidą ir 6-chloro-7- metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 5-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.

lyd.t. 157-158°C

BMR (CDC1₃) δ, m.d.:

0.86 (6H, t, J=7.4Hz), 1.46(4H, kv, J=7.4Hz),

1.48(2H, t, J=7.6Hz), 1.79-1.98 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.07 (2H, t, J=7.6Hz), 4.21 (2H, s), 5.54 (2H, pis), 7.76 (1H, s), 8.24 (1H, s) pavyzdys

6-(2,2-dietil-4-sulfamoil-l-butoksi)-7metil[ 1,2,4] triazolof 1,5-b] piridazino sintezė

Panaudojant 4- (N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil2,2-dietil-l-butanolį ir 6-chloro-7- metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 6-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.

lyd.t. 148-149°C

Elementų analizė

C/H23N5O3S

Apsk., %; C, Rasta, %; C,

49.25; H, 6.79; N, 48.99; H, 6.68; N,

20.51

20.24

BMR (d₆-DMSO) δ, m.d.:

0.84 (6H, t, J=7,0	Hz), 1.42	(4H,	kv, J=7.0	Hz) ,
1.76-1.91 (2H, m),	2.31	(3H,	s) ,	2.89-3.03	(2H,
m), 4.11 (2H, s), 8.39 (lH,s)	6.77	(2H,	Pis) ,	8.15 (1H,	s) ,

pavyzdys

6-(2,2-pentametileno-3-sulfamoil-l-propoksi)-7metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė

Panaudojant 3-(N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil2,2-pentametileno-l-propanolį ir 6-chloro-7- metil[ 1,

2,4] triazolof 1,5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 6-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.

lyd.t. 268-270°C

LT 320 B

Elementų analizė: C₁₄H₂₃N₅O₃S

Apsk.,	%; C, 49.54;	H, 6.24	; N,	20.63
Rasta,	%; C, 49.19;	H, 6.22	; n,	20.40
BMR (dg-DMSO	) δ, m.d. :
1.28-1.	89 (10H, m),	r 2.34	(3H,	s), 3.34 (2H, s),

4.43 (2H, s), 6.94 (2H, pis), 8.16 (1H, s), 8.39 (1H, s) pavyzdys

6-(3,3-dimetil-5-sulfamoil-l-pentiloksi)-7metil[ 1,2, 4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė

Panaudoj ant 5-(N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil3,3-dimetil-l-pentanolį ir 6-chloro-7- metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 6-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.

lyd.t. 143-144°C

Elementų analizė: C₁₃H₂₁N₅O₃S

Apsk., %;	C, 47.69; H, 6.	46; N,	21.39
Rasta, %;	C, 47.50; H, 6.	53; N,	21.13
(dg-DMSO) δ	, m.d.:
1.00 (6H,	s), 1.66-1.89	(4H,	m), 2.30 (3H, s),
2.94-3.10	(2H, m), 4.43	(2H,	t, J=6.8Hz), 8.77
(2H, pis),	8.16 (1H, s)8.	39 (1H	, s)

pavyzdys

6-(4,4-dimetil-6-sulfamoil-l-heksil-oksi)-7metilf 1,2, 4] triazolo[ 1,5—b] piridazino sintezė

Panaudojant 6-(N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil4,4-dimetil-l-heksanolį ir 6-chloro-7- metil[ 1,2, 4] triazolo[ 1,5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip β-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.

lyd.t. 154-155°C

Elementų analizė

C₁₄H₂₃N₅O₃S

Apsk.,	%; C,	49.25;
Rasta,	%; C,	48.98;

H, 6.79; N, 20.51 H, 7.02; N, 20.86

BMR (d₆-DMSO) δ, m.d.:

0.91 (6H, s), 1.29-1.46 (2H, m), 1.57-1.88 (4H,

m), 2.30 (3H, s), 2.85-3.04 (2H, m), 4.35 (2H, t,

J=6.3 Hz), 6.75 (2H, pis), 8.15 (1H, s), 8.37 (1H, s) pavyzdys

6-(2,2-pentametileno-4-sulfamoil-l-butoksi)-7metil[ 1,2, 4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė

Panaudojant 4-(N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil2,2-pentametileno-l-butanolį ir 6-chloro-7- metil[ 1,

2,4] triazolo[ 1,5-b] piridaziną, atliekama iš esmės ta pati reakcija, kaip 6-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.

lyd.t. 208-209°C

Elementų analizė

C15H23N5O3S

Apsk., %; C, 50.97: H, 6.56; N, 19.81 Rasta, %; C, 51.24; H, 6.55; N, 19.58

BMR (dg-DMSO) δ, m.d.:

1.32-1.65 (10H, m), 1.86-2.03 (2H, m), 2.32 (3H,

s), 2.90-3.04 (2H, m), 4.16 (2H, s), 6.75 (2H, pis), 8.14 (IH, s)8.38 (IH, s) pavyzdys

6- (2-izopropil-3-sulfamoil-l-propoksi) -7metil[ 1,2, 4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė

Panaudojant 3-(N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil2-izopropil-l-propanolį ir 6-chloro-7- metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 6-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.

lyd.t. 196-197°C

Elementų analizė: C₁₂H₁₉N₅O₃S

Apsk., %; C, 45.99; H, 6.11; N, 22.35 Rasta, %; C, 45.85; H, 6.18; N, 22.00

BMR (dg-DMSO) δ, m.d.:

0.97 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.98	(3H,	d, J=6.8	Hz) ,
1.98-2.19 (IH, m), 2.25-2.43	(IH,	m), 2.31	(3H,
s), 3.03-3.27 (2H, m), 4.40-	4.59	(2H, m),	6.93
(2H, pis), 8.16 (IH, s), 8.39	(IH, s	)

pavyzdys

6-(2-etil-2-metil-3-sulfamoil-l-propoksi)-7metil[ 1,2,4] triazolof 1,5-b] piridazino sintezė

Panaudoj ant 3-(N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil2-etil-2-metil-l-propanolį ir 6-chloro-7- metil[ 1,2,4] triazoio[ 1,5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 6-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.

lyd.t. 189-190°C

Elementų analizė

C₁₂H₁₉N₅O₃S

Apsk., %; C, Rasta, %; C,

45.99; H, 46.17; H,

6.11; N, 22.35 6.18; N. 22.19

BMR (dg-DMSO) δ, m.d.:

0.90 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.20 (3H, s), 1.66 (2H, q, J=7.4 Hz), 2.34 (3H, s), 3.22 (2H, d, J=3.6 Hz), 4.31 (2H, s), 6.93 (2H, pis), 8.16 (1H, s), 8.39 (1H, s) pavyzdys

6-(2,2-dietil-3-sulfamoil-l-propoksi)-2,7dimetil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė

Panaudojant 3-(N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil2,2-dietil-l-propanolį ir 6-chloro-2, 7- dimetil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 6-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.

lyd.t. 221-222°C

Elementų analizė:

C₁₄H₂₃N₅O₃S

Apsk., %; C, 49.25; H, 6.79; N, 20.51 Rasta, %; C, 49.36; H, 6.56; N, 20.71

BMR (d₆-DMSO) δ, m.d.:

0.88-(6H, t, J=7.2 Hz), 1.62 (4H, kv, J=7.2 Hz), 2.31 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.21 (2H, s), 4.31 (2H, s), 6.93 (2H, pis), 8.02 (IH, s) pavyzdys

2.7-dimetii-6-(2,2-dimetil-3-sulfamoil-1propoksi)[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė

Panaudojant 3-(N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil2,2-dimetil-l-propanolį ir 6-chloro-2,7 - dimetil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 6-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.

lyd.t. 217-218°C

Elementų analizė: C₁₂H₁₉N₅O₃S

Apsk., %; C, Rasta, %; C,

45.99; H, 6.11; N, 22.35 46.02; H, 5.99; N, 22.36 pavyzdys

6-(2-etil-2-metil-3-sulfamoil-l-propoksi)-2,7dimetil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė

Panaudojant 3-(N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil2-etil-2-metil-l-propanolį ir 6-chloro-2,7- dimetilf 1,

2,4] triazolo[ 1,5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip β-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.

lyd.t. 194-195 C

Elementų analizė:

Ci ₃H₇₁ NcOoS

13^η21^1Ν5^3

Apsk., %; C Rasta, %; C

47.69; H, 6.46; N, 21.39 47.63; H, 6.32; N. 21.57 pavyzdys

6-(2,2-dietil-3-sulfamoil-l-propoksi)-2,8dimetil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė

Panaudoj ant 3- (N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil2,2-dietil-l-propanolį ir 6-chloro-2,8- dimetil[ 1,2, 4] triazolo[ 1,5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 6-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.

lyd.t. 159-160°C

Elementų analizė: C₁₄H₂₃N₅O₃S

Apsk., %; C Rasta, %; C

49.25; H, 6.79; N, 20.51 49.04; H, 6.65; N. 20.36 pavyzdys

2.7-dimetil-6-(2,2-pentametileno-4-sulfamoil-lbutoksi)[ 1,2,4] triazolof 1,5-b] piridazino sintezė

Panaudoj ant 4-(N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil2,2-pentametileno-l-butanolį ir 6-chloro-2,4-dimetil[ 1, 2,4] triazolo[ 1,5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 6-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.

lyd.t. 204-205°C

Elementų analizė:

C₁₆H₂₅N₅O₃S

Apsk., %; C, 52.30; H, Rasta, %; C, 52.45; H,

6.8 6; N, 19.06 6.90; N. 18.78 pavyzdys

6- (3-sulfamoil-l-propoksi)[ 1,2,4] triazolo[ 1,5b] piridazino sintezė

12-oje ml dimetilformamido suspenduota 0.48 g 60% natrio hidrido alyvoje, po to pridėta 0.835 g 3hidroksi-l-propanosulfonamido ir mišinys maišomas, esant sumažintam slėgiui, kambario temperatūroje 30 minučių. Pridėta 0.928 g 6-chloro[ 1,2,4] triazolo[ 1,5b]piridazino, ir mišinys toliau maišomas kambario temperatūroje 18 valandų. Po to pridėjus 40 ml ledinio vandens, reakcijos mišinio pH pakeistas iki 6 IN druskos rūgštimi ir tada prisotintas natrio chloridu. Vandens sluoksnis ekstrahuotas tetrahidrofuranu, ir ekstraktas išdžiovintas virš magnio sulfato. Tada tirpiklis nudistiliuotas sumažintame slėgyje ir gautas likutis perkristalintas iš etilo eterio. Perplauti kristalai rekristalinti iš karšto metanolio, ir gauta 0.811 g norimo junginio.

