DK154216B

DK154216B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-(2-hydroxy-3-alkylaminopropoxy)-2-thienyl)-3-phenyl-1-propanoner eller syreadditionssalte deraf

Info

Publication number: DK154216B
Application number: DK526981A
Authority: DK
Inventors: Dieter Binder
Original assignee: Laevosan Gmbh & Co Kg
Priority date: 1980-11-28
Filing date: 1981-11-27
Publication date: 1988-10-24
Also published as: DE3169736D1; ATA581880A; AT369739B; FI72725C; EP0053603A1; EP0053603B1; DK526981A; JPS57118582A; DK154216C; FI72725B; FI813790L; US4352819A; PT74051B; CA1176643A; PT74051A; JPH036149B2

Description

i

DK 154216 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte derivater af l-[3-(2-hydroxy-3-alkylaminopropoxy)-2-thienylJ-3-phe-nyl-l-propanon med den almene formel

OH

I (I) R ^ ^ 0-CH--CH-CH -NH-R2 nr ^ E1 ξ^Γη^\=7 o 3 hvori R og R^ hver for sig betegner hydrogen eller me thyl, og hvori R^ er n-propyl, n-butyl, isobutyl eller tert-butyl, eller syreadditionssalte deraf. De omhandlede forbindelser har en værdifuld terapeutisk virkning.

De omhandlede forbindelser fremstilles ifølge opfindelsen 10 ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel R.v ^ OMe (II) *1 nsjncvcH2-Q> o hvori R og R^ har de oven for angivne betydninger, og Me er en kation af et alkalimetal, med epichlorhydrin, der har formlen O · / \

Cl - CK2 - CH-CK2 (III) hvorefter man omsætter den herved opnåede forbindelse, 15 der har formlen 2

DK 154216 B

O

/\ R\_r^'°“CH2~CH - CH2 (IV)

RAsJ-c-cv^-fA

o \—/ hvori R og R·^ har de oven for angivne betydninger, med en alkylamin med den almene formel r2 - nh2 (v) hvor R2 har den oven for angivne betydning. Om ønsket, omsætter man derefter en opnået base med formel I til 5 et syreadditionssalt.

De hidtil ukendte forbindelser med formel I har også i lave doser en udpræget antiarrhytmisk virkning på vågne hunde. De er virksomme, når de indgives oralt.

En foretrukken klasse af forbindelser med formel I er 10 sådanne, i hvilke R2 betegner n-propyl.

Fra US patentskrift nr. 4 123 550 og DE offentliggørelses-skrift nr. 27 20 613 kendes forbindelser, der er nært beslægtede med de omhandlede forbindelser med den ovenfor viste formel I, og som har nyttig antiarrhytmisk virkning.

15 Den medicinske virkning af de således kendte forbindelser finder imidlertid sted ved en ganske anden mekanisme. Nærmere bestemt udøver de kendte forbindelser deres antiar-rhytmiske virkning som β-blokkere, hvorimod forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen i praksis er uvirksomme 20 som β-blokkere. De virker derimod farmaceutisk gennem en selektiv blokering af natrium-kanalerne.

, DK 154216 B

På grund af deres farmakologiske egenskaber kan de omhandlede forbindelser og deres syreadditionssalte anvendes alene eller i blanding med andre aktive forbindelser i form af en nyttig galenisk præparation (og-5 så på retarderende former) til behandling af uregelmæs sigheder i hjerterytmen.

Omsætningen imellem forbindelsen II og forbindelsen III ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres fortrinsvis i et inert opløsningsmiddel, idet man specielt 10 foretrækker at anvende et overskud af epichlorhydrin ved temperaturer på mellem 110 og 140 °C.

i

Omsætningen imellem mellemproduktet IV og forbindelsen V gennemføres fortrinsvis i et inert opløsningsmiddel, idet man foretrækker at anvende et overskud af aminen 15 V ved temperaturer på mellem 50 og 100 °C.

