FI76338C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande diazabicyklo-(3,3,1)-nonaner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande diazabicyklo-(3,3,1)-nonaner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76338C FI76338C FI833339A FI833339A FI76338C FI 76338 C FI76338 C FI 76338C FI 833339 A FI833339 A FI 833339A FI 833339 A FI833339 A FI 833339A FI 76338 C FI76338 C FI 76338C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- diazabicyclo
- compounds
- pharmaceutically acceptable
- formula
- acid addition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 76338
Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien diatsabisyklo-(3,3/1)-nonaanien valmistamiseksi Förfarande för framställning av farmakologiskt verkande diazabicyklo-(3,3,1)-nonaner
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien diatsabisyklo-(3,3,1)-nonaanien sekä niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten happo-additiosuolojen valmistamiseksi.
Useissa julkaisuissa on esitetty suurta kiinnostusta 3,7-diat-sabisyklo-(3,3,1)-nonaaneihin kemiallisessa (esim. Russian. Chem. Rev. 34^ 439 (1965) , Anm. 1st. Super Sanita £, 157 (1968), J. Org. Chem. _33* 355 (1968), Russian Chem. Rev. 42, 190 (1973), Chem. Ber. 110, 3894 ff, Austral. J. Chem. Γ3 (1960), 129 ff, J Chem. Soc. 115 (1919), S. 686 ff) sekä farmakologisessa (esimerkiksi Eur. J. med. Chem. 1977, S. 301-5) mielessä. Farmakologiset vaikutukset ulottuvat pienestä pai-kallispuudutusvaikutuksesta, kuten on esitetty julkaisussa J. Chem. Soc. 1951, 1706, aina keskushermostoon vaikuttavaan vaikutukseen, kuten on esitetty DE-hakemusjulkaisussa 26 58 558 ja DE-hakemusjulkaisussa 27 49 584 sekä antiarrytmi-seen vaikutukseen asti, kuten on esitetty DE-hakemusjulkaisussa 24 28 792, DE-hakemus julkaisussa 27 26 571 ja DE-hakemus-julkaisussa 27 44 248.
Keksinnön tarkoituksena on aikaansaada uusia diatsabisyklo- (3,3,1)-nonaaneja, joilla on vaihtunut vaikutusprofiili.
Keksinnön kohteena on menetelmä farmakologisesti vaikuttavien diatsabisyklo-(3,3,1)-nonaanien, joiden yleinen kaava (I) on R1 2 76338 sekä niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten happoadditiosuo-1'•'‘n valmistamiseksi, jossa kaavassa
Rl ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta Ci... i2-alkyyliä> c2..,6-alkenyyliä tai C],. . . 3-alkyleeniryhmän kautta sidottua c3...6-sykloalkyyliä, *’· 3« R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta Citt,7-alkyyliä tai yhdessä C3...g-alkyleeniä, ia ryhmät R1...R4 sisältävät yhteen laskettuina vähintään 5 hiiliatomia.
Erkissä edullisessa vaihtoehdossa sisältävät substituentit R^ ja/tai R2 kumpikin jopa 12, edullisesti 7 hiiliatomia.
Silloin kun Ri ja R2 tarkoittavat alkyyliä, tulevat sekä haarautuneet että myös haarautumattomat alkyylit kysymykseen. Haarautumattomia alkyyliryhmiä ovat metyyli-, etyyli-, n-pro-pyyli-, n-butyyli-, n-pentyyli-, n-heksyyli- tai n-heptyyli-ryhmä. Haarautuneita alkyyliryhmiä ovat isopropyyli, sek-bu-tyyli-(2-metyylipropyyli-) , 3-metyylibutyyli-, 2,2-dimetyyli-propyyli-, 2-metyylipentyyli- ja 3,3-dimetyylibutyyliryhmä.
Kun ryhmä Ri ja R2 tarkoittaa alkenyyliä tulevat sekä haarau-tumattomat että myös haarautuneet edullisesti haarautumattomat alkenyylit kysymykseen. Haarautumattomia alkenyyliryhmiä ovat allyyli-(2-propenyyli), 2-butenyyli-, 3-butenyyli-, 2-pente-nyyli-, 3-pentenyyli-, 4-pentenyyliryhmä. Haarautuneita alkenyyliryhmiä ovat esimerkiksi 2-metyyli-2-propenyyliryhmä.
fid^.leen eräissä vaihtoehdoissa voivat Ri ja R2 myös sisältää syklo-alkyyliryhmän, jolla edullisesti on 3...6 C-atomia. Tällöin on syklo-alkyyliryhmä joko suoraan tai 1-3 C-atomia sisältävän, edullisesti 1 C-atomin sisältävän alkyleeniryhmän kautta sitoutunut kulloinkin N-atomiin. Esimerkkejä tällaisis-' * 'vhmistä ovat syklopropyyli-, syklobutyyli, syklopentyyli, syk.oheksyyliryhmä, jotka, silloin kun ne ovat sitoutuneet : 'leeniryhmän kautta edullisesti, ovat sitoutuneet metylee- 3 76338 niryhmän kautta N-atomiin.
Kuten jo aikaisemmin mainittiin, voivat R3 ja R2 tarkoittaa samaa tai eri ryhmää. Edullisesti tarkoittavat R3 ja R2 samaa ryhmää, edullisesti siinä tapauksessa, että R3 ja R4 ovat erilaiset.
Silloin kun R3 ja R4 edullisessa vaihtoehdossa tarkoittaa alkyyliä, erikoisesti haarautumatonta alkyyliä, ovat ryhmille Rl ja R2 annetut tiedot vastaavat. Edullisesti sisältävät R3 ja R4 kulloinkin 1...7, erikoisesti 1...4 hiiliatomia.
r3 ja r4 voivat periaatteessa olla samanlaiset tai erilaiset. Edullisesti R3 ja R4 tarkoittavat samaa ryhmää, erikoisesti siinä tapauksessa, että Ri ja R2 ovat erilaiset.
Erikoistapaus, kun R3 = R4 on, että R3 ja R4 yhdessä muodostavat alkyleeniketjun - (CH2)n-· Tällöin tarkoittaa n edullisesti 3...6, erikoisesti 3...5.
Kaavan (I), jossa Ri ja R2 ovat erilaiset, edustaman yhdiste-ryhmän erinomaisia edustajia ovat 3,7-diatsabisyklo-(3,3,1) -nonaanit, joilla on seuraavat substituent it: N-i-propyyli-N'-(2-metyylipropyyli)-9,9-pentametyleeni, N-i-propyyli-N'-(sykloheksyyli)-metyyli-9,9-di-n-butyyli-, N-n-butyyli-N(2-metyylipropyyli)-9,9-dimetyyli-, N-n-butyyli-N'-(sykloheksyyli)-metyyli-9,9-dimetyyli-, N-n-heksyyli-N'-metyyli-9,9-dietyyli-, N-(2-metyylipropyyli)-N'-(3-butenyyli)-9,9-di-n-propyyli-, N-n-butyyli-N'-(3-butenyyli)-9,9-dimetyyli-.
Kaavan (I) , jossa R]_ ja R2 ovat samanlaiset, edustaman yhdisteryhmän erikoisia edustajia ovat 3,7-diatsabisyklo-(3,3,l)-nonaanit, joilla on seuraavat substituentit: N,N'-dietyyli-9,9-dimetyyli-, N,N'-di-n-propyyli-9,9-dietyyli-, N,N '-di-i-propyyli-9,9-dimetyyli-, 76338 N,N'-di-i-propyyli-9,9-di-n-propyyli-, N,N'-di-n-butyyli-9,9-dimetyyli-, N -1’', 9,9-tetr a-n-butyyl i-, N,N'-di-n-butyyli-9-metyyli-9-etyyli-, N, N'-di-(syklopropyyli)-metyyli-9,9-tetrametyleeni-, N,N'-di-n-heksyyli-9,9-dimetyyli-, N,N -di-n-heksyyli-9-etyyli-9-n-butyyli-, N,N'-di-n-heksyyli-9,9-tetrametyleeni-, N,N'-di-(sykloheksyyli)-metyyli-9-metyyli-9-etyyli-, N,N'-di-(sykloheksyyli9-metyyli-9/9-pentametyleeni-, N.N'-di-n-dekyyli-g,9-dimetyyli-, N,N'-d i-i-propyyli-9-metyyli-9-n-propyyli-, N,N'-di-n-butyyli-9,9-trimetyleeni-, N,N'-di-(2-propenyyli)-9,9-dimetyyli-, N,N'-di-(3-butenyyli)-9,9-pentametyleeni-, N,N'-di-(3-butenyyli)-9,9-dimetyyli-, N,N'-di-(3-butenyyli)-9-metyyli-9-n-propyyli-,
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina, jotka sisältävät ainakin yhtä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadd itiosuoloja.