lyd.t. 145-147°C

Elementų analizė: C₉H_UN₅O₃S

Apsk., %; C, Rasta, %; C,

37.35; H, 37.48; H,

4.31; N, 27.22 4.33; N, 26.95 pavyzdys

6-[ 3-(N,N-dimetilsulfamoil)-1propoksi] [ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė

10-oje dimetilformamido suspenduota 0.252 g 60% natrio hidrido alyvoje, po to pridėta 1.0 g N,N-dimetil-3hidroksipropano-l-sulfonamido ir mišinys maišomas, esant sumažintam slėgiui, minučių. Tada pridėta triazolof 1,5-b] piridazino, kambario temperatūroje 30 0.928 g 6-chloro[ 1,2,4] toliau maišomas Įdėjus 30 ml ir mišinys kambario temperatūroje 1,5 valandos ledinio vandens, reakcijos mišinio pH pakeistas iki 4.0 IN druskos rūgštimi, ir gauti kristalai nufiltruoti ir perkristalinti iš karšto etanolio, gauta 1.255 g norimo j unginio.

lyd.t. 145-147 C

Elementų analizė

C₁₀H₁₅N₅O₃S

Apsk., %; C, Rasta, %; C,

42.10; H, 5.30; N, 24.55 42.17; H, 5.21; N, 24.69 pavyzdys

6-[ 3-(l-metil-4-piperazinilsulfonil)-1propoksi] [ i, 2, 4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė

10-tyje ml dimetilformamido suspenduota 0.21 g 60% natrio hidrido alyvoje, po to pridėta 1.12 g 3—(l— metil-4-piperazinil-sulfonil)-1-propanolio, ir mišinys maišomas, esant sumažintam slėgiui, kambario temperatūroje 75 minutes. Tada pridėta 0.773 g 6chloro[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino, ir mišinys toliau maišomas kambario temperatūroje 1,5 valandos. Pridėjus 40 ml ledinio vandens, reakcijos mišinys prisotintas natrio chloridu. Vandens sluoksnis ekstrahuotas tetrahidrofuranu, ir ekstraktas išdžiovintas virš magnio sulfato. Tirpiklis nudistiliuotas sumažintame slėgyje ir likutis valytas silikagelio kolonėlėje, eliuojant dichlorometano-metanolio mišiniu (10:1). Frakcijos, turinčios reikalingą produktą, surinktos ir koncentruotos, gauta 1.032 g norimo junginio.

lyd.t. 140-141°C

Elementų analizė: ^13^20^6^35

Apsk., %; C, 45.87; H, 5.92; N, 24.69 15 Rasta, %; C, 45.67; H, 5.94; N, 24.90 pavyzdys

6- (3-sulfamoil-l-propiltio)[ 1,2,4] triazolo[ 1,5b] piridazino sintezė

10-tyje ml metanolio merkaptopropionato, — p'o metoksido metanolyje ištirpinta 1.94 ml metil 3to pridėta 7.5 ml 2N natrio ir 0.773 g 6-chloro[ 1,2,3] ir tirpalas virinamas su mišinys pridėta 20-tyje po to triazolo[ 1, 5-b] piridazino, grįžtamu šaldytuvu 30 minučių. Atšaldžius koncentruotas sumažintame slėgyje. Į likutį etilo acetato, ir gauti kristalai nufiltruoti, ml tetrahidrofurano suspenduoti kristalai, pridėta 0.997 g 2-jodopropano-l-sulfonamido, ir mišinys virinamas su žtamu šaldytuvų 2.5 valandos.

Atšaldžius tiri is nudistiliuotas sumažintame slėgyje, likutis litas 20 ml ledinio vandens ir pH pakeistas iki 4 IN druskos rūgštimi. Gauti kristalai nufiltruoti ir perkristalinti iš metanolio, gauta 0.856 g norimo junginio.

lyd.t. 130-131°C

Elementų analizė: C₈H_uN₅O₂S₂

Apsk., %; C, 35.15; H, 4.06; N, 25.62 Rasta, %; C, 35.17; H, 4.06; N, 25.55 standartinis pavyzdys

Etil 4-chloro-2,2-dimetilbutirato pagaminimas

I

Į 22.2 ml diizopropilamino tirpalo 150-ųose tetrahidrofurano buvo pridėta 93.6 ml 1.6M n-butiličioheksano maišant, -5 - 0°C temperatūroje ir mišinys maišomas 30 minučių. Reakcijos mišinys atšaldytas iki 78°C, ir· 19.0 ml etilo izobutirato pridėta lašinant. Tada mišinys toliau maišomas 45 minutes, po to lašinant pridėta 11.9 ml l-bromo-2-chloroetano 10-tyje ml tetrahidrofurano. Reakcijos mišinys maišomas -78°C temperatūroje 1 valandą ir paskui kambario temperatūroje 2 valandas. Po to pridėtas -didelis kiekis vandeninio amonio chlorido tirpalo, ir mišinys ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktas išplautas vandeniu bei išdžiovintas virš MgSO₄, ir tirpiklis nudistiliuotas. Pabaigoje likutis nudistiliuotas sumažintame slėgyje, ir gauta 24.7 g pavadinimo junginio bespalvio aliejaus pavidalu.

Vir.t. 54-56°C/0.25 mmHg

BMR (CDC1₃) δ,m.d.:

1.22 (6H, s), 1.26 (3H, t, J=7.0 Hz). 2.06 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.51 (2H, t, J=8.1 Hz), 4.14 (2H, kv,

J=7.0 Hz) standartinis pavyzdys

Etil-2,2-dimetil-4-tiocianobutirato sintezė

100-e ml dimetilformamido ištirpinta 22.1 g etil-4chloro-2,2-dimetilbutirato bei 14.5 g kalio tiocianato, ir mišinys maišomas 100°C temperatūroje 7 valandas. Reakcijos mišinys supiltas į 500 ml vandens ir ekstrahuotas etilo eteriu. Ekstraktas išplautas vandeniu bei išdžiovintas virš MgSO₄, ir tirpiklis nudistiliuotas. Likutis nudistiliuotas vakuume, ir gauta 16.4 g norimo junginio bespalvės alyvos pavidale.

Vir.t. 109-lll°C/0.30 mmHg

BMR (,CDC1₃) δ,m.d.:

1.24	(6H,	s), 1.27	(3H, t,	J=7.2	Hz). 2.00-2.12
(2H,	m),	2.86-2.97	(2H, m)	, 2.86	-2.97 (2H, m),
4.15	(2H,	kv, J=7.2	Hz)
3 standartinis	pavyzdys

Etil-4-aminosulfonil-2,2-dimetil-butirato sintezė

200 ml acto rūgšties ir 200 ml vandens mišinys ištirpintas 42.5 gramuose etil-2,2-dimetil-4-tiocianobutirato ir, smarkiai maišant, chloro dujos burbuliuojamos tris valandas 10 - 15°C temperatūroje. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 30 minučių, po ko jis atskiestas 500 ml vandens ir ekstrahuotas dichlormetanu. Ekstraktas išplautas vandeniu bei išdžiovintas virš MgSO₄, tirpiklis destiliuotas. Likutis ištirpintas dichlorometane (250 ml), ir amonio dujos burbuliuojamos dvi valandas temperatūroje 10 -15°C. Netirpi dalis nufiltruota ir filtratas perplautas vandeniu bei išdžiovintas virš

MgSO₄. Tirpiklis nudestiliuotas. Likutis valytas chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, eliuojant heksano-etilo acetato mišiniu (3:1), gauta 40.7 g norimo junginio bespalvės alyvos pavidalu.

BMR (CDC1₃) δ:

1.23 (6H, s), 1.26 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.00-2.13 (2H, m), 3.06-3.19 (2H, m), 4.14 (2H, kv, J=7.2 Hz), 4.86 (2H, pis) standartinis pavyzdys

4-hidroksi-3,3-dimetil-l-butanosulfonamido sintezė

Į 0.35 g ličio aliuminio hidrido suspensiją 30-tyje ml tetrahidrofurano, maišant ir šaldant ledu, lašais pridėta 1.5 g etil 4-aminosulfonil-2,2-dimetilbutirato tirpalo 8-iuose ml tetrahidrofurano. Užbaigus lašinimą, mišinys maišomas 0°C temperatūroje 30 minučių, paskui kambario temperatūroje dar 30 minučių. Į šį reakcijos mišinį pridėta vandeninio tetrahidrofurano išskaidyti ličio aliuminio hidrido perteklių, ir mišinys neutralizuotas 2N druskos rūgštimi bei ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktas išplautas vandeniu bei išdžiovintas virš MgSO₄, tirpiklis nudistiliuotas. Likutis valytas chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, eliuojant heksano-etilo acetato mišiniu (1:1), gauta 0.94 g norimo junginio.

lyd.t. 75-76°C

Elementų analizė: C₅H₁₅NO₃S

Apsk., %; C Rasta, %; C

39.75; H, 8.34; N, 7.73 39.80; H, 8.10; N, 7.92 standartinis pavyzdys

4-(Ν,Ν-dimetilaminometileno)aminosulfonil-2,2-dimetil1-butanolio sintezė

Į 2.3 g 4-hidroksi-3,3-dimetil-l-butanosulfonamido suspensiją 40-tyje ml tolueno pridėta 1.59 g N,Ndimetilformamido dimetilacetato, ir mišinys maišomas 70°C temperatūroje 40 minučių. Tirpiklis nudistiliuotas ir likutis perkristalintas iš etilo eterio, gauta 2.86 j

g pavadinimo junginio.

BMR (CDC1₃) δ,m.d.:

0.91 (6H, s), 1.69-1.84 (2H, m), 1.94 (1H, t, J=4.8*Hz), 2.98-3.11 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.34 (2H, d, J=4.8 Hz), 8.05 (1H, s) standartinis pavyzdys

3- (N.N-dimetilaminometileno) aminosulfonil--2,2-dimetil1-propanolio pagaminimas

6,0 g 3-hidroksi-2,2-dimetil-l-propanosulfonamido, 4.0 g Ν,Ν-3-dimetilformamido dimetil acetalio ir 60 ml tolueno mišinys buvo maišomas 100°C temperatūroje 30 minučių. Tada tirpiklis nudistiliuotas. Likutis valytas chromatografiškai silicio dioksido kolonėlėje, eliuojant etilo acetato-chloroformo-metanolio mišiniu (20: 20:1), gauta 6.4 g norimo junginio bespalvio aliejaus pavidale.