Syreadditionssaltene af forbindelserne med formel I kan omdannes på i sig selv kendt måde til frie baser, eksempelvis ved behandling med alkaliske midler eller ionbyttere.

Ved omsætning med uorganiske eller organiske syrer, spe-20 cielt sådanne, som er egnede til dannelse af terapeutisk nyttige salte, kan man udvinde andre salte fra de ovennævnte baser.

På grund af den nære relation imellem forbindelserne med formlen I fremstillet ifølge opfindelsen og saltene deraf 25 omfatter udtrykket "frie baser" også de tilsvarende salte.

Udgangsmaterialerne med formlerne III og V er velkendte fra litteraturen.

Forbindelserne med formel II kan fremstilles ud fra de tilsvarende frie forbindelser (Me s H), hvilket lettest sker ved 30 hjælp af alkalimetalhydroxider, alkalimetalhydrider eller alkalimetalalkoholater.

De frie forbindelser svarende til formel II kan fremstilles som angivet i det efterfølgende reaktionsskema med udgangs-nunkt i de kendte forbindelser med formel \/T:

DK 154216 B

4 R v_✓OH R\_-/0CH3 I I —> I I y R1^\s/S'COOCH3 R1'J^S/'COOCH3 (VI) (VII) - „ rN,-^°CH3 - (VIII) (ΪΧ| S\-f 0CH3 π - „XJWO " (X) l

DK 154216 B

5

Opfindelsen illustreres nærmere ved det følaende eksempel r

• EKSEMPEL

l-[3-(2,3-Epoxypropoxy)-2-thienyl]-3-phenyl-l-propanon 5 (formel IV : R og R^ = H) 1,74 g (0,076 mol) natrium blev opløst i 50' ml absolut methanol, og der tilsattes 17,55 g (0,076 mol) l-(3-hydroxy-2-thienyl)-3-phenyl-l-propanon (svarende til formel II: R og R^ = H, Me = H, hvorefter opløsningen inddampedes 10 i vakuum til tørhed. Til den krystallinske rest (formel II: R og R^ = H, Me = Na) sattes 50 ml epichlorhydrin (III), og der opvarmedes til tilbagesvaling i 4 timer. Reaktionsblandingen blev filtreret over Hyflo, og efter rensning med benzen blev filtratet inddampet i vakuum. Den krystal-15 linske rest blev opvarmet i 1250 ml cyclohexan under til sætning af carbon, og efter filtrering over Hyflo blev filtratet inddampet i vakuum. Vægten af den krystallinske rest var 16,9 g (77,6¾). Produktet var tilstrækkeligt rent til videre anvendelse. Smeltepunkt (cyclohexan): 59 -20 61 °C.

På samme måde kan de efterfølgende forbindelser opnås: l-[3-(2,3-epoxypropoxy)-4-methyl-2-thienyl]-3-phenyl-l-propanon (formel IV: R = CH^, R^ = H), olie, ikke isoleret; l-[3-(2,3-epoxypropoxy)-5-methyl-2-thienyl]-3-phenyl-25 1-propanon (formel IV: R = H, = CH^), olie, ikke iso leret, og l-[4,5-dimethyl-3-(2,3-epoxypropoxy)-2-thienyl]-3-phenyl- 1-propanon (formel IV; R og R. = CH-.), olie, ikke isol- 20 1-5 leret, n'j = 1,5535.

