HU211326A9 - Triazolopyridazine compounds, their production and use - Google Patents
Triazolopyridazine compounds, their production and use Download PDFInfo
- Publication number
- HU211326A9 HU211326A9 HU95P/P00146P HU9500146P HU211326A9 HU 211326 A9 HU211326 A9 HU 211326A9 HU 9500146 P HU9500146 P HU 9500146P HU 211326 A9 HU211326 A9 HU 211326A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- optionally substituted
- compound
- group
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 4
- CBHTTYDJRXOHHL-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-c]pyridazine Chemical class N1=NC=CC2=C1N=NN2 CBHTTYDJRXOHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 197
- -1 and their production Substances 0.000 claims abstract description 97
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 60
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 49
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 41
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 94
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 86
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 23
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 claims description 21
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 claims description 17
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OQGLMJWGJNCHNA-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-[(7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)oxymethyl]butane-1-sulfonamide Chemical compound C1=C(C)C(OCC(CC)(CC)CS(N)(=O)=O)=NN2N=CN=C21 OQGLMJWGJNCHNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- AGTZPSPEBPBUFS-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-3-[(7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)oxymethyl]pentane-1-sulfonamide Chemical compound C1=C(C)C(OCC(CC)(CCS(N)(=O)=O)CC)=NN2N=CN=C21 AGTZPSPEBPBUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GCDVNJPFEJPITA-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-4-[(7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)oxymethyl]hexane-1-sulfonamide Chemical compound C1=C(C)C(OCC(CC)(CCCS(N)(=O)=O)CC)=NN2N=CN=C21 GCDVNJPFEJPITA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QRBCZOIEZLETND-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-5-[(7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)oxymethyl]heptane-1-sulfonamide Chemical compound C1=C(C)C(OCC(CC)(CCCCS(N)(=O)=O)CC)=NN2N=CN=C21 QRBCZOIEZLETND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 79
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 15
- XYGZNPKIOSSWBT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazine Chemical compound N1=C(Cl)C(C)=CC2=NC=NN21 XYGZNPKIOSSWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 11
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 7
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AKAGLBBCCXXHAA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazine Chemical compound N1=C(Cl)C=CC2=NC=NN21 AKAGLBBCCXXHAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 6
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 4
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 1-butanol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHXNRYVDXNZXID-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)(CC)C(O)=O GHXNRYVDXNZXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutyric acid Chemical compound CCC(C)(C)C(O)=O VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGPBJZSTPQVIHZ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-(hydroxymethyl)butane-1-sulfonamide Chemical compound CCC(CC)(CO)CS(N)(=O)=O WGPBJZSTPQVIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCUYQKGXCADVJO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazine Chemical compound C1=C(C)C(Cl)=NN2N=C(C)N=C21 DCUYQKGXCADVJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILKSBSWZWUODQX-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazine Chemical class C1=CC=NN2N=CN=C21 ILKSBSWZWUODQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N gallamine Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC(OCCN(CC)CC)=C1OCCN(CC)CC ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003054 gallamine Drugs 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDGMMZZFYVXHAJ-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-6-(dimethylamino)-3,3-dimethylhex-5-ene-1-sulfonamide Chemical compound C(#N)C(CC(CC=CN(C)C)(C)C)S(=O)(=O)N IDGMMZZFYVXHAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMVIUWDCFMNKKW-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-3-methylbutane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)C(CO)CS(N)(=O)=O WMVIUWDCFMNKKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVOISBSEMFDYNE-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylpropane-1,3-diol Chemical compound CC(C)C(CO)CO VVOISBSEMFDYNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZZSYZOOVCPRKV-UHFFFAOYSA-N 3-chlorosulfonylpropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCS(Cl)(=O)=O ZZZSYZOOVCPRKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORNYETJHEUFCBK-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-3-(hydroxymethyl)pentane-1-sulfonamide Chemical compound CCC(CC)(CO)CCS(N)(=O)=O ORNYETJHEUFCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUIBHMKLKJNEQI-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethylpropane-1-sulfonamide Chemical compound OCC(C)(C)CS(N)(=O)=O LUIBHMKLKJNEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSQGPWQKKCMXMW-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-4-(hydroxymethyl)hexane-1-sulfonamide Chemical compound CCC(CC)(CO)CCCS(N)(=O)=O SSQGPWQKKCMXMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWWAXSGHPQSIU-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3,3-dimethylbutane-1-sulfonamide Chemical compound OCC(C)(C)CCS(N)(=O)=O UYWWAXSGHPQSIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJDZVRIRYYXSP-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-5-(hydroxymethyl)heptane-1-sulfonamide Chemical compound CCC(CC)(CO)CCCCS(N)(=O)=O GVJDZVRIRYYXSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHTXIEQDICFTTP-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-1-iodo-3,3-dimethylhex-5-ene-1-sulfonamide Chemical compound CN(C)C=CCC(CC(I)S(=O)(=O)N)(C)C SHTXIEQDICFTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUAQJEAHUUEJLA-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-2-(sulfamoylmethyl)butyl] acetate Chemical compound NS(=O)(=O)CC(C)(CC)COC(C)=O NUAQJEAHUUEJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVOPCODQLDGWTN-UHFFFAOYSA-N [3-methyl-2-(sulfamoylmethyl)butyl] acetate Chemical compound NS(=O)(=O)CC(C(C)C)COC(C)=O AVOPCODQLDGWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N cycloheptene Chemical compound C1CCC=CCC1 ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- XBIKDCAFKQMKIE-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(2-chloroethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(CCCl)CCCCC1 XBIKDCAFKQMKIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNADOXBUSIVHIZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(2-sulfamoylethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(CCS(N)(=O)=O)CCCCC1 ZNADOXBUSIVHIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPBAKCQVYAQSIY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-diethyl-5-sulfamoylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)(CC)CCCS(N)(=O)=O RPBAKCQVYAQSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGSXDGGMXYGHPC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-diethyl-6-sulfamoylhexanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)(CC)CCCCS(N)(=O)=O KGSXDGGMXYGHPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAZHBYWCBFMIPF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-dimethyl-4-sulfamoylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)CCS(N)(=O)=O XAZHBYWCBFMIPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMMFNAZVLWTIRM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-dimethyl-5-sulfamoylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)CCCS(N)(=O)=O XMMFNAZVLWTIRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHCUJDUBEQNXJR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-dimethyl-6-sulfamoylhexanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)CCCCS(N)(=O)=O UHCUJDUBEQNXJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCGZFIJEOYGCET-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-2,2-diethylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)(CC)CCCl PCGZFIJEOYGCET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMAZIMLFBCWMQH-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-2,2-diethylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)(CC)CCCBr PMAZIMLFBCWMQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTOZJVIKYIUYOQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-2,2-dimethylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)CCCBr WTOZJVIKYIUYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVYKRGPWUCIFKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-bromo-2,2-diethylhexanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)(CC)CCCCBr MVYKRGPWUCIFKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSQGAUJUODHNIM-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-bromo-2,2-dimethylhexanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)CCCCBr CSQGAUJUODHNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- PANOIGLFBJVSMZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4,4-dimethyl-6-sulfamoylhexanoate Chemical compound COC(=O)CCC(C)(C)CCS(N)(=O)=O PANOIGLFBJVSMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- FKTASEIEDLZGKM-UHFFFAOYSA-N n'-(5-hydroxy-3,3-dimethylpentyl)sulfonyl-n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound CN(C)C=NS(=O)(=O)CCC(C)(C)CCO FKTASEIEDLZGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHCINVNYGQEPQV-UHFFFAOYSA-N n'-[2-ethyl-2-(hydroxymethyl)butyl]sulfonyl-n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound CCC(CC)(CO)CS(=O)(=O)N=CN(C)C AHCINVNYGQEPQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- HLIDDDMWPWGYSH-UHFFFAOYSA-N triazolo[1,5-b]pyridazine Chemical compound N1=CC=CC2=CN=NN21 HLIDDDMWPWGYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 2
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- LZTSCEYDCZBRCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydro-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound OC=1N=CNN=1 LZTSCEYDCZBRCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIFIWICGZQBEW-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2,2-dimethylbutane Chemical compound CCC(C)(C)CI XGIFIWICGZQBEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAFKKIIVXSPURY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-[(7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)oxy]propane-1-sulfonamide Chemical compound N1=C(OCC(C)(C)CS(N)(=O)=O)C(C)=CC2=NC=NN21 CAFKKIIVXSPURY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDYTXXKMDXBNMX-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-2-methylbutan-1-ol Chemical compound CCC(C)(CO)CBr GDYTXXKMDXBNMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTLIQBKDQYPLFA-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)C(CO)CBr NTLIQBKDQYPLFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MATQYMSKRLNMSX-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-2-methylbutane-1-sulfonamide Chemical compound CCC(C)(CO)CS(N)(=O)=O MATQYMSKRLNMSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNAWKNVDKFZFSU-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-methylpropane-1,3-diol Chemical compound CCC(C)(CO)CO VNAWKNVDKFZFSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHRDCHHESNJQIS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound SCC(C)C(O)=O MHRDCHHESNJQIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQBKMMLKCNRZMS-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutane-2-sulfonamide Chemical compound CCC(C)(C)S(N)(=O)=O RQBKMMLKCNRZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXIJRVFUBSXRLL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylpropan-1-ol Chemical compound CN1CCN(S(=O)(=O)CCCO)CC1 LXIJRVFUBSXRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWSKLRVAQWDDGZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-n,n-dimethylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)CCCO LWSKLRVAQWDDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTQKQHPGIPKOEJ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropane-1-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CCCO MTQKQHPGIPKOEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUYMCKSQCZEKSD-UHFFFAOYSA-N 3-iodopropane-1-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CCCI MUYMCKSQCZEKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFDDWSACWVHMRY-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-1-hydroxy-2,2-dimethylbut-3-ene-1-sulfonamide Chemical compound CN(C)C=CC(C)(C)C(O)S(N)(=O)=O DFDDWSACWVHMRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGNWNFLRCJZMSW-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-2,2-diethyl-1-hydroxybut-3-ene-1-sulfonamide Chemical compound CN(C)C=CC(C(O)S(=O)(=O)N)(CC)CC AGNWNFLRCJZMSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVIPSXGMMHDBHU-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-5,5-dimethylhexane-1-sulfonamide Chemical compound OCC(C)(C)CCCCS(N)(=O)=O DVIPSXGMMHDBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WQNKQCGNCNZQSV-UHFFFAOYSA-N C(C)C(C(C(=O)O)(C)C)CCl Chemical compound C(C)C(C(C(=O)O)(C)C)CCl WQNKQCGNCNZQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJPOJUOSBXBVSK-UHFFFAOYSA-N C(C)C(C(C(=O)O)(C)C)CS(=O)(=O)N Chemical compound C(C)C(C(C(=O)O)(C)C)CS(=O)(=O)N IJPOJUOSBXBVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYQXIYAXDBJXSY-UHFFFAOYSA-N CC(C(=O)O)(CCSC#N)C Chemical compound CC(C(=O)O)(CCSC#N)C PYQXIYAXDBJXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLWXZNXZPBUTBD-UHFFFAOYSA-N CCC(C)(C)CCC(O)S(=O)(=O)N Chemical compound CCC(C)(C)CCC(O)S(=O)(=O)N OLWXZNXZPBUTBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXBSYXOHNQVMFA-UHFFFAOYSA-N CN(C)C=C(C(C(O)(C)C)(C)CC)S(=O)(=O)N Chemical compound CN(C)C=C(C(C(O)(C)C)(C)CC)S(=O)(=O)N JXBSYXOHNQVMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZLBVWCQJTZUNH-UHFFFAOYSA-N CN(C)C=CCC(C(O)S(=O)(=O)N)(C)C Chemical compound CN(C)C=CCC(C(O)S(=O)(=O)N)(C)C ZZLBVWCQJTZUNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- DOZWZELTMZQUKT-UHFFFAOYSA-N OC(CCC(C)(CC)CC)S(=O)(=O)N Chemical compound OC(CCC(C)(CC)CC)S(=O)(=O)N DOZWZELTMZQUKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical class CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N cyclobutene Chemical compound C1CC=C1 CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- OOXWYYGXTJLWHA-UHFFFAOYSA-N cyclopropene Chemical compound C1C=C1 OOXWYYGXTJLWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- BYQFBFWERHXONI-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-propan-2-ylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)C)C(=O)OCC BYQFBFWERHXONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- MRRAHLKYAUYJSP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-diethyl-4-sulfamoylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)(CC)CCS(N)(=O)=O MRRAHLKYAUYJSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLYPRYYLHDRBSM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-diethyl-4-thiocyanatobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)(CC)CCSC#N CLYPRYYLHDRBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYYBMZHORYWQJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-diethylhexanoate Chemical compound CCCCC(CC)(CC)C(=O)OCC VYYBMZHORYWQJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIQCKUQOTBWCSM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-dimethyl-4-thiocyanatobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)CCSC#N WIQCKUQOTBWCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLVUPGOPGQYWBY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-dimethyl-5-thiocyanatopentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)CCCSC#N OLVUPGOPGQYWBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTPXZPHIALBTDR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-2,2-dimethylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)CCCl NTPXZPHIALBTDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M metam-sodium Chemical compound [Na+].CNC([S-])=S AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- KZRMVCLAVARYHQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3,3-dimethyl-5-sulfamoylpentanoate Chemical compound COC(=O)CC(C)(C)CCS(N)(=O)=O KZRMVCLAVARYHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- CETPHCSJWJXZCR-UHFFFAOYSA-N n'-(4-iodo-3,3-dimethylbutyl)sulfonyl-n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound CN(C)C=NS(=O)(=O)CCC(C)(C)CI CETPHCSJWJXZCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADNSKMGTKBPBAD-UHFFFAOYSA-N n'-[3-ethyl-3-(hydroxymethyl)pentyl]sulfonyl-n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound CCC(CC)(CO)CCS(=O)(=O)N=CN(C)C ADNSKMGTKBPBAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKQIUMINCFAXLJ-UHFFFAOYSA-N n'-[4-ethyl-4-(hydroxymethyl)hexyl]sulfonyl-n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound CCC(CC)(CO)CCCS(=O)(=O)N=CN(C)C XKQIUMINCFAXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- CNUIZSGSHCFGFC-UHFFFAOYSA-N o-ethyl 5,5-dimethylhexanethioate Chemical compound CCOC(=S)CCCC(C)(C)C CNUIZSGSHCFGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Description
A találmány tárgya triazolo-piridazin-származékok és ezek sói, eljárás e vegyületek előállítására, a vegyületek előállításában alkalmazható intermedierek és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerészeti készítmények. A találmány szerinti triazolo-piridazinszármazékok és sói allergiaellenes, gyulladásellenes és PAF-ellenes (piatelet activating faktor; trombocita aktiváló tényező) hatással rendelkeznek és mivel gátolják a hörgőgörcsöt és hörgőszűkületet, ezért hatásosan alkalmazhatók asztmaellenes szerként.
A technika állásából nagy számban ismeretesek triazolo-piridazin-vegyületek és ezek alkalmazása gyógyszerként különböző betegségek kezelésében; így a 3 915 968 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (A) általános képletű vegyületeket és ezek sóit ismertetik ahol a képletben
R és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport (R és R3 jelentése közül legalább az egyik rövidszénláncú alkilcsoport);
R1 és R2 a nitrogénatommal együtt egy heterociklusos csoportot jelent, úgy mint pirrolidinil-, piperidil-, piperazinil- vagy morfolinilcsoport;
a 4 136 182 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (B) általános képletű vegyületeket és ezek sóit ismertetik, ahol a képletben R jelentése hidrogénatom, fenil- vagy (rövidszénláncú alkil)-karbonil-amino-csoport;
R1 jelentése morfolino- vagy piperidinocsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;
azzal a feltétellel, hogy R és R2 jelentése közül legalább az egyiknek ajelentése hidrogénatomtól eltérő. valamint ha R jelentése fenilcsoport, akkor R! jelentése morfolinocsoport és R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport; az
EP-A-0 248 413 számon közzétett európai szabadalmi bejelentésben (C) képletű vegyületet és ennek sóját ismertetik, azzal a megjegyzéssel, hogy mivel ezek a vegyületek a hörgőgörcsöt enyhíteni képesek, ezért mint bronchodilátorok alkalmazhatók.
Bár a kereskedelmi forgalomban nagyszámú és különböző asztmaellenes szerek hozzáférhetőek, egyik sem elégíti ki a hosszantartó hatás és biztonság feltételeit és egyéb tulajdonságaik sem minden tekintetben megfelelőek. Ezért szükség van olyan új vegyületek kifejlesztésére, amelyek allergiaellenes, gyulladásellenes és PAF-ellenes hatással rendelkeznek és hatásuk hosszantartó, biztonságos és egyéb tulajdonságaik is megfelelőek az asztmaellenes gyógyszerekkel szemben támasztott tulajdonságoknak.
Munkánk során vizsgáltuk a 6-helyzetben módosított [l,2,4]triazolo-[l,5-b]piridazin-származékokat és meglepődve úgy találtuk, hogy a fentiekben ismertetett vegyületektől eltérő szerkezetű új [ 1,2,4]triazolo[ 1,5bjpiridazin-vegyületek az eddig ismert vegyületeknél jobb allergiaellenes, gyulladásellenes és anti-PAF hatással rendelkeznek, és ezen tulajdonságaik mellett még hosszantartó és biztonságos a hatásuk. Úgy találtuk továbbá, hogy ezek a vegyületek gátolják a hörgőgörcsöt és a hörgőszűkületet és ezért asztmaellenes szerként hatásosan alkalmazhatók. Ezen felismeréseink alapján dolgoztuk ki jelen találmányunkat.
A találmány vonatkozik
1. (I) általános képletű vegyületekre és sóikra, ahol a képletben
R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport;
R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, vagy R2 és R3 a közbenső -C=C- csoporttal együtt egy 5-7 tagú gyűrűt alkothat;
X jelentése oxigénatom vagy S(O)p általános képletű csoport, ahol p jelentése 0-2;
R4
I
Y jelentése -C- általános képletű csoport,
I
RJ ahol R4 és R5 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, vagy egy adott esetben helyettesített 3-7 tagú homo- vagy heterociklusos gyűrűből származó kétvegyértékű csoport;
R6 és R2jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, adott esetben helyettesített cikloalkilcsoport, vagy adott esetben helyettesített arilcsoport vagy R6 és R7 a közbenső nitrogénatommal együtt egy adott esetben helyettesített nitrogén-tartalmú heterociklusos csoportot alkothat;
m értéke 0-4;
n értéke 0-4.
