CN106518750A - 咔唑氨基醇类化合物及其制备方法和抗寄生虫病的用途 - Google Patents

咔唑氨基醇类化合物及其制备方法和抗寄生虫病的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供一类咔唑氨基醇类化合物及其制备方法和在抗寄生虫病方面的应用。具体地，本发明提供了一种式(A)所示化合物的消旋体和对映异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物具有优异的抗血吸虫和抗棘球蚴活性。本发明设计合理，所用原料来源广泛，制备方法简便，适于实用，可在制备抗寄生虫病药物中应用。

Description

咔唑氨基醇类化合物及其制备方法和抗寄生虫病的用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体地，涉及一类新型的咔唑氨基醇类化合物及其制备方法和在抗寄生虫病方面的应用。
背景技术
血吸虫病是一种严重危害人类健康，影响社会经济发展的人畜共患寄生虫病。据世界卫生组织统计，血吸虫病居经水传播疾病的首位，是所有寄生虫病中地理分布范围最广的疾病之一。该病流行于热带和亚热带地区，是威胁发展中国家居民的主要被忽略疾病之一。目前，全球有76个国家和地区流行血吸虫病，流行区人口约7.79亿，感染者约2.07亿。
迄今为止尚无有效的抗血吸虫疫苗，化疗是主要的治疗手段。抗血吸虫感染一线药物吡喹酮具有很好的疗效，但长期使用而导致的吡喹酮抗性株逐步显现，同时吡喹酮对人体肝脏损害较大的问题也一直未能很好的解决，该药物应用前景正受到越来越大的挑战。因此，研发新型抗血吸虫药物对血吸虫病防治工作具有重要的现实意义。
棘球蚴病(又称包虫病)是一种具有地方流行性和自然疫源性的人畜共患寄生虫病。棘球蚴病呈世界性分布，随着畜牧业的发展而不断扩散，现已成为全球性重要的公共卫生和经济问题。中国是该病高发区，据调查在西北畜牧业发达地区的人群血清学阳性率为1.06％～32％，患病率为0.1％～7.64％，而动物感染棘球蚴病每年造成的我国畜产品经济损失达30亿元以上。
迄今为止尚无有效的抗棘球蚴疫苗，外科手术和化疗是当前主要的治疗手段。然而，外科手术存在易复发、费用高、易导致二次感染和过敏反应等缺点；且统计表明临床一线药物阿苯达唑的治愈率仅为30％左右。
综上所述，目前本领域尚缺乏有效防治绦虫和吸虫类寄生虫的方法，因此，本领域迫切需要开发有效治疗绦虫和吸虫类寄生虫的化合物和方法。
发明内容
本发明的目的在于提供可有效治疗绦虫和吸虫类寄生虫的化合物、及其方法和应用。
在本发明的第一方面，提供了一种式A化合物、或其消旋体、对应异构体、或其药学上可接受的盐在制备抗寄生虫药物的用途，
式中,
X选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、NRaRb、未取代的或取代的C1-C6烷基、卤代的直链或支链的C1-C4烷基、直链或支链的C1-C4烷氧基、卤代的直链或支链的C1-C4烷氧基、直链或支链的C1-C4烷硫基、卤代的直链或支链的C1-C4烷硫基；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基、和C1-C3烷氧基；
Y选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、NRaRb、未取代的或取代的C1-C6烷基、卤代的直链或支链的C1-C4烷基、直链或支链的C1-C4烷氧基、卤代的直链或支链的C1-C4烷氧基、直链或支链的C1-C4烷硫基、和卤代的直链或支链的C1-C4烷硫基；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基和C1-C3烷氧基；
Ra和Rb各自独立地选自：H、C1-C3烷基；
R1和R2各自独立地选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、NRaRb、未取代的或取代的C1-C6烷基、卤代的直链或支链的C1-C4烷基、直链或支链的C1-C4烷氧基、卤代的直链或支链的C1-C4烷氧基、直链或支链的C1-C4烷硫基、和卤代的直链或支链的C1-C4烷硫基；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基、和C1-C3烷氧基。
在另一优选例中，R1和R2各自独立地为氢、未取代或取代的直链或支链的C1-C10烷基、未取代的或取代的苯基、Rc-C1-C4亚烷基；其中，Rc为未取代或取代的苯基，其中所述的所代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基、和C1-C3烷氧基。
在另一优选例中，R1和R2各自独立地为邻甲基苯基、对甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲氧基苯基。
在另一优选例中，所述R1和R2选自下组：苄基、苯乙基、2-甲氧基苯乙基、3-甲氧基苯乙基、4-甲氧基苯乙基、2,3-二甲氧基苯乙基、2,4-二甲氧基苯乙基、3,4-二甲氧基苯乙基、3,5-二甲氧基苯乙基、3,4,5-三甲氧基苯乙基。
在另一优选例中，所述R1和R2选自下组：R1、R2和与它们相连的氮原子共同形成5-8元的取代或未取代的杂环。
在另一优选例中，所述杂环选自下组：四氢吡咯、吗啉、哌啶、哌嗪，和/或所述环任选地被选自下组的基团所取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基。
在另一优选例中，所述的杂环包括芳香杂环和非芳香杂环。
在另一优选例中，R1、R2和与它们相连的氮原子形成的杂环含至少一个N且杂原子总数≤3，并且该杂环可含有以下杂原子：(i)含1-3个N；(ii)0-2个O；和/或(iii)0-2个S。
在另一优选例中，所述的“一个或多个”指1-5个或1-3个。
在另一优选例中，X和Y为Cl。
在另一优选例中，R1为H，而R2为C3-C6烷基。
在另一优选例中，X和Y为Cl，并且R2为丙基、丁基、戊基、或己基。
在另一优选例中，所述的式A化合物为选自下组的化合物或其药学上可接受的盐：
1-((3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(1-吡咯烷基)-2-丙醇(Ⅲa)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(2-甲基哌啶-1-基)-2-丙醇(Ⅲb)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲基哌啶-1-基)-2-丙醇(Ⅲc)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(4-甲基哌啶-1-基)-2-丙醇(Ⅲd)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-二甲胺基-2-丙醇(Ⅲe)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-二乙胺基-2-丙醇(Ⅲf)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-丙胺基-2-丙醇(Ⅲg)；
1-丁氨基-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲh)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-戊胺基-2-丙醇(Ⅲi)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-己胺基-2-丙醇(Ⅲj)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-赓胺基-2-丙醇(Ⅲk)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-辛胺基-2-丙醇(Ⅲl)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(4-甲氧基苯胺基)-2-丙醇(Ⅲm)；
