JPH0193588A

JPH0193588A - 光学活性を有するヒダントイン誘導体の製法

Info

Publication number: JPH0193588A
Application number: JP33001787A
Authority: JP
Inventors: Masatsune Kurono; 昌庸黒野; Yasuaki Kondo; 近藤　保昭; Kenji Miura; 健志三浦; Toshinao Usui; 臼井　敏直; Masahito Fukushima; 将人福嶋; Ryoichi Unno; 良一海野; Takuji Yamaguchi; 山口　卓治; Kiichi Sawai; 喜一澤井
Original assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Current assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Priority date: 1987-08-27
Filing date: 1987-12-28
Publication date: 1989-04-12
Anticipated expiration: 2012-08-20
Also published as: JP2641879B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は光学活性を有するヒダントイン誘導体の製法に
係る。

本発明方法により得られるヒダントイン誘導体は医薬品
として、殊に糖尿病合併症の治療剤として有望である。

（従来の技術）本発明方法により得られるヒダントイン誘導体（式中Ｘ
及びＹは同−又はそれぞれ異なっていて水素、ハロゲン
又はアルキル基を意味し、Ｒ１及びＲ２は同−又はそれ
ぞれ異なっていて水素若しくは炭素数１−４のアルキル
基を意味する）にて示される。

上記のヒダントイン誘導体は本発明者等により開発され
たものであり　（特願昭６１−１９９９２４号明細書参
照）、アルドース還元酵素阻害活性を有しており、従っ
て難治疾患である糖尿病合併症の治療に有効なものと期
待されている。上記の特願昭６１−１９９９２４号明細
書に記載の方法によれば、このヒダントイン誘導体の合
成ルートは下記の通り（式中Ｙ、　Ｒ１及びＲ２は前記
の意味を有し、２はＹと同−又は異なっていて水素、ハ
ロゲン又はアルキル基を意味し、Ｍはアルカリ金属原子
を意味する）特願昭６１−１９９９２４号明細書に開示されている上
記の合成ルートにおいて、出発原料として用いられてい
る化合物ＩＩ’はラセミ体であり、この方法によれば該
ラセミ体（ＩＩ’）にアルカリ金属シアン化物及び炭酸
アンモニウムを作用させてスピロ［４Ｂ−１−ベンゾピ
ラン−４，４−イミダゾリジン］−２−カルボン酸誘導
体（ＩＩＩ’）になしている。

この誘導体（ＩＩＩ’）は分子内に２個の不斉炭素原子
を有しており、従って２種のジアステレオマ一体及びそ
れらの各鏡像体の計４種の立体異性体が存在することに
なる。しかしながら、これらの生成比は同一ではなく、
上記の反応では一方のジアステレオマ一体が優先的に生
成され、その生成比は５対１乃至１０対ｌとなる。この
場合に優先的に得られるジアステレオマ一体（ＩＩＩ’
−ａ）は再結晶等の簡易な操作により容易に単離するこ
とができ、一方非優先生成異性体であるジアステレオマ
一体（ＩＩＩ’−ｂ）は再結晶母液から得ることができ
る。このようにして得られたジアステレオマ一体１１１
’−ａ又はＩＩＩ’−ｂは、縮合剤の存在下にアミン類
と反応させることにより、対応するアミド誘導体（Ｖ−
ａ又はＶ−ｂ）に変することができる。得られるアミド
誘導体は共にラセミ体であり、これらは光学活性アルカ
ロイド　（例えばキニンメトヒドロキシド、シンコニン
メトヒドロキシド等）を用いて光学分割することにより
、所望の光学活性ヒダントイン誘導体くＩ゛）に導かれ
ている。

（発明が解決しようとする問題点及び発明の目的）上記の特願昭６１−１９９９２４号明細書に記載のヒダ
ントイン誘導体合成方法は、カルボン酸体（ＩＩＩ’−
ａ又はＩＩＩ’−ｂ）をアミン類と縮合反応させてアミ
ド誘導体（Ｖ−ａ又はｖ−ｂ）になすために四塩化珪素
を用いる点及び上記のカルボン酸体及びアミド誘導体が
共にラセミ体であり、光学活性体を得るために分割剤と
して光学活性アルカロイドを必要としている点に問題を
有している。何故ならば、四塩化珪素は分解し易く且つ
取り扱いが困難であり、然かも反応に際して酸化珪素が
生成するので、これを反応系から除去せねばならないか
らであり、又一方分割剤と用いる光学活性アルカロイド
は一最に高価であり且つ分割収率も比較的低く（１０−
２０％）、従って製造コストの上昇を免れ得ないからで
ある。