DK 154216 B

6 l-[3-(2-Hydroxy-3-n-propylaminopropoxy)-2-thienyl]-3-phe-nyl-1-propanon-chlorhydrat (formel I. HC1: R og Rj = H, R„ = n-propyl_;__ 14,4 g (0,05 mol) rå 1-[3-(2,3-epoxypropoxy)-2-thienyl ]-5 3-phenyl-l-propanon (formel IV: R og R^ = H) blev op varmet under tilbagesvaling i 40 ml n-propylamin (formel V: R£ = propyl) i 4 timer under omrøring. Reaktionsblandingen blev inddampet i vakuum, inddampningsresten blev fordelt mellem 250 ml og 150 ml 1 N salt- 10 syre, faserne blev skilt fra, den vandige fase blev eks traheret med 2 gange 50 ml Ch^C^, og de kombinerede organiske faser blev tørret over natriumsulfat og inddampet i vakuum. Råproduktet, som blev opnået i krystallinsk form, kunne omkrystalliseres fra acetone/methanol (8:2, omkring 15 120 ml) med carbon. Udbyttet var 12,2 g (64%) farveløse krystaller med et smeltepunkt på 150 - 152 °C.

De efterfølgende forbindelser kan opnås på analog måde: l-[3-(2-hydroxy-3-n-butylaminopropoxy)-2-thienyl]-3-phenyl-l-propanon-chlorhydrat (formel I: R og R^ = H, 20 R2 = n-butyl), smeltepunkt (fra acetone): 113 - 114 °C; 1-[3-(2-hydroxy-3-n-tert-butylaminopropoxy)-2-thienyl]- 3-phenyl-l-propanon-chlorhydrat (formel I: R og R^ = H, R2 = tert-butyi), smeltepunkt (fra acetone): 143 - 144 °C. l-[4-methyl-3-(2-hydroxy-3-propylaminopropoxy)-2-thienyl]-25 3-phenyl-l-propanon-chlorhydrat (formel I: R = CH^, R^ = H, R2 = n-propyl), smeltepunkt: 107 - 111 °C (methanol/ ether); 1-[5-methyl-3-(2-hydroxy-3-n-propylamino-propoxy)-2-thienyl ]-3-phenyl-l-propanon-chlorhydrat (formel I: R = H·, R^ = CH^, R2 = n-propyl), smeltepunkt: 203 - 205 °C 30 (fra methanol); 1- [4,5-dimethyl-3-(2-hydroxy-3-n-propylaminopropoxy) - 2- thienyl]-3-phenyl-l-propanon-chlorhydrat (formel I: 7

DK 154216 B

R og = CHj, R£ = n-propyl), smeltepunkt: 126 - 128 °C

(toluen/ether).

Udgangsforbindelsen kan opnås på følgende måde: 3-Methoxy-thiophen-2-carboxylsyre (formel Ulli: R og R^ = 5 H)_ 13,5 g (0,085 mol) 3-hydroxythiophen-2-carboxylsyremethyl-ester (UI: R og R^ = H) blev sat til en opløsning af 36 g (0,34 mol) Na2C0j i 145 ml vand og opkogt i kort tid under omrøring. Derefter tildryppede man i løbet af 15 mi-10 nutter 21,53 g (0,17 mol) dimethylsulfat, idet man holdt temperaturen af reaktionsblandingen lige under kogepunktet . Efter fuldstændig tilsætning fortsatte man med at opvarme i 20 minutter under tilbagesvaling, hvorefter reaktionsblandingen blev afkølet og ekstraheret flere gange med 15 De kombinerede organiske faser blev ekstraheret 3 gange med 2 N natriumhydroxid, tørret over natriumsulfat og inddampet. Den olieagtige rest, der bestod af 3-methoxy-thiophen-2-carboxylsyremethylester (VII: R og R^ = H), vejede 7,1 g. Denne inddampningsrest blev opløst i en op-20 løsning af 2,54 g (0,045 mol) Κ0Η i 70 ml methanol og opvarmet under tilbagesvaling i 30 minutter. Derefter afdestilleredes methanolen i vakuum, og inddampningsresten fordeltes imellem vand og Den vandige fase blev gjort sur med koncentreret saltsyre^og de udfældede 25 farveløse krystaller blev filtreret fra. Udbytte 5,7 (54%), smeltepunkt 180 - 183 °C.

