JPH01311096A - マクロライド化合物およびその製造法ならびに医薬組成物 - Google Patents
マクロライド化合物およびその製造法ならびに医薬組成物Info
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
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- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は、活性成分として12員マクロライド化合物を
含有する新規な医薬組成物に関するものである。該組成
物は、動物の胃腸管の運動疾患を治療するのに特に有用
である。また、本発明は、新規な化合物および胃腸管の
運動疾患を治療する方法に関するものでもある。
含有する新規な医薬組成物に関するものである。該組成
物は、動物の胃腸管の運動疾患を治療するのに特に有用
である。また、本発明は、新規な化合物および胃腸管の
運動疾患を治療する方法に関するものでもある。
(従来の技術および発明か解決しようとする課題)胃腸
管はうまく調整された方法で、口から摂取した食物を、
口から遠ざかる方向に運搬する。運搬は輪筋層(cir
cular muscle 1ayers)のぜん動性
収縮(peristaltic contractio
ns)によって引き起こされる。運搬の調整は、統合さ
れた中枢および末梢神経からの入力に従って行われる。
管はうまく調整された方法で、口から摂取した食物を、
口から遠ざかる方向に運搬する。運搬は輪筋層(cir
cular muscle 1ayers)のぜん動性
収縮(peristaltic contractio
ns)によって引き起こされる。運搬の調整は、統合さ
れた中枢および末梢神経からの入力に従って行われる。
正常な運動パターンの欠陥は、無ぜん動、通過の亢進、
糖尿病性胃不全麻痺に見られるような胃腸管うっ血をも
たらし、または麻痺性イレウスを起こし得る。1つの主
な欠陥は、低い位置の食道括約筋の緊張が低い場合、胃
の内容物が食道内に逆行する推進力を生じることである
。この問題は、食道炎を発現させ得る。
糖尿病性胃不全麻痺に見られるような胃腸管うっ血をも
たらし、または麻痺性イレウスを起こし得る。1つの主
な欠陥は、低い位置の食道括約筋の緊張が低い場合、胃
の内容物が食道内に逆行する推進力を生じることである
。この問題は、食道炎を発現させ得る。
運動疾患の確かな病理生理機能はよく知られていない。
したがって、これらの疾患を治療する合理的な治療法も
利用できない。麻痺性の消化管の運動を増強する薬剤は
、消化不良、胃不全麻痺、胃食道逆流症および外科的に
誘発された麻痺イレウスのような疾患の治療に有用であ
る。さらに、胃の運動促進剤(gastroproki
netic agents)とも呼ばれている運動増強
剤は、胃腸管への診断2g具の設置を促進するかもしれ
ない。
利用できない。麻痺性の消化管の運動を増強する薬剤は
、消化不良、胃不全麻痺、胃食道逆流症および外科的に
誘発された麻痺イレウスのような疾患の治療に有用であ
る。さらに、胃の運動促進剤(gastroproki
netic agents)とも呼ばれている運動増強
剤は、胃腸管への診断2g具の設置を促進するかもしれ
ない。
現在、メトクロプラミド、ドーパミンD2−レセプター
拮抗活性を有するベンズアミドは、運動疾患を治療する
ためにアメリカ合衆国内で認可された唯一の薬剤である
。不幸にも、メトクロプラミドは、プロラクチン増大か
ら運動障害等の発生までの範囲の数種類の副作用を有し
ている。したがって、胃腸管の運動疾患を治療するため
の強力で、選択的かつ、有効で、安全な薬物が大いに必
要とされている。
拮抗活性を有するベンズアミドは、運動疾患を治療する
ためにアメリカ合衆国内で認可された唯一の薬剤である
。不幸にも、メトクロプラミドは、プロラクチン増大か
ら運動障害等の発生までの範囲の数種類の副作用を有し
ている。したがって、胃腸管の運動疾患を治療するため
の強力で、選択的かつ、有効で、安全な薬物が大いに必
要とされている。
マクロライド抗生物質を臨床的に導入して以来、該マク
ロライド抗生物質が腹部痙宝および下痢を生じ得ること
か知られている。これらの副作用が、これらの抗生物質
活性の二次的な作用であるか、または胃腸管の運動およ
び分泌物への作用によるものであるかは知られていない
。近年、オムツ(Omura)等は、エリスロマイシン
を化学的に変化させて改良された胃の運動促進特性を有
するが、抗菌活性は僅かである化合物を発見することを
試みた[ジャーナル・オン・メディシナル・ケミストリ
ー(J、 Med、 Chem、 )、第30巻(I1
)、第1941頁〜第1943頁、1987年;ジエイ
・アンチバイオティックス(J、Antibiotic
s)、第38巻(I1)、第1631頁〜第1632頁
、1987年;21世紀日本一アメリカ合衆国薬科学会
議における論文(Ther、 in 21st Cen
t、 Jap、 U、 S、 Cong、 Pharm
。
ロライド抗生物質が腹部痙宝および下痢を生じ得ること
か知られている。これらの副作用が、これらの抗生物質
活性の二次的な作用であるか、または胃腸管の運動およ
び分泌物への作用によるものであるかは知られていない
。近年、オムツ(Omura)等は、エリスロマイシン
を化学的に変化させて改良された胃の運動促進特性を有
するが、抗菌活性は僅かである化合物を発見することを
試みた[ジャーナル・オン・メディシナル・ケミストリ
ー(J、 Med、 Chem、 )、第30巻(I1
)、第1941頁〜第1943頁、1987年;ジエイ
・アンチバイオティックス(J、Antibiotic
s)、第38巻(I1)、第1631頁〜第1632頁
、1987年;21世紀日本一アメリカ合衆国薬科学会
議における論文(Ther、 in 21st Cen
