FI72725B - Foerfarande foer framstaellning av ett farmakologiskt aktivt 1-/3-(2-hydroxi-3-alkylaminopropoxi)-2-tienyl/- 3-fenyl-1-propanon och av dess syraadditionssalt. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett farmakologiskt aktivt 1-/3-(2-hydroxi-3-alkylaminopropoxi)-2-tienyl/- 3-fenyl-1-propanon och av dess syraadditionssalt. Download PDFInfo
- Publication number
- FI72725B FI72725B FI813790A FI813790A FI72725B FI 72725 B FI72725 B FI 72725B FI 813790 A FI813790 A FI 813790A FI 813790 A FI813790 A FI 813790A FI 72725 B FI72725 B FI 72725B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- thienyl
- hydroxy
- alkylaminopropoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/32—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
72725
Menetelmä farmakologisesti aktiivisen 1-/3-(2-hydroksi-3-al-kyyliaminopropoksi)-2-tienyyli/-3-fenyyli-1-propanonin ja sen happoadditiosuolan valmistamiseksi Tämä keksintö kohdistuu menetelmään 1-/3-(2-hydroksi-3-alkyyliaminopropoksi) -2-tienyy li/-3-fenyyli-l-propanonin uusien johdannaisien valmistamiseksi, joilla on kaava
OK
r _s· o-ch2-ch-ch2-nh-r2 -1 o jossa R ja R^ tarkoittavat erikseen vetyä tai metyyliä ja R2 on n-propyyli, n-butyyli, isobutyyli tai tert-butyyli, sekä näiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on terapeuttisesti arvokas aktiviteetti.
Keksinnön mukaan saatetaan yhdiste, jolla on yleinen kaava R \_/OMe I I (II)
Rl s^S-ch2-ch2-^ 0 jossa R ja R-^ tarkoittavat samaa kuin yllä ja Me on alkali-metallin kationi, reagoimaan epikloorihydriinin kanssa, jolla on kaava
Cl - CH2 - CH-CH2 (III), minkä jälkeen näin saatu yhdiste, jolla on kaava
R
KX ^O-CH^-CH - CH2
Il (IV) R^^S' 'Nv‘C-CH2“CH7-r^ yy -L II ^ \ _/ 0 - 2 72725 jossa R ja R1 tarkoittavat samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan alkyyliamiinin kanssa, jolla on yleinen kaava r2 - nh2 (V) jossa R2 tarkoittaa samaa kuin yllä, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan (I) emäs happoadditiosuolaksi.
Yleisen kaavan (I) uusilla yhdisteillä on jo alhaisina annoksina sykinnän epäsäännöllisyyttä vastustava vaikutus eläinkokeissa. Ne ovat aktiivisia, kun niitä annetaan suun kautta .
Erityisen edullinen kaavan (I) yhdiste, on se jossa on n-propyyli.
Farmakologisten ominaisuuksiensa ansiosta uusia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja voidaan käyttää sellaisenaan tai seoksena muiden aktiivisten aineiden kanssa tavanomaisen galeenisen valmisteen muodossa (myös pitkävaikutteiset muodot) sydämen rytmihäiriöiden hoidossa.
Yhdisteen (II) reaktio yhdisteen (III) kanssa esillä olevan keksinnön mukaisesti suoritetaan edullisesti inertissä liuot-timessa, erityisen edullisesti epikloorihydriinin ylimäärässä 110-140°C:ssa.
Välituoteyhdisteen (IV) reaktio yhdisteen (V) kanssa suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa, erityisen edullisesti amiinin (V) ylimäärässä 50-100°C:ssa.
Kaavan (I) yhdisteiden happoadditiosuolat voidaan sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa vapaiksi emäksiksi, esimerkiksi alkaleilla tai ioninvaihtajilla. Epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, erityisesti terapeuttisesti käyttökelpoisten suolojen muodostukseen soveltuvien happojen kanssa, voidaan muita suoloja saada edellä mainituista emäksistä.