De følgende forbindelser kan opnås på analog måde: 3-methoxy-4-methyl-thiophen-2-carboxylsyre (formel VIII: R = CH3, Rx = H), smeltepunkt: 119 - 121 °C; 30 3-methoxy-5-methyl-thiophen-2-carboxylsyre (formel VIII: R = H, R^ = CH^), smeltepunkt 175 - 177 °C; og

DK 154216B

8 4.5- dimethyl-3-methoxy-thiophen-2-carboxylsyre (formel VIII:

R + R^ = CH-j), smeltepunkt: 133 - 135 °C

3-Methoxythiophen (IX: R og R^ = H) 57 g 3-methoxythiophen-2-carboxylsyre (formel VIII: R og R^ = 5 H) blev tritureret med 15 g kobberpulver og overført til en destillationskolbe forbundet med en svaler og en opsamlingsanordning. Apparaturet underkastedes et vakuum på 65 mm Hg, og destillationskolben opvarmedes til 150 -180 °C. Den afdestillerede 3-methoxythiophen opsamledes i 10 opsamlingsanordningen. Udbytte : 33 g (80%).

De efterfølgende forbindelser opnåedes på analog måde: 3-Methoxy-4-methyl-thiophen (formel IX: R = CH^, R^ = H), kogepunkt: 83 °C/30 mm Hg; 15 3-methoxy-5-methyl-thiophen (formel IX: R = H, R^ = CH-j), kogepunkt: 63 - 65 °C/16 mbar, og 4.5- dimethyl-3-methoxy-thiophen (formel IX: R og R^ = CHj), kogepunkt: 78 - 84 °C/10 mm Hg.

l-(3-Hydroxy-2-thienyl)-3-phenyl-l-propanon (svarende bil for-20 mel II: R og R1 = H)_ 44,9 g (0,266 mol) 3-phenylpropionsyrechlorid blev opløst i 400 ml absolut CHCl^. Derefter tildryppedes 69,37 g (0,266 mol) SnCl^ i 50 ml CHCl^. Reaktionsblandingens temperatur forøgedes til 15 °C, hvorefter man i løbet 25 af 30 minutter tildryppede 30,4 g (0,266 mol) 3-methoxythiophen (formel IX: R og R^ = H) opløst i 250 ml CHClj. Omrøringen blev opretholdt i 20 minutter. Reaktionsblandingen blev udhældt i halvkoncentreret HC1, og den organiske fase blev skilt fra og ekstraheret 2 gange med C^Cl^· De kombinerede organiske faser blev ekstraheret

DK 154216 B

9 3 gange med en opløsning af natriumhydrogencarbonat, tørret over natriumsulfat og inddampet. Den olieagtige rest (57%), der fortrinsvis bestod af l-(3-methoxy-2-thienyl)-3-phenyl-l-propanon (formel X: R og R^ = H) blev opløst i 5 270 ml nitrobenzen og sat til en opløsning af 62 g vand frit aluminiumchlorid i 270 ml nitrobenzen. Reaktionsblandingen blev omrørt ved 70 - 90 °C i 1,5 timer, afkølet, udhældt over is og saltsyre og hensat natten over ved stuetemperatur. Derefter blev faserne adskilt, 10 og den vandige fase blev ekstraheret 2 gange med methy- lenchlorid. De kombinerede organiske faser blev ekstraheret 3 gange med 2 N natriumhydroxid, og de kombinerede natriumhydroxidfaser blev gjort sure med koncentreret saltsyre, hvorpå det udfældede produkt blev ekstraheret 15 3 gange med methylenchlorid. Efter inddampning af de kombinerede methylenchloridfaser blev den mørke krystallinske rest opløst i benzen, filtreret over silicagel og vasket grundigt. Efter inddampning af filtratet opnåedes 29,1 g (47%) rent produkt med et smeltepunkt 20 (methanol) på 50 °C.