従って、本発明の目的は、有用な薬理活性を有している
光学活性ヒダントイン誘導体（１）を容易に且つ経済的
に製造することができ、工業的に適用可能なその製法を
提供することにある。

（問題点を解決し、目的を達成する手段及び作用）本発明によれば、上記の問題点は、一般式（式中Ｘ及び
Ｙは同−又はそれぞれ異なっていて水素、ハロゲン又は
アルキル基を意味する）にて示され且つ光学活性を有する化合物に、アルカリ金
属シアン化物及び炭酸アンモニウムを作用させ、得られ
る一般式（式中Ｘ及びＹは前記の意味を有する）にて示され且つ
光学活性を有する化合物と一般式（式中Ｒは炭素数ｉ４
のアルキル基を意味する）にて示される化合物とを触媒の存在下に反応させ、得ら
れる一般式（式中Ｘ、　Ｙ及びＲは前記の意味を有する）にて示さ
れ且つ光学活性を有する化合物と一般式（式中Ｒ１及び
Ｒ２は同−又はそれぞれ異なっていて水素若しくは炭素
数１−４のアルキル基を意味する）にて示される化合物とを反応させることを特徴とする、
一般式（式中Ｘ、Ｙ、　Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有する）にて示され且つ光学活性を有するヒダントイン誘導体又
は薬学的に受容し得るそのカチオン塩の製法により解決
されると共に、上記の目的が達成される。

即ち、本発明方法においては、光学活性体（ＩＩ）から
出発して光学活性なカルボン酸体（ＩＩＩ）になすが、
この場合に特願昭６１−１９９９２４号に係る発明にお
けると同様に、一方のジアステレオマーが優先的に生成
し、そのアミド化に際してエステル体（ｍを経由するた
めに収率の向上がもたらされ、又生成物がすべて光学活
性体であるために光学分割の必要店がなくなるのである
。

尚、出発物質としての光学活性体（ＩＩ）は特願昭６２
−８４５７７号明細書に記載の方法により容易に且つ高
収率を以て合成することができるので、本発明方法は原
料入手の面においても問題を有していない。

次に、本発明方法における各工程について若干具体的に
説明する。

１土工監この工程において、（＋）体又は（−）体の原料（ＩＩ
）を用いることにより、一般式（ＩＩＩ）にて示される
４種の立体異性体を合成することができる。即ち、（＋
）体の原料（ＩＩ）を用いれば、２種の立体異性体（ジ
アステレオマー）の混合物が合成され、この場合に、一
方の異性体が優先的に生成し、他方の異性体との生成比
は５対ｌ乃至ｌＯＯ１２なる。優先的に生成する右旋性
異性体（ＩＩＩ−ａ）は簡単な操作、例えば再結晶操作
により単離することができ、収率は６０％以上である。

一方、非優先的に生成する異性体くマイナー成分の異性
体）である右旋性異性体（ＩＩＩ−１１）は、上記の再
結晶母液から単離することができる。尚、（−）体の原
料（ＩＩ）を用いれば、上記と同様にして、優先的に生
成する左旋性異性体（Ｉｌｉｃ）とマイナー成分の左旋
性異性体（ＩＩＩ−ｄ）とが合成される。

この工程において用いられるアルカリ金属シアン化物と
してはシアン化ナトリウム、シアン化カリウム等を例示
することができる０反応は、溶媒の存在下に５０−１５
０℃で約４時間乃至２日間実施される。溶媒としてはメ
タノール、エタノール、プロパツール等の低級アルコー
ル類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の環式エーテ
ル類、エチレングリコール、トリエチレングリコール等
のアルキレングリコール類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ、Ｎ−ジエチルホルムアミド等のＮ、Ｎ−ジア
ルキルアミド類、アセチルアミド等の低級アルキルアミ
ド類、水又はこれらの混合溶媒を用いることができる。