Johtuen uusien yhdisteiden ja niiden suolojen välisestä 3 72725 kiinteästä yhteydestä tarkoitetaan sanonnalla "vapaat emäkset" analogisesti ja tarkoituksenmukaisesti myös vastaavia suoloja.
Kaavan (III) ja (V) lähtöaineet ovat kirjallisuudessa tunnettuja.
Kaavan (II) yhdisteitä voidaan valmistaa vapaista yhdisteistä (Me = H) sopivammin alkalihydroksideilla, alkalihydri-deillä tai alkalialkoholaateilla.
Kaavan (II) vapaat yhdisteet voidaan valmistaa alla olevan reaktiokaavion mukaisesti lähtien tunnetuista kaavan (VI) yhdisteistä: R \_/0H R \_/°CH3 Ϊ Tl -" !| Il —» s COOCH-j R1'^Sv s'' COOCHj (VI) (VII) R\_/0CH3 Rx_ /°C«3 — XX —- li / —^ R ^ s X COOH ' 1 (VIII) R \ /OCH, —* Λ JL _ —> 11 rArAc.ch2-ch2^> (X) 0
Aineen sykinnän epäsäännöllisyyttä vastustavaa vaikutusta tutkittaessa mitataan suoja kammiovirhelyöntien tai kammiovärinän esiintymistiheyden cilcntumisclla, joka saadaan testattavan yhdisteen antamisen jälkeen. Pöytäkirjasta riippuen toimivat eläimet joko itse omina kontrolleinaan tai sitten eläimet erotetaan kahteen ryhmään, nimittäin kontrolliryhmään ja käsiteltyyn ryhmään.
72725 4 Nämä yhdisteet valittiin ensin niiden aktiivisuuden vuoksi erilaisissa kokeellisissa sykinnän epäsäännöllisyyteen perustuvissa malleissa, joita käytetään seulontamenetelminä. Näin ollen kloroformi-, akonitiini- ja kalsiumkloridikoet-ta on käytetty keksinnön mukaisten yhdisteiden testauksessa, kuten J.W. Lawson, on selostanut julkaisussa J. Pharmacol. exp. Ther. 160, 22-81 (1968) "Antiarrhythmic activity of some isoquinoline derivatives determined by a rapid screening procedure in the mouse".
Koodinumerot: LG 80-6-00 = 1-/3-(2-hydroksi-3-n-butyyliaminopropoksi)-2- tienyyli/-3-fenyyli-l-propanoni-kloorihydraatti LG 80-6-01 = l-/4-metyyli-3-(2-hydroksi-3-n-propyyliamino-propoksi) -2-1 ienyy l_i/- 3 - f enyy 1 i-l-propanoni-kloorihydraatti LG 80-6-02 - l-/5-metyyli-3-(2-hydroksi-4-n-propyy1iamino-propoksi) -2-tienyyl j_/-3-f enyy 1 i-l-propanoni-kloorihydraatti Prop. = propafenoni.
Klorc~-rmikoe
Viisi minuuttia tutkittavaa yhdistettä sisältävän intra— venööttisen ruiskeen antamisen jälkeen hiiret pantiin 300 ml:n vetoiseen pikariin, joka sisälsi 20 ml:11a kloroformia kasteltua puuvillaa. Eläimiä tarkkailtiin huolellisesti ja otettiin ulos pikarista heti kun hengitys pysähtyi toisen kerraan. Tämän jälkeen sydän paljastettiin nopeasti kammio-sykinnän tarkkailemiseksi visuaalisesti (katso Lawson yllä). EDj-q on se annos yhdistettä, joka suojaa 50 % hiiristä kloroformin aiheuttamaa kammiovärinää vastaan. Alla olevassa taulukossa on esitetty uusien yhdisteiden LG 80-6-00, LG 81-6-01, LG 81-6-02 ja referenssiyhdisteen propafenonin ED50_arV°t· ”5.......