1-(4-氯苯胺基)-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲn)；
1-苄胺基-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲo)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(3,4-二甲氧基苯乙胺基)-2-丙醇(Ⅲp)；
1-丁氨基-3-(9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲq)；
1-丁氨基-3-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲr)；
(R)-1-丁氨基-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲs)；和
(S)-1-丁氨基-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲt)。
在另一优选例中，所述寄生虫选自下组：绦虫纲寄生虫(较佳地棘球属寄生虫)和吸虫纲寄生虫(较佳地裂体属寄生寄生虫)。
在另一优选例中，所述寄生虫选自下组：血吸虫和棘球蚴。
在另一优选例中，所述寄生虫选自下组：细粒棘球绦虫、多房棘球绦、日本血吸虫和曼氏血吸虫。
在本发明第二方面，提供了一种式A化合物、或其消旋体、对应异构体、或其药学上可接受的盐，
式中,
X选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、NRaRb、未取代的或取代的C1-C6烷基、卤代的直链或支链的C1-C4烷基、直链或支链的C1-C4烷氧基、卤代的直链或支链的C1-C4烷氧基、直链或支链的C1-C4烷硫基、卤代的直链或支链的C1-C4烷硫基；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基、和C1-C3烷氧基；
Y选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、NRaRb、未取代的或取代的C1-C6烷基、卤代的直链或支链的C1-C4烷基、直链或支链的C1-C4烷氧基、卤代的直链或支链的C1-C4烷氧基、直链或支链的C1-C4烷硫基、和卤代的直链或支链的C1-C4烷硫基；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基和C1-C3烷氧基；
Ra和Rb各自独立地选自：H、C1-C3烷基；
R1和R2各自独立地选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、NRaRb、未取代的或取代的C1-C6烷基、卤代的直链或支链的C1-C4烷基、直链或支链的C1-C4烷氧基、卤代的直链或支链的C1-C4烷氧基、直链或支链的C1-C4烷硫基、和卤代的直链或支链的C1-C4烷硫基；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基、和C1-C3烷氧基。
在另一优选例中，R1和R2各自独立地为氢、未取代或取代的直链或支链的C1-C10烷基、未取代的或取代的苯基、Rc-C1-C4亚烷基；其中，Rc为未取代或取代的苯基，其中所述的所代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基、和C1-C3烷氧基。
在另一优选例中，R1和R2各自独立地为邻甲基苯基、对甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲氧基苯基。
在另一优选例中，所述R1和R2选自下组：苄基、苯乙基、2-甲氧基苯乙基、3-甲氧基苯乙基、4-甲氧基苯乙基、2,3-二甲氧基苯乙基、2,4-二甲氧基苯乙基、3,4-二甲氧基苯乙基、3,5-二甲氧基苯乙基、3,4,5-三甲氧基苯乙基。
在另一优选例中，所述R1和R2选自下组：R1、R2和与它们相连的氮原子共同形成5-8元的取代或未取代的杂环。
在另一优选例中，所述杂环选自下组：四氢吡咯、吗啉、哌啶、哌嗪，和/或所述环任选地被选自下组的基团所取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基。
在另一优选例中，所述的杂环包括芳香杂环和非芳香杂环。
在另一优选例中，R1、R2和与它们相连的氮原子形成的杂环含至少一个N且杂原子总数≤3，并且该杂环可含有以下杂原子：(i)含1-3个N；(ii)0-2个O；和/或(iii)0-2个S。
在另一优选例中，所述的“一个或多个”指1-5个或1-3个。
在另一优选例中，X和Y为Cl。
在另一优选例中，R1为H，而R2为C3-C6烷基。
在另一优选例中，X和Y为Cl，并且R2为丙基、丁基、戊基、或己基。
在另一优选例中，所述的式A化合物为选自下组的化合物或其药学上可接受的盐：
1-((3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(1-吡咯烷基)-2-丙醇(Ⅲa)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(2-甲基哌啶-1-基)-2-丙醇(Ⅲb)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲基哌啶-1-基)-2-丙醇(Ⅲc)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(4-甲基哌啶-1-基)-2-丙醇(Ⅲd)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-二甲胺基-2-丙醇(Ⅲe)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-二乙胺基-2-丙醇(Ⅲf)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-丙胺基-2-丙醇(Ⅲg)；
1-丁氨基-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲh)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-戊胺基-2-丙醇(Ⅲi)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-己胺基-2-丙醇(Ⅲj)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-赓胺基-2-丙醇(Ⅲk)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-辛胺基-2-丙醇(Ⅲl)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(4-甲氧基苯胺基)-2-丙醇(Ⅲm)；
1-(4-氯苯胺基)-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲn)；