Farmaseuttisesti käyttökelpoisina happoadditiosuoloina sopivat esimerkiksi vesiliukoiset tai veteen liukenemattomat suolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, kuten esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojodidi, fosfaatti, nitraatti, sulfaatti, perkloraatti, asetaatti, sitraatti, λΊ. !onaatti, bentsoaatti, propionaatti, butyraatti, salisy-laatti, sulfosalisylaatti, maleinaatti, lauraatti, fumaraatti, sukkinaatti, oksalaatti, tartraatti, stearaatti, tosylaatti (p-toluolisulfonaatti), 2-hydroksi-3-naftoaatti, 3-hydroksi-2-naftoaatti, mesylaatti (metaanisulfonaatti), naftaliinisulfo-naacti.
V'·-: nnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten 3,7-di-isyklo-{3,3,1)-nonaanien sekä niiden happoadditiosuolojen 5 76338 valmistamiseksi, joka tunnetaan siitä, että vastaavasti subs-tituoidut yhdisteet a) joiden kaava on (II) R1"NNN\^\ 11 jossa Ri, R2/ R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään kompleksisella metallihydridillä inertissä orgaanisessa liuottimessa, tai b) joiden kaava on (Illb) tai (lila) h./*C<^*Yh yr (Illb) jossa Ri, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen R2X tai RiX kanssa, jossa Ri ja R2 6 763 38 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X tarkoittaa sinänsä tunnettua poistuvaa ryhmää, inertissä liuottimessa emäksisissä olosuhteissa, ja saadut kaavan (I) mukaiset yhdisteet haluttaessa muunnetaan vastaaviksi farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuo-loikseen.
Kaavojen (II), (lila) ja (Illb) mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa kaavan (IV) mukaisista dinitriileistä ">5 " cr cn tai mononitriileistä (V) (V)
NHJ
joissa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R5 tarkoittaa vetyä tai ryhmää R^ siten, että a') kaavan (IV) tai (V) mukaiset yhdisteet ensin hydrolysoidaan happamesti yhdisteiksi (VI) 7 76338 6^·" jossa symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, ja b') nämä yhdisteet alkyloidaan siten, että b'l) siinä tapauksessa, että R5 = H, monoalkyloidaan yhdisteen R2X kanssa, jossa R2 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, yhdisteeksi (VIA) H-N/R3^>R*+ N-R (via) jossa R2/ R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b'2) siinä tapauksessa, että R5 = R]_, monoalkyloidaan yhdisteen R2X kanssa, jossa R2 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, yhdisteeksi (II)
.M
RrN (id joissa R]_, R2/ R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai 8 76338 b'3) siinä tapauksessa, että R5 = h, dialkyloidaan yhdisteen R].X kanssa, jossa ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, symmetrisesti substituoiduiksi yhdisteiksi (Ha) (Ha) jossa R]^, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b'4) siinä tapauksessa, että R5 = H, peräkkäin monoalkyloidaan yhdisteillä RiX ja R2X yhdisteeksi (II), tai c') yhdisteiden (lila) tai (mb) valmistamiseksi vastaavasti substituoidut kaavan (VI) tai (Via) yhdisteet pelkistetään yhdisteiksi (Ula) tai (Illb).
Kaavan (VI) mukaiset 2,4,6,8-tetraokso-3,7-diatsabisyklo- (3,3,1)-nonaanit voidaan valmistaa analogisella tavalla J-
Amer. Chem. Soc. 8£, 3915 (1958) mukaan esitetyn reaktion mukaan saattamalla kaavan (IV) mukainen dinitriili Ä -
^ CN
tr? kaavan (V) mukainen mononitriili 9 76338 <V) κηζ reagoimaan korkeaprosenttisten happo-vesiseosten kanssa, jolloin esimerkiksi happoina voidaan mainita rikkihappo ja fosfori happo.
Kaavan (IV) mukaiset dinitriilit ovat kirjallisuudesta tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa analogisella tavalla tunnettuja reaktiotapoja käyttäen, jolloin alkylideeni-etikkaesteri kondensoidaan syaaniasetamidin kanssa (Org. Syn. 39, 52) tai syaanietikkaesteri saatetaan reagoimaan ammoniak-kisessa alkoholiliuoksessa ketonien kanssa (Org. Syn. 3J5, 28) .
Kaavan (V) mukaiset mononitriilit, jotka osittain ovat kirjallisuudesta tunnettuja yhdisteitä, saadaan kondensoimalla vastaavat ketonit syanasetamidien kanssa alkalisessa väliaineessa (J. Chem. Soc. 9j), 422 (1911)).
Pelkistettäessä kaavan (VI) mukaisia 2,4,6,8-tetraokso-3,7-di-atsabisyklo-(3,3,1)-nonaaneja tai niiden N-monoalkyylituot-teita (Via) tai niiden N,N'-dialkylointituotteita (II) tai (Ha) voidaan käyttää sinänsä tunnettuja menetelmiä (J. Amer. Chem. Soc. 78, 2582 (1956) tai Israel. J. Chem. 4, 39 (1966)). On todettu erikoisen edulliseksi käyttää pelkistysaineena kompleksia metallihydrideja, kuten esimerkiksi litiumalumi-niumhydridiä tai natriumboorihydridiä Lewis-hapon läsnäollessa.
Parhaiten käytetään litiumaluminiumhydridiä tetrahydrofuraanin ja tolueenin 70-30 seoksessa. Päinvastoin kuin yllä esitetyissä menetelmissä tai julkaisussa Eur. J. Med. Chem. 12, 301, 10 7 63 3 8 (1977) esitetyssä menetelmässä saavutetaan tässä liuotinseok-sessa jo lyhyen reaktioajan sisällä yleensä noin 2...4 tunnissa täydellinen reaktio. Jos pelkistysaineen pääsy on estetty eteerisistä syistä, kuten esimerkiksi N-i-propyyli-substituu-tion ollessa kysymyksessä, tarvitaan pitempiä reaktioaikoja. On osoittautunut edulliseksi käyttää pelkistysainetta noin 200...400 % ylimääränä.
Silloin kun ryhmillä ja Ri ja/tai 1¾ on tyydyttämätön luonne, eli tarkoittavat alkeenia tai alkiinia, käytetään edullisesti prlkistysaineena natr ium-bis-(2-metoksi-etoksi)-dihydroalumi-n.rattia.
Kaavojen (VI) tai (Via) mukaisten tetraoksoyhdisteiden tai pelkistämällä saatujen kaavojen (lila) tai (Illb) mukaisten diatsabisyklo-(3,3,l)-nonaanien alkylointi suoritetaan emäksisissä olosuhteissa, esimerkiksi natriumhydridillä dimetyyli-formamidissa, alkalikarbonaatilla dimetyyliformamidissa, nat-riummetylaatilla metanolissa, natriumisopropylaatilla isopro-panolissa, natriumamidilla tolueenissa tai ksyleenissä, sinänsä tunnetulla faasisiirtokatalysoinnilla, mm. Edullisesti suoritetaan tetraoksoyhdisteiden (VI) tai (Via) alkylointi natriumhydridillä tai alkalikarbonaatilla dimetyyliformamidissa korotetussa lämpötilassa.
Esitettyjen menetelmien lähtöaineet lisätään edullisesti stö-kiömetrisessä määrässä. Kaavan (VI) tai (lila) ja (Illb) mukaisten yhdisteiden alkylointiin käytetään edullisesti ylimäärin deprotonisointi- tai alkylointiainetta, jolloin ylimäärä on 25...70 %.
Alkylointiaineena käytetään yhdisteitä, joiden kaavat ovat R^X tai R2X» jolloin X tarkoittaa sinänsä tunnettua poistuvaa ryhmää. Erikoisesti käytetään alkylointiaineena vastaavia ;7yli.halogenidia, -tosylaattia, -brosylaattia tai -mesylaat-ti», edullisesti alkyylihalogenideja , kuten -klorideja tai romideja. On myös mahdollista valmistaa alkylointiaine in 11 7 63 38 situ vastaavasta alkoholista, esimerkiksi Mitsunobu (julkaisussa Synthesis 1981, s. 1), selittämällä menetelmällä, jolloin ei tarvita deprotonisointiaineen erillistä lisäystä.
