NO160516B

NO160516B - Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive, nye diazabicyclo-(3,3,1)-nonaner.

Info

Publication number: NO160516B
Application number: NO833346A
Authority: NO
Inventors: Uwe Schoen; Bernd Hackmeister; Wolfgang Kehrbach; Ulrich Kuehl; Gerd Buschmann
Original assignee: Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date: 1982-09-18
Filing date: 1983-09-16
Publication date: 1989-01-16
Also published as: AU1920683A; US4550112A; FI833339A; ZA836185B; DE3234697A1; ATE45579T1; ES525653A0; DE3382466D1; IE832186L; EP0103833B1; GEP19960316B; PT77344A; FI833339A0; EP0250903B1; US4742172A; EP0250903A2; GR78722B; DK422583D0; ES8405398A1; FI76338C

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, nye diazabicyclo-(3,3,1)-nonaner.

Flere publikasjoner over 3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonaner taler for en stor interesse både i kjemisk (f.eks. Russian, Chem. Rev. 34, 439 (1965), Anm. Ist. Super Sanita 4, 157 (1968), J. Org. Chem. 33, 355 (1968), Russian Chem,

Rev. 42, 190 (1973), Chem. Ber. 110, 3894 ff, Austral. J.

Chem. 13 (1960), 129 ff, J. Chem. Soc. 115 (1919), S. 686 ff)

og farmakologisk (f.eks. Eur. J. med Chem. 1977 S. 301-305).

De farmakologiske virkninger strekker seg fra en svak lokal-anestetisk effekt i J. Chem. Soc. 1951, 1706 over en virkning på sentralnervesystemet i DE^OS 26 58 558 og DE-OS 2 7 4 9 584

til antiarrhytmiske egenskaper i DE-OS 24 28 792, DE-OS

27 26 571 og DE-OS 27 44 248.

Målet med foreliggende oppfinnelse er å tilveie-bringe nye diazabicyclo-(3,3,1)-nonaner med forandret virkningsprofil. Denne oppgave løses ved foreliggende oppfinnelse.

Oppfinnelsen angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av generell formel I

hvori R^ og R2 betegner uavhengig av hverandre alkyl,

alkenyl eller cycloalkylalkyl, og R^ og R^ betegner enten uavhengig av hverandre alkyl eller betegner sammen alkylen, med det forbehold at restene R^ til R^ inneholder tilsammen minst 6 carbonatomer.

I en foretrukket variant inneholder substituentene Rl og/eller R2 opp til 12, fortrinnsvis opp til 7 carbonatomer.

Når Ri og R2 betegner alkyl, kommer såvel forgrenet som uforgrenet alkyl i betraktning. Uforgrenede alkylrester er methyl-, ethyl-, n-propyl-, n-butyl-, n-pentyl-, n-hexyl-eller n-heptylrest. Forgrenede alkylrester er isopropyl/ sek.-butyl-(2-methylpropyl-), 3-methylbutyl-, 2,2-dimethyl-propyl-, 2-methylpentyl- og 3,3-dimethylbutylrest.

Når R^ og R2 betegner alkenyl kommer likeledes såvel forgrenet for uforgrenet i betraktning, fortrinnsvis uforgrenet alkenyl. Uforgrenede alkenylrester er allyl-(2-propenyl), 2-butenyl-, 3-butenyl-, 2-pentenyl-, 3-pentenyl-, 4-pentenylrest. Forgrenede alkenylrester er f.eks. 2-metyl-2-propenylrest.

I en ytterligere variant kan R-^ og R2 også inne-holde cyclo-alkylrester med fortrinnsvis 3-6 C-atomer. Derved er cyclo-alkylresten enten direkte eller over en alkylenrest med 1-3 C-atomer, fortrinnsvis 1 C-atom, forbundet med det aktuelle N-atom. Eksempler på slike rester er cyclopropyl-, cyclobutyl-, cyclopentyl-, cyclohexylgrupper, hvilke såfremt de er bundet over en alkylenrest, fortrinnsvis er forbundet med det aktuelle N-atom over en methylen-gruppe.