De efterfølgende forbindelser opnåedes på analog måde: 1-(3-hydroxy-4-methy1-2-thieny1)-3-phenyl-1-propanon (svarende til formel II, R, = CH-j, R1 = H), smeltepunkt: 36 - 38 °C (methanol); 1-(3-hydroxy-5-methy1-2-thieny1)-3-phenyl-1-propanon (svarende til formel II; R = H, R^ = CH^), olie, n^0 = 1,6014, og l-(4,5-dimethyl-3-hydroxy-2-thienyl)-3-phenyl-1-propanon (svarende til formel II: R og R^ = CH-j), smeltepunkt (toluen/ether): 43 - 46 °C.

50 Når man skal studere den antiarrhytmiske virkning af en forbindelse, måles virkningen ud fra faldet i hyppigheden af ventrikulære ektopiske hjerteslag eller af den ventrikulære fibrillering, som følger efter indgivelsen af en forbindelse, der skal undersøges. I afhængighed af

DK 154216 B

10 forsøgsplanen lader man enten forsøgsdyrene være deres egne kontroller, eller man opdeler forsøgsdyrene i 2 grupper, nemlig en forsøgsgruppe og en kontrolgruppe.

Forbindelserne blev i første omgang udvalgt på grundlag 5 af deres aktivitet i forskellige eksperimentelle arrhytmi- modeller, som anvendes som sorteringsteknik. Således har man anvendt forsøg med chloroform, aconitin og calcium-chlorid til undersøgelse af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen som beskrevet af J. W. Lav/son, J. Pharmacol. exp.

10 Ther. 160, 22 - 81 (1968): "Antiarrhythmic activity of some isoquinoline derivates determined by a rapid screening procedure in the mouse".

Kodenumre: LG 80-6-00 = 1-[3-(2-hydroxy-3-n-butylaminopropoxy)-2-15 thienyl] — 3 — p henyl-l-propanon-chlorhydrat LG 80-6-01 = 1-[4-methyl-3-(2-hydroxy-3-n-propylamino-propoxy)-2-thienyl ] — 3 — p henyl-l-propanon-chlorhydrat LG 80-6-02 - 1-[5-methyl-3-(2-hydroxy-3-n-propylamino-20 propoxy)-2-thienyl]-3-phenyl-l-propanon- chlorhydrat Prop. = propafenon.

\

Chloroform-test 5 minutter efter en intravenøs injektion af forbindelsen, 25 der skal undersøges, anbringes musene i 300 ml bægerglas indeholdende vat gennemvædet med 20 ml chloroform. Dyrene overvåges nøje og udtages af bægerglassene så snart den anden respirationsstandsning viser sig. Derefter udsættes hjertet hurtigt for en visuel undersøgelse af ventrikel-30 rytmen (se Lau/son, loc.cit.). ED^Q-værdien er den dosis af forbindelsen, som beskytter 50¾ af musene imod den ven-

DK 154216 B

11 trikelfibriliering, der induceres med chloroform. Den efterfølgende tabel viser ED^g-værdierne af de omhandlede forbindelser LG 80-6-00 og LG 80-6-02 og af referenceforbindelsen propafenon.

5 Aconitin-test

Det synes som om forskere foretrækker rotter til studier af den beskyttende virkning af en forbindelse over for arrhytmi induceret af aconitin (se J.L. Junien et al., 10 Arzneim. Forsch. ^4, 1743 - 1747 (1974); L. Szekeres et al., Experimental cardiac arrhythmias and antiarrthyth-mic drugs, Publishing House af the Hungarian Academy og Sciences (Akademia Kiado), Budapest (1971); M. R.

Malinow et al., Arch.int. Pharmacodyn. 102, 53 - 64 15 (1955); C. Bianchi et al., Arzneim. Forsch. JJ3, 845 - 850 (1968); B.B. l/argaftig et al., J. Pharm. Pharmacol.

27, 697 - 699 (1975) og M. Fekete et al., Med Exp. 10, 93 - 102 (1964)).