Reaktiot voidaan suorittaa normaalipaineessa tai myös korotetussa paineessa, edullisesti normaalipaineessa.
Reaktiot suoritetaan edullisesti inertissä orgaanisessa liuot-timessa tai tällaisten vesiseoksissa. Sopivia inerttejä orgaanisia liuottimia ovat esimerkiksi eetterit, kuten dietyylieet-teri, dioksaani tai tetrahydrofuraani, halogeenihiilivedyt kuten metyleenidikloridi tai hiilitetrakloridi, dimetyylifor-mamidi, asetoni.
Reaktiolämpötilat voivat vaihdella reaktioissa välillä 20 -200 °C, edullisesti välillä 40 - 150 °C.
Mono- ja dialkyloitujen tuotteiden mahdollisesti tarpeellinen erotus suoritetaan tavalliseen tapaan, esimerkiksi alkalisella uuttamisella tai kromatografisella erottamisella.
Edellä esitetyillä menetelmillä on mahdollista valmistaa mitä erilaisimmat substituointimuodot. Näin voidaan erikoisesti valitsemalla substituentit R3 ja R4 kaavojen (IV) tai (V) mukaisissa lähtöaineissa valmistaa 9-asemassa symmetrisesti tai asymmetrisesti substituoituja diatsabisyklo-(3,3,1)-nonaa-neja. Toisaalta on myös helposti mahdollista valmistaa kaavojen (VI), (Via), (lila) tai (Illb) mukaisia N,N'-symmetrisesti tai -asymmetrisesti substituoituja diatsabisyklo-(3,3,l)-no-naaneja valitsemalla alkylointiaine R3X ja R2X.
Siinä tapauksessa, että Ri tai R5 ja R2 sekä R3 ja R4 ovat erilaisia, saadaan eri vaiheista stereoidisten isomeerien seos. Näiden stereoisomeerien erotus aikaansaadaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä, kuten esimerkiksi fraktioivalla suolasaostuksella, pylväskromatografisella fraktioinnilla tai vesiliuoksista erilaisilla pH-arvoilla. Jos R3 ja R4 ovat 12 763 38 erilaisia, suoritetaan erotus edullisesti jo kaavojen (VI), (Via), (II) mukaisten tetraoksoyhdisteiden vaiheessa tai niiden pelkistyksellä saatujen kaavan (lila) mukaisten diatsa-bisyklo-(3,3,1)-nonaanien vaiheessa.
Keksinnön mukaan valmistettavien happoadditiosuolojen valmistus suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla saattamalla emäksiset yhdisteet (I) reagoimaan happojen kanssa, jotka muodostavat farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja.
Kaivan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisilla happoadditiosuoloilla on osoittautunut olevan kiinnostavat farmakologiset ominaisuudet ja niillä on erikoisesti happea säästävä, sydäntaajuuteen vaikuttava ja sydäntä rytmisoiva vaikutus. Uusilla yhdisteillä on osoittautunut olevan hyvä vaikutusteho ja korkea fysiologinen siedettävyys. Näin ilmenee uusilla yhdisteillä jo pienillä annoksilla tyydyttävä antiarrytminen vaikutus. Tämän lisäksi on ei-toivottu negatiivinen vaikutus sydämen supistuskykyyn erittäin pieni. Tämä tarkoittaa, että yhdisteillä on erikoisen edullinen suhde antiarrytmisen tai sydämen refraktääriaikaa pidentävän vaikutuksen suhde negatiiviseen inotrooppiseen sivuvaikutukseen ja niillä on suuri terapeuttinen leveys. Pienillä annoksilla näillä yhdisteillä on lisäksi yllättävästi positiivinen inotrooppinen vaikutusteho.
Tehoyhdisteiden vaikutusta sydänlihaksen hapenkäyttöön tutkittiin koe-eläimillä ja laskettiin sitten Neillin (Neill, W.A., H.H. Levine, R.J. Wagman, R. Gorlin, Cirkulation Research 12 (1963), 163) esittämällä menetelmällä. Tähän tarvittavat systolisen verenpaineen ja sydäntaajuuden verenkierto-mittasuhteet välitettiin Buschmann et allin koelaitteistolla (G. Buschmann, W, Schumacher, R. Budden ja U.G. Riihi, j. Cardio-vasc. Pharmacol. 2 (1980), 777...795). Kuten taulukosta 1 ilmenee, alentaa tehoyhdiste sydäntaajuuden ja systolisen verenpaineen kaksoistuloa ja johtaa näin sydämessä hapensääs-roon. Tämä teho esiintyy sekä laskimonsisäisesti (i.v.) että 13 76338 pöhjukaissuoleen (i.d.) annettuna ja johtuu koeyhdisteen vaikutuksesta.
Taulukko 1
Vaikutus narkotisoitujen rottien sydäntaajuuteen (FRQ), systoliseen verenpaineeseen (Ps) sekä kaksoistuloon (DP)
Kaavan I mukai- Annos FRQ Ps DP DP
nen koeyhdiste (umol/ (1/min) (mm Hg) (mm Hg/ muutos
Kg) min x % 1000)
Suun kautta 0 372 104 39
Esim. 3 13/5 nro 302 x) i.v. 174 147 25 - 36
Ennen koetta 0 406 101 41
Esim. 3 100 nro 302 x) i.d. 238 125 30 - 27 x) di-tartraattinen
Keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden antiarrytminen vaikutus määritettiin terveissä koe-eläimissä koeluontoisesti aikaansaaduilla rytmihäiriöillä. Kun rotille annetaan jatkuva laskimonsisäinen ruiske akonitiiniä, esiintyy elektrokardiogrammissa huomattavia häiriöitä sydämen lyöntijaksossa/ kuten esim. kammion lisäsykäyksiä. Taulukossa 2 on esitetty tehoaineiden vaikutus 280...350 g painaviin urospuolisiin Wistar-rottiin, joihin oli ruiskutettu akonitiiniä Raschakin (M. Raschak, Arzneim. Forsch. (Drug Res) 2j> (4) (1975), 639...641) esittämän menetelmän mukaan määritettynä. Kokeessa korvattiin vertailuaineena toimiva kantoaine (isotoninen NaCl-liuos) tehoyhdisteellä ja koeyhdisteet annostettiin laskimonsisäisesti 6,0 yrmol/kg i.v. suuruisina annoksina (kahdeskymmenesosa hiirillä määritetystä i.p. LDso-arvosta, LDso-arvo per os on 1038 yrmol/kg) samanaikaisesti aikayksikössä vakiosuuruisena ruiskutetun akonitiiniannoksen kanssa. Taulukossa 2 on esitetty aikaero prosenteissa ilmaistuna, jolloin kontrolliaineeseen verrattuna koeyhdisteellä esiintyi kammion lisäsykäyksiä (ES).
14 7 6 3 3 8
Vertailun vuoksi on taulukossa 2 esitetty lidokaiinin yhtä myrkyllinen annos. Lidokaiini on tunnustettu antiarytmisesti vaikuttava aine, jota on jo käytetty terapeuttisessa tarkoituksessa ihmisillä.
Taulukko 2
Antiarrytminen vaikutus rotan akonitiinikokeessa
Annos Aika ES:ään Muutos Koeyhdiste (pmol/kg) (min) (%)
Kantoaine 0 6,7
Esim. 3, nro 302 di-tartraattina 6,0 8,2 + 23
Kantoaine 0 6,3
Lidokaiini 10,0 6,6 + 5 Tämän lisäksi osoitettiin uusien tehoaineiden antiarytminen vaikutus kokeellisesti määrittämällä n. 300...400 g painavien naaraspuolisten Albino Pirbright-valkoisten marsujen vasemman sydäneteisen toiminnallinen vastaanottamaton aika (refraktää-riaika) parillisen sähköisen stimuloinnin avulla pohjautuen Govierin (W.C. Govier, J. Pharmacol. Exp. Ther. 148 (1) (1965), 100...105) menetelmään. Kaikki tähän asti terapiassa käytetyt, eri kemiallista rakennetta olevat antiarrytmiset aineet osoittavat toiminnallisen refraktääriajän pidentymistä. Tämän lisäksi mahdollistaa menetelmä aineiden vaikutusten määrittämisen sydänlihaksen supistusvoimaan. Taulukossa 3 on siksi otsikolla FRP 125 % ilmoitettu se konsentraatio (ymoo-leina/1), joka 18 min. aineiden annostuksen jälkeen johtaa toiminnallisen refraktääriajän pitenemiseen 125 %:iin, ja otsikolla F 75 S esitetty vastaava konsentraatio, joka johtaa supistusvoiman pienenemiseen 75 %:ia lähtöarvostaan. Lisäksi on taulukossa ilmoitettu osamäärä F 75%/FRP 125 % laskettuna supistusvoimaa pienentävästä ja refraktääriaikaa pidentävästä annoksesta. Tämä osamäärä ilmoittaa antiarrytmisen vaikutuksen 15 76338 terapeuttisesta laajuudesta erillisessä elimessä (K. Greeff, Verhandlung der Deutschen Gesellschaft fiir Kreislaufforschung 35 (1969), 88...97).