t、 Jap、 U、 S、 Cong、 Pharm
。
Sci、)、アブストラクト#14.1987年; I
nterscience Conf、 Antimic
rob、 Agents & Chemotherap
y、アブストラクト#1149.1985年参照]。オ
ムツのグループは、彼らが製造した化合物のうち数種類
がエリスロマイシンよりも大きい胃の運動促進活性力を
示したことを報告した。
nterscience Conf、 Antimic
rob、 Agents & Chemotherap
y、アブストラクト#1149.1985年参照]。オ
ムツのグループは、彼らが製造した化合物のうち数種類
がエリスロマイシンよりも大きい胃の運動促進活性力を
示したことを報告した。
しかし、これらの化合物の最も強力なイン・ビトロ活性
は、伝達麻酔剤(テトロトキシン、TTX)またはコリ
ン作動性ムスカリン様拮抗剤(アトロピン)によって抑
制されなかった。
は、伝達麻酔剤(テトロトキシン、TTX)またはコリ
ン作動性ムスカリン様拮抗剤(アトロピン)によって抑
制されなかった。
(課題を解決するための手段)
本発明は、活性成分として、式(I):(式中、R8は
−N(CH3)、または−[N(CH,)。
−N(CH3)、または−[N(CH,)。
Rコ°X−であり;
RはCI〜C8アルキル、C3〜C6アルケニル、C1
〜C8アノ、レキニル、ベンジル、マたはフルオロ、ク
ロロ、cl〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ニ
トロ、C1〜C4アルコキシカルボニル、−N(C。
〜C8アノ、レキニル、ベンジル、マたはフルオロ、ク
ロロ、cl〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ニ
トロ、C1〜C4アルコキシカルボニル、−N(C。
〜C,アルキル)、もしくはシアノから選択される1〜
3の置換基によって置換されているベンジルであり; R7およびR3は、各々I]であるか、または−緒に結
合を形成しており; R4およびR6は、独立してHまたはC1〜C4アシル
であるか、またはカルボニル基と一緒に5員環の環状カ
ーボネートを形成しており;R8はHまたはC1〜C4
アシルであり;X−はハライド、ヒドロ牛シト、カルボ
牛シレート、スルフエイト、ホスフェイト、ニトレート
、01〜C3アルキルスルホネート、またはp−トルエ
ンスルホネートもしくはベンゼンスルホネートのような
アリールスルホネートである)で示される環縮合マクロ
ライド化合物、またはR1が−N (CH3)、である
場合はその医薬的に許容される塩を含有する、胃腸管の
運動疾患を治療するのに用いられる新規な医薬組成物を
提供するものである。
3の置換基によって置換されているベンジルであり; R7およびR3は、各々I]であるか、または−緒に結
合を形成しており; R4およびR6は、独立してHまたはC1〜C4アシル
であるか、またはカルボニル基と一緒に5員環の環状カ
ーボネートを形成しており;R8はHまたはC1〜C4
アシルであり;X−はハライド、ヒドロ牛シト、カルボ
牛シレート、スルフエイト、ホスフェイト、ニトレート
、01〜C3アルキルスルホネート、またはp−トルエ
ンスルホネートもしくはベンゼンスルホネートのような
アリールスルホネートである)で示される環縮合マクロ
ライド化合物、またはR1が−N (CH3)、である
場合はその医薬的に許容される塩を含有する、胃腸管の
運動疾患を治療するのに用いられる新規な医薬組成物を
提供するものである。
式(I)で示される化合物と、オムツ等によって報告さ
れた化合物とは、化学的にも生物学的にも異なっている
。式(I)で示される化合物は、正常な消化管によって
主として使用されるコリン作動性のメカニズムを介して
胃腸管の運動を増強する。
れた化合物とは、化学的にも生物学的にも異なっている
。式(I)で示される化合物は、正常な消化管によって
主として使用されるコリン作動性のメカニズムを介して
胃腸管の運動を増強する。
この作用のメカニズムは、式(I)で示される化合物に
よって増強された胃腸管の運動がアトロビン(30μ9
/&9)によって遮断されるという事実によって説明さ
れる。さらに、これらの強力な胃の運動促進性を有する
マクロライドは、微量の抗生物質活性を有する望ましい
特徴を有している。
よって増強された胃腸管の運動がアトロビン(30μ9
/&9)によって遮断されるという事実によって説明さ
れる。さらに、これらの強力な胃の運動促進性を有する
マクロライドは、微量の抗生物質活性を有する望ましい
特徴を有している。
したがって、本発明は、胃腸管の運動疾患の治療に用い
る式(I)で示される化合物を提供するものである。
る式(I)で示される化合物を提供するものである。
さらに、本発明は、新規な化合物群、すなわち、R,が
−[N(CH3)、R]”X−である式(I)で示され
る化合物を提供するものである。
−[N(CH3)、R]”X−である式(I)で示され
る化合物を提供するものである。
本発明は、(AXi)式(■):
で示されるマクロライドと、アルキル化剤とを反応させ
て、R1が−[N (CH3)2RドX−である式(I
)で示される化合物を製造すること、 および、所望により、 (I1)工程(A)(i )の化合物を還元して、R1
が−[N(CH3)、Rコ°x−であり、R2およびR
3か各々Hである式(+)で示される化合物を製造する
こと、 または (B)(i)式(II)で示されるマクロライドを還元
して、R1が−N’(CH3)、であり、R7およびR
3が各々Hである式(Dで示される化合物を製造するこ
と、 および/または、塩形でない場合に所望により化合物を
塩化すること、 および、所望により、 (I1)工程(B)(i)の化合物とアルキル化剤とを
反応させて、R,が−[N (CH3)。