2. a fentiekben 1. alatt definiált vegyületek előállítására, amely eljárás során egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját, a képletben R1, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott, Z1 jelentése reakcióképes csoport, egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával, a képletben Z2 jelentése Z'-el reagáló távozó csoport, X, Y, R6, R7, m és n jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk,
3. a fentiekben 1. alatt definiált vegyületek előállítására, amely eljárás során egy (IV) általános képletű vegyületet vagy sóját, a képletben Z2, R1, R2, R3 és X jelentése a fentiekben megadott, egy (V) általános képletű vegyülettel vagy sójával, a képletben Z1, Y, R6, R7, m és n jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk,
4. a fentiekben 1. alatt definiált vegyületek előállítására, amely eljárás során egy (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját, a képletben W jelentése távozó csoport, R1, R2, R3, X, Y, m és n jelentése a fentiekben megadott, egy (VII) általános képletű vegyülettel vagy sójával, a képletben R6 és R7 jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk,
5. (I) általános képletű vegyületeket vagy sóit tartalmazó asztmaelleni készítményekre,
6. (I) általános képletű vegyületeket vagy sóit tartalmazó PAF-elleni készítményekre,
7. (VI) általános képletű vegyületekre vagy ezek sóira.
HU 211 326 A9
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy sóik - ahol aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak - optikailag aktív izomerek formájában, illetve racém elegyek formájában fordulhatnak elő. Természetesen ezek az izomerek és elegyek szintén a találmány tárgykörébe tartoznak.
Leírásunkban rövidszénláncú alkilcsoport alatt többek között egyenes- vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoportot értünk. Erre példaként megemlítjük a következő csoportokat: metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil-, n-pentil- és n-hexil-csoport.
Leírásunkban cikloalkilcsoport alatt többek között 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot értünk. Erre példaként a következő csoportokat említjük meg: ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoport.
Leírásunkban arilcsoport alatt többek között 6-14 szénatomos arilcsoportot értünk. Erre példaként a következő csoportokat említjük meg: fenil- és naftilcsoport.
A helyettesített rövidszénláncú alkil- és cikloalkilcsoportok adott esetben 1—4 helyettesítő csoportot tartalmazhatnak, amely helyettesítők például a következő csoportok lehetnek: hidroxil-, amino-, karboxil-, nitro-, mono- vagy di(rövidszénláncú alkilj-amino-csoport, mint például mono- vagy di(l—6 szénatomos alkil)amino-csoportok, ezen belül is például metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, dimetil-amino- vagy dietilamino-csoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, mint például 1-6 szénatomos alkoxicsoportok, ezen belül is például metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy hexil-oxi-csoport, (rövidszénláncú alkil)-karbonil-oxi-csoport, mint például (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-csoport, ezen belül is például acetoxi- vagy etil-karbonil-oxicsoport, halogénatom, mint például fluor-, klór-, brómvagy jódatom.
Az arilcsoport 1-5 helyettesítő csoporttal adott esetben helyettesített lehet, amely helyettesítő csoportok például a következők lehetnek: adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, adott esetben helyettesített aminocsoport, acetamido-, hidroxil-, karboxil-, nitro-, rövidszénláncú alkoxicsoport (mint például 1-6 szénatomos alkoxicsoport, ezen belül például is metoxi-, etoxi- vagy propoxicsoport), (rövidszénláncú alkil)-karbonil-oxi-csoport, [mint például (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-csoport, ezen belül is például acetoxi- vagy etil-karbonil-oxi-csoport], halogénatom (mint például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom). Ebben az összefüggésben a rövidszénláncú alkilcsoport (mint például 1-6 szénatomos alkilcsoport, ezen belül is például metil-, etil- vagy n-propil-csoport) 1-4 helyettesítő csoportot tartalmazhat, amely helyettesítők például lehetnek hidroxil-, amino-, mono- vagy di(rövidszénláncú alkilj-amino-csoport [mint például monovagy di(rövidszénláncú alkilj-amino-csoport, ezen belül is például metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, dimetil-amino- vagy dietil-amino-csoport], rövid szénláncú alkoxicsoport (mint például 1-6 szénatomos alkoxicsoport. ezen belül is például metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy hexil-oxi-csoport) halogénatom (mint például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom). A fentiekben említett aminocsoport 1-2 helyettesítő csoport(ok)-al helyettesítve lehet. Az ilyen helyettesítő csoportra példaként a következő csoportokat említjük meg: 1-6 szénatomos alkilcsoport, mint például metil-, etil- vagy propilcsoport, 5-7-tagú ciklusos aminocsoport, mint például pirrolidino-, morfolino-, piperidino- vagy piperazinocsoport.
Halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- vasgy jódatomot értünk.
Leírásunkban a „közbenső -C=C- csoporttal együtt
5- 7-tagú gyűrű” alatt olyan 5-7-tagú gyűrűket értünk, amelyek 1-4 heteroatomot, mint például nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazhatnak a szénatomokon kívül. Ezekre a csoportokra példaként megemlítjük az 5-7-tagú szénhidrogén gyűrűket, mint például 5-7 szénatomos cikloalkéneket, ezen belül is a ciklopentént, ciklohexént és cikloheptént, a benzolt; az 5- vagy
6- tagú nitrogén-tartalmú heterociklusos csoportokat, amelyek szénből és nitrogénatomokból állnak, mint például a pírról-, piridin- és piperidin-gyűrű.
Leírásunkban „3-7-tagú homociklusos gyűrű” alatt olyan 3-7-tagú homociklusos gyűrűt értünk, amely kizárólag szénatomokat tartalmaz; így például 3-7 szénatomos cikloalkánok, mint például ciklopropán, ciklobután, ciklopentán, ciklohexán és cikloheptán, 3-7 szénatomos cikloalkének, mint például ciklopropén, ciklobutén, ciklopentén, ciklohexén és cikloheptén, valamint a benzol.
A „3-7-tagú homociklusos gyűrűből származó kétvegyértékű csoport” alatt olyan csoportot értünk, amely a 3-7-tagú homociklusos gyűrűben lévő valamelyik szénatomról két hidrogénatom eliminálásával vagy két különböző szénatomon lévő hidrogénatomok eliminálásával alakul ki. Az ilyen két vegyértékű csoportokra példaként az (a)—(p) képletű csoportokat említjük meg. Ezen csoportokon belül előnyösek az (a)— (h) és (n)—(p) képletű csoportok és legelőnyösebbek (a)-(h) képletű csoportok.
Leírásunkban a „3-7-tagú heterociklusos gyűrű” alatt olyan 3-7-tagú heterociklusos gyűrűt értünk, amely 1-4 heteroatomot, mint például nitrogén-, oxigén-, kén- vagy egyéb atomot tartalmazhat a szénatomok mellett. Példaként említjük meg a következő gyűrűket: oxetán, tetrahidrofurán, tetrahidropirán, pírról, azetidin, pirrolidin, piperidin, piperazin, tetrahidrotiofén, homopiperidin és morfolin.
A „3-7-tagú heterociklusos gyűrűből származó kétvegyértékű csoport” alatt olyan csoportot értünk, amely a 3-7-tagú heterociklusos gyűrűben lévő valamelyik szénatomról két hidrogénatom eliminálásával vagy két különböző szénatomról hidrogénatomok eliminálásával alakul ki. Az ilyen csoportokra például a (q)-(y) és (aa) képletű csoportokat említjük meg.
Leírásunkban „nitrogén-tartalmú heterociklusos csoport” alatt olyan csoportot értünk, amely egy gyűrűben, mint például egy 3-13-tagú nitrogén-tartalmú heterociklusos gyűrűben, amely egy nitrogénatomot tartalmaz a szénatomokon kívül is tartalmazhat még 1-4 heteroatomot, mint például nitrogén-, oxigén-, kénvagy más atomot is, egy nitrogén atomról egy hidrogén3
HU 211 326 A9 atom eliminálásával alakul ki. Az ilyen csoportra példaként a (ab}-(ai) képletű 3-9-tagú nitrogén-tartalmú heterociklusos csoportokat említjük meg. A leírásunkban a „3-7-tagú homo- vagy heterociklusos gyűrű”, valamint „nitrogéntartalmú heterociklusos csoport” adott esetben jelenlévő helyettesítő csoportjainak a száma 1-5 között lehet, és a következő csoportok lehetnek: adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkil-, adott esetben helyettesített amino-, hidroxil-, karboxil-, nitro-, rövidszénláncú alkoxicsoport, mint például 1-6 szénatomos alkoxicsoport, ezen belül is például metoxi-, etoxi- vagy propoxicsoport, halogénatom, mint például fluor-, klór-, bróm- és jódatom. Ebben a vonatkozásban a rövidszénláncú alkilcsoport, mint például 1-6 szénatomos alkilcsoport, ezen belül is metilk-, etil- vagy n-propil-csoport, adott esetben jelenlévő helyettesítő csoportjainak a száma 1-4 lehet és a következő csoportok lehetnek: hidroxil-, amino-, mono- vagy di(rövidszénláncú alkilj-amino-csoport, mint például mono- vagy di( 1—6 szénatomos alkilj-aminocsoportok, például metil-amino-, etil-amino-, propilamino-, dimetil-amino- vagy dietil-amino-csoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, mint például 1-6 szénatomos alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, propoxivagy hexil-oxi-csoport, rövidszénláncú alkil-karboniloxi-csoport. mint például (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-csoportok, például acetoxi- vagy etil-karbonil-oxi-csoport, halogénatom, mint például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. Ebben a vonatkozásban az aminocsoport adott esetben jelenlévő szubsztituenseinek a száma 1-2 lehet, és ezek a következő csoportok lehetnek: 1-6 szénatomos alkilcsoport, mint például metil-, etil- vagy propilcsoport, acilcsoport, mint például 1-6 szénatomos acilcsoport, például formil-, acetil-, propionil- vagy butirilcsoport, 5-7-tagú ciklusos aminocsoport, mint például pirrolidino-, morfolino-, piperidinovagy piperazinocsoport.
A fentiekben említett képletekben R1 jelentése hidrogénatom, adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport vagy halogénatom. R1 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, mint például metil-. etil- vagy n-propil-csoport és legelőnyösebben hidrogénatom lehet.
R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, vagy R2 és R3 a közbenső -C=C-csoporttal együtt egy 5-7-tagú gyűrűt alkothat. R2 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, mint például metil-, etil- vagy n-propil-csoport. R2 jelentése legelőnyösebben hidrogénatom. R3 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, mint például metil-, etil- vagy n-propil-csoport. R3 jelentése legelőnyösebben 1-3 szénatomos alkilcsoport. mint például metil-, etil- vagy n-propil-csoport. Az is előnyös, ha R2 és R3 a közbenső -C=Ccsoporttal együtt egy 5-7-tagú gyűrűt alkot. Előnyösen ez a gyűrű például ciklohexán- vagy benzolgyűrű.
X jelentése oxigénatom vagy S(O)p általános képletű csoport, ahol p jelentése 0-2. X jelentése előnyösen oxigénatom vagy kénatom, és legelőnyösebben oxigénatom.
R4
I
Y jelentése -C- általános képletű csoport,
I
R5
- ahol R4 és R5 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport vagy egy adott esetben helyettesített 3-7-tagú homovagy heterociklusos gyűrűből származó kétvegyértékű csoport. Y jelentése előnyösen
R4
I
-CI
R5 általános képletű csoport, ahol R4’ és R5’ jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport.
R4’ és R5’ jelentésében az „1-3 szénatomos alkilcsoport” az „adott esetben helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoportban” lehet például metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport és az 1-3 szénatomos alkilcsoport helyettesítő csoportjai ugyanazok a csoportok lehetnek, mint amelyeket a fentiekben „rövidszénláncú alkilcsoport” szubsztituens csoportjai között említettünk. R4’ és R5’jelentése előnyösen hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, mint például metil-, etilvagy n-propil-csoport. R4’ és R5’ jelentése legelőnyösebben 1-3 szénatomos alkilcsoport, mint például metil-, etil- vagy n-propil-csoport.
Y jelentése előnyösen lehet 3-7-tagú homo- vagy heterociklusos gyűrűből, amely helyettesített lehet, származó kétvegyértékű csoport is. Ebben az esetben Y jelentése előnyösen (a), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (q), (r), (s), (y), (aa), vagy (z) képletű csoport. Még előnyösebben Y jelentése (e), (f), (g), (h) vagy (z) képletű csoport. Y jelentése legelőnyösebben (e), (f), (g) vagy (h) képletű csoport.
R6 és R7 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, adott esetben helyettesített rövidszénláncú cikloalkilcsoport, vagy adott esetben helyettesített arilcsoport, vagy R6 és R7 a közbenső nitrogénatommal együtt egy adott esetben helyettesített nitrogén-tartalmú heterociklusos csoportot alkothat.
R6 és R7 jelentése előnyösen hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, mint például metil-, etil- vagy n-propil-csoport. legelőnyösebben hidrogénatom.
m értéke 0-4 közé eső egész szám. m értéke előnyösen 1-3 és legelőnyösebben 1. n értéke 0 és 4 közé eső egész szám, n értéke előnyösen 1-4, legelőnyösebben 1. Legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben mind m, mind n értéke 1.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek sói előnyösen fiziológiailag elfogadható savaddíciós sók. Ilyen sók lehetnek szervetlen savakkal, mint például hidrogén-kloriddal, foszforsavval, hidrogénbromiddal vagy kénsavval kialakított sók, és szerves savakkal, mint például ecetsavval, hangyasavval, propionsavval, fumársavval, maleinsavval, borostyánkősavval, borkősavval, citromsavval, malonsavval, oxál4
HU 211 326 A9 savval, benzoesavval, metánszulfonsavval vagy benzolszulfonsavval kialakított sók. Azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek savcsoporttal, mint például -COOH-csoporttal rendelkeznek, szervetlen bázisokkal, mint például alkálifém- vagy alkáliföldfém, mint például nátrium-, kálium-, kalicum- vagy magnézium-bázissal vagy ammóniával kialakított sókat képezhetnek, vagy szerves bázisokkal, mint például tri(l—3 szénatomos alkil)-aminnal, úgy mint trietilaminnal alkothatnak sót.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik az alábbiakban részletezett eljárásváltozatokkal állíthatók elő.
A) eljárásváltozat
Az A) eljárásváltozat szerint az (I) általános képletű vegyületeket és sóit úgy állítjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet vagy sóját, a képletben Z1, R1, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott, egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával, ahol a képletben Z2, X, Y, R6, R7, m és n jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk.
A Z1 reakcióképes csoport lehet például egy halogénatom, mint például klór-, bróm- vagy jódatom, (610 szénatomos aril)szulfonil-oxi-csoport, mint például benzolszulfonil-oxi- vagy p-tolil-szulfonil-oxi-csoport, vagy (1-4 szénatomos alkil)szulfonil-oxi-csoport, mint például metánszulfonil-oxi-csoport.
A Z'-el reagáló Z2 távozó csoport lehet például hidrogénatom vagy alkálifém, mint például nátrium, kálium, abban az esetben, ha X jelentése oxigénatom vagy kénatom. Abban az esetben, ha X jelentése -SOvagy -SO2, akkor Z2 jelentése alkálifém, mint például nátrium, kálium.
A reakcióban 1 mól (II) általános képletű vegyületet vagy sóját 1-5 mól, előnyösen 1-2 mól (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.
Általában ezt a kondenzációs reakciót előnyösen egy bázis jelenlétében játszatjuk le, amely bázis lehet egy alkálifém-hidrid, mint például nátrium-hidrid vagy káliumhidrid, alkálifém-alkoxid, mint például nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, alkálifém-hidroxid, mint például, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy alkálifém-karbonát, mint például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát. Ezt a reakciót egy inért oldószerben játszathatjuk le. Inért oldószerként alkalmazhatunk alkoholokat, mint például metanolt vagy etanolt; étereket, mint például dioxánt vagy tetrahidrofuránt; aromás szénhidrogéneket, mint például benzolt, toluolt vagy xilolt; nitrileket, mint például acetonitrilt; amidokat, mint például dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot; és szulfoxidokat, mint például dimetil-szulfoxidot.
A reakcióhőmérséklet általában 10-200 ’C, előnyösen 50-100 ’C. A reakcióidő általában 30 perc és 24 óra közötti, előnyösen 1-6 óra közötti.
B) eljárásváltozat
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóit úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol a képletben Z2, R1, R2, R3 és
X jelentése a fentiekben megadott, egy (V) általános képletű vegyülettel vagy sójával, ahol a képletben Z1, Y, R6, R7, m és n jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk.
Ebben a reakcióban 1 mól (IV) általános képletű vegyületre vagy sójára 1-5 mól, előnyösen 1-2 mól (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját alkalmazunk.
Általában a kondenzációs reakciót egy bázis jelenlétében játszatjuk le, amely bázis lehet egy alkálifém-hidrid, mint például nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid, alkálifém-alkoxid, mint például nátrium-metoxid, nátriumetoxid, alkálifém-hidroxid, mint például, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy alkálifém-karbonát, mint például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát.
Ezt a reakciót egy inért oldószerben játszathatjuk le. Inért oldószerként alkalmazhatunk alkoholokat, mint például metanolt vagy etanolt; étereket, mint például dioxánt vagy tetrahidrofuránt; aromás szénhidrogéneket, mint például benzolt, toluolt vagy xilolt; nitrileket, mint például acetonitrilt; amidokat, mint például dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot; és szulfoxidokat, mint például dimetil-szulfoxidot.
A reakcióhőmérséklet általában 10-200 °C, előnyösen 50-150 ’C. A reakcióidő általában 30 perc és 24 óra közötti, előnyösen 1-10 óra közötti.