Tehoaineiden suora vaikutus sydämen lyöntitaajuuteen (FRQ) tutkittiin n. 300...400 g painavien naaraspuolisten Albino Pirbright-valkoisten marsujen (MS) spontaanisesti lyövillä eristetyillä oikeapuolisilla sydäneteisillä. Taulukossa 3 on otsikolla FRG 75 % ilmoitettu se konsentraatio (ytmooleina/l) , joka 20 min. yhdisteen annostuksen jälkeen johti sykinnän tiheyden alenemiseen 75 %:iin alkuarvostaan.
Taulukosta 3 ilmenee, että uusilla yhdisteillä ei ole mitään mainitsemisen arvoista ei-toivottua negatiivista inotrooppista tehoa, ja että niillä kuitenkin hyvin alhaisella konsentraati-olla esiintyy antiarrytminen ja sydämen sykinnän tiheyttä alentava vaikutus.
Taulukko 3
Vaikutus spontaanisesti lyövien marsun sydäneteisten sykinnän tiheyteen (FRQ) sekä vaikutus supistusvoimaan (F) ja marsun sähköisesti ärsytettyjen vasemmanpuoleisten sydäneteisten toiminnalliseen refraktäärivaiheeseen (FRP)
Kaavan I mukai- Vaikuttava konsen- (umoolia/1) Osamäärä nen koeyhdiste traatiovoima FRP 125 % F 75 %/ FRQ 75 % F 75 % FRP 125 %
Esim. 3, nro 302 di-tartraat- tina 3 104 1 104
Esim. 3, nro 309 di-tartraat- tina 1,35 49,0 0,757 64,7
Esim. 3, nro 312 di-tartraat- tina 0,355 17,5 0,837 20,9 16 76338
Esim. 3/ nro 316 di-tartraat- tina 1,0 35,5 1,54 23
Esim. 3, nro 318 di-tartraat- tina 0,876 16,3 0,48 34
Esim. 3, nro 354 salisylaat- tina 1,21 106 2,08 51
Vertailu di- tartraattina n. 215 n. 215 122 n. 2
Taulukossa 3 on myös esitetty tietoja vertailukokeista, jotka on suoritettu tunnetulla yhdisteellä N,N',9,9-tetrametyyli-di-atsabisyklo-(3,3,l)-nonaanilla, eli sillä yhdisteellä, joka rakenteellisesti lähimmin muistuttaa keksinnön mukaisia yhdisteitä. Vertailu osoittaa selvästi uusien yhdisteiden ylivoimaisen terapeuttisen laajuuden verrattuna tunnettuun yhdisteeseen, vaikka tällä toisaalta, kuten DE-hakemusjulkaisun 24 28 792 (vastaa FI-patenttijulkaisua 57759) taulukosta 1 selvästi on luettavissa, on parempi terapeuttinen laajuus kuin tunnustetuilla, aikaisemmin tunnetuilla yhdisteillä, kuten esim. lidokaiinilla.
DE patenttihakemusta 24 28 792 vastaavassa FI patenttijulkaisussa 57759 on esitetty antiarrytmisesti vaikuttavia bispidii-nijohdannaisia, jotka ovat substituoimattomia 9-asemassa tai niillä on ketoryhmä, ja joiden molemmissa typpiatomeissa on alkyyliryhmät, jotka voivat käsittää fenyylisubstituentin. EP patenttijulkaisua 74 vastaavassa FI patenttijulkaisussa 63403 selitetään myös antiarrytmisesti vaikuttavia bispidiinijohdannaisia, joiden 9-asema on substituoimaton ja joiden molemmissa typpiatomeissa on aromaattinen ryhmä.
17 7 6 3 3 8
Keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat näistä tunnetuista yhdisteistä olennaisesti kemiallisen rakenteensa suhteen, sillä ne sisältävät 9-asemassa alkyyli- tai alkyleeni-disubstituution ja niiden molemmissa typpiatomeissa voi olla vain alifaattiset alkyyli- tai alkenyyliryhmät.
Keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat tunnetuista bispidiini-johdannaisista myös farmakologisen vaikutuksensa suhteen ja niillä on erinomainen farmakologinen vaikutusprofiili. Niillä on erityisesti sydämen rytmitaajuutta alentava ja antiarrytmi-nen vaikutus. Niiden terapeuttinen vaikutusleveys on erityisen edullinen sillä niillä on vain heikkoja negatiivisia inotroop-pisia sivuvaikutuksia ja niillä on erityisen edullinen suhde sydämen rytmitaajuutta alentavan vaikutuksen ja negatiivisen inotrooppisen sivuvaikutuksen välillä.
Keksinnön mukaista yhdistettä no. 312 on seuraavassa verrattu FI-57759 mukaisiin yhdisteisiin, jolloin kokeet on suoritettu selityksessä taulukon 3 yhteydessä esitetyn koemenetelmän mukaan. Vertailukokeiden tulokset on esitetty alla, jossa FRQ 75 % tarkoittaa lyöntitaajuuden alenemista, F 75 % tarkoittaa supistumisvoiman alenemista ja F 75/FRQ 75 esittää terapeuttista laajuutta:
Tehokas konsentraatio (μ mol/1)
Yhdiste FRQ 75 % F 75 % F 75 / FRQ 75 A 2 24,9 12,4 B 6,5 83,8 12,9 C 215 215 1 D 0,35 17,5 50 jossa A = Ν,Ν'-dibentsyylibispidiini (DE-OS 2428792, vaatimus 3, no. 10 ja taulukko 1, rivi 2) is 7 6 3 3 8 B = N-metyyli-N'-n-heksyylibispidiini (DE-OS 2428792, vaatimus 3, no. 11) C = selityksemme taulukon 3 mukainen N,N'9,9-tetrame-tyyli-diatsabisyklo-(3,3,1)-nonaaniyhdiste (Weiner) D = N-metyyli-N'-n-heksyyli-9,9-dietyyli-bispidiini (keksinnön mukainen yhdiste no. 312) yhdiste D on keksinnön mukainen yhdiste, joka eroaa aikaisemmin tunnetusta yhdisteestä B pelkästään toisella puolella sijaitsevan "pää-substituution" kautta.
Ylläesitetyistä tuloksista nähdään, että tunnetuista yhdisteistä yhdisteellä A on paras vaikutus: haluttu lyöntitaajuu-den aleneminen aikaansaadaan suhteellisen pienellä annoksella. Jos yhdisteessä A N,N'-dibentsyyli korvataan N,N'-dialkyyIillä saadaan yhdiste B. Tätä yhdistettä on käytettävä suurempaa annosta yhdisteen A aikaansaaman lyöntitaajuuden alenemisen aikaansaamiseksi. Terapeuttinen laajuus jää kuitenkin samalle tasolle. Yhdiste B soveltuu korkeamman käytettävän annoksen johdosta huonommin terapeuttiseen käyttöön kuin yhdiste A.
Aikaisemmin tunnettu yhdiste C, joka rakenteensa suhteen (tet-rametyylisubstituutio) on keksinnön mukaisia yhdisteitä lähin, on sen sijaan tällaiseen terapeuttiseen käyttöön täysin kelpaamaton. Sen lyöntitaajuutta alentava vaikutus alkaa vasta erittäin suurilla annoksilla ja tämän lisäksi sillä on huomattavasti huonompi terapeuttinen laajuus.