BMR (CDCI3) δ,m.d.:

0.84 (6H, t, J=7.4 Hz), 1.49 (4H, q, J=7.4 Hz), 3.05 (4H, s), 3,15 (3H,s), 3.64 (2H, s), 8.05 (1H, s) standartinis pavyzdys

3-(N.N-dimetilaminometileno)aminosulfonil-2, 2pentametileno-l-propanolio sintezė

Panaudojant 3-hidroksi-2,2-pentametileno-l-propanosulfonamidą ir N,N-dimetilformamido dimetil acetalį, atliekama ta pati reakcija, kaip 5-ame standartiniame pavyzdyje, siekiant pagaminti norimą junginį.

BMR (CDC13) δ,m.d.:
1.36-1.73	(10H, m), 2.72	(1H, br), 3.05	(3H, s),
3.14 (2H,	s), 3.15 (3H,	s), 3.72 (3H,	s), 8.05
(1H, s)
8 standartinis	pavyzdys

4-(N.N-dimetilaminometileno)aminosulfonil-1-j odo-2,2dimetilbutano sintezė

5.5. g 4-hidroksi-3,3-dimetil-l-butanosulfonamido, 3.98 g N,N-dimetilformamido dimetilacetato ir 50 ml benzeno mišinys maišomas 80°C temperatūroje 1 valandą. Tirpiklis nudistiliuotas ir likutis ištirpintas 50-tyje dichlorometano. Mišinys maišomas šaldant ledu, lašinant pridėta 6.6 g bevandenės trifluorometanosulfo rūgšties. Pabaigus lašinimą, mišinys maišomas 20 minučių, pabaigoje pridėta 4.7 ml 2,6-lutidino, ir reakcija toliau vykdoma 0°C temperatūroje 20 minučių. Reakcijos mišinys atskiestas 100 ml vandens ir ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktas išplautas kalio bisuifato vandeniniu tirpalu, po to vandeniu, išdžiovintas, tirpiklis nudistiliuotas. Gauta alyva ištirpinta 100 ml acetono, po to pridėta 13.5 g natrio jodido, ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu maišant 2 valandas. Atšaldžius, reakcijos mišinys atskiestas vandeniu ir ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktas išplautas vandeniu, išdžiovintas, o tirpiklis nudistiliuotas. Likutis chromatografiškai valytas silikagelio kolonėlėje, eliuojant etilo acetato-heksano mišiniu (3:1).

Frakcijos, turinčios norimo produkto, surinktos ir koncentruotos, likutis perkristalintas iš izopropilo eterio, gauta 8.44 g norimo junginio.

lyd.t. 81-82 C

Elementų analizė: C₉H₁₉IN₂O₂S

Apsk.,	%; c,	31.22; H,
Rasta,	%; c,	31.67; H,
BMR (CDC13)	δ,m.d.

5.53; N, 8.09 5.68; N, 8.18

1.07 (6H,	s),	1.78-1.
m), 3.06	(3H,	s), 3.12
(1H, s)

(2H, m), 2.92-3.04 (2H, (2H, s), 3.16 (3H, s), 8.05 standartinis pavyzdys l-ciano-4-(N.N-dimetilaminometilen)aminosulfonil-125 jodo-2,2-dimetilbutano sintezė

1.85 g 4-(N.N-dimetilaminometilen)aminosulfonil-l-jodo2,2-dimetilbutano, 0.49 g kalio cianido, 0.06 g 18kraun-6 ir 30 ml dimetil sulfoksido maišoma 100°C tem30 peratūroje 14 valandų. Atšaldžius, reakcijos mišinys atskiestas 100 ml vandens ir ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktas išplautas vandeniu bei išdžiovintas virš MgSO₄, tirpiklis nudistiliuotas. Likutis valytas chromatografiškai silikagelio (70g) kolonėlėje, eliuo35 jant etilo acetato-heksano mišiniu (9:1). Frakcijos, turinčios norimą junginį, surinktos, koncentruotos, ir likutis perkristalintas iš etilo eterio gauta 1.11 g norimo junginio.

lyd.t. 53-54°C

Elementų analizė: C₁₀H₁₉N₃O₂S

Apsk., %; C, 48.96; H, 7.81; N, 17.13 Rasta, %; C, 48.88; H, 7.82; N, 16.77

BMR (CDC1₃) δ,m.d.:

1.10 (6H, s), 1.82-1.94 (2H, . m), 2.27 (2H, s),

2.96-3.07 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.15 (3H, s),

8.04 (1H, s) — -y standartinis pavyzdys

Metil 5-aminosulfonil-3,3-dimetil-valerato sintezė

0.49g ciano junginio, gauto 9-tame standartiniame pavyzdyje, ir 10 ml koncentruotos druskos rūgšties mišinys, maišomas 120-130°C temperatūroje 16 valandų, tada tirpiklis sausai nugarintas sumažintame slėgyje. Likutis ištirpintas 12 ml metanolio, ir įlašinti 4 lašai koncentruotos sieros rūgšties. Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 14 valandų. Metanolis nudistiliuotas, likutis praskiestas vandeniu ir ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktas išplautas vandeniu ir išdžiovintas virš MgSO₄, tirpiklis nudistiliuotas. Likutis valytas chromatografiškai, silikagelio (60g) kolonėlėje eliuojant etilo acetato-heksano mišiniu (4:1), gauta 0.35 g norimo junginio alyvos pavidale.

BMR (CDC1₃) δ,m.d.:

1.05 (6H, s), 1.84-1.98 (2H, m), 2.25 (2H, s),

3.10-3.23 (2H, m), 3.68 (3H, s), 5.01 (2H, pis) standartinis pavyzdys

5-(N.N-dimetilaminometilen)amino-sulfonil-3,3-dimetil1-pentanolio sintezė

10-tyje ml tetrahįdrofurano ištirpinta 0.352 g metilo esterio, gauto 10-tame standartiniame pavyzdyje ir, kol f

tirpalas maišomas šaldant ledu, pridėta lašinant 0.101 g ličio aliuminio hidrido suspensija 20-tyje ml tetrahidrofurano. Mišinys toliau maišomas toje pačioje temperatūroje 40 minučių, po to pridėta vandeninio tetrahidrofurano. Tada mišinys neutralizuotas 2N druskos rūgštimi ir ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktas išplautas vandeniu bei išdžiovintas virš MgSO₄, tirpiklis nudistiliuotas. Likutis ištirpintas 8iuose ml tolueno, po to pridėta 0.24 g N, lydime t ilformamido dimetilacetato. Mišinys maišomas 80°C temperatūroje 45 minutes, po to tirpiklis nudistiliuotas. Likutis valytas chromatografiškai silikagelio (60 g) kolonėlėje, eliuojant chloroformo-metanolio mišiniu (20:1), gauta 0.286 g norimo junginio alyvos pavidale.

Elementų analizė: C₁₀H₂₂N₂O₃S

Apsk., %; C, 47.97; H, 8.86; N, 11.19 Rasta, %; C, 47.71; H, 8.62; N, 11.14

BMR_;(CDC1₃) δ,m.d.:

0.94 (6H, s), 1.52 (2H, t, J=7.2 Hz), 1.67-1.81 (3H, m), 2.94-3.06 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.14 (3H,-s), 3.70 (2H, t, J=7.2 Hz), 8.03 (IH, s) standartinis pavyzdys

5-(N,N-dimetilaminometilen)aminosulfonil-l-jodo-3,3dimetilpentano sintezė

10-tyje ml dichlormetano ištirpintas 0.25 g 5-(N,Ndimetilaminometilen)aminosulfonil-3, 3-dimetil-l-pentanolis, gautas 11-tame standartiniame pavyzdyje ir, kol tirpalas buvo maišomas, šaldant ledu, įlašinta 0.24 ml bevandenės trifluorometanosulforūgšties. Pabaigus lašinimą, mišinys maišomas toje pačioje temperatūroje 20 minučių. Tada pridėta 0.18 ml 2,6-lutidino, ir mišinys toliau maišomas 20 minučių. Reakcijos mišinys tada buvo atskiestas vandeniu ir ekstrahuotas dichlormetanu. Ekstraktas išplautas vandeniniu kalio bisulfatu, po to vandeniu*' ir išdžiovintas virš MgSO₄, tirpiklis nudistiliuotas. Likutis ištirpintas 15-oje ml acetono, po to pridėta 0.5 g natrio jodido, ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2 valandas. Atšaldžius reakcijos mišinys atskiestas vandeniu ir ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktas perplautas vandeniu ir išdžiovintas virš MgSO₄, tirpiklis nudistiliuotas. Likutis valytas chromatografiškai silikagėiio (50 g) kolonėlėje, eliuojant etilo acetato-heksano mišiniu (4:1), gauta 0.267 g norimo junginio alyvos pavidale.

lyd.t. 105-106°C

Elementų analizė: C10H21IN2O2S

Apsk., %; C, 33.34; H, 5.88; N, 7.78 Rasta, %; C, 33.57; H, 5.97; N, 8.09 standartinis pavyzdys l-ciano-5-(N,N-dimetilaminometilen)aminosulfonil-3, 3dimetilpentano sintezė

7.2 g 5-(N,N-dimetilaminometilen)aminosulfonil-l-jodo3,3-dimetilpentano, gauto 12-tame standartiniame pavyzdyje, 1.95 g kalio cianido, 0.26 g 18-kraun-6 ir 100 ml dimetilsulfoksido mišinys maišomas 90°C temperatūroje 5 valandas. Atšaldžius reakcijos mišinys atskiestas 300 ml vandens ir ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktas išplautas vandeniu ir tirpiklis nudistiliuotas sumažintame slėgyje. Likutis valytas chromatografiškai silikagelio (lOOg) kolonėlėje, ir eliucija buvo etilo acetato-chloroformo mišiniu (5:1), gauta 4.23 g norimo junginio alyvos pavidale.

