ES2348453T3 - Compuestos de triciclicos y su uso como antagonistas de mglur1. - Google Patents
Compuestos de triciclicos y su uso como antagonistas de mglur1. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto I, en el que el compuesto es de la fórmula Ia: 5 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: J 1 , J 2 , J 3 yJ 4 son independientemente N, N→O o C(R), con la condición de que uno o dos de J 1 , J 2 , J 3 yJ 4 sean N o N&rarr:O; R se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, -NR 6 R 7 , -OR 6 , -SR 6 , -CF3, -OCF3, - OCHF2, -OCH2F, -CN, -C(O)R 6 , -C(O2)R 6 , -OC(O)R 6 , -C(O)NR 6 R 7 , - 10 N(R 6 )C(O)R 6 , -OS(O2)R 6 , -S(O2)R 6 , -S(O2)NR 6 R 7 , -N(R 6 )S(O2)R 6 , - N(R 6 )C(O)NR 6 R 7 , alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que dicho alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , heteroarilo R 11 opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , -CF3, -OCF3, -OCHF2, - OCH2F, -CN, -NO2, -OR 6 , -SR 6 , -NR 6 R 7 , -C(O)R 6 , -C(O2)R 6 , -OCOR 6 , - C(O)NR 6 R 7 , -N(R 6 )C(O)R 6 , -OS(O2)R 6 , -S(O2)R 6 , -S(O2)NR 6 R 7 , - N(R 6 )S(O2)R 6 o -N(R 6 )C(O)NR 6 R 7 , o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; X es O, S o N(R 8 ); R 3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -NR 6 R 7 , alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que dicho alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo y heterociclilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, R 11 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de , arilo R 11 opcionalmente sustituido con uno o más de , cicloalquilo R 11 opcionalmente sustituido con uno o más de , heteroarilo R 11 opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , -CF3, -OCF3, -OCHF2, - OCH2F, -CN, -NO2, -OR 6 , -SR 6 , -NR 6 R 7 , -C(O)R 6 , -C(O2)R 6 , -OC(O)R 6 , - C(O)NR 6 R 7 , -N(R 6 )C(O)R 6 , -OS(O2)R 6 , -S(O2)R 6 , -S(O2)NR 6 R 7 , - N(R 6 )S(O2)R 6 o -N(R 6 )C(O)NR 6 R 7 , o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o un etilenodioxi; R 4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OR 6 , (=S), -SR 6 , - NR 6 R 7 , halo, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que dicho alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo y heterociclilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , heteroarilo R 11 opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , -CF3, -OCF3, -OCHF2, - OCH2F, -CN, -NO2, -OR 6 , -SR 6 , -NR 6 R 7 , -C(O)R 6 , -C(O2)R 6 , -OC(O)R 6 , - C(O)NR 6 R 7 , -N (R 6 )C(O)R 6 , -OS(O2)R 6 , -S(O2)R 6 , -S(O2)NR 6 R 7 , - N(R 6 )S(O2)R 6 o -N(R 6 )C(O)NR 6 R 7 , o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; o R 3 y R 4 tomados opcionalmente junto con los átomos de cualquiera de las reivindicaciones anteriores forman un anillo heterocíclico de 5-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S además del nitrógeno implicado; R 6 y R 7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que cada miembro de R 6 y R 7 excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , heteroarilo R 11 opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , -CF3, -OCF3, -OCHF2, - OCH2F, -CN, -NO2, -OR 10 , -SR 10 , -NR 9 R 10 , -C(O) R 10 , -C(O2)R 10 , - OC(O)R 10 , -C(O)NR 9 R 10 , -N(R 9 )C(O)R 10 , -OS(O2)R 10 , -S(O2)R 10 , - S(O2)NR 9 R 10 , -N(R 9 )S(O2)R 10 o -N(R 9 )C(O)NR 9 R 10 , o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; o R 6 y R 7 , cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S además de dicho átomo de nitrógeno; R 2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo y N(R 12 )2; R b se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, alquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; R 8 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que cada miembro de R 8 excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , -CF3, - OCF3, -OCH F2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR 10 , -SR 10 , -NR 10 R 10 , -C(O)R 10 , - C(O2)R 10 , -OC(O)R 10 , -C(O)NR 9 R 10 , -N(R 9 )C(O)R 10 , -OS(O2)R 10 , - S(O2)R 10 , -S(O2)NR 9 R 10 , -N(R 9 )S(O2)R 10 o -N(R 9 )C(O)NR 9 R 10 , o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; R 9 es H o alquilo; R 10 se selecciona entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que cada miembro de R 11 excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , heteroarilo R 11 opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , -CF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF3, -CN, -NO2, -OR 12 , -SR 12 , -N(R 12 )(R 12 ), -C(O)R 12 , -C(O2)R 12 , - OC(O)R 12 , -C(O)N(R 12 )(R 12 ), -N(R 12 )C(O)R 12 , -OS(O2)R 12 , -S (O2)R 12 , - S(O2)N(R 12 )(R 12 ), -N(R 12 )S(O2)R 12 o -N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 ), o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; o R 9 y R 10 , cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S además del átomo de nitrógeno unido; y dos de R 12 unidos al mismo átomo de nitrógeno se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S además del átomo de nitrógeno unido; R 11 es halo, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR 12 , -SR 12 , - N(R 12 )(R 12 ), -C(O)R 12 , -C(O2)R 12 , -OC(O)R 12 , -C(O)N(R 12 )(R 12 ), - N(R 12 )C(O)R 12 , -OS(O2)R 12 , -S(O2)R 12 , -S(O2)N(R 12 )(R 12 ), - N(R 12 )S(O2)R 12 o -N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 ); y R 12 es H o alquilo; con al menos una de las siguientes condiciones: condición 1: cuando X sea O, S o NR 12 ; entonces R 3 no es H; condición 2: cuando (a)(i) J 1 sea N, cada J 2 yJ 3 es C(H) y J 4 es C(N(CH3)2); X es S; R 4 es H; y R 3 no es bencilo, fenilo, p-clorofenilo, p-metilfenilo ni pmetoxifenilo; (a)(ii) J 1 es N, J 2 es C(CH3) o C(NH2), J3 es C(H), C(NO2) o C(C(O)CH3) y J 4 es C(CH3) o C (fenilo opcionalmente sustituido); X es S; R 4 es H o CH3; y R 3 no es bencilo, fenilo, p-clorofenilo, p-metilfenilo, pmetoxifenilo, o 2-metil-4-nitrofenilo; (b) J 1 es N y cada J 2 , J 3
Description
Campo de la invención
antagonistas del receptor de glutamato metabotrópico (mGluR), particularmente antagonistas selectivos del receptor de glutamato metabotrópico 1, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, métodos de tratamiento usando los compuestos para elaborar medicamentos y composiciones para tratar enfermedades asociadas con receptor de glutamato metabotrópico (por ejemplo, mGluR1) tales como, por ejemplo, dolor, migraña, ansiedad, incontinencia urinaria y enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer.
Antecedentes de la invención
El glutamato es un importante neurotransmisor excitador para el sistema nervioso central de los mamíferos. Las respuestas sinápticas del glutamato en el sistema nervioso central (SNC) están mediadas mediante la activación de dos familias de receptores; canales catiónicos abiertos por ligando denominados receptores de glutamato ionotrópicos y receptores unidos a proteína G conocidos como receptores de glutamato metabotrópico (mGluR). Hasta ahora, se han clonado y caracterizado ocho subtipos de mGluR, junto con variantes de corte y empalme, en estudios funcionales (Schoepp et al. Neuropharmacology, 1999, 38, 1431-1476). Los ocho mGluR se agrupan en tres categorías basadas en la homología estructural, farmacología y en los mecanismos de transducción de señal.
Los receptores del grupo I (mGluR1 y mGluR5) unidos a través de proteínas Gq/11 para la activación de fosfolipasa C (PLC) dan como resultado de la hidrólisis fosfoinositida (PI), la liberación de calcio de las reservas intracelulares. Mientras que los grupos II (mGluR2 y mGluR3) y III (mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8) están unidos negativamente a adenil ciclasa (AC) a través de las proteínas G1/G0 de los mismos, inhibiendo la formación de AMP cíclico (cAMP) (Francesconi y Duvoisin, 1998). Glutamato y dolor
El dolor crónico es un área de necesidades médicas altamente insatisfechas. Las terapias actuales no son adecuadas y el dolor crónico es a menudo refractario a los analgésicos usados más comúnmente, incluyendo los opioides. El glutamato desempeña un papel principal en el procesamiento nociceptivo. Los receptores de glutamato, incluyendo el mGluR, se expresan en áreas relevantes en el cerebro, médula espinal y la periferia que están implicadas en la sensación y transmisión de dolor.
El dolor crónico puede deberse a daño tisular y enfermedades (dolor inflamatorio) o del sistema nervioso central y periférico (dolor neuropático) y está asociado con alteraciones sensoriales crónicas graves que se caracterizan por dolor espontáneo, hiperalgesia (sensibilidad desmesurada al estímulo doloroso) y alodinia (percepción errónea de estímulos no nocivos como dolorosos). Los síntomas prevalentes en pacientes humanos incluyen hiperalgesia al frío, alodinia mecánica y menos comúnmente, hiperalgesia al calor.
