TW215088B

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Publication number: TW215088B
Application number: TW079110759A
Authority: TW
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1989-12-22
Filing date: 1990-12-21
Publication date: 1993-10-21
Also published as: FI906306A0; ATE122672T1; PT96315A; GB8929022D0; GB9025810D0; EP0434341B1; EP0434341A1; NO905378D0; PT96315B; HUT56087A; NO905378L; DE69019489T2; IE904391A1; HU207511B; CA2032743A1; IL96609A0; ZW19290A1; ZA909852B; DK0434341T3; AU641960B2

Description

215088 A6 B6 五、發明説明（1 經濟部中央橾準局印裝發—明背景 ._ 本發眠係W於新顧二哄衍生物及，更特定言之，新穎環胺基嘧啶衍生物其對心臟血管系统具有利的作用，含如此一種衍生物作為有效成分之蕖物组合物，及該衍生物之製造方法及醫蕖用途。雖然已知有很多化合物對心臓血管系统具B蕖上有用的作用，但到目俞為止尚沒有令人_滿意的稱劑其在溫血動物諸如人/宁、Μ有益· _選擇性及醫藥上有用的方式調節賣房结之作此藥劑可用於治療與不逋當的心跳增加«連之心臓疾病而對其他血動力參數諸如血壓或心鎗出量具最小響。本發明之目的是提供如此的一種蕖麵。嘧啶衍生物已受人研究以尋求新穎第理學上的有效藥爾。例如已經描述具有強心性質之一系列胺基嘧啶衍生物（美國專利4,725,600 。已經描述多種4-胺基嘧啶Μ其具有可能用作抗真菌及抗细菌因子（美國專利4· 339.453 ) ，及用作殺維虫麵（美國專利658,205 > 。也有報告稱雙 -嘧啶化合物具有殺维虫效力（美國専利1,020,306及 8-15,833 )及也有報告稱雙季鹽其包括一届嘧啶基可用作抗腫酒劑（Atwell 等· J. Med, Chem. Vol 22，No, 2, 1979, 134)。本發明是基於以下所述之式I之一新穎系列之胺基嘧啶衍生物之出乎預期及有益的寶房结調節作用。詳细說明 - 本發明提供一棰式I (在此之後發表，連同其他化學式以羅馬字出現）之胺基嘧啶衍生物在其中R1是（1-10C)烷 {請先閱ίί背面之注意事項再填寫本頁) •装. .訂. •線· 甲 4(210X 297 父沒） -5- 五、發明說明（2 A6 B6 經濟部搮翠局印基，（3-8C)環烷基，（3-&C)環垸-(l-.4Cr·烷碁，苯基或笨 (1-4C)焼基，後兩考之苯基選擇性含一或多倨取代基獨立選自鹵，（1-4C)烷基，（3-6C)烯基* (1-4C)烷氧基，氰基，三氟甲基，硝基•胺基，羥基（1-4C)烷胺基，多達6 個碳原子之二烷胺基，（1-4C)烷疏基*. (1-4C)烷亞磺醣基，（1-4C)烷磺皤基荩（1-4〇亞烷二氧基；R2是氳’ (1-4C)烷基.胺基或（1-4C)烷胺基；1?8是（1-4C)烷基，睽基或（1-4C)烷胺基、Q是式I之一個基團，在此情祝R3及 R4獨立是氫，（1-4C)烷基，苯基或苯甲基，後兩者之苯基選擇性含一或兩個取代基選自（1-4C)烷基，（1-4C)烷氣基及鹵；R5是氬，（1-4C)烷基或（2-4C)烯基；A及B獨立是乙烯或三亞甲基；Z是A及B間一涸直接鍵或一届氧基，疏基，羰基，亞甲基，亞乙二氧亞甲基，亞乙基，或異亞丙基連接，或Z是此式=Ν· Μ之一個基團在其中Η是氫，（1-6C)垸基，苯基或苯甲基，後兩者之苯_基選惲性含一或兩儷取代基選自（1-4C)烷基，（1-4C)烷氧基及鹵；或 Q代表一儷绝和9-10原子雙環胺基團，其是未取代的或荖由一或兩届取代基取代，瑄些取代基是選自（1-4C)烷基 ,苯基或苯甲基後兩者之苯基選擇性含一或兩涸取代基選自（1-4C)烷基，U-4C)烷氧基及鹵；及Y -i —個生理上可接受的陰離子。請了解當卩2及！^是胺基或烷胺基阵，本發明之胺基衍生物可KK對式I中所描述者之另一互變異媾形態’或以一或多種可能的互變異構形態存在。也請了解視取代基之性 ί請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) .装. •訂· ，線· 千 4(210X297公发） -6- 五、發明說明（3 ) A6 B6 經濟部中央橾準局印裂質，本發明之化合物可W含一個掌性中心—及可Μ Μ旋光或外消旋形_態存在及'分離。本發明包括一種式I之化合物之任何互變異嫌，旋光或外消旋形態其具有上述之有利的藥理效果。式I之化合物是季《及在一些情況下，例如，當R2或 Re是胺基或烷胺基時，可以例如藉Μ —種氳氧季銨（及特 • - . . 別是一種Κ巨墊多孔性樹脂肜態」處理分別轉化為式I a lb之對懕中性自_由態驗，在其中R7是氫或（1-4C)搞基，或轉化為其互變異構形態視卩2或Re之性質而定。式I之化合物之中性自由態驗，諸如那些式la或lb者，是包括作為本發明之另一特黏及可Μ便捷再轉化為式I之季邇形態*例如藉Κ式Η.Υ之缠當的酸處理。用於此處之9-或10-原子雙環胺基團此詞意指一僩雙環胺基團其是完全飽和及其是經由氮連接至嘧啶基。當R1是烷基例如（1-6C)烷基時，其特殊值.是甲基，乙基，丙基或丁基*在這些值中Μ申基及乙基為較佳。當R2是環烷基時，其特殊值是例如，環戊基•環己基或 _庚基。當U2，R3，R4，[^或^是烷基時，其特殊值是，例如，甲基或乙基。Rs之較佳值是，例如，S。當飽和偁氮碳變瓖基團（如以上所界定）之取代基是烷基時·其特殊值包括，例如，甲基莰乙基。當1?5是烯基時，其持殊值是，洌如，丙烯基，丁 - 2-烯基或2-甲-2-丙烯基。 (請先閱磧背面之注意事項再填寫本頁> -装· .打· •綠· 甲 4(210X297 公沒） -7- 21¾088 A6 ___ B6_ 五、發明說明（4 ) . > ' . t 當R 1是環烷烷基時，其-特殊值是環丙甲基_，環戊甲基，環己甲華或2-(環·己基）乙基。當R1是苯烷基時，其特殊值是苯甲基，1-苯基乙基或 2-苯基乙基，這些基之任何其一可Μ選擇性如K上所述经取代。當！?2或1?0是烷胺華時•其特殊值是•例如•甲胺基*乙胺基，丙胺基或丁胺基。當Μ是烷基時•其特殊值是，例如甲基，乙基，丙基或丁基。Μ之較佳值是，例如，甲基或笨基。基圄- Α.Ζ.Β-之特殊值包括，例如，四亞甲基，亞乙氧亞乙基〔-CH2CH2.O.CH2CH2-〕，亞乙氧三亞甲基C -CH2CH2.O.CH2CH2CH2-〕亞乙硫亞乙基〔 -ch2ch2.s.ch2ch2-〕，五亞甲基，六亞甲基，亞乙羰亞乙基〔-CH2CH2.CO.CU2CH2-〕 ·亞乙（亞乙二氧亞甲）亞乙基及此式-CH2CH2.NR.CH2CH2-及 -CH2CH2.NR.CH2CH2CH2-之基_在其中R是甲基，乙基，丙基，丁基或苯基•後者選擇性含一画如Μ上為Μ所界定 (請先聞讀背面之注意事项再填寫本頁) •装· .訂· 經濟部中央揉準局印製氫上S如及是以基是性 R3® 如代涸擇基一性取一選代或擇之或基取，選上，笨之基-基值基之上甲苯之甲者值或之述是兩之氫者上靜後述是後何者ί 上都ί任兩基何者基之，甲任兩甲 I 如苯之，苯 Β 列或，如或叾-基 β例基-Α拮笨。 Ζ , 苯在包，丨 -Α括，。1基代在包基 }佳甲取。值甲代較是經基殊是取之個述代持個經R4一所取之一述及另上 iiR4另所R3及 Μ •终， -8- 甲 4(210Χ 297公沒） A6 B6 五、發明説明（5 i 當Q代表一涸飽和9-或10-原子雙環睽：基團時，其特殊值包括，例如*全_氫吲哚基，全氫喹啉基及全氫異喹啉基 (未經取代或经取代如Μ上所界定）。可Μ存在於Μ上所界定之R1，R3，R4或Μ中之苯基上之選擇性取代基之持殊值包括，例如：. 就鹵而言•氟，氯及漠；就烷基而言，申基及2基； _ 就烯基而言，丙插基；就烷氧基而言，甲氧基及乙氧基；就烷胺基而言，甲胺基及乙胺基；就二烷胺基而言，二甲胺基及二乙胺基；就烷硫基而言，甲硫基及乙硫基；就烧亞磺醢基而言，甲亞磺醯基及乙亞碌醮基；就烷磺醢基而言，甲磺醯基及乙磺醯基；及就烯二氧基而言•亞甲二氧基及異亞丙二螞基。大體而論，當R1，R3，R4及卩含一個苯基時，其宜是未纆取代或可Μ含一或兩個取代基。 /可Μ存在於Μ上所界定之飽和9 -或10-原子雙環胺基團之取代基中之苯基之選擇性取代基之持殊值包括，例如：就鹵而言，氟，氯及溴； (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁 .装· •打· •線· 經濟部中央橾準局印裝團经基未胺是環宜雙基子苯原此 I » 10基 ί 或苯。9-個基和一氧飽含 ;乙個基基及一代乙基表取及氧代此基甲 Q ，甲，當基 , 言’代言而論取而基而個基氧體 I 烷烷大含就就其 -9- 甲 4(210X297S«) 215088

