PT85608B

PT85608B - Processo para a preparacao de derivados de fenil-etanolamina

Info

Publication number: PT85608B
Application number: PT85608A
Authority: PT
Inventors: David Glynn Smith; Jonathan Robert Sanders Arch; Anthony Trevor Ainsworth
Original assignee: Beecham Group Plc
Priority date: 1986-08-29
Filing date: 1987-08-27
Publication date: 1994-08-31
Also published as: AU608238B2; IE872299L; EP0262785B1; DE3787860T2; DK448587A; ZA876441B; EP0262785A1; IE63546B1; AU7760887A; JPS6379857A; ES2059388T3; GB8620951D0; NZ221596A; DE3787860D1; DK448587D0; CA1332741C; PT85608A

Description

BEECHAM GROUP p.l.c.

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE FENIL-ETANOLAMINA

-2tílico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, (o isómero SS) em que o isómero SS forma menos de 50% em peso da mistura dos isómeros RR e SS, de composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e à utilização de tais compostos e composições em medicina e agricultura.

O processo de preparação consiste, por exemplo, em se resolver uma mistura racémica do isómero RR e do isómero SS ou se fazer reagir um composto de fórmula (IA) com um composto de fórmula (IB) ch₃

Οχ

(IB) em que X representa hidrogénio e Y representa -CH₂R^X, em que R* é um grupo deslocável ou X juntamente com Y representa a porção -CH₂ e R representa um átomo de hidrogénio.

Esta invenção refere-se a uma forma estereoisomérica de certos derivados de feniletanolamina, a um processo para preparar tais isómeros, a composições farmacêuticas contendo-os e à utilização de tais isómeros e composições em medicina e agricultura.

A Patente Europeia Número 0.023.385 apresenta compostos de fórmula geral (A):

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, éster ou amida, em que R³ ³ é um átomo de hidrogénio, flúor ou cloro ou um grupo hidroxi, hidroximetilo, metilo, metoxilo, amino, formamido, acetamido, metilsulfoni1amido, nitro, benziloxilo, metilsulfonilmetilo, ureido, trifluorometilo ou p-metoxibenzilamino; R^^a é um átomo de hidrogénio, flúor ou cloro ou um grupo hidroxilo; R é um átomo de hidrogénio ou cloro ou um grupo hidroxilo; ou cada um independentemente representa um átomo de bromo; R^^a é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; R é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; R é um átomo de hidrogénio, flúor ou cloro ou um grupo metilo, metoxilo ou hidroxilo; X é um átomo de oxigénio ou uma ligação; Y é um grupo alquileno de até 6 átomos de carbono ou uma ligação; e Z é um grupo alquileno, alce-4nileno ou alquinileno de até 10 átomos de carbono.

Os compostos de fórmula (A) são apresentados como tendo propriedades anti-obesidade e/ou anti-hiperglicémicas.

EP 0.023.385 ainda indica que os com-

de fórmula (A) é diferente de têm dois centros assimétricos (quan5a

R ), um no átomo de carbono marcado com um asterisco único e o outro no átomo de carbono mar cado com dois asteriscos. Os compostos de fórmula (A) podem portanto existir em quatro formas estereoisoméricas.

Um composto especificamente apresentado na EP 0.023.385 é a N-/ 2-(4-carbometoximetoxifenil)-1-metiletil7-2-hidroxi-2-(3-clorofenilletanamina como uma mistura 58:42 de diastereómeros . O racemato RR/SS deste composto também foi apresentado como intermédio na Publicação da Patente Europeia N° 0.164.700.

Foi agora descoberto que uma forma estereoisomérica particular dum composto particular que cai no âmbito da fórmula (A) é especialmente útil como agente anti-hiperglicémico e/ou anti-obesidade .

Desta forma, a presente invenção oferece a N-/ 2-(4-carboximetoxifenil)-1-(R)-l-metiletil7-2-(R)-2-hidroxi-2-(3-clorofeni1 )etanamina ou o seu éster metílico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, (o isómero RR) facultativamente em mistura com N-/ 2-(4-carboximetoxifenil)-l-(S)-l-metiletil7-2-(S)-2-hidroxi-2-(3-clorofenil)etanamina, ou o seu éster metílico, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, (o isómero SS) em que o isómero SS constitui menos que 50% em peso da mistura dos isómeros RR e SS .

Sendo possível o isómero SS constituir 0 a 45%, 0 a 40% ou 0 a 30% em peso da mistura.

Favorávelmente, o isómero SS constitui 0 a 20% em peso da mistura.

Mais favoravelmente, o isómero SS constitui 0 a 10% em peso da mistura.

Preferêncialmente, o isómero SS constitui 0 a 5% em peso da mistura.

Mais preferivelmente, o isómero SS constitui 0 a 2% em peso da mistura.

O mais preferível é o isómero RR estar misturado com o menos possível do isómero SS.