El dolor crónico es una enfermedad real. Se cree que es el resultado de la plasticidad en la sinapsis en los centros de procesamiento nociceptivo, un fenómeno que se denomina "sensibilización central" que consiste en una excitabilidad aumentada de las neuronas del asta posterior de la médula espinal. Se han identificado receptores de glutamato por su papel principal en la sensibilización central. La plasticidad en las sinapsis implicadas en el procesamiento nociceptivo requiere la activación de receptores de glutamato ionotrópicos NMDA y esta plasticidad está modulada por mGluR incluyendo mGluR1. Se han ensayado antagonistas del receptor NMDA en terapias experimentales para la prevención y tratamiento de dolor persistente después de lesiones. Sin embargo hay efectos secundarios no deseables significativos asociados con el uso de antagonistas de NMDA debidos en gran parte al papel crítico de estos receptores en la transmisión sináptica excitatoria normal en todo el sistema nervioso. Estos efectos secundarios incluyen psicosis, hiperactividad, fatiga, mareos y en el caso de niveles más altos de antagonistas de NMDA, amnesia y toxicidad neuronal. Los fármacos diseñados para dirigirse a mGluR, responsables de alteraciones persistentes en la nocicepción tales como antagonistas en mGluR1, pueden tener efectos reducidos en la transmisión excitatoria puesto que su papel de moduladores de la plasticidad dependiente del receptor NMDA en el asta posterior de la médula espinal, mientras que modifica de manera eficaz la elevación anómala de la transmisión se cree que subyace en estados de dolor persistente. Por tanto, los antagonistas de mGluR pueden funcionar bien clínicamente en estados de dolor crónico sin los efectos secundarios inherentes a los antagonistas del receptor NMDA. MGluR1 y dolor Varios estudios del comportamiento (Fisher et al. Neuroreport, 1998, 20, 11691172; Fundytus et al. Neuroreport, 1998, 9, 731-735; Bhave et al. Nature Neurosci., 2001, 4, 417-423; Dolan et al. Neuropharmacology, 2002, 43, 319326; Dolan et al. Pain, 2003, 106, 501-512) y electrofisiológicos (Young et al. Neuropharmacology, 1994, 33, 141-144; y Young et al. Brain Res., 1977, 777, 161-169) han demostrado un papel específico para mGluR de Grupo I y en particular receptores mGluR1, en el procesamiento nociceptivo en el SNC, que incluye mecanismos de hiperalgesia e inflamación. En la médula espinal, mGluR1 parece que está localizado principalmente en elementos postsinápticos por toda el asta posterior y anterior de la médula espinal. (Neugebauer, Trends Neurosci., 2001, 24, 550-552). La activación intrínseca de mGluR1 espinal en la nocicepción crónica se ha demostrado usando antagonistas, anticuerpos y oligonucleótidos antisentido. La administración intratecal de un antagonista de mGluR1 produjo efectos antinociceptivos en la segunda fase del comportamiento nociceptivo inducido por formalina (Neugebauer, Trends Neurosci., 2001, 24, 550-552). Los estudios del comportamiento también han localizado el papel de receptores mGluR1 espinales en la lesión espinal y en los modelos de ligamiento y daño espinal del dolor neuropático. La expresión de mGluR1 está aumentada en ratas después de la lesión en la médula espinal y esto puede mediar el dolor central crónico inducido por la lesión (Mills y Hulsebosch, Neurosci Lett., 2002, 319, 59-62). La inactivación del gen de mGluR1 espinal mediante infusión intratecal de oligonucleótidos antisentido atenuó la hiperalgesia al frío y la alodinia mecánica en ratas neuropáticas (Fundytus et al. Br. J. Pharmacol., 2001, 132, 354-367; y Fundytus et al. Pharmacol. Biochem. Behav., 2002, 73, 401-410). Adicionalmente, la administración espinal de anticuerpos de IgG anti-mGluR1 redujo la hiperalgesia al frío, pero no la alodinia mecánica, en ratas neuropáticas (Fundytus et al. Neuroreport, 1998, 9, 731-735). El papel crítico de los receptores mGluR espinales en la sensibilización central relacionada con el dolor se enfatiza a nivel de célula individual mediante estudios electrofisiológicos in vivo en animales anestesiados. La administración intraespinal de un antagonista de mGluR1 inhibió las respuestas de neuronas del tracto espinotalámico de primates frente a estímulos nocivos cutáneos mecánicos de corta duración, pero no inocuos, así como la sensibilización central en el modelo de dolor de capsaicina (Neugebauer et al. J. Neurophysiol., 1999, 82, 272-282). En ratas con genes de la expresión de mGluR1 inactivados, las respuestas de neuronas del asta posterior de la médula espinal multirreceptivas frente a la entrada nociva, provocadas por aplicaciones tópicas repetidas del aceite de mostaza irritante C-fibra se redujeron significativamente en comparación con las neuronas de control; las respuestas a estímulos cutáneos inócuos no fueron diferentes significativamente (Young et al. J. Neurosci., 1998, 18, 10180-10188). KAMBLE, D. ET AL.: "Synthesis of some new heterociclic systems bearing (3H)-benzofuropirimidin-4-one-3-yl moiety as antibacterial agents" INDIAN JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, 9(1), 23-26 CODEN: IJCHEI; ISSN: 0971-1627, 1999, documento XP009054958; RUSSO, F. ET AL: "New nitrogenous policyclic systems. Synthesis and pharmacological properties of benzofuro and thienothiadiazolopirimidina derivatives" FARMACO, EDIZIONE SCIENTIFICA, 38(10), 762-74 CODEN: FRPSAX; ISSN: 0430-0920, 1983, documento XP009054976; MEROUR, J.Y. "specific synthesis of pyrimidines. Concurrent formation of pyrimidines and triazepines" JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, 19(6). 1425-31 CODEN: JHTCAD; ISSN: 0022-152X, 1982, documento XP002349242; MAHAJAN, S. B. ET AL. TUMKEVICIUS, S. ET AL: "Studies in benzofurans: PartVIII. Synthesis of some 3-N-aril-, 3-N-alkyl-and 3-amino-3,4-dihidro-4-oxobenzofuro[3,2-d] pyrimidines Shynthesis of 5-amino derivatives of 2-(metylthio)thieno[2,3-d]pirimidina-6carboxylic acid ethyl ester and their reactions with hydrazine" INDIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, SECTION B: ORGANIC CHEMISTRY INCLUDING MEDICINAL CHEMISTRY, 19B(5), 402-4 CODEN: IJSBDB; 1987, documento XP009054956; KADUSHKIN, A. V. ET AL: "DMF diethyl acetal as a one-carbon component in the synthesis of isomeric pyridothienopyrimidines" KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKIIZHURNAL, 27(3), 40-3 CODEN: KHFZAN; ISSN: 0023-1134, 1993, documento XP009055411; documentos US 2002/151544 y US 6232320; describen compuestos tricíclicos, ninguno de los cuales está identificado como antagonistas del receptor de glutamato metabotrópico. Los documentos WO 01/32632 y WO 02/062803 describen derivados pirimidina y tienopirimidina 4-sustituidos respectivamente, que tienen actividad de receptor de glutamato metabotrópico. Resumen de la Invención
La descripción proporciona compuestos tricíclicos útiles como agonistas
5 del receptor de glutamato metabotrópico (mGluR), particularmente como agonistas de mGluR1 selectivo, métodos de preparación de tales compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de tales compuestos, métodos de preparación de formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de tales compuestos y, métodos de tratamiento,
10 prevención, inhibición o mejora de una o más enfermedades asociadas con los mGluR, particularmente mGluR1, usando tales compuestos o composiciones farmacéuticas. En un caso, la descripción proporciona un compuesto de fórmula I:
15 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de la misma, en la que: J1, J2, J3 yJ4 son independientemente N, N→O o C(R), con la condición de que 0-2 deJ1, J2, J3yJ4sean N o N→O; ----es un enlace simple o doble; R se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, -NR6R7, -OR6,
20 SR6, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, N(R6)S(O2)R6, -N(R6)C(O)NR6R7, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o
25 (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que dichos alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
30 independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11,
cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heteroarilo R11
opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OCOR6, C(O)NR6R7, -N (R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, N(R6)S(O2)R6 o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; X es O, S, N(R8), C(O) o C(RaRb); R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OR6, -SR6, -NR6R7, halo, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en los que dichos alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno
o más de R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11,
cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heteroarilo R11
opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, N(R6)S(O2)R6 o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, alquilo, N(R12)2, -OR12 y-SR12, en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxi o alcoxi; o R1 y R2 tomados opcionalmente juntos forman (=O) o (=S); R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -NR6R7, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que dichos alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, arilo
R11
opcionalmente sustituido con uno o más de , cicloalquilo R11
opcionalmente sustituido con uno o más de , heteroarilo R11
opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, N(R6)S(O2)R6 o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OR6, (=O), (=S), SR6, -NR6R7, halo, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que dichos alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno
o más de R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11,
cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heteroarilo R11
opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6,-S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, N(R6)S(O2)R6 o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; o R3 y R4 tomados opcionalmente junto con los átomos implicados forman un anillo heterocíclico de 5-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S además del nitrógeno implicado; R5 es R3 cuando ----es un enlace sencillo y R5 está ausente cuando ---es un doble enlace; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que cada miembro de R6 y R7 excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno
o más de R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11,
cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heteroarilo R11
opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, OCH2F, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -NR9R10, -C(O)R10, -C(O2)R10, OC(O)R10, -C(O)NR9R10, -N(R9)C(O)R10, -OS(O2)R10, -S(O2)R10, S(O2)NR9R10, -N(R9)S(O2)R10 o -N(R9)C(O)NR9R10, o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o un etilenodioxi; o R6 y R7, cuando se unen con el mismo átomo de nitrógeno, tomados opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S además de dicho átomo de nitrógeno; Ra se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo y N(R12)2; Rb se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, alquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que cada miembro de R8 excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, arilo opcionalmente sustituido con uno
o más de R11, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -NR10R10, -C(O)R10, C(O2)R10, -OC(O)R10, -C(O)NR9R10, -N(R9)C(O)R10, -OS(O2)R10, S(O2)R10, -S(O2)NR9R10, -N(R9)S(O2)R10 o -N(R9)C(O)NR9R10, o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; R9 es H o alquilo;
R10
se selecciona entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que cada miembro de R11 excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno
o más de R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11,
cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heteroarilo R11
opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF3, -CN, -NO2, -OR12, -SR12, -N(R12)(R12), -C(O)R12, -C(O2)R12, OC(O)R12, -C(O)N(R12)(R12), -N(R12)C(O)R12, -OS(O2)R12, -S(O2)R12, S(O2)N(R12)(R12), -N(R12)S(O2)R12 o -N(R12)C(O)N(R12)(R12), o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; o R9 y R10, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, tomados opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno unido forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S además del nitrógeno unido; R11 es halo, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR12, -SR12, N(R12)(R12), -C(O)R12, -C(O2)R12, -OC(O)R12, -C(O)N(R12)(R12), N(R12)C(O)R12, -OS(O2)R12, -S(O2)R12, -S(O2)N(R12)(R12), N(R12)S(O2)R12 o -N(R12)C(O)N(R12)(R12); y R12 es H o alquilo. Los compuestos de fórmula I son útiles como antagonistas selectivos del
receptor de glutamato metabotrópico 1 y además son útiles en el tratamiento y prevención de dolor (neurotrópico o inflamatorio), migraña, ansiedad, incontinencia urinaria y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer.