A B 五、發明説明（6 ) 經濟部中央揉準局印裝取代或可Μ含一或兩届取-代基0 - ‘ 大膀而_論，當Q玳表一届梅和9-或10-原子燮環胺基團 (如Κ上所界定）時·此雙環胺基團义是未經取代為佳。舉例說明之，通常Κ卩2及Re不是兩者均是驗性基團為佳，也即當R2是胺基或烷胺基時，Re不是胺基或烷胺基。在本發明之一儷辱賭實例中Q代表一個式I之基團（如 K上所界定）f ' 在本發明之另一_俚具fi實例中Q代表一届飽和9H0-原子雙堳胺基匪（如Μ上所界定）。在本發明之一個特殊具體賨例中，提供一棰式I之胺基嘧啶衍生物（在此Μ後發表，連同Μ羅馬數字在本申請軎中出現之其他化學式〉在其中Q是一個式Ε之基團；ri是 (1-10C)垸基，（3-8C)環烷基，（3-8C)環烷-(1-4C)烷基，苯基或苯（1-4C)垸基•後兩者之苯基選擇性含一或兩鋰取代基》立選自鹵，（1_4〇烷基，（3-6(^稀基.U-4C)烷氧基，氰基，三氟甲基，硝基；胺基，羥基，（1-4C)烷胺基，達6個碳原子之二烷胺基，（1-4C)烷硫基，（1-4C)烷埜磺醣基，（1-4C)烷磺醣基及（1-4C)烯二氧基；R2是氫， (1-4C)烷基，胺基或（1-4C)烷胺基；R3及R4獨立是氩， (1-4C)烷基或苯基，後者選擇性含一或兩涵取代基選自 (1-4C)燒基，（1-4C.)燒氧基及鹵；R5是氫，（1-4C)焼基或 (2-4C)烯基；1^是（1-4(：)烷基，胺备或（1-4C)垸胺基；A 及B獨立是乙烯或三亞甲基；Z是A及B間之一涸直接鍵，或一®氧基•硫基，羰基，亞甲基，亞乙二氧亞甲基， (請先聞讀背面之注意事項再蜞寫本页} •装· .打· •線. 甲 4 (210X297 公沒） -10- 215088 A6 B6 五、發明說明（7 ) 亞乙基，或異亞矽連接，-或I是此式= N-.飞之一画基團在其中Μ是.氫，（1 -6'4C )烷基*苯基或苯甲基，後兩者之笨基含一或兩&取代基選自（1-4C)烷基，（1-4C)烷氧基及鹵；及Y是一届生理可接受的陰雛子。 R1，R2，R3· R4· R5，Re，A，B，Z_，及 Μ 之特殊，較佳及特定值包括以±所述之相闞值。舉例說明，*團-Α·. Ζ. Β-之特殊值包括，例如•三亞甲基，亞乙氧亞乙基-〔-CH2CH2.0.CH2CH2-〕，亞乙氧三亞甲基〔-CH2CH2.0.CH2CH2CH2-]亞乙疏亞乙基〔 -CH2CH2.S.CH2CH2-〕，五亞甲基*六亞甲基•亞乙羰亞乙基〔-CH2CH2.C0.CH2CH2-〕，亞乙（亞乙二氧亞甲）亞乙基及此式-CH2CH2.HR.CH2CH2-及 -CH2CH2.NR.CH2CH2CH2-之基圏在其中R是甲基，.乙基' 丙基，丁基或苯基*後者選擇性含-個取代基如為μ在Μ 上界定。在- A.Ζ.Β-之Κ上之值之任何其一上之取代分 R3及R4之特殊值包括，例如•由者都是氬或甲基*或-届是氫另一儸是甲基或苯基（後者選擇性烴取代如Μ上所界窆）。當Q是一届式I之基圏時，其特定值具有特殊利益者包括，例如，1L-苯基六氫吡哄基，1L-(對-ί苯基）六氫吡 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} •装. •訂· •線· 經濟部中央搮準局印製啶基六 %,丙} 氳基 _ 基六胺正氧基亞3-二笨甲，乙 4-亞基亞，六啶4-基，%4 唾簽氫丨 %啉六，氫嗎基基六，甲啶基基二吡甲啶5-氫 3-吡3,六，氫，基基六基甲啶基啶2-吡甲吡，氫二氫基六3-六啶 •3,基吡基，乙氫畊基3-六 -11- 肀 4(210X297 公沒） 215088 A6 B6