BMR (CDC13:	) δ,m.d. :
0.94	(6H, s), 1.57-1.80	(4H,_jn),	2.32	(2H, t,
J=7.6	Hz), 2.91-3.04 (2H,	m), 3.05	(3H,	s), 3.15
(3H,	s), 8.05 (1H, s)
14 standartinis pavyzdys

Metil 6-aminosulfonil-4,4-dimetil-heksanato sintezė

3.6 g l-ciano-5-(N,N-dimetilaminometilen)aminosulfonil3,3-dimetilpentano, gauto 13-tame standartiniame pavyzdyje, ir 30 ml koncentruotos druskos rūgšties mišinys maišomas 120-130°C temperatūroje 10 valandų ir, šiam laikui baigiantis, buvo sukoncentruotas iki sausumo sumažintame slėgyje. Likutis ištirpintas 50tyje ml metanolio, pridėta 0.3 ml koncentruotos sieros rūgšties, ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 6 valandas. Tada metanolis nudistiliuotas, likutis praskiestas vandeniu ir ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktas išplautas vandeniu ir išdžiovintas, tirpiklis nudistiliuotas. Likutis valytas chromatografiškai, silikagelio (lOOg) kolonėlėje, eliuojant etilo acetato-heksano mišiniu (2:1), gauta 2.95 g norimo junginio alyvos pavidale.

BMR (CDC1₃) δ,m.d.:

'· 5 i

0.93 (6H, s), 1.54-1.85 (4H, m), 2.30 (2H, t, J=8.0 Hz), 3.10 (2H, d, J=8.0 Hz), 3.68 (3H, s), 4.89 (3H, pis)

15 standartinis pavyzdys

6-(N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil-4,4-dimetil1-heksanolio sintezė

20-tyje ml tetrahidrofurano ištirpinta 3.3 g metil[ 6aminosulfonil-4,4-dimetil-heksanoato, gauto 14-tame standartiniame pavyzdyje ir, tirpalą maišant bei šaldant ledu, pridėta lašinant 0.79 g ličio aliuminio hidrido suspensija 100-e ml tetrahidrofurano. Mišinys maišomas toje pačioje temperatūroje 40 minučių, po to pridėta vandeninio tetrahidrofurano. Tada mišinys neutralizuotas 2N druskos rūgštimi ir ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktas išplautas vandeniu ir išdžiovintas, tirpiklis nudistiliuotas. Likutis ištirpintas 50-tyje ml tolueno, po to pridėta 1.85 ml N, N-dimetilformamido dimetilacetato, ir mišinys maišomas 80°C temperatūroje 1 valandą. Tada tirpiklis nudistiliuotas. Likutis valytas silikagelio (80 g) kolonėlėje, eliuojant chloroformo-metanolio mišiniu (20:1), gauta 3.15 g norimo junginio alyvos pavidale.

BMR (CDC1₃) δ,m.d.:

0.90	(6H,	s) ,	1.20	-1.33	(2H,	m), 1.46-1.78 (4H,
m) ,	1.61	(IH,	s) ,	2.98	(2H,	t, J=6.4 Hz), 3.05
(3H,	s) ,	3.14	(3H,	s) ,	3.62	(2H, t, J=6.4 Hz),
8.04	(IH,	s)

standartinis pavyzdys

Etil-5-bromo-2,2-dimetilvalerato sintezė

Į 28.7 ml diizopropilamino tirpalą 150-tyje ml tetrahidrofurano pridėta 126 ml 1.6 M n-butiličio heksane, maišant -5 - 0°C temperatūroje. Mišinys toliau maišomas 30 minučių. Po to šis mišinys atšaldytas iki 26.7 ml etilo valandą, po to

C, ir lašinant buvo pridėta izobutirato. Mišinys maišomas 1 sulašinta 41.8 g 1,3-dibromopropano. Reakcijos mišinys maišomas -78°C temperatūroje 1 valandą, ir dar kambario temperatūroje 2 valandas. Po to mišinys supiltas į vandenini amonio chlorido tirpalą ir ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktas perplautas vandeniu ir išdžiovintas, tirpiklis nudistiliuotas. Likutis perdistiliuotas vakuume ir gauta 40.3 g norimo junginio bespalvės alyvos.

vir .t.76-78°C/0.27 mmHg

BMR (CDC1₃) δ,m.d.:

1.19	(6H, s), 1.25	(3H t, J=7.2	Hz) ,	1.31-1.	60
(4H,	m), 3.30-3.50	(2H, m), 4.12	(2H,	kv, J=7	.2
Hz)

standartinis pavyzdys

6-bromo-2,2-dimetiletilheksanoato sintezė

Panaudojant etil izobutiratą ir 1,4-dibromobutaną, vykdoma pati reakcija, kaip 16-tame standartiniame pavyzdyje, siekant pagaminti norimą junginį.

vir.t.62-64°C/0.4 mmHg

BMR (CDC1₃) δ,m.d.:

1.17 (6H, s), 1.25 (3H t, J=7.2 Hz), 1.33-1.63 (4H, m), 3.33-3.50 (4H, m), 4.12 (2H, kv, J=7.2

Hz) standartinis pavyzdys

4-chloro-2,2-dietiletilbutirato pagaminimas

Panaudojant etil 2-etilbutiratą ir l-bromo-2-chloroetaną, vykdoma ta pati reakcija, kaip 16-tame standartiniame pavyzdyje, siekiant pagaminti norimą junginį.

	vir.t.69-72°C/0	.3 mmHg
	BMR (CDCI3) δ, m	.d. :
20	0.81 (6H,	t, J=7.1 Hz), 1.26	(3H t,	J=7.2 Hz),
	1.61 (4H,	kv, J=7.2 Hz), 2.07	(2H, t,	J=8.6 Hz),
	3.45 (2H,	t, J=8.6 Hz), 4.15 (2H	, kv, J=	=7.1 Hz)

standartinis pavyzdys 25

5-bromo-2,2-dietiletilvalerato pagaminimas

Panaudojant etil 2-etilbutiratą ir 1,3-dibromopropaną, vykdoma ta pati reakcija, kaip 16-tame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.

vir.t.98-102°C/0.3 mmHg

BMR (CDCI3) δ, m. d.:

			56
0.79	(6H, t,	J=7.4	Hz) ,	1.25 (3H t, J=7.0 Hz),
1.51-	-1.86 (8H,	m) ,	3.39	(2H, t, J=6.2 Hz), 4.14
(2H,	kv, J=7.0	Hz)

standartinis pavyzdys

Etil 6-bromo-2, 2-dietilheksanato pagaminimas

Panaudojant etil 2-etilbutiratą ir 1,4-dibromobutaną, ta pati reakcija, kaip 16-tame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.

vir.t. 125-130°C/0.3 mmHg

BMR (CDCIJ δ,m.d.:
0.80	(6H,	t,	J=7.6 Hz)	, 1.27 (3H, t,	J=7.0 Hz),
1.49-	1.78	(4H,	m), 1.61	(4H, kv, J=7.6	Hz), 2.90-
3.02	(2H,	m) ,	4.15 (2H,	kv, J=7.0 Hz)

standartinis pavyzdys

Etil 2,2-dimetil-5-tiocianovalerato pagaminimas

120-tyje ml dimetilformamido ištirpinta 40.3 g etil 5bromo-2,2-dimetilvalerato, gauto 16-tame standartiniame pavyzdyje, ir 18.2 g kalio tiocianato, ir mišinys maišomas 85°C temperatūroje 5 valandas. Tada reakcijos mišinys išpiltas į 500 ml vandens ekstrahuotas etilo eteriu, ekstraktas išplautas vandeniu ir išdžiovintas. Tirpiklis nudistiliuotas, likutis perdistiliuotas vakuume, gauta 35.7 g pavadinimo junginio alyvos pavidale.

vir.t. 116-118°C/0.3 mmHg standartinis pavyzdys

Etil 2,2-dimetil-6-tiocianheksanato sintezė

Panaudojant etil 6-bromo-2,2-dimetilheksanatą, gautą 17-tame standartiniame pavyzdyje, ir kalio tiocianatą,

vykdoma ta pati reakcija, kaip	21-ame	standartiniame
pavyzdyje, siekiant gauti norimą	junginį	•
vir.t. 123-125°C/0.4 mmHg
BMR (CDCI3) δ,m.d.:
1.17 (6H, s), 1.25 (3H t,	J=7.2	Hz) ,	1.33-1.65
(4H, m), 1.73-2.08 (2H, m) Hz), 4.12 (2H, kv, J=7.2 Hz)	, 2.94	(2H,	t, J=7.2

standartinis pavyzdys

Etil 2,2-dietil-4-tiocianobūtirato sintezė

Panaudojant etil 4-chloro-2,2-dietilbutiratą, gautą 18tame standartiniame pavyzdyje, ir kalio tiocianatą, vykdoma ta pati reakcija, kaip 21-ame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.

vir.t. 105-108°C/0.3 mmHg

BMR (CDC1₃) δ,m.d.:

0.81	(3H, t,	J-7.4	Hz) ,	0.83 (3H	t, J=7.4 Hz) ,
1.27	(3H, t,	J=7.0	Hz),	1.54-1.72	(4H, m), 2.02-
2.13	(2H, m)	, 2.80	-2.92	(2H, m),	4.17 (2H, kv,
J=7.0	Hz)

standartinis pavyzdys

Etil 2,2-dietil-5-tiocianovalerato sintezė

Panaudojant etil 5-bromo-2,2-dietilvaleratą, gautą 19tame standartiniame pavyzdyje, ir kalio tiocianatą, vykdoma ta pati reakcija, kaip 21-ame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.

vir.t. 125-130°C/0.3 mmHg

BMR (CDC13) δ,m.d.:
0.80	(6H,	t, J=7.6 Hz)	, 1.27 (3H t,	J=7.0 Hz),
1.49-	-1.78	(4H, m), 1.61	(4H, kv, J=7.6	Hz), 2.90-
3.02	(2H,	m), 4.15 (2H,	kv, J=7.0 Hz)

standartinis pavyzdys

Etil 2,2-dietil-4-tiocianoheksanato sintezė

Panaudojant etil 6-bromo-2,2-dietilheksanatą, gautą 20tame standartiniame pavyzdyje, ir kalio tiocianatą, vykdoma ta pati reakcija, kaip 21-ame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.

vir.t. 145-148°C/0.3 mmHg

BMR (CDC13) δ,m.d.:
0.78 (6H, t, J=7.6	Hz), 1.25	(3H,t, J=7.0 Hz),
1.21-1.68 (8H, m),	1.82 (2H,	m), 2.95 (2H, t,
J=7.4 Hz), 4.14 (2H,	kv, J=7.0	Hz)
26 standartinis pavyzdys

Etil 5-aminosulfonil-2,2-dimetilvalerato sintezė

150 ml acto rūgšties ir 150 ml vandens mišinyje ištirpinti 35.68 g etil-2,2-dimetil-5-tiocianovalerato, gauto 21-ame standartiniame pavyzdyje, ir, tirpalą smarkiai maišant, chloro dujos burbuliuojamos į tirpalą, 10-15°C temperatūroje 1.2 valandos. Mišinys toliau maišomas 0“C temperatūroje 1 valandą, ir po to ekstrahuotas dichlorometanu. Ekstraktas išplautas vandeniu ir išdžiovintas, tirpiklis buvo nudistiliuotas. Likutis ištirpintas 200-tuose ml dichlorometano, ir amonio dujos burbuliuojamos į tirpalą, esant 0°C, 40 minučių. Netirpi dalis nufiltruota, filtratas išplautas vandeniu ir išdžiovintas. Tirpiklis nudistiliuotas. Likutis valytas chromatografiškai silikagelio (150 g) kolonėlėje, ir eliuojant etilo acetatoheksano mišiniu (1:1), gauta 30 g norimo junginio.