て、R1が−[N (CH3)2RドX−である式(I
)で示される化合物を製造すること、 および、所望により、 (I1)工程(A)(i )の化合物を還元して、R1
が−[N(CH3)、Rコ°x−であり、R2およびR
3か各々Hである式(+)で示される化合物を製造する
こと、 または (B)(i)式(II)で示されるマクロライドを還元
して、R1が−N’(CH3)、であり、R7およびR
3が各々Hである式(Dで示される化合物を製造するこ
と、 および/または、塩形でない場合に所望により化合物を
塩化すること、 および、所望により、 (I1)工程(B)(i)の化合物とアルキル化剤とを
反応させて、R,が−[N (CH3)。
R]”;Xt’あり、R2およびR3が各々j−1テあ
る式(I)で示される化合物を製造すること を特徴とスル、R1が−[N (CH3)2 R]”X
−テある式(I)で示されるマクロライドの製造方法
を提供するものでもある。
る式(I)で示される化合物を製造すること を特徴とスル、R1が−[N (CH3)2 R]”X
−テある式(I)で示されるマクロライドの製造方法
を提供するものでもある。
「アルキル」としては、特定の数の炭素原子を含有する
直鎖状、分枝鎖状および環状の炭化水素部分ならびにそ
れらの組合わせが挙げられる。
直鎖状、分枝鎖状および環状の炭化水素部分ならびにそ
れらの組合わせが挙げられる。
「アルケニル」および「アルキニル」は、1〜2の二重
結合および/または三重結合を含むアルキル基を表す。
結合および/または三重結合を含むアルキル基を表す。
二重結合は、シス配置またはトランス配置のいずれをと
ることもできる。
ることもできる。
「C1〜C4アシル」は、1〜4の炭素原子を含有する
カルボン酸から誘導されたアンル部分を表す。
カルボン酸から誘導されたアンル部分を表す。
「ハライド」とは、クロライド、ブロマイドまたはアイ
オダイドを表す。
オダイドを表す。
「カルボキシレート」とは、酢酸、コハク酸、クエン酸
、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、コリン
酸、パモ酸(pamoic acid)、粘液酸、D−
グルタミン酸、d−樟脳酸、グルタル酸、グリコール酸
、フタル酸、酒石酸、キ酸、ラウリン酸、ステアリン酸
、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸のような
有機カルボン酸の陰イオンを表す。
、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、コリン
酸、パモ酸(pamoic acid)、粘液酸、D−
グルタミン酸、d−樟脳酸、グルタル酸、グリコール酸
、フタル酸、酒石酸、キ酸、ラウリン酸、ステアリン酸
、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸のような
有機カルボン酸の陰イオンを表す。
本発明のある種の誘導体は、塩、特に酸付加塩を形成す
る。これらの酸付加塩は、胃の運動促進剤としても有用
であり、本発明の一部分である。
る。これらの酸付加塩は、胃の運動促進剤としても有用
であり、本発明の一部分である。
また、このような塩は、例えば、誘導体を分離および生
成するために、中間体として有用である。
成するために、中間体として有用である。
さらに、この塩は、水への溶解性が改良されている。
代表的な好ましい塩としては、例えば、硫酸、塩酸、リ
ン酸のような無機酸および前述の有機酸との通常の反応
によって形成される塩が挙げられる。
ン酸のような無機酸および前述の有機酸との通常の反応
によって形成される塩が挙げられる。
医薬的に許容される酸付加塩は、本発明の塩の特に好ま
しい群である。医薬的に許容される酸付加塩とは、温血
動物の化学療法に有用な塩である。
しい群である。医薬的に許容される酸付加塩とは、温血
動物の化学療法に有用な塩である。
式(I)で示される化合物の代表的な例を第1表に示す
。
。
第1表
2 N(C113)! −db−−C(□0
)b−3−N(CI+3)、 II Ii HI
I −4−N(C113)、 II II −C
(=0)−−−−−−5−N(C113)? −d
b−H1116−N(C113)−(CHtC…CII
)” −db HII Br7−N(CH3)2(
C112CH・CHJ” −db tl HBr
8 −N(C113)、[C112C(C1+、)=
CH121’−db−1111C19−N(CH3)2
[(CH12)3CH3]” db−tl II
Br10−N(CI+3)3” 111111
11111−N(CH3)3゜ II II−C(
=O)−112−N(C113)3゜ −db−−
−−C(=O)−+30゜13 −N(CH3)t
(CII2C三CCll3)” −−db−
−It H0Ts14−N(CH3)!(C1
l−C=C1l)” It II II II 0
M515−N(C1,+)t(C112C=CIl)”
−db−Ac Ac 0Aca: R,およびR3
が一緒に結合を形成している。
)b−3−N(CI+3)、 II Ii HI
I −4−N(C113)、 II II −C
(=0)−−−−−−5−N(C113)? −d
b−H1116−N(C113)−(CHtC…CII
)” −db HII Br7−N(CH3)2(
C112CH・CHJ” −db tl HBr
8 −N(C113)、[C112C(C1+、)=
CH121’−db−1111C19−N(CH3)2
[(CH12)3CH3]” db−tl II
Br10−N(CI+3)3” 111111
11111−N(CH3)3゜ II II−C(
=O)−112−N(C113)3゜ −db−−
−−C(=O)−+30゜13 −N(CH3)t
(CII2C三CCll3)” −−db−
−It H0Ts14−N(CH3)!(C1