72725
Akonitiini koe Näyttää siltä, että tutkijat suosisivat rottaa tutkiessaan yhdisteen suojavaikutusta akonitiinin aiheuttamaa sykinnän epäsäännöllisyyttä vastaan /katso: J.L. Junien et ai., Arzneim. Forsch. 24, 1743-1747 (1974); L. Szekeres et ai., Experimental cardiac arrhytmias and antiarrhythmic drugs, Publishing House of the Hungarian Academy of Sciences (Akademia Kiado), Budapest (1971); M.R. Malinov et al.,
Arch. int. Pharmacodyn. 102, 55-64 (1955); C. Bianchi et al., Arzneim. Forsh. 18, 845-850 (1968); B.B. Vargaftig et al., J. Pharm. Pharmacol. 27, 697-699 (1975); ja M. Fekete et al., Med. Exp. 10, 93-102 (1964^7.
Koeyhdisteitä annettiin uretaanilla nukutetuille rotille ennen akonitiinin ruiskuttamista. Erilaiset sykinnän epäsäännöllisyyttä estävät lääkkeet kykenevät viivyttämään ako-tiniinin aiheuttamaa sykinnän epäsäännöllisyyden alkamista ja tämä sykinnän epäsäännöllisyysmalli näyttää soveltuvan sykinnän epäsäännöllisyysaktiviteetin mittaamiseen.
Alla olevassa taulukossa on esitetty koetulokset ED^q-arvon suhteen yhdisteillä LG 80-6-00, LG 81-6-01, LG 81-6-02 ja propafenoni 11a. On selvää, että paras yhdiste tässä menetelmässä on LG 81-6-01.
Kalsiumkloridikoe
Sydämen lyöntitiheydessä esiintyy usein epäsäännöllisyyksiä, kun seerumi-ionitasot ovat epänormaaleja, erityisesti kun kalsiumtaso on neljä kertaa suurempi kuin normaalipi-toisuus. Tämä on syy siihen, miksi korkeiden kalsiumklo-ridiannosten antaminen intravenööttisesti voi aiheuttaa rytmihäiriöitä eläimillä.
Nukutetuissa rotissa kalsiumkloridin nopea intravenöötti-nen ruiske aikaansaa kuollettavan kammiovärinän tai kam-miolissykinnän. Ennen kalsiumkloridiruisketta annetun tes-tiyhdisteen aktiiviteetin arvointi perustuu epäsäännöllisen sykinnän alkamiselle /M.R. Malinow et al., Arch. int.
72725
Pharmodyn. 102, 55-64 (1955), "The pharmacology of experi mental ventricular arrhythmias in the rat I. Antihistaminic drugsV tai sinusrytmin palauttamiselle satunnaisen rytmihäiriön jälkeen /M. Fekete et ai., Med. Exp. 10, 93-102 (1964), "On the antiarrhythmic effect of some thymoleptics: amitriptyline, imipramine, trimepropimine and desmethyl-inipramineV.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on osoittautunut olevan suojaava vaikutus kalsiumkloridin aiheuttamaa sykinnän epäsäännöllisyyttä vastaan. Keksinnön mukaisten yhdisteiden EDjq on verrattu vertailiyhdisteeseen propafenoniin alla olevassa taulukossa. On ilmeistä, että LG 81-6-01 antaa parhaimman suojan kalsiumkloridin aiheuttamaa sykinnän epäsäännöllisyyttä vastaan.