Algunos de los compuestos de fórmula I son nuevos y forman un aspecto de la invención. Los compuestos de la invención se definen en las reivindicaciones anexas. Descripción Detallada
En un caso, la descripción proporciona compuestos tricíclicos que se representan con la fórmula estructural I o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que los diversos restos son como se han descrito anteriormente.
En otro caso, la descripción proporciona compuestos tricíclicos de fórmula I o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que los diversos restos son como se ha descrito anteriormente con una o más de las siguientes condiciones 1-11:
condición 1: cuando ----sea un doble enlace; R5 esté ausente; R1 y R2 tomados juntos sean (=O); X sea O, S o NR12; entonces R3 no es H; condición 2: cuando ----sea un doble enlace; R5 esté ausente; R1 y R2 tomados juntos sean (=O); entonces
- (a)
- cada J1, J2, J3 yJ4 es C(H); Xes S u O; R3 es 3-(3-hidroxipiperidin-2-il)-2-oxo-propilo; y R4no es H;
- (b)
- cada J1, J2, J3 yJ4 es C(H); X es NH; R3 es alquilo C1-C3 o NH2; y R4 no es H, -(CH2)4-N-(piperazina opcionalmente sustituida) o -S(CH2)3-N-(piperazina opcionalmente sustituida);
- (c)
- cada J1, J2, J3 yJ4 es C(H);
X es NH,
R3 es -NH2, -(CH2)2-3-OH, -(CH2)2-3-halo o -(CH2)2-3-N-(piperazina
opcionalmente sustituida); y
R4 no es H ni alquilo C1-C3;
(d)(i) J1 es N, cada J2 yJ3 es C(H) y, J4 es C(N(CH3)2);
Xes S;
R4es H; y
R3 no es bencilo, fenilo, p-clorofenilo, p-metilfenilo ni pmetoxifenilo;
(d)(ii) J1 es N, J2 es C(CH3) o C(NH2), J3 es C(H), C(NO2)o
C(C(O)CH3) y J4 es C(CH3) o C(fenilo opcionalmente sustituido);
Xes S;
R4es H o CH3; y
R3 no es bencilo, fenilo, p-clorofenilo, p-metilfenilo, p-metoxifenilo
ni 2-metil-4-nitrofenilo;
- (e)
- J1 es N y cada J2, J3 yJ4 es C(R13), donde R13 es H, CF3, alquilo C1-C3, -CONH(alquilo C1-C6), -CO2Et, fenilo o bencilo opcionalmente sustituido; Xes O o S; R4 es H, halo, -NR6R7, alquilo C1-C4 o fenilo; y R3 no es -NH2, -NH(fenilo), alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halo, OH, piridilo, -NR6R7, CO2R12, COR12, -S-(CH2)2-3OH, SH o -S(CH2)2-3CO2R12;
- (f)
- J4 es N y cada J1, J2 yJ3 es C(R12); Xes S; R3 es alquilo C1-C4,NH2 o NH-(fenilo); y R4 no es H, C1-C4 alquilo ni NH2;
- (g)
- cada J1 y J2 es N y cada J3 yJ4 es C(fenilo) o C(2-furanilo); Xes S; R3 es NH2, fenilo opcionalmente sustituido o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con CN o C(O)-fenilo; y R4 no es H, metilo ni -NR6R7;
o (h) J2 es C(R) y J4 es C(H);
Xes S;
R4 es H, alquilo C1-C3,NH2, N(CH3)2, NH-(fenilo); y
ninguno de J1 yJ3 es N; condición 3: cuando ----sea un doble enlace; R5 esté ausente; R1 y R2 tomados juntos sean (=S); J1 sea N; J2 sea C(H), C(CH3) o C(fenilo); J3 sea C(H) y J4 sea C(CH3) o C(N(CH3)2); X sea S; y R4 sea H o CH3; entonces R3 no es H, NH2, fenilo, fenilo sustituido con halo ni alquilo C1C6 opcionalmente sustituido con N(alquilo C1-C3)2 u OH; condición 4: cuando ----sea un doble enlace; R5 esté ausente; R1 sea CH2CO2Et o -CH2CN; R2 sea H; J1 yJ2 sean N y J3 yJ4 sean C(fenilo); X sea S; y R3 sea fenilo o p-fluorofenilo; entonces R4 no es -NR6R7; condición 5: cuando ----sea un enlace sencillo; R4 sea (=O); y R1 y R2 tomados juntos sean (=O); entonces
- (a)
- X es O, So N(R8); y R3 no es alquilo sustituido con N-3a,4-dihidrobenzopirano[3,4c]pirrolidina, N-3a,4-dihidrobenzopirano[3,4-c]piperidina, N- 1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]benzoxazina ni N-(2fenil)pirrolidina, en el que dicho benzo o fenilo está opcionalmente sustituido;
- (b)
- cada J1, J2, J3 yJ4 es C(R14), en el que R14 es H, halo, alcoxi, NO2, NHSO2-alquilo o NH2; X es O, S, N(H), N(CH3) o N-(bencilo opcionalmente sustituido); y niguno de R3 y R5 es H, OH ni alquilo;
- (c)
- cada J1, J2, J3 yJ4 es C(H) o C(halo); X es S, N(CH3) o N(bencilo); R5 es H o bencilo sustituido con halo; y R3 no es -CH2CO2R12; o R5 es H o -CH2CO2R12 y R3 no es bencilo ni bencilo sustituido con halo;
- (d)
- cada J1, J2, J3 yJ4 es C(H); X es NH, N(CH3)oS; R5es H o CH3; y R3 no es -(CH2)2-3-N-(piperazina opcionalmente sustituida), (CH2)2-3-N(alquilo C1-C3)2, -(CH2)2-3-N-pirrolidina, -(CH2)2-3-Npiperidina o -(CH2)2-3-N-morfolina;
- (e)
- J1es N y cada J2, J3yJ4es C(R); Xes S; R5es H; y
R3 no es NH2, fenilo opcionalmente sustituido, (CH2)2NH(CH2)2NH2, alquilo opcionalmente sustituido con halo, hidroxi ni amino;
- (f)
- cada J1, J2yJ3es CH y J4es N; X es S; R5es H; y R3 no es alquilo sustituido con N-1,3,3a,4,5,9b-hexahidro-2Hbenzo[e]isoindol en el que el grupo benzo está opcionalmente sustituido;
- (g)
- cada J1 yJ2 es N y cada J3 y J4 es C(2-furanilo); X es S; R3 es fenilo; y R5no es H;
o (h) cada J1 yJ4es N y cada J2yJ3es C(H);
X es S;
ninguno de R3 y R5 es H;
condición 6: cuando ----sea un enlace sencillo; R4 sea (=O); R1 esté opcionalmente sustituido con fenilo; R2 sea H; y X sea CO; entonces ninguno de R3 y R5 es H; condición 7: cuando ----sea un enlace sencillo; R1 y R2 tomados juntos sean (=O); cada uno de J1 yJ2 sea N y cada uno de J3 yJ4 sea C(fenilo); X sea S; y R4 esté opcionalmente sustituido con fenilo; entonces ninguno de R3y R5son H; condición 8: cuando ----sea un enlace sencillo; R4 sea (=S); R1 y R2 tomados juntos sean (=O) o (=S); X sea S; R5 sea H; y (i) J1 yJ3 sean N
- o (ii) J1 sea N, J2 sea C(R15), J3 sea C(R16)o N y J4 sea C(CH3)o C(opcionalmente sustituido con fenilo), en el que R15 es CH3, NH2, fenilo
- o 2-tienilo y R16 es H, -CN, -C(O)CH3 o -CO2Et; entonces R3 no es ni H ni fenilo; condición 9: cuando cada J1, J2, J3 yJ4 sea C(H); R1 y R2 tomados juntos sean (=O); X sea NH o S; y R4 sea (=S) o -SR6; entonces R3 no es -NH2; condición 10: cuando J1 es N, J3 es C(H), J4 es C(CH3) o C(fenil) y J2 es C(CH3), C(opcionalmente sustituido con fenil) o C(2-tienilo); X es S; y R4 es H, (=S) o -SR6; entonces R3 no es NH2, alquilo C1-C4,-CH2CO2Et ni fenilo opcionalmente sustituido; y
condición 11: cuando cada J1, J2, J3 yJ4 sea C(H); y R3 y R4 formen un
anillo con los átomos implicados; entonces X no es NH o S.
En un caso, X es O, S o NR8,
En otro caso, al menos uno de J1-J4 es N o N→O.
5 En otro caso, uno de J1-J4 es N o N→O y R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OR6, -SR6, halo, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y
10 heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que dichos alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, arilo
15 opcionalmente sustituido con uno o más de R11, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(O2)R6, OCOR6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7,
20 N(R6)S(O2)R6 o -N(R6)C(O)NR6R7 o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o un etilenodioxi. En otro caso, R1 y R2 se toman juntos para formar (=O) o (=S). En otro caso, ----es un doble enlace y, R1 y R2 tomados juntos son (=O) representados por la fórmula la. Muchos de los compuestos de la invención son
25 de la fórmula la. En otra realización, X es S (fórmula IIa) u O (fórmula IIb). En
En otro caso, J1es N o N→O y, cada J2, J3 yJ4 es C(R).
En otro caso, los compuestos de la presente invención son 30 pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-onas representadas por la fórmula IIIa.