光学活性体（ＩＩ）と、金属シアン化物と、炭酸アンモ
ニウムとの混合比（モル比）は１．０　：　１．２＝２
，５乃至１：３：８種度が適当である０反応完了後に水
溶液（水辺外の溶媒が用いられた場合には、反応混合物
を水にて稀釈することにより調製）を酸性化すれば、ジ
アステレオマー混合物が得られる。このジアステレオマ
ー混合物に関して、再結晶操作を施すことにより優先生
成異性体が単一成分く選択された原料に依存してＩＩＩ
−ａ又はＩＩＩ−ｃ）として得られ、又この優先生成異
性体を濾取した濾液（母液）から非優先生成異性体（Ｉ
ＩＩ−ｂ又はＩＩＩ−ｄ）が得られる。この場合におけ
る優先異性体と非優先異性体との生成比は、既述のよう
に、５：１乃至１０：ｌであり、優先異性体の収率は６
０％以上となる。

尚、ここで得られた光学活性体（ＩＩＩ−ａ）から光学
活性なエステル誘導体（ＩＶ−ａ）を経て合成されな右
旋性のアミド誘導体（Ｉ−ａ）が最も高いアルドース還
元酵素阻害活性を有しており、従ってそ原料として（＋
）体のＩＩ及びＩＩＩ−ａは極めて重要である。

基」≦１１本工程においては、第１工程で得られた光学活性体（Ｉ
Ｉ）のエステル化が行われる。触媒としては酸類、例え
ば硫酸、塩酸などの鉱酸、芳香族スルホン酸等の有機酸
、三弗化硼素エーテラート等のルイス酸を例示すること
ができる。溶媒とし　　　゛ては、エステル化に際して
用いられるアルコール類であることができ、炭素数１−
４のアルコールが適当である０反応温度及び反応時間に
格別の制限はないが、溶媒の還流温度及び２−２４時間
に設定するのが好ましい、尚、本工程における所望物質
の収率は良好であり、９０％以上となるが、更に、反応
系にベンゼン又はトルエンを添加し、生成する水を共沸
蒸留により系外に除去しながら反応を行うことにより収
率の向上をもたらすことができる。

剃」≦［１本工程においては、第２工程で得られた光学活性体（Ｉ
ＩＩ）のアミド化が行われる。このアミド化反応は溶゛
媒の存在下に実施され、該溶媒としてはメタノール、エ
タノール、ｎ−プロパツール等の低級アルコール類、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等の環式エーテル頚、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチルホルム
アミド等のＮ、Ｎ−ジアルキルアミド類、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアセトアミド等の低級アルキルアミド類、水又はこ
れらの混合物を用いることができる。必要であれば、触
媒として塩化アンモニウム、ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムアミド、ブチルリチウム、水素化ナトリウム等
を用いることもできる０反応は０−１００℃の間の温度
で行われ、所要時間は２時間乃至２日間である。殊に、
反応関与体として低級アミン類が採択される場合には、
メタノールを溶媒とし、触媒を用いず、室温下で反応を
実施するのが好ましく、この場合には９０％以上の収率
で光学活性を有する目的物質（アミド誘導体■）を得る
ことができる。

（実施例）次に、実施例により本発明を更に詳細に説明する。

シアン化カリウム４３４ｇ　（０，６７ｍｏｌ）及び炭
酸アンモニウム１９１ｇ　（’２．０ｍｏｌ）を水５０
０ｍ１に溶解させ、この溶液にｄ−６−フルオロ−３，
４−ジしドロー４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−
２−カルボン酸７０．０ｇ　（Ｏｊ３ｍｏｌ）を添加し
、６５−７０℃において２４時間攪拌した後に、更に９
０℃において１暁闇攪拌し、次いで放冷した。

反応混合物に氷水５００ｍ１を添加し、これに濃塩酸を
滴下して！１４１をＩｃ′−調整しな、析出した結晶を
濾取することにより　６−フルオロ−２，３−ジヒドロ
−２′、５°−ジオキソ−スピロ［４Ｈ−１−ベンゾビ
ラン−４，４゛−イミダゾリジン］−２−カルボン酸の
ジアステレオマー混合物（５：　１）を９０．３ｇ得た
。