Taulukko
Koe _ED^n mg/kg kehon painoa_ yhdiste Kloroformi Akonitiini Kalsiumkloridi _ hiiri rotta rotta LG 80-6-00 4,16 4,23 5,04 LG 80-6-01 3,57 1,49 2,59 LG 80-6-02 17,57 22,8 2,87
Propafenoni 3,45 2,10 4,49
Keksintöä selostetaan alla lähemmin esimerkin avulla. Esimerkki 1-/1-(2,3-epoksipropoksi)-2-tienyyli7-3-fenyyli-l-propanoni (kaava IV: R ja = H) 1,74 g (0,076 moolia) natriumia liuotettiin 50 ml:aan absoluuttista metanolia, 17,55 g (0,076 moolia) 1-(3-hydroksi-2- 7 72725 tienyyli)-3-fenyyli-l-propanonia (kaava II: R ja = H,
Me = H) lisättiin ja liuos haihdutettiin (tyhjössä) kuiviin. 50 ml epikloorihydr.iiniä (III) lisättiin kiteiseen jäännökseen (kaava II: R ja = H, Me = Na) ja refluk-soitiin 4 h. Reaktioseos suodatettiin Hyflolla, puhdistettiin pienellä määrällä bentseeniä ja suodate haihdutettiin tyhjössä. Kiteinen jäännös kuumennettiin 1250 mlrssa syklo-heksaania lisäten hiiltä, suodatettiin Kyflolla ja suodate haihdutettiin tyhjössä. Kiteisen jäännökeen paino oli 16,9 g (77,6 %). Tuote oli riittävän puhdasta edelleen käytettäväksi. Sulamispiste (sykloheksaani) 59-61°C.
Analogisesti saatiin seuraavat yhdisteet: 1-/3- (2,3-epoksipropoksi) -4-metyyli-2-tienyyl_i/-3-f enyyli-1-propanoni (kaava IV: R = CH^, R^ = H), öljy, ei eristetty; 1-/3-(2,3-epoksipropoksi)-5-metyyli-2-tienyyli/-3-fenyyli-1-propanoni (kaava IV: R = H, P.^ = CI^) / öljy, ei eristetty; 1-/4,5-dimetyyli-3-(2,3-epoksipropoksi)-2-tienyyli/-3-fenyy- li-l-propanoni (kaava IV: R ja R. = CH-,) , öljy, ei eristetty; 20 1 -5 n^ = 1,5535.
1-/3-(2-hydroksi-3-n-propyyliaminopropoksi)-2-tienyyli/-3-fenyyli-l-propanoni-kloorihydraatti (kaava I. HC1: R ja R-^ = H, R^ = n-propyyli) 14,4 g (0,05 moolia) raakaa 1-/3-(2,3-epoksipropoksi)-2-tienyyli/-3-fenyyli-l-propanonia (kaava IV: R ja R^ = H) refluksoitiin 40 ml:ssa n-propyyliamiinia (kaava V: R2 = propyyli) 4 h sekoittaen. Reaktioseos haihdutettiin tyhjössä, jäännös jaettiin 250 ml:n CH2CI2 ja 150 ml:n 1-n suolahappoa välillä, faasit erotettiin, vesifaasi uutettiin 2 x 50 ml :11a CHjC^ ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (Na2SC>4) ja haihdutettiin tyhjössä. Kiteisessä muodossa saatu raakatuote voitiin uudelleenkoteyttää asetoni/meta-nolista 8:2 (noin 120 ml) hiilellä. Saanto 12,2 g (64 %) värittömiä kiteitä, sulamispiste 150-152°C.
Seuraavat yhdisteet saatiin analogisella tavalla: 8 72725 1-/3- (2-hydroksi-3-n-butyyliaminopropoksi) -2-tienyyli/-3- fenyyli-1-propanoni-kloorihydraatti (kaava I: R ja = H, = n-butyyli) , sulamispiste (asetonista): 113—114°C? 1 -/4-metyyli-3- (2-hydroksi-3-isobutyyliaminopropoksi) -2-tie- nyyli/'-3-fenyyli-1 -propanoni-hydrokloridi (Kaava I: R = CH_, o 3 R,j = H, = isobutyyli) , jäätymispiste 82-84 C; 1-/3-(2-hydroksi-3-n-tert-butyyliaminopropoksi)-2-tienyyli/- 3-fenyyli-1-propanoni-kloorihydraatti (kaava I: R ja R^ = H, R2 = tert-butyyli), sulamispiste (asetonista): 143-144°C; 1-/4-metyyli-3-(2-hydroksi-3-n-propyyliaminopropoksi)-2-tie-nyyli/-3-fenyyli-1-propanoni-kloorihydraatti (kaava I: R = CH^, = H, R^ = n-propyyli), sulamispiste: 107-111°C (metanoli/eetteri); 1-/5-metyyli-3-(2-hydroksi-3-n-propyyliamino-propoksi)-2-tienyyli7-3-fenyyli-1-propanoni-kloorihydraatti (kaava I:
R = H, R^ = CH^, R2 - n-propyyli), sulamispiste: 203-205°C
(metanolista); 1 -/4,5-dimetyyli-3-(2-hydroksi-3-n-propyyliaminopropoksi)-2-tienyyl/7- 3-fenyyli-1-propanoni-kloorihydraatti (kaava I: R ja R^ = CH^/ R2 = n-propyyli), sulamispiste: 126-128 C (tolueeni/eetteri).