五、發明説明（8 I 烛濟部中央搮準局印^ g吡啶基及對-甲基苯基_六氫吡啶基。. 當Q是一個飽和'9-或10-原子雙_胺基圃其特定值具有特殊利益者包括，例如，全氫-1 -吲晚基，全氫-1 -喹啉基，及全氫-2-異喹Ρ»基。一姐本發明之化合物其是具利益者是那些式I之化合物在其中：R1是（1-4Q)烷基（特刖是甲基或乙基），1?«»是 (1-4C)烷基（#別是申基或乙基; R2是（1-4C)烷胺基.（特別是甲胺基），Ί3是一® 5 - 7原子環脂肪胺基圑連·自吡咯啶基，嗎啉基，六fi吡啶基，苯基六fi吡哄基，《_-( 鹵苯基）六氫吡哄基，H-〔（1-4C)烷苯基〕六氫吡哄基， S_-〔（1-4C)烷氧笨基〕六氫吡畊基，及六亞甲亞胺基，這些基圃之任何其一本身可以選擇性含一或兩儷取代基獨立選自甲基，乙基，苯基及鹵苯基；及Y是一個生理可接受的陰離子。基圑Q之特定值其是具特殊利益者包括，.例如，3-甲基吡咯啶基，H-苯基六氫吡哄基·11-(對氣苯基）六氫吡哄基，六氫吡啶基，3 -甲基六氫吡啶基，4-苯基六置吡啶基 /3,3 -二甲基六氫吡啶基，嗎附基及六亞甲亞胺基。 R1或Ret -種較佳值是•例如，甲基。一姐本發明之化合物其是具特殊利益者έ括那些式IV之化合物在其中Ra是（1-4C)烷基（特別是甲基或乙基）· Rb是（1-4C)烷基（特別是甲基或乙费），RC是（1-4C)烷棊 (特別是甲基）；Q是一個5-7原子環脂肪胺基團選自吡咯啶基，嗎啉基，六氳吡阱基，苯基六氫吡啶基，JL-( (請先閲讀背面之注意事項再琪寫本頁> 甲 4(210X 297公簷） -12- 2150^ A6 B6 五、發明説明（9 ) 雉濟部中央«準局印製齒苯基）六籯吡啶基，〔.（ 1 -4C)烷苯基Ί六氫1tt 基* iL-〔（ 1 -4C)烷氧笨-氧〕六氫吡啶基，六亞甲亞胺基’這些基團之任何其·一本身可以選揮性含一-或兩届取代基®立選自甲基，乙基，苯基，苯甲基及鹵苯基；或Q是一個飽和 9-或10-原子雙環胺基團選自全氫吲哚基，全fi _ S ’ 及全氪異喹啉基，這些基團之任何其一本身可以選擇性含一或兩髑取代ί獮立選自甲基，_乙基，苯基，苯甲基及鹵笨基；及Y是一個生理可接受的陰離子。當Q是一届式I之基圏其特定值具特殊利益者包括，例如，H-苯基六氬吡哄基，IL-(對-氯苯基）六氫吡畊基，六氫％啶基，3-甲基六氫tt啶基，4-苯基六氬吡啶基* 3,3-二甲基六氫吡啶基，嗎啉基，六亞甲亞胺基，3-乙基六氫吡啶基，3,5-二甲基六氫吡啶基，3:正-丙基六氫吡啶基，2-甲基六氫吡哇基，（4,4-亞乙二氧基）六氫吡啶基及對甲基苯基六氫吡啶基。當Q是一俚艇和9-或10-原字雯環胺基围其特定值是具持殊利益者包括，例如，全氫-1-吲11朵基，全氫-1-喹啉塞·及全氫-2-異喹啉基。 Ra，Rb或Rc之較佳值是，例如，甲基。生理可接受的待殊抗衡離子Y包括，例如，鹵化物（諸如氣化物，溴化物或碘化物），疏酸鹽，瞬酸鹽，硝酸鹽，酺酸Μ，榫樣酸鼸，反丁烯二酸》，丁二酸邇，三氟乙酸鹽，硫酸甲酯化物及對-甲苯磺酸鹽。以上所界定之本發明之自由態鹼之一個較佳组群包括那 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁 .装. .訂. •線. 甲 4(210Χ 297 公沒） _13- A6B6 五、發明説明（10 i 些式IV之化合物在其中R a-’ Rb; Rc及Q有-任何以上所界定之意義' 本發明之化合物蕕附於此之實例說明，在其中描述於例 1， 2， 5， 6， 7， 8， 9. 10， 13,15.16,18,21,22， 23，24及26者是具特殊利益，及那些描述於例1· 2, 5, 8，9，10，13，15>: 23及26者是具特別利益。後者之化合物，如描述於此處或—種鹽與_一捶選擇的生理可接受的抗衡雄子之肜態，提供作為本發明之另一特點。本發明之化合物，可Μ藉已知之有機化學揉準程序，應用於製備结構上類似的化合物，例如在嘧啶化學之摞準參考資料中所述之程序獲得。攞供製造此式I之新穎化合物之此類程序作為本發明之另一特點及在Κ次之較佳方法中說明在造些方法中諸多同靨基圃有Μ上所界定之意義。 a)—種式V之胺基嘧啶與一種此式Re.L之烷化師（在其中L是一届逋當的離去基囿及Ha有與RV相同之意義除苯基，如Μ上所界定之经取代的苯塞或環烷基在外。 L之較佳值是*例如，鹵化物（特別是碘化物，溴化物或氛化物），對-甲笨《酸鹽或一《此式-0 · S02 . ORe 之基囿。此反懕通常是藉將此烷化爾與此式V之也合物於溫度例如40-120^加熱進行，及宜在一種適當的溶劑或稀釋_， {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. •打· _線_ 蛆濟部中央揉準局印裝

行子 iUI 進篇中衡醚抗甲的。丁薄換叔所交或之術喃物技晚合準氫化搮四 I 之 , 式及烷之述 0?需後二所 K 如是藉諸不捷醚團便種基M 1 去可在離其 -此，如當時例 ο Y -14- 甲 4 (210X297云辞、 21¾088 A6 B6 五、發明説明（11) 式V之起始材料之製作-，可以藉，例如-，對應的式VI之鹵-嘧哮在其中X是氛或漠與式IX之通當的環胺或通當的 9-或10-原子雙環胺於溫度在例如40-150t：之範園反愿。此特殊反應可K在一種適當的溶劑或稀釋繭諸如一種 (1-4C>烷酵或Ν'，N-二甲基甲醯胺之存在下進行或作為只是試劑之熔融物進行。此式IX之胺及此9 -或10-原子雙胺及此式VI之化合物大髑而言是已知者或可以藉有楗及襍琿化學技S中所热知之晋用技術製作。 — 雖然可以察知原則上烷化可能發生於環内棰接氮原子之任何一®，實務上烷化主要發生在式I中示於R1之氮原子及任何小是之替代異構物可Μ藉纯化有櫬化合物之热知方法移除，例如藉曆析法或藉分级结晶。垸化之位置可以藉棵準技術確立，例如藉査察對牽涉之試揉之質子磁共振之核奥氏效®(〇verhauser effecf,核極化效懕）。 b)將一種式W之嘧啶鹽在其中X是一個爽當的離去基團與一種式IX之胺或遘當的9 -或ί〇-原子雙環胺反懕。 Υ是一届班當的抗衡離子。 ?可以看到此方法與Μ上所述供產製式V之起姶原料之方法類似及大蹬上可Μ使用類似條件。因此*此方法大體上是在提升之溫度於範圍例如20-150 t在一i逋當溶劑或稀釋劑諸如一種（1-4C)烷酵或Η,Η-二甲基甲醢胺之存在下進行。 — 一個特別適當的離去基團X是，例如，鹵（特別是氧或漠），二氛膦醯基〔-o.op.cu〕，或二溴膦豳基〔甲 4(210X297公*) -15** {請先聞讀背面之注意事項再縝寫本頁> •装· •打· *綠· 2150S8 Α6 Β6 五、發明説明（12 > · y ^ Λ -ο.ρ〇.Β「2〕。後者兩種·基匾可κ簡易藉_對應的瞭症嗣分別與氧《化磷或氧读化》反應在原處導入。式W之嘧症匾（除那些在其中R1是耷基，經取代苯基或瓖烷基者外）可以另一方式’例如*藉與以上方法（a)類似，即藉一種式式VI之鹵喷®與此式R:e.L之通當综化劑’ 及特別是，與此式R+e.I或R8.Br之一種碘化物或溴化物反懕獲得。 _ 此卜取代嘧症飼本身可Μ藏此技藝热知之襍—谓化學之檷準程序播得。此程序是特別適合供產製式VI之鹽在其中R1是苯基，經取代苯基及環烷基。 C)製備那些化合物在其中1?8是胺基或烷胺基，將一種式 Μ之嘧啶鹽在其中X是一俚遘當的離去基團與遘當的胺選自氨及（I-4C)烷胺，或其與一種（1-4C)饶羧酸（諸如乙酸 )之盟*反懕。 Y是一届遘當的抗衡離子。可K看到此方法與Μ上所述乏方法（b)類似及大S上可以作類似的考盧及使用類似的條件。大體上使用過霣的起蛣胺或其與一種垸羧酸之《。式VI之起始材料大體上可Μ 以式VI化合物類似之方式獲得。

