DK165833B

DK165833B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af diazabicyclo-(3,3,1)-nonaner

Info

Publication number: DK165833B
Application number: DK422583A
Authority: DK
Inventors: Uwe Schoen; Bernd Hachmeister; Wolfgang Kehrbach; Ulrich Kuehl; Gerd Buschmann
Original assignee: Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date: 1982-09-18
Filing date: 1983-09-16
Publication date: 1993-01-25
Also published as: AU1920683A; US4550112A; FI833339A; ZA836185B; DE3234697A1; ATE45579T1; ES525653A0; DE3382466D1; IE832186L; EP0103833B1; GEP19960316B; PT77344A; FI833339A0; EP0250903B1; US4742172A; EP0250903A2; GR78722B; DK422583D0; ES8405398A1; FI76338C

Description

DK 165833B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte diazabicyclo-(3,3,l)-nonaner og af deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.

5 I DE-OS 24 28 792 beskrives antiarrhytmisk virksomme bis-pidinderivater, som i 9-stillingen er usubstituerede eller bærer en ketogruppe og bærer eventuelt phenylsub-stituerede alkylgrupper på begge nitrogenatomer. DE-OS 10 27 26 571 beskriver ligeledes antiarrytmisk virksomme bispidinderivater, som er usubstituerede i 9-stillingen, og som bærer aromatiske grupper på begge nitrogenatomer.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede 15 forbindelser adskiller sig væsentligt fra disse kendte forbindelser i henseende til deres kemiske struktur derved, at de er disubstitueret med alkyl eller alkylen ved brohovedet i 9-stillingen og endvidere derved, at de to nitrogenatomer kun bærer alifatiske alkyl- eller alkenyl-20 grupper.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser adskiller sig i henseende til deres farmakologiske virkning fra de kendte bispirinderivater og ud-25 mærker sig ved en gunstig, farmakologisk virkningsprofil.

De udviser især hjertefrekvenssænkende og antiarrhytmiske egenskaber. Derved viser deres terapeutiske bredde sig særlig gunstig, da de kun udviser meget ringe negative inotrope bivirkninger og et særligt gunstigt forhold mel-30 lem hjertefrekvenssænkende aktivitet og negative inotrope bivirkninger. Dette fremgår af de i det følgende anførte sammenligningsforsøg.. .

Det tilsigtes med den foreliggende opfindelse at tilveje-35 bringe hidtil ukendte diazabicyclo-(3,3,1)-nonaner med ændret virkningsprofil.

DK 165833B

2

Den foreliggende opfindelse angår specielt fremstillingen af hidtil ukendte forbindelser med den i krav 1 angivne almene formel I, hvori 5 R.^ og R2 uafhængigt af hinanden betegner alkyl, alkenyl eller cycloalkylalkyl, og

Rg og enten uafhængigt af hinanden betegner alkyl, eller sammen betegner alkylen, 10 under forudsætning af, at grupperne R^ til R^ tilsammen indeholder mindst 5 carbonatomer, eller farmaceutisk acceptable salte deraf.

15 I en foretrukken variant indeholder substituenterne R^ og/eller Rg hver op til 12, fortrinsvis 7 carbonatomer.

Når R^ og R2 betegner alkyl, kan der være tale om såvel forgrenet som uforgrenet alkyl. Uforgrenede alkylgrupper 20 er f.eks. methyl-, ethyl-, n-propyl-, n-butyl-, n-pentyl, n-hexyl- eller n-heptyl. Forgrenede alkylgrupper er f.eks. isopropyl, sec.-butyl-(2-methylpropyl-, 3-methyl-butyl-, 2,2-dimethylpropyl-, 2-methylpentyl- og 3,3-dime-thylbutyl-.

25 Når R^ og R2 betegner alkenyl, kan der ligeledes være tale om forgrenet og uforgrenet alkenyl, fortrinsvis uforgrenet alkenyl. Uforgrenede alkenylgrupper er f.eks. al-lyl-(2-propenyl-), 2-butenyl-, 3-butenyl-, 2-pentenyl-, 30 3-pentenyl- og 4-pentenyl-. Forgrenede alkenylgrupper er f.eks. 2-methyl-2-propenylgruppen.

I en yderligere variant kan R^ og R2 også indeholde cy-cloalkylgrupper med fortrinsvis 3-6 carbonatomer. Derved 35 er cycloalkylgruppen enten bundet direkte eller over en alkylengruppe med 1-3 carbonatomer, fortrinsvis 1 carbon-atom, til det pågældende N-atom. Eksempler på sådanne 3

DK 165833B

grupper er cyclopropyl-, cyclobutyl-, cyclopentyl- og cy-clohexyl-, der, såfremt de er bundet over en alkylengrup-pe, fortrinsvis er bundet over en methylengruppe til det pågældende N-atom.

5

Som allerede anført kan R^ og R2 have samme eller forskellig betydning. Det foretrækkes, at R1 og R2 har samme betydning, især i tilfælde af, at Rg og R^ er forskellige.

10 Såfremt Rg og R^ i en foretrukken udførelsesform betegner alkyl, især uforgrenet alkyl, er der tale om samme angivelser som for R^ og Rg. Foretrukkent indeholder Rg og R^ hver 1-7, især 1-4 carbonatomer.

15

Rg og kan principielt være ens eller forskellige. Det foretrækkes, at Rg og R^ har samme betydning, især i tilfælde af, at R1 og Rg er forskellige.

20 Et særtilfælde for Rg = R^ er, at Rg og R^ sammen danner en alkylenkæde -(CH0) -. Derved antager n fortrinsvis værdier på 3-6, især 3-5.