この結晶を水から再結晶させた処、所望の優先生成体（
ＩＩＩ−ａ）が５７．９ｇ　（６２，７％）得られた。

一方、母液を処理した処、そのジアステレオマー体（Ｉ
ＩＩ−ｂ）が得られた。

用ユ融点＝１４６℃ ＩＲスペクトル（νご六）　ｃｍ−’　：３３３６、１
７８７．１７３５．１７１６Ｍａｓｓスペクトル（’Ｅ
ｌ／ＤＩ）　ｍ／ｚ　：２８０　（Ｍ＋）、　２６２．
１６４ ’）ｌ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐ■
：２．１６．２．５８　　（２１，ｎ＋）５．２７．　
　　　（ＩＨ，ｄｄ）６．９０−７．５０　　（３Ｈ，ｍ）８．４７　　　　　（１Ｂ、　ｂｒ）１１．０８　　　　　　　　（ＩＨ，ｂｒ）［ａ　］　
　：　＋　１９４’　（ｃ　：１．０．メタノール）りＵ計上融点＝２１５℃ ＩＲスペクトル（４負）　ｃｍ−′：３３１θ、　　１７６２．　１７２６Ｍａｓｓスペクトル（Ｅｌ／ＤＩ）　ｍ／ｚ　：２８０
　（Ｍ寸）、　　２３６．　１６４ＩトＮＭＲスペクト
ル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ　：２．３３，２．４５
　　　（２Ｈ，ｍ）４．７２　　　　　　　　（１）１
．　　ｄｄ）６．７０　−　７．５０　　（３Ｈ，ｍ）
１１．９５　　　　　　　　＜１）１．　　ｂｒ）１１
．２２　　　　　　　　（’ＩＩ（、ｂｒ）２ｇ［α］　　：＋１４４°（ｃ　：１．０．メタノール）
ン一し　マー　　１１１−ｄ実施例１に記載の方法と同様にして、但し１−６−フル
オロ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２ト１−ベンゾ
ピラン−２−カルボン酸（２５０ｇ、　１．１９ｍｏｌ
）を出発原料として用いることにより所望の優先生成体
（ＩＩＩ−ｃ）を２０２ｇ得た（収率：　６０．７％）
、又、母液を処理することにより、そのジアステレオマ
一体（ＩＩＩ−ｄ）を得た。

用ユ融点：１４５℃ ＩＲスペクトル（ν”’　）　ｃｍ−／　：ＩａＸ３３３８、１７８７．１７３５．１７１６Ｍａｓｓスペ
クトル（Ｅｌ／ＤＩ）　ｍ／ｚ　：２８０　（Ｍ”）、
　２６２．１６４ ’ＩＩ−ＮＭＲスペクトル（ｐＭｓｏ−ｄａ）δｐｐｍ
　：２．１６，２．５８　　（２Ｈ，ｍ）５．２５　　　　　（１８，ｄｄ）６．９０−７．５０　　（３Ｈ，ｍ）８．４５　　　　　（ＩＨ，ｂｒ）１１．０８　　　　　（１８，ｂｒ）ｔα＋；　：　−１９３’″（ｅ　＝　１．０．メタノ
ール）Ｕ上値融点：２１４℃ ！Ｒスペクトル　（−ば’ｙ）　ａｍ−’　：３３１０
．１７６２．１７２？Ｍａｓｓスペクトル（Ｅｌ／ＤＩ）　ｍ／ｚ　：２８０
　（Ｍ”）、　　２３６．　１６４’Ｈ−ＮＭＲスペク
トル（ＤＭＳＯ−ｄ６）　ｌｊ　ｐｐｍ　：２．３３，
２．４５　　　（２Ｈ，ｍ）４．７５　　　　　　　（
ＩＨ，ｄｄ）６．７０　−　７．５０　　（３Ｈ，ｍ）
８．９５　　　　　　　（ＩＨ，ｂｒ）１１．２２　　
　　　　　（ＩＨ，ｂｒ）［α］：’　：　−１４３＠
（ｃ　＝１．０．メタノール）実施例１に記載の方法に
より得られたｄ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２
°、５°−ジオキソ−スピロ１４トｌ−ベンゾピラン−
４，４゛−イミダゾリジン１−２−カルボン酸（ＩＩＩ
−ａ）　３５．Ｏｇ　（０，１２５ｍｏｌ）をメタノー
ル１５００＋＋＋Ｉに溶解させ、この溶液にＶｉＬ酸３
０．０ｍｌ　（０，５５２ｍｏｌ）を徐々に滴下した後
に、１．５時間還流させた。