C) eljárásváltozat
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóit úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol a képletben W, R1, R2, R3, X, Y, m és n jelentése a fentiekben megadott, egy (VII) általános képletű vegyülettel vagy sójával, ahol a képletben R6 és R7 jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk.
A W távozó csoport lehet például egy halogénatom, mint például klór-, bróm- vagy jódatom; (6-10 szénatomos aril)szulfonil-oxi-csoport, mint például benzolszulfonil-oxi- vagy p-tolil-szulfonil-oxi-csoport; vagy (1-4 szénatomos alkil)szulfonil-oxi-csoport, mint például metánszulfonil-oxi-csoport. A W távozó csoport előnyösen egy halogénatom, mint például klór-, brómvagy jódatom.
Ebben a reakcióban 1 mól (VI) általános képletű vegyületre vagy sójára 1-5 mól, előnyösen 1-2 mól (VII) általános képletű vegyületet vagy sóját alkalmazunk.
Ezt a reakciót előnyösen egy inért oldószerben játszatjuk le. Inért oldószerként alkalmazhatunk alkoholokat, mint például metanolt vagy etanolt; étereket, mint például dioxánt vagy tetrahidrofuránt; aromás szénhidrogéneket, mint például benzolt, toluolt vagy xilolt; nitrileket, mint például acetonitrilt; amidokat, mint például dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot; és szulfoxidokat, mint például dimetil-szulfoxidot.
A reakcióhőmérséklet általában -20-100 ’C, előnyösen -10-50 ’C A reakcióidő általában 30 perc és 5 óra közötti, előnyösen 1-3 óra közötti.
Az ily módon szintetizált (I) általános képletű szabad formában kapott vegyületeket önmagában ismert módon só formává alakíthatjuk, vagy a sóformában szintetizált vegyületeket szabad formára vagy egy másik sóformává alakíthatjuk. A kapott (I) általános kép5
HU 211 326 A9 letű vegyületet vagy sóját a reakcióelegyből önmagában ismert eljárásokkal, mint például extrakcióval, pHbeállítással, megosztással, kicsapatással, kristályosítással, átkristályosítással vagy kromatográfiás módszerrel választhatjuk el és tisztítjuk. Abban az esetben, ha a kapott (I) általános képletű vegyület vagy sója optikailag aktív vegyület, akkor ezt D- és L-izomer formákra lehet elkülöníteni az optikai izomerek elválasztására ismert hagyományos eljárással.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik előállításánál használt (II), (III), (IV), (V), (VI) és (VII) általános képletű vegyületeket, valamint ezek sóit az alábbiakban ismertetjük.
Ezen vegyületek sói lehetnek szervetlen savakkal mint például hidrogén-kloriddal, foszforsavval, hidrogén-bromiddal vagy kénsavval kialakított sók, és szerves savakkal, mint például ecetsavval, hangyasavval, propionsavval, fumársavval, maleinsavval, borostyánkősavval, borkősavval, citromsavval, malonsavval, oxálsavval, benzoesavval, metánszulfonsavval vagy benzolszulfonsavval kialakított savak. Azok a vegyületek, amelyek savcsoiporttal, mint például -COOH-csoporttal rendelkeznek, szervetlen bázisokkal, mint például alkálifém- vagy alkáliföldfém, mint például nátrium-, kálium, kalicum- vagy magnézium-bázissal vagy ammóniával kialakított sókat képezhetnek, vagy szerves bázisokkal, mint például tri( 1 —3 szénatomos alkil)aminnal. úgy mint trietil-aminnal alkothatnak sót.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket vagy sóit például a J. Org. Chem. 39, 2143 (1987) irodalmi helyen ismertetett eljárással vagy ezzel analóg eljárással állíthatjuk elő.
A (III) általános képletű kiindulási vegyületeket vagy sóit és az (V) általános képletű kiindulási vegyületeket vagy sóit a Chem. Bér. 91, 2130 (1958), J. Org. Chem. 52, 2162 (1987) és JP-A-223287/1991 irodalmi helyen ismertetett, eljárásokkal vagy ezekkel analóg eljárásokkal állíthatjuk elő.
A (IV) általános képletű kiindulási vegyületeket vagy sóit például az EP-A-381132 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárással vagy ezzel analóg eljárással állíthatjuk elő.
A (VI) általános képletű kiindulási vegyületeket vagy sóit például oly módon állíthatjuk elő, hogy
1. egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (VIII) általános képletű vegyülettel, ahol a képletben X, Y, Z2, W, m és n jelentése a fentiekben megadott. reagáltatunk; vagy
2. egy (IV) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját egy (IX) általános képletű vegyülettel, ahol a képletben Y, Z1, W, m és n jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk.
A fenti 1. reakcióban 1 mól (II) általános képletű vegyületre vagy sójára 1-5 mól, előnyösen 1-2 mól (VIII) általános képletű vegyületet vagy sóját alkalmazzuk. Ezt a reakciót a fentiekben a (II) általános képletű vegyületek és sóik, és a (III) általános képletű vegyületek és sóik közötti reakciónál ismertetett körülmények között játszatjuk le.
A fenti 2. reakcióban 1 mól (IV) általános képletű vegyületre vagy sójára 1-5 mól, előnyösen 1-2 mól (IX) általános képletű vegyületet vagy sóját alkalmazzuk. Ezt a reakciót a fentiekben a (IV) általános képletű vegyületek és sóik, és a (V) általános képletű vegyületek és sóik közötti reakciónál ismertetett körülmények között játszatjuk le.
A (VII) általános képletű kiindulási vegyületeket vagy sóit, a (VIII) általános képletű kiindulási vegyületeket vagy sóit és a (IX) általános képletű kiindulási vegyületeket vagy sóit önmagában ismert eljárásokkal vagy ezekkel analóg eljárásokkal állíthatjuk elő.
A fentiekben ismertetett szintézisek során kapott kiindulási vegyületeket és sóikat a reakcióelegyből ismert eljárásokkal, mint például oldószeres extrakcióval, pH-beállítással, megosztással, kicsapatással, kristályosítással, átkristályosítással vagy kromatográfiás módszerrel választhatjuk el és tisztíthatjuk, de a reakcióelegyet a kiindulási anyag előzetes izolálása nélkül közvetlenül felhasználhatjuk a következő reakciólépésben, mint kiindulási anyagot.
A fentiekben ismertetett találmány szerinti eljárásban és a kiindulási anyagok szintézisében abban az esetben, ha a kiindulási anyagok amino-, karboxilés/vagy hidroxil-csoportot tartalmaznak szubsztituensként, ezeket előzőleg védőcsoportokkal, mint például a peptid-kémiában szokásosan alkalmazott védőcsoportokkal védhetjük. Ezekben az esetekben a célvegyületet a védőcsoportok eltávolítása után kaphatjuk meg.
így például amino-védőcsoportként alkalmazhatunk formilcsoportot, adott esetben helyettesített (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoportot, mint például acetil- vagy etil-karbonil-csoportot, fenil-karbonil-csoportot, (1-6 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-csoportot, mint például metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonilcsoportot, fenil-oxi-karbonil-, (7-10 szénatomos aralkil)-karbonil-csoportot, mint például benzil-karbonilcsoportot, tritil-, ftaloil- vagy N,N-dimetil-amino-metilén-csoportot. Ezeken a védőcsoportokon 1-3 szubsztituens lehet. Ezek a szubsztituensek lehetnek többek között halogénatom, mint például fluor-, klór-, brómvagy jódatom, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, mint például metil-karbonil-, etil-karbonil- vagy butil-karbonil-csoport, és nitrocsoport.
Karboxi-védőcsoportként alkalmazhatunk adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportot, mint például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butilvagy terc-butil-csoportot, fenil-, tritil-, szililcsoportot vagy egyéb csoportokat. Ezeken a védőcsoportokon 1-3 szubsztituens lehet, és ezek a szubsztituensek többek között lehetnek halogénatom, mint például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, formil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, mint például acetil-, etil-karbonil- vagy butil-karbonil-csoport, és nitrocsoport.
Hidroxi-védőcsoportként alkalmazhatunk adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportot, mint például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butilvagy terc-butil-csoportot, fenil-, 7-10 szénatomos aralkilcsoportot, mint például benzilcsoportot, formil-, (Ιό szénatomos alkil)-karbonil-csoportot, mint például acetil- vagy etil-karbonil-csoportot, fenil-oxi-karbonil-,
HU 211 326 A9 (7-10 szénatomos aralkil)-karbonil-csoportot, mint például benzil-karbonil-csoportot, piranil-, furanil-, szililcsoportot és egyéb csoportokat. Ezeken a védőcsoportokon 1-4 szubsztituens lehet, a szubsztituensek lehetnek többek között halogénatom, mint például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, mint például metil-, etil- vagy n-propil-csoport, fenil-, 7-10 szénatomos aralkil-csoport, mint például benzilcsoport, vagy nitrocsoport.
A védőcsoportok eltávolítása önmagában ismert eljárásokkal vagy ezekkel analóg módszerekkel történhet. Ezekben az eljárásokban alkalmazhatunk egy savat vagy egy bázist, redukciót, UV besugárzást, kezelést hidrazinnal, fenilhidrazinnal, nátrium-N-metil-ditiokarbamáttal, tetrabutil-ammónium-fluoriddal vagy palládium-acetáttal.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sói kitűnő allergiaellenes, gyulladásgátló és anti-PAF (trombocita aktiváló tényező) hatással rendelkeznek és biztonságosan alkalmazhatók (akut toxicitás: LD50 > 2 g/kg) asztmaellenes szerként emlősök esetében (mint például ember, egér, kutya, patkány és szarvasmarha kezelésében). Bár a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy sóik alkalmazhatók por formájában, szokásos gyakorlat szerint ezeket gyógyszerészeti vivőanyagokkal kialakított készítmények formájában alkalmazzuk. Az ilyen készítményekre példaként megemlítjük a tablettákat, kapszulákat, granulátumokat, finom granulátumokat, porokat, szirupokat, injekciós- és inhalációs készítményeket. Ezeket a készítményeket hagyományos módszerekkel állíthatjuk elő. Hordozóanyagként orális adagolásra szánt készítmények esetében alkalmazhatunk minden, a gyógyszerészetben szokásosan alkalmazott hordozóanyagokat, mint például keményítőt, mannitot, kristályos cellulózt és nátriumkarboxi-metil-cellulózt. Injekciós adagolási formára szánt készítmények esetében vivőanyagként alkalmazhatunk desztillált vizet, fiziológiás sóoldatot, glükóz oldatokat és transzfúziókat. A készítmények egyéb, a gyógyszerészetben szokásosan alkalmazott adalékanyagot is tartalmazhatnak. Bár ezeknek a készítményeknek a dózisa függ a beteg életkorától, testtömegétől, a betegség tüneteitől, a beadagolás módjától és gyakoriságától, valamint egyéb tényezőktől, ezeket általában 0,1-100 mg/kg, előnyösen 1-50 mg/kg, még előnyösebben 1-10 mg/kg dózisban, naponta egy vagy két adagban adagolhatjuk be felnőttek esetében. A beadagolás módja lehet orális vagy parenterális.
A következő példákban, referencia példákban, formálási példákban és farmakológiai példákban a találmányt még részletesebben ismertetjük, a találmány korlátozásának igénye nélkül.
A példákban a célvegyületek előállítását vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követtük nyomon. A vékonyréteg kromatográfiás vizsgálatban Merck 60F254 vékonyréteg lemezt alkalmaztunk és a detektálást UV detektálással végeztük. A példákban szobahőmérséklet alatt 15-20 ’C hőmérsékletet értünk. A példák leírásában a következő rövidítéseket alkalmazzuk:
| J: s: | csatolási állandó singlet |
| bs: t: | széles s triplet |
| m: | multiplet |
| Hz: d: q: . | hertz doublet quartet |
| NMR: | Mágneses Magrezonancia |
| DMSO: | dimetil-szulfoxid |
| CDC13: | deutero-kloroform |
| op.: | olvadáspont |
| i.v.: | intravénás injekció |
| δ (ppm): | kémiai eltolódás |
| v/v: | térfogat/térfogat |
| %: | tömeg%. |
1. példa
6-(2,2-Dimetil-3-szulfamoil-l -propoxi)l 1,2,4]triazolo[ 1,5-b jpiridazin előállítása ml dimetil-formamidban 0,42 g nátrium-hidridet (60 tömeg%-os olajos szuszpenzió) szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 0,878 g 3-hidroxi-2,2-dimetil-1propánszulfonamidot adunk és a kapott reakcióelegyet vákuumban, szobahőmérsékleten, 30 percen át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 0,773 g 6-klór[l,2,4]triazolo[ 1,5-b]piridazint adunk és a kapott reakcióelegyet további 1 órán ál szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegybe 40 ml jeges vizet adunk, majd pH-értékét 1 n sósavoldattal 6-ra állítjuk be. A reakcióelegyből kivált kristályokat szűrjük, majd 20 ml vízzel és 20 ml dietiléterrel mossuk. A mosott kristályokat forró etanolból átkristályosítjuk. 1,16 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 181-184 ’C.
Elemanalízis aCi0H15N5O3S összegképletre számított: C: 42,10%, H: 5,30%, N: 24,55%;
talált: C: 41,87%, H: 5,28%, N: 24,59%.
2. példa
6-(2,2-Dietil-3-szulfamoil-2-propoxi)ll,2,4]triazolo[J,5-b]piridazin előállítása ml dimetil-formamidban 0,64 g nátrium-hidridet (60 tömeg%-os olajos szuszpenzió) szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 1,56 g 3-hidroxi-2,2-dietil-1 propánszulfonamidot adunk és a kapott reakcióelegyet vákuumban, szobahőmérsékleten, 30 percen át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 1,24 g 6-klór[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-b]piridazint adunk és a kapott reakcióelegyet további 1,5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegybe 100 ml jeges vizet adunk, majd pH-értékét 1 n sósavoldattal 6-ra állítjuk be. A reakcióelegyből kivált kristályokat szűrjük, majd 20 ml vízzel és 20 ml dietil-éterrel mossuk. A mosott kristályokat forró etanolból átkristályosítjuk. 1,57 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 194-197 ’C.
Elemanalízis a C12H|9N5O3SO,5EtOH összegképletre számított: C: 46,41%, H: 6,59%, N: 20,82%;
talált: C: 46,33%, H: 6,68%, N: 20,99%.
HU 211 326 A9
3. példa
6-(2,2-Dimetil-3-szulfamoil-l -propoxi)-7-metil[í,2,4]triazolo[1,5-bjpiridazin előállítása 5 ml tetrahidrofuránban feloldunk 0,44 g 3-hidroxi2,2-dimetil-l-propánszulfonamidot, majd az oldatba 0,5 ml Ν,Ν-dimetil-formamid-dimetiI-acetált adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 órán át állni hagyjuk, majd vákuum alkalmazásával koncentráljuk. A maradékot 4 ml dimetil-formamidban feloldjuk, majd az oldathoz 0,2 g 60 tömeg%-os olajos, nátrium-hidrid szuszpenziót adunk. A kapott oldatot vákuumban, szobahőmérsékleten 30 percen át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 0,37 g 6-klór-7-metil[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazin adunk és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 50 ml jeges vizet és 30 ml 1 n sósavoldatot adunk, majd a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk és ezután pH-értékét 6-ra állítjuk be nátrium-hidrogén-karbonát adagolásával. A reakcióelegyből kivált kristályokat szűrjük és vizes metanolból átkristályosítjuk. 0,12 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 216-218 °C.
Elemanalízis a ChH]7N5O3S összegképletre számított: C: 44,14%, H: 5,72%, N: 23,39%;
talált: C: 44,13%, H: 5,74%, N: 23,19%.
4. példa
7,8-Dimetil-6-(2,2-dimetil-3-szulfamoil-l-propoxi)11,2,4]triazolo[ 1,5-b]piridazirt előállítása ml dimetil-formamidban 1,38 g nátrium-hidridet (60 tömeg%-os olajos szuszpenzió) szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 2,51 g 3-hidroxi-2,2-dimetil-lpropánszulfonamidot adunk és a kapott reakcióelegyet vákuumban, szobahőmérsékleten, 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 2,56 g 6-klór-7,8-dimetil[ 1,2.4]triazolo[ 1,5-b]piridazint adunk és a kapott reakcióelegyet további 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegybe 100 ml jeges vizet adunk, majd pH-értékét 5 n sósavoldattal 6-ra állítjuk be, majd a reakcióelegyet háromszor etil-acetát/tetrahidrofurán (2:1) eleggyel extraháljuk. Az extraktumot 20 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert vákuum alkalmazása mellett desztillációval eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metán/metanol (30:1) elegyet alkalmazva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és koncentráljuk. 0,63 g cím szerinti vegyületei kapunk. Op.: 175-177 ’C.
Elemanalízis a Ci2Hi9N5O3S összegképletre számított: C: 45,99%, H: 6,11 %, N: 22,35%;
talált: C: 46,27%, H: 6,14%, N: 22,16%.
5. példa
6-(2,2-Dietil-3-szulfamoil-l-propoxi)-7-metil[ 1,2,4]triazolo[l,5-b]piridazin előállítása 20 ml dimetil-formamidban 0,672 g nátrium-hidridet (60 tömeg%-os olajos szuszpenzió) szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 1,72 g 3-hidroxi-2,2-dietil-1 -propánszulfonamidot adunk és a kapott reakcióelegyet vákuumban, szobahőmérsékleten, 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 1,35 g 6-klór-7-metil[ 1,2,4]triazolo[l,5-b]piridazint adunk és a kapott reakcióelegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegybe 70 ml jeges vizet adunk, majd pH-értékét 5 n sósavoldattal 6-ra állítjuk be, majd a reakcióelegyet háromszor etil-acetát/tetrahidrofurán (2:1) eleggyel extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert vákuum alkalmazása mellett desztillációval eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metán/etil-acetát/-metanol (10:10:1) elegyet alkalmazva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és koncentráljuk, majd a maradékhoz 50 ml 5 n sósavoldatot adunk. A kapott reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd lehűtjük. Ezután a reakcióelegyet vákuum alkalmazásával koncentráljuk, a maradékot vízzel és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk, majd háromszor etil-acetát/tetrahidrofurán (1:1) eleggyel extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes, nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot forró etanolból átkristályosítjuk. 0,79 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 189-192 ’C.