Udvalgte repræsentanter for forbindelser med formlen I, 25 hvori R^ og Rg er forskellige, er 3,7-diazabicyclo- (3,3,1)-nonaner med følgende substituenter: N-i-propyl-N *-(2-methylpropy1)-9,9-pentamethylen-, N-i-propyl-N'-(cyclohexyl)-methyl-9,9-di-n-butyl-, 30 N-n-butyl-N'-(2-methylpropyl)-9,9-dimethyl-, N-n-butyl-N'-(cyclohexyl)-methyl-9,9-dimethyl-, N-n-hexyl-N'-methyl-9,9-diethyl-, N- (2-methylpropyl) -N' - (3-butenyl) -9,9-di-n-propyl-, N-n-butyl-N'-(3-butenyl)-9,9-dimethyl-,

Udvalgte repræsentanter for forbindelser med formlen I, hvori R1 og Rg er ens, er 3,7-diazabicyclo-(3,3,l)-nona- 35

DK 165833 B

4 ner med følgende substituenter: N,N'-diethyl-9,9-dimethyl-, N,N'-di-n-propyl-9,9-diethyl-, 5 N,N'-di-i-propyl-9,9-dimethyl-, N,N'-di-i-propyl-9,9-di-n-propyl-, N, N'-di-n-butyl-9,9-dimethyl-, N,N'-9,9-tetra-n-butyl-, N,N'-di-n-butyl-9-methyl-9-ethyl-, 10 N,N’-di-(cyclopropyl)-methyl-9,9-tetramethylen-, N,Ν'-di-n-hexyl-9,9-dimethyl-, N,N'-di-n-hexyl-9-ethyl-9-n-butyl-, N,N1-di-n-hexyl-9,9-tetramethylen-, N,N'-di-(cyclohexyl)-methyl-9-methyl-9-ethyl-, 15 N,Ν'-di-(cyclohexyl)-methyl-9,9-pentamethylen-, N,N'-di-n-decyl-9,9-dimethyl-, N,Ν'-di-i-propyl-9-methyl-9-n-propyl-, N,N'-di-n-butyl-9,9-trimethylen-, N,N'-di-(2-propenyl)-9,9-dimethyl-, 20 N,N'-di-(3-butenyl)-9,9-pentamethylen-, N,N*-di-(3-butenyl)-9,9-dimethyl-, N,N'-di-(3-butenyl)-9-methyl-9-n-propyl-.

Opfindelsen omfatter som nævnt også fremstillingen af 25 tålelige syreadditionssalte, der ligesom de aktive forbindelser med formlen I kan anvendes i eller som lægemidler.

Som farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte egner sig 30 f.eks. vandopløselige og vanduopløselige salte af uorganiske eller organiske syrer, såsom hydrochlorid, hydro-bromid, hydroiodid, phosphat, nitrat, sulfat, perchlorat, acetat, citrat, gluconat, benzoat, propionat, butyrat, salicylat, sulfosalicylat, maleinat, laurat, fumarat, 35 succinat, oxalat, tartrat, stearat, tosylat (p-toluensul-fonat), 2-hydroxy-3-naphthoat, 3-hydroxy-2-naphthoat, me-sylat (methansulfonat), naphthalinsulfonat.

DK 165833 B

5

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af 3,7-diazabicyclo-(3,3,l)-nonaner med den i krav 1 angivne almene formel I og syreadditionssalte deraf er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

5

Udgangsforbindelserne med formlerne II, Illa og Hib kan fremstilles ud fra substituerede dinitriler med formlen IV: V /” an ” / \„ eller mononitriler med formlen V: 20 0^ ^ / \/5 o J X (V) 25 / “ \ 0 ^ NH- hvori R^ og har den i det foregående angivne betyd-30 ning, R^ betyder hydrogen eller R.^ idet man a') først surt hydroliserer forbindelserne med formlen IV eller V til forbindelser med formlen VI: 35

DK 165833 B

6 (VI) ./ Λ hvori Rø, R^ og Rg har den i det foregående angivne be-10 tydning, og b') alkylerer disse forbindelser, nemlig b'l) i tilfælde af R^ * H monoalkylerer med R2X, ^vor;*- R2 15 og X har den i det foregående angivne betydning, til en forbindelse Via: hrs.

h-N :>'^χ ^ ?~R2 (Via)

>X

25 hvori R2, Rø og R^ har den i det foregående angivne betydning, eller b*2) i tilfælde af Rg = R^, monoalkylerer med RøX til en 30 forbindelse med formlen II:

M

35 R.-li ^ (II) ‘ / *2 ·,/ \ si Ό

\J

DK 165833B

7 hvori R^, R2, R^ og R^ har den i det foregående angivne betydning, eller b'3) i tilfælde af Rg = H, dialkylerer med R-^X til symme-5 trisk substituerede forbindelser Ila:

0 C

>χ< 10 R -/9 /-Rl (Ila) S^< 15 hvori R.^ Rg og R4 har den i det foregående angivne betydning, eller b'4) i tilfælde af Rg = H, monoalkylerer successivt med R^X og R2X til forbindelse II, eller 20 c* ) til fremstilling af forbindelser Illa eller Hib reducerer passende substituerede forbindelser med formlen VI eller Via til forbindelser Illa eller Hib.

25 2,4,6,8-tetraoxo-3,7-diazabicyclo- (3,3,1) -nonanerne med formlen VI kan fremstilles analogt med J. Amer. Chem.

Soc. 80, 3915 (1958) ved omsætning af dinitriler IV

30 ry \ / \/" av) r5-n y 35 N\ /7 ^ /

DK 165833 B

8

eller mononitriler V

„/ >- nk£ 10 * med højkoncentreret syre-vand-blandinger, hvor der f.eks. skal nævnes svovlsyre og phosphorsyre.

Dinitrilerne med formlen IV er kendt i litteraturen og 15 kan fremstilles analogt med kendte fremgangsmåder, idet man kondenserer alkylideneddikeester med cyanacetamider (Org. Syn. 39, 52) eller bringer cyaneddikeester i ammo-niakalsk alkoholopløsning til reaktion med ketoner (Org.

Syn. 3j5, 28).

20

Mononitrilerne med formlen V, der til dels er kendt fra litteraturen, opnås ved kondensation af tilsvarende ketoner med cyanacetamid i alkalisk medium (J. Chem. Soc.

99, 422 (1911)).

25

Ved reduktionen af 2,4,6,8-tetraoxo-3,7-diazabicyclo- (3,3,1)-nonaner med formlen VI eller deres N-monoalkyl-produkter Via eller Ν,Ν'-dialkyleringsprodukter II eller Ila kan man anvende i og for sig kendte metoder (f.eks.