Som tidligere angitt kan R^ og R2 være like eller forskjellige. Fortrinnsvis har R^ og R2 samme betydning, i særdeleshet i det tilfelle hvor R3 og R^ er forskjellige.

Når R^ og R^ i en foretrukket variant betegner alkyl, i særdeleshet uforgrenet alkyl, gjelder de for Ri og R2 angivelser tilsvarende. Fortrinnsvis inneholder R^ og R4

1 - 7, i særdeleshet 1-4 carbonatomer.

R^ og R^ kan prinsipielt ha like eller forskjellige betydninger. Fortrinnsvis har R3 og R4 samme betydning,

i særdeleshet for det tilfelle hvor Ri og R2 er forskjellige.

Et spesialtilfelle for R3<=><R>4 er at R3 og R^

sammen danner en alkylenkjede -(CH2)n~. Derved betegner n fortrinnsvis fra 3 til 6, i særdeleshet 3 til 5.

Som farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter egner seg eksempelvis vannløselige og vannuløselige salter av uorganiske eller organiske syrer slik som f.eks. hydro-klorid, hydrobromid, hydrojodid, fosfat, nitrat, sulfat, perklorat, acetat, citrat, gluconat, benzoat, propionat, butyrat, salicylat, sulfosalicylat, maleinat, laurat, fumara.t, succinat, oxalat, tartrat, stearat, tosylat (p-toluensulfonat), 2-hydroxy-3-nafthoat, 3-hydroxy-2-nafthoat, mesylat (methan-sulfonat), nafthalinsulfonat.

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at

a) 2,4,6,8-tetraoxo-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonaner av formel II

reduseres, eller

b) forbindelser av formel Illa eller Illb

hvori R^, R., og R^ har de ovenfor angitte betydninger, alkyleres med forbindelser av formel hvori R^ og R ? nar de ovenfor angitte betydninger, og X betegner en forlatende gruppe, og at de erholdte forbindelser av formel I, om ønsket, overføres i farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. Utgangsforbindelsene av formel II, Illa og Illb kan erholdes ut fra dinitriler av formel IV eller mononitriler av formel V hvori R- og R^ har de ovenfor angitte betydninger, og R^ betegner hydrogen eller R^, idet a<1>) forbindelsene av formel IV og V først underkastes sur hydrolyse til forbindelser av formel VI

hvori R^, R^ og R,, har de ovenfor angitte betydninger,

og

b') at disse alkyleres, og

b'l) for det tilfelle R,. = H, monoalkyleres med R2X hvori R2 og X har de ovenfor angitte betydninger, til en forbindelse Via

hvori R2, R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger,

eller

b'2) for det tilfelle at R,. = R^, monoalkyleres med R.^X til en forbindelse av formel II

hvori R^, R2, R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger ,

eller

b'3) for det tilfelle R5 = H, dialkyleres med R^ X til symmetrisk substituerte forbindelser Ila

hvori R^, R3 og R4 har de ovenfor angitte betydninger,

eller

b'4) for det tilfelle R,- = H, monoalkyleres i rekkefølge med R1X og R2X til II,

eller

c) for fremstilling av forbindelser Illa eller Illb at tilsvarende substituerte forbindelser av formel VI

eller Via reduseres til forbindelser Illa eller Illb.

2,4,6,8-tetraoxo-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonaner av formel VI kan fremstilles analogt med J. Amer. Chem. Soc. 80, 3915 (1958), ved omsetning av dinitril IV

eller mononitril V

med høyprosentige syre-vann-blandinger, hvorved det som syre eksempelvis kan nevnes svovelsyre og fosforsyre.

Dinitrilene av formel IV er litteraturkjente eller kan fremstilles analogt med kjente metoder ved at alkylideneddikester kondenseres med cyanacetamider (Org. Syn. 39, 52) eller ved at cyaneddikester i ammoniakkalsk alkohol-løsning omsettes med ketoner (Org. Syn. 36, 28).

Mononitrilene av formel V, hvilke delvis er litteraturkjente, erholdes ved kondensasjon av det tilsvarende keton med cyanacetamid i alkalisk medium (J. Chem. Soc. 99, 422 (1911)).