Man indgiver testforbindelserne til urethan-bedøvede 20 rotter inden injektionen af aconitin. Forskellige anti- arrhytmiske medikamenter er i stand til at forsinke starten af aconitin-inducerede arrhytmier, og denne arrhytmi-model synes at være egnet til at undersøge den antiarrhyt-miske virkning.

Den efterfølgende tabel viser resultaterne af forsøget 25 med hensyn til ED^g-værdien af LG 80-6-00, LG80-6-01, LG 80-6-02 og propafenon. Det ses klart, at den bedste forbindelse ved denne metode er LG80-6-01.

Calciumchlorid-test

Hjertearrhytmier optræder hyppigt, når niveauerne af serum-

DK 154216 B

12 ioner er abnorme, specielt når calciumniveauet er 4 gange højere end den normale koncentration. Dette er grunden til, at intravenøse indgivelser af høje doser af calcium-chlorid kan fremkalde en udvikling af dysrythmi hos dyr.

5 Hos bedøvede rotter fremkalder hurtige intranenøse injek tioner af calciumchlorid en dødelig ventrikelfibriliering eller ventrikulære ekstrasystoler . Vurderingen af en testforbindelses virkning, når forbindelsen er indgivet inden injektionen af calciumchlorid, er baseret på star-10 ten af arrhytmi-forekomsten (M.R. Malinow et al., Arch.int.

Pharmacodyn. 102, 55 - 64 (1955), "The pharmacology of experimental ventricular arrhytmias in the rat I. Anti-histaminic drugs") eller på en tilbagevenden til sinus-rytmen efter lejlighedsvise rytmeforstyrrelser (M. Fekete 15 et al., Med. Exp. 10, 93 - 102 (1964), "On the anti- arrhythmic effect of some thymoleptics: amitriptyline, imi-pramine, trimepropimine and desmethylimipramine"),

Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen har vist sig at udvise beskyttende virkninger over for calciumchlorid-indu-^0 cerede arrythmier. Forbindelsernes ED^g-værdier i sammenligning med kontrolforbindelsen propafenon er angivet i den efterfølgende tabel. Det fremgår heraf klart, at LG 80-6-01 udviser den bedste beskyttelse over for arrhytmier induceret af calciumcnxorid.

13

DK 15 4 216 B

Testforbindelse _ED^ mq/kq legemsvægt__

Chloroform Aconitin calciumchlorid ____mus_.__rotte__rotte_ LG 80-6-00 4,16 4,23 5,04 LG 80-6-01 3,57 1,49 2,59 LG 80-6-02 17,57 22,8 2,87

Propafenon 5,45 2,10 4,49

Membranstabiliserende virkning på isoleret hjertemuskulatur fra varmblodede dyr._

Man har undersøgt den membranstabiliserende virkning af følgende forbindelser på isoleret hjertemuskulatur fra varmblo-5 dede dyr : l-[3-(2-hydroxy-3-n-propylaminopropoxy)-4-methyl-2-thi-enyf]-3-phenyl-l-propanon-chlorhydrat, l-Q(2-hydroxy-3-n-butylaminopropoxy)-4-methyl-2-thie-nyl3-3-phenyl-l-propanon-hydrochlorid, 10 l-[[3-(2-hydroxy-3-isobutylaminopropoxy)-4-methyl-2-thie- nyl]-3-phenyl-l-propanon-hydrochlorid og l-Q-(2-hydroxy-3-tert-butylaminopropoxy)-4-methyl-2-thie-nyl] -3-phenyl-l-propanon-hydrochlorid.