30 J. Amer. Chem. Soc. 78, 2582 (1956) eller Israel. J.

Chem. 4, 39 (1966)). Det viser sig særligt fordelagtigt som reduktionsmiddel at anvende komplekse metalhydrider, f.eks. lithiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid i nærværelse af Lewis-syrer.

Fortrinsvis anvender man lithiumaluminiumhydrid i en 70:30 blanding af tetrahydrofuran og toluen. I modsætning 35

DK 165833B

9 til de i det foregående anførte metoder eller til Eur. J.

Med. Chem. 12, 301 (1977) opnår man i denne opløsningsmiddelblanding allerede efter forholdsvis korte reaktionstider på i reglen 2 til 4 timer en fuldstændig om-5 sætning. Er adgangen til reduktionsmidlet hindret af ste-riske grunde, f.eks. ved N-i-propyl-substitution, så er længere reaktionstider nødvendige. Det er fordelagtigt at anvende et overskud på 200 til 400 % reduktionsmiddel.

10 Såfremt grupperne R1 og/eller R2 har umættet karakter, altså betegner alkenyl, anvendes som reduktionsmiddel fortrinsvis natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroalumi- nat.

15 Alkyleringen af tetraoxoforbindelser VI eller Via eller af de ved reduktion opnåede diazabicyclo-(3,3,1)-nonaner med formlen Illa eller Hib sker under basiske betingelser, f.eks. med natrlumhydrid i dimethylformamid, alkali-carbonat i dimethylformamid, natriummethylat i methanol, 20 natriumisopropylat i isopropanol, natriumamid i toluen eller xylen, blandt andet efter det kendte fasetransfer-katalyseprincip. Alkyleringen sker fortrinsvis, især for tetraoxoforbindelser VI eller Via, med natrlumhydrid eller alkalimetalcarbonat i dimethylformamid ved forhøjet 25 temperatur.

Udgangsmaterialerne for den beskrevne fremgangsmåde anvendes fortrinsvis i støkiometriske mængder. Ved alkyleringen af forbindelsen VI eller Illa eller Hib anvender 30 man fortrinsvis et overskud af deprotoniserings- eller alkyleringsmiddel på 25 til 70%.

Som alkyleringsmiddel anvendes forbindelser R^X eller R2X, hvori X står for en i og for sig kendt forsvindende 35 gruppe. Især anvendes som alkyleringsmiddel de tilsvarende alkylhalogenider, -tosylater, -brosylater eller -me- sylater, fortrinsvis alkylhalogenider, især chlorider

DK 165833 B

10 eller bromider. Det er også muligt at opnå alkylerings-midlet in situ fra den tilsvarende alkohol, f.eks. efter metoden af Mitsunobu (Syntesis 1981, s.l.), ved hvilken en senere tilsætning af deprotoniseringsmiddel bort-5 falder.

Omsætningerne kan udføres ved normalt tryk eller ved forhøjet tryk, fortrinsvis ved normalt tryk.

10 Omsætningerne sker fortrinsvis i inerte organiske opløsningsmidler eller blandinger af sådanne med vand. Egnede inerte organiske opløsningsmidler er f.eks. ethere, såsom diethylether, dioxan eller tetrahydrofuran, halogencar-bonhydrider, såsom methylendichlorid eller carbontetra- 15 chlorid, dimethylformamid, acetone.

Reaktionstemperaturerne kan ved fremgangsmåden variere inden for et område mellem 20 og 200 °C, fortrinsvis mellem 40 og 150 °C.

20

Den eventuelt nødvendige adskillelse af mono- og dialky-lerede produkter sker på sædvanlig måde, f.eks. ved alkalisk ekstraktion eller ved kromatografisk adskillelse.

25 Efter den angivne fremgangsmåde lykkedes det er realisere det mest forskellige substitutionsmønster. Således kan man især ved valg af Rg og R^ i udgangsforbindelseme IV eller V opnå den symmetriske eller asymmetriske substitution af 9-stillingen i de resulterende diazabicyclo- 30 (3,3,1)-nonaner. På den anden side er det også muligt let, alt efter valg af alkyleringsmidlet R^X og RgX i VI,

Via, Illa eller Hib at opnå N,Ν'-symmetrisk- eller -asymmetrisk substituerede diazabicyclo-(3,3,1)-nonaner.

35 For det tilfælde, at R^ eller Rg og Rg samt Rg og R^ er forskellige, opnår man på de forskellige trin en blanding af stereoisomere. Adskillelsen af disse stereoisomere

DK 165833B

11 lykkes efter i og for sig kendte metoder, såsom f.eks. fraktioneret saltudfældning, fraktionering ved hjælp af søjlekromatografi eller i vandig opløsning ved forskellige pH-værdi. Er og R^ forskellige, foretager man ad-5 skillelsen fortrinsvis allerede på trinet for tetraoxo-forbindelserne VI, Via, II, eller af de under reduktionen deraf opnåede diazabicyclo-(3,3,1)-nonaner IIla.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnåelige syre-10 additionssalte får man på i og for sig kendt måde ved omsætning af de basiske forbindelser I med syrer, som danner farmaceutisk anvendelige salte.

Forbindelserne med formlen I og deres farmaceutisk anven-15 delige syreadditionssalte udmærker sig ved interessante farmakologiske egenskaber og udmærker sig især ved oxy-genbesparende, hjertefrekvensen påvirkende og hjertear r hytmi serende virkninger. De hidtil ukendte forbindelser udmærker sig ved en god virkning og høj fysio-20 logisk tålelighed. Således giver de hidtil ukendte forbindelser allerede i lave doser en tilfredsstillende antiarrhytmisk virkning. Desuden er en yderst uønsket negativ påvirkning af kontraktionsevenen for hjertet yderst ringe. Det vil sige, forbindelserne udviser et særligt 25 gunstigt forhold mellem antiarrhytmiske, eller retraktær-tiden for hjertet forlængende virkninger, og negative inotrope bivirkninger og har en stor terapeutisk bredde.

Ved ringe doseringer udviser de desuden overraskende en positiv inotrop virkning.

30

Indflydelsen af det aktive stof på det myokardiale oxygenforbrug blev undersøgt på dyremodeller og beregnet ved hjælp af Neill (Neill, W.A., Η.H. Levine, R.J. Wagman, R.