l−C=C1l)” It II II II 0
M515−N(C1,+)t(C112C=CIl)”
−db−Ac Ac 0Aca: R,およびR3
が一緒に結合を形成している。
b:R,およびR5がカルボニル基と一緒に5員環の環
状カーボネートを形成している。
状カーボネートを形成している。
c:Tsはトシレートであり、MSはメシレートであり
、ACはアセテートである。
、ACはアセテートである。
活性成分として式(I)で示される化合物を含有し、l
またはそれ以上の医薬的に許容される担体を含有する医
薬組成物は、本発明の一部分である。
またはそれ以上の医薬的に許容される担体を含有する医
薬組成物は、本発明の一部分である。
これらの医薬組成物は、胃腸管の運動疾患の治療および
予防において、経口投与用または非経口投与用に製剤化
することができる。
予防において、経口投与用または非経口投与用に製剤化
することができる。
例えば、式(I)で示される化合物は、慣例の医薬担体
および賦形剤と混合することができ、錠剤、カプセル、
エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、カンエ剤(waf
’ers)のような剤形で用いることができる。本発明
化合物を含有する組成物は、活性化合物約0.1〜約9
0重量%、さらに一般的には約10〜約30重量%を含
有するであろう。
および賦形剤と混合することができ、錠剤、カプセル、
エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、カンエ剤(waf
’ers)のような剤形で用いることができる。本発明
化合物を含有する組成物は、活性化合物約0.1〜約9
0重量%、さらに一般的には約10〜約30重量%を含
有するであろう。
本発明の組成物は、コーンスターチまたはゼラチン、ラ
クトース、ショ糖、微結晶性セルロース、カオリン、マ
ンニトール、リン酸二カル/ラム、塩化ナトリウムおよ
びアルギン酸のような一般的な担体および賦形剤を含有
してもよい。本発明の製剤化において一般的に用いられ
る崩壊剤とじては、クロスカルメロース・ナトリウム(
croscarmellose sodium)、微結
晶性セルロース、コーンスターチ、グリコール酸デンプ
ンナトリウムおよびアルギン酸が挙げられる。
クトース、ショ糖、微結晶性セルロース、カオリン、マ
ンニトール、リン酸二カル/ラム、塩化ナトリウムおよ
びアルギン酸のような一般的な担体および賦形剤を含有
してもよい。本発明の製剤化において一般的に用いられ
る崩壊剤とじては、クロスカルメロース・ナトリウム(
croscarmellose sodium)、微結
晶性セルロース、コーンスターチ、グリコール酸デンプ
ンナトリウムおよびアルギン酸が挙げられる。
含有することができる錠剤結合剤としては、アラビアゴ
ム、メチルセルロース、ナトリウム・カルボキシメチル
セルロース、ポリビニルピロリドン(ポビト′ン(P
ov 1done) )、ヒドロキノプロピル・メチル
セルロース、ショ糖、デンプンおよびエチルセルロース
か挙げられる。使用し得る滑剤としてはステアリン酸マ
グネシウムもしくはステアリン酸の他の金属塩、ステア
リン酸、シリコーン液、タルク、ワックス、浦およびコ
ロイド状シリカが挙げられる。
ム、メチルセルロース、ナトリウム・カルボキシメチル
セルロース、ポリビニルピロリドン(ポビト′ン(P
ov 1done) )、ヒドロキノプロピル・メチル
セルロース、ショ糖、デンプンおよびエチルセルロース
か挙げられる。使用し得る滑剤としてはステアリン酸マ
グネシウムもしくはステアリン酸の他の金属塩、ステア
リン酸、シリコーン液、タルク、ワックス、浦およびコ
ロイド状シリカが挙げられる。
ヘパ−ミント、冬緑浦、チエリーフレーバー剤のような
フレーバー剤を用いることもできる。
フレーバー剤を用いることもできる。
投与形態の外観を美的により良くするために、または製
造物を同定するのを助けるために、着色剤を添加するの
が望ましい。
造物を同定するのを助けるために、着色剤を添加するの
が望ましい。
静脈内(rv)に用いるために、水可溶性形の化合物を
慣用の静脈内液の1つに溶解し、注入によって投与する
ことができる。このような液体としては、例えば、生理
食塩水、リンケル溶液または5%デキストロース溶液を
用いることができる。
慣用の静脈内液の1つに溶解し、注入によって投与する
ことができる。このような液体としては、例えば、生理
食塩水、リンケル溶液または5%デキストロース溶液を
用いることができる。
筋肉内用製剤としては、化合物の好適な可溶性塩、例え
ば、塩酸塩、を含有する無菌3iM剤を、注射用蒸留水
、生理食塩水または5%グルコースのような医薬希釈剤
に溶解し、投与することかできる。化合物の好適な不溶
性形は、水性塩基、または、例えば、オレイン酸エチル
のような長鎖脂肪酸のエステルの如き医薬的に許容され
る油性塩基中に懸濁液として調製して投与することがで
きる。
ば、塩酸塩、を含有する無菌3iM剤を、注射用蒸留水
、生理食塩水または5%グルコースのような医薬希釈剤
に溶解し、投与することかできる。化合物の好適な不溶
性形は、水性塩基、または、例えば、オレイン酸エチル
のような長鎖脂肪酸のエステルの如き医薬的に許容され
る油性塩基中に懸濁液として調製して投与することがで
きる。
経口的に用いるためには、錠剤およびカプセルのような
固形製剤か特に有用である。持続性放出型製剤または腸
内被覆製剤を考慮してもよい。小児用および老人用調製
剤として、懸濁液、ンロ。
固形製剤か特に有用である。持続性放出型製剤または腸
内被覆製剤を考慮してもよい。小児用および老人用調製
剤として、懸濁液、ンロ。
プおよび噛むことができる錠剤か特に好適である。
また、化合物の単回投薬形態は、滅菌状態の適切な希釈
液に化合物を溶解した溶液であり得、アンプルに密封さ
れている。単回投薬の化合物の濃度は、使用する化合物
