PT90293B - Processo para a preparacao de macrolidos - Google Patents
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Description
ELI LILLY AND COMPANY
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE MACRÔLIDOS
do por isso úteis no tratamento dos desarranjos da mobilidade gastrointestinal.
Estes compostos apresentam a formula (I):
em que R é - / N(CH3)2R7+X
-C< ou alcenilo C.-C<; Rn e 6 16 2 conjunto, uma ligaçao; R e C^-C^; r6 e H ou alquilo C^—; hidroxido.
| í | R e , | por | exemplo |
| R3 | sao cada | um H ou | |
| R5 | sao , | por | exemplo |
e X e, por exemplo, haleto ou
\
Ο processo de preparaçao consiste, por exemplo, em se fazer reagir com um composto de formula (II):
com um agente de alquilaçao, seguido, facultativamente, de redução.
COMPOSIÇÕES DE MACROLIDOS
Este invento apresenta novas composiçoes farmacêuticas que integram como ingrediente activo um corn posto macrolido de 12 elementos. Estas composiçoes sao particu larmente uteis no tratamento de desarranjos na motilidade gastrointestinal em mamíferos. Também se revelam novos processos e compostos para testar os desarranjos de motilidade gastrointestinal .
A movimentação gastrointestinal transporta as substâncias alimentares da região oral para a zona terminal do aparelho digestivo de uma forma bem coordenada. 0 transporte e efectuado por contracçoes p er i s t a 11 i cas das camadas de musculos circulares. A coordenação do transporte é realizada por impulsos nervosos centrais e periféricos integrados.
Deficiências no perfil normal da moti lidade podem provocar o desenvolvimento de aperistalse, trânsito acelerado, extase gastrointestinal (como observada na gas troparese diabética) ou a um ileu adinâmico. Um defeito que prevalece, quando a resistência do esfincter do esofago inferior e baixa, provoca o regresso do conteúdo do estômago para o esofago. Este problema pode levar ao desenvolvimento de esof a g i t e .
A patofisiologia exacta das desordens de motilidade nao e bem conhecida. Em consequência, também nao esta disponível uma terapia racional para o tratamento destas
desordens. Agentes farmacológicos que favorecem a motilidade no intestino paralítico podem ser uteis no tratamento de doenças como a dispepsia, a gastroparese , a doenças de refluxo ga_s troisofagico e ileu adinâmico provocado por cirurgia. Para além disto, os agentes fornecedores da motilidade (também designados por agentes gastroprocinéticos) podem fecilitar a colocação de instrumentos de diagnostico ao longo do percurso gastrointestinal .
Actualmente a metoc1 opramida, uma benzamida com actividade antagonista receptora de dopamina D2, e a unica droga aprovada nos Estados Unidos para o tratamento de desordens da motilidade. Infelizmente a metoclopramida tem vários efeitos secundários que vao desde o aumento de prolactino até ao desenvolvimento de disquenesia, etc. Deste modo a neces sidade de uma droga potente, selectiva, eficiente e segura para tratar as desordens de motilidade gastrointestinal e grand e .
Desde a introdução de antibióticos macrolidos, sabe-se que eles podem provocar cólicas abdominais e diarreia. Ainda nao se sabe se estes efeitos sao secundários em relaçao a sua actividade como antibióticos ou se sao devidos a sua acçao sobre a motilidade e secreção gastrointestinal. Recentemente, Omura et a 1. , modificaram quimicamente a eritromicina numa tentativa para encontrar compostos com melhores propriedades gastroprocineticas (vide J. Med. Chem. 30 (11): 1941-1943, 1987; J. Antibiotics 38 (11): 1631-1632, 1987; Ther em 212 Cent. Jap. U.S. Cong. Pharm. Sei. abstract 4/14 , 198 7;
Interscience Conf. Antimicrob. Agents & Chemotherapy, abstract á/1149, 1985). 0 grupo de Omura relatou que vários dos compostos que prepararam apresentaram maior poder gastroprocinetico do que a eritromicina. Contudo, a actividade in vitro do mais
potente destes compostos nao era inibido por agentes bloqueantes fortes (tetrodotoxino, TTX) ou por antagonista muscarinico colinergico (atropina).