Lähtöaineet voidaan valmistaa seuraavasti: 3-metoksi-tiofeeni-2-karboksyylihappo (kaava VIII: R ja R^ = H) 13,5 g (0,085 moolia) 3-hydroksitiofeeni-2-karboksyylihappo-metyyliesteriä (VI: R ja R^ = H) lisättiin liuokseen, jossa oli 36 g (0,34 moolia) ^200^ 145 ml:ssa l^O ja kiehautettiin lyhyen ajan sekoittaen. Sen jälkeen lisättiin 15 min sisällä 21,53 g (0,17 moolia) dimetyylisulfaattia tipottain, jolloin reaktioseoksen lämpötila pidettiin juuri kiehumispisteen alapuolella. Lisäyksen päätyttyä jatkettiin kuumentamista 20 min palautusjäähdyttäen, reaktioseos jäähdytettiin ja uutettiin useita kertoja C^C^^la. Yhdistetyt orgaaniset faasit uutettiin kolmasta 2-n NaOH:lla, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin. Öljymäinen jäännös, joka koostui 3-metoksi-tiofeeni-2-karboksyyli~ happometyyliesteristä (VII: R ja R^ = H) painoi 7,1 g. Tämä jäännös liuotettiin liuokseen, jossa oli 2,54 g (0,045 moolia) KOH 70 ml:ssa metano- 72725 lia ja refluksoitiin 30 min. Tämän jälkeen metanoli poistettiin tislaamalla tyhjössä ja jäännös jaettiin veden ja kesken. Vesifaasi hapotettiin väkevällä HCl:llä ja saostuneet värittömät kiteet poistettiin suodattamalla. Saanto: 5,7 g (54 %), sulamispiste 180-183°C.
Seuraavat yhdisteet saatiin analogisella tavalla: 3-metoksi-4-metyyli-tiofeeni-2-karboksyvlihappo (kaava VIII: R = CH3, = H), sulamispiste 119-121°C; 3-metoksi-5-metyyli-tiofeeni-2-karboksyylihappo (kaava VIII: R = H, R^ = CH3), sulamispiste: 175-177°C; 4.5- dimetyyli-3-metoksi-tiofeeni-2-karboksyylihappo (kaava VIII: R + Rx = CH3), sulamispiste: 133-135°C.
3-metoksitiofeeni (IX: R ja R^ = H) 57 g 3-metoksitiofeeni-2-karboksyylihappoa (kaava VIII: R ja R^ = H) trituroitiin 15 g:lla kuparijauhetta ja siirrettiin tislauspulloon, joka oli yhdistetty keräysvälineillä varustettuun tislauslauhduttimeen. Laitteessa ylläpidettiin 65 mm Hg:n tyhjö ja tislauspullo kuumennettiin 150-180°C:een. Tislautuva 3-metoksitiofeeni otettiin talteen keräyslaitteella. Saanto 33 g (80 %).
Seuraavat yhdisteet saatiin analogisella tavalla: 3-metoksi-4-metyyli-tiofeeni (kaava IX: R = CH2, R^ = H) , kiehumispiste: 83°C/30 mm Hg; 3-metoksi-5-metyyli-tiofeeni (kaava IX: R = H, Rj_ = CH3) , kiehumispiste: 63-65°C/16 mbaaria; 4.5- dimetoksi-3-metoksi-tiofeeni (kaava IX: R ja R^ = CH3), kiehumispiste: 78-84°C/10 mm Hg.