Tämän huomattavan vaikutuksen alenemisen johdosta, joka esiintyy sarjassa C << B < A, ei alan asiantuntija hakemuksemme etuoikeuspäivänä olisi pitänyt tetra-alkyylin substituutio-periaatetta lupaavana* Näin ollen on erittäin yllättävää, että keksintömme mukaiset yhdisteet, joita edustaa esimerkinluon-toisesti yhdiste 312, jo erittäin pienellä annoksella vaikuttaa lyöntitaajuutta alentavasti ja tämän lisäksi osoittaa selvästi parantunutta terapeuttista laajuutta. Tätä tehoa ei voitu millään tavalla pitää itsestään selvänä keksinnön teke- 19 76338 mishetkellä ja sen esiintyminen perustelee kiistämättä hake-muksen mukaisten yhdisteiden keksinnöllisyyttä.
Keksinnön mukaan valmistettujen aineiden ylivoimainen vaikutus tunnetaan happea säästävän rytmisoivan sydämen sykinnän tiheyteen vaikuttavan ja positiivisen inotrooppisen tehon yhdistelmästä.
Tämä vaikutusprofiili mahdollistaa panostuksen sydämen veret-tömyyssairauksissa, henkeä uhkaavissa rytmittömyyksissä sekä sydänpysähdyksessä.
Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet osoittavat yllä mainitut farmakologiset vaikutuksensa annoksen ollessa välillä 0,1···10 mg/kg. Annostus voi tällöin tapahtua joko suolen kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolelle.
Keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää lääkkeiden valmistamiseksi, jotka lääkkeet sisältävät vähintään yhtä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai niiden farmaseuttisesti käyttökelpoista happoadditiosuolaa. Lääkkeiden valmistus suoritetaan siten, että mainitut yhdisteet sekoitetaan inerttien, farmaseuttisesti sopivien kantoaineiden kanssa ja muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla galeenisiksi valmisteiksi. Tällaiset valmisteet voivat olla esim. suun kautta annettavia tabletteja, rakeita, kapseleita, jauheita, granulaatte-ja, vesipitoisia tai öljymäisiä suspensioita, emulsioita, siirappeja, tai liuoksia, peräsuolen kautta annettavia suppo-sitorioita tai parenteraaliseen annostukseen sopivia steriilejä ruiskutettavia suspensioita tai liuoksia.
Seuraavat esimerkit valaisevat uusien yhdisteiden valmistusta kuitenkaan rajoittamatta keksinnön suojapiiriä millään lailla. Esimerkit 1 ja 2 selittävät välituotteiden valmistusta, esimerkit 3...6 esittävät lopputuotteen valmistusta.
20 7 63 38
Esimerkki 1
Yleinen ohje syklisoimiseksi kaavan (VI) mukaiseksi tetraokso-diatsabisyklo-(3,3,1)-nonaaniksi: 20 g kaavan (IV) mukainen dinitriili (valmistettu analogisella tavalla kuin on esitetty julkaisussa Org. Syn. 39, 52) tai 20 g kaavan (V) mukaista mononitriiliä (valmistettu analogisella tavalla kuin on selitetty julkaisussa J. Chem. Soc. 99, 422 (1911) ) lämmitetään n. 100 ml:sssa happoa sekoittaen lämpö tilan ollessa 120 °c...l40 °C kunnes täydellinen liukeneminen on tapahtunut. Noin 10...15 minuutin kuluttua kaadetaan pullon sisältö jääveteen. Näin saostuva tetraokso-yhdiste (VI) poistetaan imemällä, kiteytetään mahdollisesti uudestaan (edullisesti etanolista) ja kuivataan. Tällä menetelmällä valmistettiin taulukoissa 4a ja 4b ilmoitetut yhdisteet.
21 76338
Taulukko 4a: Kaavan (VI) mukaisten tetraoksoyhdisteiden valmistus, kun R^= H
R3 R4 Happo Sulamispiste
Nr' (til «) ro 101 X) ch3 ch3 60 · h2so4 yii 350 102 C2H5 C2Hs 60 « _H2S04 230 103 o-C3H, n-C3H7 60 * HjS04 190 104 n-C4H9 n-C4H9 85 % . 195 - 199 105 -lCV:T 60 * H2S04 Υΐί 350 106 x) -<CH2>4 60 4 B2S04 y11 ^5° 107 x) -(CH2)5- «0 * H2so4 3,0 108 X) CHj C2Hs B2S04/B3P041:1 324 - 26 109 x) CH3 n-OjH, WW'1 275 110 C2H5 i.-C4H9 70 * H2S04 140 x) ei keksinnön mukainen
Taulukko 4b: Kaavan (VI) mukaisten tetraoksovhdist-piden valmistus, kun 3 4 jir e r R R Happo Sula.misniste (til %) (°C) 150 n-C4H9 Ξζ H2S04/H3P041:1 175-178 151 -CH2-CH(CH3)2 ä-C3H7 »'‘VS WW51 149-153 152 -CH2^Q n-C4H9 n-C^ 60 % 140
153 o-C6H13 c2H5 C2M5 Η2ε°4/Β3Ρ041 ,1 ÖLJY
154 -CH2-CH(CH3)2 -(CH2)s - H2S04/H3P041:1 182 76338 22
Esimerkki 2
Yleinen ohje kaavan (VI) mukaisten tetraoksoyhdisteiden alky-loimiseksi.
Esimerkki 2a:
Tetraoksoyhdisteiden (VI) (r5 h) dialkylointi yhdisteen R5X kanssa kaavan (Ha) mukaisiksi yhdisteiksi.
0,1 moolia kaavan (VI) mukaista tetraoksoyhdistettä, joka on valmistettu esimerkin 1 mukaisesti, punnitaan ja lisätään kuumennettuun kolmikaulapulloon ja siihen sekoitetaan 200 ml absoluuttista dimetyyliformamidia ja seosta kuumennetaan lämpötilaan 60...70 °c. Tähän lisätään annoksittain 0,25 moolia NaH (laskettuna 100 %:isesta) ja seosta keitetään tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Reaktioliuoksen jäähdyttyä siihen lisätään tipoittain nopeasti tiputtaen 0,3 moolia 50 ml:aan absoluuttista dimetyyliformamidia. Liuotettua alkylointlainetta ja seosta pidetään edelleen 3 tuntia palautusjäähdyttäen. Pääosa liuottimesta poistetaan tyhjössä. Jäännökseen lisätään mety-leenikloridia ja se pestään 20%:isella natriumhydroksidiliuok-sella. Vesifaasi uutetaan vielä kerran metyleenikloridillä. Kun orgaaniset faasit on puhdistettu, pestään nämä useamman kerran vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatin avulla. Jäännös, joka saadaan kun liuotin on poistettu tislaamalla, kiteytetään uudelleen eetteri/heksaanista.
Vaihtoehtoisesti suoritettiin alkylointi käyttäen emäksenä NaH:n sijasta alkalikarbonaattia seuraavalla tavalla: 0,1 moolia kaavan (VI) mukaista tetraoksoyhdistettä, joka oli valmistettu esimerkin 1 mukaisella tavalla, punnitaan ja lisätään kuumennettuun kolmikaulapulloon, siihen lisätään 0,25 moolia alkalikarbonaattia ja 200 ml absoluuttista dimetyyliformamidia ja kuumennetaan noin tunnin ajan lämpötilan ollessa 120 °c. Reaktioliuoksen jäähdyttyä lisätään siihen nopeasti tiputtaen 0,3 moolia 50 ml:aan absoluuttista dimetyyliformami- 23 7 6 3 3 8 dia liuotettua alkylointlainetta ja kuumennetaan seosta palautus jäähdyttäen kunnes reaktio on kulunut loppuun. Tavallisella jälkikäsittelyllä kiteytetään jäljelle jäävä jäännös uudelleen eetteri/heksaanista.
Taulukossa 5a on esitetty eräille tällä tavalla valmistettujen yhdisteiden ominaisarvot. Palstassa "emäs" tarkoittaa A NaHita ja C alkalikarbonaattia.
Esimerkki 2b:
Yleinen ohje kaavan (VI) (R5 = R^) tetraoksoyhdisteen monoal-kyloimiseksi yhdisteen R2X kanssa kaavan (il) mukaiseksi yhdisteeksi.
Valmistus suoritetaan samalla tavalla kuin esimerkissä 2a, jolloin vain käytetään puolta määrää NaHrta tai alkalikarbo-naattia sekä alkylointlainetta.