Pretende-se que a presente invenção inclua o isómero RR, em mistura como definido anteriormente com o isómero SS e facultativamente em mistura com qualquer outro estereoisómero de N-/ 2-(4-carboximetoxifenil)-l-metiletil7-2-hidroxi-2-(3-clorofenil)etanamina ou o seu éster metílico, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, isto é com N-/ 2-(4-carboximetoxifeni1)-1-(R)-1-metileti17-2-(S)-2-hidroxi-2-(3-clorofeni1íetanamina ou o seu éster metílico, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, ('o isómero SR) e/ou N-/ 2-(4-carboximetoxifenil)-1-(S)-1-metileti17-2-(R)-2-hidroxi-2-(3-clorofenil letanamina ou o seu éster metílico, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, ('o isómero RS¹).

Como verificado anteriormente, contudo, um aspecto preferido da presente invenção fornece o isómero RR em mistura com o menos possível do isómero SS. Desta forma, num aspecto particular da invenção fornece-se o isómero RR, misturado com o menos possível do isómero SS, e fa-6cultativamente em mistura quer

com o isómero RS quer com o isómero SR.

RR estando mistuo isómero

É possível

r ado	com	o menos	possível do isómero	SS,
mente	em	mistura	com o isómero RS em	que
titui	ati	é 50% em	peso da mistura.
			É possível o isómero
rado	com	o menos	possível do isómero	SS,
mente	em	mistura	com o isómero SR em	que

estar facultativaRR estando mistuestar facultativaaté 50% em titui da mistura.

peso o isómero SR conso isómero RS constituírem 0 a 45%

5% ou especialmente em ro possível, a 30%, 0

0%, ci 2 % mais os isómeros RS da mistura pref erí vel mistura com o menos possível do

SR.

Pretende-se dito, que um aspecto especialmente r·* . >

ou SR cons20%, 0 a 10% o isómero RR estar isómero RS ou do isómepartir do anteriormente preferido da presente invenção seja aquele em que o isómero RR está em mistura com o menos possível do isómero

SS ou do isómero RS ou do isómero SR .

te invenção fornece

No seu aspecto mais portanto o isómero preferido a presenópticaRR em forma mente pura.

Quando aqui usadas ficamente indicado no contrário, todas referem-se a percentagens em peso.

menos que as percentagens especí(%)

Num aspecto preferido o isómero RR é

N-/ 2-(4-carbometoximetoxifenil) -1-(R)-l-metiletil7-2-(R)-2-hidroxi-2-(3-clorofenilJetanamina, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

Será considerado, a partir do anteriormente dito, que em geral o isómero SS é N-/ 2-(4-carbometoximetoxifenil)-l-(S)-l-metiletil7-2-(S)-2-hidroxi-2-(3-clorofenil)etanamina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; o isómero SR é N-/ 2-(4-carbometoximetoxifeni1)-1-(R)-1-metiletil7-2-(S)-2-hidroxi-2-(3-clorof enil(etanamina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e o isómero RS é N-/ 2-(4-carbometoximetoxifenil)-l-(S)-l-metiletil7-2-(R)-2-hidroxi-2-(3-clorofenil)etanamina ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

Sais farmaceuticamente aceitáveis convenientes incluem sais de adição ácida e sais de grupo carboxilo .

Sais farmaceuticamente aceitáveis convenientes incluem sais de adição ácida, em particular os compostos desta invenção que são esterificados podem ser fornecidos como sais de adição ácida. Tais sais podem ser dum ácido orgânico ou inorgânico mas são normalmente sais com um ácido farmaceuticamente aceitável . Sais de adição ácida convenientes incluem os formados com ácidos como o ácido clorídrico, bromídrico, ortofosfórico , sulfúrico, metano-sulfónico, tolueno-sulfónico, acético, propiónico,láctico, fumárico, málico, succínico, salicílico, acetilsalicílico e ácidos similares.

Sais de adição ácida preferidos são o cloreto, brometo, fumarato e hemi-fumarato, especialmente o hemi-fumarato .

Sais farmaceuticamente aceitáveis convenientes , do grupo carboxílico incluem sais metálicos, co-8-

mo por exemplo alumínio, sais de metal alcalino como sódio ou potássio, sais de metais alcalino-terrosos como cálcio ou magnésio e sais de amónio ou amónio substituído, por exemplo aqueles com alquilaminas inferiores como trietilamina, hidroxialquilaminas inferiores como 2-hidroxietilamina, bis-2-(2-hidroxieti1)-amina ou tri-(2-hidroxieti1 )-amina, cicloalquilaminas como biciclo-hexilamina, ou com procaína, dibenzilperidina, N-benzil--fenetilamina, dehidroabietilamina, N,N'-bisde-hidroabietilamina, glucamina, N-metilglucamina ou bases do tipo piridina como piridina, colidina ou quinolina.

Um sal do grupo carboxilo preferido é o sal de sódio.