可Κ察知此抗衡陰離子Υ可以便捷改變/例如*藉式I {請先K1讀背面之注意事項再填寫本頁) .打. 經濟部中央搮準局印装交抗 Μ 子之可難裔，藉所時或與物 .其。合懕以法化反ί 方性 Μ 脂用中銀擀習之種性他日一孔其IV 如多或或諸型柱 b 盟巨之 m 的性}, 當鹼態 a 通種形 Μ 種一之式一支鹽種與一之一物於子要合析離需化曆陰當之換衡 -16- 甲 4(210X297 公沒） A6 _______B6 五、發明說明} ' 紱濟部中央搮準局印製藉’例如’式I之適當化-合物在其中R2或-Re是胺基或烷胺基與一種.強》諸如巨型多孔性樹脂含氫氧化季銨基團反應獲得。此方法是籍將此式I之化合物在—棰水溶劑諸如一種水（1-4C)烷酵（例如甲醇，乙酵，2-丙醇）之溶疲與此樹脂於或接近室溫接觸，例如由此溶疲慢慢流羥此樹床之床或柱簡易進行。；也可察知本§明之化合物中之多種選擇性取代基之某些取代基可以箱搮準芳香取代反懕導入或籍習用官能圑愛型法在以上方法（a)，（b)或（c>之前或緊随其後產生。此類反應及變型法包括，例如，導入睹基或鹵，硝基之遢原，硝基之堪原性烷化，烷硫基氧化為烷亞磺醣基或烷磺醣基及炔基或烯基之堪原。此類程序之試酾及反懕嫌件是化學技藝中热知者。中間物中很多是新穎者及攆供作為本發明之另一特點。特定言之，本發明也提供一種式V之化合均，在其中Q， R2，R5及1?8可以有任何以上所逯之意義。如Μ上所指示*本發明之化合物具有用的藥理性霣及W d種有利，選擇性及Β蕖上有用的方式在溫血動物中調節寶房结之動作是以此藥前可用於治療不遘當的心跳增加關連之心臟血管疾病而對其他血動力參K諸&血壓或心输出量具最小的影》。此心臟血管糸统之有利及選擇性影響可 Μ使用Μ次之標準實驗技術証明。一 a)心搏徐圾效應（自發搏動之切離的天竺鼠右心房之搏動率降低） {請先閏碛背面之注意事項再填寫本頁} •装. •訂· •線· 甲 4(210X297W;«) -17- 五、發明説明（14 ) A 6 B6 經濟部中决掮準局印裝此技術包括自一隻天竺·鼠的心切下右心—房：小心不損傷寶房结區.域。將此心房安置於加氧〔95X, 〇2 : 5X C〇2) Jyrode溶液〔每升去離子水含8.0g Nal 1 , 0. KC1 , 0.025g MgCU. 0.05g HaH2P〇4, l.Og NaHCOa. 〇.2g Ca Cl 2及2.7g葡萄糖〕介於兩支鉑針狀物間，鉑針吠物纆一 β放大器連接至了画晋用的計次計，藉心房間動作霣位促動。此装置浸於加氣Ty「ode、溶液於37=及任由其平衡為時30分鐘，然後加人試驗化合物在二甲亞《及 Cremopijor EL之一種混合物中之溶液·視需要Κ Ty rode、溶液稀釋。然後毎隔15分鐘或當搏動率已經達穩定狀態累積加人試驗化合物之溶液。此使得Μ計算IC2〇 ( 是即降低搏肋率20%所需之微莫耳濃度）。典型上* 一種式I之化合物有10微萁耳或低於10微莫耳之ICzo。 b)對«剌激之切雛的天竺鼠左心房之收縮力之效應此技術包括自一隻天竺鼠的心切下左心房.安置於加氧 Tyr ode’s溶液中。然後Μ —届I有兩支不绣網剌激®極之聚丙烯酯塱膠夾箝住此心房。Κ絲線連接此心房之自由端 /正常是心房附臞姐雄至一個等柚力轉換器。然後將此心房置於lg之靜止張力之下及任由其在加氧Ty「ode’s溶液中平衡為時20分鐘，在此之後躇施用2.5H2, 3iS咏衡於1.5 倍低限霣壓（正常是3-7V之範圍）刺激使其搏勖。然後加入試驗化合物之溶液（1〇_5Μ或低胗10_SM ·组成如以上 (a))及测計對收缩力之效® °以此方式可Μ獲得沒有任何試驗化合物之對照溶液之效應作為比較。典型上，濃度範 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁》装· •打， •線. 甲 4 (210X 297 公«) -18- A6 B6 五、發明说明·（ 15 圍在卜30撖莫耳之式I化·合物示<15%之1缩力降低。 c)對受麻醉之鼠之'心搏徐緩效應此技術包括使用Vistar鼠（Alderley Park族）其是藉靜脉注射 alphaxalone/alphadalone (每公斤 1.5ml)預先麻醉。將一支聚乙烯套管插入至此鼠之頸内靜脉及麻醉是藉 a 1 p h a X a 1 ο n e / a 1 p h ? d a 1 ο n e Μ 每分鐘每公斤 0.0 2 5 - 0 . 1 2 ml之量_液维持。也S —支聚乙烯套管至頸》脉中及連接至一俚注以生理鹽水之壓力轉換器。動脉血壓信號'是用W 促動一 ·画内部校准之心搏計及此轉換器是以一汞毫微米校准。此心搏計及此壓力轉換器之输出是同時記錄於一涸標準記錄紙記錄器上。於插入套管後，任由此鼠装備檯定 10分鐘。然後將一種試驗化合物之溶液〔姐合如以上（a) 中，Μ每公斤1ml之容積〕經由此靜脉*管W四涸累積前霣由5分鐘間隔施用〜。每種試驗化合物使用五隻一组之鼠。然後與對照注射作比較，測定對心搏率荩血壓之效應。典型上，一種式I有效化合杨使用此程序將需要 5ms/kg或低於5mg/kg之靜脉劑量W產生30%心搏率降低（瘥即EDao劑董）。經濟中央揉準局印裂 (請先閩讀计面之注意事項再填寫本頁) •訂. .綠. 一種試驗化合物對心K血管系铳之有利效應’諸如心搏徐媛效K而對心力，血懕及/或心输出量&有不利影響’ 也可K在受麻醉之狗或以狗其心跳過速藉理動誘發者作剷定。一般而言，本發明之化合物顗示重大及傑出的選擇性心搏徐缓效應如藉至少兩種以上所述之試驗技術中之效力証明。以式I之化合物以上述之體内試驗技術於劑量數倍甲 4(210X297公发） -19- % A6 B6 五、發明説明-(16 ) 於_量可Μ看到重大心搏徐緩效懕者，通-常沒有觀察到顯然的毒性。如Μ上所统疾病之潛如Μ上所界合物供製造 =種在溫血法對需要此界定）.之一當用於治溫血動物（化合物將以徑（諸如吸量之通常範然而，可以重程度及受一般而言鱸施用，是之一種组合述，本發明之化合力。於是本發明也定）供用於治療* 一裡藥均供治療心動韌諸如人中調節類治寮者施Μ —種檯有效量。療心臟血管系统· 及特別是人），之口眼，猙脉注射或入，吹氣•舌下或圚是，例如，每公了解拖用之確實劑治療之病人之年龄，式I之化合物通即連同一種藥物可物提供作為本發明如，此组合物可以口眼；Μ無菌溶液物具有用於治療心臟血管糸提供一種本發明之化合物（及提供使用一種本發明之化臟血管疾病。本發明也提供寶房结之作用之方法，該方本發明之化合物（如1上所雉濟部搮準 Jh 印量形態。例液之肜態供血管注射施形態供藉吸受的鈍性固體稀釋劑諸如乳糖用；以一種菘劑或入法施用；Μ 一種諸如受心肌疾病*可以藉某些其他滲透皮虜方斤體重接受量將需依照皮性別而變常將以一種接受的稀釋之另一特點以旋片•膠或懸浮液之一種哏菝器粉末之形態，供藉吹氣局部缺血影響之擬想一種式I之接的途是以劑 1 0mg 0 霣及嚴 B藥上可式）施用〇.〇 1 ng 至声病之性化。蕖物组合劑或載劑及可以K n，溶液形態供賴溶液或懸，連同蕖法施用；物之形是如此多種爾或懸浮靜脉或浮液之物可接或K 一 {請先聞讀背面之："-意事項再填寫本页) 打. 線· f 4(210X297公«) -20- % A6 B6 五、發明説明（17 ) 種皮虜貼皮之形態供簞位劑最形態含^例此组合物可Μ蘋習的稀釋劑及載劑獲得附Κ一層腸溶覆層（ )Μ使此式I之有软本發明之组合物也心臟血管疾病或狀況物外，它們可Μ含例護腺括約肌對抗劑或 synthase抑制繭，循 ®劑，inotropic 劑 tlirombolytic劑或一式I之组合物，除之開發及標準化方面貓，狗，兔，捩•鼠劑之評估。