1-苄胺基-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲo)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(3,4-二甲氧基苯乙胺基)-2-丙醇(Ⅲp)；
1-丁氨基-3-(9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲq)；
1-丁氨基-3-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲr)；
(R)-1-丁氨基-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲs)；和
(S)-1-丁氨基-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲt)。
在本发明的第三方面，提供了一种药物组合物或兽药组合物，所述药物组合物包含(a)如本发明第二方面所述的化合物、或其消旋体、对应异构体，或其药学上可接受的盐；以及(b)药学上可接受的或兽药上可接受的载体。
在另一优选例中，所述药物组合物的剂型包括：片剂、颗粒剂、胶囊、口服液、或注射剂。
在本发明第四方面，提供了一种结构如式(A)所示化合物的制备方法，含有以下步骤：
(a)在非质子性极性溶剂中，在碱存在下，将式I所示的取代咔唑与环氧氯丙烷进行反应，从而得到式II化合物；和
(b)在质子性极性溶剂中，在路易斯酸催化下，将式II化合物与HNR1R2进行反应，从而得式A化合物；
上述各式中，
X选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、NRaRb、未取代的或取代的C1-C6烷基、卤代的直链或支链的C1-C4烷基、直链或支链的C1-C4烷氧基、卤代的直链或支链的C1-C4烷氧基、直链或支链的C1-C4烷硫基、卤代的直链或支链的C1-C4烷硫基；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基、和C1-C3烷氧基；
Y选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、NRaRb、未取代的或取代的C1-C6烷基、卤代的直链或支链的C1-C4烷基、直链或支链的C1-C4烷氧基、卤代的直链或支链的C1-C4烷氧基、直链或支链的C1-C4烷硫基、和卤代的直链或支链的C1-C4烷硫基；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基和C1-C3烷氧基；
Ra和Rb各自独立地选自：H、C1-C3烷基；
R1和R2各自独立地选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、NRaRb、未取代的或取代的C1-C6烷基、卤代的直链或支链的C1-C4烷基、直链或支链的C1-C4烷氧基、卤代的直链或支链的C1-C4烷氧基、直链或支链的C1-C4烷硫基、和卤代的直链或支链的C1-C4烷硫基；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基、和C1-C3烷氧基。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述的非质子性极性溶剂选自下组：乙腈、丙酮、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或其组合。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述的碱选自下组：三乙胺、二乙胺、吡啶、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠或其组合。
在另一优选例中，步骤(b)中，所述的质子性极性溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇或其组合。
在另一优选例中，所述的路易斯酸选自下组：氯化铁、氯化锌、氯化铝、氯化铋、氯化锡、三氟化硼乙醚或其组合。
在本发明第五方面，提供了一种体外或体内杀灭棘球绦虫(细粒棘球绦虫和多房棘球绦虫)和/或抑制包虫囊的方法，将式A化合物或其消旋体、对应异构体或其药学上可接受的盐与棘球绦虫和/或包虫囊进行接触，从而杀灭棘球绦虫和/或抑制包虫囊，其中式A化合物如本发明第一方面中所述。
在另一优选例中，所述的方法为体外的、非治疗性的方法。
在另一优选例中，所述的体外的、非治疗性的方法包括将式A化合物/或其消旋体、对应异构体或其药学上可接受的盐施用于棘球绦虫和/或其包虫囊可能存在的环境(如土壤、饲养场、饮水等)。
在另一优选例中，所述的棘球绦虫为原头节(蚴)。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现一类新颖的式A化合物或其药学上可接受的盐具有显著的杀灭或抑制寄生虫(尤其是绦虫纲寄生虫和吸虫纲寄生虫)的活性，尤其可以有效抑制某些寄生虫的包虫囊。在此基础上完成了本发明。
术语
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“本发明化合物”指式A所示的化合物、或其消旋体、对应异构体、或其药学上可接受的盐。应理解，该术语还包括上述组分的混合物。
基团
术语“C1-C6烷基”指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
术语“C1-C6烷氧基”指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。
“环烷基”指3至8元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠合环或多环稠合环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。环烷基实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己二烯基、金刚烷基、环庚烷基、环庚三烯基等。
“5-7元单环”指具有5-7元的单环(仅有一个环结构)，所述的单环可以是饱和或不饱和环，如环烷基、环烯基、芳环。
“碳环”指环骨架皆为碳原子的饱和或不饱和环，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。
“杂环”指环骨架上至少存在一个选自下组的杂原子的饱和或不饱和环：N、S、O或P，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。
“芳环”指具有共轭的π电子系统的芳环，包括碳环芳基、杂芳基。
“杂芳基”指具有1个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的芳基，杂原子包括氧、硫、氮。所述环可以是5元或6元或7元环。杂芳基基团的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡啶基、吡咯、N-烷基吡咯基。
“烷氧基”指-O-(烷基)。代表性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
在本文中，除特别说明之处，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、卤素、羟基、羧基(-COOH)、C1-C10醛基、C2-C10酰基、C2-C10酯基、氨基、苯基；所述的苯基包括未取代的苯基或具有1-3个取代基的取代苯基，所述取代基选自：卤素、C1-C10烷基、氰基、OH、硝基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、氨基。
式A化合物
如本文所用，式A化合物如下所示：