A presente invenção também fornece um processo para a preparação do isómero RR em mistura com o isómero SS em que o isómero SS constitui menos de 50% em peso da mistura, que compreende a resolução duma mistura racémica do isómero RR e do isómero SS.

resolução como à separação duma mistura duas fracções uma das quais está ro em relação à mistura oriqinal *· Ί · ^z T~. T-, j _ * —

O termo fere-se racémica de aqui usado reenantiómeros em num enantiómeenriquecida . A resolução da mistura cémica do isómero RR e isómero SS pode qualquer ser efectuada por rapreparar meio conveniente.

um processo o isómero RR cujo processo compreende:

Assim, é fornecido para mistura com um

Derivatizando a agente de derivatização quiral, para formar uma mistura de diasteriómeros;

Separando a mistura de diastereómeros

por exemplo por cristalização fraccionada, para dar um diastereómero formado pelo isómero RR facultativamente em mistura com um diastereómero formado pelo isómero SS, em que o diastereómero formado pelo isómero SS constitui menos de 50% em peso da mistura do diastereómero formado pelo isómero RR e o diastereómero formado pelo isómero SS ( a fracção pretendida), a partir do resíduo;

3) Convertendo a fracção pretendida do passo 2) no isómero RR facultativamente em mistura com o isómero SS, em que o isómero SS constitui menos de 50% em peso da mistura dos isómeros RR e SS;

4) Reciclando o resíduo através dos passos

1), 2) e 3) .

Um agente de derivatização quiral conveniente é um ácido ópticamente activo como os descritos em Topics in Stereochemistry, Vol . 6, Willey Interscience 1971, Allinger N.L. and Eliel W. D. (Eds.); condições de resolução convenientes são as usadas convencionalmente neste campo como as apresentadas no anterior Topics in Stereochemistry.

Pretende-se que a separação da mistura de diastereómeros no passo 2) anterior inclua a separação em que a fracção pretendida esteja na forma cristalina e o resíduo seja o líquido-mãe ou inversamente que a fracção pretendida seja o líquido-mãe e o resíduo esteja na forma cristalina .

Preferivelmente a fracção requerida está na forma cristalina.

A mistura racémica tanto do isómero RR como do isómero SS pode ser preparada por exemplo usando métodos apresentados na EP 0.023.385.

Como dito anteriormente um aspecto mais preferido da presente invenção fornece o isómero RR misturado com o menos possível do isómero SS. Um meio conveniente para atingir este aspecto mais preferido é através duma síntese estereo-selectiva.

Assim, num aspecto mais preferido a presente invenção também fornece um processo para preparar N-/ 2-(4-carboximetoxifenil)-l-(R)-l-metiletil7-2-(R)-2-hidroxi-2-(3-clorofenil)-etanamina ou o seu éster metílico, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, misturado com o menos possível do isómero SS, e facultativamente em mistura com o isómero RS ou o isómero SR em que o isómero RS constitui até 50% em peso da mistura entre os isómeros RR e RS ou o isómero SR constitui até 50% em peso da mistura entre os isómeros RR e SR, cujo processo compreende a reacção dum composto de fórmula (IA) com um composto de fórmula (IB):

ox

(IA)

CH₃

(IB)

-li-

em que „ X que R	X representa hidrogénio e Y representa -CH₂R^X em é um grupo deslocável ou X juntamente com Y represen-
ta uma	parte -^-CH₂ e R representa um átomo de hidrogénio

ou um grupo de protecção e tanto, um dos átomos de carbono com asterisco tem a configuração R e o outro carbono com asterisco é um carbono racémico, como ambos os átomos de carbono com asterisco têm a configuração R; e depois, se necessário, desenvolvendo um ou mais dos seguintes passos facultativos :

(i )	separação de qualquer mistura de epímeros;
(ii )	remoção de qualquer grupo protector;
(iii )	formação do éster metilico de qualquer grupo -OCF^CC^H;
(iv)	formando um sal farmacêuticamente aceitável do produto assim formado.

Convenientemente, ambos os carbonos com asterisco têm a configuração R.

Um grupo protector conveniente,

R, é um grupo alquilo θ.

Um deslocável conveniente,

R^X um átomo de halogénio, um grupo mesiloxilo ou grupo preferivelmente um átomo de bromo, um grupo tosiloxilo, preferivelmente um grupo tosiloxilo

A reacção entre os compostos de fórmula ser desenvolvida em qualquer solvente conveniente a temperaturas de baixas a elevadas.

Por exempio para compostos

-CH₂R^X a reacção é tilsulfóxido a uma em que X é hidrogénio e Y é uma parte por conveniência desenvolvida em dimetemperatura de 30 a 80°C, vantajosamente

a cerca de 50°C durante um período de 1 a 4 dias, como 3 dias; ou para compostos em que X juntamente com Y representa a reacção é por conveniência desenvolvida num solvente prótico como um alcanol inferior com pelo menos dois átomos de carbono, preferivelmente etanol, convenientemente à temperatura de refluxo do solvente.

passo (i) pode ser desenvolvido con- vencionalmente através, por exemplo, de cristalização frac cionada da mistura de epímeros.

Os compostos de fórmula (IA) e (IB) são compostos conhecidos ou podem ser preparados usando métodos análogos aos usados para preparar compostos conhecidos.