En otro caso más, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula IVa, la fórmula Va o la fórmula Vb (en ambas fórmulas Va y Vb, R15 es un sustituyente adecuado del anillo de fenilo como se define en el presente documento).
En otro caso, J2es N o N→O y cada J1, J3 yJ4 es C(R).
En otro caso, los compuestos de la presente invención son pirido[4',5':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-onas representadas por la fórmula IIIb.
En otro caso, J3es N o N→O y cada J1, J2 yJ4 es C(R).
En otro caso, los compuestos de la presente invención son pirido[5',4':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-onas representadas por la fórmula lllc.
En otro caso, J4es N o N→O y cada J1, J2 yJ3 es C(R).
En otro caso, los compuestos de la presente invención son pirido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-onas representadas por la fórmula IIId.
En otro caso, cada J1 yJ4 es N y cada J2 yJ3 es C(R).
En otro caso, los compuestos de la presente invención son pirazino[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-onas representadas por la fórmula IIIe.
En otro caso, cada J1 yJ2 es N y cada J3 yJ4 es C(R).
En otro caso, los compuestos de la presente invención son piridazino[4',3':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-onas representadas por la fórmula IIIf.
En otro caso, cada J1 yJ3 es N y cada J2 yJ4 es C(R).
En otro caso, los compuestos de la presente invención son pirimido[5',4':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-onas representadas por la fórmula Illg.
En otro caso, cada J2 yJ4 es N y cada J1 yJ3 es C(R).
En otro caso, los compuestos de la presente invención son pirimido[4',5':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-onas representadas por la fórmula IIIh.
En otro caso más, J2 yJ3 son C(H) o C(halo). En otro caso, R4 es H.
En otro caso, R es H, halo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heteroarilo, OSO2R6 o -NR6R7 en los que R6 y R7 tomados opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que tiene 01 heteroátomos seleccionados independientemente entre O o N además de dicho átomo de nitrógeno.
En otro caso, R es H, -N(alquilo C1-C6)2, -NH(alquilo C1-C8), halo, -alcoxi C1-C6, -OSO2CF3, -NH-(cicloalquilo C3-C6), -NH-fenilo, N-piperidinilo, Nmorfolinilo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, N-pirrolilo, N-pirazolilo, Npiperazinilo o N-pirrolidinilo opcionalmente sustituido con hidroxi o (=O).
En otro caso, el (alquilo C1-C6) de dicho -NH(alquilo C1-C6) está opcionalmente sustituido con -OH o -CF3.
En otro caso, R3 es alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; en el que cada miembro de R3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, CN, -OR12, alquilo, alcoxi, -OCF3, -OCHF2, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, -NR12C(O)R12, -C(O)N(R12)2, cianoalquilo, -CO2R12, -CF3 o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilendioxi o etilenodioxi; y dicho heterociclilo está adicionalmente y opcionalmente sustituido con (=O).
En otro caso, R3 es alquilo C1-C6, cicloalquilo monocíclico C3-C7, cicloalquilarilo de 9 miembros, cicloalquenilarilo de 9 miembros, heteroarilo o heterociclilo monocíclico de 6 miembros, heteroarilo o heterociclilo monocíclico de 9 a10 miembros, cicloalquil C6-alquilo (C1-C6), aralquilo (C1-C6) o arilo; en el que dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -OCF3, -OCHF2, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 o dos sustituyentes adyacentes de dicho arilo se anlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi. En otro caso, el arilo de R3 está p-sustituido.
En otro caso más, R3 es ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, bencilo, α-fenetilo, piridilo, n-butilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, ciclohexilmetilo, pirano, indanilo, indenilo, fenilo o 3,4dihidrobenzo[1,4]oxazinilo; en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con halo, -CN, -OMe, -OCF3, -OCHF2, -NMe2, -OH, -CH2OH, metilo, etilo o, dos sustituyentes adyacentes de dicho fenilo está enlazados para formar un metilenodioxi o un etilenodioxi; y dicho 3,4-dihidrobenzo[1,4]oxazinilo está opcionalmente sustituido con (=O). En otra realización, el fenilo de R3 está p-sustituido.
Se muestra una lista de los compuestos representativos de la
divulgación, incluyendo los compuestos de la invención, a continuación en la
Tabla 1.
o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos preferidos incluyen 7A, 7B, 7D, 7G, 7H, 7K, 7L, 7Q, 7W, 7X, 7Y, 7Z, 7AA, 7AC, 7AJ, 7AK, 7AM, 7AP, 7AS, 7AV, 7AX, 7AY, 7BF, 7BG, 7BI, 7BJ, 7BL, 7BM, 7BN, 7BO, 7BS, 7BW, 7BY, 7BZ, 7CA, 7CB, 7CC, 7CD, 7CE, 7CF, 7CG, 7CK, 7CM, 7CQ, 7CR, 7CT, 7CU, 7CV, 7CY, 7CZ, 7DB, 7DC, 7DE, 7DF, 7DG, 7DH, 7DI, 7DJ, 7DK, 7DL, 7DO, 7DQ, 7DR, 7DU, 7DV, 7DW, 7DX, 7DZ, 7EA, 15C, 15Q, 15Y, 15Z, 15AA, 15AB, 15AG, 281, 28P, 28S, 28X, 28Y, 28Z, 28AA, 28AB, 28AC, 28AE, 28AI, 28AK, 28AL, 28AN, 28AO, 28AP, 28AR, 28AS, 28AT, 28AU, 28AV, 28AW, 28AZ, 28BB, 28BC, 37E, 37F, 45, 46, 51, 58, 60A, 60B, 60C, 60D, 60E, 60G, 66A, 66D, 71A, 72A, 72B, 72C, 72G, 72H, 72I, 95A, 95B, 96C, 95D, 95E, 95F, 95G, 95H, 95I, 95K, 95L, 95N, 95O, 95P, 95Q, 95R, 95S, 95T, 95U, 95W, 95X, 95Y, 95Z, 95AA, 95AC, 95AD, 113A, 113B, 113D, 113E, 113F, 113G, 113H, 1131, 113K, 116D, 131A, 131B. 131C, 131D, 131E, 131G, 136, 137A, 137B, 138, 148, 151 y 152, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos más preferidos incluyen 7A, 7B, 7H, 7L, 7Q, 7AC, 7AP, 7AS, 7BI, 7BJ, 7BL, 7BM, 7BS, 7BY, 7CC, 7CE, 7CG, 7CQ, 7CR, 7CT, 7CU, 7CV, 7CY, 7DG, 7DH, 7DK, 7DL, 7DR, 7DU, 7DV, 7DW, 15Q, 15Z, 15AA, 15AG, 28X, 28Y, 28Z, 28AA, 28AE, 28AI, 28AK, 28AL, 37E, 37F, 60A, 60D, 60E, 71A, 72G, 72H, 95A, 95B, 95C, 95E, 95F, 95G, 95H, 95K, 95L, 95P, 95Q, 95S, 95T, 95Z, 95AA, 95AC, 131C, 131D, 131E, 136,148 y 152, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Como se ha usado anteriormente, y a lo argo de toda esta memoria descriptiva, los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa, se entenderá que tienen los siguientes significados:
"Paciente" incluye tanto a seres humanos como a animales.
"Mamífero" se refiere a seres humanos y a otros animales mamíferos.
"Alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático, que puede ser de
cadena lineal o ramificada, y que contiene aproximadamente de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado se refiere a que uno o más de los grupos alquilo inferiores, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. La expresión "alquilo sustituido" se refiere a que el grupo alquilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi, -C(O)Oalquilo y -S(alquilo). Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo, decilo, fluorometilo, trifluorometilo y ciclopropilmetilo.
"Alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado, y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente, de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado se refiere a que uno o más de los grupos alquilo inferiores, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. La expresión "alquenilo sustituido" se refiere a que el grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y S(alquilo). Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo.
"Alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado, y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente, de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado se refiere a que uno o más de los grupos alquilo inferiores, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos no limitantes de los grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo y decinilo. La expresión "alquinilo sustituido" se refiere a que el grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo.
"Alquileno" se refiere al un grupo difuncional obtenido por la retirada de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo, que se ha definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupo alquileno incluyen metileno, etileno y propileno.
"Arilo" (abreviado algunas veces como "ar") se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo", que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen en el presente documento. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.
"Heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el anillo es un elemento diferente del carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" pude estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo", que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen en el presente documento. Los prefijos aza, oxa o tia, antes de la raíz del nombre del heteroarilo, se refieren a que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente en forma de un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede oxidarse opcionalmente para dar el correspondiente N-óxido. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isooxazolilo,
isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1,2a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo,
- benzoimidazolilo,
- benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo,
- quinazolinilo,
- tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo,
- benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares.
"Aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un grupo aril-alquilo-en el que el arilo y el alquilo son como se han descrito anteriormente. Los grupos aralquilo preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace al resto parental es a través del alquilo.
"Alquilarilo" se refiere a un grupo alquil-aril-en el que el alquilo y el arilo son como se han descrito anteriormente. Los alquilarilo preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilarilo adecuados incluyen o-tolilo, p-tolilo y xililo. El enlace al resto parental es a través del arilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo no-aromático, monocíclico
o multicíclico, que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo", que pueden ser iguales o diferentes, y que son como se han definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decanilo, norbornilo, adamantilo y similares. El término "cicloalquilo" incluye "arilcicloalquilo" y "cicloalquilarilo", como se han definido anteriormente.
"Halo" se refiere a grupos fluoro, cloro, bromo o yodo. Son preferidos fluoro, cloro o bromo, y son más preferidos, fluoro y cloro. "Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Son preferidos flúor, cloro y bromo. "Haloalquilo" se refiere a un alquilo, como se ha definido anteriormente, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno en el grupo alquilo está
reemplazado por un grupo halo definido anteriormente.
"Cianoalquilo" se refiere a un alquilo, como se ha definido anteriormente, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno en el alquilo están reemplazados por un grupo ciano.
5 "Oxo" se refiere a (=O) y "tioxo" se refiere a (=S).