Som bekendt opdeles antiarrhythmika i snævrere forstand 15 ifølge Vaughan Williams i stofgrupper, som genkender trans-membran-ionstrømme, der medvirker ved stimulering af hjer tet. Efter denne klassifikation hæmmer stoffet fra gruppe 1 fortrinsvis transmembran-indstrømningen af natrium, mens indstrømningen af calcium og udstrømningen af kalium gen-20 nem membranen i det væsentlige ikke påvirkes. Indstrømnin-

DK 154216 B

14 gen af natrium igennem membranen er ansvarlig for dannelse og udbredelse af stimuleringer i forkammerets arbejds- -muskulatur, i His-Purkinje-systemet og i begge hjertekamres arbejdsmuskulatur. Blandt de talrige sådanne natrium-5 antagonistiske anti-arrhythmika af klasse I (efter V. Wil liams) kan chinidin og lidocain betegnes som ledersubstanser. Propafenon bfesidder eksempelvis også milde calciumantagonistiske og β-receptor-blokerende virkninger. Den natrium-antagonistiske virkning af antiarryhthmika viser 10 sig ved forandringer i stimuleringsevnen, ledningshastig heden og refraktær-varigheden. En nøje måling af en forbindelses natrium-antagonistiske virkning er kun mulig i kostbare elektro-fysiologiske eksperimenter. Da en direkte måling af den hurtige indstrømning af natrium ved en 15 normalt forløbende stimulering er umulig, anvender man aktionspotentialets depolariseringshastighed som et pålideligt mål for natrium-indstrømningens størrelse.

Faktisk bekræfter den mangeårige erfaring, at en måling af den maksimale depolariseringshastighed under aktions-20 potentialets stigningsfase (ymax) giver et meget nøjag tigt mål for virkningen, som tillader en passende forudsigelse af virkningen i forskellige eksperimentelle ar-rhythmi-modeller, og som er i god overensstemmelse med de kliniske erfaringer. Derfor undersøgte man de ovennævn-25 te forbindelser med hensyn til deres hæmmende virkning på vmax aktionspotentialet i de isolerede hjertemuskler fra varmblodede dyr (marsvin).

I denne sammenhæng måtte man tage hensyn til to væsentlige metodiske problemer: 30 1) v kan i samme muskel variere fra punkt til punkt max r r imellem 150 og 300 v/s, og en eksakt måling er kun mulig, når der måles i samme celle-mikropunkt under hele forsøget (hvilket er tilfældet i det beskrevne forsøg);

DK 154216 B

15 2) den hæmmende virkning på v bliver, f. eks. typisk max ved lidocain, væsentligt forstærket i et kalium-rigt medium. Dette skyldes, at de kalium-rige omgivelser på grund af membran-depolarisering delvis inaktiverer natrium-5 strømmen, og at ·antiarrhythmika er væsentligt mere virk somme på et delvis inaktiveret natrium-system. Det delvis inaktiverede natrium-system tilskrives også en nøglerolle ved udløsning af rytme- og lednings forstyrrelser. Derfor gennemføres også eksperimenter ved ekstracellulære 10 koncentrationer pa 10-16 millimolær KC1.

De gennemførte forsøg viser følgende med hensyn til de afprøvede forbindelsers natrium-antagonistiske virkning:

Hvis man tager en øvre terapeutisk grænsekoncentration af chinidin (7-lO^ug/ml plasma) som vejledende værdi for 15 påvirkningen af stigningshastigheden sker der ved forsøget in vitro (ved sammenlignelig kaliumkoncentration og stimuleringsfrekvens) efter indgivelse af 10 /ug/ml chinidin en nedgang i v , som end ikke tilnær-

/ ΙΠ 3 X

melsesvis svarer til den halve maksimale hæmning. Det 20 samme gælder for andre arrhythmika, såsom lidocain og propafenon. Kun forbindelsen l-Q3-(2-hydroxy-3-n-butyl-aminopropoxy)-2-thienyl]-3-phenyl-l-propanon-chlorhydrat var lige så virksom som disse etablerede antiarrhythmika, mens de øvrige forbindelser udviste en væsentligt stær-25 kere natrium-antagonistisk virkning. Hvis man på grund lag af den målte nedgang i vmgx sammenfatter den hæmmende virkning i 3 grupper, bliver den usædvanlige virkning tydelig:

Gruppe 1: (mindre end 50% hæmning åf vmgx ved 10^ug/ml: 30 Propafenon

Chinidin

Procainamid

Lidocain

DK 154216 B

16

Gruppe 2 : (mere end 50, men mindre end 90¾ hæmning af vmax ved lO/ug/ml): 1- ^3 (2-hydroxy-3-n-propylaminopropoxy-4-methyl- 2- thienyl]-3-phenyl-l-propanon-chlorhydrat 5 l-[j3-(2-hydroxy-3-n-butylaminopropoxy)-4-me- thy1-2-thienyl]-3-phenyl-l-propanon-hydrochlorid 1-^3-(2-hydroxy-3-tert-butylaminoporpoxy)-4-me-thyl-2-thienylj-3-phenyl-l-propanon-hydrochlo-rid.

10 Gruppe 3 : (90-100¾ hæmning af vmax ved lO^ug/ml): l-[3-(2-hydroxy-3-isobutylaminopropoxy)-4-me-thyl-2-thienyl2 -3-phenyl-l-propanon-hydrochlo-rid.

En sådan fuldstændig hæmning af indstrømningen af natrium 15 er hidtil ikke eftervist for nogen forbindelse fra den sto re gruppe af klasse I-antiarrhythmika. Selv tetrodotoxin, som er et højselektivt blokerende middel for natrium-strømmen i nervedsystemet, er mindre virksomt på hjertemuskulaturen end l-Q3-(2-hydroxy-3-isobutylaminopropoxy)-4-me-20 thyl-2-thienyl]-3-phenyl-l-propanon-hydrochlorid.

Også de i gruppe 2 angivne forbindelser må ved en koncentrationsfaktor på 3-10 betegnes som mere virksomme end de forbindelser, der hidtil har været anvendt klinisk til hæmning af den hurtige indstrømning af natrium.

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af l-[3-(2-hy-droxy-3-alkylaminopropoxy)-2-thienyl^3-phenyl-l-propa-noner med den almene formel OH l RV ^ 0-CH0-CH-CH0-NH-R0 , v --p 2 2 2 (I) R, c-Ch2-ch2-Q o 5 hvori R og hver for sig er hydrogen eller methyl og R2 er n-propyl, n-butyl, isobutyl eller tert-butyl^ eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel R\_^0Me II _. (ID I JL _T\ R-l CH2~\' / hvori R og R^ har de ovenfor angivne betydninger, og 10 hvori Me er alkalimetalkation, med epichlorhydrin med formlen q cl - ch2 - ciT—- ch2 (XII) hvorefter man omsætter den herved opnåede forbindelse O RV_^0-CH2-CH - CH2 (XV) ΓΤ j~\ K1 u 1 ά \~—/ O N 1 DK 154216 B hvori R og har de ovenfor angivne betydninger, med en alkylamin med den almene formel r2 - nh2 (V) hvori R2 har den ovenfor angivne betydning,øg at man, om ønsket, herefter omdanner en opnået base med formel I 5 til et syreadditionssalt.

2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reaktionen imellem forbindelsen II og forbindelsen III gennemføres i et inert opløsningsmiddel ved en temperatur på mellem 110 og 140 °C.

3. Analogi fremgangsmåde ifølge krav 2, kendeteg net ved, at reaktionen imellem forbindelsen II og forbindelsen III gennemføres med et overskud af epichlorhy-drin (III).

4. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendete g- 15 net ved, at reaktionen imellem forbindelsen IV og for bindelsen V gennemføres i et inert opløsningsmiddel ved en temperatur på mellem 50 og 100 °C.

5. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegne t ved, at reaktionen imellem forbindelsen IV og for- 20 bindeisen V gennemføres i et overskud af aminen (V) ved en temperatur på mellem 50 og 100 °C.