Ved reduksjonen av 2,4,6,8-tetraoxo-3,7-diazabi-cyclo-(3,3,1)-nonaner av formel VI hhv. deres N-monoalkyl-produkter Via hhv. N,N'-dialkyleringsprodukt II eller Ha kan man anvende i og for seg kjente metoder (f.eks. J.Amer. Chem. Soc. 78, 2582 (1956) eller Israel, J. Chem. 4. 39

(1966)). Særlig fordelaktig har det vist seg som reduksjonsmiddel å anvende komplekse metallhydrider slik som f.eks. lithiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid i nærvær av Lewis-syrer.

Fortrinnsvis anvendes lithiumaluminiumhydrid i en

7 0 til 30 blanding av tetrahydrofuran og toluen. I motset-ning til de ovenfor angitte metoder eller Eur. J. Med. Chem. 12, 301 (1977) oppnås i disse løsningsmiddelblandinger allerede etter relativ kort reaksjonstid på 2 til 4 timer en fullstendig omsetning. Hvis anvendelse av reduksjonsmiddel av steriske grunner er hindret, slik som f.eks. ved N-i-propyl-substitusjonen, er lange reaksjonstider nødvendig.

Det er fordelaktig å anvende et overskudd på 200 til 400 % reduksjonsmiddel.

Såfremt restene R^ og/eller R2 utviser umettet karakter, dvs. betegner alken, anvendes det som reduksjonsmiddel fortrinnsvis natrium-bis-(2-methoxy-ethoxy)-dihydroaluminat.

Alkyleringen av tetraoxoforbindelsene VI eller Via eller de ved reduksjon erholdte diazabicyclo-(3,3,1)-nonaner av formel Ula eller Illb skjer under basiske betingelser, eksempelvis med natriumhydrid i dimethylformamid, alkalicarbonat i dimethylformamid, natrium-methylat i methanol, natriumisopropylat i isopropanol, natriumamid i toluen eller xylen, etter det kjente faseover-føringskatalyseprinsipp. Fortrinnsvis skjer alkyleringen,

i særdeleshet av tetraoxoforbindelsene VI eller Via,

med natriumhydrid eller alkalicarbonat i

dimethylformamid ved forhøyet temperatur.

Utgangsmaterialene for de beskrevne metoder anvendes fortrinnsvis i støkiometriske mengder. Ved alkylering av forbindelsene VI hhv. Illa og Illb anvendes det fortrinnsvis et overskudd av det deprotoniserings- hhv. alkyleringsraiddel på 25 - 70 %.

Som alkyleringsmiddel anvendes forbindelser R-^X eller R.>X hvori X betegner en i og for seg kjent forlatende gruppe. Særlig anvendes som alkyleringsmiddel de tilsvarende alkylhalogenider-, tosylater-, -brosylater eller -mesylater, fortrinnsvis alkylhalogenider, i særdeleshet -klorid eller -bromid. Det er også mulig å danne alkylerings-midler in situ fra den tilsvarende alkohol, f.eks. etter metoden ifølge Mitsunobu (Synthesis 1981, s.l) ved hvilken en separat tilsetning av deprotoniseringsmiddel bortfaller.

Omsetningene kan utføres ved normaltrykk eller

ved forhøyet trykk, fortrinnsvis ved normaltrykk.

Omsetningene utføres fortrinnsvis i inerte organiske løsningsmidler eller blandinger av disse med vann. Egnede inerte organiske løsningsmidler er eksempelvis ethere slik som diethylehter, dioxan eller tetrahydrofuran, halogenhydro-carboner slik som methylendiklorid eller tetraklorcarbon, dimethylformamid, aceton.

Reaksjonstemperaturen kan ved fremgangsmåten varie-re innen dette område på mellom 20 og 200° C, fortrinnsvis mellom 40 og 150° C.

Den eventuelt nødvendige separering av mono- og dialkylerte produkter skjer på vanlig måte, f.eks. ved alkalisk ekstraksjon eller ved kromatografisk separering.