Gorlin, Circulation Research 12, (1963), 163). De hertil 35 nødvendige kredsløbsmålestørrelser systolisk blodtryk og hjertefrekvens blev opnået i forsøgsanordningen ifølge Buschmann et al. (G. Buschmann, W. Schumacher, R. Budden 12

DK 165833B

og U.G. Ktihl, J. Cardiovasc. Pharmacol. 2 (1980), 777 til 795). Som det fremgår af tabel 1 reducerer det aktive stof dobbeltproduktet af hjertefrekvens og systolisk blodtryk og fører dermed til en oxygenbesparelse for 5 hjertet. Denne virkning er til stede såvel efter intravenøs (i.v.) som efter intraduodenal (i.d.) indgift og kan føres tilbage til det aktive stof, der afprøves.

Den antiarrhytmiske virkning af de ved fremgangsmåden 10 ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser blev sand-synliggjort på intakte forsøgsdyr ved hjælp af eksperimentelt fremkaldte rytmeforstyrrelser. Ved en kontinuerlig intravenøs infusion af aconitin hos rotter viser der sig i elektrokardiogrammet betydelige forstyrrelser af 15 hjerteslagfølgen, som f.eks. ventrikulære extrasystoler. Indvirkningen af det aktive stof på med aconitin infunde-rede Wistar-hanrotter fra vægtklasse 280 til 350 gram efter metoden af Raschak (M. Raschak. Arzneim, Forsch.

(Drug Res) 25 (4) (1975), 639-641) er opført i tabel 2.

20 Angivelser er forskellen mellem tiden i procent, for hvilken det i sammenligning med et kontrolforsøg, hvor det aktive stof blev erstattet med hjælpemidlet (isoto-nisk NaCl-opløsning), efter en intravenøs indgift af aktivt stof i en dosis på 6,0 ^umol/kg i.v. (en tyvendedel 25 af den for musen bestemte i.p. LD^; LD^q pr. os andrager 1038 ^umol/kg) og påfølgende infusion af en pr. tidsenhed konstant aconitindosis, kom til forekomst af ventrikulære ekstrasystoler (ES).

30 35

DK 165833 B

P

o

X

u <« (0 to _ d vO O' O) n i 03 u c —> i o 'ft <*> 1 1 p _ft w Ό

^ C A

A « Q

Q

jj ^ s § x 2

3 H

η X cr> m p O

R A co os tn ft Q £

£ B

JQ & S *

0 FS

Ό 1 O)

O

W ^ 04 di ._ w ^ p m co O <3 0 03 ·* AE P rH r-H Ή >1 i u c

P

H Ό H o P © Λ W * s «

H

o P — m c >1 P _

(O O £ 03 ri UD CO

£ \ O 0> O CO

' A IH CO H 03 w a

A

c φ ~ CO D) C * > * φ \ · Ό > Η Ή * .* m O o Λ o -η · φ P E w _ ti p o \ co o ft

Φ Q w P P P

p S

w s Φ p

o ZJ

Λ Ό *<o i 0» U Ό o “ φ 0) w

(]] jj g K V

CO p MCO'-'kCO'-' P

H O P * o * © * *3

Φ μ O pp pp C

T5 PC Ό (D 03 Ό 0) 03 0) >i© CO© k 0. O ft ft O >

Η «Ο ©P »ECOffiECO C

m φ >E > © > © © ΌΜ -©Μ. Μ Μ · P CO · C © U 0 0 J* ft O Jd ft ~ HW A P A Id 3 A W C *

DK 165833B

14

Til sammenligning er virkningen af en ækvitoxisk dosis af lidocain, et allerede anerkendt terapeutisk på mennesker anvendt antiarrhytmikum, anført i tabel 2.

5 Tabel 2

Antiarrhytmisk virkning i aconitintest på rotte 10

Prøvestof Dosis Tid til ES Ændring (^umol/kg) (min) (%) 15 Vehikel 0 6,7

Eksempel 3, nr. 302 anvendt som 20 ditartrat 6,7 8,2 +23

Vehikel 0 6,3

Lidocain 10,0 6,6 +5 25 -

Eftervisningen af den antiarrhytmiske virkning for det hidtil ukendte aktive stof skete desuden eksperimentelt ved bestemmelse af den funktionelle refraktærtid for 30 venstre hjerteforkammer på hunmarsvin af arten Albino Pirbright af vægtklassen 300 til 400 gram ved hjælp af den parrede elektriske stimulation efter metoden af Govier (W.C. Govier, J. Pharmacol. Exp. Ther. 148 (1) (1965), 100 til 105. Samtlige for tiden i terapien alle-35 rede anvendte arrhytmetika med forskellig kemisk struktur udviser en forlængelse af den funktionelle refraktærtid. Yderligere tillader metoden konstateringen af substans-

DK 165833 B

15 indvirkninger på kontraktionskraften for hjertemusklen. I tabel 3 er derfor angivet som FRP 125% den koncentration i ^umol/liter, ved hvilken det 18 minutter efter substansapplikation kommer til en forlængelse af den funk-5 tionelle refraktærtid på 125% eller som F 75% den tilsvarende koncentration, der bevirker en formindskelse af koncentrationskraften til 75% af udgangsværdien. Desuden ér angivet kvotienten F 75%/FRP 125% af kontraktions-kraftformindskende og refraktærtidforlængende dosis. Den-10 ne kvotient giver oplysning om den terapeutiske bredde af den antiarrhytmiske virkning på det isolerede organ (K.

Greff, Verhandlung der Deutschen Gesellschaft fur Kreis-laufforschung 35, (1969), 88 - 97).

15 Den direkte indflydelse af det aktive stof på hjertefrekvensen (FRQ) blev afprøvet på spontant slående, isolerede højre forkamre fra hunmarsvin af arten Albino Pir-bright (MS) af vægtklassen 300 - 400 gram. I tabel 3 er som FRQ 75% angivet den koncentration i ^,umol/liter, for 20 hvilken der 20 minutter efter stofindgivelsen kommer en nedgang i frekvensen til 75% af udgangsværdien.

Det fremgår af tabel 3, at det hidtil ukendte stof ikke har nogen nævneværdi uønsket negativ inotrop virkning, 25 skønt det allerede ved meget lave koncentrationer har en antiarrhytmisk og en hjertefrekvenstænkende virkning.