および、その溶解性ならびに医者が希望する投与量によ
って、例えば、約1%から約50%まで変化してよい。
液に化合物を溶解した溶液であり得、アンプルに密封さ
れている。単回投薬の化合物の濃度は、使用する化合物
および、その溶解性ならびに医者が希望する投与量によ
って、例えば、約1%から約50%まで変化してよい。
また、本発明は、動物の胃腸管の運動疾患を治療する方
法を提供するものである。「治療」は、疾患の予防と、
ホスト動物か苦しむようになった後の疾患の制御との両
者を意味するのに用いる。本発明の方法は、本発明化合
物の有効用量を動物に投与することからなる。有効用量
は、一般に、化合物またはその医薬的に許容される塩約
0.02〜約100m9/kgである。好ましい投与量
は、化合物約0.05〜約50 m9/ kgである。
法を提供するものである。「治療」は、疾患の予防と、
ホスト動物か苦しむようになった後の疾患の制御との両
者を意味するのに用いる。本発明の方法は、本発明化合
物の有効用量を動物に投与することからなる。有効用量
は、一般に、化合物またはその医薬的に許容される塩約
0.02〜約100m9/kgである。好ましい投与量
は、化合物約0.05〜約50 m9/ kgである。
成人に対する代表的な日用量は、約501〜約059で
ある。
ある。
本発明の方法を実施する際、本発明化合物は、1日1回
または多数回の投与で段すすることができる。治療計画
は、長期間に渡って、例えば、数日間または数週間、投
与することを必要とするものであってよい。1回の投与
量または全投与量は、疾患の性質および市篤度ならひに
患者の年齢および全身の健康状態のような因子に依存す
るであろう。本発明の治療方法を実施する好都合な方法
は、錠剤、カプセル、懸濁液、シロップ等を用いて、化
合物を経口的に投与することである。化合物は、例えば
、平削または非経口的静脈内注入のような他の方法によ
って投与してもよい。
または多数回の投与で段すすることができる。治療計画
は、長期間に渡って、例えば、数日間または数週間、投
与することを必要とするものであってよい。1回の投与
量または全投与量は、疾患の性質および市篤度ならひに
患者の年齢および全身の健康状態のような因子に依存す
るであろう。本発明の治療方法を実施する好都合な方法
は、錠剤、カプセル、懸濁液、シロップ等を用いて、化
合物を経口的に投与することである。化合物は、例えば
、平削または非経口的静脈内注入のような他の方法によ
って投与してもよい。
以下に、実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明す
るが、本発明は該実施例に限定されるものではない。
るが、本発明は該実施例に限定されるものではない。
クロマトグラフィによる生成物の精製は、フラッシュク
ロマトグラフィ技術(イー・メルク(E、Merck)
グレイドロ0シリカゲル、230〜400メツンユ)ま
たはウォーターズ・モデル500 ブレツブLCシステ
ム(Waters Model 500 PrepL
Csystem)を用いて、ンリカゲル上で行なった。
ロマトグラフィ技術(イー・メルク(E、Merck)
グレイドロ0シリカゲル、230〜400メツンユ)ま
たはウォーターズ・モデル500 ブレツブLCシステ
ム(Waters Model 500 PrepL
Csystem)を用いて、ンリカゲル上で行なった。
化合物は、薄層クロマトグラフィ(TLC)分析および
プロトンNMR分析にしたがって、均一に精製した。
プロトンNMR分析にしたがって、均一に精製した。
製造例1
8.9−アンヒドロ−エリスロマイシン−6,9−へミ
ケタール 氷酢酸(I00JIのにエリスロマイシン(20,09
,27、3xmol)を溶解した溶液を室温で1時間撹
拌した。水酸化ナトリウム(5N)を分けてゆっくりと
添加した。各添加後、混合物を室温に戻した。沈澱が完
了した後、混合物をジクロロメタンで2回抽出した。有
機層を合わせて、重炭酸ナトリウム飽和溶液で抽出し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物
(I8,9g)を調!2用HPLC(ジクロロメタンか
らジクロロメタ797%メタノール+0.5%水酸化ア
ンモニウムまでの線状勾配)によって精製し、白色固体
の標記化合物(I3,29,68%)を得た。
ケタール 氷酢酸(I00JIのにエリスロマイシン(20,09
,27、3xmol)を溶解した溶液を室温で1時間撹
拌した。水酸化ナトリウム(5N)を分けてゆっくりと
添加した。各添加後、混合物を室温に戻した。沈澱が完
了した後、混合物をジクロロメタンで2回抽出した。有
機層を合わせて、重炭酸ナトリウム飽和溶液で抽出し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物
(I8,9g)を調!2用HPLC(ジクロロメタンか
らジクロロメタ797%メタノール+0.5%水酸化ア
ンモニウムまでの線状勾配)によって精製し、白色固体
の標記化合物(I3,29,68%)を得た。
実施例1
化合物lの製造
メタノール(200mff)中の8,9−アンヒドロ−
エリスロマイシン−6,9−ヘミケタール(I00g、
14 mmol)を炭酸カリウム(I,9g、1411
mol)で処理し、混合物を90分間還流した。溶媒を
減圧蒸留し、残留物をジクロロメタンと重炭酸ナトリウ
ム飽和溶液とに分配した。有機層を蒸留し、白色泡状物
9.6gを得た。この泡状物を調製用HPLC(ジクロ
ロメタンからジクロロメタン中7゜5%メタノール+0
.5%水酸化アンモニウムまでの線状勾配)によって精
製し、白色固体の化合物1(5,4g、54%)を得た
。F DMS tn/e 715(M−11()。
エリスロマイシン−6,9−ヘミケタール(I00g、
14 mmol)を炭酸カリウム(I,9g、1411