24 7 6 3 3 8
Taulukko 5a: Kaavan VI mukaisten tetraoksoyhdisteiden (RS=H) dialkylointi kaavan RgX mukaisilla yhdisteillä kaavan Ha mukaisiksi yhdisteiksi
Nr· R^ R2 R3 R* X Emäs Sulamis piste lec) 201 C2H5 C2H5 CH3 CH3 Br A 152-153 202 n-C H n-C H CH,, CH, Br C 97 4 9 4 9 3 3 203 n-C H n-C£H_ CH, CH, Br A 68-69
OlJ OIJ J J
204 CH,=CH CH =CH CH, CH, Br C 91 2 | 2 | 3 3 -ch2-ch2 -ch2-ch2 205 i_C3K7 i-C3H7 CH3 CH3 Br A 99-101 206 n-C10H21 n-C10H21 CH3 CH,, Br A 63 207 n-C3H? n-C3H7 C2H5 C2H5 Cl A 94 208 i“C3h’7 i"c3H7 n-C^ n"C3H7 Br k 145-147 209 CH, CH. n-C„Hn n-C.H,, J A 135-137 3 3 4 9 4 9 210 n-C4H9 n-C4H9 n-C^ n-C4H9 Br A 73- 75 211 n-C6Hi3 n"C6Hl3 “<CH2>4“ ΒΓ A ?° 212 -CH 2<] -CH2<! -(CH2)4- Cl A 160-161 213 "CH2“0 "CH2"0 "(CH2)5" Br h U0 214 CH2*CH CH2=CH “lCH2)5" ΒΓ C 120 -CH -^H - -CH -d:H-2 2 2 2 25 76338
Taul. 5a jatk.
Nr. R^ R^ R^ R4 X Emäs Sulamis piste t’C] · 215 n-C.H n-C H. . CH, C,H_ Br A 82 4 9 4 9 3 2 5 216 -CH iO -CH CH3 C2H5 Br A 112-115 217 1"C3H7 i“C3H7 CH3 n-C H Br A 103 218 CH =CH CH =CH CH, n-C,H, Br A 57 2 I 2 I 3 3 7 -CH2-^H2 -CH2-CH2 219 n-C6H13 n-C6H13 C^ n-C H Br A öljy 220 CH =CH CH =CH CH. CH Br A 128-130 -ch2-£h2 -ch2-L2 221 n-C4H9 n-C4H9 "(CH2)3' Br A H° 26 7 6338
Taulukko 5b: Tetraoksoyhdisteiden VI (R5=r1) monoalkylointi yhdisteellä kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi 12 3 4
Nr. R R R = R X Emäs Sulamispiste [eC] 250 r‘_C4H9 -CH2-CH (CH3) 2 CH3 Br A 80 251 n_C4H9 CH2=(fH CH3 Br A 80-83 -ch2-ch2 252 n-C4H9 _CH2“(Z) CH3 Br A 100 253 CH3 n-C6Hl3 C2H5 J A 93-96
254 i-C3H7 -CH2 O ° ^4^9 Br A
255 -CH2-CH(CH )2 CH2=CH n-C^ Br A Öl3y -ch2-ch2 256 1-C3H7 -CH2-CH(CH3)2 (CH2)4" Br A 101
Esimerkki 3 27 7 6 3 3 8
Yleinen ohje dialkyloitujen tetraoksoyhdisteiden (II) tai (Ha) pelkistys kaavan (I) mukaisiksi 3,7-diatsabisyk-lo-(3,3,l)-nonaaneiksi.
Kuumennetussa kolmikaulapullossa sijaitsee 0,1 moolia litium-aluminiumhydridiä 100 mltssa liuosta, jossa on 70 ml absoluuttista tetrahydrofuraania ja 30 ml absoluuttista tolueenia. Seosta pidetään öljyhauteessa lämpötilassa 80 °C ja siihen lisätään tipoittain hitaasti 0,025 moolia tetraoksoyhdistettä (II) tai (Ha) 100 mlrssa seosta, jossa on 70:70 tetrahydrofu-raania:tolueenia.
Tätä seosta pidetään 2...4 tuntia lämpötilassa 120 °C ja hydrolysoidaan tämän jälkeen emäksisissä olosuhteissa. Kun saannos on uutettu metyleenikloridillä ja orgaaninen faasi on kuivattu magnesiumsulfaatin avulla, väkevöidään liuos. Tislaamalla kuulatäytteisessä putkessa alennetussa paineessa saadaan esimerkiksi taulukossa 6a esitetyt 3,7-diatsabisyklo- (3,3,l)-nonaanit.
Ν,Ν'-disubstituoidut tetraoksoyhdisteet (II) tai (Ha), joilla on N-alkenyylisubstituentit, pelkistettiin samalla tavalla käyttäen pelkistyssysteeminä natrium-bis-(2-metoksietoksi)-dihydroaluminaattia (kauppanimi RedAlR) tolueenissa. Reaktio-tuotteet on esitetty taulukossa 6b.
Seuraavat esimerkit 4...6 esittävät farmaseuttisia valmisteita, jota sisältävät keksinnön mukaan valmistettuja tehoaineita sekä näiden farmaseuttisten valmisteiden valmistusta.
28 7 6 3 3 8
Taulukko 6a: Tetraoksoyhdisteiden (ID tai (Ha) pelkistys kaavan (I) mukaisiksi 3,7-diatsabisyklo-(3,3,1)-nonaaneiksi 12 3 4
Nr. R R R R Kiehumispiste (°C 0,1 Torrin paineessa) 301 C2H5 C2H5 CH3 CH3 160 - 170 302 n-C4H9 n-C4H9 CH3 CH3 130 303 n-C6H13 n_C6H13 CH3 CH3 210 “ 220 304 i-C,H_ i-C H CH. CH, 100 - 120 j 7 3 7 3 3 305 n-Cl0H21 n-C10H2i CH3 CH3 230 306 n-C3H? n_c3H7 c2H5 C2H5 140 " 150 307 i-C H i-C H n_C3H7 n~c3K7 150 " 160 308 n-C6H13 n-C6H13 -(CH2)4~ 250 309 -CH 2<| -CH2<1 -(CH2)4- 230 310 n-C4H9 n-C4H9 CH3 180 - 200 311 n-CfiH13 n-C6Hl3 C2H5 n-C4H9 230 312 n-C6H13 CH3 C2H5 C2H5 130 313 -CH2 -O -Cii2-Ö -(CH2)5- 102 *) 314 -CH2-Q -CH2-0 CH3 C2H5 36 *) *) β sulamispiste 29 7 63 38
Taul. 6a jatk.
Nr. R1 R2 R3 R4 Kiehumispiste (°C 0,1 Torrin paineessa) * 315 i_C3H7 i_C3H7 CH3 n“C3H7 150 316 i_c3H7 -CH2-CH(CH3)2 -JCH2) - 150 317 1-C3H7 ·°Η2“(Ζ) n"C4H9 n-C4H9 190-200 318 n_c4H9 "CH2“0 CH3 CH3 160 319 n"C4H9 -wH2-CH(CH3)2 CH3 CK 160-170 320 n_C4H9 n-C4H9 "(CH2)3" 170 321 n-C4H9 n-C4H9 n-C4H9 n-C^ 210 30 7 63 3 8
Taulukko 6b: N-alkenyyli.=-substituoitujen tetraoksoyhdisteiden (II) tai (Ha) pelkistys kaavan (U mukaisiksi 3,7-diatsabisyklo-(3,3,1)-nonaaneiksi •j 2 3 4 Kiehumispiste
Nr. R R R R (°C 0,1 Torrin pain.) 350 -CH2-CH=CH2 -CH2-CH=CH2 CH3 CH3 160 351 CH2-CH CH2-(jH -{CB^- 175 -ch2-0h2 -ch2-ch2 352 CH2=CH CH2=CH CH3 CH3 150 -CH2-Oi2 -CH2-CH2 353 -CH2-CH(CH3)2 -CH2-CH2 n“C3H7 n~c3H7 170
CH2-CH
354 n-C4Hg -CH2~CH2 CH3 CH3 165 ch2=ch 355 CH2=CH CH2-CH CH3 n-C^ 130 -CH 2 —CH 2 -CH2~CH2
Esimerkki 3 a 76338 31
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 3 suoritettiin tetraokso-yhdisteiden pelkistyksiä, jolloin käytettiin seuraavia poikkeavia olosuhteita:
Liuotin Lämpötila (°C) Aika (h) dietyylieetteri 35 24 dibutyylieetteri 141 5 dietyleeniglykoli- dimetyylieetteri 162 4 trietyleeniglykoli- dimetyylieetteri 216 4 Näiden ohjeiden mukaisesti suoritettiin yhdisteen 202 pelkistys yhdisteeksi 302. Saannot vastasivat suuruusluokaltaan edellisessä esimerkissä saatua saantoaluetta 30...80 %.