Elemanalízis a C]3H2iN5O3SO,5EtOH összegképletre számított: C: 47,98%, H: 6,90%, N: 19,90%;
talált: C: 47,44%, H: 6,84%, N: 19,93%.
6. példa
6-(2,2-Dietil-3-szulfamoil-l-propoxi)-7-metil[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-b]piridiazin előállítása 1,38 g 3-(N,N-dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil-2,2-dietil-1 -propánok és 30 ml tetrahidrofuránt tartalmazó oldathoz 0,23 g 60 tömeg%-os olajos nátrium-hidrid szuszpenziót adunk, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 0,74 g 6-klór-7-metil[l,2,4]triazolo[l,5b]piridazint adunk, és az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és pH-értékét 1 n sósavoldattal 6-ra állítjuk be, majd etil-acetát/tetrahidrofurán (1:1) elegyével extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd vízmentesítjük, és ezután az oldószert desztillációval eltávolítjuk. Amaradékhoz 14 ml 6 n sósavoldatot adunk, és az így kapott elegyet 110 ’C hőmérsékleten, 30 percen át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és 100 ml vizet adunk hozzá. A reakcióelegyből kivált kristályokat szűréssel eltávolítjuk, majd metanolból átkristályosítjuk. 1,16 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 208-209 ’C.
Elemanalízis aC13H2iN5O3S összegképletre számított: C: 47,69%, H: 6,46%, N: 21,39%;
talált: C: 47,46%, H: 6,44%, N: 21,59%.
Amennyiben a terméket forró etanolból kristályosítjuk át, az 5. példával azonos, etanolt tartalmazó kristályokat kapunk.
HU 211 326 A9
7. példa
6-(2,2-Dimetil-4-szulfamoil-l-butoxi)-7-metil[l,2,4]-triazolo[ 1,5-b]piridiazin előállítása Az 5. példa szerinti eljárással járunk el 4-hidroxi3.3- dimetil-l-butánszulfonamidot és 6-klór-7-metil[ 1,2,4]triazolo[l,5-b]piridazint alkalmazva. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 214-215 °C.
Elemanalízis a C12H19N5O3S összegképletre számított: C: 45,99%, H: 6,11%, N: 22,35%;
talált: C: 45,80%, H: 5,91%, N: 22,56%.
NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 1,06 (6H, s), 1,80-1,95 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,97-3,09 (2H, m), 4,09 (2H, s), 6,75 (2H, s), 8,16 (IH, s), 8,38 (IH, s).
8. példa
6-(2,2-Dimetil-5-szulfamoil-l-pentil-oxi)-7-metil[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridiazin előállítása Az 5. példa szerinti eljárással járunk el 5-hidroxi4.4- dimetil-l-pentánszulfonamidot és 6-klór-7-metil[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazint alkalmazva. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 171-172 °C.
Elemanalízis a C^HjiNjO^S összegképletre számított: C: 47,69%, H: 6,46%, Ν: 21,39%;
talált: C: 47,45%, H: 6,39%, N: 21,18%.
NMR (CDClj) δ (ppm): 1,05 (6H, s), 1,45-1,59 (2H,
m), 1,66-1,82 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,96 (2H, t, J =
7,8 Hz). 4,08 (2H, s), 6,72 (2H, bs), 8,15 (IH, s),
8,37 (IH, s).
9. példa
6-(2,2-Dinietil-6-szulfamoil-l-hexil-oxi)-7-metil[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-b}piridiazin előállítása Az 5. példa szerinti eljárással járunk el 6-hidroxi5.5- dimetil-l-hexánszulfonamidot és 6-klór-7-metíl[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-b]piridazint alkalmazva. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 161-163 ’C.
Elemanalízis a C]4H23N<;Ó3S összegképletre számított: C: 49,25%, H: 6,79%, N: 20,51%;
talált: C: 48,99%, H: 6,68%, N: 20,74%.
NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 1,05 (6H, s), 1,38-1,60 (4H, m), 1,67-1,98 (4H, m), 2,37 (3H, s), 3,15 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,14 (2H, s), 4,77 (2H, bs), 7,78 (IH, s), 8,25 (IH, s).
10. példa
6-(2,2-Dietil-6-szulfamoil-l-hexil-oxi)-7-metil[l,2,4]triazolol 1,5-bjpiridiazin előállítása Az 5. példa szerinti eljárással járunk el 6-hidroxi5,5-dietil-l-hexánszulfonamidot és 6-klór-7-metil[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-b]piridazint alkalmazva. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 132-133 ’C.
Elemanalízis a C)6H27N5O3S összegképletre számított: C: 52,01%, H: 7,37%, N: 18,95%;
talált: C: 51,89%, H: 7,10%, N: 19,08%.
NMR (CDCl,) δ (ppm): 0,85 (6H, t, J = 7,4 Hz), 1,351,55 (8H, m), 1,78-1,98 (2H, m), 3,13 (2H, t, J =
8,0 Hz), 4,18 (2H, s), 4,76 (2H, bs), 7,77 (IH, s),
8,25 (IH, s).
77. példa
6-(2,2-Dietil-5-szulfamoil-l-pentíl-oxi)-7-metil[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridiazin előállítása Az 5. példa szerinti eljárással járunk el 5-hidroxi4,4-dietil-l-pentánszulfonamidot és 6-klór-7-metil[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazint alkalmazva. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 157-158 ’C.
NMR (CDCI3) δ (ppm): 0,86 (6H, t, J = 7,4 Hz), 1,46 (4H, q, J = 7,4 Hz), 1,48 (2H, t, J = 7,6 Hz),
1,79-1,98 (2H, m), 2,36 (3H, s), 3,07 (2H, t, J =
7,6 Hz), 4,21 (2H, s), 5,54 (2H bs), 7,76 (IH, s),
8,24 (IH, s).
72. példa
6-( 2,2-Dietil-4-szulfamoil-l-butoxi)- 7-metál 7,2,4]triazolo[7,5-b]piridiazin előállítása A 6. példa szerinti eljárással járunk el, kiindulási anyagként 4-(N,N-dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil-2,2-dietil-l-butanol és 6-klór-7-metil[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazint alkalmazva. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 148-149 ’C.
Elemanalízis a C]4H23N5O3S összegképletre számított: C: 49,25%, Η: 6,79%, N: 20,51%;
talált: C: 48,99%, H: 6,68%, N: 20,24%.
NMR (dé-DMSO) δ (ppm): 0,84 (6H, t, J = 7,0 Hz),
1,42 (4H, q, J = 7,0 Hz), 1,76-1,91 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,89-3,03 (2H, m), 4,11 (2H, s), 6,77 (2H, bs), 8,15 (IH, s), 8,39 (IH, s).
13. példa
6-(2,2-Pentametilén-3-szulfamoil-1-propoxi )-7-metil[l,2,4]triazolo[1,5-b Jpiridiazin előállítása A 6. példa szerinti eljárással járunk el, kiindulási anyagként 3-(N,N-dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil-2,2-pentametilén-1 -propanol és 6-klór-7-metil[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazint alkalmazva. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 268-270 ’C.
Elemanalízis a C14H2iN5O3S összegképletre számított: C: 49,54%, H: 6,24%, N: 20,63%;
talált: C: 49,19%, H: 6,22%, N: 20,40%.
NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 1,28-1,89 (10H, m), 2,34 (3H, s), 3,34 (2H, s), 4,43 (2H, s), 6,94 (2H, bs),
8,16 (IH, s), 8,39 (IH, s).
14. példa
6-(3,3-Dimetil-5-szulfamoil-I-pentil-oxi)-7-metil[l,2,4]triazolo[ 1,5-b jpiridiazin előállítása A 6. példa szerinti eljárással járunk el, kiindulási anyagként 5-(N,N-dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil-3,3-dimetil-l-pentanol és 6-klőr-7-metiI[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazint alkalmazva. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 143-144 ’C.
Elemanalízis a C13H2iN5O3S összegképletre számított: C: 47,69%, H: 6.46%, N: 21,39%, talált: C: 47,50%, H: 6,53%, N: 21,13%.
NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 1,00 (6H, s), 1,66-1,89 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,94-3,10 (2H, m), 4,43 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,77 (2H, bs), 8,16 (IH, s),
8,39 (lH,s).
HU 211 326 A9 /5. példa
6-(4,4-Dimetil-6-szulfamoil-I-hexil-oxi)-7-metil[ 1,2,4Jtriazolol 1,5-bJpiridiazin előállítása A 6. példa szerinti eljárással járunk el, kiindulási anyagként 6-(N.N-dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil-4,4-dimetil-l-hexanol és 6-klór-7-metil[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazint alkalmazva. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 154-155 °C.
Elemanalízis a C]4H23N5O3S összegképletre számított: C: 49,25%, H: 6,79%, N: 20,51%;
talált: C: 48,98%, H: 7,02%, N: 20,86%.
NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 0,91 (6H, s), 1,29-1,46 (2H, m), 1,57-1,88 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,85-3,04 (2H, m), 4,35 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,75 (2H, bs),
8,15 (lH,s), 8,37 (IH, s).
16. példa
6-(2,2-Pentametilén-4-szulfamoil-]-butoxi)-7-metil[ 1,2,4 Jtriazolol 1,5-b]piridiazin előállítása A 6. példa szerinti eljárással járunk el, kiindulási anyagként 4-(N,N-dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil-2,2-pentametilén-l-butanol és 6-klór-7-metil[1.2.4]triazolo[l,5-b]piridazint alkalmazva. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 208-209 ’C.
Elemanalízis a C15H23N5O3S összegképletre számított: C: 50,97%, H: 6,56%, N: 19,81%;
talált: C: 51,24%, H: 6,55%, N: 19,58%.
NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 1,32-1,65 (10H, m), 1,862,03 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,90-3,04 (2H, m), 4,16 (2H, s), 6,75 (2H, bs), 8,14 (IH, s), 8,38 (IH, s).
17. példa
6-(2-Izopropil-3-szulfamoil-l-propoxi)-7-ntetill 1,2,4 ]triazolol 1,5-b Jpiridiazin előállítása A 6. példa szerinti eljárással járunk el, kiindulási anyagként 3-(N,N-dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil-2-izopropil-l-propanol és 6-klór-7-metil[l,2,4-]triazolo[l,5-b]piridazint alkalmazva. A cím szerinti vegyületei kapjuk. Op.: 196-197 ’C.
Elemanalízis a C]2Hi9N5O3S összegképletre számított: C: 45,99%, H: 6,11%, N: 22,35%;
talált: C: 45,85%, H: 6,18%, N: 22,00%.
NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 0,97 (3H, d, J = 6,8 Hz),
0,98 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,98-2,19 (IH, m), 2,252,43 (IH, m), 2,31 (3H, s), 3,03-3,27 (2H, m),
4.40-4,59 (2H, m), 6,93 (2H, bs), 8,16 (IH, s), 8,39
OH, s).
18. példa
6-(2-Etil-2-nietil-3-szulfamoil-l-propoxi)-7-metil[ 1,2,4Jtriazolo[ 1,5-b]piridiazin előállítása A 6. példa szerinti eljárással járunk el, kiindulási anyagként 3-(N,N-dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil-2-elil-2-metil-l-propanol és 6-klór-7-metil[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-b]piridazint alkalmazva. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 189-190’C.
Elemanalízis a C12HI9N5O3S összegképletre számított: C: 45,99%, H: 6,11%, N: 22,35%;
talált: C: 46,17%, H: 6,18%. N: 22,19%.
NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 0,90 (3H, t. J = 7,4 Hz),
1,20 (3H, s), 1,66 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,34 (3H, s),
3,22 (2H, d, J = 3,6 Hz), 4,31 (2H, s), 6,93 (2H, bs),
8,16 (IH, s), 8,39 (lH,s).
19. példa
6-(2,2-Dietil-3-szulfamoil-I-propoxi)-2,7-dimetil[l ,2,4 ]triazolo[ 1,5-b Jpiridiazin előállítása A 6. példa szerinti eljárással járunk el, kiindulási anyagként 3-(N,N-dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil-2,2-dietil-l-propanol és 6-klór-2,7-dimetil[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-b]piridazint alkalmazva. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 221-222 ’C.
Elemanalízis aC14H23N5O3S összegképletre számított: C; 49,25%, H: 6,79%, N: 20,51%;
talált: C: 49,36%, H: 6,56%, N: 20,71%.
NMR (de-DMSO) δ (ppm): 0,88 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,62 (4H, q, J = 7,2 Hz), 2,31 (3H, s), 2,49 (3H, s), 3,21 (2H, s), 4,31 (2H, s), 6,93 (2H, bs), 8,02 (IH, s).
20. példa
2.7- Dimetil-6-(2,2-dimetil-3-szulfamoil-l-propoxi )[ 1,2,4 Jtriazolol 1,5-b Jpiridiazin előállítása
A 6. példa szerinti eljárással járunk el, kiindulási anyagként 3-(N,N-dimetil-amino-metilén)-aminoszulfonil-2,2-dimetil-l-propanol és 6-klór-2,7-dimetil[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-b]piridazint alkalmazva. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 217-218 ’C.
Elemanalízis a Ci2Hi9N5O3S összegképletre számított: C: 45,99%, H: 6,11%, N: 22,35%;
talált: C: 46,02%, H: 5,99%, N: 22,36%.
21. példa
6-(2-Etil-2-metil-3-szulfamoil-l -propoxi )-2,7-dimetil[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-bJpiridiazin előállítása A 6. példa szerinti eljárással járunk el, kiindulási anyagként 3-(N,N-dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil-2-etil-2-metil-dimetil-l-propanol és 6-klór-2,7dimetil[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazint alkalmazva. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 194-195 ’C.
Elemanalízis aC13H21N5O3S összegképletre számított: C: 47,69%, H: 6,46%, N: 21,39%;
talált: C: 47,63%, H: 6,32%, N: 21,57%.
22. példa
6-(2,2-Dietil-3-szulfamoil-l-propoxi)-2,8-dimetil[ 1,2,4 Jtriazolol 1,5-b]piridiazin előállítása A 6. példa szerinti eljárással járunk el, kiindulási anyagként 3-(N,N-dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil-2,2-dietil-1 -propanol és 6-klór-2,8-dimetil[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-b]piridazint alkalmazva. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 159-160 ’C.
Elemanalízis a CI4H23N5O3S összegképletre számított: C: 49,25%, H: 6,79%, N: 20,51%;
talált: C: 49,04%, H: 6,65%, N: 20,36%.
23. példa
2.7- Dimetil-6-( 2,2-pentametilén-4-szulfamoil-l-butoxi)! 1,2,4 Jtriazolol 1,5-b Jpiridiazin előállítása
A 6. példa szerinti eljárásssal járunk el, kiindulási anyagként 4-(N,N-dimetil-amino-metilén)-amino-szul10
HU 211 326 A9 fonil-2,2-pentametilén-l-butanol és 6-klór-2,7-dimetil[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-b]-piridazint alkalmazva. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 204-205 ’C.
Elemanalízis a C16H25N5O3S összegképletre számított: C: 52,30%, H: 6,86%, N: 19,06%;
talált: C: 52,45%, H: 6,90%, N: 18,78%.
24. példa
6-(3-Szulfamoil-l-pmpoxi)[ 1,2,4 ]triazolo[l,5-b]piridazin előállítása ml dimetil-formamidban 0,48 g 60 tömeg%-os, olajos nátrium-hidrid szuszpenziót szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 0,835 g 3-hidroxi-l-propánszulfonamidot adunk és a kapott reakcióelegyet vákuumban, szobahőmérsékleten 30 percen át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 0,928 g 6-klór[l,2,4]triazolo[ 1,5-b]piridazint adunk, és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 18 órán át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 40 ml jeges vizet adunk, majd pH-értékét 1 n sósavoldat, majd telített, vizes nátriumklorid-oldat adagolásával 6-ra állítjuk be. A vizes réteget tetrahidrofuránnal extraháljuk, majd az extraktumot magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert vákuumban, desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éterből kristályosítjuk. A kristályokat forró metanolból átkristályosítjuk. 0,811 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 145-147 ’C.
Elemanalízis a CgH]iN5O3S összegképletre számított: C: 37,35%, H: 4,31%, N. 27,22%;
talált: C: 37,48%, H: 4,33%, N: 26,95%.
25. példa
6-[3-(N,N-Dimetil-szulfamoil)-2-propoxi]ll,2,4]triazolo[],5-b]piridazin előállítása 10 ml dimetil-formamidban 0,252 g 60 tömeg%-os olajos nátrium-hidrid szuszpenziót szuszpendálunk, majd a szuszpenzióba 1,0 g N,N-dimetil-3-hidroxi-propán-l-szulfonamidot adunk és a kapott reakcióelegyet vákuumban, szobahőmérsékleten 30 percen át keverletjük. A reakcióelegybe ezután 0,928 g 6-klór[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-b]piridazint adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten további 1,5 órán át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 30 ml jeges vizet adunk, majd pH-értékét 1 n sósavoldattal 4-re állítjuk be. A kivált kristályokat szűrjük, majd forró metanolból átkristályosítjuk. 1,255 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 151-153 ’C.
Elemanalízis a C10H15N5O3S összegképletre számított: C: 42,10%, H: 5,30%, N: 24,55%;
talált: C: 42,17%, H: 5,21%, N: 24,69%.
26. példa
6-l3-(]-Metil-4-piperazinil-szulfoni)-l-propoxi][l ,2,4]triazolo[J ,5-b]piridazin előállítása 10 ml dimetil-formamidban 0,21 g 60 tömeg%-os olajos nátrium-hidrid szuszpenziót szuszpendálunk, majd a szuszpenzióba 1,12 g 3-(l-metil-4-piperazinilszulfonil)-l-propanolt adunk és a kapott reakcióelegyet vákuumban, szobahőmérsékleten 75 percen át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 0,773 g 6-klór[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazint adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten további 1,5 órán át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 40 ml jeges vizet adunk, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldatot. A vizes réteget tetrahidrofuránnal extraháljuk, majd az extraktumot magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metán/metanol (10:1) elegyet alkalmazva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és koncentráljuk. 1,032 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 140-141 C.