*· A presente invenção também fornece um processo para preparar o isómero RR, em mistura com o menos possível do isómero SS, facultativamente em mistura com o isómero RS ou o isómero SR, em que o isómero RS constitui até 50% em peso da mistura entre os isómeros RR e RS ou o isómero SR constitui até 50% em peso da mistura entre os isómeros RR e SR cujo processo compreende posto de fórmula (II):

a redução dum com-

X z em que R é um grupo carboxilo ou uma sua forma protegida e Z representa uma parte de fórmula (c), (d ) , (e ) ou (f ) :

OH CH,

I ι

-*CH-CO-NH-*CH (c )

CH,

-CO-CH=N-*CH- (e)

OH CH, .1 I

-CH-CH₂-N=C- (d)

R¹ CH, i J

-CO-CH₂-N- CH(f ) em que Z é uma parte (c), com asterisco tem a configuR e o outro carbono com asterisco é um carbono racée em compostos de fórmula (II) um dos átomos de carbono tanto como ambos os carbonos com asterisco têm a e em compostos em que Z é uma parte a configuração (d),

R; R na parte ração mico, ção R o carbono com asterisco tem (f) representa hidrogénio ou um grupo protector, grupo benzilo; e depois se pretendido, desenvolvendo um ou mais dos seguintes passos facultativos:

como o (i) separação de qualquer mistura de epímeros:

(ii) remoção de qualquer grupo protector;

(iii) formação dum grupo carboxilo a partir de qualquer grupo protegido;

sal farmaceuticamente aceitável do produto de fórmula (II) , ser feita usando

Convenientemente, a redução do composto em que Z é uma parte (c), (e) ou (f), pode um hidreto metálico complexo, como o boro-14-

-hidreto de sódio, ou diborano, sendo a redução geralmente feita em qualquer solvente conveniente (por exemplo a redução do boro-hidreto de sódio pode ser feita num solvente alcanólico , como o metanol, e a redução do diborano pode ser feita em tetra-hidrofurano ) convenientemente à temperatura ambiente por exemplo a 20°C a 30°C.

Normalmente, a fórmula (II), em que Z é uma parte hidrogenação catalítica, catalizadores de metal nobre como paládio sobre algo como carvão, pio óxido de platina.

redução do composto de (d), pode ser feita por Catalizadores convenientes incluem o paládio, por exemplo ou platina como por exemdo grucomplexo de hidreto metáinclui

Uma forma protegida conveniente po carboxilo para a redução com o lico dum composto de fórmula (II) lo salificado, preferivelmente em ião metálico como o ião um grupo carboxique o ião do sal é um

Uma sódio forma carboxilo para fórmula (II) é éster metilico a hidrogenação um éster alquílico protegida conveniente dogrupo catalítica dum composto de , preferivelmente um terisco em que têm a

Preferivelmente, no composto de fórmuZ é uma parte (c) configuração R.

ambos os carbonos com asde fórmula (II) , parte (c), podem ser preparados por reacção os compostos de fórmula (IIIA) e (IIIB):

Z é uma

Os compostos em que entre

Cl

HO-CH-CO Η

(ΙΙΙΑ)

z <em que R representa um grupo de protecção, como um grupo metilo ou benzilo, e, ou um dos carbonos com asterisco tem a configuração R e o outro carbono com asterisco é um carbono racémico ou ambos os carbonos com asterisco têm a configuraçao R; e depois convertendo a parte -CC^R num grupo R como definido em relação à fórmula (II).

Condições de reacções convenientes são condições padrão de formação de peptídeos, por exemplo por reacção na presença de diciclo-hexilcarbodi-imida, 1-hidroxibenztriazolo e dimetilformamida .

Preferivelmente, ambos os carbonos com asterisco têm a configuração R.

Os compostos de fórmula (IIIA) e (IIIB) são compostos conhecidos ou podem ser preparados por métodos análogos aos usados para preparar compostos conhecidos .

Os compostos de fórmula (II), em ser preparados por reacção (IVB):

em que Z entre comOH

(IVB) (IVA) „ z · em que R e como definido em relação à fórmula (IIIB) e o (IVA) tem a configuração R;

e de- pois, se pretendido, convertendo a parte -CO₂R R como definido em relação a formula (II).

num grupo

Condições de reacção convenientes são as que envolvem de água formada na reacção, por exemplo as que envolvem remoção azeotrópica de água a partir de qualquer solvente de reacção ao refluxo conveniente, como o benzeno, usando um aparelho de Dean e Stark .

Numa forma preferida da reacção, o composto de fórmula (II), em que Z é uma parte (d), não é isolado da reacção entre os compostos de fórmula (IVA) e (IVB); ele é reduzido in situ num composto da invenção.

Os compostos de fórmula (IVA) e (IVB) são ambos compostos conhecidos ou podem ser preparados por

métodos análogos aos usados para compostos conhecidos.