一夜放冷した後に、析出した結晶を濾取して所望化合物
を３３．６ｇ　（９１，６％）得な。

融点＝３４０℃（分解）ＩＲスペクトル（νシに）　ＣＩ−／　：３３５０、３
２８０．１７９０．１７４０Ｍａｓｓスペクトル（Ｅｌ
／ＤＩ）　ｍ／ｚ　：２９４　　（Ｍ十）、　　２６２ ’Ｈ−ＮＭＲスヘ’）　）ル（ＤＭＳＯ−ｄａ）　δｐ
ｐｍ　：１．９２−２．８５　　＜２Ｈ，ｍ）３．８１　　　　　（３Ｈ，ｓ）５．４０　　　　　（ＩＨ，ｄｄ）６．９０−７．４０　（３Ｈ，ｍ）８．５０　　　　　（ＩＨ，ｂｒ）１１．１２　　　　　（ｂｒ）［ａ　］；　：　”＋　１８６°（ｃ　＝　１．０．　
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド）夾ＪＪＬＬ実施例１に記載の方法により得られたｄ−６−フルオロ
−２，３−ジヒドロ−２°、５−ジオキソ−スピロ［４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４−イミダゾリジン１−２
−カルボン酸（ＩＩＩ−ａ）（５，０ｇ、　０．０５６
ｍｏｌ）と、ｎ−プロピルアルコール（２Ｏｎ＋Ｉ、　
０．２６８ｍｏｌ）と、ベンゼン（５＋＋＋１．０．０
５６ｍｏｌ）と、濃硫酸（０，１２５ｍ１゜２．３５＋
ａ＋＋＋ｏｌ）との混合物を５．０時間還流させたく反
応容器にＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ　ｔｒａｐを取り付けて
、生成する水を系外に除去しながら反応を継続させた）
。

反応溶液を濃縮して半量になし、この濃縮液に酢酸エチ
ル１００１及び５％−炭酸水素ナトリウム水溶液５０１
を添加して酢酸エチル抽出を行った。酢酸エチル層を、
無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、次いで溶媒を留去
させ、得られた残渣に水５０１を添加して１時間攪拌し
、析出した結晶を濾取し、乾燥させて所望化合物を５．
６０ｇ（９７，１％）得た。

融点：　１９？　−２００℃ ３３４０、３２６５．１７８１１７５０．１７２０Ｍａ
ｓｓスペクトル（Ｅｌ／ＤＩ）　ｍ／ｚ　：３２２　（
Ｍ＋）、　１９２ ’トＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−４６）δｐｐｍ　：
０．９２　　　　　（３Ｈ，ｔ）１．６８　　　　　（２Ｈ，５ｅｘｌｅｔ）２．２１，
２．６３　　（２Ｈ，ｍ）４．２０　　　　　（２Ｌ　ｔ）５ｊ８　　　　　（ＩＨ，ｄｄ）６．９０−７．５０　　（３Ｈ，ｍ）８．４８　　　　　（ＩＨ，５）１１．１０　　　　　（ＩＨ，ｓ）２ど［α］：＋１６５°（ｃ　＝　１．０．メタノ−１し）
元素分析（Ｃ１ｓＨｔｓＦＮ２０ｓ）計算：　Ｃ，５５，９θ；　Ｈ，４，６９，Ｎ、８．６
９実測：　Ｃ，５５，９１；　ｎ、　４．６６；　Ｎ、
　８．８８実施例４に記載の方法と同様にして、但し実
施例２に記載の方法により得られた１−６−フルオロ−
２，３−ジヒドロ−２′、５−ジオキソ−スピロ−［４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４°−イミダゾリジン］−
２−力ルボン酸（ＩＩＩ−ｃ）　（５，０ｇ、　ｌａｍ
ｍｏｌ）を出発原料として用゛いることにより、所望化
合物を５．７ｇ　（定量的）得た。

融点：　１９９−２０１”ＣＩＲスペクトル（νＷ？’、）　ｃ＋ａ−’　：３３４
２、３２６２．１７８８．１７４９．１７１８Ｍａｓｓ
スペクトル（Ｅｌ／ＤＩ）　ｍ／ｚ　：３２２　　（Ｍ
十）、　　１９２１）１−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄａ）δｐｐｍ
　：０．９２　　　　　　　　（３Ｈ，ｔ）１．６８　
　　　　　　（２Ｈ，５ｅｘｌｅｔ）２．２１，２．６
３　　　（２Ｈ，ｍ）４．２０　　　　　　　（２８，
ｔ）５．３８　　　　　　　（１）１．ｄｄ）６．９０　−
　７．５０　　（３１，ｍ）８．５０　　　　　　　（
ＩＨ，ｂｒｓ）１１．１０　　　　　　　　（ＩＨ，ｂ
ｒｓ）［α］ニー１６３°（ｃ　：１．０．メタノール
）元素分析（Ｃ１５Ｈ１５ＦＮ２０５）計算：　Ｃ，５５，９０，Ｈ，４，６９；　Ｎ、　８．
６９実測：　Ｃ，５５，９８；　Ｈ，４，７９：　Ｎ、
　８．６７実施例４に記載の方法と同様にして、但し実
施例１に記載の方藻により得られたｄ−６−フルオロ−
２，３−ジヒドロ−２゛、５−ジオキソ−スピロ−［４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４°−イミダゾリジン１−
２−カルボン酸（ＩＩＩ−ｂ）　（５，０ｇ、　ｌａｍ
ｍｏｌ）を出発原料として用いることにより、所望化合
物を５．７ｇ　（定量的）得た。