Elemanalízis a C13H20N6O3S összegképletre számított: C: 45,87%, H: 5,92%, N: 24,69%;
talált: C: 45,67%, H: 5,94%, N: 24,90%.
27. példa
6-(3-Szulfamoil-l -pmpil-tio)[ 1,2,4]triazolo[ 1,5bjpiridazin előállítása ml metanolban feloldunk 1,94 ml 3-merkaptopropionsav-metil-észtert, majd az oldatba 7,5 ml 2 n metanolos nátrium-metoxid-oldatot és 0,773 g 6klór[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazint adunk. A kapott reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd vákuumban koncentráljuk. A maradékhoz etilacetátot adunk, és a kivált kristályokat szűrjük. A kristályokat 20 ml tetrahidrofüránban szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz 0,997 g 3-jód-propán-l-szulfonamidot adunk, és a kapott reakcióelegyet 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert vákuum alkalmazása mellett desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot 20 ml jeges vízzel kezeljük, majd pH-értékét 1 n sósavoldattal 4-re állítjuk be. A kivált kristályokat szűrjük és metanolból átkristályosítjuk. 0,856 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 130-131 ’C.
Elemanalízis a C8H1]N5O2S2 összegképletre számított: C: 35,15%, H: 4,06%, N: 25,62%;
talált: C: 35,17%, H: 4,06%, N: 25,55%.
1. referencia példa
4-Klór-2,2-dimetil-butánsav-etil-észer előállítása
22,2 ml diizopropil-amint és 150 ml tetrahidrofuránt tartalmazó oldatba -5-0 ’C hőmérsékleten, keverés közben 93,6 ml 1,6 mólos n-butil-lítium-hexánt adagolunk, majd a kapott reakcióelegyet 30 percen át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután -78 ’C-ra lehűtjük, és 19,0 ml izobutánsav-etil-észtert csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet további 45 percen át kevertetjük, majd 11,9 ml 1-bróm-2-klór-etánt és 10 ml tetrahidrofuránt tartalmazó oldatot csepegtetünk hozzá. A kapott reakcióelegyet -78 ’C hőmérsékleten, 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután fölös mennyiségben vizes ammónium-klorid-oldatot adunk, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és az oldószert ezután desztillációval eltávolítjuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk. 24,7 g cím szerinti vegyületet ka11
HU 211 326 A9 púnk, színtelen, olajos anyag formájában.
Forráspont: 54-56 ’C/33 Pa (0,25 Hgmm).
NMR (CDC13) δ (ppm): 1,22 (6H, s), 1,26 (3H, t, J =
7,0 Hz), 2,06 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,51 (2H, t, J =
8.1 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7,0 Hz).
2. referencia példa
2,2-Dimetil-4-tio-ciano-butánsav-etil-észter előállítása
22.1 g 4-klór-2,2-dimetil-butánsav-etil-észtert és
14,5 g kálium-tiocianátot feloldunk 100 ml dimetil-formamidban, majd az oldatot 100 ’C hőmérsékleten, 7 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 500 ml vízbe öntjük, majd dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesíljük, és ezután az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk. 16,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, olajos anyag formájában. Forráspont: 109-111 ’C/34 Pa (0,3 Hgmm).
NMR (CDCl j δ (ppm): 1,24 (6H, s), 1,27 (3H, t, J =
7,2 Hz), 2,00-2,12 (2H, m), 2,86-2,97 (2H, m),
2,86-2,97 (2H, m), 4,15 (2H, q, J = 7,2 Hz).
3. referencia példa
4-Aniino-szulfonil-2,2-dimetil-butánsav-etil-észter előállítása
42,5 g 2,2-dimetil-4-tio-ciano-butánsav-etil-észtert feloldunk 200 ml ecetsav és 200 ml víz elegyében, majd az oldaton át élénk keverés közben klórgázt buborékoltatunk át 10-15 °C hőmérsékleten 3 órán át. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 30 percen át kevertetjük, majd 500 ml vízzel hígítjuk, és ezután diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 250 ml diklór-metánban feloldjuk, majd az oldaton ΙΟΙ 5 ’C hőmérsékleten, 2 órán át, ammóniagázt buborékoltatunk át. Az oldhatatlan anyagot a reakciőelegyből kiszűrjük, és a szűrletet vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként hexán/etil-acetát (3:1) elegyet alkalmazva. 40,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, olajos anyag formájában.
NMR (CDClj δ (ppm): 1,23 (6H, s), 1,26 (3H, t, J =
7,2 Hz), 2,00-2,13 (2H, m), 3,06-3,19 (2H, m),
4,14 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,86 (2H, br).
4. referencia példa
4-Hidroxi-3,3-dimetil-l-butánszulfonamid előállítása
0,35 g lítium-alumínium-hidridet és 30 ml tetrahidrofuránt tartalmazó szuszpenzióba jeges hűtés és kevertetés közben 1,5 g 4-amino-szulfonil-2,2-dimetilbutánsav-etil-észtert és 8 ml tetrahidrofuránt tartalmazó oldatot csepegtetünk. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 30 percen át kevertetjük. A reakcióelegyhez ezután vizes tetrahidrofuránt adunk a feleslegesben lévő lítium-alumínium-hidrid elbontása céljából, majd az elegyet 2 n sósavoldattal semlegesítjük és ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és ezután az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként hexán/etil-acetát (1:1) elegyet alkalmazva. 0,94 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 75-76 °C.
Elemanalízis a C6H15NO3S összegképletre számított: C: 39,75%, H: 8,34%, N: 7,73%;
talált: C: 39,80%, H: 8,10%, N: 7,92%.
5. referencia példa
4-(N,N-Dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil2.2- dimetil-I-butanol előállítása
2,3 g 4-hidroxi-3,3-dimetil-l-butánszulfonamidot és 40 ml toluolt tartalmazó szuszpenzióhoz 1,59 g Ν,Ν-dimetil-formamid-dimetil-acetált adunk, és a kapott reakcióelegyet 70 ’C hőmérsékleten, 40 percen át kevertetjük. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éterből kristályosítjuk. 2,86 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR (CDCt3) δ (ppm): 0,91 (6H, s), 1,69-1,84 (2H, m), 1,94 (IH, t, J = 4,8 Hz), 2,98-3,11 (2H, m), 3,05 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,34 (2H, d, J = 4,8Hz), 8,05 (IH, s).
6. referencia példa
3-(N,N-Dimetil-amino-metilén)-aniino-szulfonil2.2- dietil-J -propanol előállítása
6,0 g 3-hidroxi-2,2-dietil-l-propánszulfonamidot és
4,00 g Ν,Ν-3-dimetil-formamid-dimetil-acetált, és 60 ml toluolt tartalmazó reakcióelegyet 100 ’C hőmérsékleten, 30 percen át kevertetjük. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát/kloroform/metanol (20:20:1) elegyet alkalmazva. 6,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
NMR (CDClj) δ (ppm): 0,84 (6H, t, J = 7,4 Hz), 1,49 (4H, q, J = 7,4 Hz), 3,05 (4H, s), 3,15 (3H, s), 3,64 (2H, s), 8,05( IH, s).
7. referencia példa
3-(N,N-Dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil2.2- pentametilén-I-propanol előállítása
3- hidroxi-2,2-pentametilén-2-propánszulfonamidot és Ν,Ν-3-dimetil-formamid-dimetil-acetált alkalmazva az 5. referencia példa szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDClj) δ (ppm): 1,36-1,73 (10H, m),2,72(lH, br), 3,05 (3H, s), 3,14 (2H, s), 3,15 (3H, s), 3,72 (3H, s), 8,05 (IH, s).
8. referencia példa
4- (N,N-Dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil-]jód-2,2-dimetil-bután előállítása
5,5 g 4-hidroxi-3,3-dimetil-l-butánszulfonamidol,
HU 211 326 A9
3,98 g Ν,Ν-dimetil-formamid-dimetil-acetált és 50 ml benzolt tartalmazó reakcióelegyet 80 ’C hőmérsékleten, 1 órán át kevertetünk. Az oldószert ezután a reakcióelegyből desztillációval eltávolítjuk, majd a maradékot 50 ml diklór-metánban feloldjuk. Az oldathoz állandó keverés és jeges hűtés közben
6,6 ml vízmentes, trifluor-metánszulfonsavat csepegtetünk. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet 20 percen át kevertetjük, majd 4,7 ml 2,6-lutidint adunk hozzá, és a kevertetést 0 °C hőmérsékleten, 20 percen át tovább folytatjuk. A reakcióelegyet ezután 100 ml vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes kálium-hidrogén-szulfáttal, majd vízzel mossuk, és ezután vízmentesítjük, majd az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradék olajos anyagot 100 ml acetonban feloldjuk, majd az oldathoz 13,5 g nátrium-jodidot adunk, és a kapott reakcióelegyet állandó keverés közben, 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd vízzel hígítjuk, és ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentesítjük, majd az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát/hexán (3:1) elegyet alkalmazva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és koncentráljuk, majd a maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. 8,44 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 81-82 ’C.
Elemanalízis a C9H|9IN2O2S összegképletre számított: C: 31,22%, H: 5,53%, N: 8,09%;
talált: C: 31,67%, H: 5,68%, N: 8,18%.
NMR (CDC13) δ (ppm): 1,07 (6H, s), 1,78-1,91 (2H,
m), 2,92-3,04 (2H, m), 3,06 (3H, s), 3,12 (2H, s),
3,16 (3H,s), 8,05 (IH, s).
9. referencia példa
J-Ciano-4-(N,N-dimetil-amino-nietilén)-aminoszulfonil-2,2-dimelil-bután előállítása
1,85 g 4-(N,N-dimetil-amino-metilén)-aminoszulfonil-l-jód-2,2-dimetil-bután, 0,49 g kálium-cianidot, 0,06 g 18-korona-6-ot és 30 ml dimetil-szulfoxidot tartalmazó reakcióelegyet 100 ’C hőmérsékleten, 14 órán át kevertetünk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd 100 ml vízzel hígítjkuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és ezután az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradákot 70 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát/hexán (9:1) elegyet alkalmazva. A célvegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és koncentráljuk. A maradékot dietiléterből átkristályosítjuk. 1,11 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 53-54 ’C.
Elemanalízis a C|0H19N3O2S összegképletre számított: C: 48,96%, H: 7,81%, N: 17,13%;
talált: C: 48,88%, H: 7,82%, N: 16,77%.
NMR (CDC13) δ (ppm): 1,10 (6H, s), 1,82-1,94 (2H,
m), 2,27 (2H, s), 2,96-3,07 (2H, m), 3,05 (3H, s),
3,15 (3H, s), 8,04 (IH, s).
10. referencia példa
5-Amino-szulfonil-3,3-dimetil-valeriánsav-metilészter előállítása
0,49 g a 9. referencia példa szerint előállított cianovegyületet és 10 ml koncentrált hidrogén-kloridot tartalmazó reakcióelegyet 120 ’C - 130 ’C hőmérsékleten, 16 órán át kevertetünk, majd vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A maradékot 12 ml metanolban feloldjuk és az oldathoz 4 csepp koncentrált kénsavat adunk, majd a reakcióelegyet 14 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A metanolt desztillációval eltávolítjuk, a maradékot vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük és ezután az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 60 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát/hexán (4:1) elegyet alkalmazva. 0,35 g cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában.
NMR (CDC13) δ (ppm): 1,05 (6H, s), 1,84-1,98 (2H, m), 2,25 (2H, s), 3,10-3,23 (2H, m), 3,68 (3H, s), 5,01 (2H, bs).
11. referencia példa
5-(N,N-Dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil3,3-dimetil-1 -pentanol előállítása ml tetrahidrofuránban feloldunk 0,352 g a 10.
referencia példa szerinti eljárással előállított metil-észtert, és az oldathoz állandó keverés és jeges hűtés közben 0,101 g lítium-alumínium-hidridet és 20 ml tetrahidrofuránt tartalmazó szuszpenziót csepegtetünk. A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten további 40 percen át kevertetjük, majd a reakcióelegyhez vizes tetrahidrofuránt adunk. A reakcióelegyet ezután 2 n sósavoldattal semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd megnézium-szulfáton vízmentesítjük, és ezután az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 8 ml toluolban feloldjuk, és az oldathoz 0,24 g N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetált adunk. A reakcióelegyet 80 ’C hőmérsékleten, 45 percen át kevertetjük, majd az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 60 g szilikagélen töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform/metanol (20:1) elegyet alkalmazva. 0,286 g cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában.
Elemanalízis a C|(,H22N2O3S összegképletre számított: C: 47,97%, H: 8,86%, N: 11,19%;
talált: C: 47,71%, H: 8,62%, N: 11,44%.
NMR (CDC13) δ (ppm): 0,94 (6H, s), 1,52 (2H, t, J =
7,2 Hz), 1,67-1,81 (3H, m), 2,94-3,06 (2H, m),
3,04 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,70 (2H, t, J = 7,2 Hz),
8,03 (IH, s).
12. referencia példa
5-(N,N-Dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil-ljód-3,3-dimetil-pentán előállítása ml diklór-metánban feloldunk 0,25 g a 11. referencia példa szerinti eljárással előállított 5-(N,N-dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil-3,3-dimetil-l
HU 211 326 A9
-pentánok, majd mialatt az oldatot jeges hűtés közben kevertetjük, 0,24 ml vízmentes trifluor-metánszulfonsavat csepegtetünk hozzá. A csepegtetés befejezése után a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 20 percen át kevertetjük. Ezután 0,18 ml 2,6-lutidint adunk hozzá, és a reakcióelegyet további 20 percen át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, majd vízzel mossuk, és ezután magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk és a maradékot feloldjuk 15 ml acetonban. Az oldathoz 0,5 g nátrium-jodidot adunk, és a kapott reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük és ezután az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 50 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát/hexán (4:1) elegyet alkalmazva. 0,267 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 105-106 °C.
Elemanalízis a C10H2|IN2O2S összegképletre számított: C: 33,34%, H: 5,88%, N: 7,78%;
talált: C: 33,57%, H: 5,97%, N: 8,09%.
13. referencia példa l-Ciano-5-(N,N-dimetil-amino-metilén)-aminoszulfonil-3,3-dimetil-pentán előállítása
7,2 g a 12. referencia példa szerinti eljárással előállított 5-(N,N-dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonill-jód-3,3-dimetil-pentánt, 1,95 g kálium-cianidot, 0,26 g 18-korona-6-ot 100 ml dimetil-szulfoxidot tartalmazó reakcióelegyet 90 °C hőmérsékleten, 5 órán át kevertetünk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd 300 ml vízzel hígítjuk, és ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentesítjük, majd az oldószert vákuum alkalmazása mellett desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 100 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát/kloroform (5:1) elegyet alkalmazva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és koncentráljuk. 4,23 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, olajos anyag formájában.
NMR (CDClj) δ (ppm): 0,94 (6H, s), 1,57-1,80 (4H, m), 2,32 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,91-3,04 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3,15 (3H, s), 8,05 (IH, s).
14. referencia példa
6-Amino-szulfonil-4,4-dimetil-hexánsav-metil-észter előállítása
3,6 a 13. referencia példa szerinti eljárással előállított l-ciano-5-(N,N-dimetil-amino-metilén)-aminoszulfonil-3,3-dimetil-pentánt és 30 ml koncentrált hidrogén-kloridot tartalmazó reakcióelegyet 120 ’C130 °C-on, 10 órán át kevertetünk, majd a reakcióelegyet vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml metanolban feloldjuk, majd az oldathoz 0,3 ml koncentrált kénsavat adunk, és az így kapott reakcióelegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A metanolt ezután desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentesítjük, majd az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 100 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát/hexán (2:1) elegyet alkalmazva. 2,95 g cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában.
NMR (CDClj) δ (ppm): 0,93 (6H, s), 1,54-1,85 (4H,
m), 2,30 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,10 (2H, d, J =
8,0 Hz), 3,68 (3H, s), 4,89 (2H, bs).
15. referencia példa
6-( Ν,Ν-Dimetil-amino-metilén )-amino-szulfonil4,4-dimetil-l-hexanol előállítása
3.3 g a 14. referencia példa szerinti eljárással előállított 6-amino-szulfonil-4,4-dimetil-hexánsav-metil-észtert feloldunk 20 mi tetrahidrofuránban és mialatt az oldatot kevertetjük és jéggel hűtjük, 0,79 g lítium-alumínium-hidridet és 100 ml tetrahidrofuránt tartalmazó szuszpenziót csepegtetünk hozzá. A beadagolás után a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten még 40 percen át kevertetjük, majd vizet, tetrahidrofuránt adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 2 n sósavoldattal semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentesítjük, majd az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 50 ml toluolban feloldjuk, és az oldathoz 1,85 ml N,N-dimetil-formamid-dimetilacetált adunk, majd a kapott elegyet 80 °C hőmérsékleten, 1 órán át kevertetjük. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 80 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform/metanol (20:1) elegyet alkalmazva. 3,15 g cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában.
NMR (CDClj) δ (ppm): 0,90 (6H, s), 1,20-1,33 (2H,
m), 1,46-1,78 (4H.m), 1,61 (IH, s), 2,98 (2H, t, J =
6.4 Hz), 3,05 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,62 (2H, t, J =
6,4 Hz), 8,04 (lH,s).
16. referencia példa
5-Bróm-2.2-dimetil-valeriánsav-etil-észter előállítása
28,7 ml diizopropil-amint és 100 ml tetrahidrofuránt tartalmazó oldathoz 126 ml 1,6 mólos hexános nbutil-lítium oldatot adagolunk, mialatt az oldatot 5 °C-0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd a beadagolás után az oldatot további 30 percen át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután -78 °C-ra lehűtjük és 26,7 ml izobutánsav-etil-észtert csepegtetünk hozzá. A kapott reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük, majd 41,8 g 1,3dibróm-propánt csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet -78 ’C hőmérsékleten, 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd vízmentesítjük. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot vákuum alkalmazásával desztilláljuk. 40,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, olajos anyag formájában. Forráspont: 76-78 °C/36 Pa (0,27 Hgmm).
HU 211 326 A9
NMR (CDClj) δ (ppm): 1,19 (6H, s), 1,25 (3H, t, J =
7,2 Hz), 1,31-1,60 (4H, m), 3,30-3,50 (2H, m),
4,12 (2H, q, J = 7,2 Hz).