mol)で処理し、混合物を90分間還流した。溶媒を
減圧蒸留し、残留物をジクロロメタンと重炭酸ナトリウ
ム飽和溶液とに分配した。有機層を蒸留し、白色泡状物
9.6gを得た。この泡状物を調製用HPLC(ジクロ
ロメタンからジクロロメタン中7゜5%メタノール+0
.5%水酸化アンモニウムまでの線状勾配)によって精
製し、白色固体の化合物1(5,4g、54%)を得た
。F DMS tn/e 715(M−11()。
実施例2
式(I)で示される化合物の活性
胃および十二指腸の運動を標準的な技術(ピー・バス(
P、Ba5s)およびジエイ・エヌ・ウィリー(J。
P、Ba5s)およびジエイ・エヌ・ウィリー(J。
N、Wiley)、アメリカン・ジャーナル・オン・フ
ィジオロジ−(A m、 J 、 P hysiol、
)、第208巻、第908頁〜第913頁、1965
年)を用いて記録した。すなわち、体重1.0〜1.5
に9の雌雄いずれかの白いたちをベンドパルビタール(
30m9/に9、腹腔内)によって麻酔した。必要に応
じて、ポーラス投薬形態のベンドパルビタール(5m9
/に9)を静脈内注射することによって麻酔を維持した
。
ィジオロジ−(A m、 J 、 P hysiol、
)、第208巻、第908頁〜第913頁、1965
年)を用いて記録した。すなわち、体重1.0〜1.5
に9の雌雄いずれかの白いたちをベンドパルビタール(
30m9/に9、腹腔内)によって麻酔した。必要に応
じて、ポーラス投薬形態のベンドパルビタール(5m9
/に9)を静脈内注射することによって麻酔を維持した
。
動物の全てに気管チューブを通して自然に呼吸させた。
頚動脈および頚静脈にカニユーレを挿入して血圧の記録
、試験物質の注入を行った。温水ジャケットを用いて体
温を維持した。腹部切開を行ない、胃および近位十二指
腸を露出させた。張力ゲージ(アール・ビー・プロダク
ツ(R、I3 、 P roductS)、ライスコン
シン)を胃幽門括約筋から近位2cmおよび遠位2cj
+の胃および一二指腸漿膜表面にそれぞれ縫い付けた。
、試験物質の注入を行った。温水ジャケットを用いて体
温を維持した。腹部切開を行ない、胃および近位十二指
腸を露出させた。張力ゲージ(アール・ビー・プロダク
ツ(R、I3 、 P roductS)、ライスコン
シン)を胃幽門括約筋から近位2cmおよび遠位2cj
+の胃および一二指腸漿膜表面にそれぞれ縫い付けた。
輪筋層の収縮作用が摂取された食物の推進力となるので
、輪筋層だけに発生する力を記録するように張力ゲージ
を適応させた。
、輪筋層だけに発生する力を記録するように張力ゲージ
を適応させた。
腹部の穴をタオル鉗子(towel clamp)で閉
じ、張力ゲージの出力をデイノブラフ・ストリップ・チ
ャート・レコーダー(dynograph 5trip
chart recorder)に表示した。
じ、張力ゲージの出力をデイノブラフ・ストリップ・チ
ャート・レコーダー(dynograph 5trip
chart recorder)に表示した。
50%DNSOに薬物を溶解し、毎日新しく作った。迅
速にポーラスを注入し、薬物を注入した後、静脈ライン
を生理食塩水1/2ccで、フラッシュ(洗浄)した。
速にポーラスを注入し、薬物を注入した後、静脈ライン
を生理食塩水1/2ccで、フラッシュ(洗浄)した。
投薬間隔は最低5分間であった。しかし、運動が処置前
のレベルに戻らない場合、さらに時間をかけたが、10
分間を越えなかった。
のレベルに戻らない場合、さらに時間をかけたが、10
分間を越えなかった。
実験の最後に、T−61のポーラス投薬(ICC)で動
物を安楽死させた。
物を安楽死させた。
ポーラス注入後の1分間の収縮の回数および大きさは、
手動で数えた。全応答の大きさを平均し、1分間当たり
に生じた張力を9で記録する。統計学的分析は行わなか
った。化合物の殆どをスクリーニング投与量である10
μy/に9で試験した。
手動で数えた。全応答の大きさを平均し、1分間当たり
に生じた張力を9で記録する。統計学的分析は行わなか
った。化合物の殆どをスクリーニング投与量である10
μy/に9で試験した。
しかし、主要化合物については用■一応答曲線を、決定
した。
した。
胃の軸筋層に生じた緊張への式(I)で示される化合物
の効果を第2表に示す。
の効果を第2表に示す。
(以下、余白)
第2表
171.40
1 10 2、+5
1 30 3.45
2 20 2.95
5 10 6.97
6 20 1.80
a 第1表に示した化合物番号。
実施例3
下記のとおり、式(I)で示される化合物を含有する医
薬錠剤組成物を製造した。
薬錠剤組成物を製造した。
成 分 重量部
化合物1 250
ポリビニルピロリドン 35
微結晶性セルロース 35
U、S、P、水酸化ナトリウム 0.36リン酸カ
リウム 1.32各成分を混合し、水
0.1部と一緒に顆粒化した。顆粒を乾燥し、12メツ
シユのふるいに通し、下記成分: 成 分 重量部 化合物lの顆粒 320コハク酸ナト
リウム・二水和物 300ステアリン酸マグネシウム
5と合わせて、混合し、錠剤化した。
リウム 1.32各成分を混合し、水
0.1部と一緒に顆粒化した。顆粒を乾燥し、12メツ
シユのふるいに通し、下記成分: 成 分 重量部 化合物lの顆粒 320コハク酸ナト
リウム・二水和物 300ステアリン酸マグネシウム
5と合わせて、混合し、錠剤化した。
実施例4
希(50%)ジメチルスルホキシドに化合物6を溶解す
ることによって、式(I)で示される化合物を含有する
静脈内投与用組成物を製造した。
ることによって、式(I)で示される化合物を含有する
静脈内投与用組成物を製造した。
実施例5
化合物2の製造
1.2−ジメトキシエタン(25ffC)にエリスロマ
イシンエノールエーテル(500x9.0 、7 zm
ol)および炭酸エチレン(I,0g、l 1 、4
xmol)を溶解した溶液をK2CO2(500r9.