融点：　１６３−１６４℃ ＩＲスペクトル（シメβ’　）　ｃｔｔｉ−１：声ＡＫ３３００、１７８５．１７４２．１７１７Ｍａｓｓスペ
クトル（ＥＩ／ＤＩ）　ｍ／ｚ　：３２２　　（Ｍ士）
、　　１９２ ’トＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−４６）δｐｐｍ　：
０．９２　　　　　（３Ｈ，ｔ）１．６８　　　　　（２Ｈ，５ｅｘｌｅｔ）２．６１−
２．８０　　（’２Ｈ，ｍ）４．２０　　　　　（２Ｌ
　ｔ）４．７３−５．１１　　（ｉｌｌ、　ｕ＋）６．８７−
７．５０　０）Ｉ、　ａ）８．９３　　　　　（１８，ｂｒ）１１．２２　　　　　（ＩＨ，ｂｒ）元素分析（Ｃ１５Ｈ１５ＦＮ２０５）計算：　Ｃ，５５，９０，Ｈ，４，６９；　Ｎ、　１１
．６９実測：　Ｃ，５５，８Ｑ；　Ｉ（、４，もＩｔ、
　Ｎ、　１１．７２実施例４に記載の方法と同様にして
、但し実施例２に記載の方法により得られた１−６−フ
ルオ°ロー２．３−ジヒドロ−２°、５°−ジオキソ−
スピロ−ｔ４）１−１−ベンゾビラン−４，４゛−イミ
ダゾリジン］−２−カルボン酸＜ＩＩＩ−ｄ）　（５，
０ｇ、　１８ｍｍｏｌ）を出発原料として用いることに
より、所望化合物を５．７ｇ　（定量的）得た。

融点：　１６３−１６４℃ ＩＲスペクトル＜、ｋｌど）　ｃ＠−’　：勿ＡＸ３２９８、１７８３．１７４０．１７１６Ｍａｓｓスペ
クトル（Ｅｌ／ＤＩ）　ｍ／ｚ　：３２２　　（Ｍ”）
、　　１９２ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ　
：０．９２　　　　　　　（３■、１）１．６８　　　　　　　（２Ｈ，５ｅｘｌｅｔ）２．１
６　−　２．８０　　（２Ｈ，ｍ）４．２０　　　　　
　　（２Ｈ，ｔ）４．７３　−　５．１１　　（ＩＨ，ｍ）６．８７　’
−７，５０＜３Ｈ，ｍ）８．９３　　　　　　　（ＩＨ，ｂｒ）１１．２２　　
　　　　　（ＩＨ，ｂｒ）［αｌ”　：　−１１１”　
（ｃ　：１．０．メタノール）元素分析（Ｃ１５Ｈ１５
ＦＮ２０５）計算：　Ｃ，５５，９０，Ｈ，４，６９，Ｎ、　８．６
９実測：　Ｃ，５５，８７；　Ｈ，４，６７：　Ｎ、　
８゜７２ａ）実施例４に記載の方法により得られたｄ−
６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２’、５’−ジオキ
ソ−スピロ−［４Ｂ−１−ベンゾビラン−４，４′−イ
ミダゾリジン１−２−カルボン酸ｎ−プロピルエステル
（ＩＶ−ａ−２）（１，０ｇ、　３．１ｍ＋ａｏｌ）を
５．０ｍｌのメタノールに懸濁させ、この懸濁液に２４
℃以下の温度において過剰量のアンモニアガスを導入し
た。反応混合物を２１１ｊ　−２４°Ｃにおいて４時間
攪拌し、次いで溶媒を留去させた。得られた残渣に水１
０１を添加して１時間攪拌し、次いで６Ｎ−塩酸水溶液
を添加して酸性化し、生成した結晶を濾取し、乾燥させ
て所望化合物を８００ｍｇ　（９０，０％）得な。