17. referencia példa
6-Bróm-2,2-Dimetil-hexánsav-etil-észter előállítása
A 16. referencia példa szerinti eljárással járunk el izobutánsav-etil-észtert és 1,4-dibróm-butánt alkalmazva. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Forráspont: 62-64 'C/50 Pa (0,4 Hgmm).
NMR (CDClj) δ (ppm): 1,17 (6H, s), 1,25 (3H, t, J =
7,2 Hz), 1,33-1,63 (4H, m), 3,33-3,50 (4H, m),
4,12 (2H, q, J = 7,2 Hz).
18. referencia példa
4- Klór-2,2-Dietil-butánsav-etil-észter előállítása
A 16. referencia példa szerinti eljárással járunk el
2-etil-butánsav-etil-észtert és l-bróm-2-klór-etánt alkalmazva. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Forráspont: 69-72 ‘C/40 Pa (0,3 Hgmm).
NMR (CDClj) δ (ppm): 0,81 6H, t, J = 7,1 Hz), 1,26 (3H. t, J = 7,2 Hz), 1,61 (4H, q, J = 7,2 Hz), 2,07 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,45 (2H, t, J = 8,6 Hz), 4,15 (2H, q,J = 7.1 Hz).
19. referencia példa
5- Bróni-2,2-Dietil-valeriánsav-etil-észter előállítása
A 16. referencia példa szerinti eljárással járunk el
2-etil-butánsav-etil-észtert és 1,3-dibróm-proánt alkalmazva. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Forráspont: 98-102 'C/40 Pa (0,3 Hgmm).
NMR (CDClj) δ (ppm): 0,79 (6H, t, J = 7,4 Hz), 1,25 (3H. t, J = 7,0 Hz), 1,51-1,86 (8H, m), 3,39 (2H, t,
J = 6,2 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7,0 Hz).
20. referencia példa
6- Bróin-2,2-Dietil-hexánsav-etil-észter előállítása
A 16. referencia példa szerinti eljárással járunk el
2-etil-butánsav-etil-észtert és 1,4-dibróm-bután alkalmazva. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Forráspont: 125-130 °C/40 Pa (0,3 Hgmm).
NMR (CDClj) δ (ppm): 0,80 (6H, t, J = 7,6 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,49-1,78 (4H, m), 1,61 (4H, q,
J = 7,6 Hz), 2,90-3,02 (2H, m), 4,15 (2H, q, J =
7,0 Hz).
21. referencia példa
2,2-Dimetil-5-tio-ciano-valeriánsav-etil-észter előállítása
40,3 g a 16. referencia példa szerinti eljárással előállított 5-bróm-2,2-dimetil-valeriánsav-etil-észtert és
18.2 g kálium-tiocianátot feloldunk 120 ml dimetil-formamidban, majd a reakcióelegyet 85 °C hőmérsékleten, 5 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 500 ml vízbe öntjük, majd dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, majd vízmentesítjük. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot vákuum alkalmazásával desztilláljuk. 35,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában. Forráspont 116-118 °C/40 Pa (0,3 Hgmm).
22. referencia példa
2.2- Dimetil-6-tio-ciano-hexánsav-etil-észter előállítása
A 17. referencia példa szerinti eljárással előállított
6-bróm-2,2-dimetil-hexánsav-etil-észtert és káliumtiocianátot alkalmazva a 21. referencia példa szerinti eljárással eljárva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Forráspont 123-125 'C/50 Pa (0,4 Hgmm).
NMR (CDClj) δ (ppm): 1,17 (6H, s), 1,25 (3H, t, J =
7,2 Hz), 1,33-1,65 (4H, m), 1,73-2,08 (2H, m),
2,94 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,2 Hz).
23. referencia példa
2.2- Dietil-4-tio-ciano-butánsav-etil-észter előállítása
A 18. referencia példa szerinti eljárással előállított
4- klór-2,2-dietil-butánsav-etil-észtert és kálium-tiocianátot alkalmazva a 21. referencia példa szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Forráspont 105-108 °C/40 Pa (0,3 Hgmm).
NMR (CDC13) δ (ppm): 0,81 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,83 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,571,72 (4H, m), 2,00-2,13 (2H, m), 2,80-2,92 (2H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,0 Hz).
24. referencia példa
2.2- Dietil-5-tio-ciano-valeriánsav-etil-észter előállítása
A 19. referencia példa szerinti eljárással előállított
5- bróm-2,2-dietil-valeriánsav-etil-észtert és káliumtiocianátot alkalmazva a 21. referencia példa szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Fonáspont 125-130 ’C/40 Pa (0,3 Hgmm).
NMR (CDCI3) δ (ppm): 0,80 (6H, t, J = 7,6 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,49-1,78 (4H, m), 1,61 (4H, q,
J = 7,6 Hz), 2,90-3,02 (2H, m), 4,15 (2H, q, J =
7,0 Hz).
25. referencia példa
2.2- Dietil-6-tio-ciano-hexánsav-etil-észter előállítása
A 20. referencia példa szerinti eljárással előállított
6- bróm-2,2-dietil-hexánsav-etil-észtert és kálium-tiocianátot alkalmazva a 21. referencia példa szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Forráspont 145-148 ‘C/40 Pa (0,3 Hgmm).
NMR (CDClj) δ (ppm): 0,78 (6H, t, J = 7,6 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,21-1,68 (8H, m), 1,82 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7,0 Hz).
26. referencia példa
5-Amino-szulfonil-2,2-dimetil-valeriánsav-etil-észter előállítása
35,68 g a 21. referencia példa szerinti eljárással előállított 2,2-dimetil-5-tio-ciano-valeriánsav-etil-észtert feloldunk 150 ml ecetsav és 150 ml víz elegyében,
HU 211 326 A9 majd az oldaton át élénk keverés közben 10-15 °C hőmérsékleten, 1,2 órán keresztül klórgázt buborékoltatunk át. A reakcióelegyet ezután további 1 órán át 0 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentesítjük, majd az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 200 ml diklór-metánban feloldjuk, majd az oldaton 0 °C hőmérsékleten, 40 percen át ammóniagázt buborékoltatunk át. Az oldhatatlan részeket az oldatból kiszűrjük, és a szűrletet vízzel mossuk, majd vízmentesítjük. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 150 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát/hexán (1:1) elegyet alkalmazva. 30 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR (CDClj) δ (ppm): 1,20 (6H, s), 1,26 (3H, t, J =
7,4 Hz), 1,61-1,93 (4H, m), 3,11 (2H, t, J =
7,0 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7,4 Hz), 4,88 (2H, bs).
27. referencia példa
6-Amino-szulfonil-2,2-dimetil-hexánsav-etil-észter előállítása
A 22. referencia példa szerinti eljárással előállított
2.2- dimetil-6-tio-hexánsav-etil-észtert alkalmazva a 26. referencia példa szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDCl,) δ (ppm): 1,17 (6H. s), 1,25 (3H. t, J =
7.2 Hz), 1.32-1,64 (4H, m), 1,85 (2H, t, J =
7,6 Hz). 3.12 (2H, t. J = 7.6 Hz), 4,12 (2H, q, J =
7.2 Hz), 4,84 (2H, bs).
28. referencia példa
4- Amino-szulfonil-2,2-dimetil-butánsav-etil-észter előállítása
A 23. referencia példa szerinti eljárással előállított
2.2- dietil-4-tiociano-butánsav-etil-észtert alkalmazva a 26. referencia példa szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 93-94 °C.
Elemanalízis a C|0H2,NO4S összegképletre számított: C: 47,79%, H: 8,42%, N: 5,57%;
talált: c: 47,73%, H: 8,44%, N: 5,70%.
NMR (CDCl,) δ (ppm): 0,83 (6H, t, J = 7,4 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,61 (4H, q, J = 7,4 Hz), 2,032,16 (2H, m), 2,99-3,13 (2H, m), 4,17 (2H, q, J =
7,0 Hz), 4,84 (2H, bs).
29. referencia példa
5- Amino-szulfonil-2,2-dietil-valeriánsav-etil-észter előállítása
A 24. referencia példa szerinti eljárással előállított
2.2- dietil-5-tiociano-valeriánsav-etil-észtert alkalmazva a 26. referencia példa szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 66-67 °C.
Elemanalízis a C|]H2,NO4S összegképletre számított: C: 49,79%, H: 8,74%, N: 5,28%;
talált: C: 48,43%, H: 8,81%, N: 5,18%.
NMR (CDCl,) δ (ppm): 0,79 (6H, t, J = 7,4 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,61 (4H, q, J = 7,4 Hz), 1,661,85 (4H. m), 3,11 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,15 (2H, q,
J = 7,2Hz), 4.84 (2H, bs).
30. referencia példa
6-Amino-szulfonil-2,2-dietil-hexánsav-etil-észter elállítása
A 25. referencia példa szerinti eljárással előállított
2,2-dietil-hexánsav-etil-észtert alkalmazva a 26. referencia példa szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDC13) δ (ppm): 0,77 (6H, t, J = 7,4 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,19-1,40 (2H, m), 1,58 (4H, q,
J = 7,4 Hz), 1,49-1,69 (2H, m), 1,85 (2H, m), 3,12 (2H, m), 4,13 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,71 (2H, bs).
31. referencia példa
5- Hidroxi-4,4-dimetil-1 -petánszulfonamid előállítása
7,1 g a 26. referencia példa szerinti eljárással előállított 5-amino-szulfonil-2,2-dimetil-valeriánsav-etilésztert és 20 ml tetrahidrofuránt tartalmazó oldatba 1,71 g lítium-alumínium-hidridet és 100 ml tetrahidrofuránt tartalmazó szuszpenziót csepegtetünk jeges hűtés és keverés közben. A beadagolás után a reakcióelegyet 0 ’C hőmérsékleten 40 percen át kevertetjük, majd vizes tetrahidrofuránt adunk hozzá a feleslegben lévő lítium-alumínium-hidrid elbontására. Ezután a reakcióelegyet 2 n sósavoldattal semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 100 g szilikagéllal töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként hexán/etil-acetát (4:1) elegyet alkalmazva. 3,39 g cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában.
NMR (CDCl,) δ (ppm): 0,90 (6H, s), 1,35-1,50 (2H, m), 1,75-1,97 (2H, m), 3,12 (2H, t, J = 7,8Hz), 3,35 (2H, s), 5,04 (2H, bs).
32. referencia példa
6- Hidroxi-5,5-dimetil-l-hexánszulfonamid előállítása
A 27. referencia példa szerinti eljárással előállított
6-amino-szulfonil-2,2-dimetil-hexánsav-etil-észtert alkalmazva a 31. referencia példa szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDCl,) δ (ppm): 0,87 (6H, s), 1,21-1,54 (4H, m), 1,76-1,94 (2H, m), 2,05 (IH, s), 3,16 (2H, t, J = 8 Hz), 3,31 (2H, s), 5,13 (2H, bs).
33. referencia példa
4-Hidroxi-3,3-dietil-l-butánszulfonamid előállítása A 28. referencia példa szerinti eljárással előállított
4-amino-szulfonil-2,2-dietil-butánsav-etil-észtert alkalmazva a 31. referencia példa szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjkuk. Op.: 79-80 ’C.
Elemanalízis a C8Hi9NO3S összegképletre számított: C: 45,91%, H: 9,15%, N: 6,69%;
talált: C: 46,00%, H: 9,20%, N:6,69%.
NMR (CDCl,) δ (ppm): 0,74 (6H, t, J = 7,4 Hz), 1,58 (4H, q, J = 7,4 Hz), 1,50-1,66 (2H, m), 2,83-2,97 (2H, m), 3,11 (2H, s), 6,71 (2H, bs).
HU 211 326 A9
34. referencia példa
5- Hidroxi-4,4-dietil-l-pentánszulfonamid előállítása
A 29. referencia példa szerinti eljárással előállított
5- amino-szulfonil-2,2-dietil-valeriánsav-etil-észtert alkalmazva a 31. referencia példa szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDC13) 6 (ppm): 0,79 (6H, t, J = 7,6 Hz), 1,141,45 (6H, m), 1,70-1,89 (2H, m), 2,05 (IH, s), 3,12 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,39 (2H, s), 5,18 (2H, bs).
35. referencia példa
6- Hidroxi-5,5-dietil-l-hexánszulfonamid előállítása
A 30. referencia példa szerinti eljárással előállított
6- amino-szulfonil-2,2-dietil-hexánsav-etil-észtert alkalmazva a 31. referencia példa szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 6465 ’C.
Elemanalízis a C10H23NO3S összegképletre számított: C: 50,60%, H: 9,77%, N: 5,90%;
talált: C: 50,90%, H: 9,58%, N: 6,15%.
NMR (CDClj) δ (ppm): 0,78 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,151,49 (4H, m), 1,23 (4H, q, J = 7,2 Hz), 1,67 (IH, s),
1,85 (2H, m), 3,15 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,35 (2H, s),
4,90 (2H, bs).
36. referencia példa
4- ( N.N-Dimetil-amino-metilén )-amino-szulfonil2.2- dietil-l-butanol előállítása
2,0 g a 33. referencia példa szerinti eljárással előállított 4-hidroxi-3,3-dietil-l-butánszulfonamidot és 30 ml toluolt tartalmazó oldatba 1,2 g N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetált adagolunk, és a kapott reakcióelegyet 90 °C hőmérsékleten, 1 órán át kevertetjük. Az oldószert ezután vákuum alkalmazásával desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 70 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát/kloroform/metanol (20:20:1) elegyet alkalmazva. 2,43 g cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában.
NMR (CDClj) δ (ppm): 0,81 (6H, t, J = 7,4 Hz), 1,151,38 (4H, m), 1,68-1,80 (2H, m), 1,96 (IH, bs),
2,96-3,07 (2H, m), 3,04 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,36 (2H, s), 8,05 (IH, s).
37. referencia példa
5- ( N.N-Dimetil-amino-metilén )-amino-szulfonil2.2- dietil-1 -pentanol előállítása
A 34. referencia példa szerint előállított 5-hidroxi4,4-dietil-l-pentánszulfonamidot alkalmazva a 36. referencia példa szerinti eljárással járunk el, a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 87-88 ’C.
Elemanalízis a C|2H26N2O3S összegképletre számított: C: 51,77%, H: 9,41%, N: 10,06%;
talált: C: 51,75%, H: 9,47%, N: 10,09%.
NMR (CDClj) δ (ppm): 0,78 (6H, t, J = 7,4 Hz), 1,181.41 (6H, m), 1,64 (IH, s), 1,70-1,85 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,04 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,37 (2H, s), 8,04( IH, s).
38. referencia példa
2-Izopropil-1,3-propán-diol előállítása
4,17 g lítium-alumínium-hidrid tetrahidrofurános szuszpenziójához 15 g dietil-izopropil-malonátot csepegtetünk jeges hűtés és állandó keverés közben. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet 0 ’C hőmérsékleten, 30 percen át, majd szobahőmérsékleten, 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután vizes tetrahidrofuránt adunk a feleslegben lévő reagens elbontása céljából. A reakcióelegyet ezután 6 n sósavoldattal semlegesítjük, majd az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton vízmentesítjuk. Az oldószert vákuum alkalmazása mellett desztillációval eltávolítjuk. 7,47 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR (CDClj) δ (ppm): 0,92 (3H, s), 0,95 (3H, s),
I, 49-1,65 (IH, m), 1,66-1,86 (IH, m), 2,32 (2H, bs), 3,72-3,93 (4H, m).
39. referencia példa
2-Etil-2-metil-l,3-propán-diol-előállítása
2- Etil-2-metil-malonsav-dietil-észtert alkalmazva a 38. referencia példa szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Forráspont: 78-81 ’C/40 Pa (0,3 Hgmm).
NMR (CDClj) δ (ppm): 0,81 (3H, s), 0,87 (3H, t, J =
7,2 Hz), 1,38 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,48 (2H, bs),
3,54 (4H, s).
40. referencia példa
3- Bróm-2-izopropil-l-propanol előállítása
II, 8 g a 38. referencia példa szerinti eljárással előállított 2-izopropil-1,3-propán-diolt feloldunk 150 ml diklór-metánban, majd az oldathoz 26 g trifenil-foszfint adunk. A reakcióelegybe ezután jeges hűtés közben 17,8 g N-bróm-szukcinimidet adagolunk kis adagokban. A kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután vákuum alkalmazásával koncentráljuk. A maradékot 100 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát/hexán (3:7) elegyet alkalmazva. 11,87 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, olajos anyag formájában.
NMR (CDClj) δ (ppm): 0,94 (3H, s), 0,98 (3H, s), 1,401,69 (2H, m), 1,71-1,93 (IH, m), 3,61-3,92 (4H, m).
41. referencia példa
3-Bróm-2-etil-2-metil-l -propanol előállítása
A 39. referencia példa szerinti eljárással előállított 2-etil-2-metil-l,3-propán-diolt alkalmazva a 40. referencia példa szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDC13) δ (ppm): 0,87 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,96 (3H, s), 1,40 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,53 (IH, bs), 3,40 (2H, s), 3,48 (2H, s).
42. referencia példa
3-Acetoxi-2-izopropil-1 -propán-tiocianát előállítása g 3-bróm-2-izopropil-l-propanolt, 16,5 g kálium-tiocianátot és 100 ml dimetil-formamidot tartalma17
HU 211 326 A9 zó reakcióelegyet 100 °C hőmérsékleten, 15 órán át kevertetünk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd 200 ml dietil-étert és 200 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 150 ml dietil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, mossuk telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, majd vízmentesítjük. Az oldószert vákuum alkalmazása mellett desztillációval eltávolítjuk. A maradékhoz 17,4 g ecetsavanhidridet és 18,3 g piridint adunk, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 3 órán át kevertetjük. Az oldószert ezután vákuum alkalmazása mellett desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 200 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát/hexán (1:5) elegyet alkalmazva. 14,07 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, olajos anyag formájában.
NMR (CDClj) δ (ppm): 0,97 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,01 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,84-2,05 (2H, m), 2,08 (3H, s), 2,97-3,24 (2H, m). 4,03^4,35 (2H, m).