Neste invento apresentam-se novas composiçoes farmacêuticas que incluem como um elemento activo um macrolido de anel contraído de formula (I)
(I) em que é -N(CH3)2 ou -/N(CH3)2R7+X“;
R e alquilo C^-C^, alcenilo C^-C^, alcinilo C^-C^, benzilo ou benzilo substituído com 1,2 ou 3 substituintes seleccionados de entre fluor, cloro, alquilo C^-C^, alcoxido C^-C^, azoto, alcoxicarbonilo C^-C^, -N(alquilo ou ciano; Rg e R3 sao H ou reunidos formam uma ligaçao; e Rg sao independentemente, H ou alquilo C^-C^ ou reunidos com um grupo carbonilo constituem um carbamato cíclico de cinco elementos; Rg é H ou acilo C^-C^; e X = halogeneto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilsulfonato C^-Cg ou arilsulfonato C^-Cg (como o p-toluenossulfonato ou o benzenossulfo nato); ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel, quando R^= =-N(CHg)g; para utiiizaçao no tratamento de desordens de motilidade gastrointestinal.
Os compostos de formula (I) sao, tanto quimicamente como biologicamente, diferentes dos referidos por Omura et a1.. Os compostos de formula (I) a motilidade gas trointestinal através de mecanismos colinérgicos que sao em primeiro lugar utilizados pelo intestino normal. Este mecanismo demonstra-se pelo facto da motilidade gastrointestinal favorcida pelos compostos de formula (I) ser bloqueada pela atro pina (30 pg/kg). Para alem disso estes macrolidos de acçao gastroprocinetica potente têm uma caracteristica desejável que consiste no facto de possuírem uma actividade antibiótica mínima .
Assim, este invento fornece um composto de formula (I) para utiiizaçao no tratamento de desordem de motilidade gastrointestinal.
Como caracteristica suplementar, este invento apresenta um grupo de novos compostos, i.e., compostos de formula (I) em que R|=-/ N(CHg)gR7+X .
Este invento também fornece um proces8-
so para a preparaçao de um macrolido de fórmula (I) em que é -/ NCCH^^rJx , processo que inclui:
(A) (i) a reacçao de um macrolido de fórmula (II)
com um agente alquilante de modo a preparar um composto de fór_ mula (I) em que R^ e -/ N(CH3)2R+7X ; e facultativamente, (ii) a redução do composto do Passo (A) (i) de modo a preparar um composto de fórmula (I) em que R^ é -/ N(CHy2
R7+X“ e R2 e R sao cada qm, H; ou (Β) (i) a redução de um macrolido de formula (II) de modo a preparar um composto de formula (I) onde e -N(CH^) )2 e R2 e R^ sao, cada um, H; e/ou, facultativamente, a transformação do composto em sal, se nao se encontrar sob esta forma ; e por opção (ii) a reacçao do composto do passo (B) (i) com um agente alquilante para preparar um composto de formula (I) em que RT é -/_N(CH3)2R7+X“ e R2 e R3 sao H, cada um.
termo alquilo aqui utilizado inclui partes de hidrocarbonetos lineares, ramificados e ciclicos e combinações suas com o numero de átomos de carbono referido.
Os termos alcenilo e alcinilo refe rem-se aos grupos alquilo que contêm uma ou duas ligações duplas e/ou triplas. As ligações duplas podem encontrar-se quer na configuração cis quer na configuração trans.
termo acilo C^-C^ refere-se a um conjunto acilo derivado de um acido carboxilico contendo de um a quatro átomos de carbono.
termo halogeneto significa cloreto brometo e iodeto.
termo carboxilato refere-se a um aniao de um acido orgânico carboxilico como o acetio, o sucinico, o cítrico, o láctico, o maleico, o fumarico, o palmitico o colico, o panoico, o mucico, o D-glutâmico, d-canfóricο , o glutarico, o glicolico, o ftalico, o tartarico, o formico, o laurico, o esteárico, o salicilico, o metanossu1fonicο , o ben-10-
zenossulfonico, o sorbico, o picrico, o benzoico, o cinâmico e ácidos afins .
Certos derivados deste invento formam sais, particularmente sais de adiçao de ácidos. Estes sais de adiçao de ácidos também sao uteis como agentes gastroprocinéticos e constituem uma parte deste invento. Sob outro aspecto, esses sais sao uteis como intermediários, por exemplo, para a separaçao e purificação de derivados. Para além disso os sais possuem uma melhor solubilidade na agua.
Sais apropriados representativos, indu em sais formados atravez de reacçoes Standard com ambos os ácidos orgânicos e inorgânicos como, por exemplo, sulfurico, hidroclorico, fosforico e os ácidos orgânicos citados supra.