Os compostos de fórmula (II), em que Z é uma parte (e) podem ser preparados por reacção entre (3-clorofenil )glioxal e um composto da fórmula (IIIB) anteriormente definido; e depois convertendo a parte -CO2R num

X X 9 grupo R como definido em relação à fórmula (II).

Convenientemente a reacção precedente é desenvolvida sob as mesmas condições da reacção entreos compostos de fórmula (IVA) e (IVB).

Os compostos de fórmula (II), em que Z é uma parte (f), podem ser preparados por reacção entre compostos de fórmula (VA) e (VB):

(VA)

(VB) em que X representa um átomo de halogénio, preferivelmente um atomo de bromo, R é como definido em relação à fórmula (IIIB), o carbono com asterisco na fórmula (VB) tem a configuração R e r! é como definido em relação à parte (f) da fórmula (II); e depois convertendo uma parte -CC^R² num grupo R como definido em relação a formula (II).

A reacção entre os compostos de fórmu-18-

la (VA) e (VB) podem ser desenvolvidas num solvente como o acetonitrilo ou butanona a uma temperatura elevada por exemplo à temperatura de refluxo do solvente de reacção, e normalmente na presença dum receptor ácido, por exemplo uma outra mole dum composto de fórmula (VB) .

Os compostos de fórmula (VA) e (VB) são ambos compostos conhecidos ou podem ser preparados usando métodos análogos aos usados para preparar compostos conhecidos .

A parte -CC^R pode ser convertida no

X <

grupo R por qualquer método conveniente, por exemplo quando R^Z é metilo a parte CC^CH^ pode ser hidrolizada sob condições básicas usando hidróxido de sódio para dar R^Z como um grupo carboxilo salifiçado com sódio.

A configuração absoluta de cada estereoisómero da invenção pode ser determinada usando técnicas convenientes cristalográficas de raio X.

Conforme anteriormente indicado, os compostos da presente invenção têm importantes propriedades farmacológicas.

A presente invenção também fornece o isómero RR facultativamente em mistura com o isómero SS , em que o isómero SS constitui menos de 50% em peso da mistura entre os isómeros RR e SS, para utilização como substância terapêutica activa.

Num aspecto, a presente invenção fornece o isómero RR facultativamente em mistura com o isómero

SS, em que o isómero SS constitui menos de 50% em peso da mistura entre os isómeros RR e SS, para utilização no tratamento de hiperglicémia em mamíferos humanos ou não humanos .

A presente invenção ainda fornece o isómero RR facultativamente em mistura com o isómero SS, em que o isómero SS constitui menos de 50% em peso da mistura entre os isómeros RR e SS, para utilização no tratamento da obesidade em mamíferos humanos ou não humanos.

O composto da invenção pode ser administrado per se, ou, preferivelmente, como uma composição farmcêutica também compreendendo um veículo farmacêuticamente aceitável.

Assim, a presente invenção também fornece uma composição farmacêutica, compreendendo o isómero RR facultativamente em mistura com o isómero SS, em que o isómero SS constitui menos de 50% em peso da mistura entre os isómeros RR e SS, também compreendendo a composição um veículo farmacêuticamente aceitável.

Como aqui usado, o termo farmacêuticamente aceitável abarca compostos, composições e ingredientes tanto para utilização humana como veterinária: por exemplo o termo sal farmacêuticamente aceitável inclui um sal veterináriamente aceitável.

A composição pode, se desejado, estar na forma duma embalagem acompanhada por instrucções escritas ou impressas de utilização.

Normalmente as composições farmacêuticas da presente invenção serão adaptadas para administração oral, apesar de composições para administração por outras vias, como por injecção, serem também visadas.

De acordo com a prática farmacêutica convencional, o veículo pode compreender um diluente, carga, desintegrante, agente molhante, lubrificante, corante, aromatizante ou outro adjuvante convencional.

Composições particularmente convenientes para administração oral são formas de dosagem unitária como comprimidos e cápsulas. Outras formas de dosagem unitária fixa, como pós em saquetas, podem também ser usadas.

Veículos típicos incluem, por exemplo, celulose microcristalina, amido, amidoglicolato de sódio, polivinilpirrolidona, polivinilpolipirrolidona, estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio ou sacarose.

A composição mais conveniente de será formulada em forma de dosagem unitária. Tal forma unitária conterá normalmente uma quantidade do activo da ordem de a 1000 mais normalmente 0 mais uni t especialmente ária incluirão /

mg de ingrediente

250 mg, mg

5 mg activo .

mg, normalmente especialmente 0 dosagem ingrediente 0,1 a 500 mg, 1 a 100 mg e t

Composições típicas de dose

0,1 a 15 mg , a 15 mg ou

A presente invenção ainda fornece um método para tratar a hiperglicémia em seres humanos ou animais não humanos que inclui a administração de uma quantidade eficaz, não tóxica, do isómero RR facultativamente em mistura com o isómero

SS , em que o isómero SS constitui menos de 50% em peso da mistura entre os isómeros RR e SS, um mamífero humano ou não humano hiperglicémico.