30 35

DK 165833 B

16

Tabel 3

Indflydelse på frekvensen (FRQ) på spontant slående højre marsvine-hjertekammer samt på kontraktionskraften (F) og ® den funktionelle refraktærpériode (FRP) for elektrisk anslåede venstre marsvine-hjertekammer.

Forbindelse Effektiv koncentration (umol/liter) Kvotient med form- ...... F 75%/ len I FRQ 75% F 75% FRP 125% FRP 125% 10-----1

Eksempel 3, nr. 302 (ditartrat) 3 104 1 104

Eksempel 3, nr. 309 (ditartrat) 1,35 49,0 0,757 64,7 15

Eksempel 3, nr. 312 (ditartrat) 0,355 17,5 0,837 20,9

Eksempel 3, nr. 316 20 (ditartrat) 1,0 35,5 1,54 23

Eksempel 3, nr. 318 (ditartrat) 0,876 16,3 0,48 34

Eksempel 3, nr. 354 ^ (salicylat) 1,21 106 2,08 51

Sammenlig ningsforbin delse (ditartrat) ca. 215 ca. 215 122 ca. 2 30 35 17

DK 165833B

Tabel 3 giver også resultater fra sammenligningsforsøg, der blev udført med den kendte forbindelse N,N',9,9-te-5 tramethyldiazabicyclo-(3,3,1)-nonan, altså den forbindel se, der står nærmest de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser strukturelt. Sammenligningen viser tydeligt den fremragende terapeutiske bredde af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen frem-10 stillede forbindelser over for den kendte forbindelse, skønt denne på sin side som bekræftet i DE-OS 24 28 792, tabel 1 i terapeutisk bredde ligger over de anerkendte, kendte forbindelser, som f.eks. lidocain.

15 Tilsvarende sammenligningsforsøg blev udført med forbindelserne: A N,N'-dibenzylbispidin fra DE-OS 24 28 792 (Binning), krav 3, nr. 10 20 og tabel 1, linie 2 B a N-methyl-N'-n-hexylbispidin fra Binning, krav 3, nr. 11 25 C = Tetramethylforbindelse fra Weiner (sammenligningsforbindelse) D = Forbindelse nr. 312 = N-methyl-N'-n-hexyl-9,9-diethylbispidin 30 fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen 35

DK 165833B

18

Den overlegne virkning af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede stoffer er karakteristiske ved kombinationen af oxygenbesparende rhytmiserende, hjertefrekvensen påvirkende og positiv inotrop virkning.

20

Denne virkningsprofil tillader anvendelse ved iskæmisk hjertesygdom, ved livstruende arrhytmier samt ved hjertesvigt.

25 De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser de nævnte farmakologiske virkninger i dosisområdet 0,1 til 10 mg/kg. Applikationen kan ske enteralt eller parenteralt.

30 Der kan fremstilles lægemidler, der indeholder mindst én forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. Dette sker ved, at de nævnte forbindelser blandes med inerte, farmaceutisk egnede bærestoffer og på i og for sig kendt måde over-35 føres i galeniske præparater. Sådanne præparater kan f.eks. være tabletter, dragéer, kapsler, pulvere, granulater, vandige og olieagtige suspensioner, emulsioner, 19

DK 165833B

sirupper eller opløsninger for parenteral anvendelse.

Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler, hvor eksempel 1 og 2 beskriver fremstil-5 ling af mellemprodukter og eksempel 3 fremstilling af slutprodukter.

EKSEMPEL 1 10 Almen forskrift til cyclisering til tetraoxo-3,7-diaza-bicyclo(3,3,1)-nonaner med formlen VI: 20 g dinitril med den almene formel IV (fremstillet analogt med Org. Syn. 3J9, 52) eller 20 g mononitril med den 15 almene formel V (fremstillet analogt med J. Chem. Soc.

99, 422 (1911)) opvarmes i ca. 100 ml syre under omrøring ved 120 til 140 °C til fuldstændig opløsning. Efter ca.

10-15 minutters forløb udhældes kolbeindholdet i isvand.

Den dannede tetraoxoforbindelse VI frasuges, omkrystalli-20 seres eventuelt (fortrinsvis af ethanol) og tørres. Efter denne arbejdsmetode fremstilledes de i tabel 4a og 4b angivne forbindelser.

25 30 35

DK 165833 B

20 TABEL 4a

Fremstilling af tetraoxoforbindelser med den almene

formel VI. hvor R- = H

o 5 3 4

Nr. R R Syre Smeltepunkt (vol %) (°C) 10 101 CH3 CH3 60% H2S04 over 350 102 C2H5 C2H5 60% H2S04 230 15 103 n_C3H7 n_C3H7 60% H2S04 190 104 n-C4Hg n-C4Hg 85% H2S04 195-199 105 -(CH2)3- 60% H2S04 over 350 20 106 -(CH2)4 60% H2S04 over 350 107 -(CH2)5- 60% H2S04 310 25 108 CH3 C2H5 H2S04/H3P04 1:1 324-26 109 CH3 n-C3H7 H2S04/H3P04 1:1 275 110 C2H5 n-C4Hg 70% H2S04 140 30 35 LSfV i vwwww i# 21 TABEL 4b;

Fremstilling af tetraoxoforbindelser med den almene for- mel VI, hvori R^ = R^ 5 - 1 3 4

Nr. R R R Syre Smeltepunkt (vol %) (°C) 10 150 n-C4Hg CH3 CH3 H2S04/H3P04 1:1 175-178 151 -CH2-CH(CH3)2 n-C3H? n-C3H7 H2S04/H3P04 1:1 149-153 152 -CH2~(3 n_C4H9 n_C4H9 60% H2S04 140 15 153 n-C6H13 C2H5 C2H5 H2S04/H3P04 1:1 olie 154 -CH2-CH(CH3)2 -(CH2)5- H2S04/H3P04 1:1 182 20 EKSEMPEL 2

Almen forskrift til alkylering af tetraoxoforbindelser VI.

25 EKSEMPEL 2a:

Dialkylering af tetraoxoforbindelser VI (R^ * H) ved hjælp af R^X til forbindelser med formlen Ila.