Sais de adiçao de ácidos farmaceuticamente aceitáveis sao uma especialidade de um grupo de sais preferidos deste invento. Sais de adiçao de ácidos sao aqueles sais uteis na quimioterapia de um animal de sangue quente.
Os compostos típicos da formula (I) sao demonstrados na Tabela I.
Tabela I: Exemplos de Compostos de Formula (I)
| N ume r o | de R. | R R„ | R, Rc | XC |
| Composto 1 | 2 3 | 4 5 | ||
| 1 | -n(ch3)2 | —dba— | Η H | |
| 2 | -n(ch3)2 | —db— | —C(=0)-b— | — |
| 3 | -N(CH3)2 | Η H | Η H | — |
| 4 | -N(CH3)2 | Η H | —C(=0) — | — |
| 5 | -N(CH3)3 + | —db— | Η H | I |
| 6 | -N(CH3)2(CH2C=CH)+ | —db— | Η H | Br |
| 7 | -N(CH3)2(CH?CH=CH2)+ | —db— | Η H | Br |
| 8 | -N(CH3)2/'CH2C(CH3)=CH27+ | —db— | Η H | Cl |
| 9 | -N(CH3)2/(CH2)3CH37+ | —db— | Η H | Br |
| 10 | -n(ch3)3 + | Η H | Η H | I |
| 11 | -N(CH3)3 + | Η H | —C(=0) — | I |
| 12 | -N(CH3)3 + | —db— | - C(=O) - | l/2S04 |
| 13 | -N(CH3)2(CH2C=CCH3)+ | —db— | Η H | OTs |
| 14 | -N(CH3)2(CH2C=CH)+ | Η H | Η H | OMs |
| 15 | -N(CH3)2(CH2C=CH)+ | —db— | Ac Ac | OAc |
| 16 | -N(CH3)2CH2Ph+ | —db— | Η H | Br |
| a) R2 e | R3 em conjunto formam uma ligaçao | |||
| b) R^ e | Rg em conjunto com um | grupo carbonilo formam um carbo |
nato cíclico de 5 elementos.
c) Ts = tosilato; Ms = mesilato; e Ac acetato.
-12Tambem sao parte deste invento as composiçoes farmacêuticas caracterizadas por possuírem como ingr£ dientes activo um composto de formula (I) e um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis para esse fim. Estas composiçoes farmacêuticas podem ser preparadas para administra çao oral ou parentérica para tratamento terapêutico ou profilático de desordens de mobilidade gastrointestinal.
Por exemplo, um composto de formula (I) pode ser misturado com transportadores e excipientes farmacêuticos convencionais e utilizado sob a forma de comprimidos capsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas e formas equivalentes. As composiçoes com um composto deste invento deverão conter de 0,1 a cerca de 90% em peso do composto activo e com mais frequência de 10 a cerca de 30%.
As composiçoes podem conter excipientes e transportadores comuns como gelatina ou amido de cereal, lactose, sacarose, celulose microcristalina, caulino, manitol, fosfato dicalcico, cloreto de sodio e acido alginico. Os desiji tegradores habitualmente utilizados nas formulações deste invento incluem croscarmelose de sodio, celulose microcristalina, amido de cereal, amido de glicolate de sodio e acido alginico.
Os ligantes para a preparaçao de comprimidos que se podem utilizar sao acácia, celulose de metilo, celulose de carboximetil de sodio, po1ivini1pirro1idona (Povidona) celulose de hidroxipropi1-meti1 o, sacarose, amido e celulose de etilo. Os lubrificantes utilizáveis incluem o estearato de magnésio ou outros estearatos metálicos, acido estearjg co, silicone fluido, talco, ceras, oleos e silica eoloidal. Agentes aromatizantes como a hortelâ-pimenta, oleo de wintergreen, aroma de cereja ou equivalentes também se podem utili-13-
zar .
Pode ser conveniente adicionar um agen te corante para tornar a aparência mais agradavel ou para facilitar a identificação do produto.
Para utilização intravenosa (IV), pode dissolver-se uma forma do composto solúvel em água num ou mais fluidos habitualmente utilizados em aplicações intravenosas e administrado por infusão. Podem utilizar fluidos como, por exan pio, solução salina fisiológica, solução de Ringer, ou uma solução de dextrose a 5%.