BMR (CDC1₃) δ,m.d.:

1.20 (6H, s), 1.26	(3H, t, J=7.4	Hz) ,	1.61-1.93
(4H, m), 3.11 (2H,	t, J=7.0 Hz),	4.14	(2H, kv,
J=7.4 Hz), 4.88 (2H,	pis)

standartinis pavyzdys

Etil 6-aminosulfonil-2,2-dimetil-heksanato sintezė

Panaudojant etil-2,2-dimetil-6-tioheksanatą, gautą 22ame standartiniame pavyzdyje, vykdoma ta pati reakcija, kaip 26-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.

BMR (CDCI3)	δ,m.d. :
1.17	(6H, s),	1.25	(3H,	t, J=7.2 Hz), 1.32-1.64
(4H,	m), 1.85	(2H,	t,	J=7.6 Hz), 3.12 (2H, t,
J=7.6	Hz), 4.12	(2H,	kv,	J=7.2 Hz), 4.84 (2H, pis)

standartinis pavyzdys

Etil 4-aminosulfonil-2,2-dimetil-butirato sintezė

Panaudojant etil 2,2-dietil-4-tiocianobutiratą, gautą ’23-iame standartiniame pavyzdyje, vykdoma ta pati reakcija, kaip 26-tame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.

lyd.t. 93-94°C

Elementų analizė: C₁₀H₂iNO₄S

Apsk., %; C Rasta, %; C

47.79; H, 8.42; N, 5.57 47.73; H, 8.44; N, 5.70

BMR (CDC1₃) δ,m.d.:

0.83 (6H, t, J=7.4 Hz), 1.27 (3H, t, J=7.0 Hz),

1.61 (4H, kv, J=7.4 Hz), 2.03-2.16 (2H, m), 2.993.13 (2H, m), 4.17 (2H, kv, J=7.0 Hz), 4.84 (2H, pis) standartinis pavyzdys

Etil 5-aminosulfonil-2,2-dietil-valerato sintezė

Panaudojant etil 2,2-dietil-5-tiocianovaleratą, gautą 24-ame standartiniame pavyzdyje, vykdoma ta pati reakcija, kaip 26-tame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.

lyd.t. 66-67°C

Elementų analizė: C_nH₂₃NO₄S

Apsk., %; C, 49.79; H, 8.74; N, 5.28

Rasta, %; C, 49.43; H, 8.81; N, 5.18

BMR (CDC1₃) δ,m.d.:

0.79 (6H, t, J=7.4 Hz), 1.26 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.61 (4H, kv, J=7.4 Hz), 1.66-1.85 (4H, m), 3.11 (2H, t, J=6,6 Hz), 4.15 (2H, kv, J=7.2 Hz), 4.84 (2H, pis) standartinis pavyzdys

Etil 6-aminosulfonii-2,2-dietil-heksanoato sintezė

Panaudojant etil 2,2-dietilheksanoatą, gautą 25-tame standartiniame pavyzdyje, vykdoma ta pati reakcija, kaip 26-tame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą jungini.

BMR (CDCI3) δ,m.d.:

0.77 (6H, t, J=7.4 Hz), 1.25 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.19-1.40 (2H, m), 1.58 (4H, kv, J=7.4 Hz), 1.491.69 (2H, m), 1.85 (2H, m), 3.12 (2H, m), 4.13 (2H, kv, J=7.2 Hz), 4.71 (2H, pis) standartinis pavyzdys

5-hidroksi-4,4-dimetil-l-pentanosulfonamido sintezė

7.1 g etil 5-aminosulfonil-2,2-dimetil-valerato, gauto 26-tame standartiniame pavyzdyje, tirpalas 20-tyje ml tetrahidrofurano pridėtas lašinant į 1.71 g ličio aliuminio hidrido suspensiją 100-e ml tetrahidrofurano, šaldant ledu ir maišant. Pabaigus lašinimą, mišinys maišomas 0°C temperatūroje 40 minučių ir, pridėjus vandeninio tetrahidrofurano ličio aliuminio hidrido pertekliaus išskaidymui, mišinys neutralizuotas 2N druskos rūgštimi ir ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktas išplautas vandeniu ir išdžiovintas virš MgSO₄, tirpiklis nudistiliuotas. Likutis valytas chromatografiškai silikagelio (100 g) kolonėlėje, eliuojant heksano-etilo acetato mišiniu (4:1), gauta 3.39 g norimo junginio alyvos pavidale.

BMR (CDC1₃) δ,m.d.:

0.90 (6H, s), 1.35-1.50 (2H, m), 1.75-1.97 (2H,

m), 3.12 (2H, t, J=7.8Hz), 3.35 (2H, s), 5.04 (2H, pis)

32 standartinis pavyzdys

6-hidroksi-5,5-dimetil-l-heksanosulfonamido sintezė

Panaudojant etil 6-aminosulfonil-2,2-dimetilheksanatą, gautą 27-tame standartiniame pavyzdyje, atliekama ta pati reakcija, kaip 31-ame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.

BMR (CDC1₃) δ,m.d.:

0.87 (6H, s), 1.21-1.54 (4H, m), 1.76-1.94 (2H,

m), 2.05 (1H, s), 3.16 (2H, t, J=8 Hz), 3.31 (2H, s), 5.13 (2H, pis)

33 standartinis pavyzdys

4-hidroksi-3,3-dietil-l-butanosulfonamido sintezė

Panaudojant etil 4-aminosulfonil-2,2-dietilbutiratą, gautą 28-tame standartiniame pavyzdyje, atliekama iš esmės ta pati reakcija, kaip 31-ame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.

lyd.t. 79-80°C

Elementų analizė: C_gH₁₉NO₃S

Apsk., Rasta,

9- . p	45.91;	H,	9.15;	N,	6.69
· p 0 1 j	46,00;	H,	9.20;	N.	6.69

BMR (CDC1₃) δ,m.d.:

0.74 (6H, t, J=7.4

1.50-1.66 (2H, m),

s), 6.71 (2H, pis)

Hz), 1.58 (4H kv, J=7.4 Hz),

2.83-2.97 (2H, m), 3.11 (2H, standartinis pavyzdys

5-hidroksi-4,4-dietil-l-pentanosulfonamido sintezė

Panaudojant etil 5-aminosulfonil-2,2-dietilvaleratą, gautą 29-tame standartiniame pavyzdyje, atliekama ta pati reakcija, kaip 31-ame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.

BMR (CDC13) δ,m.	d. :
0.79 (6H,	t,	J=7.6	Hz), 1.14-1.45	(6H m), 1.70-
1.89 (2H,	m) ,	2.05	(IH, s), 3.12	(2H, t, J=7.6
Hz), 3.39	(2H,	s), 5	.18 (2H, pis)
35 standartinis	pavyzdys

6-hidroksi-5,5-dietil-l-heksanosulfonamido sintezė

Panaudojant etil 6-aminosulfonil-2,2-dieti-heksanatą, gautą 30-tame standartiniame pavyzdyje, atliekama ta pati reakcija, kaip 31-ame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.

lyd.t. 64-65°C

Elementų analizė: C₁₀H₂₃NO₃S

Apsk.	2- · r ° r	c,	50.60;	H, 9.77; N, 5.90
Rasta	o, . r ° r	c,	50.90;	H, 9.58; N, 6.15
BMR (CDC13:	) δ,m	.d.
0.78	(6H,	t,	J=7.2	Hz), 1.15-1.49	(4H, m), 1.23
(4H,	kv,	J=7	.2 Hz),	, 1.67 (1H, s),	1.85 (2H, m),
3.15	(2H,	t,	J=4.6	Hz), 3.35 (2H,	s), 4.90 (2H,
pis)

standartinis pavyzdys

4-(N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil-2,2-dietil-lbutanolio sintezė

Į 2.0 g 4-hidroksi-3,3-dietil-l-butanosulfonamido, gauto 33-iame standartiniame pavyzdyje, tirpalą 30-tyje ml tolueno pridėta 1.2 g N,N-dimetilformamido dimetilacetato, ir mišinys maišomas 90°C temperatūroje 1 valandą. Tada tirpiklis nudistiliuotas, esant sumažintam slėgiui. Likutis chromatografiškai valytas silikagelio (70g) kolonėlėje, eliuojant etilo acetatochloroformo-metanolio mišiniu (20:20:1), gauta 2.43 g norimo junginio alyvos pavidale.

BMR (CDC1₃) δ,m.d.:

0.81 (6H, t, J=7.4 Hz), 1.15-1.38 (4H, m), 1.681.80 (2H, m), 1.96 (1H, pis), 2.96-3.07 (2H, m),

3.04 (3H, s) , 3.14 (3H, s), 3.36 (2H, s), 8.05 (1H, s) standartinis pavyzdys

5-(N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil-2, 2-dietil-lpentanolio sintezė

Panaudojant 5-hidroksi-4,4-dietil-l-pentanosulfonamidą, gautą 34-tame standartiniame pavyzdyje, atliekama ta pati 36-to pavyzdžio reakcija, kad būtų pagamintas norimas junginys.

lyd.t. 87-88C

Elementų analizė: C₁₂H₂₆N₂O₃S

Apsk.	O , r ° r	C, 51.77;	H, 9.41; N, 10.06
Rasta	o, , t ° t	C, 51.75;	H, 9.47; N, 10.09
(cdci3;	) δ, m	.d. :
0.78	(6H,	t, J=7.4	Hz), 1.18-1.41 (6H,	m) , 1.64
(1H,	s) ,	1.70-1.85	(2H, m), 2.99 (2H,	t, J=7.6
Hz) ,	3.04	(3H, s),	3.14 (3H, s), 3.37	(2H, s),
8.04	(1H,	s)

standartinis pavyzdys

2-izopropil-l,3-propanodiolo sintezė

Į 4.17 g ličio aliuminio hidrido suspensiją tetrahidrofurane sulašinta 15 g dietilizopropilmalonato, šaldant ledu ir maišant. Pabaigus lašinimą, reakcijos mišinys maišomas 0°C temperatūroje 30 minučių, po to kambario temperatūroje 1 valandą. Į šį mišinį pridėta vandeninio tetrahidrofurano pertekliaus reagento išskaidymui. Tada mišinys neutralizuotas 6N druskos rūgštimi, ir netirpios dalys nufiltruotos. Filtratas ekstrahuotas etilo acetatu ir ekstraktas išplautas vandeniu ir išdžiovintas virš MgSO₄. Tirpiklis nudistiliuotas sumažintame slėgyje, gauta 7.47 g norimo junginio.