30 0,1 mol af tetraoxoforbindelsen VI, der blev fremstillet ifølge eksempel 1, indvejes i en opvarmet trehalset kolbe, tilsættes 200 ml absolut dimethylformamid og opvarmes til 60-70 °C. Portionsvis tilsætter man 0,25 mol NaH (be-35 regnet som 100%'s) og koger portionen i 1 time under tilbagesvaling. Efter afkøling af reaktionsopløsningen tildrypper man 0,3 mol af det i 50 ml absolut dimethylform-

DK 165833B

22 amid opløste alkyleringsmiddel hurtigt og holder så portionen yderligere 3 timer under tilbagesvaling. Hoveddelen af opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Resten tilsættes methylenchlorid og vaskes ved 20%'s natriumhydroxid-5 opløsning. Den vandige fase ekstraheres endnu en gang med methylenchlorid. Efter forening af de organiske faser vaskes disse flere gange med vand og tørres over magnesiumsulfat. Den efter afdestillering af opløsningsmidlet tilbageblivende rest omkrystalliseres af ether/hexan.

10

Alternativt blev alkyleringen i stedet gennemført med NaH med alkalimetalcarbonat som base som følger: 0,1 mol af tetraoxoforbindelsen VI, der blev fremstillet 15 ifølge eksempel 1, indvej es i en opvarmet trehalset kolbe, tilsættes 0,25 mol alkalimetalcarbonat og 200 ml absolut dimethyl formamid og opvarmes 1 time ved 120 °C. Efter afkøling af reaktionsblandingen tildrypper man hurtigt 0,3 mol af det i 50 ml absolut dimethylformamid op-20 løste alkyleringsmiddel og holder portionen under tilbagesvaling til fuldstændig omsætning. Efter den sædvanlige oparbejdning omkrystalliseres den tilbageblivende rest af ether/hexan.

25 I tabel 5a karakteriseres nogle af de ifølge dette eksempel fremstillede forbindelser. I spalten "base" betyder "A" NaH og "C" alkalimetalcarbonat.

EKSEMPEL 2b 30

Almen forskrift til monoalkylering af tetraoxoforbindel-ser VI (Rg = R^) ved hjælp af R2X til forbindelser med formlen II. 1

Der gås frem som i eksempel 2a, idet der kun anvendes den halve mængde af NaH eller alkalimetalcarbonat samt alkyleringsmiddel .

DK 165833 B

23

Tabel 5a: Dialkylering af tetraoxoforbindelser VI

(Re- = H) ved hjælp af R^X til forbindelser med formlen Ila 5 Nr. R1 R2 R3 R4 X Base Smelte punkt [°C] 10 201 C2H5 C2H5 CH3 CH3 Br A 152-153 202 n-C.Hn n-C.H0 CH^ CH_ Br C 97 4 9 4 9 3 3 203 n-CcH10 n-C,H10 CHQ CH, Br A 68-69 6 13 6 13 3 3 15 204 CH2=CH CH2=CH CH3 CHg Br C 91

I I

-CH2-CH2 -CH2-CH2 20 205 i-C3H7 i-C3H7 CH3 CH3 Br A 99-101 206 n-C1QH21 n-C1QH21 0¾ CH3 Br A 63 207 n-C3H? n"C3H7 C2H5 C2H5 Cl A 94 25 208 i-C3Hy i-C3H7 n-C3H? n-C3H7 Br A 145-147 209 CH0 CH0 n-C.Hn n-C.HQ I A 135-137 3 3 4 9 4 9 30 210 n-C4Hg n-C4Hg n-C4Hg n-C4Hg Br A 73-75 211 n-CgH13 n-C6H13 -(CH2)4~ Br A 70 212 -CH 2<3 -(CH2)4 Cl A 160 161 35 213 -CH2-Q -CH2-(~) -(CH2)5- Br A 140

DK 165833 B

24

Tabel 5a (fortsat) 5 Nr. R^- R^ · R^ X Base Smelte punkt: [°C] 10 214 CH2=CH CH2=CH -(CH2)5- Br C 120

I I

-CH2-CH2 -CH2-CH2 215 n-C4Hg n-C^Hg CH3 C2H5 Br A 82 15 216 -CH2-Q -CH2-Q CH3 C2H5 Br A 112-115 217 i-C3H? i-CgH7 CHg n"c3H7 Br A 103 20 218 CH2=CH CH2=CH CHg · n-CgH7 Br A 57

I I

-CH2-CH2 -CH2-CH2 219 n-CgH^3 n-CgH^3 CgHj. n-C^Hg Br A olie 25 220 CH2=CH CH2=CH CHg CHg Br A 128-130

I I

-CH2-CH2 -CH2-CH2 1 35 221 n-C4Hg n-C4Hg -(CH2)g- Br A 110 25

DK 165833B

Tabel 5b: Monoalkylering af tetraoxoforbindelser VI

(Rg=R^) ved hjælp af R2X til forbindelser med formlen II.

5 Nr. R1 R2 R3 = R4 X Base Smelte punkt [°C] 10 250 n-C^Hg -CH2-CH(CH3 )2 CH3 Br A 80 251 n-C^Hg CH2=CH CH3 Br A 80-83 -CH2-CH2 15 252 n-C4Hg -ch2"0 CH3 Br A 100 253 CH3 n"C6Hl3 C2H5 I A 93-96 20 254 i-C3H7 -CH2-0 n-C4Hg Br A 85 255 -CH2-CH(CH3)2 CH2=CH n-C^ Br A olie -ch2-ch2 25 256 i-C3H? -CH2-CH(CH3)2 -(CH2)4- Br A 101 1 35

DK 165833 B

26 EKSEMPEL 3

Almen forskrift til reduktion af dialkylerede tetraoxo-forbindelser II eller Ila til 3,7-diazabicyclo-(3,3,l)-5 nonaner I.

I en opvarmet .trehalset kolbe findes 0,1 mol lithium-aluminiumhydrid i 100 ml af en opløsning af 70 ml absolut tetrahydrofuran og 30 ml absolut toluen. Ved en oliebads-10 temperatur på 80 °C tildrypper man langsomt 0,025 mol tetraoxoforbindelse II eller Ila i 100 ml af en 70:30 blanding af tetrahydrofuran og toluen. Man holder portionen 2-4 timer ved 120 °C og hydrolyserer derpå under basiske betingelser. Efter ekstraktion med methylenchlo-15 rid og tørring af den organiske fase med magnesiumsulfat inddamper man opløsningen. Ved hjælp af en kuglerør-destillation under formindsket tryk opnås f.eks. de i tabel 6a opførte 3,7-diazabicyclo-(3,3,l)-nonaner.