式中，
X选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、NRaRb、未取代的或取代的C1-C6烷基、卤代的直链或支链的C1-C4烷基、直链或支链的C1-C4烷氧基、卤代的直链或支链的C1-C4烷氧基、直链或支链的C1-C4烷硫基、卤代的直链或支链的C1-C4烷硫基；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基、和C1-C3烷氧基；
Y选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、NRaRb、未取代的或取代的C1-C6烷基、卤代的直链或支链的C1-C4烷基、直链或支链的C1-C4烷氧基、卤代的直链或支链的C1-C4烷氧基、直链或支链的C1-C4烷硫基、和卤代的直链或支链的C1-C4烷硫基；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基和C1-C3烷氧基；
Ra和Rb各自独立地选自：H、C1-C3烷基；
R1和R2各自独立地选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、NRaRb、未取代的或取代的C1-C6烷基、卤代的直链或支链的C1-C4烷基、直链或支链的C1-C4烷氧基、卤代的直链或支链的C1-C4烷氧基、直链或支链的C1-C4烷硫基、和卤代的直链或支链的C1-C4烷硫基；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基、和C1-C3烷氧基。
在另一优选例中，在式A中，各X、Y、R1、R2取代基为实施例中具体化合物中所对应的基团。
药学上可接受的盐
术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
制法
本发明中制备反应步骤均采用现有技术中本领域技术人员熟知的方法，对各个步骤的反应参数没有特别限制。本领域技术人员可以根据不同的最终预期的化合物，对反应式中涉及的各步骤反应的反应物、反应条件等适当作出调整。
在本发明中，一种式A化合物的制备方法包括步骤：
(a)在非质子性极性溶剂中，在碱存在下，将式I所示的取代咔唑与环氧氯丙烷进行反应，从而得到式II化合物；和
(b)在质子性极性溶剂中，在路易斯酸催化下，将式II化合物与HNR1R2进行反应，从而得式A化合物；
上述各式中，X、Y、R1和R2的定义如上所述。
在另一优选例中，所述方法包括：
(1)在非质子性极性溶剂中，碱性条件下，将取代咔唑I与环氧氯丙烷反应，从而得到化合物II，该反应通常以乙腈、丙酮、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺等为溶剂，所用的碱为三乙胺、二乙胺、吡啶、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠等，反应温度为-15℃～25℃，反应时间8～12小时，所得产物II经柱层析可得纯品；
(2)在质子性极性溶剂中，路易斯酸催化下，将化合物II与相应的氨基化合物(HNR1R2)进行反应，从而得化合物III，该反应通常以水、甲醇、乙醇等为溶剂，所用的路易斯酸为氯化铁、氯化锌、氯化铝、氯化铋、氯化锡、三氟化硼乙醚等，反应温度为25℃～100℃，反应时间5～20小时，所得产物III经重结晶可得纯品。
寄生虫
本发明还提供了杀灭绦虫类寄生虫和吸虫类寄生虫的方法。
在本发明中，寄生虫是指在宿主或寄主(host)体内或附着于体外以获取维持其生存、发育或者繁殖所需的营养或者庇护的多细胞生物，尤其是绦虫纲寄生虫和吸虫纲寄生虫。
在本发明中，可用本发明化合物进行杀灭或抑制的寄生虫没有特别限制，代表性的例子包括(但并不限于):绦虫纲寄生虫，较佳地为园叶目寄生虫，更佳地为带科寄生虫，最佳地为棘球属寄生虫；吸虫纲寄生虫，较佳地为复殖目寄生虫，更佳地为裂体科寄生虫，最佳地为裂体属寄生虫。
本发明中，寄生虫例子包括(但并不限于)：血吸虫和棘球蚴。
典型地，绦虫纲寄生虫包括：细粒棘球绦虫(Echinococcus granulosus)和多房棘球绦虫(Echinococcus multilocularis)。
典型地，吸虫纲寄生虫包括：日本血吸虫(Schistosoma japonicum)和曼氏血吸虫(Schistosoma mansoni)。
杀灭寄生虫的方法
本发明还提供了一种体外或体内杀灭棘球绦虫(细粒棘球绦虫和多房棘球绦虫)和/或抑制包虫囊的方法，包括步骤：将式A化合物或其消旋体、对应异构体或其药学上可接受的盐与棘球绦虫和/或包虫囊进行接触，从而杀灭棘球绦虫和/或抑制包虫囊，其中式A化合物如本发明第一方面中所述。
在另一优选例中，所述的方法为体外的、非治疗性的方法。
在另一优选例中，所述的体外的、非治疗性的方法包括将式A化合物/或其消旋体、对应异构体或其药学上可接受的盐施用于棘球绦虫和/或其包虫囊可能存在的环境(如土壤、饲养场、饮水等)。
在另一优选例中，所述的棘球绦虫为原头节(蚴)。
在另一优选例中，所述的方法为治疗性的方法。
在另一优选例中，所述的治疗性的方法包括给需要治疗的对象施用式A化合物/或其消旋体、对应异构体或其药学上可接受的盐。
在另一优选例中，所述的对象包括非人哺乳动物和人。
在另一优选例中，所述的非人哺乳动物包括啮齿动物(如大鼠、小鼠)和灵长动物。
在另一优选例中，所述的对象包括家畜(如牛、羊、猪)。
在另一优选例中，所述方法包括步骤：
(1a)体外：在无菌的条件下，采集来源于羊，骆驼和人等棘球绦虫中间宿主的棘球蚴(包囊)中的原头蚴，体外培养原头蚴，在不同浓度的药物作用下，观察原头蚴的杀伤效果；将原头蚴在体外培养成为包囊，加入不同浓度的药物，观察药物对包囊的杀伤效果；
或者所述方法包括步骤：
(1b)体内：将原头蚴直接注射给鼠类中间动物的腹腔或肝脏内，或将体外培养原头蚴转变后的包囊注射给鼠类中间动物。在接种后1-10月后，将不同浓度的药物经口服或注射给这些实验动物，给动物服药1-50周后，解剖实验动物，通过包囊数量的减少和包囊大小的变化，确定药物的疗效。
在另一优选例中，在步骤(1a)中，在用超声波诊断仪确定绵羊的肝脏有棘球绦虫囊蚴，给动物服药1-50周后，解剖实验动物，通过包囊数量的减少和包囊大小的变化，确定药物的疗效。
在另一优选例中，所述方法用于治疗人体包虫病，并且包括临床疗效评估步骤：即对诊断确定为包虫病的病人，服药1-50周后，用超声波诊断仪通过测定包囊大小的变化，确定药物的疗效。
在另一优选例中，所述式A化合物的施用浓度为0.001-1000μM。
组合物和施用方法
本发明还提供了一种用于抗寄生虫的组合物。所述的组合物包括(但并不限于)：药物组合物、兽药组合物、食品组合物、膳食补充剂、饮料组合物等。
在本发明中，所述的药物组合物或兽药组合物可直接用于疾病治疗，例如，用于抗寄生虫方面的治疗。在使用本发明药物制剂时，还可同时使用其他治疗剂，如抗寄生虫的药物等。
本发明还提供了一种药物组合物或兽药组合物，它含有安全有效量的本发明化合物以及药学上可接受的或兽药上可接受的载体或赋形剂。这类载体包括(但并不限于)：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、粉剂、及其组合。药物制剂应与给药方式相匹配。
以药物组合物为例，本发明的组合物可以被制成针剂形式，例如用生理盐水或含有葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。诸如片剂和胶囊之类的药物组合物，可通过常规方法进行制备。药物组合物如针剂、溶液、片剂和胶囊宜在无菌条件下制造。本发明的药物组合也可以被制成粉剂用于雾化吸入。活性成分的给药量是治疗有效量，例如每天约1微克/千克体重-约5毫克/千克体重。此外，本发明细胞自噬抑制剂还可与其他治疗剂一起使用。