BMR (CDC1₃) δ,m.d.:

0.92 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.49-1.65 (1H, m),

1.66-1.86 (1H, m), 2.32 (2H, pis), 3.72-3.93 (4H,

m) standartinis pavyzdys

2-etil-2-metil-l,3-propanodiolo sintezė

Panaudojant 2-etil-2-metilmalonatą, atliekama ta pati reakcija, kaip 38-tame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.

lyd.t. 78-81°C/0.3 mmHg

BMR (CDC1₃) δ,m.d.:

0.81 (3H, s), 0.87 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.38 (2H, kv, J=7.2 Hz), 2.48 (2H, pis), 3.54 (4H, s) standartinis pavyzdys

3-bromo-2-izopropil-l-propanolio sintezė

150 ml dichlormetano ištirpinta 11.8 g 2-izopropil-l, 3propanodiole, gautame 38-tame standartiniame pavyzdyje, po to pridėta 26 g trifenilfosfino. Po to reakcijos mišinys maišomas šaldant ledu, 30 minučių, paskui kambario temperatūroje 1 valandą. Po to reakcijos mišinys koncentruotas sumažintame slėgyje. Likutis valytas chromatografiškai silikagelio (lOOg) kolonėlėje, eliuojant etilo acetato-heksano mišiniu (3:7), gauta 11.87 g pavadinimo junginio bespalvės alyvos pavidale.

BMR (CDCI3) δ,m.	.d. :
0.94 (3H,	s) ,	0.98	(3H, s)	, 1.40-1.69 (2H, m),
1.71-1.93	(1H,	m) , 3 .	.61-3.92	(4H, m)

standartinis pavyzdys

3-bromo-2-etil-2-metil-l-propanolio sintezė

Panaudojant 2-etil-2-metil-l,3-propanodiolą,gautą 39tame standartiniame pavyzdyje, atliekama ta pati reakcija, kaip 40-tame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.

BMR (CDC1₃) δ,m.d.:

0.87 (3H, t, J=7.42 Hz), 0.96 (3H, s), 1.40 (2H, kv, J=7.4 Hz), 1.53 (1H, pis), 3.40 (2H, s), 3.48 (2H, s) standartinis pavyzdys

3-acetoksi-2-izopropil-l-propanotiocianato sintezė g 3-bromo-2-izopropil-l-propanolio, 16,5 g kalio tiocianato ir 100 ml dimetilformamido mišinys maišomas 100°C temperatūroje 15 valandų. Atšaldžius į reakcijos mišinį pridėta 200 ml dietilo eterio ir 200 ml vandens, organinis sluoksnis atskirtas. Vandens sluoksnis ekstrahuotas 150 ml dietilacetato, ir organiniai sluoksniai sujungti, perplauti prisotintu natrio chlorido vandeniniu tirpalu ir išdžiovinti. Tirpiklis nudistiLT 3200 B liuotas sumažintame slėgyje. Į likutį pridėta 17.4 g acto rūgšties anhidrido ir 18.3 g piridino, mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 valandas. Tada tirpiklis nudistiliuotas sumažintame slėgyje. Likutis valytas chromatografiškai silikagėlio (200 g) kolonėlėje eliuojant etilo acetato-heksano mišiniu (1:5), gauta 14.07 g norimo junginio bespalvės alyvos pavidale.

BMR (CDCI3) δ,m.d.:
0.97 (3H, d, J=7.30 Hz),	1.01	(3H, d, J=7.3	Hz) ,
1.84-2.05 (2H, m), 2.08	(3H,	s), 2.97-3.34	(2H,
m), 4.03-4.35 (2H, m)

standartinis pavyzdys

3-acetoksi-2-eti1-2-metii-1-propanotiocianato sintezė

Panaudojant 3-bromo-2-etil-2-metil-l-propanolį, 42 standartinio pavyzdžio procedūra buvo kitaip pakartota, kad duotų norimą junginį.

BMR (CDC1₃) δ,m.d.:

0.90 (3H, t, J=7.40 Hz), 1.03 (3H, s), 1.46 (2H, kv, J=7.4 Hz), 2.09 (3H, s), 3.07 (2H, s), 3.94 (2H, s) standartinis pavyzdys

3-acetoksi-2-izopropil-l-propano-sulfonamido sintezė ml acto rūgšties ir 50 ml vandens mišinyje ištirpinta 10 g 3-acetoksi-2-izopropil-l-propano tiocianato ir, smarkiai maišant, chloro dujos burbuliuojamos į tirpalą kambario temperatūroje 2 valandas.

Reakcijos mišinys ekstrahuotas dichlorometanu, ekstraktas perplautas prisotintu natrio chlorido vandeniniu tirpalu ir išdžiovintas. Tada tirpiklis nudistiliuotas sumažintame slėgyje. Likutis ištirpintas 100 ml dichlorometano ir šaldant amonio dujos burbuliuojamos į tirpalą 30 minučių, palaikant reakcijos temperatūrą žemiau 15°C. Nuosėdos nufiltruotos, filtratas sukoncentruotas. Likutis valytas silikagelio (100 g) kolonėlėje, eliuojant metanolio-chloroformo mišiniu (1:20), gauta 7.9 g norimo junginio bespalvės alyvos pavidale.

BMR (CDC1₃) δ,m.d.:

0.96 (3H, d, J=6.8	Hz) ,	0.98	(3H,	d, J=6.8 Hz) ,
1.89-2.07 (IH, m),	2.08	(3H,	s) ,	2.17-2.32 (1H,
m), 3.11-3.19 (2H,	m) ,	4.21-	4.29	(2H, m), 4.87
(2H, pis)

standartinis pavyzdys

3-acetoksi-2-etil-2-metil-l-propanosulfonamido sintezė

Panaudoj ant 3-acetoksi-2-etil-2-metil-l-propanotiocianatą, atliekama ta pati reakcija, kaip 44-tame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.

BMR (CDC1₃) δ,m.d.:

0.90 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.16 (3H, s), 1.57 (2H, kv, J=7.4 Hz), 2.09 (3H, s), 3.24 (2H, dd, J=2.5 Hz & 4.9 Hz), 4.08 (2H, s), 4.86 (2H, pis) standartinis pavyzdys

3-hidroksi-2-izopropil-l-propano-sulfonamido sintezė

50-tyje ml metanolio ištirpinta 7 g 2-izopropil-lpropano-sulfonamido ir maišant kambario temperatūroje 28 sv./sv. % natrio metoksido, ir minučių. Tada reakcijos mišinys buvo pridėti 6.5 g reakcija vyko 30 sukoncentruotas iki sausumo, gelio (100 g) kolonėlėje, metanolio mišiniu (9:1), gauta 4.4 g norimo junginio bespalvės alyvos pavidale.

Likutis valytas silikaeliuojant chloroformolyd.t. 83-84^uC

Elementų analizė

C_sH₁₅NO₃S

Apsk., %; C, 39.67; H, 8.34; N, 7.73 Rasta, %; C, 39.72; H, 8.36; N, 7.78

BMR (d₆DMSO) δ,m.d,

0.87 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.87 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.79-2.09 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.43-3.59 (2H, m), 4.55 (IH, pis), 6.77 (2H, pis) standartinis pavyzdys

3-hidroksi-2-etil-2-metil-l-propanosulfonamido sintezė

Panaudojant 3-acetoksi-2-etil-2-metil-l-propanosulfonamidą, atliekama ta pati reakcija, kaip 46-to standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti i.orimą junginį.

BMR (CDC1₃) δ,m.d.:

0.90	(3H, t,	J=7.4 Hz), 1.07 (3H, s),	1.33-1.68
(2H,	m), 2.71	(1H, pis), 3.22 (2H, kv,	J=7.4 Hz),
3.61	(2H, s),	5.13 (2H, pis)

standartinis pavyzdys

Etil 1-(2-chloroetil)cikloheksanato sintezė

Panaudojant etil cikloheksanatą, atliekama ta pati reakcija, kaip 1-ame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.

vir.t. 83-86°C/0.25 mmHg

BMR (CDC1₃) δ,m.d.:

1.11-1,68 (8H, m), 1.27 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.01 (2H, t, J-6.7 Hz), 1.91-2.16 (2H, m), 3.45 (2H, t, J=6.7 Hz), 4.16 (2H, kv, J=7.2 Hz) standartinis pavyzdys

Etil 1-(2-tiocianoetil)cikloheksanato sintezė

Panaudojant etil 1-(2-chloroetil)cikloheksanatą, atliekama ta pati reakcija, kaip 2-ame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.

vir.t. 118-122°C/0.25 mmHg

BMR (CDC13)	δ,m.d. :
1.29	(3H,	t, J=7.2 Hz) ,	1.14-1.66	(8H,	m), 1.92-
2.14	(4H,	m), 2.80-2.90	(2H, m),	4.19	(2H, kv,
J=7.2	Hz)

standartinis pavyzdys

Etil 1-(2-aminosulfoniletil)cikloheksanato sintezė

Panaudojant etil 1-(2-tiocianoetil)cikloheksanatą, atliekama ta pati reakcija, kaip 2-ame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.

BMR (CDC1₃) δ,m.d.:

1.27 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.16-1.71 (10H, m), 1.942.14 (2H, m), 2.98-3.13 (2H, m), 4.17 (2H, kv,

J=7.0 Hz), 4.69 (2H, pis) standartinis pavyzdys

4-hidroksi-3,3-pentametileno-1-butanosulfonamido sintezė

Panaudojant etil 1-(2-aminosulfoniletil)cikloheksanatą, atliekama ta pati reakcija, kaip 4-ame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.

BMR (CDCI3) δ,m.d.:

1.19-1.56 (10H, m), 1.82-1.97 (2H, m), 2.05 (1H,

s), 3.06-3.22 (2H, m), 3.43 (2H, s), 5.27 (2H, pis) standartinis pavyzdys

3-(N,N-dimetilaminometilen)aminosulfonil-2-izopropil-lpropanolio sintezė

Panaudojant 3-hidroksi-2-izopropil-1-propanosulfonamidą, buvo atliekama ta pati reakcija, kaip 5-to standartinio pavyzdžio, siekiant gauti norimą junginį.