3 、6 umol)で処理した。得られた混合物を除
湿下に加熱還流した。19時間後、反応物に炭酸エチレ
ン(500H15,7zmol)をさらに添加し、7時
間加熱し続けた。混合物をCH,CL(50mので希釈
し、H2O(3X I O0ffC)テ抽出Lり。CH
2CIJiiNaSO,で乾燥し、濃縮乾固した。残留
物を、CH、Cr、からCH,CI、/MeOI−(/
NH,0H(92、5ニア、 5 :Q、 5)までの
勾配液1&を用い、次いで、CI、CL/MeOH/N
H,0H(92,5ニア、5:0.5)溶液1(を用い
て、シリカゲルフラ。
イシンエノールエーテル(500x9.0 、7 zm
ol)および炭酸エチレン(I,0g、l 1 、4
xmol)を溶解した溶液をK2CO2(500r9.
3 、6 umol)で処理した。得られた混合物を除
湿下に加熱還流した。19時間後、反応物に炭酸エチレ
ン(500H15,7zmol)をさらに添加し、7時
間加熱し続けた。混合物をCH,CL(50mので希釈
し、H2O(3X I O0ffC)テ抽出Lり。CH
2CIJiiNaSO,で乾燥し、濃縮乾固した。残留
物を、CH、Cr、からCH,CI、/MeOI−(/
NH,0H(92、5ニア、 5 :Q、 5)までの
勾配液1&を用い、次いで、CI、CL/MeOH/N
H,0H(92,5ニア、5:0.5)溶液1(を用い
て、シリカゲルフラ。
シュカラムクロマトグラフィにかけ、2つの生成物を得
た。R,値が高い方の生成物927I9は、エリスロマ
イシンエノールエーテルの炭酸塩と同一であった。
た。R,値が高い方の生成物927I9は、エリスロマ
イシンエノールエーテルの炭酸塩と同一であった。
第2の生成物は化合物2てあった。収量は215所であ
った。
った。
IR(CHCI3): 1796、l 727c
m−’’HNMR(CDCl2): δ 5.19(d
、 ll−11)、4゜16(dd、11−13とオー
バー ラツプしたト13)、15 8および1.56(2s、8−Me およびl 2−Me) F DMS : m/e= 741 (M十)実施例
6 化合物6の製造 クロロホルム(20mの中の化合物1(I,0y、1
、411mol)にトルエン中の80%臭化プロパルキ
ル12.6m(!を添加した。混合物を25°Cて3時
間撹拌し、溶媒を減圧除去した。残留物をクロロホルム
(5iのに溶解した。沈澱が完了したと思われるまで、
ジエチルエーテルを添加した。固体を、1も取し、クロ
ロホルム/エーテルで2回置結晶シた。生成物を25°
Cで18時間乾燥し、オフホワイト色の粉末状の化合物
6を827x9(70,8%)得た。
m−’’HNMR(CDCl2): δ 5.19(d
、 ll−11)、4゜16(dd、11−13とオー
バー ラツプしたト13)、15 8および1.56(2s、8−Me およびl 2−Me) F DMS : m/e= 741 (M十)実施例
6 化合物6の製造 クロロホルム(20mの中の化合物1(I,0y、1
、411mol)にトルエン中の80%臭化プロパルキ
ル12.6m(!を添加した。混合物を25°Cて3時
間撹拌し、溶媒を減圧除去した。残留物をクロロホルム
(5iのに溶解した。沈澱が完了したと思われるまで、
ジエチルエーテルを添加した。固体を、1も取し、クロ
ロホルム/エーテルで2回置結晶シた。生成物を25°
Cで18時間乾燥し、オフホワイト色の粉末状の化合物
6を827x9(70,8%)得た。
元素分析[11111定値(理論値)l:c:56.7
9(57,55)、H:8.02(8,21)、N:1
.72(I68)、Br:9.39(9,57)。
9(57,55)、H:8.02(8,21)、N:1
.72(I68)、Br:9.39(9,57)。
F DMS : m/z’ 754 (M −Br)、
715(M−臭化プロパルギル)。
715(M−臭化プロパルギル)。
’tl NMR(300MHz)・N (Cl−13)
、δ2゜26からδ3.49までンフト(6プロトン)
。
、δ2゜26からδ3.49までンフト(6プロトン)
。
実施例7
化合物5の製造
クロロホルム(2xの中、化合物1(200mg)およ
びヨウ化メチル(80μのにより出発し、化合物6の製
造方法に類似の方法で化合物5を製造した。2回の再結
晶により、黄褐色固体の生成物85mW<35.4%)
を得た。
びヨウ化メチル(80μのにより出発し、化合物6の製
造方法に類似の方法で化合物5を製造した。2回の再結
晶により、黄褐色固体の生成物85mW<35.4%)
を得た。
F DMS : m/z” 730 (M−1)、71
5(M−CH31)。
5(M−CH31)。
’11 NMR(300Mt(z) : N(Cト
13)3 δ3.50(9プロトン)。
13)3 δ3.50(9プロトン)。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、活性成分として、式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R_1は−N(CH_3)_2または−[N(
CH_3)_2R]^+X^−であり: RはC_1〜C_6アルキル、C_2〜C_6アルケニ
ル、C_2〜C_6アルキニル、ベンジル、またはフル
オロ、クロロ、C_1〜C_4アルキル、C_1〜C_
4アルコキシ、ニトロ、C_1〜C_4アルコキシカル
ボニル、−N(C_1〜C_4アルキル)_2もしくは
シアノから選択される1〜3の置換基によって置換され
ているベンジルであり; R_2およびR_3は、各々Hであるか、または一緒に
結合を形成しており; R_4およびR_5は、独立してHまたはC_1〜C_
4アシルであるか、またはカルボニル基と一緒に5員環
の環状カーボネートを形成しており; R_6はHまたはC_1〜C_4アシルであり;X^−
はハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフ
ェイト、ホスフェイト、ニトレート、C_1〜C_3ア
ルキルスルホネートまたはアリールスルホネートである
) で示される化合物、またはR_1が−N(CH_3)_
2である場合はその医薬的に許容される塩と、1または
それ以上の医薬的に許容される担体とを含有する医薬組
成物。 2、化合物が、式( I )において、R_1が−N(C
H_3)_2であり、R_2およびR_3が一緒に結合
を形成しており、R_4、R_5およびR_6がHであ