"Sustituyente del sistema de anillo" se refiere a un sustituyente unido a un sistema de anillo, aromático o no aromático, que, por ejemplo, reemplaza a un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes del sistema de anillo pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno
10 independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilosulfonilo, arilosulfonilo, heteroarilosulfonilo, alquilosulfinilo, arilosulfinilo,
15 heteroarilosulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, Y1Y2N-, Y1Y2N-alquil-, Y1Y2NC(O)-e Y1Y2NSO2-, en los que Y1 e Y2 , pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo. "Sustituyente del sistema de anillo" también
20 se refiere a un anillo cíclico de 3 a 7 átomos en el anillo, del que 1-2 pueden ser un heteroátomo, unido a un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo sustituyendo simultáneamente dos átomos de hidrógeno del anillo en dicho anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo. Los
25
y similares.
"Cicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillo no-aromático, monocíclico o multicíclico, que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente
30 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono. Los anillos cicloalquenilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo", que pueden ser iguales o diferentes, y son como se han definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y similares. Un ejemplo no limitante de un grupo cicloalquenilo multicíclico adecuado es norbornilenilo. "Cicloalquenilo" incluye "arilcicloalquenilo" y "cicloalquenilarilo", como se han definido anteriormente.
"Heterociclenilo" se refiere a un sistema de anillo no-aromático, monocíclico o multicíclico, que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferiblemente, de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento diferente del carbono, por ejemplo, un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación, y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono-nitrógeno. No existen átomos de oxígeno y/o azufre presentes en el sistema de anillo. Los anillos heterociclenilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. Los prefijos aza, oxa o tia, antes del nombre raíz del heterociclenilo, se refieren a que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente en forma de un átomo del anillo. El heterociclenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del sistema de anillo, en el que el "sustituyente del sistema de anillo" es como se ha definido anteriormente. El átomo de nitrógeno o de azufre del heterociclenilo puede oxidarse opcionalmente para dar el correspondiente N-óxido, S-óxido o S,Sdióxido. Los ejemplos no limitantes de grupos azaheterociclenilo monocíclico incluyen 1,2,3,4-tetrahidropiridina, 1,2-dihidropiridilo, 1,4-dihidropiridilo, 1,2,3,6tetrahidropiridina, 1,4,5,6-tetrahidropirimidina, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2imidazolinilo, 2-pirazolinilo y similares. Los ejemplos no limitantes de grupos oxaheterociclenilo adecuados incluyen 3,4-dihidro-2H-pirano, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo y similares. Un ejemplo no limitante de un grupo oxaheterociclenilo multicíclico adecuado es 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenilo. Los ejemplos no limitantes de anillos tiaheterociclenilo monocíclico adecuados incluyen dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo y similares. "Heterociclilo" (o heterocicloalquilo) se refiere a un sistema de anillo aromático saturado, monocíclico o multicíclico, que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento diferente del carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No existen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los heterocíclicos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. Los prefijos aza, oxa o tia, antes del nombre raíz del heterociclilo, se refieren a que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente en forma de un átomo del anillo. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo", que pueden ser iguales o diferentes, y que son como se han definido en el presente documento. El átomo de nitrógeno o de azufre del heterociclilo puede oxidarse opcionalmente para dar el correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los ejemplos no limitantes de anillo de heterociclilo monocíclico adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y similares. "Heterociclilo" incluye "heteroarilcicloalquilo" y "cicloalquilheteroarilo" como se han definido anteriormente.
"Arilcicloalquenilo" se refiere a un grupo derivado un grupo arilo y un grupo cicloalquilo condensados, como los que se definen en el presente documento, por retirada de un átomo de hidrógeno de la porción de cicloalquenilo. Los arilcicloalquenilos preferidos son aquellos en los que el arilo es fenilo y el cicloalquenilo constituido por aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El arilcicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del sistema de anillo, en el que el "sustituyente del sistema de anillo" es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de arilcicloalquenilos adecuados incluyen 1,2-dihidronaftaleno, indeno y similares. El enlace al resto parental es través de un átomo de carbono no aromático.
"Cicloalquenilarilo" se refiere a un grupo obtenido a partir de un arilcicloalquenilo condensado, como se ha definido en el presente documento, por retirada de un átomo de hidrógeno de la porción del arilo. Los ejemplos no limitantes de cicloalquenilarilos adecuados son como los que se han descrito en el presente documento para un arilcicloalquenilo, con la excepción de que el enlace al resto parental es a través de un átomo de carbono aromático.
"Arilcicloalquilo" se refiere a un grupo obtenido a partir de un grupo arilo y un grupo cicloalquilo condensados como se define en el presente documento, por retirada de un átomo de hidrógeno de la porción del cicloalquilo. Los arilcicloalquilos son aquellos en los que el arilo es fenilo y el cicloalquilo está constituido de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El arilcicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del sistema de anillo, en el que el "sustituyente del sistema de anillo" es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de arilcicloalquilos adecuados incluyen 1,2,3,4-tetrahidronaftilo y similares. El enlace al resto parental es a través de un átomo de carbono no aromático.
"Cicloalquilarilo" se refiere a un grupo obtenido a partir de arilcicloalquilo condensado, como se define en el presente documento, por retirada de un átomo de hidrógeno de la porción del arilo. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilarilos adecuados son como los que se han descrito en el presente documento para un grupo arilcicloalquilo, con la excepción de que el enlace al resto parental es a través de un átomo de carbono aromático.
"Heteroarilcicloalquilo" se refiere a un grupo obtenido a partir de un heteroarilo y un cicloalquilo condensados, como se define en el presente documento, por retirada de un átomo de hidrógeno de la porción del cicloalquilo. Los heteroarilcicloalquilos preferidos son aquellos en los que el heteroarilo del mismo está constituido por de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo y el cicloalquilo está constituido de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. Los prefijos aza, oxa o tia, antes de heteroarilo se refieren a que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre está presente, respectivamente, en forma de un átomo del anillo. El heteroarilcicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del sistema de anillo, en el que el "sustituyente del sistema de anillo" es como se ha definido anteriormente. El átomo de nitrógeno de la porción del heteroarilo del heteroarilcicloalquilo puede oxidarse opcionalmente para dar el correspondiente N-óxido. Los ejemplos no limitantes de heteroarilcicloalquilos adecuados incluyen 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinoxalinilo, 5,6,7,8tetrahidroquinazolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzoimidazolilo, 4,5,6,7tetrahidrobenzoxazolilo, 1H-4-oxa-1,5-diazanaftalen-2-onilo, 1,3-dihidroimidizol[4,5]-piridin-2-onilo y similares. El enlace al resto parental es a través de un átomo de carbono no aromático.
"Cicloalquilheteroarilo" se refiere a un grupo obtenido a partir de un heteroarilcicloalquilo condensado, como se define en el presente documento, por retirada de un átomo de hidrógeno de la porción de heteroarilo. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilheteroarilos adecuados son como los que se han descrito en el presente documento para heteroarilcicloalquilo, con la excepción de que el enlace al resto parental es a través de un átomo de carbono aromático.
"Aralquenilo" se refiere a un grupo aril-alquenil-en el que el arilo y el alquenilo son como se han descrito anteriormente. Los aralquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquenilo adecuados incluyen 2-fenetenilo y 2-naftiletenilo. El enlace al resto parental es a través del alquenilo.
"Aralquinilo" se refiere a un grupo aril-alquinil-en el que el arilo y el alquinilo son como se han descrito anteriormente. Los aralquinilos preferidos contienen un grupo alquinilo inferior. El enlace al resto parental es a través del alquinilo. Los ejemplos no limitantes de grupo aralquinilo adecuados incluyen fenacetilenilo y naftilacetilenilo.
"Heteroaralquilo" se refiere a un grupo heteroaril-alquil-en el que el heteroarilo y el alquilo son como se ha descrito anteriormente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo, 2-(furan-3-il)etilo y quinolin-3-ilmetilo. El enlace al resto parental es a través del alquilo.
"Heteroaralquenilo" se refiere a un grupo heteroaril-alquenil-en el que el heteroarilo y el alquenilo son como se han descrito anteriormente. Los heteroaralquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroaralquenilo adecuados incluyen 2(pirid-3-il)etenilo y 2-(quinolin-3-il)etenilo. El enlace al resto parental es a través del alquenilo. "Heteroaralquinilo" se refiere a un grupo heteroaril-alquinilen el que el heteroarilo y el alquinilo son como se han descrito anteriormente. Los heteroaralquinilos preferidos contienen un grupo alquinilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroaralquinilo adecuados incluyen pirid-3ilacetilenilo y quinolin-3-ilacetilenilo. El enlace al resto parental es a través del alquinilo.
"Hidroxialquilo" se refiere a un grupo HO-alquil-en el que el alquilo es como se ha definido anteriormente. Los hidroxialquilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
"Acilo" se refiere a un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquenil-C(O)-, alquinil-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, cicloalquenil-C(O)-o cicloalquinil-C(O)-en el que los diversos grupos son como se han descrito anteriormente. El enlace al resto parental es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo, propanoílo, 2-metilpropanoílo, butanoilo y ciclohexanoílo.
"Aroilo" se refiere a un grupo aril-C(O)-en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. El enlace al resto parental es a través del carbonilo. Los ejemplos no limitantes de grupos adecuados incluyen benzoilo y, 1-y 2-naftoílo.
"Heteroaroilo" se refiere a un grupo heteroaril-C(O)-en el que el grupo heteroarilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos adecuados incluyen nicotinoilo y pirrol-2-ilcarbonilo. El enlace al resto parental es a través del carbonilo.
"Alcoxi" se refiere a un grupo alquil-O-en que el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi y heptoxi. El enlace al resto parental es a través del oxígeno del éter.
"Ariloxi" se refiere a un grupo aril-O-en que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace al resto parental es a través del oxígeno del éter. "Aralquiloxi" se refiere a un grupo aralquil-O-en el que el grupo aralquilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1-o 2-naftalenometoxi. El enlace al resto parental es a través del oxígeno del éter.