A presente invenção ainda fornece um método para tratar a obesidade em seres humanos e animais não humanos, que compreende a administração duma quantidade eficaz, não tóxica, do isómero RR facultativamente em mistura com o isómero SS, em que o isómero SS constitui menos de 50% em peso da mistura entre os isómeros RR e SS, a um mamífero humano ou não humano, obeso.

Convenientemente, o ingrediente activo deve ser administrado como uma composição farmacêutica an-21-

teriormente definida, e isto constitui um aspecto particular da presente invenção.

de seres humanos hiperda invenção devem ser toanteriormente, uma a seis quatro vezes por dia, de forNo tratamento glicémicos ou obesos os compostos mados em doses, como as descritas vezes, preferivelmente uma a ma a que a dose total diária para um adulto de 70 kg seja geralmente da ordem de 0,1 a de 1 a 3000 mg, mais normalmente de cerca de 1 a 1500 mg, especialmente de 1 a 600 mg e mais especialmente de 1 a300

- 3 mg. Em geral uma dose diária total de cerca de 1x10 a 100 mg/kg, normalmente de cerca de 0,1 mais normalmente de cerca de 0,1 mg/kg a mente de cerca de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg e te de cerca de 0,1

6000 mg, normalmente de cerca mg/kg a 5 mg/kg, pode mg/kg mg/kg a 50 mg/kg, 25 mg/kg, especialmais especialmenser usada.

No tratamento de mamíferos hiperglicémicos ou activo pode ser duas te ou de

0,1 não humanos, o ingredienobesos, especialmente cães, administrado pela boca, normalmente uma ; vezes por dia e pg/kg a mg/kg, numa quantidade da ordem por exemplo 10 pg/kg a 0 de cerca mg/kg .

Num outro aspecto a presente invenção também fornece um método para melhorar o aumento de peso e/ou melhorar a eficiência de utilização alimentar e/ou aumentar a massa de carne do corpo e/ou diminuir a taxa de mortalidade natal e aumentar a taxa de sobrevivência post-natal; de animais domésticos, cujo método compreende a administração aos animais domésticos duma quantidade eficaz, não tóxica, do isómero RR facultativamente em mistura com o isómero SS, em que o isómero SS constitui menos de 50% em peso da mistura entre os isómeros RR e SS .

Convenientemente, este aspecto da invenção fornece um método para aumentar o ganho de peso e/ou

melhorar a eficiência de utilização alimentar e/ou aumento da massa de carne do corpo de animais domésticos.

Convenientemente, este aspecto da invenção fornece um método para diminuir a taxa de mortalidade natal e aumentar a taxa de sobrevivência post-natal de animais domésticos.

Convenientemente, animais domésticos incluem animais de capoeira (especialmente perus e galinhas), gado vacum, porcos, ovelhas e cabras.

Convenientemente, este aspecto da invenção fornece um método para aumentar o ganho de peso e/ou melhorar a eficiência de utilização alimentar e/ou aumentar a massa de carne do corpo de animais de capoira, (especialmente perus e galinhas), gado vacum, porcos ou ovelhas; particularmente de gado vacum, porcos e ovelhas.

Será entendido que as vantagens dadas por este aspecto da presente invenção relativamente à diminuição da taxa de mortalidade natal e aumento da taxa de sobrevivência post-natal, são dadas pela administração às fêmeasprogenitoras de animais domésticos, ou aos animais domésticos recem nascidos, relacionando-se primáriamente aos recem nascidos animais domésticos a diminuição da taxa de mortalidade natal e aumento da taxa de sobrevivência post-natal .

Num outro aspecto particular, a presente invenção fornece um método para diminuir a taxa de mortalidade natal e aumentar a taxa de sobrevivência post-natal de animais domésticos, cujo método compreende a administração a animais domésticos prenhes de uma quantidade eficaz, não tóxica, do isómero RR facultativamente em mistura com o isómero SS, em que o isómero SS constitui menos de 50% em peso da mistura entre os isómeros RR e SS .

Animais domésticos prenhes, convenientes incluem vacas, porcos e ovelhas.

O método da invenção é particularmente conveniente para diminuir a taxa de mortalidade natal e o aumento da taxa de sobrevivência post-natal de cordeiros por administração a ovelhas prenhes.

Nos métodos precedentes os compostos da invenção serão normalmente administrados oralmente apesar de modos de administração não orais, por exemplo injecção ou implantação, serem também visados. Convenientemente os compostos são administrados nos alimentos ou na água de beber dos animais domésticos. Convenientemente estes são ad_3 ministrados na alimentaçao de 10 ppm a 500 ppm de alimento total diário, mais normalmente 0,01 ppm a 250 ppm, convenientemente menos de 100 ppm.

As formulações particulares usadas dependerão naturalmente do modo de administração mas serão as usadas convencionalmente no modo de administração escolhido.

Para administração em alimentos os compostos da invenção são convenientemente formulados como uma prémixe em associação com um veículo conveniente.