对于本发明的药物组合物或兽药组合物，可通过常规的方式施用于所需的对象(如人和非人哺乳动物)。代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、注射、雾化吸入等。
使用药物组合物或兽药组合物时，是将安全有效量的药物施用于哺乳动物，其中该安全有效量通常至少约10微克/千克体重，而且在大多数情况下不超过约8毫克/千克体重，较佳地该剂量是约10微克/千克体重-约1毫克/千克体重。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点在于：
(1)提供一类可用于制备有效抗血吸虫和抗棘球蚴药物的新型咔唑氨基醇类化合物；
(2)该类化合物具有显著的抗血吸虫和抗棘球蚴活性；
(3)发明人还提供了一种上述化合物的制备方法，该方法合成所需原料易得，路线设计合理，反应条件温和，各步收率高，操作简便，生产成本较低，适合工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1、3,6-二氯-9-环氧丙基咔唑(IIa)：
3,6-二氯咔唑(470mg，2mmol)溶于20mL DMF中，于冰浴条件下缓慢加入氢氧化钾(135mg，2.4mmol)，加毕后搅拌0.5-1小时，直至氢氧化钾固体完全溶解。
然后在该体系中缓慢滴加环氧氯丙烷(2.4mmol)，反应4-5小时。反应结束后，加入30ml水，用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，饱和氯化钠溶液(30ml×3)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，粗产物经柱层析纯化得白色固体293mg，收率50％。
实施例2、9-环氧丙基咔唑(IIb)：
操作过程参见实施例1，用咔唑代替3,6-二氯咔唑，得白色固体，收率70％。
实施例3、3,6-二溴-9-环氧丙基咔唑(IIc)：
操作过程参见实施例1，用3,6-二溴咔唑代替3,6-二氯咔唑，得白色固体，收率50％。
实施例4、1-((3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(1-吡咯烷基)-2-丙醇(Ⅲa)
将式II化合物a(2mmol)溶于20ml乙醇，加入吡咯烷(2.4mmol)和BiCl3(1.0mmol)，加热回流，TLC监测反应，待反应完全后，趁热过滤BiCl3，溶剂减压回收，残留物加水(10mL)溶解，乙酸乙酯(10ml×3)提取，饱和氯化钠溶液(10ml×3)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。
过滤，滤液减压回收，粗产物经乙醇重结晶得白固体，收率59％。
HRMS:m/z＝363.1023[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.30(d,J＝2.0Hz,2H,Ar-H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),7.48(dd,J＝8.8,2.1Hz,2H,Ar-H),4.96(d,J＝4.2Hz,1H,OH),4.78-4.26(m,2H,CH2),4.04-3.97(m,1H,CH),2.56-2.36(m,6H,3CH2),1.73-1.60(m,4H,2CH2)。
实施例5、1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(2-甲基哌啶-1-基)-2-丙醇(Ⅲb)
操作过程参见实施例4，不同点在于用2-甲基哌啶代替吡咯烷，得白色固体，收率70％。
HRMS:m/z＝391.1341[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.30(s,2H,Ar-H),7.62(t,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),7.48(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),4.85(d,1H,OH),4.51-4.17(m,2H,CH2),3.96-3.85(m,1H,CH),2.91-2.57(m,2H,CH2),2.36-2.08(m,3H,CH和CH2),1.59-1.48(m,4H,2CH2),1.26-1.24(m,2H,CH2),0.98-0.91(m,3H,CH3)。
实施例6、1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲基哌啶-1-基)-2-丙醇(Ⅲc)
操作过程参见实施例4，不同点在于用3-甲基哌啶代替吡咯烷，得白色固体，收率60％。
HRMS:m/z＝391.1340[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.30(s,2H,Ar-H),7.65(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),7.47(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),4.91(d,J＝5.0Hz,1H,OH),4.58-4.24(m,2H,CH2),4.04-3.98(m,1H,CH),2.79-2.63(m,2H,CH2),2.33-2.62(m,2H,CH2),1.91-1.43(m,6H,3CH2),0.82-0.79(m,4H,CH和CH3)。
实施例7、1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(4-甲基哌啶-1-基)-2-丙醇(Ⅲd)
操作过程参见实施例4，不同点在于用4-甲基哌啶代替吡咯烷，得白色固体，收率46％。
HRMS:m/z＝391.1337[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.30(s,2H,Ar-H),7.65(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),7.47(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),4.92(d,J＝5.0Hz,1H,OH),4.46-4.24(m,2H,CH2),4.05-3.97(m,1H,CH),2.83-2.70(m,CH2),2.34-2.27(m,2H,CH2),1.96-1.85(m,2H,CH2),1.57-1.50(m,2H,CH2),1.33-1.25(m,1H,CH),1.19-1.05(m,2H,CH2),0.89(d,J＝6.0Hz,3H,CH3)。
实施例8、1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-二甲胺基-2-丙醇(Ⅲe)
操作过程参见实施例4，不同点在于用二甲氨代替吡咯烷，得白色固体，收率69％。
HRMS:m/z＝337.0866[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.31(d,J＝2.1Hz,2H,Ar-H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),7.48(dd,J＝8.8,2.1Hz,2H,Ar-H),4.91(d,J＝5.0Hz,1H,OH),4.46-4.24(m,2H,CH2),4.03-3.95(m,1H,CH),2.37-2.24(m,2H,CH2),2.21(s,6H,2CH3).