"Alquilamino" se refiere a un grupo -NH2 o -NH3+ en que uno o más de átomos de hidrógeno en el nitrógeno está reemplazado por un grupo alquilo como se ha definido anteriormente.
"Arilamino" se refiere a un grupo -NH2 o -NH3+ en el que uno o más de átomos de hidrógeno en el nitrógeno está reemplazado por un grupo arilo como se ha definido anteriormente.
"Alquiltio" se refiere a un grupo alquil-S-en el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio, etiltio, i-propiltio y heptiltio. El enlace al resto parental es a través del azufre.
"Ariltio" se refiere a un grupo aril-S-en el que en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace al resto parental es a través del azufre. "Aralquiltio" se refiere a un grupo aralquil-S-en el que el grupo aralquilo es como se ha descrito anteriormente. Un ejemplo no limitante de de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace al resto parental es a través del azufre. "Alcoxicarbonilo" e refiere a un grupo alquil-O-CO-. Los ejemplos no limitantes grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace al resto parental es a través del carbonilo.
"Ariloxicarbonilo" se refiere a un grupo aril-O-C(O)-. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace al resto parental es a través del carbonilo.
"Aralcoxicarbonilo" se refiere a un grupo aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo no limitante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace al resto parental es a través del carbonilo.
"Alquilsulfonilo" se refiere a un grupo alquil-S(O2)-. Los grupos preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es un alquilo inferior. El enlace al resto parental es a través del sulfonilo.
"Alquilsulfinilo" se refiere a un grupo alquil-S(O)-. Los grupos preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es un alquilo inferior. El enlace al resto parental es a través del sulfinilo.
"Arilsulfonilo" se refiere a un grupo aril-S(O)2-. El enlace al resto parental es a través del sulfonilo.
"Arilsulfinilo" se refiere a un grupo aril-S(O)-. El enlace al resto parental es a través del sulfinilo.
La espresión "opcionalmente sustituido" se refiere a una sustitución opcional con los grupos, radicales o restos específicos, en la posición o posiciones disponibles.
En referencia al número de restos (por ejemplo, sustituyentes, grupos o anillos) en un compuesto, a menos que se indique otra cosa, las frases "uno o más" y "al menos uno" significa que pueden existir tantos restos como esté químicamente permitido, y la determinación del número máximo de tales restos
5 está dentro del ámbito de conocimiento de los expertos en la materia.
Como se usa en el presente documento, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes específicos en las cantidades específicas, así como cualquier otro producto que resulte, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes
10 específicos en las cantidades específicas. Las líneas dibujadas en los sistemas de anillo, tales como, por ejemplo:
indican que la línea indicada (enlace) puede estar acoplada a cualquiera de los átomos de carbono del anillo sustituibles.
Como se conoce bien en la técnica, un enlace dibujado a partir de un átomo en particular el que no se representa ningún resto en el extremo terminal del enlace, indica un grupo metilo enlazado a través de ese enlace con el átomo, a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo:
20 También debe advertirse que cualquier carbono o heteroátomo con valencias sin satisfacer en el texto, los esquemas, los ejemplos, las fórmulas estructurales y cualquiera de las Tablas en el presente documento se asume que tienen el átomo de hidrógeno o los átomos de hidrógeno para satisfacer tales valencias.
25 Los profármacos y los solvatos de los compuestos de la descripción, por ejemplo, de los compuestos de la invención, también se contemplan en el presente documento. El término "profármaco", como se emplea en el presente documento, representa un compuesto que es un precursor de un fármaco que, después de la administración a un sujeto, sufre una conversión química por procesos químicos o metabólicos para producir un compuesto de fórmula I o una sal y/o solvato del mismo. Se proporciona un análisis de profármacos en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volume 14 de
A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press.
"Solvato" se refiere una asociación física de un compuesto de esta descripción, por ejemplo, un compuesto de la invención, con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica diferentes grados de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislarse, por ejemplo, cuando una o más moléculas de disolvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" incluye solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en el que la molécula de disolvente es H2O.
"Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a describir una cantidad de un compuesto o de una composición de la descripción, por ejemplo, un compuesto o composición de la presente invención, efectivo en la antagonización de mGluR, en particular mGluR1 y, por lo tanto, que produce el efecto terapéutico, de mejora, inhibidor o preventivo deseado en un paciente adecuado.
Los compuestos de fórmula I, por ejemplo, los compuestos de la invención, forman sales que también están dentro del alcance de esta descripción. La referencia a un compuesto de fórmula I en el presente documento, se entiende que incluye la referencia a las sales del mismo, a menos que se indique otra cosa. El término "sal(es)", como se emplea en el presente documento, representa sales ácidas formadas con ácido orgánicos y/o inorgánicos, así como a sales básicas formadas con bases orgánicos y/o inorgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene tanto un resto básico, tal como, pero sin limitación, una piridina o imidazol, y un resto ácido, tal como, pero sin limitación, un ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones ("sales interiores") y están incluidos dentro del término "sal(es)" como se usa en el presente documento. Son preferidas las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas y fisiológicamente aceptables), aunque otras sales también pueden ser útiles. Las sales de los compuestos de la fórmula I pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio, tal como uno en el que la sal precipite o en un medio acuoso seguido de liofilización. Los ácidos (y las bases), que generalmente se consideran adecuadas para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básico (o ácidos) se describen, por ejemplo, en S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su página Web); y en P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, pp. 330
331.
Las sales de adición de ácidos ejemplares incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, sulfatos de metilo, 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales como los que se mencionan en el presente documento), tartaratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (tambien conocidos como tosilatos,) undecanoatos y similares.
Los ejemplos de sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino, tales como, sales de sodio, litio y potassium, sales de metal alcalinotérreo, tales como sales de calcio, magnesio, aluminio y cinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas), tales como benzatinas, dietilaminas, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,Nbis(deshidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil aminas, piperazina, fenilciclohexilamina, colina, trometamina y sales con amioácidos, tales como arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes, tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), dialquilsulfatos (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Se pretende que todas estas sales ácidas y sales básicas sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la descripción, y todas las sales ácidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la descripción.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los compuestos de la presente invención (incluyendo los de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos, así como, las sales y los profármacos de los solvatos), tales como los que puedan existir debido a carbonos asimétricos en diferentes sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros y formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de esta descripción. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la descripción pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los demás estereoisómeros u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de los compuestos pueden tener la configuración S o R, como de define en las Recomendaciones de la IUPAC de 1974. El uso del término "sal", "solvato", "profármaco" y similares, pretende aplicarse de la misma forma a la sal, solvato y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de los compuestos de la presente invención.
Se pretende que las formas polimórficas de los compuestos de fórmula I y de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos de fórmula I, estén incluidas en la descripción.
Los compuestos de acuerdo con la descripción, por ejemplo compuestos de la invención, tienen propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de fórmula I pueden ser antagonistas de mGluR (receptor de glutamato metabotrópico), más particularmente, antagosnistas selectivos de mGluR1. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades que puedan tratarse o prevenirse por la inhibición de mGluR, más particularmente, de la función mGluR1. Tales enfermedades incluyen una variedad de afecciones neurológicas agudas o crónicas asociadas con la estimulación excesiva o inadecuada de la transmisión excitatoria mediada por aminoácido, así como, a afecciones que conducen a funciones deficientes de glutamato. Los ejemplos de trastornos neurológicos agudos prevenibles o tratables incluyen, pero sin limitación, déficit cerebrales posteriores a una cirugía de derivación cardiaca e injertos, isquemia cerebral, ictus (isquémico o hemorrágico), lesiones de la médula espinal (debidas a traumatismo, infarto/isquemia o inflamación), traumatismo craneal, hipoxia perinatal, parada cardiaca y daño neuronal hipoglucémico. Los ejemplos de trastornos neurológicos crónicos tratables o prevenibles incluyen, pero sin limitación, enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), demencia inducida por SIDA, ataxias congénitas, daño ocular y retinopatía, trastornos cognitivos y Parkinson idiopático e inducido por fármacos. Otras afecciones asociadas con disfunciones de glutamato tratables
o prevenibles mediante compuestos de fórmula I incluyen, pero sin limitación, espasmos musculares, convulsiones (por ejemplo, epilepsia), espasticidad, migrañas (incluyendo migraña menstrual), psicosis (por ejemplo, esquizofrenia y trastorno bipolar), incontinencia urinaria, ansiedad y trastornos relacionados (por ejemplo, ataque de pánico), emesis, edema cerebral, disquinesia tardía, depresión, tolerancia a fármacos y abstinencia (por ejemplo, opiáceos, benzodiacepinas, nicotina, cocaína o etanol) y cese del tabaquismo.
Los compuestos de formula I, por ejemplo los compuestos de la invención, también son útiles para el tratamiento o prevención del dolor que puede ser neuropático (daño nervioso) o inflamatorio (daño tisular). Estos compuestos son particularmente útiles para el tratamiento o prevención del dolor neuropático. El dolor neuropático que se usa en el presente documento se refiere a un estado anómalo de sensación de dolor, en el que una reducción del umbral de dolor y similares son continuos, debido a anomalías funcionales que acompañan al daño o degeneración de un nervio, plexo o tejido blando perineural, que están provocadas por heridas, compresión, infección, cáncer, isquemia y similares o trastornos metabólicos tales como diabetes mellitus y similares. El dolor neuropático incluye dolor producido por daño nervioso central o periférico. También incluye el dolor causado por la mononeuropatía o polineuropatía. En algunas realizaciones, el dolor neuropático está inducido por diabetes. En otras realizaciones, el dolor neuropático está inducido por compresión de los nervios.