Esimerkki 4
Yleinen ohje yhdisteiden (I) valmistamiseksi yhdisteistä (Illb) menetelmävaihtoehdon b) mukaisesti
Absoluuttiseen tetrahydrofuraaniin liuotettua yhdistettä (Illb) jäähdytetään -10 °C:seen. Sekoitettuun liuokseen lisätään tipoittain ekvimolaarinen määrä n-butyylilitiumia (15-prosenttisena heksaaniliuoksena). Tuntia myöhemmin lisätään myös -10 °C:ssa yksi ekvivalentti alkyloimisainetta RiX. Seoksen lämpötilan annetaan hitaasti nousta huoneenlämpötilaan. Kuuden tunnin kuluttua seos jäähdytetään uudelleen -10 °C:seen ja se saatetaan edellä selitetyllä tavalla reagoimaan peräkkäin n-butyylilitiumin ja alkyloimisaineen R2X kanssa. Seuraa-vana aamuna lisätään vettä ja uutetaan eetterillä ja kuivataan 76338 32 magnesiumsulfaatin avulla. Orgaaninen faasi tiivistetään ja näin saadaan yhdistettä (i) alennetussa paineessa tislaamalla.
Tämän esimerkin mukaisesti valmistettiin esimerkiksi a) yhdistettä 319 alkyloimalla n-butyylibromidilla ja isobu-tyylibromidilla; saanto 30 %, b) yhdistettä 321 alkyloimalla n-butyylibromidilla kahdessa vaiheessa; saanto 45 %.
Esimerkki 5
Yleinen ohje yhdisteiden (I) valmistamiseksi alkyloimalla yhdisteitä (lila) menetelmävaihtoehdon b) mukaisesti
Bispidiiniyhdistettä (lila) liuotetaan tetrahydrofuraaniin ja jäähdytetään -10 °C:seen. Tässä lämpötilassa sekoitettuun liuokseen lisätään tipoittain ekvimolaarinen määrä n-butyyli-litiumia (15-prosenttisena heksaaniliuoksena). Yhden tunnin jälkeen lisätään edelleen -10 °C:ssa yksi ekvivalentti alky-loimisainetta (R]_X tai R2X) · Seoksen lämpötilan annetaan hitaasti nousta huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitetaan edelleen kuusi tuntia reaktion saattamiseksi loppuun.
Kun seokseen on lisätty vettä ja se on uutettu eetterillä, suoritetaan kuivaaminen magnesiumsulfaatin avulla. Liuos tiivistetään ja jäännös tislataan alennetussa paineessa.
Tämän esimerkin mukaisesti valmistettiin esimerkiksi a) yhdistettä 318 alkyloimalla sykloheksyylimetyyilibromidil-la; saanto 65 %, o) yhdistettä 302 alkyloimalla n-butyylibromidilla; saanto 55
Esimerkki 6 33 76338
Yleinen ohje salisylaattisuolan valmistamiseksi
Ekvimolaariset määrät bispidiini-emästä ja salisyylihappoa liuotetaan erikseen eetteriin. Jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään hapon eetteriliuos tipoittain bispidiini-emäkseen. Näin saatu kiinteä aine suodatetaan ja kuivataan.
Esimerkiksi seuraavia yhdisteitä valmistettiin: yhdistettä 351 + salisyylihappoa —> yhdiste 351 x salisyylihappo; sulamispiste 116...119 °C; yhdistettä 353 + salisyylihappoa —> yhdiste 353 x salisyylihappo; sulamispiste 139...143 °C.
Claims (7)
1. Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien 3,7-diatsabisyklo- (3,3,1)-nonaanien, joiden yleinen kaava (I) on (D sekä niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten happoadditio-suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Rl ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta Ci...12-alkyyliä, c2...6“alkenyy1ia tai Ci..,3-alkyleeniryhmän kautta sidottua C3...6-sykloalkyyiiä/ R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta Ci...7-alkyyliä tai yhdessä C3...g-alkyleeniä, ja ryhmät R1...R4 sisältävät yhteen laskettuina vähintään 5 hiiliatomia, tunnettu siitä, että vastaavasti substituoidut yhdisteet a) joiden kaava on (II) /Λ jossa Ri, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään kompleksisella metallihydridillä inertissä orgaanisessa liuottimessa, tai 35 b) joiden kaava on (Illb) tai (Ilia) ^338 M-/C.X \A/ (Ula) > *r\^\y* jossa R^, R2/ R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen R2X tai R^X kanssa, jossa Rx ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X tarkoittaa sinänsä tunnettua poistuvaa ryhmää, inertissä liuottimessa emäksisissä olosuhteissa, ja saadut kaavan (I) mukaiset yhdisteet haluttaessa muunnetaan vastaaviksi farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuo-loikseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N,N'-di-n-butyyli-9,9-dimetyyli-3,7-diatsabisyklo-(3,3,1)-nonaani tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N,N'-di-i-propyyli-9,9-di-n-propyy-li-3,7-diatsabisyklo-(3,3,l)-nonaani tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. 36 76338
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N,N'-di-(syklopropyyli)-metyyli-9,9-tetrametyleeni-3,7-diatsabisyklo-(3,3,1)-nonaani tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-i-propyyli-N'-(2-metyylipropyyli)- 9,9-pentametyleeni-3,7-diatsabisyklo-(3,3,1)-nonaani tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-n-butyyli-N'-(sykloheksyyli)-me-tyyli-9,9-dimetyyli-3,7-diatsabisyklo-(3,3,l)-nonaani tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N,N'-di-(2-propenyyli)-9,9-dimetyy-li-3,7-diatsabisyklo-(3,3,1)-nonaani tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823234697 DE3234697A1 (de) | 1982-09-18 | 1982-09-18 | Neue diazabicyclo-(3,3,1)-nonane |
| DE3234697 | 1982-09-18 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI833339A0 FI833339A0 (fi) | 1983-09-19 |
| FI833339A FI833339A (fi) | 1984-03-19 |
| FI76338B FI76338B (fi) | 1988-06-30 |
| FI76338C true FI76338C (fi) | 1988-10-10 |
Family
ID=6173602
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI833339A FI76338C (fi) | 1982-09-18 | 1983-09-19 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande diazabicyklo-(3,3,1)-nonaner. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4550112A (fi) |
| EP (2) | EP0250903B1 (fi) |
| JP (2) | JPS5970686A (fi) |
| AT (2) | ATE69817T1 (fi) |
| AU (1) | AU564910B2 (fi) |
| CA (1) | CA1254209A (fi) |
| CS (1) | CS389891A3 (fi) |
| DD (1) | DD213923A5 (fi) |
| DE (3) | DE3234697A1 (fi) |
| DK (1) | DK165833C (fi) |
| ES (1) | ES525653A0 (fi) |
| FI (1) | FI76338C (fi) |
| GE (1) | GEP19960316B (fi) |
| GR (1) | GR78722B (fi) |
| HU (1) | HU191096B (fi) |
| IE (1) | IE57580B1 (fi) |
| IL (1) | IL69751A (fi) |
| MX (1) | MX9202996A (fi) |
| NO (1) | NO160516C (fi) |
| NZ (1) | NZ205627A (fi) |
| PH (1) | PH20768A (fi) |
| PT (1) | PT77344B (fi) |
| SU (1) | SU1272989A3 (fi) |
| UA (1) | UA817A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA836185B (fi) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3529872A1 (de) * | 1985-08-21 | 1987-02-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue tetraoxoverbindungen |
| WO1989000158A1 (en) * | 1987-07-02 | 1989-01-12 | Pfizer Inc. | Bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids and esters |
| DE3722134A1 (de) * | 1987-07-04 | 1989-01-19 | Kali Chemie Pharma Gmbh | 3-sulfonyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan- verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| PT88381B (pt) * | 1987-09-09 | 1995-07-06 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Processo para a preparacao de novos compostos 3,7-diazabiciclo{3,3,1} nonano, e de composicoes farmaceuticas que contem estes compostos |
| DE4019080A1 (de) * | 1990-06-15 | 1991-12-19 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue 3,7-diazabicycolo (3,3,1)nonan-verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE4139763A1 (de) * | 1991-12-03 | 1993-06-09 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover, De | Kristalline fumarsaure salze von 9,9-alkylen-3,7-diazabicyclononan-verbindungen und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE4402933A1 (de) * | 1994-02-01 | 1995-08-03 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue 3-Benzoyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1] nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4421324A1 (de) | 1994-06-17 | 1995-12-21 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue 3,7-Diazabicyclo [3,3,1] nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| SE9704709D0 (sv) | 1997-12-17 | 1997-12-17 | Astra Ab | Pharmaceutically active compounds |