る化合物である請求項1に記載の組成物。 3、R_1が−[N(CH_3)_2R]^+X^−で
ある請求項1または2に記載の式( I )で示される化
合物。 4、R_がC_1〜C_6アルキルであり、R_2およ
びR_3が一緒に結合を形成しており、R_4、R_5
およびR_6がHである請求項3に記載の式( I )で
示される化合物。 5、(A)(i)式(II): ▲数式、化学式、表等があります▼(II) で示されるマクロライドと、アルキル化剤 とを反応させて、R_1が−[N(CH_3)_2R]
^+X^−である式( I )で示される化合物を製造す
ること、 および、所望により、 (ii)工程(A)(i)の化合物を還元して、R_1
が−[N(CH_3)_2R]^+X^−であり、R_
2およびR_3が各々Hである式( I )で示される化
合物を製造すること、 または (B)(i)式(II)で示されるマクロライドを還元し
て、R_1が−N(CH_3)_2であり、R_2およ
びR_3が各々Hである式( I )で示される化合物を
製造すること、 および/または、塩形でない場合に所望により化合物を
塩化すること、 および、所望により、 (ii)工程(B)(i)の化合物とアルキル化剤とを
反応させて、R_1が−[N(CH_3)_2R]^+
X^−であり、R_2およびR_3が各々Hである式(
I )で示される化合物を製造すること を特徴とする、請求項3または4に記載の式( I )で
示される化合物の製造法。 6、請求項5に従って製造される式( I )で示される
化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US182645 | 1988-04-18 | ||
US07/182,645 US4920102A (en) | 1988-04-18 | 1988-04-18 | Method for treating gastrointestinal disorders |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01311096A true JPH01311096A (ja) | 1989-12-15 |
JPH0825882B2 JPH0825882B2 (ja) | 1996-03-13 |
Family
ID=22669415
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1099889A Expired - Lifetime JPH0825882B2 (ja) | 1988-04-18 | 1989-04-18 | マクロライド化合物およびその製造法ならびに医薬組成物 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4920102A (ja) |
EP (1) | EP0349100B1 (ja) |
JP (1) | JPH0825882B2 (ja) |
KR (1) | KR970009580B1 (ja) |
CN (1) | CN1023017C (ja) |
AR (1) | AR244699A1 (ja) |
AT (1) | ATE139782T1 (ja) |
AU (1) | AU616746B2 (ja) |
CA (1) | CA1328257C (ja) |
DE (1) | DE68926728T2 (ja) |
DK (1) | DK183589A (ja) |
ES (1) | ES2088388T3 (ja) |
GR (1) | GR3020604T3 (ja) |
HU (1) | HU206365B (ja) |
IE (1) | IE72969B1 (ja) |
IL (1) | IL89996A (ja) |
MX (1) | MX15701A (ja) |
NZ (1) | NZ228768A (ja) |
PH (1) | PH26391A (ja) |
PT (1) | PT90293B (ja) |
RU (1) | RU2086560C1 (ja) |
ZA (1) | ZA892801B (ja) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5106961A (en) * | 1987-05-26 | 1992-04-21 | Eli Lilly And Company | Erythromycin ring-contracted derivatives |
US5068221A (en) * | 1989-05-09 | 1991-11-26 | Mathias John R | Treatment of motility disorders with a gnrh analog |
US5434136A (en) * | 1990-12-14 | 1995-07-18 | Mathias; John R. | Treatment of motility disorders with a GNRH analog |
US5554605A (en) * | 1991-04-09 | 1996-09-10 | Abbott Laboratories | Macrocyclic lactam prokinetic agents |
JPH06509326A (ja) * | 1991-04-09 | 1994-10-20 | アボツト・ラボラトリーズ | 大環式ラクタムプロキネティック剤 |
DE4200145A1 (de) * | 1992-01-07 | 1993-07-08 | Kali Chemie Pharma Gmbh | 7,10-epoxy-oxacyclododecan-derivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
JP2662094B2 (ja) * | 1992-01-21 | 1997-10-08 | アボツト・ラボラトリーズ | 4″−デオキシエリスロマイシン誘導体 |
EP0561413B1 (en) * | 1992-03-19 | 1996-06-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Erythromycin deriatives, preparation and use thereof |
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