1-(3-hydroksi-2-tienyyli)-3-fenyyli-2-propanoni (kaava II; R ja R1 = H) 44,9 g (0,266 moolia) 3-fenyylipropionihappokloridia liuotettiin 400 ml:aan absoluuttista CHCI3. Tämän jälkeen siihen lisättiin tipottain 69,37 g (0,266 moolia) SnCl^:ää 10 72725 50 ml:ssa CHCI3. Tämän jälkeen seoksen lämpötila kohotettiin 15°C:een ja siihen lisättiin tipottain 30,4 g (0,266 moolia) 3-metoksitiofeeniä (kaava IX: R ja = H) liuotettuna 250 ml:aan CHCI3 30 minuutin sisällä. Sekoitusta jatkettiin 20 min. Reaktioseos kaadettiin puoliväkevälle HCl:lle ja orgaaninen faasi erotettiin ja uutettiin kahdesti CH2Cl2:lla. Yhdistetyt orgaaniset faasit uutettiin kolmasti natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivattiin (Na2S0^) ja haihdutettiin, öljymäinen jäännös (57 1) muodostui pääasiallisesti 1- (3-metoksi-2-tienyyli)-3-fenyyli-l-propano-nista (kaava X: R ja R^ = H) ja liuotettiin 270 ml:aan nit-robentseeniä ja lisättiin liuokseen, jossa oli 62 g vedetöntä aluminiumkloridia 270 ml:ssa nitrobentseeniä. Reaktio-seosta sekoitettiin 70-90°C:ssa 1 1/2 tuntia, jäähdytettiin, kaadettiin jää/HCl:lle ja annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Faasit erotettiin sen jälkeen, vesifaasi uutettiin kahdesti CH2Cl2:Ha, yhdistetyt orgaaniset faasit uutettiin kolmasti 2-n NaOH:lla, yhdistetyt NaOH-faasit hapotettiin väkevällä HClrllä ja saostunut tuote uutettiin kolmasti CH2Cl2:lla. Yhdistettyjen Cl^C^-f aasien haihduttamisen jälkeen liuotettiin tumma kiteinen jäännös bentseeniin, suodatettiin silikageelillä ja pestiin perusteellisesti. Suodatteen haihduttamisen jälkeen saatiin 29,1 g (47 %) puhdasta tuotetta, sulamispiste (raetanoli): 50°C.
Seuraavat yhdisteet saatiin analogisella tavalla: 1-(3-hydroksi-4-metyyli-2-tienyyli)-3-fenyyli-l-propanoni (kaava II, R = CH3, R^ = H), sulamispiste: 36-38°C (meta-noli); 1-(3-hydroksi-5-metyvli-2-tienyyli)-3-fenyyli-l-propanoni 20 (kaava II: R = H, Rj_ = CH3), öljyä, nQ = 1,6014; 1-(4,5-dimetyyli-3-hydroksi-2-tienyyli)-3-fenyyli-l-propanoni (kaava II: R ja R^ = CH3), sulamispiste (tolueeni/eet-teri): 43-46°C.