融点：　２９０−２９１”Ｃ（分解）ＩＲスペクトル（νにＩど）　ｃｍ−’　：り−Ｘ３５０４、３３８８．１７７８．１７２７．１６８４Ｍ
ａｓｓスペクトル（’Ｅｌ／ＤＩ）　ｍ／ｚ　：２７９
　　（Ｍ十）、　　１９２ＩＨ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄａ）δｐｐｍ　
：２．０９，２．５１　　（２Ｈ，ｍ）５．１３　　　　　（ＩＩＩ、　ｄｄ）６．９０−７．
４０　　（３Ｈ，ｍ）７．６０．７．８３　　（２８，ｂｒ）８．４７　　　
　　　　（ＩＨ，ｂｒ）１１．０５　　　　　　　　（
ＩＨ，ｂｒ）［＋２　］”　：　十１６７°（ｃ　＝　
１．０．メタノール）り元素分析（Ｃ１２）１１０ＦＮ３０４）計算：　Ｃ，５
１，６２；　１１．３．６１；　Ｎ、　１５．０５実測
：　Ｃ，５１，７３；　Ｈ，３，５１：　Ｎ、　１４．
９９ｂ）上記のａ）項に記載の方法と同様にして、但し
実施例３に記載の方法により得られたｄ−６−フルオロ
−２，３−ジヒドロ−２′、５−ジオキソ−スピロ−［
４８−１−ベンゾビラン−４，４′−イミダゾリジン１
−２−カルボン酸メチルエステル（ＩＶ−ａ−１）（３
０，０ｇ、　０．１Ｇ２ａ＋ｏｌ）を出発原料として用
いることにより所望化合物を２０．７ｇ　（７２，６％
）得た。この化合物の物性値は上記のａ）項に記載の値
と合致した。

実施例♂ａに記載の方法と同様にして、但し実施例５に
記載の方法により得られた　！−６−フルオロー２．３
−ジヒドロ−２゛、５−ジオキソ−スピロ−［４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４，４゛−イミダゾリジン１−２−カ
ルボン酸ｎ−プロピルエステル（ＩＶ−ｃ）　、（１，
０ｇ。

３．１ｍｍｏｌ）を出発原料として用いることにより所
望化合物を８６５ｍｇ　（定量的）得た。

融点：　２９０−２９３℃（分解）ｒＲスペクトル（νに！ｌｒ　）　ｃｍ−ｔ　。

ａＸ３５Ｇ４．３３９０．１７７９．１７２８．１６８４Ｍ
ａｓｓスペクトル（ＥＩ／ＤＩ）　ｍ／ｚ　：２７９　
（Ｍ”）、　　１９２ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄａ）δｐｐｍ　
：２．１１，２．５３　　（２８，ｍ）５、’１５　　　　　（１）！、　ｄｄ）６．９６−７
．５（１（３Ｌ　ｍ）？、６３．７．８６　　（２Ｈ，ｂｒ）８．５３　　　
　　（ＩＨ，ｂｒ）１１．０５　　　　　（ＩＨ，ｂｒ）［αビ’　：　−１６９°（ｃ　：１．０．メタノール
）□訃− しに− 元素分析（Ｃ１２Ｈ１０ＦＮ３０４）計算：　Ｃ，５１，６２；　Ｈ，３，６１；　Ｎ、　１
５．０５実測：　Ｃ，５１，６９，Ｈ，３，５２；　Ｎ
、　１４．９９実施例８ａに記載の方法と同様にして、
但し実施例６に記載の方法により得られたｄ−６−フル
オロ−２，３−ジヒドロ−２”、５°−ジオキソ−スピ
ロ−［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４゛−イミダゾリ
ジン］−２−カルボン酸ｎ−プロピルエステル（ＩＶ−
ｂ）　（１，０ｇ。