Ifølge de angitte metoder realiseres de forskjel-ligste substitusjonsmønstere. Således kan man i særdeleshet ved valg av R^ 0( 3 R4 1 utgangsforbindelsene IV hhv. V

oppnå symmetrisk eller asymmetrisk substitusjon av 9-stil-1ingen i de resulterende diazabicyclo-(3,3,1)-nonaner. På den andre side er det også mulig alt etter valg av alkyleringsmiddel R-|_X og R2X i vi, Via, Illa eller Illb å oppnå N,N'-symmetrisk eller -asymmetrisk substituerte diazabicyclo-(3,3,1)-nonaner.

For det tilfelle hvor R-^ hhv. Rg og R2 såvel som

R^ og R^ er forskjellige, erholder man på de forskjellige trinn en blanding av stereoisomerer. Separeringen av disse stereoisomerer skjer etter i og for seg kjente metoder slik som f.eks. fraksjonert saltutfelling, fraksjonering ved hjelp av søylekromatografi eller i vandig løsning ved forskjellig pH-verdi. Hvis R3 og R^ er forskjellig, utføres separeringen fortrinnsvis allerede ved trinnet for tetraoxoforbindelsen VI, Via, II eller de ved reduksjonen erholdte diazabicyclo-(3,3,1)-nonaner Illa.

De ifølge oppfinnelsen erholdte syreaddisjonssalter oppnås ved i og for seg kjent omsetning av de basiske forbindelser (I) med syrer som danner farmasøytisk akseptable salter.

Forbindelsene av formel I og deres

farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter utviser interes-sante farmakologiske egenskaper og utviser i særdeleshet oxygenbesparende aktivitet, påvirker hjertefrekvens og hjerte-rytme. De nye forbindelser utmerker seg ved en god aktivitet og høy fysiologisk forenlighet. Således utviser de nye forbindelser allerede i lave doser en tilfredsstillende antiarrytmisk virkning. Erinvidere er den uønskede negative innvirkning på hjertets kontråksjonsevne ytterst liten. Det vil si at forbindelsene utviser et særlig gunstig forhold mellom antiarrytmiske virkninger henholdsvis virkninger som forlenger hjertets retraktartid, og negative inotrope bivirkninger,

og har en stor terapeutisk bredde. Ved lave doseringer utviser de i tillegg en overraskende positiv inotrop effekt.

Virkestoffets påvirkning på det myokardiale oxygen-forbruk ble undersøkt ved dyremodeller og ble beregnet etter metoden ifølge Neill (Neill, W. A., H.H. Levine, F.J. Wagman, R. Gorlin, Circulation Research 12 (1963), 163). De nødven-dige kretsløpmålestørrelser, systolisk blodtrykk og hjertefrekvens, ble bestemt i forsøksanordningen ifølge Buschnann et al. (G. Buschmann, W, Schumacher, R. Budden und U.G.Kuhl.

J. Cardiovasc. Pharmacol. 2 (1980) til 795). Som det fremgår fra Tabell 1 reduserte virkestoffet dobbeltproduktet av hjertefrekvens og systolisk blodtrykk og førte dermed til en oxygenbesparelse for hjertet. Denne effekt oppnås såvel etter intravenøs (i.v.) som også etter intraduodenal (i.d. ) administrering og kan tilbakeføres til virkningen av test-substansen.

Den antiarrhytmiske virkning av de nye forbindelser ble bevist på intakte forsøksdyr ved hjelp av eksperimentelt fremkalte rytmeforstyrrelser. Ved en kontinuerlig intrave-nøs infusjon av aconitin til rotter viser det seg i elektro-cardiogrammet betydelige forstyrrelser av hjerteslagrekke-følgen, slik som f.eks. ventrikulære ekstrasystoler. Inn-virkningen av virkesubstansen på Wistar-hannrotter i vekt-klassen 280 til 350 g infusert med aconitin etter metoden ifølge Raschak (M. Raschak. Arzneim, Forsch. (Drug Res) 25 (4) (1975), 639 - 641) er oppført i Tabell 2. Angitt er forskjellen i den tid i % ved hvilken det i sammenligning med et kontrollforsøk hvori virkestoffet er erstattet med bærer (isotonisk NaCl-løsning), etter en intravenøs administrering av virkesubstansen i en dose på 6,0 ymol/kg i.v.