Claims (2)
1 S 2 2V=/ 12 72725 jossa R ja tarkoittavat samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan alkyyliamiinin kanssa, jolla on kaava R - NH (V) 2 2 jossa R^ tarkoittaa samaa kuin yllä, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan (I) emäs happoadditiosuolaksi. Förfarande för framställning av ett farmakologiskt aktivt 1-/2-(2-hydroxi-3-alkylaminopropoxi)-2-tieny l]-3-feny1-1-pro-panon med formeIn OH R . O-CH -CH-CH -NH-R \_S 2 2 2 li i (I) /" sA\ R C-CH -CH - 1. ii 2
2 O väri R och R^ är oberoende av varandra väte eller metyl och R^ är n-propyl, n-butyl, isobutyl eller tert-butyl, och ett syraadditionssalt därav, kännetecknat av att en förening med den allmänna formeln R ^^ OMe R1 ir-CH2-CH2\ väri R och R^ har ovan angiven betydelse och Me är en alka-limetallkatjon, omsättes med epiklorhydrin med formeln Cl - CH2 - CH--CH2 (III )
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0581880A AT369739B (de) | 1980-11-28 | 1980-11-28 | Verfahren zur herstellung neuer 1-(3-(2-hydroxy-3alkylaminopropoxy)-2-thienyl)-3-phenyl-1- propanone und ihrer saeureadditionssalze |
| AT581880 | 1980-11-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI813790L FI813790L (fi) | 1982-05-29 |
| FI72725B true FI72725B (fi) | 1987-03-31 |
| FI72725C FI72725C (fi) | 1987-07-10 |
Family
ID=3579917
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI813790A FI72725C (fi) | 1980-11-28 | 1981-11-26 | Foerfarande foer framstaellning av ett farmakologiskt aktivt 1-/3-(2-hydroxi-3-alkylaminopropoxi)-2-tienyl/- 3-fenyl-1-propanon och av dess syraadditionssalt. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4352819A (fi) |
| EP (1) | EP0053603B1 (fi) |
| JP (1) | JPS57118582A (fi) |
| AT (1) | AT369739B (fi) |
| CA (1) | CA1176643A (fi) |
| DE (1) | DE3169736D1 (fi) |
| DK (1) | DK154216C (fi) |
| FI (1) | FI72725C (fi) |
| PT (1) | PT74051B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3316155A1 (de) * | 1983-05-03 | 1984-11-08 | Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin | 2-(2'hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy)-1-thienylpropiophenon, seine saeureadditionssalze, verfahren zu seiner herstellung und arzneimittel |
| JPS62178585A (ja) * | 1986-01-29 | 1987-08-05 | レフオ−サン−ゲゼルシヤフト エム・ベ−・ハ− | １−〔３−（２−ヒドロキシ−３−アルキルアミノプロポキシ）−２−チエニル〕−３−フエニル−１−プロパノン及びそれらの酸付加塩並びにそれらの製造法及びそれらを含む薬学的組成物 |
| DE3770117D1 (de) * | 1986-10-29 | 1991-06-20 | Binder Dieter | Neue 1-/ 3-(2-dialkylaminoaethoxy)-2-thienyl/-3-phenyl-1-propanone und ihre saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
| AT392967B (de) * | 1989-01-24 | 1991-07-25 | Laevosan Gmbh & Co Kg | Neue 1-(3-(2-hydroxy-3-alkylaminopropoxy)-2- thienyl)-3-phenyl-1-propanone und verfahren zu deren herstellung |
| DE3907512C2 (de) * | 1989-03-08 | 1997-08-14 | Laevosan Gmbh & Co Kg | Neue Aryloxy-alkylamine, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| FI90540C (fi) * | 1991-03-28 | 1994-02-25 | Neste Oy | Menetelmä 3-asemassa substituoidun tiofeenin valmistamiseksi |
| JP4608372B2 (ja) | 2005-06-09 | 2011-01-12 | パイオニア株式会社 | 保持装置およびディスク装置 |
| WO2016153094A1 (ko) * | 2015-03-26 | 2016-09-29 | 비스메르 주식회사 | 3-알콕시싸이오펜 유도체의 신규한 제조방법 |
| CN106146455A (zh) * | 2015-03-30 | 2016-11-23 | 维斯曼株式会社 | 3-烷氧基噻吩衍生物及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2720613A1 (de) * | 1977-05-07 | 1978-11-16 | Basf Ag | Aminoderivate von substituierten hydroxy-thiophenen |
| US4123550A (en) * | 1977-10-31 | 1978-10-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Bicyclo[3.1.0]hexylethylaminocarbonyl-substituted heteroaryl cardiovascular agents |
-
1980
- 1980-11-28 AT AT0581880A patent/AT369739B/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-11-17 DE DE8181890190T patent/DE3169736D1/de not_active Expired