实施例9、1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-二乙胺基-2-丙醇(Ⅲf)
操作过程参见实施例4，不同点在于用二乙氨代替吡咯烷，得白色固体，收率72％。
HRMS:m/z＝365.1181[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.29(s,2H,Ar-H),7.60(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),7.47(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),4.86-4.79(m,OH),4.46-4.17(m,2H,CH2),3.92-3.84(m,1H,CH),2.54-2.45(m,6H,3CH2),0.97(t,J＝6.6Hz,6H,2CH3)。
实施例10、1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-丙胺基-2-丙醇(Ⅲg)
操作过程参见实施例4，不同点在于用丙胺代替吡咯烷，得白色固体，收率71％。
HRMS:m/z＝351.1026[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.30(d,J＝1.8Hz,2H,Ar-H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),7.47(dd,J＝8.7,1.8Hz,2H,Ar-H),5.05-4.91(m,1H,OH),4.47-4.24(m,2H,CH2),3.95-3.94(m,1H,CH),2.58-2.43(m,4H,2CH2),1.74(br,H,NH),1.46-1.39(m,2H,CH2),0.88(t,J＝7.4Hz,3H,CH3)。
实施例11、1-丁氨基-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲh)
操作过程参见实施例4，不同点在于用丁胺代替吡咯烷，得白色固体，收率50％。
HRMS:m/z＝365.1179[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.27(s,2H,Ar-H),7.65(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),5.30-4.82(m,1H,OH),4.44-4.22(m,2H,CH2),4.00-3.89(m,1H,CH),2.54-2.47(m,4H,2CH2),1.39-1.30(m,4H,2CH2),0.87(t,J＝6.4Hz,3H,CH3)。
实施例12、1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-戊胺基-2-丙醇(Ⅲi)
操作过程参见实施例4，不同点在于用戊胺代替吡咯烷，得白色固体，收率50％。
实施例13、1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-己胺基-2-丙醇(Ⅲj)
操作过程参见实施例4，不同点在于用己胺代替吡咯烷，得白色固体，收率43％。
HRMS:m/z＝393.1496[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.31(d,J＝2.0Hz,2H,Ar-H),7.67(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),7.47(dd,J＝8.8,2.1Hz,2H,Ar-H),5.04-4.93(m,1H,OH),4.48-4.19(m,2H,CH2),3.95-3.93(m,1H,CH),2.57-2.45(m,4H,2CH2),1.73(br,1H,NH),1.41-1.25(m,8H,4CH2),0.86(t,J＝6.8Hz,3H,CH3)。
实施例14、1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-赓胺基-2-丙醇(Ⅲk)
操作过程参见实施例4，不同点在于用赓胺代替吡咯烷，得白色固体，收率63％。
HRMS:m/z＝407.2234[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.31(d,J＝2.0Hz,2H,Ar-H),7.67(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),7.47(dd,J＝8.8,2.1Hz,2H,Ar-H),5.10-4.94(m,1H,OH),4.48-4.21(m,2H,CH2),3.95-3.92(m,1H,CH),2.57-2.44(m,4H,2CH2),1.64(br,1H,NH),1.40-1.25(m,10H,5CH2),0.86(t,J＝6.7Hz,3H,CH3)。
实施例15、1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-辛胺基-2-丙醇(Ⅲl)
操作过程参见实施例4，不同点在于用辛胺代替吡咯烷，得白色固体，收率70％。
HRMS:m/z＝421.1811[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.29(d,J＝2.0Hz,2H,Ar-H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),7.45(dd,J＝8.8,2.0Hz,2H,Ar-H),4.47-4.23(m,2H,CH2),3.97-3.92(m,1H,CH),2.57-2.43(m,4H,2CH2),1.38-1.22(m,12H,6CH2),0.84(t,J＝6.8Hz,3H,CH3)。
实施例16、1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(4-甲氧基苯胺基)-2-丙醇(Ⅲm)
操作过程参见实施例4，不同点在于用4-甲氧基苯胺代替吡咯烷，得白色固体，收率63％。
HRMS:m/z＝415.0678[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.32(d,J＝2.1Hz,2H,Ar-H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),7.45(dd,J＝8.8,2.1Hz,2H,Ar-H),6.72(d,J＝8.9Hz,2H,Ar-H),6.57(d,J＝8.9Hz,2H,Ar-H),5.22(t,J＝5.8Hz,1H,NH),5.17(d,J＝5.3Hz,1H,OH),4.53-4.33(m,2H,CH2),4.10-4.08(m,1H,CH),3.64(s,3H,CH3),3.17-3.01(m,2H,CH2)。
实施例17、1-(4-氯苯胺基)-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲn)
操作过程参见实施例4，不同点在于用4-氯苯胺代替吡咯烷，得白色固体，收率71％。
HRMS:m/z＝419.0449[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.32(d,J＝2.1Hz,2H,Ar-H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),7.46(dd,J＝8.8,2.1Hz,2H,Ar-H),7.09(d,J＝8.9Hz,2H,Ar-H),6.62(d,J＝8.9Hz,2H,Ar-H),5.93-5.86(m,1H,NH),5.22(d,J＝4.5Hz,1H,OH),4.52-4.34(m,2H,CH2),4.08-4.04(m,1H,CH),3.21-3.10(m,2H,CH2)。
实施例18、1-苄胺基-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲo)
操作过程参见实施例4，不同点在于用苄胺代替吡咯烷，得白色固体，收率68％。
HRMS:m/z＝399.1354[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.32(s,2H,Ar-H),7.66(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),7.47(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),7.35-7.30(m,4H,Ar-H),7.26-7.20(m,1H,Ar-H),5.08-5.02(m,1H,OH),4.50-4.26(m,2H,CH2),4.00-3.94(m,1H,CH),3.74-3.67(m,2H,CH2),2.62-2.55(m,2H,CH2),2.30(br,1H,NH)。
实施例19、1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(3,4-二甲氧基苯乙胺基)-2-丙醇(Ⅲp)
操作过程参见实施例4，不同点在于用3,4-二甲氧基苯乙胺代替吡咯烷，得白色固体，收率50％。
HRMS:m/z＝459.1688[M+1]+1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.31(s,2H,Ar-H),7.63(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),6.86-6.71(m,3H,Ar-H),5.10-5.03(m,1H,OH),4.47-4.24(m,2H,CH2),3.98-3.91(m,1H,CH),3.74(s,3H,CH3),3.71(s,3H,CH3),2.71-2.54(m,6H,3CH2),1.79(br,1H,NH)。