透過—皮虜施用。此姐':合如，5-200mg乏式I化甩程序使用此技越热知。供口服之錠片及膠囊諸如一種基於纖维素醋成分與贾酸之接觸減至可以含一或.多棰已知為有價值之第劑。因此，如一種已知之血小板聚 synthase抑制劑（血检環加氧酶抑制劑*低脂，/3 -類腎上腺素阻斷棰血管擴張劑。使用於治療B蕖外，也用作槩理學工具供對苒 (rats)及 _· (mice)作新實例說明之非限制性霣例說明* 物可K簡易Μ 合物。之藥物可接受可Κ藺易生成酸酯肽酸酯者最小。對欲予治療；除式I之化合集抑制爾，攝物Α2對抗劑或血繭，抗高血爾，可在試驗系统驗室勡物諸如穎心臓血管藥在其中*除另 {請先聞讀计面之注意事項再填寫本页) •装· .訂. 蛆濟部中央揉準印裂本發明茲將由以次有轚明者外*其為： (i )蒸發藉埋轉蒸發於具空下進行； (Π)操作於室溫進行，是即在18 — 26 TC之範圍； (iii)驟蒸柱層析法或中®液相屬析法（MPLC)是在矽凝膠自 Fluka AG, Buchs,瑞士取得之 FLuka Kieselgel 60 .綠. 甲 4(210X 297公发） -21- 經濟部中央搮準局印焚 A6 B6 士、發明說明·（ 18) > ， ' * , .(Cat, No. 60738)或 E ^「〇1(.’〇3111513.€1之,-.德國取得之 Merck K_ieselgel 'Art. 9385〕進行。 (iv )產率只是列舉供說明不一定是藉辛勤方法開發所能達到之最高產率。 (v) 質子NMR波譜正常是於200MHz在氘化二甲亞》作為溶劑测定使用四甲基矽甲烷（TMS)作為一種内部搮準，及κ 相對TMS每百奠份之異檐位移（delta值）份數表示，使用習用缩字供指稱主峰：S,單霣子鍵；π,複譜線；飞，三重譜線；br，寬譜帶；d,雙重譜線； (vi) 再结晶溶爾使用晋用缩字，例如EtOAC是II酸乙酯， EtOH是乙酵，Et2〇是二乙鰱，IPA是2-丙酵及DMF是 Η, N-二甲基甲醢胺；及 (νϋ)最终產品有令人滿意的微1分析N MR及/或筲譜分析〇纽_L_ 於回流下加熱2-甲基-6-甲銨基-4- (4-苯綦六籯吡啶基）嘧啶（ 564ί^; 2aM)及碘甲烷（lml; 16mM)在二哼烷 ΛΟβΙ)中之混合物15小時。冷卻此混合物，在真空中移除溶劑及殘留物自甲醇及乙醚之一種混合物中结晶。於是獲得碘化1,2-二甲基-6-甲胺基-4- (4-苯基六氫吡啶基）嘧啶錨（506i»g, 60¾產率）熔點193— 1 96 1 ;微量分析结果：C, 50.6; H, 5.8; N, 12.93!; -C18H2SfUl 計蓴需 C, 50.9； H, 5.9； N. 13.2«； NHR(200MHz, d〇-DMS0)： 1.45-1.75(2H,三重譜線，六氫吡啶3-H軸向及5-H紬向 (請先聞讀背面之注意事邛再蜞寫本页) •裝· .綠· 中 4(210X 297 公廣） -22- •五、發明说明19 ) A6B6 )，1.85-2·00(2Η, (^,#氩吡啶3-[1 平展-及 5-Η 平展） 2.55-2.60 (3H, S/CH3), 2 . 8 5 - 2 . 9 5 ( 3 Η , d. N H C ILa ), 3.00-3.20 (3H, br,六氬吡啶2-H粬向及6-H袖向）， 3.45-3.55 (3H, S, N-CH3), 4.4-4.8(2H. br.六氫吡啶 2-H 平展及 6-H 平展'），5.8-5·58(1Η., S,嘧啶 5-H), 7.15-7.40(5H，裡合物，芳族），7·7-7.85(1Η, q, NH) 經濟部中央搮準局印裝〔註：季銨化之位置藉習用核奥氏（Nelc leaf _ Ov.er*ha_user)檢核確証]。嘧啶起始材料之製«如次：- 加热4-霣-2-甲基-6-甲胺基嘧啶（525ng ，3.3aM ;描述於 J. Pliara. Soc. (Japan) 1966, 8_5_, p. 9 5 2)及 4-苯基六复吡啶（1.08s，6.6πιΜ)作為熔融物於135— 1 40 1C為時1小時。.於冷卻後獲得之殘留物· Μ乙链研製及韉遇濾分離此混合物。將固體懸浮於50^w/V氫鮮化鉀溶液 (50·丨）及異丙酵（50b1)之混合物中。於回流下加热此混合物2小時及冷卻。分離有櫬層及在興空中移除溶爾。溶解珐留物於二氯甲烷（50nl)中，Μ水洗滌（2Χ25η1)，乾烽 (MgS〇4)及蒸發去溶爾。殘留物藉《蒸層析法在矽氧 (Merck Art. 938 5, 100g)上纯化，使用Φ酵及二氯甲烷 (1.9v/v)之混合物作為溶離劑Μ得2-甲基-6-甲胺基-4-(4-苯基六氬吡啶基）嘧啶UOOmg π 75Χ產率），熔點 186-188 1C ;微量分析，结果：C. 71.6; Η, 7.5; 19.3Χ;計算 C17H22N4. 1/4 H2〇WC, 71.2; Η, 7.8; Η, {請先聞碛背面之注·意事項再填窵本页) .St· •線. 甲 4(210X297 公沒） -23- 經濟部中央橾準局印裝 A6 _B6_ +、發明説明（2()) y ’ - r 19.5¾ 。一 —，— 例 2 — 1 1 ' 重覆例1中所述之程序使用式V之適當的4-(取代胺基 )嘧啶及碘甲烷。於是獲得式I之Μ次化合物（Π1 2二甲基，RS = H, Re =甲胺基）：- m Q 純熔點（t) 產率（χ) 2 iL-苯基六氫吡畊基 a 250-252 53 3 n-對-氣苯基六氫肚哄基 a 260-262 5S 4 . 4-對-氛苯基六氳吡啶基 b 192-193 46 5 六氫吡啶基 c 208-210 33 6 嗎啉基 c 215-218 55 7 六亞甲亞胺基 c 208.5-209 72 8 3,3-二甲基六氫吡啶基 c 183.5-184 44 9 3 -甲基.六氳吡啶基- c - 180-181 32 10 2-甲基六复吡啶基 c 1 79 - 1.79 . 5 34 11 (4 , 4-亞乙二氧基）六截吡啶基 a 261-262 53 纯化：森再结晶自a)甲酵 ;b)甲酵/醋酸乙酯 ;或C) 酵/乙醚。式V之起始嘧啶（R2=甲基，Rs = Η，Re=甲胺基）是與製備例1之起始材料類似方式製備及具Μ次性質：- 化合物 _QL 纯化$ 一镔ΙΑ () 齑垄（¾ ) IB號 -24- (請先閣讀讦面之注·意事項再填寫本页) •装· 訂. .煤· 1 N-苯基六氫吡阱基 a 1 74 - 1 78 44 2 甲 4(210X 297 公发）、發明説明< 21) A6 B6 經濟部中央垅準局印製 2 氯苯基六氫阱基 * a 207-209 69 3 H-g_-氯苯基_六氫吡啶基 b 207 -208.5 25 4 六氳吡啶基 a 131 -135 65 5 嗎啉基 a 185 -187 88 6 六亞甲亞肢基 c .127 -128 60 7 3,3-二甲基六:氬吡啶基 c 118 .5-119 53 8 3 -甲基六氫吡啶k d 99 -102 51 9 4 -甲基六董壯症基 d 102 -102.5 - 61 10 2 -甲基六氫吡啶基 c 125 -125.5 38 11 (4,4-亞乙二氧基）六氫吡啶基 c 150 -150.5 72 純化箱：- a)柱層析法沒有再结晶； b)自乙酵再结晶； - C)自醋酸乙醱再结晶； d)自己烷再结晶。