20 N,N'-disubstituerede tetraoxoforbinderlser II eller Ila med N-alkenylsubstituenter blev reduceret analogt med natrium-bis- (2-methoxyethoxy) -dihydroaluminat (handels- $ navn Red-Al ) i toluen som reduktionssystem. Reaktionsproduktet er anført i tabel 6b.

25 1 35

DK 165833B

27

Tabel 6a: Reduktion af tetraoxoforbindelser II eller Ila til 3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonaner med formlen I.

5 Nr. R1 R2 R3 R4 Kogepunkt (°C ved 0,1 Torr) 301 C2H5 C2H5 CH3 CH3 160 - 170 10 302 n-C4Hg n-C4Hg CHg CH3 130 303 n-C6H13 n-C6H13 CH3 CH3 210 - 220 304 i-C3H7 i-C3H7 CH3 CH3 100 - 120 15 305 n-C10H21 n-C10H21 CH3 230 306 n-C3H7 n-C3H7 C2H5 C2H5 140 - 150 20 307 i-C3H7 i-C3H7 n-C3H? n-C3H? 150 - 160 308 n-C6H13 n-C6H13 -(CH2)4- 250 309 -CH -CH 2<] -(CH2)4- 230 25 310 n-C4Hg n-C4Hg CH3 C2H5 180 - 200 311 n-C6H13 n-C6H13 C2H5 n'C4H9 230 30 312 n-C6H13 CH3 C2H5 C2H5 130 313 -CH2-Q -CH2<3 -(CH2)5- 102 1) 314 -CH2-Q -CH2-0 CHg C2H5 36 1) 35 = Smeltepunkt 28

DK 165833B

Tabel 6a (fortsat)

Nr. R^ R^ R^ R^ Kogepunkt (0 C ved 0,1 Torr) 5 - 315 i-C3H7 i-C3H7 CH3 n-C3H7 150 316 i-C3H? -CH2-CH(CH3)2 -(CH2)5- 150 10 317 i“C3H7 “CH2"{3 n_C4Hg n_C4H9 190 ~ 200 318 n-C4Hg -CH2-0 CHg CH3 160 15 319 n-C4Hg -CH2-CH(CH3)2 CH3 CH3 160 - 170 320 n-C4H9 n-C4Hg -(CH2)3- 170 321 n-C4Hg n-C4Hg n-C4Hg n-C4Hg 210 20 322 -CH3 -CH3 -(CH2)5- 242 - 243 * * Smp. for dihydrochloridet 25 1 35

DK 165833 B

29

Tabel 6b: Reduktion af N-alkenylsubstituerede tetraoxo-

forbindelser II eller Ila til 3,7-diazabi-cyclo-(3,3,l)-nonaner med formlen I

5 Nr. R1 R^ R^ R^ Kogepunkt (°C ved 0,1 Torr) 350 -CH2-CH=CH2 -CH2-CH=CH2 CHg CH3 160 10 351 CH2=CH CH2=CH -(CH2)5- 175

I I

-CH2-CH2 -CH2-CH2 15 352 CH2=CH CH2=CH CH3 CH3 150

I I

-CH2-CH2 -CH2-CH2 353 -CH2-CH(CH3)2 -CH2-CH2 n-c3H7 n_C3H7 170

20 I

CH2=CH

354 n-C.Hn -CH_-CH„ CH0 CH0 165 4 9 2 2 3 3

25 CH2=CH

355 CH2=CH CH2=CH CH3 n“C3H7 130

I I

-CH2-CH2 -CH2-CH2 30 35

DK 165833 B

30

De efterfølgende eksempler 4-6 beskriver farmaceutiske præparater indeholdende de omhandlede aktive stoffer samt fremstillingen af sådanne farmaceutiske præparater.

5 EKSEMPEL 4

Tabletter

Sammensætning: 10 aktivt stof (eks. 3, nr. 302, ditartrat) 20 dele maj sstivelse 30 dele lactose 55 dele kollidon 25 5 dele magnesiumstearat 2 dele 15 hydrogeneret ricinusolie 1 del total 113 dele

Fremstillingsforskrift: 20

Det aktive stof blandes med majsstivelse og finpulveri-seret lactose i en blander. Den dannede blanding gennem-fugtes med en 20%'s opløsning af polyvinylpyrrolidon (kollidon 25 , Fa. BASF) i isopropanolen. Om nødvendigt 25 tilsættes mere isopropanol. Det fugtede granulat passeres gennem en 2 mm sigte, tørres ved 40 °C på stativer og passeres derpå gennem en 1 mm sigte (Frewitt-maskine).

Efter blandingen af granulatet med magnesiumsterarat og hydrogeneret ricinusolie presses dermed tabletter på 113 30 mg, således at hver tablet indeholder 20 mg aktivt stof.

35 31

DK 165833B

EKSEMPEL 5 Kapsler 5 Sammensætning: aktivt stof (eks. 3, nr. 302, ditartrat) 20 dele majsstivelse 20 dele lactose 45 dele 6 kollidon 25 3 dele 10 magnesiumstearat 1,5 dele aerosil 200 0,5 dele total 90 dele 15 Fremstillingsforskrift:

Det aktive stof blandes med majsstivelse og finpulveri-seret lactose i en blander. Den dannede blanding gennem-fugtes med en 20%'s opløsning af polyvinylpyrrolidon 20 (kollidon 25 ) i isopropanol. Om nødvendigt tilføjes mere isopropanol. Det fugtede granulat passeres gennem en 1,6 mm sigte (Frewitt), tørres ved 40 “C på stativer og passeres derpå gennem en 1 mm sigte (Frewitt). Efter blandingen af granulatet med magnesiumstearat og kiselsyre-25 aerogel (aerosil 200, Fa. Degussa) fylder man 90 mg deraf i en hård gelatinekapsel størrelse 4 ved hjælp af en automatisk kapselmaskine, således at hver kapsel indeholder 20 mg aktivt stof. 1 35

DK 165833 B

32 EKSEMPEL 6 Ampuller 5 Sammensætning (pr. ampul): aktivt stof (eks. 3, nr. 302, ditartrat 5 mg natriumchlorid 16 mg ' vand til injektionsformål ad 2,0 ml 10

Fremstillingsforskrift:

Man opløser natriumchlorid i vand til injektionsformål, tilfører det aktive stof og opløser under omrøring. Med 15 tilstrækkeligt vand til injektionsformål fyldes op til det endelige volumen. Portionen passeres gennem et membranfilter størrelse 0,25 u. I brunglasampuller fylder man 2,15 ml og tilsmelter. Ved 121 °C steriliseres i 30 minutter med damp. 2 ml injektionsopløsning indeholder 5 20 mg aktivt stof.