实施例20、1-丁氨基-3-(9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲq)
操作过程参见实施例4，不同点在于用化合物Ⅱb代替Ⅱa，用丁胺代替吡咯烷，得白色固体，收率58％。
HRMS:m/z＝297.1963[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.13(d,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),7.45-7.41(t,J＝7.4Hz,2H,Ar-H),7.18(t,J＝7.2Hz,2H,Ar-H),5.08-4.99(m,1H,OH),4.49-4.25(m,2H,CH2),3.99-3.94(m,1H,CH),2.59-2.46(m,4H,2CH2),1.68(br,1H,NH),1.43-1.27(m,4H,2CH2),0.87(t,J＝7.2Hz,3H,CH3)。
实施例21、1-丁氨基-3-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲr)
操作过程参见实施例4，不同点在于用化合物Ⅱc代替Ⅱa，用丁胺代替吡咯烷，得白色固体，收率53％。
HRMS:m/z＝453.0177[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.45(d,J＝1.8Hz,2H,Ar-H),7.63(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),7.58(dd,J＝8.8,1.9Hz,2H,Ar-H),5.06-4.99(m,1H,OH),4.47-4.24(m,2H,CH2),3.97-3.90(m,1H,CH),2.58-2.47(m,4H,2CH2),1.67(br,1H,NH),1.43-1.27(m,4H,2CH2),0.88(t,J＝7.2Hz,3H,CH3)。
实施例22、化合物Ⅲh经手性色谱柱拆分得对映异构体Ⅲs和Ⅲt
(R)-1-丁氨基-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲs)，白色固体，HRMS:m/z＝365.1181[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.31(d,J＝2.1Hz,2H,Ar-H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),7.48(dd,J＝8.8,2.1Hz,2H,Ar-H),4.75-4.61(m,1H,OH),4.48-4.29(m,2H,CH2),4.05-3.98(m,1H,CH),2.72-2.51(m,4H,2CH2),1.48-1.29(m,4H,2CH2),0.88(t,J＝7.3Hz,3H,CH3)。
(S)-1-丁氨基-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲt)，白色固体，HRMS:m/z＝365.1179[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.31(d,J＝2.1Hz,2H,Ar-H),7.68(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),7.47(dd,J＝8.8,2.1Hz,2H,Ar-H),4.72-4.63(m,1H,OH),4.48-4.26(m,2H,CH2),3.98-3.93(m,1H,CH),2.59-2.47(m,4H,2CH2),1.43-1.27(m,4H,2CH2),0.88(t,J＝6.9Hz,4H,CH3)。
实施例23、抗日本血吸虫成虫活性的测定:
将血吸虫感染约35天的昆明小鼠处死，用含肝素的冰亨氏盐平衡溶液(HBSS)灌注，收集肠系膜静脉和肝内的成虫，并用HBSS洗涤3-4次后用作体外培养实验。
含青霉素钠盐(100IU/ml)、链霉素(100IU/ml)和两性霉素B(0.25μg/ml)的10％小牛血清RPMI-1640的培养液用于体外培养血吸虫。12孔培养板培养，每孔放置雌、雄虫4对，37℃5％CO2恒温箱内培养2h后，加入待测化合物，继续培养72h。用倒置显微镜观察虫体的形态和虫体的活动度变化，若镜下观察(×100-200)2min未见虫体的吸盘和虫体有任何活动即判为死亡。
各化合物的测试至少进行2-3次,实验结果参见表1。
实施例24、体外和体内抑制棘球绦虫(细粒棘球绦虫和多房棘球绦虫)原头节(蚴)和包虫囊活性的测定：
1)体外：在无菌的条件下，采集来源于羊，骆驼或人等棘球绦虫中间宿主的棘球蚴(包囊)中的原头蚴，多房棘球绦虫的原头节(蚴)采集于人工接种多房棘球绦虫的鼠类动物体内。将原头蚴在体外培养系统中培养，加入不同浓度的药物，观察原头蚴的杀伤效果。原头蚴经过伊红或亚甲基蓝染色着色者为死亡原头蚴；将原头蚴在体外培养成为包囊，加入不同浓度的药物，观察药物对包囊的杀伤效果。
(2)体内：将原头蚴直接注射给鼠类中间动物的腹腔或肝脏内，或将体外培养原头蚴转变后的包囊注射给鼠类中间动物。在接种后1-10月后，将不同浓度的药物经口服或注射给这些实验动物，给动物服药1-50周后，解剖实验动物，通过包囊内囊(生发层)的塌陷情况，包囊数量的减少和包囊大小的变化，确定药物的疗效。包囊的内囊完全塌陷者为死亡包囊。
表1咔唑氨基醇类化合物的抗日本血吸虫成虫活性和棘球绦虫原头节生长抑制活性
(NA：No activity，无活性；NT：Not tested，未测试。)
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式A化合物、或其消旋体、对应异构体、或其药学上可接受的盐在制备抗寄生虫药物的用途，
式中,
X选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、NRaRb、未取代的或取代的C1-C6烷基、卤代的直链或支链的C1-C4烷基、直链或支链的C1-C4烷氧基、卤代的直链或支链的C1-C4烷氧基、直链或支链的C1-C4烷硫基、卤代的直链或支链的C1-C4烷硫基；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基、和C1-C3烷氧基；
Y选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、NRaRb、未取代的或取代的C1-C6烷基、卤代的直链或支链的C1-C4烷基、直链或支链的C1-C4烷氧基、卤代的直链或支链的C1-C4烷氧基、直链或支链的C1-C4烷硫基、和卤代的直链或支链的C1-C4烷硫基；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基和C1-C3烷氧基；
Ra和Rb各自独立地选自：H、C1-C3烷基；
R1和R2各自独立地选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、NRaRb、未取代的或取代的C1-C6烷基、卤代的直链或支链的C1-C4烷基、直链或支链的C1-C4烷氧基、卤代的直链或支链的C1-C4烷氧基、直链或支链的C1-C4烷硫基、和卤代的直链或支链的C1-C4烷硫基；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基、和C1-C3烷氧基。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R1和R2各自独立地为氢、未取代或取代的直链或支链的C1-C10烷基、未取代的或取代的苯基、Rc-C1-C4亚烷基；其中，Rc为未取代或取代的苯基；其中所述的所代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基、和C1-C3烷氧基。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，X和Y为Cl，并且R2为丙基、丁基、戊基、或己基。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的式A化合物为选自下组的化合物或其药学上可接受的盐：
1-((3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(1-吡咯烷基)-2-丙醇(Ⅲa)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(2-甲基哌啶-1-基)-2-丙醇(Ⅲb)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲基哌啶-1-基)-2-丙醇(Ⅲc)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(4-甲基哌啶-1-基)-2-丙醇(Ⅲd)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-二甲胺基-2-丙醇(Ⅲe)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-二乙胺基-2-丙醇(Ⅲf)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-丙胺基-2-丙醇(Ⅲg)；