３．１ａｍｏｌ）を出発原料゛として用いることにより
所望化合物をＨ４ｍｇ　（９４，０％）得た。

融点：　２６７−２７０℃ に１ｒＩＲスペクトル”、、ｑ、ｃ）　ｃｍ−／　。

３４９θ、　３２９４．１７６９．１７２９．１６８５
Ｍａｓｓスペクトル（ｇｌＶＤＩ）　ｍ／ｚ　：２７９
　（Ｍ”）、　２３６ ’）Ｉ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄａ）δｐｐｍ
　：１．８？　　−２，７０（２Ｈ，ｍ）４．３３　−　４．７７　　（１）１．　　ｍ）６．６
７　−　７．３０　　（３１１，ｍ）？、６５，７．８
０　　　（２Ｈ，ｂｒ）８．９８　　　　　　　（ＩＨ
，５）１０．２０　−　１１．９０　　（ＩＨ，ｂｒ）＝［α
］’ど：　＋　１１７°（ｃ　＝１．０．メタノール）
元素分析（Ｃ１２Ｈ１０ＦＮ３０４）計算：　Ｃ，５１，６２，ｉｆ、　３．６Ｉ；Ｎ、　１
５．０５実測：　Ｃ，ｓｔ、５１；ｎ、　３．４９；　
Ｎ、　１４．８７実施例８ａに記載の方法と同様にして
、但し実施例７に記載の方法により得られた１−６−フ
ルオロ−２，３−ジヒドロ−２°、５′−ジオキソ−ス
ピロ−［４）１−１−ベンゾピラン−４，４°−イミダ
ゾリジン１−２−カルボン酸ｎ−プロピルエステル（Ｉ
Ｖ−ｄ）　（１，０ｇ。

３．１ｍｍｏｌ）を出発原料として用いることにより所
望化合物を８３１ｍｇ　（９６，０Ｘ）得た。

融点：　２６７−２７０℃ ＩＲスペクトル　（、ｇｌＶ）　Ｃ，−１。

少ＡＸ３４９０、３２９４．１７６９．１７２９．１６８５Ｍ
ａｓｓスペクトル（ｇｌＶＤＩ）　ｍ／ｚ　：２７９　
（Ｍ“）、　２３６ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−４６）δｐｐｍ　
：１．８７−２．７０　　（２Ｈ，ｍ）４ｊ３−４．７７　　（ＩＨ，ｍ）６．６７−７４Ｏ（３１１，ｎ＋）？、６５．７．８０　　（２Ｈ，ｂｒ）８．９８　　　
　　（ＩＨ，５）１０．２０−１１．９０　（１１，ｂｒ）［α１′≦：
　−１１９°（ｃ　＝１．０．メタノール）り元素分析（ＣｘｚＨｔｏＦＮｓ０４）計算：　Ｃ，５１，６２，Ｈ，３，６１；　Ｎ、　１５
．０５実測：　Ｃ，５１，３５；　Ｈ，３，５１；　Ｎ
、　１４．９９（発明の効果）本発明方法においては、特願昭６２−８４５７７号明細
書に記載の方法により容易に且つ高収率にて合成するこ
とのできる光学活性体（ＩＩ）から出発し、この化合物
をヒダントイン化しくカルボン酸体ＩＩＩ）、エステル
体（ＩＶ）を経由させることに。

より、光学活性を有する所望のアミド体（１）に導く結
果、特願昭６１−１９９９２４号明細書に記載の合成法
と比較して、収率が向上すると共に、不安定な試薬や高
価な光学分割剤の必要性を廃することができる。

尚、本発明方法により得られるヒダントイン誘導体＜１
）の内でアルドース還元酵素阻害活性が最も強く、従っ
て難治性の糖尿病合併症治療剤として特に有望な化合物
は、現在の処ｄ−６−フルオロー２．３−ジヒドロ−２
°、５°−ジオキソ−スピロ［４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４，４゛−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド（
１−ａ）であるが、本発明はその合成法として最適であ
り、その工業的生産を可能にするものである。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中Ｘ及びＹは同一又はそれぞれ異なっていて水素、
ハロゲン又はアルキル基を意味する）にて示され且つ光学活性を有する化合物に、アルカリ金
属シアン化物及び炭酸アンモニウムを作用させ、得られ
る一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中Ｘ及びＹは前記の意味を有する）にて示され且つ光学活性を有する化合物と一般式ＨＯＲ（式中Ｒは炭素数１−４のアルキル基を意味する）にて示される化合物とを触媒の存在下に反応させ、得ら
れる一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中Ｘ、Ｙ及びＲは前記の意味を有する）にて示され
且つ光学活性を有する化合物と一般式▲数式、化学式、
表等があります▼ （式中Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又はそれぞれ異なってい
て水素若しくは炭素数１−４のアルキル基を意味する）にて示される化合物とを反応させることを特徴とする、
一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｘ、Ｙ、Ｒ＿１及びＲ＿２は前記の意味を有する
）にて示され且つ光学活性を有するヒダントイン誘導体又
は薬学的に受容し得るそのカチオン塩の製法。