Los ejemplos de dolor neuropático tratable o prevenible mediante los compuestos presentes incluyen pero sin limitación, alodinia (una sensación de dolor inducida por estímulo mecánico o térmico que normalmente no produce dolor), hiperalgesia (una respuesta excesiva a un estímulo que es normalmente doloroso), hiperestesia (una respuesta excesiva frente a un estímulo de contacto), polineuropatía diabética, neuropatía por atrapamiento, dolor canceroso, dolor central, dolor del parto, dolor del infarto de miocardio, dolor postictus, dolor pancreático, dolor cólico, dolor muscular, dolor postoperatorio, dolor asociado con cuidados intensivos, dolor asociado con enfermedad periodontal (incluyendo gingivitis y periodontitis), dolor menstrual, dolor de migraña, cefaleas persistentes (por ejemplo, cefalea en racimos o cefalea tensional crónica), estados de dolor persistentes (por ejemplo, fibromialgia o dolor miofascial), neuralgia trigeminal, neuralgia postherpética, dolor artrítico (por ejemplo, dolor debido a osteoartritis o artritis reumatoide), bursitis, dolor asociado con el SIDA, dolor visceral (por ejemplo, cistitis intersticial y síndrome del intestino irritable (IBS)), dolor debido a traumatismo de la médula espinal y/o degeneración, dolor de trasero, dolor referido, memoria del dolor potenciada y mecanismos neuronales implicados en el manejo del dolor. Los compuestos de la presente invención son particularmente útiles para el tratamiento y la prevención de la alodinia y la hiperalgesia.
Los compuestos de formula I, por ejemplo, compuestos de la invención, también son útiles para el tratamiento y prevención del dolor asociado con la inflamación o con una enfermedad inflamatoria en un mamífero. El dolor asociado con la inflamación o una enfermedad inflamatoria tratable o prevenible mediante los compuestos presentes puede surgir dónde haya una inflamación del tejido corporal que puede ser una respuesta inflamatoria local y/o inflamación sistémica. Por ejemplo, los compuestos presentes se pueden usar para tratar o prevenir el dolor asociado con enfermedades inflamatorias que incluyen, pero sin limitación, rechazo de transplante de órganos; lesión por reoxigenación que es el resultado del transplante de órganos que incluye el transplante de corazón, pulmón, hígado o riñón; enfermedades inflamatorias crónicas de las articulaciones, que incluyen artritis, artritis reumatoide, osteoartritis y enfermedades óseas asociadas con el aumento de la resorción ósea; enfermedades pulmonares inflamatorias, tales como el asma, síndrome de distrés respiratorio del adulto y enfermedad de las vías respiratorias obstructiva crónica; enfermedades inflamatorias del ojo, que incluyen distrofia corneal, tracoma, oncocerciasis, uveitis, oftalmitis y endoftalmitis simpática; enfermedades inflamatorias crónicas de las encías, que incluyen gingivitis y periodontitis; tuberculosis; lepra; enfermedades inflamatorias del riñón, que incluyen complicaciones urémicas, glomerulonefritis y nefrosis; enfermedades inflamatorias de la piel, que incluyen esclerodermatitis, psoriasis y eczema; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, que incluyen enfermedades desmielinizantes crónicas del sistema nervioso, esclerosis múltiple, neurodegeneración relacionada con el SIDA y enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y encefalitis viral o autoinmune, enfermedades autoinmunes, que incluyen diabetes mellitus de Tipo I y Tipo II; complicaciones diabéticas, que incluyen cataratas diabéticas, glaucoma, retinopatía, nefropatía (tales como microaluminuria y nefropatía diabética progresiva), polineuropatía, mononeuropatías, neuropatía autonómica, gangrena de los pies, enfermedad arterial coronaria aterosclerótica, enfermedad arterial periférica, coma hiperosmolarhiperglucémico no cetóxico, úlceras de los pies, problemas de articulaciones y complicaciones de la piel o de la membrana mucosa (tales como infección, una mácula pretibial, una infección por cándida y necrobiosis lipoídica diabética); vasculitis de los inmunocomplejos y lupus sistémico eritematoso (SLE); enfermedades inflamatorias del corazón, tales como cardiomiopatía, enfermedad isquémica del corazón, hipercolesterolemia y ateroesclerosis; así como otras enfermedades distintas que pueden tener componentes inflamatorios significativos, que incluyen preeclampsia, fallo hepático crónico, traumatismo craneal y de la médula espinal y cáncer.
Los compuestos de la descripción, por ejemplo, compuestos de la invención también se pueden usar para el tratamiento o prevención del dolor asociado con una enfermedad inflamatoria que implica una inflamación sistémica del cuerpo, tal como un choque por bacterias gram positivas o gram negativas, choque hemorrágico o anafiláctico, choque inducido por quimioterapia del cáncer en repuesta a citoquinas proinflamatorias (por ejemplo choque asociado con citoquinas proinflamatorias) y choque inducido por un agente quimioterapéutico que se administra como un tratamiento para el cáncer.
Un caso de esta descripción se refiere a un método para antagonizar selectivamente mGluR1 en una célula que lo necesita, que comprende poner en contacto dicha célula con al menos un compuesto de fórmula I, por ejemplo un compuesto de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
La expresión "antagonistas del receptor de glutamato metabotrópico (por ejemplo, mGluR1)" se refiere a un compuesto que se une al receptor de glutamato metabotrópico (por ejemplo, mGluR1) pero no induce una respuesta consecuentemente bloquea la acción agonista, es decir, inhibe una función de mGluR (por ejemplo, mGluR1). Por consiguiente, las respuestas y procesos mediados por mGluR (por ejemplo, mGluR1) se pueden inhibir con un antagonista de mGluR (por ejemplo, mGluR1). Preferiblemente, un antagonista antagoniza selectivamente a los mGluR de grupo l. Más preferiblemente, un antagonista de la presente invención es un antagonista selectivo de mGluR1. Un antagonista selectivo de mGluR1 es uno que antagonice a mGluR1, pero antagoniza otros mGluR sólo débilmente o no los antagoniza para nada o al menos antagoniza a otros mGluR con una CI50 de al menos 10 o incluso 100 ó
1.000 veces mayor que la CI50 a la que antagoniza mGluR1. Los antagonistas más preferidos son aquellos que pueden antagonizar selectivamente a mGluR1 a bajas concentraciones, por ejemplo, aquellos que provocan un nivel de antagonismo del 50% o más a una concentración de 100 mM o menos.
Otro aspecto de esta descripción se refiere a un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección asociada con mGluR1 en un mamífero (por ejemplo, ser humano) que necesita el mismo que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de formula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo a dicho mamífero.
Una dosificación preferida es aproximadamente de 0,001 a 500 mg/kg de peso corporal/día del compuesto de fórmula III. Una dosificación preferida especialmente es aproximadamente de 0,001 a 25 mg/kg de peso corporal/día del compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de esta descripción, por ejemplo los compuestos de la invención, también pueden ser útiles en combinación (administrados juntos o secuencialmente) con uno o más agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de los trastornos o afecciones anteriores. Estos agentes terapéuticos adicionales pueden ser unos agentes de manejo del dolor, que incluyen analgésicos no opioides tales como ácido acetilsalicílico, trisalicilato de colina magnesio, acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal y naproxeno; y analgésicos opiodes tales como morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanil, oxicodona y oximorfona. Otros de estos agentes terapéuticos pueden ser agentes antiinflamatorios no esteroideos, un agente antimigrañas, un inhibidor de Cox-II, un antimético, un bloqueante βadrenérgico, un anticonvulsivo, un antidepresivo, un bloqueante del canal de Ca2+, un agente anticanceroso, un agente para el tratamiento o prevención de UI, un agente para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, un agente para el tratamiento o prevención de IBD, un agente para el tratamiento o prevención de IBS, un agente para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y el parkinsonismo, un agente para el tratamiento de la ansiedad, un agente para el tratamiento de la epilepsia, un agente para el tratamiento del ictus, un agente para el tratamiento de la psicosis, un agente para el tratamiento de la corea de Huntington, un agente para el tratamiento de ELA, un agente para el tratamiento de los vómitos, un agente para el tratamiento de la disquinesia o un agente para el tratamiento de la depresión y mezclas de los mismos.
Si se formula como una dosis fija, estos productos de combinación emplean los compuestos de esta descripción, por ejemplo compuestos de la invención dentro del intervalo de dosificación descritos en el presente documento y los otros tratamientos o agentes farmacéuticamente activos dentro de su intervalo de dosificación. También se pueden administrar compuestos de fórmula I secuencialmente con agentes terapéuticos conocidos cuando una formulación de combinación es inadecuada. La descripción y la invención no están limitadas en la secuencia de administración; los compuestos de fórmula I se pueden administrar antes o después de la administración del agente terapéutico conocido. Estas técnicas están dentro de la experiencia de
los expertos en la materia así como de los médicos adjuntos.
Por consiguiente, en un caso, esta descripción incluye combinaciones que comprenden una cantidad de al menos un compuesto de fórmula I, por ejemplo un compuesto de la invención o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad de uno o más agentes terapéuticos enumerados anteriormente donde las cantidades de los compuestos/tratamientos resulta en el efecto terapéutico deseado.
Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta descripción, por ejemplo los compuestos de la invención, se pueden confirmar mediante varios ensayos farmacológicos. La actividad antagonista selectiva de los compuestos presentes hacia el receptor de glutamato metabotrópico 1 (mGluR1) se pueden evaluar por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante el uso de los métodos como se describe en los ejemplos.
Las acciones de los compuestos de fórmula I para el tratamiento o prevención del dolor pueden evaluarse mediante distintos modelos animales, por ejemplo, por los siguientes ensayos:
Ensayo de formalina: se sujetó con cuidado a ratones y se les inyectaron 30 μl de solución de formalina (1,5% en solución salina) por vía subcutánea en la superficie plantar de la pata trasera derecha del ratón, usando una microjeringa con una aguja de calibre 27. Después de la inyección de formalina, el ratón se devuelve inmediatamente a la cámara de observación Plexiglass (30 x 20 x 20 cm) y se observa la respuesta nociceptiva del animal a la inyección de formalina durante un periodo de 60 min. La duración de la acción de lamerse y el retroceso de la pata inyectada se registran y se cuantifica cada 5 minutos durante el periodo observación total. El registro de la fase temprana (primera fase) empieza inmediatamente y dura 5 min. La fase tardía (segunda fase) empieza aproximadamente 10-15 min después de la inyección de formalina.