例 12. ?從 Aaber 1 i te* I RA400 ( 氫氧化物形態 )在去黼: 水子中製備一支氫氧化季銨陰離子交換樹脂柱（ 5〇Bin 畏 X 1 0屋鼸直徑）。以20% v/v/乙醇/水 (120 ml ) 洗滌庇樹脂床 (溶離液pH =7)。然後將碘化1,2- 二甲基 -6 -甲胺基-4 — (3- 甲基六氳吡啶基）嘧啶结（250 ag ) 及 2ΌΧν/ν 乙酵/ 水 (5.1 ) 之混合物送至此及使用20Xv /v 乙酵 / 水（lOOffll ) 溶離。蒸發含產品之溶離分及溶解殘留物於去離子水（15m 1) 中（溶請先Μ讀背面之注意事項再瑱寫本頁) •裝· .訂· •綠· 甲 4 (210X 297 公沒） A6 B6 液pH = 12)。藉加入0. lMBh酸小心調整此容液之pH至6. 7及蒸發此混合物至乾·。殘留物自甲醇及釀酸乙酯之—種混合物结晶及於是得氯化1,2 -二甲-6-甲肢基-4- (3 -甲基六氫吡啶基）嘧啶鎰（1 2 1 b g ，65%產率），熔點2 1 3 — 2l5t：;微置分析，结果：C.57.(V; H，. 8.6; N, 20.3; Cl, 13.55J ;計算 CyHwClNAOJHzO 需 C,56.9; Η, 8.5; Η,20.4； C1.13.0X； NHR： 0.90(3H, d, CH3), 1.10-1.90(5H,複合物，六氣吡啶 CJLC H 3 , CiLz CJLz )·—, 2 . 5 5 (3.H , S , C H 3 ) , 2 . 7 5 (1 H , t,六篋吡啶 2 - H 袖向或 6-H 袖向），2.85(3H, S, 3.05ΠΗ, t,六氫吡啶 2 - H 柚向或 6 - H 軸向），3 . 5 0 ( 3 H , S , H - CJLa )， 4.20-4.50(2H,宽譜帶，六氫吡啶2-H平展及6-H平展），5.75(IH, S,嘧啶 5H) ，8.05(1H ，寬軍電子鐽，NH) Ο . 〔* A a h e r 1 i t e是註冊商欏，R 〇 h m & H a s s公司之財產] 一請先閲讀计面之注_意事項再填寫本页) •装. .訂* 蛆濟部中搮準局印裝例1 ?於回流下加熱碘化2 -胺基-4-氮-1,6-二甲基嘧啶錯 (0.57 U; 2mM;描述於 Indian Research, 197δ, 2LL, Ρ . 9 6 )及 4 -苯基六 S 吡啶（〇 . 6 4 4 s ; 4 π Μ ) ίϊ 乙酵（3 0 m 1 )中之混合物15小時。在興空中移除溶劑及M乙鰱研製殘留物。藉過濾分出固體及自甲酵及乙醚之，一種混合物再结晶以得碘化2 -胺基-1,6-二甲基-4- (4 -苯基六氬吡啶基）嘧啶络以一種固體形態（〇.41g. 50¾產率），熔點248-250 線· 甲4(210X 297公沒） -26- A6 B6 •五、發明説明¢3 ) > ， Ό (分解）；微ft分析结果ί r C, 5 0.0Γ Ht 5. 6 ； N , - 13.7X ;計箄 C17H23U 需C, 49 . 8 ； Η , 5.6； Η , 13.7X； HHR (220MHz；-ds) ： 1.4 -1.75(2H .b,六氫吡啶3 -H袖向及 5-H 袖向，1.85-2.0 (2H, d. 六氲吡啶3-H平展及5-H 平展），2.4(3H, S, CH3)， 2.8 -3.3C3H, b,六氬吡啶 4-H及六g吡啶2-H袖向及 6-H «向），3.45 (3H . S , N-CH3), 4.2-4.4 (lH,' π d, 六氳— Jft啶2 - Η平展或 6-H平展 )*4.85-5.05(lfi； % d ,六 m w；啶6-Η平展或2- 『平展），.6.7 (·1 Η , S ,嘧啶 5 Η ) -7. 1-7. 4(5H,複合物，芳香Η)， 7.85-8.0 (2Η , br, ΗΗ2) 〇重覆钶1中所述之程序使用式V之逋當的4-取代的嘧啶及碘甲烷。於是獲得式I之Μ次化合物（R1=甲基，1 ?s= Η)：- m 〇 R1 核黏蚌缶t畜垄ίΧ) 14 4-對-甲基苯基六氫吡啶基 He -HHMe 192-193 a 33 15 3-乙基六fi吡啶基 Me -HHMe 177-178 a 44 16 S-( + )-3-甲基六氫吡啶基 Me -HHMe 187-189 a 35 17·Ίί-(-)-3-甲基六氬吡啶基 Me -HHMe 189-190 a 42 18顧-3,5-二甲基六氬吡啶基 Me -HHMe 260-261.5 a 47 19 3-正-丙基六氫吡啶基 He -HHMe 179-181 a 48 20 3-节基六氫吡啶基 Me -HHMe 173-175 a 17 21 3-甲基六氪吡啶基 Me -HHEt 176-.5-177.5 b 46 22 3-甲基六氫吡啶基 Et -NHMe 177-178 c 27 23 3-甲基六氫吡啶基 h Et -NHEt 163-164 b 22 甲4(210X 297公沒） -27- B6 五、發明說明.<24 ) y ， f *纯化籍：- 一 -—— a) 再结晶自甲酵/醋酸乙酯。 b) 再结晶自醋酸Zr酯。 c) 再结晶自乙酵/醋酸乙酯。式V (R2=甲基，RS=H)之起始材枓，Μ與製.作例1之起始材料類似之方法製作者，有Μ次」之性質：- 化合物 jT ••已已—熔點（t：) mm (%) 編號 ~ - {請先閱請背面之注—事邛再填寫本頁) 14 4-對-甲基苯基六氫吡啶基 Me -NHMe 190-192 a 35 15 3-乙基六氫吐啶基 Me -HHMe 104-106 b 48 16 S-(+)-3-甲基六氬吡啶基 Me -NHMe 99-101 b 51 17 R-(-)-3-甲基六氫吡啶基 He -HHMe 99-101 b 57 18 順-3,5-二甲基六氪吡啶基 Me -HHHe 161.5-162.5 e 41 19 3-正-丙基六氳吡啶基- Me -NHMr 106-108 b 43 20 3-节基六氫吡啶基 Me -NHMe 119-120 b 39 21 3-甲基六氫吡啶基 Me -NHEt 77-78 b 54 22 3-甲基六氳吡啶基 Et -NHMe 83.5-84.5 d 29 23 3-甲基六氡吡啶基 Et -HHEt 196-197[1] a 10 .装· .訂· -28- 綠. ([1]作為氫氣化鹽）。 :?纯化箱 a) 自乙酵再结晶 b) 自正-己烷再结晶 C)自_酸乙酯再结晶 d)自甲醇水溶疲再结晶甲 4(210X 297公发） B6 五、發明説明25 註：用Μ製備21之6-氛-2-甲基--4-乙肢基嘧啶是加H G?rshon等在 J. Med. Che·. 1964, ί, 808所述獲得，及化合物22及23之對應中間物是藉此相同方法Μ幾乎純粹的油獲得及未描述其特點直接使用。 3-甲基六氫吡啶如G BeUoni 等在Gazzetta. Chim. Ital.，1972， 102, 196中所述分雛為其對箪異嫌物。重覆例1中舸述之程序使用式V之逋當的4 -取代嘧啶及碘甲烷。於是獲得式I之Μ次化合物UhR2'甲基 RS = H ; Re =甲胺基）° Μ_ q__梭點（竹） m m (X) 25 24 mJK-