Nas preparações para aplicaçao intramuscular pode utilizar-se uma formulação estéril de uma forma salina solúvel adequada do composto, por exemplo, um cloreto, que pode ser dissolvido e administrado num diluente farmaceut_i co como Ãgua-para-injecçao , solução salina fisiológica ou glucose a 57,. Pode preparar-se uma forma insolúvel adequada do composto pode ser preparada e administrada sob a forma de suspensão numa base aquosa ou numa base de oleo farmaceuticamente aceitavel, p.e., um ester de um acido gordo de cadeia longa como o aleato de etilo.
Para administraçao oral sao, particularmente uteis as formulações solidas como os comprimidos e as capsulas. Também podem ser consideradas formas de libertação lenta ou preparações revestidas entericamente. Para utilizações pediátricas ou geriátricas sao particularmente adequadas suspensões, xaropes e comprimidos para mastigar.
Em alternativa, a dose unitaria do com posto pode ser uma solução do composto num diluente conveniente em ampolas esterilizadas e hermeticamente fechadas. A concentração do composto na dosagem unitaria pode variar, p.e., de 1% a cerca de 50%, em função do composto utilizado, da sua solubilidade e da dose pretendida pelo medico.
Como caracteristica adicional, este invento fornece um método para o tratamento de desordens de mobilidade gastrointestinal em mamíferos. 0 termo tratamento e utilizado para significar tanto a prevenção como o controlo da desordem depois do animal hospedeiro ter ficado aflito. 0 método e caracterizado pela aplicaçao ao animal de uma dose efectiva do composto deste invento. Uma dose efectiva situa-se em regra entre cerca de 0,02 e 100 mg/kg do composto ou de um seu sal farmaceuticamente aceitavel. Uma dose diaria tipica para um adulto humano varia de 50 mg a cerca de 0,5 g.
Na aplicaçao pratica deste método, o composto pode ser administrado sob a forma de uma dose diaria unica ou em doses múltiplas diarias. 0 regime de tratamento pode exigir a administraçao ao longo de extensos períodos, p. e., durante vários dias ou semanas. A quantidade por dose administrada ou a quantidade total administrada dependerão de factores como a natureza e a gravidade do problema, a idade e o estado geral da saude do paciente. Um método conveniente para a aplicaçao deste tratamento consiste na administraçao do composto por via oral, utilizando comprimidos, capsulas, suspensões, xaropes e formas equivalentes. 0 composto também pode ser administrado por outros métodos, p.e., sob a forma de supositorio ou parentericamente por infusão IV.
Para ilustrar este invento apresentam-se os seguintes exemplos que nao deverão constituir limitaçao
Α purificação do produto por cromatografia foi levada a cabo sobre silica-gel, utilizando quer tec nicas de cromatografia de flash (E. Merck silica-gel 60, 230-400 mesh) ou um sistema Waters Model 500 Prep. LC.
Os compostos foram purificados ate apresentarem homogeneidade em analises por cromatografia de camada fina (TLC) e RMN de protão.
PREPARAÇÃO 1
8,9-Anidro-eritromicin-6,9-hemicetal
Uma solução de eritromicina (20,0 g, 27,3 mmol) em ácido acético glacial (100 ml) foi agitada duran te 1 hora a temperatura ambiente. Juntou-se lentamente hidroxi. do de sodio (SN) em porçoes. Apos cada adiçao deixou-se que a mistura \61tasse a atigir a temperatura ambiente. Depois da pre cipitaçao estar completa, a mistura foi extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram extra idas com uma solução saturada de bicarbonato de sodio, secas (sulfato de sodio), filtradas e evaporadas. 0 produto em bruto (18,9 g) foi purificado por HPLC preparado (gradiente linear de diclorometano para 7% de metanol + 0,5% de hidroxido de amonio em diclorometano), dando o composto em titulo (13,2 g, 68%) como um solido branco.
EXEMPLO 1
Preparaçao do Composto 1
Tratou-se 8,9-anidro-eritromicin-6,9-hemicetal (10,0 g, 14 mmol) em metanol (200 ml) com carbonato de potássio (1,9 g, 14 mmol), e a mistura foi refluxada durante 90 minutos. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o residuo foi dividido entre diclorometano e uma solução saturada de bicarbonato de sodio. A camada orgânica foi evaporada dando 9,6 g de uma espuma branca. Esta espuma foi purificada por HPLC preparada (gradiente linear do diclorometano para 7,5% de metanol+0,5% de hidroxido de amonio em diclorometano) dando o composto j_ (5,4 g, 54%) como um solido branco. FDMS -/e 715 (M+H).