43. referencia példa
3-Acetoxi-2-etil-2-metil-]-propán-tiocianát előállítása
3-Bróm-2-etil-2-metil-l-propánok alkalmazva a 42. referencia példa szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDCI,) δ (ppm): 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,03 (3H. s), 1,46 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2.09 (3H. s), 3,07 (2H. s), 3,94 (2H, s).
44. referencia példa
3-Acetoxi-2-izopropil-1 -propán-szulfonamid előállítása g 3-acetoxi-2-izopropil-l-propán-tiocianátot feloldunk 50 ml ecetsav és 50 ml víz elegyében, majd a kapott oldaton élénk keverés közben, klórgázt buborékoltatunk át szobahőmérsékleten, 2 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és ezután vízmentesítjük. Az oldószert vákuum alkalmazása mellett desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 100 ml diklór-metánban feloldjuk, majd az oldaton 15 °C hőmérséklet alatt, 30 percen át ammóniagázt buborékoltatunk át. Csapadék válik ki, amit szűréssel eltávolítunk, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot 100 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol/kloroform (1:20) elegyet alkalmazva. 7,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában. NMR (CDC13) δ (ppm): 0,96 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,98 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,89-2,07 (IH, m), 2,08 (3H, s). 2,17-2,32 (IH, m), 3,11-3,19 (2H, m), 4,214,29 (2H, m), 4,87 (2H, bs).
45. referencia példa
3-Acetoxi-2-etil-2-metiI-1 -propán-szulfonamid előállítása
3-Acetoxi-2-etil-2-metil-l-propán-tiocianátot alkalmazva a 44. referencia példa szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDClj) δ (ppm): 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,16 (3H, s), 1,57 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,09 (3H, s), 3,24 (2H, dd, J = 2,5 Hz és 4,9 Hz), 4,08 (2H, s), 4,86 (2H, bs).
46. referencia példa
3-Hidroxi-2-izopropil-l-propán-szulfonamid előállítása
7,0 g 3-acetoxi-2-izopropil-l-propán-szulfonamidot feloldunk 50 ml metanolban, majd az oldathoz állandó keverés közben, szobahőmérsékleten, 30 perc alatt 6,5 g 28 tömeg%-os nátrium-metoxidot adagolunk. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk. Amaradékot 100 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform/metanol (9:1) elegyet alkalmazva. 4,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 83-84 °C,
Elemanalízis a C6H]5NOjS összegképletre számított: C: 39,67%, H: 8,34%, N: 7,73%;
talált: C: 39,72%, H: 8,36%, N: 7,78%.
NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 0,87 (3H, d, J = 7,0 Hz),
0,87 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,79-2,09 (2H, m), 2,852,95 (2H, m), 3,43-3,59 (2H, m), 4,55 (IH, bs),
6,77 (2H, bs).
47. referencia példa
3-Hidroxi-2-etil-2-metil-]-propán-szulfonamid előállítása
3-Acetoxi-2-etil-2-metil-1 -propán-szulfonamidot alkalmazva a 46. referencia példa szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDClj) δ (ppm): 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,07 (3H, s). 1,33-1,68 (2H, m), 2,71 (IH, bs), 3,22 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,61 (2H, s), 5,13 (2H, bs).
48. referencia példa ] -(2-Klór- etil)-ciklohexánsav-etil-észter előállítása
Ciklohexánsav-etil-észtert alkalmazva a 1. referencia példa szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Forráspont: 83-86 °C / 34 Pa (0,25 Hgmm).
NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,11-1,68 (8H, m), 1,27 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,01 (2H, t, J = 6,7 Hz), 1,91-2,16 (2H, m),
3,45 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7,2 Hz).
49. referencia példa ]-(2-Tio-ciano-etil)-ciklohexánsav-etil-észter előállítása l-(2-Klór-etil)-ciklohexánsav-etil-észtert alkalmazva a 2. referencia példa szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Forráspont: 118— 122 C/34 Pa (0,25 Hgmm).
NMR (CDCI,) δ (ppm): 1.29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,141,66 (8H, m), 1,92-2,14 (4H, m), 2,80-2,90 (2H, m), 4,19 (2H.q.J = 7,2 Hz).
50. referencia példa l-(2-Amino-szulfonil-etil)-ciklohexánsav-etil-észter előállítása
-(2-Tio-ciano-etil)-ciklohexánsav-etil-észtert al18
HU 211 326 A9 kalmazva a 3. referencia példa szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDC13) δ (ppm): 1,27 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,161,71 (10H, m), 1,94-2,14 (2H, m), 2,98-3,13 (2H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,69 (2H, bs).
51. referencia példa
4-Hidroxi-3,3-pentametilén-l-butánszulfonamid előállítása l-(2-amino-szulfonil-etil)-ciklohexánsav-etil-észtert alkalmazva a 4. referencia példa szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDC13) δ (ppm): 1,19-1,56 (10H, m), 1,821,97 (2H, m), 2,05 (IH, s), 3,06-3,22 (2H, m), 3,43 (2H, s), 5,27 (2H, bs).
52. referencia példa
3-( Ν,Ν-Dimetil-amino-metilén )-amino-szulfonil-2izopropil-1-propanol előállítása 3-Hidroxi-2-izopropil-1 -propánszulfonamidot alkalmazva az 5. referencia példa szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDC13) δ (ppm); 0,91 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,94 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,64 (IH, bs), 1,82-2,11 (2H, m), 3,04 (3H, s), 3,11 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,15 (3H, s), 3,63-3,93 (2H, m), 8,06 (IH, s).
53. referencia példa
3-(N,N-Dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil-2etil-2-nietil-l-propanol elŐállítása
3- Hidroxi-2-etil-2-metil-l-propánszulfonamidot alkalmazva az 5. referencia példa szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
(CDC13) δ (ppm): 0,88 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,05 (3H, s),
1,32-1,73 (2H, m), 3,04 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,05 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,56-3,69 (2H, m), 8,05 (IH, s).
54. referencia példa
4- (N,N-Dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil2,2-pentametilén -1-butanol előállítása
4-Hidroxi-3,3-pentametilén-1 -butánszulfonamidot alkalmazva az 5. referencia példa szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
(CDC13) δ (ppm): 1,22-1,54 (10H, m), 1,80-1,94 (4H, m),
3,05 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,41 (2H, s), 8,05 (IH, s).
55. referencia példa
N,N-Dimetil-3-hidroxi-propán-J-szulfonamid előállítása
3-Acetoxi-propán-l-szulfonil-kloridot és dimetilamin-hidrokloridot alkalmazva a 44. és 46. referencia példa szerinti eljárásokkal járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDClj) δ (ppm): 1,91 (IH, bs), 2,0-2,2 (2H, m),
2,89 (6H, s), 3,0-3,2 (2H, m), 3,7-3,9 (2H, m).
56. referencia példa
3-( 1 -Metil-4-piperazinil-szulfonil)-]-propanol előállítása
3-Acetoxi-propán-l-szulfonil-kloridot és 1-metilpiperazint alkalmazva a 44. és 46. referencia példa szerinti eljárásokkal járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 90-93 ’C.
Elemanalízis aC8Hl8N2O3S összegképletre számított: C: 43,22%, H: 8,16%, N: 12,60%;
talált: C: 43,01%, H: 8,20%, N: 12,53%.
1. formálási példa
1.1. példa szerinti vegyület 10,0 mg
2. Laktóz 60,0 mg
3. Kukorica keményítő 35,0 mg
4. Zselatin 3,0 mg
5. Magnézium-sztearát 2,0 mg
0,03 ml 10 tömeg%-os vizes, zselatin oldatot (3,0 mg zselatin) alkalmazva 10,0 mg 1. példa szerinti vegyületet, 60,0 mg laktózt és 35,0 mg kukorica keményítőt tartalmazó elegyet granulálunk 1 mm-es nyílású szitán átvezetve, majd 40 ’C-on szárítva és újból átszitálva. A kapott granulátumot 2,0 mg magnézium-sztearáttal összekeverjük, és a keveréket nyomás alatt formáljuk. A kapott tabletta magot szukróz, titán-dioxid, talkum és gumi arábikum tartalmú vizes szuszpenzióval cukor-bevonattal látjuk el. Az így bevont tablettákat méhviasszal fényesítjük.
| 2. formálási példa | |
| 1. példa szerinti vegyület | 10,0 mg |
| Laktóz | 70,0 mg |
| Kukorica keményítő | 50,0 mg |
| Oldódó keményítő | 7,0 mg |
| Magnézium-sztearát | 3,0 mg |
| 0,007 ml oldódó keményítő vizes oldatot alkalmazva |
(7,0 mg oldódó keményítő), 10,0 mg 1. példa szerinti vegyületet és 3,0 mg magmézium-sztearátot tartalmazó elegyet granulálunk, szárítunk, majd 70,0 mg laktózzal és 50,0 mg kukorica keményítővel összekeverünk. Az elegyet nyomással tabletta formára alakítjuk.
3. formálási példa
1.1. példa szerinti vegyület 5,0 mg
2. Nátrium-klorid 20,0 mg
3. Desztillált víz 2 ml
5,0 mg 1. példa szerinti vegyületet és 20,0 mg nátrium-kloridot desztillált vízben feloldunk, és az oldatot 2,0 ml térfogatig vízzel hígítjuk. A kapott oldatot szűrjük, és aszeptikusán 2 ml-es ampulákba töltjük. Az ampulákat sterilizáljuk és lezárjuk, ily módon injektálható oldatot állítunk elő.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és sóik farmakológiai vizsgálatát az alábbiakban mutatjuk be.
Tengerimalac trombocita aktiváló tényező (PAF) által kiváltott hörgőösszehúzódására kifejtett hatás
A vizsgálatban körülbelül 500 g testtömegű, Hartley hímnemű tengerimalacokat alkalmazunk. A tengerimalacokban az 1 gg/kg i.v. beadagolt PAF által indukált hörgőösszehúzódást Konzett-Rössler módszerrel mérjük. A hátukon rögzített tengerimalacokon légcsőmetszést végzünk uretános (1,5 g/kg i.v.) érzéstelenítés mellett, majd a légcsövet egy kanülön keresztül egy
HU 211 326 A9 respirátorhoz csatlakoztatjuk. A légcsövi kanül leágazását egy transzduktorhoz (model 7020, Ugobasile) csatlakoztatjuk. A kilélegzett levegő térfogatát a transduktoron át egy rektigráffal (Recte-Hori-8s, San-ei Sokki) regisztráljuk, miközben a levegő bevezetésenként! térfogatát 3-7 ml-re állítjuk be, a ventillálási frekvenciát 70/min és a pulmonáris terhelési nyomás 10 cm H2O érték. 1 mg/kg i.v. gallamine beadagolása után fiziológiás sóoldatban oldott 1 pg/kg PAF-ot adagolunk be a nyaki ér kanülön keresztül, majd a hörgőösszehúzódást 15 percen át regisztráljuk. 1 órával a PAF kezelés előtt a vizsgálandó gyógyszereket 5 tömeg%-os gumiarábikumban szuszpendálva 30 mg/kg vagy 10 mg/kg dózisban orálisan beadagoljuk. A vizsgálat eredményeit az 1. táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat
Tengerimalac (PAF) által kiváltott hörgőösszehúzódására kifejtett hatás
| Példa | PAF által indukált hörgőösszehúzódás gátlása % | |
| 30 mg/kg, p.o. | 10 mg/kg, p.o. | |
| 1. | 59 | - |
| 2. | 57 | - |
| 3. | 65 | 43 |
| 4. | - | 45 |
| 5. | - | 72 |
| 7. | - | 51 |
| 10. | - | 75 |
| 11. | - | 77 |
| 12. | - | 61 |
A vizsgálati eredményekből jól látszik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és sóik kitűnő anti-PAF (trombocita aktiváló témnyező) hatással rendelkeznek.
Tengerimalac leukotrién C4 (LTC4) által kiváltott hörgőösszehúzódására kifejtett hatás A vizsgálatban körülbelül 500 g testtömegű, Hartley hímnemű tengerimalacokat alkalmazunk. A tengerimalacokban a 20 μg/kg i.v. beadagolt LTC4 által indukált hörgőösszehúzódást Konzett-Rössler módszerrel mérjük. A hátukon rögzített tengerimalacokon légcsőmetszést végzünk uretános (1,5 g/kg i.v.) érzéstelenítés mellett, majd a légcsövet egy kanülön keresztül egy respirátorhoz csatlakoztatjkuk. A légcsövi kanül leágazását egy transzduktorhoz (model 7020, Ugobasile) csatlakoztatjuk. A kilélegzett levegő térfogatát a transduktoron át egy rektigráffal (Recte-Hori-8s, Sanei Sokki) regisztráljuk, miközben a levegő bevezetésenként! térfogatát 3-7 ml-re állítjuk be, a ventillálási frekvenciát 70/min és a pulmonáris terhelési nyomás 10 cm H2O érték. 1 mg/kg i.v. gallamine beadagolása után fiziológiás sóoldatban oldott 20 pg/kg LTC4-et adagolunk be a nyaki ér kenülön keresztül, majd a hörgőösszehúzódást 15 percen át regisztráljuk. 1 órával az LTC4 kezelés előtt a vizsgálandó gyógyszereket 5 tömeg%-os gumiarábikumban szuszpendálva orálisan beadagoljuk. A vizsgálat eredményeit a 2. táblázatban foglaljuk össze.
2. táblázat
Tengerimalac LTC4 által kiváltott hörgőösszehúzódására kifejtett hatás
| Dózis (mg/kg) | Állatok száma | Növekedés a respirátor légáramban (%) | Gátlás (%) | |
| Kontroll | - | 6 | 58,4 ± 1,1 | - |
| 5. példa | 1 | 6 | 43,9 ±4,8* | 25 |
| 3 | 6 | 26,7 ±4,3** | 54 | |
| 10 | 6 | 18,9 ±3,8** | 68 |
*P<05, **P<01 vs kontroll
A vizsgálati eredményekből jól látszik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és sóik kitűnő anti-LTC4 (leukotrién C4) hatással rendelkeznek.
Tengerimalac endothelin-1 (ET-l) által kiváltott hörgőösszehúzódására kifejtett hatás A vizsgálatban körülbelül 500 g testtömegű, Hartley hímnemű tengerimalacokat alkalmazunk. A tengerimalacokban az 5 pg/kg i.v. beadagolt ET-l által indukált hörgőösszehúzódást Konzett-Rössler módszerrel mérjük. A hátukon rögzített tengerimalacokon légcsőmetszést végzünk uretános (1,5 g/kg i.v.) érzéstelenítés mellett, majd a légcsövet egy kanülön keresztül egy respirátorhoz csatlakoztatjuk. A légcsövi kanül leágazását egy transzduktorhoz (model 7020, Ugobasile) csatlakoztatjuk. A kilélegzett levegő térfogatát a transduktoron át egy rektigráffal (Recte-Hori-8s, San-ei Sokki) regisztráljuk, miközben a levegő bevezetésenkénti térfogatát 3-7 ml-re állítjuk be, a ventillálási frekvenciát 70/min és a pulmonáris terhelési nyomás 10 cm H2O érték. 1 mg/kg i.v. gallamine beadagolása után fiziológiás sóoldatban oldott 5 pg/kg ET-l-et adagolunk be a nyaki ér kanülön keresztül, majd a hörgőösszehúzódást 15 percen át regisztráljuk. 1 órával az ET-l kezelés előtt a vizsgálandó gyógyszereket 5 tömeg%-os gumiarábikumban szuszpendálva orálisan beadagoljuk. A vizsgálat eredményeit a 3. táblázatban foglaljuk össze.
3. táblázat
Tengerimalac ET-l által kiváltott hörgőösszehúzódására kifejtett hatás
| Dózis (mg/kg) | Állatok száma | Növekedés a respirátor légáramban (%) | Gátlás (%) | |
| Kontroll | - | 6 | 49,5 ± 5,5 | - |
| 5. példa | 1 | 6 | 32,6 ± 7,4 | 34 |
| 3 | 6 | 19,1 ±3,8** | 61 | |
| 10 | 6 | 7,2 ± 1,0** | 86 |
**P,01 vs kontroll
HU 211 326 A9
A vizsgálati eredményekből jól látszik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és sóik kitűnő anti-ET-1 (endothelin-1) hatással rendelkeznek.
Claims (39)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyületek vagy sóik, ahol a képletbenR1 jelentése hidrogénatom, adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport vagy halogénatom;R2 és R3jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, vagy R2 ésR3 a közbenső -C=C- csoporttal együtt egy 5-7-tagú gyűrűt alkothat;X jelentése oxigénatom vagy S(O)p általános képletű csoport, ahol p jelentése 0-2;R4IY jelentése -C- általános képletű csoport,IR5 ahol R4 és R5 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, vagy egy adott esetben helyettesített 3-7-tagú homo- vagy heterociklusos gyűrűből származó kétvegyértékű csoport;R6 és R7jelentése külön-külön hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, adott esetben helyettesített cikloalkilcsoport, vagy adott esetben helyettesített arilcsoport vagy R6 és R7 a közbenső nitrogénatommal együtt egy adott esetben helyettesített nitrogén-tartalmú heterociklusos csoportot alkothat;m értéke 0-4;n értéke 0-4.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben az adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely 1—4 helyettesítő szubsztituenst tartalmazhat, amely helyettesítő szubsztituens lehet hidroxil-, amino-, karboxil-, nitro-, mono- vagy di( 1—6 szénatomos alkilj-amino-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkilj-karboniloxi-csoport vagy halogénatom.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben az 5-7-tagú gyűrű 5-7 szénatomos cikloalkén-, benzol-, pírról-, piridin- vagy piperidin-gyűrű.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben a 3-7-tagú homociklusos gyűrűből származó kétvegyértékű csoport (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g)> (h), (o) vagy (p) képletű csoport.
- 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben a 3-6-tagú heterociklusos gyűrűből származó kétvegyértékű csoport (q), (r), (s), (t), (v), (u), (z), (x), (y) vagy (aa) képletű csoport.
- 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben az adott esetben helyettesített rövidszénláncú cikloalkilcsoport 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, amely 1-4 szubsztituenssel helyettesített lehet, amely szubsztituens lehet hidroxil-, amino-, karboxil-, nitro-, monovagy di( 1 -6 szénatomos alkilj-amino-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkilj-karbonil-oxi-csoport vagy halogénatom.