| US20050004113A1 (en) * | 1999-06-16 | 2005-01-06 | Astrazeneca Ab | New bispidine compounds useful in the treatment of cardiac arrhythmias |
| SE9902270D0 (sv) | 1999-06-16 | 1999-06-16 | Astra Ab | Pharmaceutically active compounds |
| US20040229900A1 (en) * | 1999-06-16 | 2004-11-18 | Astrazeneca Ab | Bispidine compounds useful in the treatment of cardiac arrythmias |
| SE9904765D0 (sv) | 1999-12-23 | 1999-12-23 | Astra Ab | Pharmaceutically-useful compounds |
| SE0002603D0 (sv) * | 2000-07-07 | 2000-07-07 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| US6808924B1 (en) | 2000-07-11 | 2004-10-26 | Claudia Lanari | Mouse mammary tumor lines expressing estrogen and progesterone receptors |
| AR030756A1 (es) * | 2000-10-02 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Compuesto de oxabispidina util en el tratamiento de arritmias cardiacas |
| SE0003795D0 (sv) * | 2000-10-20 | 2000-10-20 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically useful compounds |
| SE0100326D0 (sv) * | 2001-02-02 | 2001-02-02 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| DE10131217A1 (de) * | 2001-06-28 | 2003-01-09 | Solvay Pharm Gmbh | 3-Phenyl-3,7-diazabicyclo 3,3,1 nonan-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| TW200418468A (en) * | 2002-11-18 | 2004-10-01 | Solvay Pharm Gmbh | Liquid pharmaceutical formulations containing 3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonane compounds and method of treatments relating to anti-arrhytmic events |
| US20050054667A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-03-10 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Method of treating or inhibiting anti-arrhythmic events in male human patients |
| AU2004260624A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-10 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Use of 3,7-diazabicyclo`3, 3,1 !nonane compounds for the treatment and/or prophylaxis of anti-arrhythmic events in male human patients |
| WO2005030207A1 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Use of 3, 7-diazabicyclo (3.3.1) nonane compounds for the treatment of brugada syndrome |
| SE0302775D0 (sv) * | 2003-10-20 | 2003-10-20 | Astrazeneca Ab | Chemical compound and assay |
| SE0401539D0 (sv) | 2004-06-15 | 2004-06-15 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| SE0401540D0 (sv) * | 2004-06-15 | 2004-06-15 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| AR057064A1 (es) * | 2005-06-13 | 2007-11-14 | Astrazeneca Ab | Compuestos para el tratamiento de arritmias cardiacas, formulacion farmaceutica y preparacion del compuesto |
| US10399926B1 (en) | 2018-08-01 | 2019-09-03 | Divi's Laboratories Ltd. | Process for the preparation of gabapentin |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2428792A1 (de) * | 1974-06-14 | 1976-01-02 | Knoll Ag | Neue antiarrhythmika |
| LU76173A1 (fi) * | 1976-11-11 | 1978-07-10 | ||
| DE2658558A1 (de) * | 1976-12-23 | 1978-06-29 | Bayer Ag | Diazabicyclo(3,3,1)nonane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2726571A1 (de) * | 1977-06-13 | 1978-12-21 | Basf Ag | Neue bispidinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten |
-
1982
- 1982-09-18 DE DE19823234697 patent/DE3234697A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-08-22 ZA ZA836185A patent/ZA836185B/xx unknown
- 1983-08-25 JP JP58154236A patent/JPS5970686A/ja active Pending
- 1983-09-09 DD DD83254711A patent/DD213923A5/de unknown
- 1983-09-12 AT AT87108007T patent/ATE69817T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-09-12 DE DE8787108007T patent/DE3382466D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-09-12 DE DE8383108990T patent/DE3380409D1/de not_active Expired
- 1983-09-12 EP EP87108007A patent/EP0250903B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-09-12 EP EP83108990A patent/EP0103833B1/de not_active Expired
- 1983-09-12 AT AT83108990T patent/ATE45579T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-09-14 HU HU833182A patent/HU191096B/hu unknown
- 1983-09-16 NZ NZ205627A patent/NZ205627A/en unknown
- 1983-09-16 PH PH29556A patent/PH20768A/en unknown
- 1983-09-16 NO NO833346A patent/NO160516C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-09-16 CA CA000436831A patent/CA1254209A/en not_active Expired
- 1983-09-16 SU SU833646751A patent/SU1272989A3/ru active
- 1983-09-16 IE IE2186/83A patent/IE57580B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-09-16 ES ES525653A patent/ES525653A0/es active Granted
- 1983-09-16 UA UA3646751A patent/UA817A1/uk unknown
- 1983-09-16 PT PT77344A patent/PT77344B/pt unknown
- 1983-09-16 GR GR72462A patent/GR78722B/el unknown
- 1983-09-16 DK DK422583A patent/DK165833C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-09-16 AU AU19206/83A patent/AU564910B2/en not_active Expired
- 1983-09-16 US US06/532,762 patent/US4550112A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-09-16 IL IL69751A patent/IL69751A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-09-19 FI FI833339A patent/FI76338C/fi not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-05-27 US US07/054,868 patent/US4742172A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-11-25 JP JP3308735A patent/JPH0670056B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-19 CS CS913898A patent/CS389891A3/cs unknown
-
1992
- 1992-06-18 MX MX9202996A patent/MX9202996A/es unknown
-
1993
- 1993-05-19 GE GEAP1993774A patent/GEP19960316B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI76338C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande diazabicyklo-(3,3,1)-nonaner. | |
| US6127541A (en) | Imidazoquinazoline derivatives | |
| CA2029651C (en) | Tricyclic pteridinones and a process for their preparation | |
| KR910000864B1 (ko) | 신규의 의약품 | |
| CA2031328A1 (en) | Xanthine derivatives, their production and use | |
| US3978066A (en) | Certain 4,6-dihydropyrrolotriazoline-quinoline derivatives | |
| AU672033B2 (en) | Indole derivative, process for producing the same, and medicinal use thereof | |
| CA2145867A1 (en) | Novel asymmetrically substituted bisnaphthalimides | |
| EP0056866B1 (de) | Phenylpiperazinderivate von Hetarylphenolen und Hetarylanilinen, ihre Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel | |
| EP1400522B1 (en) | Compounds for treating impotence | |
| US4147805A (en) | Alkylthiophenoxyalkylamines and the pharmaceutical use thereof | |
| US3509162A (en) | Phenethyl carbamates | |
| US3030378A (en) | Five-membered nu-heterocyclic guanidines | |
| BG63917B1 (bg) | 1-ар(алк)ил-имидазолин-2-они с дизаместен аминов остатък на 4-място, с антиконвулсивно действие и метод за получаването им | |
| PL135814B1 (en) | Process for preparing novel bocyclic compounds | |
| US3898224A (en) | 1,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-4H-pyrido {8 1,2-A{9 pyrimidine-9-carboalkoxy compounds | |
| GB2051054A (en) | Pyrazolo (1,5-c) quinazoline derivatives and a process for the preparation thereof | |
| AU707092B2 (en) | Phenanthridine derivatives, method for producing the above medicines containing phenanthridine derivatives | |
| EP0329691B1 (en) | Cardiotonic imidazolylphenylpyrrol-2-ones | |
| US3951984A (en) | 3-Benzazocine compounds | |
| US3547974A (en) | Aromatic propylamino cyano compounds | |
| CN117777093A (zh) | 一种用于制备GnRH1R激动剂的小分子化合物 | |
| WO1999006351A1 (en) | Process for converting propargylic amine-n-oxides to enaminones | |
| GB1561516A (en) | 1-(azacylic aralkoxyphenyl) - 2 - or - 3-(bis -arylalkylamino alkanes process for their manufacture and pharmaceutical preparation containint them | |
| Chatterjee et al. | Reaction of enaminones with thiacumulenes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TC | Name/ company changed in patent |
Owner name: SOLVAY PHARMACEUTICALS GMBH |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: SOLVAY PHARMACEUTICALS GMBH |