(en tyvendedel av den på mus bestemte LD^q i.p.; lD^q pr. os utgjør 10 38 ymol/kg) og derpå følgende infusjon av en pr. tidsenhet konstant aconitin-dose, fremkom ventri-

kulære ekstrasystoler (ES) .

For sammenligningens skyld er virkningen av en ekvitoksisk dose av lidocain, et anerkjent, anvendt anti-arrhytmikum angitt i Tabell 2.

Påvisning av den antiarrytmiske virkning av de nye virkesubstanser skjer i tillegg eksperimentelt ved bestemmelse av den funksjonelle refraktærtid av venstre hjerteforkammer i albino Pirbrigt-hvite hunnmarsvin med vekt 300 til 400 g, ved hjelp av den parvise elektriske stimulering i tilslutning til metoden av Govier (W.C. Govier. J. Pharmacol. Exp. Ther. 148 (1) (1965), 100 til 105). Samtlige av de hit-til anvendte antiarrytmika av forskjellig kjemisk struktur utmerker seg ved en forlengelse av den funksjonelle refraktær-* tid. I tillegg tillater metoden bestemmelse av substansens innvirkning på hjertemuskelens kontraksjonskraft. I Tabell 3 er denne angitt som FRP 12 5 % av den konsentrasjon i ymol/liter ved hvilken det 18 minutter etter administrering av substansen finner sted en forlengelse av den funksjonelle refraktærtid til 125 %, henholdsvis som F 75 % av den tilsvarende konsentrasjon som bevirker en nedsettelse av kon-traksjonskraften til 75 % av utgangsverdien. Angitt er i tillegg kvotienten F 75 %/FRP 125 % fra kontraksjonskraft-nedsettende og refraktærtidforlengende dose. Denne kvotient gir opplysning om den terapeutiske bredde av den antiarrytmiske virkning på isolerte organer (K. Greeff. Verhandlung der Deutschen Gesellschaft flir Kreislaufforschung 35 (196 9), 88 til 97). ;Den direkte innflytelse av virkesubstansen på hjertefrekvens (FRQ) ble bestemt på spontant slående, isolerte høyre hjerteforkammer i albino Pirbright-hvite hunnmarsvin (MS) med vekt 300 til 400 g. I Tabell 3 er som FRQ 75 % angitt den konsentrasjon i ymol/liter ved hvilken det 20 min. etter administrering av substans skjer en nedsettelse av frekvensen til 75 % av utgangsverdien. ;Fra Tabell 3 fremgår det at de nye forbindelser ikke utviser noen nevneverdig uønsket negativ inotrop effekt, men allerede i meget lav konsentrasjon utviser antiarrytmisk og en hjertefrekvenssenkende virkning. ;Tabell 3 Innvirkning på frekvensen (FPQ) av spontanslående høyre marsvin forkammer såvel som på kontraksjons-kraften (F) og den funksjonelle refraktærperiode (FRP) ved elektrisk stimulerte venstre marsvin-forkammer ;;I Tabell 3a er også angitt resultatene av sammen-ligningsforsøk med den kjente forbindelse N,N<*->9,9-tetramethyl-diazabicyclo-(3,3,l)-nonan, altså en forbindelse som står strukturelt sett nærmest foreliggende forbindelse. Sammenligning viser tydelig den fremragende terapeutiske bredde som utvises av de nye forbindelser i forhold til den kjente forbindelse, selv om denne i seg selv, slik som det fremgår fra DE-OS 24 28 792, Tabell 1, ligger over den terapeutiske bredde til anerkjente, forbindelser slik som f.eks. lidocain.

En overlegen virkning av de nye forbindelser er kjennetegnet ved kombinasjonen av oxygeninnsparende effekt, hjerterytmepåvirkende effekt, hjertefrekvens-påvirkende effekt og positiv inotrop effekt.

Denne virkningsprofil muliggjør anvendelse ved ischemiske sykdommer, ved livstruende arrhytmier såvel som ved hjertesvikt.

De nye forbindelser utviser de angitte farmakologiske virkninger i doseringsområdet på fra 0,1 til 10 mg/kg. Administreringen kan skje enteralt eller parenteralt.