205-207 a 42

237-238 b 28

222-223 a 40 經濟部中央垅準局印裂 27 H_

154-156 a < 12 甲4(210X297公发）. -29- ^〇88 厶 A6 B6 經濟部中央揉準局印裝五、發明說明（26 < ϊ：纯化籍：- a) 自甲酵/ _酸乙酯再结晶。 b) 自乙酵再结晶。註：例24中所逨之化合物是醒_^_反_異構物之混合物。式V之起始嘧啶（R2 =甲基；RS = H; Re =甲胺基）是Μ 與製備.例1之起始材料類似之方式製備及有以次之性霣：化合物 24 Η

M K-

26 - S_

請先讀背 * 之注意 *事項再填寫本頁裝梭點-(r：) 妹化* 產宰U】_ 149-L50 6 4- 打 158-159 b 173-174.5 c 16 62 線 -30- 甲 4(210X 297 公发）公㈣88 A6 B6 五、發明説明（27 ) L IS 7 2

145-147 d 39 车纯化·箱：- - a)自酷酸乙酯/正-己烷再结晶。 1>)自_酸乙醏再結晶。 c)自乙酵再结晶。註：化合物24之起始材料是由Aldrich化學公司供應之屋一 -及反全氫吲哚之混合物。 m 28 - K次說明代表性蕖物爾鼉形態含一種式I化合物，例如先前之例之任何其一中所說明.者（以後指稱為化合物x)’ 請先聞讀背 •Si <，事項再填寫本百打經濟部中夫搮準局印盘對人用作治療或預防用：- (a) 综 Η ΒΚ,儿化合物X 50 乳糖，歐洲藥_典 223.75 Croscarme 1 lose sodium — 6.3 -· 玉米澱粉 15·〇聚乙烯吡咯啶酮（5¾ w/v、獎） 2.25 綠甲 4 (210X 297 公沒） -31- A 6 B6 五、發明説明（28 ) 硬脂酸鎂 — --" 3.0 (b) 瞟 mκ/膠置化合物X 1〇轧糖，歐洲蕖典 488 . 5 硬脂酸鎂. 1 · 5 可κ由蕖物k藹中已熟知之習_用程序製作以上之配方.。如有需要，可習甩方式對錠片施以腸溶覆層’例如提供孅维.素醋酸酯呔酸酯之覆曆。 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 •装· ’打· .綠· 經濟部中央抹準局印甲 4(210X297公沒） -32- 0b〇88 五、發明說明·（ 29 )

Q

飞€)

Q 經' 濟部中央橾準 Μ 印裝

甲4(210Χ 297公发）

五、發明説明（30) 化學式

rl£)

(V A 6 B6 {請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁) .装· ft R ‘ N Η -線· 經濟部中夫揉準局印裝甲 4 (210X297公发) -34-

Claims

R (I) 其中R1是（1-4C)烷基；R2是（1-4C)烷基或胺基； (1-4C)烷基，胺基或（1-4C)烷胺基；Q是一僩式挪章基團；： J R 3 >2-r R 4 (II) {請先閑讀背面之注意事項再填耷本頁) •装· N ' 其中R3及R4獨立是氫· （1-4C)烷基*苯基或苯甲基*後兩者之苯基圏視需要而含一或兩個取代基•該取代基選自（1-4C)烷基及鹵素；Rs是氫；-A.Z.B-，是亞乙氧亞乙基，五亞甲基，六亞甲基，亞乙基（亞乙二«亞甲基 )亞乙基或式- CH2CH2.NR.CH2CH2-之基團，其中R為甲基•乙基*丙基•丁基，苄基或苯基，後兩者之苯基團視猫要而含一或兩個取代基•該取代基選自鹵素及 (1-4C)烷基；或Q代表一個鼪和之9 -或10-員雙環胺基 •打· •線· 绶濟部中央揉準局印装 2 D*^ - Mfilg 自專選i謫其-ΪΦ --2據圈啉根 Irl乙異-想基全。甲及F°s 基 HR1 - 陰纟啉的其 ίί受’ 籃接全可、上基理 1 生個物合化之項 11 第圍甲 4(210X297公廣） 8 S ο 7 7 7-A B c D 六、申請專利範® 基•丙基 2. * wk 是式纖 r3及含一iis ;Rs是氫甲基•亞 -CH2CH2. 基•丁基基選自氟根據申請 H-苯基六吡啶基， 3, 3-二甲基六氫吡氫吡啶基吡基及對或丁基；R2是甲基*乙基或胺基；”是甲基· 基，甲胺‘基*乙胺基•丙胺基或丁胺基；及Q 基蘭（如申請専利範園第1項所定義）·其中立選自氫*甲基，乙基，苯基•後者視需要而儷取代基，該取代基選自氯•溴•甲基及乙基 ;-A.Z.B-差亞乙氣亞乙基，五亞甲基，六亞乙基（亞乙二氧亞甲）亞乙基或式 HR.CH2CH2-之基團，其中R是甲基，乙基·丙或笨基*後者視需要而含一 0取代基*該取代 •氯|溴，甲基及乙基。專利範園第1或2項之化合物，其中Q是選自氫吡畊基> IL-(對-氮苯基）六氫吡哄基•六氧 3 -甲基六氫吡啶基，4-笨基六氫吡啶基，基六氫吡啶基，嗎啉基*六亞甲亞胺基· 3-乙啶基，3 , 5-二甲基六氫吡啶基，3-正-丙基六，2 -甲基六氫吡啶基，（4,4-亞乙二氧基）六氣 -甲基苯基六氫吡啶基。一種如下式（IV)之化合物 {請先聞績背Φ之注意事項各唭2?.各頁) k. .打. 短濟邾中央搮準局印装 hv