BMR (CDCI3	) δ,m.d. :
0.91	(3H, d,	J=6.6 Hz), 0.94	(3H, d, J;	=6.6 Hz),
1.64	(1H, pis	), 1.82-2.11 (2H,	m), 3.04	(3H, s),
3.11	(2H, d,	J=6.6 Hz), 3.15	(3H, s),	3.63-3.93
(2H,	m), 8.06	(1H, s)
53 standartinis pavyzdys

3-(N,N-dimetilaminometilen)aminosulfonil-2-etil-2metil-l-propanolio sintezė

Panaudoj ant 3-hidroksi-2-etil-2-metil-l-propanosulfonamidą, atliekama ta pati reakcija, kaip 5-tame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.

BMR (CDC1₃) δ,m.d.:

0.88	(3H,	t,	J=7.4 Hz)	, 1.05	(3H, s), 1.32-1.73
(2H,	m) ,	3.04	(2H, kv,	J=7.4	Hz), 3.05 (3H, s),
3.15	(3H, s),	3.56-3.69	(2H, m)	, 8.05 (1H, s)

standartinis pavyzdys

4-(N,N-dimetilaminometilen)aminosulfonil-2,2pentametileno-1-butanolio sintezė

Panaudojant 4-hidroksi-3,3-pentametileno-l-butanosulfonamidą, atliekama ta pati reakcija, kaip 5-tame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.

BMR (CDCI3) δ,m.d.:

1.22-1.54 (10H, m), 1.80-1.94 (4H, m), 3.05 (3H,

s), 3.14 (3H, s), 3.41 (2H, s), 8.05 (1H, s) standartinis pavyzdys

N,N-dimetil-3-hidroksipropano-l-sulfonamido sintezė

Panaudojant 3-acetoksipropano-l-sulfonilchloridą ir dimetilamino hidrochloridą, atliekama ta pati reakcija, kaip 44-tame ir 46-tame standartiniuose pavyzdžiuose, siekiant gauti norimą junginį.

BMR (CDC1₃) δ,m.d.:

1.91 (1H, pis), 2.0-2.2 (2H, m), 2.89 (6H, s),

3.0-3.2 (2H, m), 3.7-3.9 (2H, m) standartinis pavyzdys

3-(l-metil-4-piperazinilsulfonil)-1-propanolio sintezė

Panaudojant 3-acetoksipropano-l-sulfonilchloridą ir 1metilpiperaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 44tame ir 46-tame standartiniuose pavyzdžiuose, siekiant gauti norimą junginį.

lyd.t. 90-93°C

Elementų analizė C₈H₁₈N₂O₃S

Apsk., %; C, Rasta, %; C,

43.22; H, 8.16; N, 12.60 43.01; H, 8.20; N, 12.53 kompozicijos pavyzdys (1) 1-o pavyzdžio junginys (2) Laktozė

10.0 mg 60.0 mg

(3) Grūdų krakmolas		35.0	mg
(4) Želatina		3.0	mg
(5) Magnio stearatas		2.0	mg
0.03 ml 10% želatinos vandeninio	tirpalo	(3.0	mg
želatinos), 10.0 mg 1-o pavyzdžio	junginio,	60.0	mg
laktozės ir 35.0 mg grūdų	krakmolo	mišinys
granuliuotas, praleidžiant per 1 mm langelių	tinklą,
išdžiovintas 40°C temperatūroje ir dar kartą praleistas

per tinklą. Gautos granulės sumaišytos su 2.0 mg magnio stearato, ir mišinys suformuotas suspaudžiant. Gautos tabletės apvilktos cukrumi su vandenine suspensija, turinčia sacharozės, titano dioksido, talko ir gumiarabiko. Taip apvilktos tabletės poliruotos bičių vašku, kad gautume apvilktą tabletę.

kompozicijos pavyzdys

(D	1-o pavyzdžio junginys	10.0	mg
(2)	Laktozė	70.0	mg
(3)	Grūdų krakmolas	50.0	mg
(4)	Tirpus krakmolas	7.0	mg
(5)	Magnio stearatas	3.0	mg

0.07 ml tirpaus krakmolo vandeninio tirpalo (7.0 mg krakmolo), 1-o pavyzdžio junginio ir 3.0 mg magnio stearato mišinys granuliuotas, išdžiovintas su 70.0 g laktozės ir 50.0 mg grūdų krakmolo. Mišinys suformuotas suspaudžiant ir gauta tabletė.

kompozicijos pavyzdys

5.0 mg 20.0 mg

2.0 ml (1) 1-o pavyzdžio junginys (2) Natrio chloridas (3) Distiliuotas vanduo

Pirma, 5.0 mg junginio, gauto 1-ame pavyzdyje, ir 20.0 mg natrio chlorido ištirpinta distiliuotame vandenyje, ir tirpalas atskiestas vandeniu, kad tūris būtų 2.0 ml. Tirpalas nufiltruotas ir aseptiškai supiltas į 2 ml ampulę. Ampulė sterilizuota ir užlydyta, kad tirpalas būtų paruoštas injekcijoms.

Eksperimentas

I formulės junginio arba jo druskos pagal šį išradimą farmakologinio testo rezultatai yra parodyti žemiau.

Poveikis trombocitų aktyvacijos faktoriumi (PAF) sukeltai jūros kiaulytės bronchostenozei

Buvo naudojamos vyr. lyties Hartley jūros kiaulytės (kūno svoriai apie 500 g). Bronchostenozė, sukelta PAF, 1 ųg/kg i.v., jūros kiaulytėse buvo matuojama, panaudojant Konzett-Roessler metodą. Jūros kiaulytei, fiksuotai ant nugaros, buvo atlikta tracheotomija, nuskausminant uretanu (1.5g/kg i.v.), ir trachėja buvo sujungta per vamzdelį su respiratoriumi. Tracheotominio vamzdelio šoninė šaka buvo sujungta su davikliu (Model 7020, Ugobasile). Palaikant oro tūrį per maitinimą 3-7 ml, ventiliacijos dažnį 70/min. ir plaučių apkrovimo slėgį 10 cm H₂0, oro gausaus išskyrimo tūris buvo matuojamas rektigrafu (Recte-Hori-8s, Santi-ei Sokki) per daviklį. Įvedus galaminą (1 mg/kg i.v.), buvo paskirtas ištirpintas fiziologiniame skystyje PAF (1 ųg/kg), kuris buvo įvestas per kaklo venos vamzdelį ir indukuota bronchostenozė buvo matuojama 15 minučių. Vaistai, suspenduoti 5% gumiarabiko tirpale, buvo įvesti per burną 30 mg/kg arba 10 mg/kg doze vieną valandą prieš PAF poveikį. Rezultatai pateikti 1-oje lentelėje.

lentelė

Poveikis PAF-indukuotai juros bronchostenozei kiaulytėse

Pavyzdžio Nr.	% PAF-indukuotos bronchostenozės slopinimas
30 mg/kg, p.o.	10 mgkg, p.o.
1	59	-
2	57	-
3	65	43
4	-	45
5	-	72
7	-	51
10	-	75
11	-	77
12	-	61

Iš pirmos lentelės bus akivaizdu, kad šio išradimo I formulės junginys arba jo druska turi puikų anti-PAF aktyvumą.

Poveikis jūros kiaulytės bronchostenozei, sukeltai leukotrienu C₄ (LTC₄)

Buvo naudojamos vyr. lyties Hartley jūros kiaulytės (kūno svoriai apie 500 g). Bronchostenozė, sukelta LTC₄ 20 mg/kg i.v., jūros kiaulytėse buvo matuojama, panaudojant Konzett-Roessler metodą. Jūros kiaulytei, fiksuotai ant nugaros, buvo atlikta tracheotomija, nuskausminant uretanu (1.5g/kg i.v.), ir trachėja buvo sujungta per vamzdelį su respiratoriumi. Trachėjinio vamzdelio šoninė šaka buvo sujungta su davikliu (Model 7020, Ugobasile) . Palaikant oro tūrį per maitinimą 3-7 ml, ventiliacijos dažnį 70/min. ir plaučių apkrovimo slėgį 10 cm H₂O, oro gausaus išskyrimo tūris buvo matuojamas rektigrafu (Recte-Hori-8s, Santi-ei Sokki) per daviklį. Įvedus galaminą (1 mg/kg i.v.), buvo paskirtas ištirpintas fiziologiniame skystyje LTC₄ (20 ųg/kg), kuris buvo įvestas per kaklo venos vamzdelį ir indukuota bronchostenozė buvo matuojama 15 minučių. Vaistai, suspenduoti 5% gumiarabiko tirpale, buvo įvesti per burną vieną valandą prieš LTC₄ poveikį. Rezultatai pateikti 2-oje lentelėje.

lentelė

Poveikis jūros kiaulyčių bronchostenozei, sukeltai LTC₄

	Dozė mg/kg	Gyvulėlių skaičius	% Kvėpuojamojo oro gausumo padidėj imas	% slopi- nimas
Kontrolinis	-	6	58.4 ± 1.1	-
pavyzdys Nr.5	1	6	43.9 ± 4.8*	25
	3	6	26.7 ± 4.3**	54
	10	6	18.9 ± 3.8**	68

* P<0.005, **P<0.01 vs kontrolė

Iš 2-os lentelės bus aišku, kad šio išradimo I formulės junginys arba jo druska turi puikų anti-LTC₄ poveikį.