De etterfølgende eksempler illustrerer fremstilling av de nye forbindelser. Eksempel 1 og 2 illustrerer fremstilling av mellomprodukter, mens eksempel 3 illustrerer fremstilling av sluttprodukter.

Eksempel 1

Generell fremgangsmåte for cyclisering til tetra-oxo-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonaner av formel VI: 20 g dinitril av generell formel IV (fremstilt analogt med Org. Syn. 39, 52), hhv. 20 g mononitril av generell formel V (fremstilt analogt med J. Chem. Soc. 99, 422 (1911)) ble i 100 ml syre under omrøring oppvarmet til 120 til 140° C til fullstendig oppløsning. Etter 10 til 15 minutter ble reaksjonsblandingen helt over i isvann. Den utfelte tetraoxoforbindelse VI ble fraskilt, eventuelt omkrystallisert (fortrinnsvis, fra ethanol) og tørket. Etter denne metode ble de i Tabell 4a og 4b angitte forbindelser fremstilt.

Eksempel 2

Generell metode for alkylering av tetraoxoforbindelsen VI.

Eksempel 2a;

Dialkylering av tetraoxoforbindelsen VI (r = h) ved hjelp av R^jX til forbindelser av formel Ha

0,1 mol av tetraoxoforbindelsen VI som ble fremstilt ifølge Eksempel 1, ble innført i en oppvarmet trehals-

kolbe, ble tilsatt 200 ml avlutet dimethylformamid og oppvarmet til 60 - 70° C. Porsjonsvis ble tilsatt 0,25 mol NaO (beregnet som 100 %-ig) og blandingen ble kokt i 1 time under tilbakeløpskjøling. Etter avkjøling av reaksjonsløs-ningen ble dråpevis tilsatt 0,3 mol av alkyleringsmidlet løst i 50 ml absolutt dimethylformamid, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i ytterligere 3 timer. Hoveddelen av løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble tilsatt methylenklorid og ble vasket med 20 %-ig natriumhydroxyd-løsning. Den vandige fase ble ekstrahert flere ganger med methylenklorid. De forenede organiske faser ble vasket flere ganger med vann og ble tørket over magnesiumsulfat. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble residuet omkrystallisert fra ether/hexan.

Alternativt ble alkyleringen utført med alkalicarbonat som base istedenfor NaH som følger: 0,1 mol av tetraoxoforbindelsen VI som ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1, ble innført i en trehalskolbe, ble tilsatt 0,25 mol alkalicarbonat og 200 ml absolutt dimethylformamid og ble oppvarmet i 1 time til 120° C. Etter avkjøling av reaksjonsløsningen ble dråpevis hurtig tilsatt 0,3 mol av alkyleringsmidlet oppløst i 50 ml absolutt dimethylformamid, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling til fullstendig omsetning. Etter den vanlige opp-arbeidelse ble residuet omkrystallisert fra ether/hexan.

I Tabell 5a er enkelte av de fremstilte forbindelser, ifølge dette eksempel karakterisert. I kolonnen "base" betyr "A" NaH og "C" alkalicarbonat.

Eksempel 2b:

Generell metode for monoalkylering av tetraoxoforbindelser

VI (R^ = R-^) ved hjelp av R2X til forbindelser av formel II.

Man gikk frem som beskrevet i Eksempel 2a men anvendte bare den halve mengde av NaH hhv. alkalicarbonat som alkyleringsmiddel.

Eksempel 3

Generell fremgangsmåte for reduksjon av de dialkylerte tetraoxoforbindelser II eller Ila til 3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonaner I.

I en trehalskolbe ble innført 1,0 mol lithiumaluminiumhydrid i 100 ml av en løsning av 70 ml absolutt tetrahydrofuran og 30 ml absolutt toluen. Ved 80° C oljebad-temperatur ble langsomt dråpevis tilsatt 0,025 mol tetraoxoforbindelse II eller Ila i loo ml av en 70:30-blanding av tetrahydrofuran : toluen.