EXEMPLO 2
Actividade dos Compostos de Formula (I)
A motilidade no estomago e duodeno foi registada utilizando técnicas padrao (P. Bass e J.N. Wiley, Am J. Physiol. 208:908-913, 1965). Em resumo, furões de ambos os sexos, pesando 1,0-1,5 kg foram anestesiados com pentobarbital (30 mg/kg, i.p.). A anestesia foi mantida através da injecção
de pentobarbital conforme necessário, sob a forma de uma dose de bolus (5 mg/kg, i.v.). Permitiu-se que todos os animais respirassem espontaneamente através de um tubo traqueal. A artéria e a veia jugular foram canuladas para registar a pressão sanguínea e injectar as substâncias em ensaio. A temperatura dos corpos foi mantida através de um 'Vater jacket aquecido .
Foi realizada uma incisão abdominal para tornar exposto o estô_ mago e o duodeno proximo. Registadores de deformações (R.B. Products, Wisconsin) foram cozidos na superfície serosial do estomago e duodeno, respectivamente 2 cm próximos e 2 cm afastados do esfincter pilorico. Estes registadores foram orientados de forma a registarem o desenvolvimento da força apenas na camada muscular circular, uma vez que a actividade de contra cçao desta camada muscular resulta na propulsão do material alimentar ingerido. A cavidade abdominal foi fechada com um gancho e o output do registador foi ligado a um registador dinografico.
As drogas foram dissolvidas em DMSO 50% e feitas de fresco diariamente. A injecção do bolus foi dada com rapidez e a linha i.v. foi observada seguida a injecçao da droga com 1/2 cc de soro fisiológico. Entre as doses deixou-se decorrer no minimo 5 minutos. Contudo se a motilidade nao regressase ao nivel de pre-tratamento deixava-se decorrer mais tempo, desde que este nao ultrapassasse 10 minutos. No fim da experiência os animais foram abatidos com uma dose de bolus T-61 (1 cc).
numero e amplitude de contracçoes no período de 1 minuto a seguir a injecção do bolus foram calculados manualmente. Tirou-se a media da amplitude de todas as respostas, que e designada por gramas de tensão desenvolvida/ /minuto. A maioria dos compostos foi ensaiada em dose de 10
pg/kg. No entanto determinou-se uma curva dose-resposta para o composto principal.
A tabela II mostra o efeito dos compos, tos exemplo de fórmula (I) na tensão desenvolvida na camada muscular circular do estomago:
Tabela II: Efeito dos Compostos de Formula (I) na Motilidade
Gastrointestinal
| Composto3 | Dose (IV, pg/kg) | Tensão Desenvolvida (g/min) |
| Eritromicina | 100 | 1,40 |
| 1 | 7 | 1 ,40 |
| 1 | 10 | 2 ,15 |
| 1 | 30 | 3,45 |
| 2 | 20 | 2,95 |
| 5 | 10 | 6,97 |
| 6 | 20 | 1,80 |
a - numeros dos compostos da tabela I
EXEMPLO 3
Faz-se um comprimido com composição farmacêutica exemplificativa, contendo um composto de formula (I), conforme se segue:
INGREDIENTE
PARTES EM PESO
Composto 1 250 Polivinilpirrolidona 35 Celulose Microcristalina 35 Hidroxido de Sodio V.S.P. 0,36 Fosfato de Potássio 1,32
Os ingredientes sao misturados e granulados com 0,1 parte de agua. Os grânulos secos devem passar através de um crivo de 12 raesh e sao depois combinados com o seguinte:
INGREDIENTE PARTES EM PESO
Grânulos do Composto 1 320
Dihidrato de Citrato de Sodio 300
Estearato de Magnésio 5 sendo misturados e comprimidos.
i
EXEMPLO 4
Uma composição intravenosa exemplificativa contendo um composto de formula (I) e preparada por dis. solução do composto 6^ em sulfoxido de dimetilo diluido (50%).