1-丁氨基-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲh)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-戊胺基-2-丙醇(Ⅲi)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-己胺基-2-丙醇(Ⅲj)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-赓胺基-2-丙醇(Ⅲk)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-辛胺基-2-丙醇(Ⅲl)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(4-甲氧基苯胺基)-2-丙醇(Ⅲm)；
1-(4-氯苯胺基)-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲn)；
1-苄胺基-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲo)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(3,4-二甲氧基苯乙胺基)-2-丙醇(Ⅲp)；
1-丁氨基-3-(9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲq)；
1-丁氨基-3-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲr)；
(R)-1-丁氨基-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲs)；和
(S)-1-丁氨基-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲt)。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述寄生虫选自下组：绦虫纲寄生虫(较佳地棘球属寄生虫)和吸虫纲寄生虫(较佳地裂体属寄生寄生虫)。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述寄生虫选自下组：细粒棘球绦虫、多房棘球绦、日本血吸虫和曼氏血吸虫。
7.一种式A化合物、或其消旋体、对应异构体、或其药学上可接受的盐，
式中,
X选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、NRaRb、未取代的或取代的C1-C6烷基、卤代的直链或支链的C1-C4烷基、直链或支链的C1-C4烷氧基、卤代的直链或支链的C1-C4烷氧基、直链或支链的C1-C4烷硫基、卤代的直链或支链的C1-C4烷硫基；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基、和C1-C3烷氧基；
Y选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、NRaRb、未取代的或取代的C1-C6烷基、卤代的直链或支链的C1-C4烷基、直链或支链的C1-C4烷氧基、卤代的直链或支链的C1-C4烷氧基、直链或支链的C1-C4烷硫基、和卤代的直链或支链的C1-C4烷硫基；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基和C1-C3烷氧基；
Ra和Rb各自独立地选自：H、C1-C3烷基；
R1和R2各自独立地选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、NRaRb、未取代的或取代的C1-C6烷基、卤代的直链或支链的C1-C4烷基、直链或支链的C1-C4烷氧基、卤代的直链或支链的C1-C4烷氧基、直链或支链的C1-C4烷硫基、和卤代的直链或支链的C1-C4烷硫基；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基、和C1-C3烷氧基。
8.如权利要求7所述的式A化合物、或其消旋体、对应异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式A化合物为选自下组的化合物或其药学上可接受的盐：
1-((3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(1-吡咯烷基)-2-丙醇(Ⅲa)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(2-甲基哌啶-1-基)-2-丙醇(Ⅲb)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲基哌啶-1-基)-2-丙醇(Ⅲc)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(4-甲基哌啶-1-基)-2-丙醇(Ⅲd)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-二甲胺基-2-丙醇(Ⅲe)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-二乙胺基-2-丙醇(Ⅲf)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-丙胺基-2-丙醇(Ⅲg)；
1-丁氨基-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲh)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-戊胺基-2-丙醇(Ⅲi)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-己胺基-2-丙醇(Ⅲj)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-赓胺基-2-丙醇(Ⅲk)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-辛胺基-2-丙醇(Ⅲl)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(4-甲氧基苯胺基)-2-丙醇(Ⅲm)；
1-(4-氯苯胺基)-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲn)；
1-苄胺基-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲo)；
1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(3,4-二甲氧基苯乙胺基)-2-丙醇(Ⅲp)；
1-丁氨基-3-(9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲq)；
1-丁氨基-3-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲr)；
(R)-1-丁氨基-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲs)；和
(S)-1-丁氨基-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲt)。
9.一种药物组合物或兽药组合物，其特征在于，所述药物组合物包含(a)如权利要求7所述的化合物、或其消旋体、对应异构体，或其药学上可接受的盐；以及(b)药学上可接受的或兽药上可接受的载体。
10.一种结构如式(A)所示化合物的制备方法，其特征在于，含有以下步骤：
(a)在非质子性极性溶剂中，在碱存在下，将式I所示的取代咔唑与环氧氯丙烷进行反应，从而得到式II化合物；和
(b)在质子性极性溶剂中，在路易斯酸催化下，将式II化合物与HNR1R2进行反应，从而得式A化合物；
上述各式中，
X选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、NRaRb、未取代的或取代的C1-C6烷基、卤代的直链或支链的C1-C4烷基、直链或支链的C1-C4烷氧基、卤代的直链或支链的C1-C4烷氧基、直链或支链的C1-C4烷硫基、卤代的直链或支链的C1-C4烷硫基；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基、和C1-C3烷氧基；
Y选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、NRaRb、未取代的或取代的C1-C6烷基、卤代的直链或支链的C1-C4烷基、直链或支链的C1-C4烷氧基、卤代的直链或支链的C1-C4烷氧基、直链或支链的C1-C4烷硫基、和卤代的直链或支链的C1-C4烷硫基；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基和C1-C3烷氧基；
Ra和Rb各自独立地选自：H、C1-C3烷基；
R1和R2各自独立地选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、NRaRb、未取代的或取代的C1-C6烷基、卤代的直链或支链的C1-C4烷基、直链或支链的C1-C4烷氧基、卤代的直链或支链的C1-C4烷氧基、直链或支链的C1-C4烷硫基、和卤代的直链或支链的C1-C4烷硫基；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基、和C1-C3烷氧基。
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