25 1 35 5 33

DK 165833 B

EKSEMPEL 7

Almen forskrift til fremstilling af forbindelse I ved al-kylering af forbindelse IIla.

Bispidinforbindelsen Illa opløses i tetrahydrofuran og afkøles til -10 °C. Til den ved denne temperatur omrørte opløsning sætter man dråbevis en ækvimolær mængde n-bu-tyllithium (som 15%'s opløsning i hexan). Efter en times 10 forløb tilsættes ligeledes ved -10 °C et ækvivalent alky-leringsmiddel (R^X eller R2X). Man lader langsomt portionen opvarme til stuetemperatur og efteromrører i 6 timer til fuldstændig omsætning.

15 Efter tilsætning af vand og ekstraktion med ether tørres der over magnesiumsulfat. Efter inddampning af opløsningen underkastes den tilbageblivende rest en destillation med kuglerør under formindsket tryk.

20 Følgende forbindelser blev for eksempel fremstillet efter denne fremgangsmåde: a) Nr. 318 ved alkylering med cyclohexylmethylbromid i et udbytte på 65%, kogepunkt ved 0,1 Torr = 160 °C.

25 b) forbindelse nr. 302 ved alkylering med n-butylbromid i et udbytte på 55%, kogepunkt ved 0,1 Torr = 130 °C. 1 35

DK 165833 B

34 EKSEMPEL 8

Almen forskrift til fremstilling af forbindelse I ved al-kylering af forbindelse Illb.

5

Den i absolut tetrahydrofuran opløste forbindelse 11 Ib afkøles til -10 °C. Til denne omrørte opløsning sætter man dråbevis en ækvimolær mængde n-butyllithium (som 15%' s opløsning i hexan). En time senere tilsætter man 10 ligeledes ved -10 °C et ækvivalent alkyleringsmiddel R^X.

Man lader langsomt portionen opvarme til stuetemperatur.

Efter 6 timers forløb bliver portionen igen afkølet til -10 °C og - som beskrevet i det foregående - successivt bragt til reaktion med n-butyllithium og alkyleringsmid-15 del R^X eller R^X. Næste morgen bliver der tilsat vand og ekstraheret med ether og tørret over magnesiumsulfat.

Efter inddampning af den organiske fase udvindes forbindelsen I ved kuglerørsdestillation under formindsket tryk.

20 Følgende forbindelser blev for eksempel fremstillet efter denne fremgangsmåde: a) forbindelse nr. 319 ved alkylering med n-butylbromid 25 og isobutylbromid i 30%’s udbytte, kogepunkt ved 0,1

Torr = 160-170 °C.

b) forbindelse nr. 321 ved alkylering med n-butylbromid i to trin, udbytte 45%, kogepunkt ved 0,1 Torr = 210 °C.

30 35

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af diazobicyclo-5 (3,3,1)-nonaner med den almene formel I v<gT\,2 hvori

15 R^ og 1*2 uafhængigt af hinanden betegner alkyl, alkenyl eller cycloalkylalkyl, og R3 og R4 enten uafhængigt af hinanden betegner alkyl, eller sammen betegner alkylen, 20 under forudsætning af, at grupperne R^ til R4 tilsammen indeholder mindst 5 carbonatomer, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, 25 kendetegnet ved, at man a) reducerer en 2,4,6,8-tetraoxo-3,7~diazobicyclo(3,3,l)-nonan med den almene formel II 30 n 0 /"7~\ )'?‘2 (II) 35 \_\ / o- o DK 165833B hvori R^, R2, Rg °9 R4 har ί det foregående angivne betydning, eller 5 b) alkylerer en forbindelse med den almene formel Illa 10 ^^T-H (Illa) hvori R^, R^ og. R^ har den i det foregående angivne be-15 tydning, med en forbindelse med den almene formel R^X eller R2X hvori og R2 har den i det foregående angivne betyd-20 ning, og X står for en forsvindende gruppe, eller c) alkylerer en forbindelse med den almene formel Hib 25 H->SVV\-K (11 Ib) hvori Rg og R4 har den i det foregående angivne betydning, to gange med henholdsvis

35 RjX og R2X hvori R^ og R2 har den i det foregående angivne betyd- DK 165833B ning, og X står for en forsvindende gruppe, hvorpå en ifølge a), b) eller c) fremstillet forbindelse med formlen I om ønsket overføres i et farmaceutisk ac-5 ceptabelt syreadditionssalt deraf.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller forbindelser, hvori R^ og Rg hver har op til 12 carbonatomer, fortrinsvis op til 7 carbon- 10 atomer.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R1 og R2 har samme betydning.

4. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at Rg og R^ hver især står for alkyl med op til 7, fortrinsvis op til 4 carbonatomer .

5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at Rg og R^ står for uforgrenet alkyl.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 4 eller 5, kendetegnet ved, at Rg og R^ har samme betydning. 25

7. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1 til 3, kendetegnet ved, at Rg og R4 sammen betegner en alkylenkæde -(CH«) -, hvor n fortrinsvis er 3 til 6, især 3 til 5. 30

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller N,N'-dicyclopropylmethyl-9,9-te-tramethylen-3,7-diaxabicyclo(3,3,l)nonan eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 35

9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller N,N'-dibutyl-9,9-dimethyl-3,7-di- DK 165833B azabicyclo(3,3, 1 )nonan eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 5 10 15 20 25 30 35