- 1981-11-17 EP EP81890190A patent/EP0053603B1/de not_active Expired
- 1981-11-25 US US06/324,760 patent/US4352819A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-11-26 JP JP56188511A patent/JPS57118582A/ja active Granted
- 1981-11-26 FI FI813790A patent/FI72725C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-11-27 PT PT74051A patent/PT74051B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-11-27 DK DK526981A patent/DK154216C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-11-27 CA CA000391069A patent/CA1176643A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI813790L (fi) | 1982-05-29 |
| ATA581880A (de) | 1982-06-15 |
| AT369739B (de) | 1983-01-25 |
| FI72725C (fi) | 1987-07-10 |
| PT74051A (en) | 1981-12-01 |
| DK526981A (da) | 1982-05-29 |
| JPH036149B2 (fi) | 1991-01-29 |
| JPS57118582A (en) | 1982-07-23 |
| EP0053603B1 (de) | 1985-04-03 |
| CA1176643A (en) | 1984-10-23 |
| DK154216B (da) | 1988-10-24 |
| PT74051B (en) | 1983-04-26 |
| US4352819A (en) | 1982-10-05 |
| DE3169736D1 (en) | 1985-05-09 |
| DK154216C (da) | 1989-03-13 |
| EP0053603A1 (de) | 1982-06-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0165667B1 (ko) | 퀴누클리딘, 약제로서의 이의 용도 및 이의 제조방법 | |
| JP2902701B2 (ja) | 新規な１，２―シクロヘキシルアミノアリールアミド類 | |
| SU578002A3 (ru) | Способ получени производных бензо(в)тиофена или их солей | |
| CA1148547A (en) | Amino-ether oxides | |
| FI72725B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett farmakologiskt aktivt 1-/3-(2-hydroxi-3-alkylaminopropoxi)-2-tienyl/- 3-fenyl-1-propanon och av dess syraadditionssalt. | |
| CA1055032A (en) | Process for the preparation of thieno (3,2-c) pyridine and thieno (2,3-c) pyridine | |
| FI91750B (fi) | Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoista bentso-3,4-dihydropyridiinin johdosta | |
| NZ209912A (en) | Imidazoline derivatives and pharmaceutical compositions | |
| Adams et al. | Structure of Monocrotaline. VIII. The Proof of Primary and Secondary Hydroxyl Groups in Retronecine1 | |
| Casadio et al. | Synthesis and pharmacological properties of N-derivatives of 5, 6-dihydro-7H, 12H-dibenz [c, f] azocine, a new tricyclic system | |
| CA1256114A (en) | Polycyclic compounds, their preparation and formulations containing them | |
| CA1154015A (en) | Tetrahydroquinoline derivatives, a process for their preparation, their use, and pharmaceutical formulations containing them | |
| US3972994A (en) | Disubstituted azabicycloalkanes | |
| JPH0780888B2 (ja) | ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン誘導体 | |
| CA1155124A (en) | Piperidine derivatives of 4,5-dialkyl-3- hydroxy-pyrrole-2-carboxylic acid esters, their preparation, and pharmaceutical formulations containing these compounds | |
| CA1055044A (en) | Phenylalkyl esters of amino-acids having antidepressive activity | |
| US3536723A (en) | P - (2 - alkyloxy - benzoyl) - aminobenzoates of n - dialkylamine - alkyl and their quaternary salts | |
| AU620646B2 (en) | New thienyloxy-alkylamine derivates, their process of production and medicaments containing these compounds | |
| GB1586486A (en) | 3-amino-2-phenyl-benzo(b)thiophenes and compounds | |
| NO126022B (fi) | ||
| US5128369A (en) | Arylalkylamine derivatives | |
| CA1128051A (en) | Amino derivatives of 3-alkyl-5-(2-hydroxystyryl)- isoxazoles | |
| EP0246077B1 (en) | Heteropolycyclic aromatic compounds | |
| CA1298832C (en) | 3-phenyl-1-propanones, process of preparing thereof and method of treating arrhythmias | |
| US4329352A (en) | Piperidine derivatives of 3-hydroxy-thiophene-2-carboxylic acid esters and pharmaceutical formulations containing these compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: LAEVOSAN GESELLSCHAFT M.B.H. |