EXEMPLO 5
Preparaçao do Composto 2
Uma solução de eter enol de eritromicina (500 mg, 0,7 mmol) e carbonato de etileno (1,0 g, 11,4 mmol) em 1 ,2-dimetoxietaηo (25 ml) foi tratada com (500 mg, 3,6 mmol). A mistura resultante foi tratada sob refluxo, evitando as misturas. Apos 19 horas, juntou-se uma porção adicional de carbonato de etileno (500 mg, 5,7 mmol) a reacçao, tendo-se prolongado o aquecimento durante 7 horas. A mistura foi diluída com CI^C^ (50 ml) e extraída com 1^0 (3 x 100 ml). A solução foi seca (Na2S0^) e evaporada até a secagem.
residuo foi cromatografado numa coluna de flash de silica-gel utilizando um gradiente 1-L de CH3C13 para Cí^C^/MeOH/NH^OH (92,5:7,5:0,5), seguido de IL do ultimo solvente, dando dois produtos. 0 produto de Rf mais elevado, 92 mg, era idêntico ao carbonato de eter enol de eritromicina.
segundo produto era o composto 2_;
rendimento: 215 mg.
IR(CHC13): 1796, 1727 cm'1
J RMN(CDC13): 5,19 (d, H-ll) , 4,16 (dd, H-13 sobrepor com H-3), 1,58 e 1,56 (2s, 8-Me e 12-Me)
FDMS: m/e = 741 (M+)
EXEMPLO 6
Preparaçao do Composto 6
Ao composto (1,0 g, 1,4 mmoles) em cloroformio (20 ml), juntou-se 12,6 ml de brometo de propargilo 80% (em tolueno). A mistura foi agitada a 25° durante 3 horas, e o solvente foi removido sob vacuo. 0 resíduo foi dissol. vido em cloroformio (5 ml). Juntou-se eter de dietilo ate parecer que a precipitação estava terminada. 0 solido foi removido por filtraçao e reeristalizado duas vezes (cloroformio/ /éter). 0 produto foi seco a 25° durante 18 horas dando 827 mg (70,8%) do composto 6_ como um po esbranquiçado.
Analise elementar / experimental (teorico)7: 0:56,79 (57,55); H:8,02 (8,21); N:l,72 (1,68); Br:
9,39 (9,57)
FDMS: m/z+ 754 (M-Br), 715 (M-brometo de propargilo) J RMN (300 MHz): N(CH3)2, Shift form δ 3,49 (6 protoes)
-22EXEMPLO 7
Preparaçao do Composto 5 composto _5 foi preparado de forma analoga a preparaçao do composto (5, a partir do composto _1_ (200 mg) e iodeto de metilo (80 /il) em cloroformio (2 ml). Duas recristalizaçoes deram 85 mg (35,4%) do produto como um solido pardo.
FDMS: m/z+ 730 (M-l), 715 (M-CH3I) 2Η RMN (300 MHz): N(CH3)3 § 3,50 (9 protões)
Claims (1)
- Processo para a preparaçao de um composto de fórmula (I):(I) em que é -/~N(CH3)2R7+X_;R e alquilo C^-Cg; alcenilo C^-Cg, alcinilo C2-Cg, benzilo ou benzilo substituído por um dois ou três substituintes seleccio nados de fluor, cloro, alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, nitro, alcoxi-Ci-C^-carboni1o, -N(alquil C-^-C^^ ou ciano>R3 e R3 sao H cada um ou em conjunto formam uma ligaçao;R^ e R^ sao independentemente acilo C^-C^, ou em conjunto com um grupo carbonilo formam um carbonato cíclico de cinco membros; Rg e H ou acilo C^-C^; eX e halogeneto, hidroxido, carboxilato, sulfato, fosfato, ni trato, alquil C^-C^ sulfonato ou arilsulf onato, caracterizado por compreender:(A) (i) a reacçao de um macrolido de fórmula (II) com um agente de alquilaçao de modo a preparar um composto de formula (I), em que Re-/ N/CH^^R? + X ; e, f ac u 11 a t i vame n-25(ii) a redução do composto do Passo (A) ( i ) de modc a preparar o composto de formula (I) em que R^ e -/ N(CH2)2R7 +X e R2 e R^ sao H cada um; ou ( B) ( i ) a redução de um macrolido de formula (II) de modo a preparar um composto de formula (I) em que R^ e -N( (CH2)2 e R2 e R^ sao H cada um; e/ou, facultativamente, a transformação do composto em sal se nao estiver nessa forma; e, facultativamente, (ii) a reacçao do composto do Passo (B) (i) com um agente de alquilaçao de modo a preparar um composto de formula (I) em que R^ é -/ N(CH2)2R7 +X e R2 e R^ sao H cada um.
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