Ye (iv) NHRc 其中Ra是（1-4C)烷基；Rb是（1-4C)烷基；Rc(l-4C)烷基甲 4(210X297 公廣) B S ο 5 iop 7 7 7 ABC D 六、申請專利範ffl ;Q是一俚5-7貝瓖脂肪胺基圏，其選自吡咯啶基，m 啉基*六氫吡哄基· 4-苯基六氫吡啶基· 4-(鹵苯基）六氫吡啶基* [ (1-4C)烷苯基]六氳吡啶基，六亞甲亞胺基，埴些基圈之任何一届本身可以視需要而含一或兩個取代基•該取代基獨立邐自甲基*乙基•笨基•苄基及鹵苯基；或Q是一僩飽和之9 -或10-員饕環胺基團，其選自全吲哚_卜基，全氫晻啉-卜基及全氫異喹啉-2-基•埴些基園之任何一個本身可以視需要而含一或兩届取代基，該取代基獨立選自甲基，乙基，苯基*苄基及鹵笨基；及Y是一倨生理可接受的陰離子。 5. 根據申請專利範園第4項之化合物•其中Q選自N -苯基六氳吡畊基，H-(對-氯苯基）六氳吡畊基，六15吡啶基，3 -甲基六氫吡啶基* 4-笨基六氫吡啶基，3,3-二甲基六氫吡啶基·嗎啉基•六亞甲亞肢基，3-乙基六氬吡症基，3,5-二甲基六氳吡啶基，3-正-丙基六氫吡啶基， 2-甲基六氫吡啶基· （4 , 4-亞乙二氧基）六氫吡啶基及對-甲基苯基六氬吡啶基；或Q是一個飽和之9 -或10 -員雙環胺基團*選自全厘-1-吲哚基•全氫-1- «啉基及全氫-2-異》5啉基。 6. 根據申謫專利範匾第1項之化合物•其中此嘧啶锚陽離子是選自： _ 組濟部中央搮準局印紧 (請先聞讀背面之注意事項再填穹本頁) •打· 線· 1,2-二甲基-6-甲胺基-4-(4-苯基六氫吡啶基）唯啶雄， 1,2 -二甲基-6-甲胺基- 4- ( Μ_-苯基六氫吡啶基）嘧啶络甲4(210X 297 公廣） AT B7 C7 D7 六'申請專利乾圊 1.2- 二甲基-6-甲胺基-4-(六氫吡啶基）嘧啶钂； 1.2- 二甲基-6-甲胺基-4-(3,3-二甲基六氳吡啶基）嘧啶错； 1.2- 二甲基-6-甲胺基-4-(3-二甲基六氫吡啶基）嘧啶路； 1.2- 二甲基-6-甲胺基-4-(2-二甲基六氫吡啶基）嘧啶鐵； 1.2- 二甲基-6-甲胺基-4-(4-二甲基六氫吡啶基）嘧啶结； 1.2- 二甲基-6-甲胺基-4-(3-乙基六氫吡啶基）嘧啶鑲 2-乙基-1-甲基-6-甲胺基-4-(3-甲基六氫吡啶基）嘧啶鎰； 2 -乙基-：1 -甲基-6 -乙胺基-4 - ( 3 -甲基六氳吡啶基）嘧症鎰；及 1.2- 二甲基-6 -甲胺基-4-(全氫-1-異晻啉基）¾啶鎰；及Y是一個生理可接受的平衡離子。 7. 根逋申請專利範圔第1項之化合物|其中此生理可接受的平衡陰離子Y是選自鹵化物•硫酸醴，《酸鹽’硝酸鹽，醏酸鹽，檸《酸鹽，反工烯二酸醱•丁二酸鹽，三氟乙酸鹽，硫化物及對-甲苯磺酸鹽。 I "' · ^ 1

婭濟部中央橾準局印製 {請先閱讀背面之注意事項再填tr本百) 甲 4(210X 297公濩） AT B7 C7 D7 六、申ίί專利範® ΓΓ Q R· fT R Γ R1 (Ilia) 6 或 R RJ Ikiib) NR^ (或其一種互變|:犧丨形態），其為名-(.士十

其中R 申請専利範匾或2項所界定及R7代表（1-4C)烷基或氫。

{诔先霣豸實»之；ί事項專承茗-* k. •打. (或其一種互變異構形態其為式（_胪4化仓^ 専利範圈第4項所定Hi 其中Ra，Rb，Rc及Q是如申請專利範園第4項或劣項中所界定。 10 -緣· —種製造如申請専利範圍第1項中所界定之式（I )之化合物之方法，該方法是選自^_ <a> 將一種式（V)之胺基嘧啶 si濟部中央抹準局印装甲 4(210X297 公廣） -5 s 3 0 1 R 2

X

R' R 六'申請專利範® (V) 與一種式R8.L之烷化劑，其中L是一個通當的離去基團及Re具有與R1相同之意義但除苯基，經取代苯基及環烷基外；將一種式（VII)之嘧啶鑰鹽 γ€> (VII) (其中X是一涸迪當的離去基）與一種如下式（IX)之肢 {請先閱讀背面之注意事項再填穹本頁) •装· R3 R4 A B (IX) •打· N- Η 或此適當的9-或10-貝雙胺反應；及在此之後當需要一種不同的平衡陰鑼子Υ時 > 將此式 (I )之化合物與一種有所需之平衡陰離子之適當金屬Μ 反應或接受與一種鹵性樹脂JbL與所需之平衡陰離子之》之形態離子交換。 11. 一種製造具有如申謫專利範園第8項中所界定之式 (IIU)或（Illb)(或其一種互變異構形態）之式（I )化合甲 4(210X 297公廣） •綵. 3!濟部中央搮準局印製你088 A7 B7 C7 D7 六'申請專利範圍物（如申謫専利範園第1項所定義）之非離子化合物之方法*該方法包括以一種強_處理該式（I )化合物。 12·—種供治療心臓血管疾病之蕖學姐合物·該组合物包括一種有效成份堪自如申講専利範園第1，4, 8或9項之化合物連同一種藥物可接受的稀釋劑或載劑或與一種藥物可接受的稀釋劑或載劑混合。 <請先閑讀背由之注意事項Λ琪寫表頁) •裝 .打· Λ- 綏濟邡中央標準局印装 7 f 4(210X297 公廣)