Poveikis jūros kiaulytės bronchostenozei, sukeltai endotelinu-1 (ET-1)

Buvo naudojamos vyr. lyties Hartley jūros kiaulytės (kūno svoriai apie 500 g) . Bronchostenozė, sukelta ET1, 5 μg/kg i.v., jūros kiaulytėse buvo matuojama, panaudojant Konzett-Roessler metodą. Jūros kiaulytei, fiksuotai ant nugaros, buvo atlikta tracheotomija, nuskausminant uretanu (1.5g/kg i.v.), ir trachėja buvo sujungta per vamzdelį su respiratoriumi. Trachėjinio vamzdelio šoninė šaka buvo sujungta su davikliu (Model 7020, Ugobasile) . Palaikant oro tūrį per maitinimą 3-7 ml, ventiliacijos dažnį 70/min. ir plaučių apkrovimo slėgį 10 cm H₂O, oro gausaus išskyrimo tūris buvo matuojamas rektigrafu (Recte-Hori-8s, Santi-ei Sokki) per daviklį. įvedus galaminą (1 mg/kg i.v.), buvo paskirtas ištirpintas fiziologiniame skystyje ET-1, (5 ųg/kg), kuris buvo įvestas per kaklo venos vamzdelį ir indukuota bronchostenozė buvo matuojama 15 minučių. Vaistai, suspenduoti 5% gumiarabiko tirpale, buvo įvesti per burną vieną valandą prieš ET-1 poveikį. Rezultatai pateikti 3-oje lentelėje.

lentelė

Poveikis jūros kiaulyčių bronchostenozei, sukeltai endotelinu -1 (ET-1)

	Dozė mg/kg	Gyvulėlių skaičius	% Kvėpuojamojo oro gausumo padidėj imas	% slopi- nimas
Kontrolinis	-	6	49.5 ± 5.5	-
pavyzdys Nr.5	1	6	32.6 ± 7.4*	34
	3	6	19.1.7 ± 4.3**	61
	10	6	7.2 ± 1.0**	86

**P<0.01 vs kontrolė

Iš 3-ios lentelės bus aišku, kad šio išradimo I formulės junginys arba jo druska turi puikų anti-ET-1 poveikį.

LT 3290 B

Claims (25)

1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS

   1. Junginys, kurio bendra formulė kurioje R reiškia vandenilio atomą, pasirinktinai pakeistą žemesnio alkilo grupę arba halogeno atomą; R² ir R³ kiekvienas reiškia vandenilio atomą arba pasirinktinai pakeistą žemesnio alkilo grupę, arba R² ir R³ gali, paėmus kartu su gretima -C=C- grupe, sudaryti 5- 7- narį žiedą; X reiškia deguonies atomą arba S (O)_p (p reiškia sveiką skaičių nuo 0 iki 2) ;

   Y reiškia formulės

   R⁴

   I grupę (R⁴ ir R⁵ kiekvienas yra vandenilio atomas arba pasirinktinai pakeista žemesnio alkilo grupė) arba dvivalentę grupę, išvestą iš pasirinktinai pakeisto 37- nario homociklinio arba heterociklinio žiedo; R⁶ ir R kiekvienas reiškia vandenilio atomą, pasirinktinai pakeistą žemesnio alkilo grupę, pasirinktinai pakeistą cikloalkilo grupę arba pasirinktinai pakeistą arilo grupę, arba R ir R , paimtos kartu su gretimu azoto atomu, gali sudaryti pasirinktinai pakeistą azoto turinčią heterociklinę grupę; m reiškia sveiką skaičių nuo 0 iki 4; arba jo druska.
2. 2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R¹ reiškia vandenilio atomą arba alkilo grupę.
3. 3. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R ir R atitinkamai reiškia vandenilio atomą, 0^3 alkilo grupę arba jie, paimti kartu su gretima C=C-, sudaro ciklohekseną arba benzolą.
4. 4. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad Y reiškia grupę, kurios formulė (R⁴' ir R⁵' nepriklausomai reiškia vandenilio atomą arba C₁-₃ alkilo grupę, kuri gali būti pakeista nuo vieno iki keturių pakaitų, parinktų iš grupės, sudarytos iš hidroksilo, amino, karboksilo, nitro, mono- arba di-C_L_₆ alkilamino, Ο₇_₆ alkoksi, Ο₇_₆ alkilkarboniloksi ir halogeno) arba grupę formulės:

   0.
5. 5. Junginys pagal 1 punktą,- besiskiriantis
6. 6 7 tuo, kad R ir R atitinkamai reiškia vandenilio atomą arba alkilo grupę.

   5 6. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad X reiškia deguonies atomą.
7. 7. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis

   12 3 tuo, kad R , R ir R nepriklausomai reiškia vandenilio 10 atomą arba C₁.₃ alkilo grupę; Y reiškia grupę formulės (R⁴ ir R⁵ atitinkamai reiškia vandenilio atomą arba 20 Cį.3 alkilo grupę) arba grupę formulės:

   R⁶ ir R⁷ atitinkamai reiškia vandenilio atomą arba alkilo grupę arba jie, paimti kartu su gretimu azoto atomu, gali sudaryti grupę formulės:

   arba —N » >

   kuri gali būti pakeista nuo vieno iki penkių pakaitų, parinktų iš grupės, susidedančios iš pasirinktinai pakeisto C_x_₆ alkilo, pasirinktinai pakeisto amino, hidroksilo, karboksilo, nitro, C_x,₆ alkoksi ir halogeno; X reiškia deguonies arba sieros atomą; m reiškia sveiką skaičių nuo 1 iki 3; n reiškia sveiką skaičių nuo 1 iki 4 .
8. 8. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R , R ir R nepriklausomai reiškia vandenilio atomą arba C_x_₃ alkilo grupę; Y reiškia grupę formulės:

   s·· (R⁴ ir R⁵ atitinkamai reiškia vandenilio atomą arba C_x_₃ alkilo grupę) arba grupę formulės

   R⁶ ir R⁷ atitinkamai reiškia vandenilio atomą arba C_x_₃ alkilo grupę; X reiškia deguonies atomą; m reiškia sveiką skaičių nuo 1 iki 3; n reiškia sveiką skaičių nuo 1 iki 4.
9. 9. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R ir R abu yra vandenilio atomai; R yra C₁.₃ alkilo grupė; Y reiškia grupę formulės (R⁴ ' ir R⁵ ' reiškia C_x_₃ alkilo grupę) arba grupę formulės:

   R⁶ ir R⁷ abu yra vandenilio atomai; X reiškia deguonies atomą; m yra 1; n yra sveikas skaičius nuo 1 iki 4.
10. 10. Junginys pagal 1 punktą, besiskirian-

    t i s t uo, kad R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ ir R⁷ atitinkamai reiškia vandenilio atomą arba C_x -3 alkilo grupę; X reiškia deguonies atomą; m yra 1; n yra sveikas skaičius nuo 1 iki 4
11. 11. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo kad R¹, R², R³, R⁴ ir R⁵ atitinkamai reiškia vandenilio atomą arba C_x.₃ alkilo grupę; ir reiškia grupę formulės:

    -n(~/ x χ X )° — N' —N, arba kuri gali būti pakeista nuo vieno iki penkių pakaitalų, parinktų iš grupės, sudarytos iš pasirinktinai pakeisto C_x.₆ alkilo, pasirinktinai pakeisto amino, hidroksilo, karboksilo, nitro, C_w alkoksi ir halogeno.
12. 12. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ ir R⁷ reiškia vandenilio atomą; X reiškia sieros atomą; m ir n abu yra 1.
13. 13. Junginys pagal 1 punktą 6-(2,2-dietil-3-sulfamoil1-propoksi) -7-metil[ 1,2,4] triazol[ 1,5-b] piridazinas.
14. 14. Junginys pagal 1 punktą 6-(2,2-dietil-6-sulfamoil1-heksiloksi)-7-metil[ 1,2,4] triazol[ 1,5-b] piridazinas.
15. 15. Junginys pagal 1 punktą 6-(2,2-dietil-5-sulfamoil1-pentiloksi)-7-metil[ 1,2,4] triazol[ 1,5-b] piridazinas.
16. 16. Junginys pagal 1 punktą 6-(2,2-dietil-4-sulfamoil1-butoksi)-7-metil[ 1,2,4] triazol[ 1,5-b] piridazinas.
17. 17. Junginio pagal 1 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad vykdo reakciją junginio, kurio bendra formulė

    1 12 3 kurioje Z reiškia reaktyvią grupę; R , R ir R yra tokie, kaip apibrėžti 1 punkte, arba jo druskos su junginiu, kurio bendra formulė (III)

    R*³ , / \ d¹¹)'

    Z X - <CH i - Y - <CH ) - SO N <

    a m 2 n 2 \ ?

    kurioje Z reiškia grupę, kuri lieka sureagavus su Z ; X, Y, R⁶, R⁷, m ir n yra apibrėžti 1 punkte, arba jo druska.
18. 18. Junginio pagal 1 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad vykdo reakciją junginio, kurio bendra formulė (IV),

    2 1 kurioje Z reiškia grupę, kuri lieka sureagavus su Z ;

    12 3

    R , R , R ir X yra tokie, kaip apibrėžti 1 punkte, arba jo druskos su junginiu, kurio bendra formulė

    CCH 1

    2 r.

    kurioje Z¹ reiškia reaktyvią grupę; ir Y, R⁶, R⁷, m ir n yra tokie, kaip apibrėžti 1 punkte, arba jo druska.
19. 19. Junginio pagal 1 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad vykdo reakciją junginio, kurio bendra formulė

    CCH J) - Y - <OH > - SO W 2 rn 2 n 2 (VI), kurioje W reiškia pasiliekančią grupę; R¹, R², R³, X, Y, m ir n yra tokie, kaip apibrėžti 1 punkte, arba jo druskos su junginiu, kurio bendra formulė

    HN

    R^d(VII), kurioje R⁵ ir R⁷ yra tokie, kaip apibrėžti 1 punkte, arba jo druska.
20. 20. Junginys, kurio bendra formulė (VI) <GH >

    2 m <GH > - SOV

    2 ri 2 (VI),

    12 3 kurioje W reiškia pasiliekančią grupę; R , R , R , X, Y, m ir n yra tokie, kaip apibrėžti 1 punkte, arba jo druska.
21. 21. Antiastminė kompozicija, susidedanti iš aktyvaus komponento ir fiziologiškai priimtino nešiklio, besiskirianti tuo, kad aktyvus komponentas yra efektyvus kiekis junginio pagal 1 punktą.
22. 22. Anti-trombocitų aktyvacijos faktoriaus kompozicija, susidedanti iš aktyvaus komponento ir fiziologiškai priimtino nešiklio, besiskirianti tuo, kad aktyvus komponentas yra efektyvus kiekis junginio pagal 1 punktą.
23. 23. Bronchostenozės inhibitorius, susidedantis iš aktyvaus komponento ir fiziologiškai priimtino nešiklio, besiskiriantis tuo, kad aktyvus komponentas yra efektyvus kiekis junginio pagal 1 punktą.
24. 24. Junginio pagal 1 punktą panaudojimas kaip efektyvaus komponento antiastminėje kompozicijoje.
25. 25. Antialerginis mišinys, susidedantis iš aktyvaus komponento ir fiziologiškai priimtino nešiklio, besiskiriantis tuo, kad aktyvus komponentas yra efektyvus kiekis junginio pagal 1 punktą.