- 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben az adott esetben helyettesített arilcsoport 6-14 szénatomos arilcsoport, amely 1-5 szubsztituenssel helyettesítve lehet, amely szubsztituens lehet adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben helyettesített aminocsoport, acetamido-, hidroxil-, karboxil-, nitro-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy (1-6 szénatomos alkiljkarboxonil-oxi-csoport vagy halogénatom.
- 8. Azl. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben a nitrogén-tartalmú heterociklusos csoport (ab), (ac), (ad), (ae), (af), (ag), (ah) vagy (ai) képletű csoport.
- 9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben a 3-7-tagú homociklusos gyűrű, a 3-7-tagú heterociklusos gyűrű vagy nitrogén-tartalmú heterociklusos csoport szubsztituense(i) 1-5 szubsztituens lehet, amely lehet adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben helyettesített aminocsoport vagy hidroxil-, karboxil-, nitro- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom.
- 10. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
- 11. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R2 és R3 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy R2 és R3 a közbenső -C=C- csoporttal együtt ciklohexén- vagy benzol-gyűrűt alkot.
- 12. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekbenY jelentéseR4I-cIR5 ahol R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, ami 1-4 szubsztituenssel helyettesítve lehet, amely szubsztituens lehet hidroxil-, amino-, karboxil-, nitro-, mono- vagy di(l—6 szénatomos alkilj-amino1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkil)karbonil-oxi-csoport vagy halogénatom; vagy (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) vagy (h) képletű csoport.
- 13. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R6 és R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
- 14. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben X jelentése oxigénatom.
- 15. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;Y jelentéseR4I-CIR5HU 211 326 A9 ahol R4” és R5” jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy (e), (f), (g) vagy (h) képletű csoport;R6 és R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy R6 és R7 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt (ab), (ac), (ad), (ae), (af), (ag), (ah) vagy (ai) képletű csoportot alkothat, amely csoportok 1-5 szubszituenssel helyettesítve lehetnek, amely szubsztituensek lehetnek adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben helyettesített aminocsoport, hidroxil-, karboxil-, nitro- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom;X jelentése oxigén- vagy kénatom;m értéke 1-3; és n értéke 1-4.
- 16. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekbenR1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;Y jelentéseR4I-cIR5 ahol R4 és R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy (e), (f), (g) vagy (h) képletű csoport;R6 és R7 jelentése hidrogénatom vgy 1-3 szénatomos alkilcsoport;X jelentése oxigénatom;m értéke 1-3; és n értéke 1-4.
- 17. Az 1. igénypont szerinti vegyületek. amelyekbenR1 és R2 jelentése hidrogénatom;R3 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;Y jelentéseR4I-C1R5 ahol R4 és R5 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy (e), (f), (g) vagy (h) képletű csoport;R6 és R7 jelentése hidrogénatom;X jelentése oxigénatom;m értéke 1; és n értéke 1-4.
- 18. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekbenR1, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;X jelentése oxigénatom;m értéke 1; és n értéke 1-4.
- 19. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekbenR',R2, R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; és (VII’) jelentése (ab), (ac), (ad), (ae), (af), (ag), (ah) vagy (ai) képletű csoport, amely csoport 1-5 szubsztituenssel helyettesítve lehet, amely szubsztituensek lehetnek adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben helyettesített aminocsoport, hidroxil-, karboxil-, nitro- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom.
- 20. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekbenR1, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése hidrogénatom;X jelentése kénatom;m és nértéke 1.
- 21. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, ami 6-(2,2dietil-3-szulfamoil-l -propoxi )-7-metil[ 1,2,4]triazolo [ 1,5-b]piridazin.
- 22. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, ami 6-(2,2dietil-6-szulfamoil-l-hexil-oxi)-7-metil[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazin.
- 23. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, ami 6-(2,2dietil-5-szulfamoil-l-pentil-oxi)-7-metil[l,2,4]triazolo [ 1,5-b]piridazin.
- 24. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, ami 6-(2,2dietil-4-szulfamoil-1 -butoxi )-7-metil[ 1,2,4]-triazolo [l,5-b]piridazin.
- 25. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját, a képletben R!, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos, Z1 jelentése reakcióképes csoport, egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával, a képletben Z2 jelentése Z’-el reagáló távozó csoport, X, Y, R6 és R7, m és n jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos, reagáltatunk.
- 26. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet vagy sóját, a képletben Z2 jelentése Z’-el reagáló távozó csoport, R'. R2, R3 és X jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos, egy (V) általános képletű vegyülettel vagy sójával, a képletben Z1 jelentése reakcióképes csoport, Y, R6, R7, m és n jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos, reagáltatunk.
- 27. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek elállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját, a képletben W jelentése távozó csoport, R1, R2, R3, X, Y, m é n jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos, egy (VII) általános képletű vegyülettel vagy sójával, a képletben R6 és R7 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos, reagáltatunk.
- 28. Asztmaellenes készítmény, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz.
- 29. (VI) általános képletű vegyületek vagy sóik, ahol a képletbenW jelentése távozó csoport;R1, R2, R3, X, Y. m és n jelentése az 1. igénypontban megadott jelentésekkel azonos.
- 30. Asztmaellenes készítmény, azzal jellemezve, hogy hatásos mennyiségben egy 1. igénypont szerinti vegyületet és egy fiziológiailag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.HU 211 326 A9
- 31. PAF-elleni készítmény, azzal jellemezve, hogy hatásos mennyiségben egy 1. igénypont szerinti vegyületet és egy fiziológiailag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
- 32. Hörgőszűkületet gátló készítmény, azzal jelle- 5 mezve, hogy hatásos mennyiségben egy 1. igénypont szerinti vegyületet és egy fiziológiailag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
- 33. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása emlősök asztmájának kezelési eljárásában.
- 34. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása emlősök hörgőgörcs vagy hörgőszűkületének kezelési eljárásában.
- 35. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazá10 sa hatóanyagként asztmaellenes készítmények előállításában.
- 36. Allergiaelleni készítmény, azzal jellemezve, hogy hatásos mennyiségben egy 1. igénypont szerinti vegyületet és fiziológiailag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
- 37. A 21-24. igénypontok szerinti végyületektől eltérő 1. igénypont szerinti, itt ismertetett vegyületek.
- 38. Egy a 25., 26. vagy 27. igénypontok bármelyike szerinti, bármelyik példára történő hivatkozással itt ismertetett eljárás.
- 39. Egy a 30., 31., 32. vagy 36. igénypontok bármelyike szerinti, bármelyik formálási példára történő hivatkozással itt ismertetett készítmény.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6178092 | 1992-03-18 | ||
| JP21890492 | 1992-08-18 | ||
| JP1456093 | 1993-02-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211326A9 true HU211326A9 (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=27280691
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9300759A HU218791B (hu) | 1992-03-18 | 1993-03-17 | Triazolo-piridazin-származékok, hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás a vegyületek és a készítmények előállítására |
| HU95P/P00146P HU211326A9 (en) | 1992-03-18 | 1995-05-31 | Triazolopyridazine compounds, their production and use |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9300759A HU218791B (hu) | 1992-03-18 | 1993-03-17 | Triazolo-piridazin-származékok, hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás a vegyületek és a készítmények előállítására |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5389633A (hu) |
| EP (1) | EP0562439B1 (hu) |
| CN (1) | CN1040874C (hu) |
| AT (1) | ATE181075T1 (hu) |
| AU (1) | AU654430B2 (hu) |
| CA (1) | CA2091874A1 (hu) |
| DE (1) | DE69325199T2 (hu) |
| DK (1) | DK0562439T3 (hu) |
| EE (1) | EE9400357A (hu) |
| ES (1) | ES2132147T3 (hu) |
| FI (1) | FI104076B1 (hu) |
| GR (1) | GR3030817T3 (hu) |
| HK (1) | HK1009700A1 (hu) |
| HU (2) | HU218791B (hu) |
| LT (1) | LT3200B (hu) |
| LV (1) | LV10456B (hu) |
| MY (1) | MY108967A (hu) |
| NO (1) | NO300774B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ247171A (hu) |
| PH (1) | PH29998A (hu) |
| RU (1) | RU2130458C1 (hu) |
| TW (1) | TW255891B (hu) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5962490A (en) | 1987-09-25 | 1999-10-05 | Texas Biotechnology Corporation | Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5514691A (en) * | 1993-05-20 | 1996-05-07 | Immunopharmaceutics, Inc. | N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5594021A (en) * | 1993-05-20 | 1997-01-14 | Texas Biotechnology Corporation | Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5464853A (en) * | 1993-05-20 | 1995-11-07 | Immunopharmaceutics, Inc. | N-(5-isoxazolyl)biphenylsulfonamides, N-(3-isoxazolyl)biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5571821A (en) * | 1993-05-20 | 1996-11-05 | Texas Biotechnology Corporation | Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5591761A (en) * | 1993-05-20 | 1997-01-07 | Texas Biotechnology Corporation | Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5736509A (en) * | 1990-12-14 | 1998-04-07 | Texas Biotechnology Corporation | Cyclic peptide surface feature mimics of endothelin |
| US5482939A (en) * | 1992-03-18 | 1996-01-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Triazolopyridazine compounds, their production and use |
| ATE168376T1 (de) * | 1993-04-12 | 1998-08-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Triazolopyridazin-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| US6342610B2 (en) | 1993-05-20 | 2002-01-29 | Texas Biotechnology Corp. | N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US6613804B2 (en) | 1993-05-20 | 2003-09-02 | Encysive Pharmaceuticals, Inc. | Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US6030991A (en) * | 1993-05-20 | 2000-02-29 | Texas Biotechnology Corp. | Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin |
| TW304878B (hu) * | 1993-09-21 | 1997-05-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| DE69521209T2 (de) * | 1994-09-16 | 2002-03-07 | Takeda Chemical Industries Ltd | Triazolopyridazine, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US5977117A (en) | 1996-01-05 | 1999-11-02 | Texas Biotechnology Corporation | Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5958905A (en) | 1996-03-26 | 1999-09-28 | Texas Biotechnology Corporation | Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin |
| US5804585A (en) * | 1996-04-15 | 1998-09-08 | Texas Biotechnology Corporation | Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin |
| CA2285264A1 (en) * | 1997-04-25 | 1998-11-05 | Michiyo Gyoten | Condensed pyridazine derivatives, their production and use |
| US5783705A (en) * | 1997-04-28 | 1998-07-21 | Texas Biotechnology Corporation | Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides |
| HU227183B1 (en) | 1997-04-28 | 2010-09-28 | Encysive Pharmaceuticals Inc | Sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them for the treatment of endothelin-mediated disorders |
| WO1999044611A1 (en) * | 1998-03-04 | 1999-09-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Triazolo-pyridazine derivatives for the treatment of chronic obstructive pulmonary diseases |
| CA2346659A1 (en) | 1998-10-06 | 2000-04-13 | Michiyo Gyoten | Condensed pyridazine compounds, their production and use |
| CA2348022A1 (en) | 1998-10-21 | 2000-04-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed pyridazine derivatives, their production and use |
| KR20100120139A (ko) * | 2008-02-05 | 2010-11-12 | 사노피-아벤티스 | Ｐａｒ１ 억제제로서의 트리아졸륨 염, 이들의 제조방법, 및 약제로서의 용도 |
| SG182297A1 (en) | 2009-12-31 | 2012-08-30 | Ct Nac Investigaciones Oncologicas Cnio | Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors |
| WO2012098387A1 (en) | 2011-01-18 | 2012-07-26 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors |
| WO2013005057A1 (en) | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | New compounds |
| WO2013005041A1 (en) | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors |
| WO2013004984A1 (en) | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) | Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3915968A (en) | 1973-09-21 | 1975-10-28 | Lepetit Spa | Triazolopyridazines |
| US4136182A (en) | 1976-05-26 | 1979-01-23 | The Dow Chemical Company | Triazolopyridazines used to alleviate bronchial spasms |
| PH27291A (en) * | 1989-01-31 | 1993-05-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Imidazolpyrimidazines their production and use |
| EP0440119A1 (en) * | 1990-01-31 | 1991-08-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Imidazopyridazine compounds, their production and use |
| DE69106902T2 (de) * | 1990-03-01 | 1995-07-06 | Takeda Chemical Industries Ltd | Imidazopyridazine, ihre Herstellung und Verwendung. |
-
1993
- 1993-03-05 LT LTIP390A patent/LT3200B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-03-06 TW TW082101665A patent/TW255891B/zh active
- 1993-03-10 MY MYPI93000429A patent/MY108967A/en unknown
- 1993-03-12 RU RU93004584A patent/RU2130458C1/ru active
- 1993-03-16 AU AU35269/93A patent/AU654430B2/en not_active Ceased
- 1993-03-16 NZ NZ247171A patent/NZ247171A/en unknown
- 1993-03-17 FI FI931190A patent/FI104076B1/fi active
- 1993-03-17 LV LVP-93-189A patent/LV10456B/en unknown
- 1993-03-17 CA CA002091874A patent/CA2091874A1/en not_active Abandoned
- 1993-03-17 US US08/032,296 patent/US5389633A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-17 HU HU9300759A patent/HU218791B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-03-17 NO NO930974A patent/NO300774B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-03-17 DK DK93104367T patent/DK0562439T3/da active
- 1993-03-17 AT AT93104367T patent/ATE181075T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-03-17 ES ES93104367T patent/ES2132147T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-17 DE DE69325199T patent/DE69325199T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-17 PH PH45897A patent/PH29998A/en unknown
- 1993-03-17 EP EP93104367A patent/EP0562439B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-18 CN CN93103370A patent/CN1040874C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-11-10 EE EE9400357A patent/EE9400357A/xx unknown
-
1995
- 1995-05-31 HU HU95P/P00146P patent/HU211326A9/hu unknown
-
1998
- 1998-09-08 HK HK98110535A patent/HK1009700A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-20 GR GR990401905T patent/GR3030817T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU3526993A (en) | 1993-09-23 |
| NO300774B1 (no) | 1997-07-21 |
| NO930974L (no) | 1993-09-20 |
| MY108967A (en) | 1996-11-30 |
| RU2130458C1 (ru) | 1999-05-20 |
| FI931190A0 (fi) | 1993-03-17 |
| TW255891B (hu) | 1995-09-01 |
| ATE181075T1 (de) | 1999-06-15 |
| DK0562439T3 (da) | 1999-11-15 |
| DE69325199D1 (de) | 1999-07-15 |
| EP0562439A1 (en) | 1993-09-29 |
| GR3030817T3 (en) | 1999-11-30 |
| NZ247171A (en) | 1994-09-27 |
| CA2091874A1 (en) | 1993-09-19 |
| CN1040874C (zh) | 1998-11-25 |
| DE69325199T2 (de) | 1999-12-16 |
| FI931190A (fi) | 1993-09-19 |
| LV10456A (lv) | 1995-02-20 |
| HU218791B (hu) | 2000-12-28 |
| PH29998A (en) | 1996-10-29 |
| HU9300759D0 (en) | 1993-06-28 |
| LT3200B (en) | 1995-03-27 |
| LV10456B (en) | 1995-10-20 |
| HK1009700A1 (en) | 1999-06-04 |
| CN1077958A (zh) | 1993-11-03 |
| LTIP390A (lt) | 1994-08-25 |
| FI104076B (fi) | 1999-11-15 |
| ES2132147T3 (es) | 1999-08-16 |
| AU654430B2 (en) | 1994-11-03 |
| US5389633A (en) | 1995-02-14 |
| NO930974D0 (no) | 1993-03-17 |
| EE9400357A (et) | 1996-04-15 |
| EP0562439B1 (en) | 1999-06-09 |
| FI104076B1 (fi) | 1999-11-15 |
| HUT65935A (en) | 1994-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211326A9 (en) | Triazolopyridazine compounds, their production and use | |
| FI112219B (fi) | 5H-indeno[1,2-b]pyratsin-2,3-dionijohdannaiset ja niitä sisältävät lääkeaineet | |
| JPS60120872A (ja) | 新規なヘテロ環状化合物及び強心剤 | |
| JP4758993B2 (ja) | 末梢動脈疾患の治療に有用であってホスホジエステラーゼ阻害薬として有用なキナゾリン誘導体 | |
| JPH02178283A (ja) | 化合物及びそれを含む医薬組成物 | |
| JPH01500834A (ja) | アザインドール及びインドリジン誘導体、その製造方法及び薬剤としてのその用途 | |
| DE69923444T2 (de) | Heterozyklische verbindungen mit faktor xa hemmender wirkung | |
| EP0562440B1 (en) | Imidazopyridazines as antiasthmatics | |
| US5492909A (en) | Triazolopyridazine derivatives, their production and use | |
| US4358451A (en) | Pyrimido- and imidazo-pyridoindole derivatives | |
| JPH0291052A (ja) | 置換アミン類 | |
| EP0238883B1 (en) | Oxabicycloheptane derivatives, pharmaceutical composition and use | |
| KR100293007B1 (ko) | 트리아졸로피리다진화합물,그의제법및용도 | |
| JP2856020B2 (ja) | トリアゾロピリダジン誘導体、その製造法、中間体および剤 | |
| JPH07116188B2 (ja) | 新規ピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体、その製造方法並びに該化合物を含有する医薬組成物 | |
| US5482939A (en) | Triazolopyridazine compounds, their production and use | |
| JP3295149B2 (ja) | ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体 | |
| JP3422512B2 (ja) | 置換イミダゾピリダジン誘導体、その製造法、中間体および剤 | |
| HU193727B (en) | Process for producing pyrazolo/1,5-a/pyridine derivatives | |
| JP2004256526A (ja) | 医薬組成物 | |
| JPH06329674A (ja) | ４―置換シクロヘキシルアミノ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン | |
| JP2000344775A (ja) | 新規化合物及び該化合物を含有する医薬組成物 | |
| JPH11240882A (ja) | 縮合ピリダジン誘導体、その製造法および用途 | |
| JPH0613518B2 (ja) | 新規ピリミドピリミジン誘導体、その製法並びに該化合物を含有する医薬組成物 | |
| JPH0753374A (ja) | チアゾリン−２−チオン誘導体を含有する肝疾患治療剤 |