Assim, a presente invenção também fornece uma formulação prémixe veterinária aceitável compreendendo o isómero RR facultativamente em mistura com o isómero SS, em que o isómero SS constitui menos de 50% em peso da mistura entre os isómeros RR e SS, compreendendo a formulação prémixe também um veículo veterináriamente aceitável .

Veículos convenientes são agentes inertes convencionais como amido em pó. Outros veículos convencionais de prémixes para rações também podem ser empregues.

Nenhuns efeitos toxicológicos são indicados quando um composto da invenção é administrado em qualquer das doses anteriores.

Os seguintes exemplos ilustram a invenção mas não a limitam de qualquer forma.

Exemplo 1

N-/ 2 - (4-Carbometoximetoxifenil)-1-(R)-1-metileti1-2-(R)-2-hidroxi-2-(3-clorofenilietanamina, hemifumarato

OH

CO-, H

HOgC

Cl

OCH2CO2CH3

Uma mistura de (R )-3-clorofeniloxirano (0,9 g) e 4-/ 2-aminopropil7fenoxiacetato de (R)-metilo (1,3 g) em dimetilsulfóxido seco (80 ml) foi agitada e aquecida a 70°C durante 3 dias. A mistura de reacção arrefecida

foi deitada em água e extraída para acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água, seca (MgSO^) e evaporada até dar um óleo que foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica. A eluição com 4% de metanol em clorofórmio deu N-/ 2-(4-carbometoximetoxifeni1)-1-(R)-1-metiletil7-2-(R)-2-hidroxi-2-(3-clorofenil)etanamina gue foi isolada na forma do seu sal hemi-fumarato, p.f. 80-83° (acetato de etilo). /χ 7^(MeOH) -33,4°.

i

H nmr

c) (DMSO)-dg: 0,96 (3H, s); 2,32-3,20 (5H, m); 3,70 (3H, s); 4,68-4,85 (2H, s mais IH, m); 6,50 (1H, s); 6,65-7,43 (11H, m 3H substituível por D₂O).

DEMONSTRAÇÃO DA EFICÁCIA DO COMPOSTO

a) Actividade anti-hiperglicémica

Ratinhos CFLP fêmeas pesando aproximadamente 25 g foram mantidos em jejum durante 24 horas antes do estudo. O composto sob estudo foi administrado oralmente na forma duma solução aquosa a cada um de 6 ratinhos. 30 Minutos mais tarde foi obtida uma amostra de sangue (10 ^ul ) a partir da cauda para a análise à glucose do sangue. Imediatamente após à tomada da amostra do sangue, foi administrada glucose ( 1 g/kg de peso do corpo) subcutâneamente, a cada rato. A 6 ratos foram dados água como controlo. Foram depois obtidas amostras de sangue de cada rato a intervalos de 30 minutos durante 120 minutos .

Compostos que produzem uma significativa (P nc 0,05) redução da glucose sanguínea, comparado com os ratinhos controlo a que se deu água, a gualquer intervalo de tempo, são considerados activos. A área abaixo da curva da glucose sanguínea durante o período de 2 horas após

a administração da glucose foi calculada para o composto

e comparada	com o valor para os animais controlo. 0 resul-
tado para o	composto é o que se seque:
Dose	% de Redução na área sob a Curva de
(μ mol/kg)	Glucose no Sangue
0,02	51

b) Efeito no Consumo de Energia em Ratos

O efeito dos compostos no consumo de energia de ratos foi demonstrado através do processo seguinRatos Spague-Dawley machos cada um pesando entre 170 e 200 g foram privados de alimento durante 16 horas antes, e durante a experiência. Foi dada água ad lib a todo o momento. Os compostos foram administrados oralmente na água a 3 ou 4 ratos. Outros 4 ratos foram doseados oralmente com água. Os ratos foram colocados em caixas através das quais o ar saía e o teor em oxigénio do ar que deixava as caixas era medido. O consumo de energia dos ratos foi calculado durante 3 horas e depois de 21 horas após dosagem a partir do volume de ar que saía das caixas e o seu teor em oxigénio, seguindo os princípios descritos por J.B. de V. Weir, J. Pmysiol. (London) 109, 1-9 (1949). Os resultados são expressos na forma duma percentagem da taxa de consumo de energia dos ratos doseados com água.

Dose	Consumo Médio de Energia
(μ mol/kg p.o.)	(0-3 h) 0-21 h)

0,2

Claims

REIVINDICAÇÕES

1§. - Processo para a preparação de N-/ 2-(4-carboximetoxifenil)-l-(R)-l-metiletil7-2-(R)-2-hidroxi-2-(3-clorofenil letanamina ou o seu éster metílico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável (o isómero RR) facultativamente em mistura com N-/ 2-(4-carboximetoxifenil ) -l-(S)-l-metiletil7-2-(S)-2-hidroxi-2-(3-clorofenil)etanamina, ou o seu éster metílico, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, (o isómero SS) em que o isómero SS forma menos de 50% em peso da mistura dos isómeros RR e SS; cujo processo é caracterizado por compreender a resolução duma mistura racémica do isómero RR e do isómero SS; ou processo para preparar N-/ 2-(4-carboximetoxifenil)-l-(R)-l-metileti17-2-(R)-2-hidroxi-2-(3-clorofeni1)etanamina ou o seu éster metílico, misturado com o menos possível do isómero SS, e facultativamente em mistura com o isómero RS ou isómero SR em que o isómero RS forma até 50% em peso da mistura entre os isómeros RR e RS ou o isómero SR forma até 50% em peso da mistura entre os isómeros RR e SR, cujo processo é caracterizado por compreender:

(A) A reacção dum composto de fórmula (IA) com um composto de fórmula (IB):

οχ

Ζ X em que X representa hidrogénio e Y representa -CE^R em que R é um grupo deslocável ou em que X juntamente com Y representa uma porção -^CH₂ e R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector e/ou um dos carbonos com asterisco tem a configuração R e o outro carbono com asterisco é um carbono racémico ou ambos os átomos de carbono com asterisco têm a configuração R; ou (B) a redução de um composto de fórmula (II):

(II)

X z em que R é um grupo carboxilo ou uma sua forma protegida e Z representa uma parte de fórmula (c), (d), (e) ou (f):

OHCH., jl

-*CH-CO-NH-*CH (c )

OHCH

-*ch-ch₂-n=c(d )

CH-, |

-CO-CH=N-*CH- (e)

R¹ CH.,

I I -CO-CH₂-N-*CH- (f) e de compostos de fórmula (II) em que Z é uma porção (c), um

-29dos átomos de carbono com asterisco tem a configuração R e o outro carbono com asterisco é um carbono racémico, ouambos os carbonos com asterisco têm a configuração R; e de compostos em que Z é uma porção (d), (e) ou (f) o átomo de carbono com asterisco tem a configuração R; R^ na porção (f) representa hidrogénio ou um grupo de protecção; e de- mais dos seguintes pois, se pretendido, se efectuar um ou passos facultativos:

(ii ) remoção de qualquer grupo de quer grupo carboxilo protegido;

(iv) formação dum éster metílico de qualquer grupo -OCH₂CO₂H;

(v) formação dum sal farmacêuticamente aceitável do produto assim formado.
2â .

Processo de acordo com a reivindicação 1 , caracterizado por o isómero SS formar

0 a 45%,

0 a 40% ou

0 a 30% em peso da mistura.

Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o isómero SS representar

0 a 2% em peso da mistura.

-305â. - Processo de acordo com qualquer a 4, caracterizado por o isómero RR a menor quantidade possível do isómero das reivindicações 1 estar misturado com SS .
6θ. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado por o isómero RR estar na forma ópticamente pura.
7§. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado por o isómero RR ser N-/ 2-(4-carbometoximetoxifenil)-l-(R)-l-metiletil7-2- (R )-2-hidroxi-2-(3-clorofenil)etanamina, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.
8â. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição, como substância terapêutica activa, o isómero RR, como definido na reivindicação 1, facultativamente em mistura com o isómero SS, como definido na reivindicação 1, em que o isómero SS constitui menos do que 50% em peso da mistura entre os isómeros RR e SS, juntamente com um veículo farmacêuticamente aceitável.
9§. - Método para o tratamento da hiperglicémia em seres humanos e mamíferos não humanos , caracterizado por se administrar aos referidos seres uma quantidade eficaz, não tóxica, do isómero RR, obtido de acordo com a reivindicação 1, facultativamente em mistura com o isómero SS, obtido de acordo com a reivindicação 1, em que o isómero SS constitui menos de 50% em peso da mistura entre os isómeros RR e SS.

lOâ. - Método para o tratamento da obesidade em seres humanos e mamíferos não humanos caracterizado por se administrar aos referidos seres uma quantidade eficaz, não tóxica, do isómero RR, obtido de acordo com a reivindicação 1, facultativamente em mistura com o isómero SS, obtido de acordo com a reivindicação 1, em que o isómero SS constitui menos de 50% em peso da mistura entre os isómeros RR e SS.

í llâ. - Método para melhoramento da taxa de aumento de peso e/ou melhoramento da eficiência da utilização de alimentos e/ou aumento da quantidade de carne do corpo e/ou diminuição da taxa de mortalidade natal e aumento da taxa de sobrevivência pos-natal; de animais domésticos, cujo método é caracterizado por compreender a administração aos animais domésticos duma quantidade não tóxica eficaz do isómero RR, como definido na reivindicação 1, facultativamente em mistura com o isómero SS, em que o isómero SS, como definido na reivindicação 1, constitui menos de 50% em peso da mistura entre os isómeros RR e SS.
12â. - Método para baixar a taxa de mortalidade natal e aumentar a taxa de sobrevivência pos-natal em animais domésticos, cujo método é caracterizado por compreender a administração a animais domésticos pren-32hes de uma dose não tóxica eficaz do isómero RR, como definido na reivindicação 1, facultativamente em mistura com o isómero SS, como definido na reivindicação 1, em que o isómero SS constitui menos de 50% em peso da mistura entre os isómeros RR e SS.