Blandingen ble holdt ved 120° C i 2 - 4 timer og ble deretter hydrolysert under basiske betingelser. Etter ekstraksjon med methylenklérid og tørking av den organiske fase med magnesiumsulfat ble løsningen inndampet. Ved hjelp av kulerørdestillasjon under redusert trykk ble de i Tabell 6a angitte 3,7-diazabicyclo-(3,3,l)-nonaner erholdt.

N,N'-disubstituerte tetraoxoforbindelser II eller Ila med N-alkenylsubstituenter ble redusert analogt med natrium-bis-(2-methoxy.ethoxy)-dihydroaluminat i toluen som reduksjonssystem. Reaksjonsproduktet er angitt i Tabell 6b.

Eksempel 4

Generell fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse I

ved alkylering av forbindelse Illa.

Bispidinforbindelsen Illa ble løst i tetrahydrofuran og ble avkjølt til -10°C. Til løsningen omrørt ved denne temperatur, ble dråpevis tilsatt en ekvimolar mengde n-butyllithium (som 15%-ig løsning i hexan). Etter 1 time ved -10°C ble en ekvivalent alkyleringsmiddel ( R^ X hhv. R2X) tilsatt. Blandingen fikk langsomt anta romtemperatur og ble omrørt i ytterligere 6 timer for å fullføre reaksjonen.

Etter tilsetning av vann og ekstraksjon med

ether ble løsningen tørket over magnesiumsulfat. Etter inndampning av løsningen ble det gjenværende residuum under-kastet en kulerørdestillasjon under redusert trykk.

Følgende forbindelser ble fremstilt ved den beskrevne fremgangsmåte: a) forbindelse nr. 318 ved alkylering med cyclohexylmethyl-bromid i et utbytte på 65%, kokepunkt ved 0,1 torr = 160°C. b) Forbindelsen 302 ved alkylering med n-butylbromid i et utbytte på 55%, kokepunkt ved 0,1 torr = 130°C.

Eksempel 5

Generell fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse I ved alkylering av forbindelse Illb.

Forbindelsen Illb oppløst i tetrahydrofuran, ble avkjølt til -10°C. Til den omrørte løsning ble dråpevis tilsatt en ekvimolar mengde n-butyllithium (som 15%-ig løs-ning i hexan). En time senere ble en ekvivalent alkyleringsmiddel R^X tilsatt ved -10°C. Blandingen fikk langsomt anta romtemperatur. Etter 6 timer ble blandingen på nytt avkjølt til -10°C og ble deretter, som ovenfor beskrevet, omsatt med n-butyllithium og alkyleringsmiddel R2X hhv. R^X. Neste morgen ble reaksjonsblandingen tilsatt vann og ekstrahert med ether og tørket over magnesiumsulfat. Etter inndampning av den organiske fase ble forbindelse I erholdt ved. kulerør-destillasjon under redusert trykk.

Følgende forbindelser ble fremstilt etter den beskrevne fremgangsmåte: a) Forbindelse nr. 319 ved alkylering med n-butylbromid og isobutylbromid i 30% utbytte, kokepunkt ved 0,1 torr = 160-170°C. b) Forbindelsen 321 ved alkylering med n-butylbromid i to trinn, utbytte 45%, kokepunkt ved 0,1 torr = 210°C.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av generell formel I

hvori R^ og R2 betegner uavhengig av hverandre alkyl, alkenyl eller cycloalkylalkyl, og R3 og R4 betegner enten uavhengig av hverandre alkyl eller betegner sammen alkylen, med det forbehold at restene R^ til R4 inneholder tilsammen minst 6 carbonatomer,karakterisert ved at a) 2,4,6,8-tetraoxo-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonaner av formel II reduseres, eller- b) forbindelser av formel Illa eller Illb hvori R^, R^ og R4 har de ovenfor angitte betydninger, alkyleres med forbindelser av formel hvori R^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger, og X betegner en forlatende gruppe, og at de erholdte forbindelser av formel I, om ønsket, overføres i farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N,N-dicyclopropylmethy1-9,9-tetramethylen-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonan og syreaddisjonssalter derav,karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N,N-dibutyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonan og syreaddisjonssalter derav,karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.