La ligadura de los nervios espinales L5 y L6 del nervio ciático (modelo de dolor neuropático): La neuropatía periférica se produce mediante la ligadura de los nervios espinales L5 y L6 del nervio ciático derecho, de acuerdo con el método previamente descrito por Kim y Chung (1992) excepto por cambios pequeños. En resumen, se anestesian ratas con hidrato cloral (400 mg/kg i.p.), se colocan en posición bocabajo y los músculos paraespinales derechos se separan de las apófisis espinosas a los niveles L4-S2. La apófisis transversal L5 se elimina con cuidado con una pinza gubia pequeña para identificar los nervios espinales L4-L5. Los nervios espinales derechos L5 y L6 se aíslan y se ligan estrechamente con hilo de seda 7/0. Una hemostasis completa se confirma en la herida suturada.
Lesión por constricción crónica (CCI) del nervio ciático (modelo de dolor neuropático): Se realiza cirugía de acuerdo con el método descrito por Bennett & Xie (1987). Se anestesian ratas con hidrato cloral (400 mg/kg i.p.) y el nervio ciático común se expone a nivel de la mitad del muslo. Próximamente, a aproximadamente 1 cm de la trifurcación del nervio, cuatro ligaduras holgadas (seda 4/0) separadas 1 mm se atan alrededor del nervio. La ligadura retrasa, pero no detiene, la circulación a través de la vasculatura epineural superficial. El mismo procedimiento se realiza excepto para la colocación de ligaduras (cirugía simulada) en un segundo grupo de animales.
Carragenina (modelo de dolor inflamatorio): Se inyecta la pata trasera derecha de cada animal a nivel subplantar con 0,1 ml de carragenina (aguja de 25 G). Los preensayos se determinan antes de la administración de carragenina o fármaco. En el protocolo POSTRATAMIENTO, se ensayan las ratas 3 horas antes del tratamiento con carragenina para establecer la presencia de hiperalgesia y después a tiempos diferentes después de la administración de fármaco. En el protocolo PRETRATAMIENTO, una hora después de la administración de fármaco, se tratan ratas con carragenina y se ensayan empezando a partir de 3 horas más tarde.
Modelo artrítico inducido por adyuvante de Freund (modelo de dolor inflamatorio): Los animales recibieron una inyección subplantar única de 100 ml de una dosis de 500 mg de Mycobacterium tuberculosis muertos por calor y secados (H37 Ra, Difco Laboratories, Detroit, MI, Estados Unidos) en una mezcla de aceite de parafina y un agente emulsionante, monooleato de manida (adyuvante de Freund completo). Se inyectan a animales de control 0,1 ml de aceite mineral (adyuvante de Freund incompleto).
Medida de la alodinia táctil (ensayo de comportamiento): Los ensayos de comportamiento se realizan mediante con el observador ciego respecto al tratamiento durante el ciclo de luz para evitar fluctuación rítmica circadiana. La sensibilidad táctil se evalúa usando una serie de filamentos von Frey Semmes-Weinstein (Stoelting, IL) calibrados, variando la fuerza de doblado de 0,25 a 15
g. Se colocan ratas en una caja de plástico transparente dotada de un suelo de maya metálica y se habitúan a este ambiente antes del inicio del experimento. Los filamentos de von Frey se aplican perpendicularmente a la superficie media plantar de la pata trasera isolateral y la alodinia mecánica se determina aumentando y disminuyendo secuencialmente la fuerza del estímulo (paradigma de "arriba a abajo"("up-down") de la presentación de filamentos). Se analizan datos con un ensayo no paramétrico de Dixon (Chaplan et al. 1994). La acción de lamerse o la sacudida enérgica de la pata después de la estimulación se considera respuestas de tipo doloroso.
Hiperalgesia térmica (ensayo de comportamiento): La hiperalgesia térmica a calor radiante se evalúa midiendo la latencia de retirada como un índice de nocicepción térmica (Hargreaves et al., 1998). El ensayo plantar (Basile, Comerio, Italia) se escoge debido a su sensibilidad a la hiperalgesia. En resumen, el ensayo consiste en una fuente de infrarrojos que se puede mover situada debajo de un plano de cristal en el que la rata se sitúa. Tres cajas de metacrilato individuales permiten realizar ensayos en tres ratas simultáneamente. La fuente infrarroja se localiza directamente debajo de la superficie plantar de la pata trasera y la latencia de retirada de pata (PWL) se define como el tiempo que tarda la rata en retirar su pata trasera de la fuente de calor. Se toman tres veces las PWL para ambas patas traseras de cada rata y el valor medio de cada pata representó el umbral de dolor térmico de la rata. La fuente de calor radiante se ajusta para dar como resultado latencias basales de 10-12 s. El límite del instrumento se fija a los 21 s para prevenir el daño tisular.
Carga de peso (ensayo de comportamiento): un ensayador de incapacidad se emplea para la determinación de la distribución de peso de las patas traseras. Se colocan las ratas en una cámara plexiglass angulada colocada de modo que cada pata trasera se apoya en una plataforma de fuerza. El ensayo de carga de peso representa una medida directa de la condición patológica de las ratas artríticas sin aplicar ningún estrés o estímulo, por tanto este ensayo mide un comportamiento de dolor espontáneo de los animales.
Mientras que es posible para el principio activo administrarse sólo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica. Las composiciones de la presente invención comprenden al menos un principio activo, como se define anteriormente, junto con uno o más vehículos, adyuvantes o transportadores aceptables de los mismos y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Cada transportador, adyuvante o vehículo debe ser aceptable en el sentido de que sea compatible con los otros ingredientes de la composición y no dañino para el mamífero que necesita el tratamiento.
Por consiguiente, esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula I o un éster, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un vehículo, adyuvante o transportador farmacéuticamente aceptable.
Para la preparación de composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la descripción, por ejemplo los compuestos de esta invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables inertes pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, comprimidos oblongos y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden estar comprendidos aproximadamente del 5 a aproximadamente el 95 por ciento de principio activo. Se conocen en la técnica vehículos sólidos adecuados, por ejemplo, carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar o lactosa. Se pueden usar comprimidos, polvos, comprimidos oblongos y cápsulas como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de producción para distintas composiciones se pueden encontrar en A. Gennaro (ed.), Remington´s Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania.
Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se puede mencionar soluciones de agua o aguapropilenglicol para la inyección parenteral o adición de edulcorantes y/u opacificantes para soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones de forma líquida pueden incluir soluciones para la administración intranasal.
Las preparaciones de aerosol adecuadas para la inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvos, que pueden estar en combinación con un transportador farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo nitrógeno.
También se incluyen preparaciones de forma sólida que se pretende que se conviertan, justo antes del uso, en preparaciones de forma líquida para la administración oral o parenteral. Estas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la descripción, por ejemplo compuestos de la invención, pueden suministrarse también por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico de tipo matriz o reservorio como es habitual en la técnica para este fin.
Los compuestos de esta descripción, por ejemplo compuestos de la invención, se pueden suministrar también por vía subcutánea.
Preferiblemente el compuesto se administra por vía oral.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica es una forma de dosificación unitaria. En esta forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias seleccionadas por tamaño adecuadas que contienen las cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para alcanzar el fin deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación se puede variar o ajustar de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, más preferible de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, de acuerdo con la aplicación particular.
La dosificación real empleada puede variarse dependiendo de las necesidades del paciente y la gravedad de la afección a tratar. La determinación del régimen de dosificación adecuado para una situación particular está dentro de la experiencia en la técnica. Por conveniencia, la dosificación diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día si se requiere.
La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o los ésteres, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se regulará de acuerdo con el criterio del médico adjunto que considera tales factores como la edad, condición y tamaño del paciente así como la gravedad de los síntomas a tratar. Un régimen de dosificación diario recomendado típico para la administración oral puede variar de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 500 mg/día, preferiblemente de 1 mg/día a 200 mg/día, de dos a cuatro dosis divididas.
Otro aspecto de esta invención es un kit que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invención o un éster, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención más es un kit que comprende una cantidad
5 de al menos un compuesto de la invención o un éster, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad de al menos un agente terapéutico adicional enumerado anteriormente, en el que las cantidades de los dos o más ingredientes dan como resultado el efecto terapéutico deseado.
La invención descrita en el presente documento se ejemplifica mediante
10 las siguientes preparaciones y ejemplos que no debe interpretarse que limitan el alcance de la descripción. Las estructuras análogas y vías mecánicas alternativas serán evidentes para aquellos expertos en la técnica. EJEMPLOS En general, los compuestos de esta descripción, incluyendo los
15 compuestos de la invención, pueden prepararse a partir de materiales de partida conocidos o de fácil preparación, siguiendo los métodos conocidos por los expertos en la materia y los que se ilustran a continuación. Se contemplan todos los estereoisómeros y formas tautoméricas de los compuestos.
Procedimientos Experimentales Método A: (ref: H. Zipse y L.-H, Wang, Liebigs Ann. 1996,1501-1509). Una mezcla de cianoacetamida (8,4 g, 0,1 mol) y dimetilacetamida
dimetilacetal (14,6 ml, 0,1 mol) se calentó a reflujo en etanol seco (150 ml) durante 2,5 h en una atmósfera de nitrógeno. Los cristales de color blanco resultantes de 2-ciano-3-(dimetilamino)-2-butenamida (10,0 g, 0,068 mol) se filtraron, se lavaron con etanol y se secaron al vacío. A esto, se le añadió N,Ndimetil-formamida dimetilacetal (8,1 g, 0,068 mol) y la mezcla se calentó a reflujo en tolueno seco (100 ml) durante 1 h antes de evaporar el disolvente a presión reducida. El residuo se calentó en forma pura a 150ºC durante 30 min, se enfrió, se lavó dos veces con acetona y se secó al vacío para dar el
5 compuesto 2. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,22 (d, 1H), 5,86 (d, 1H), 3,13 (s, 6H); Espectro de Masas (M+1): m/z calc. para C8H10N3O+ = 164,1, encontrado m/z = 164,2.
Como alternativa, el intermedio 2-ciano-3-(dimetilamino)-2-butenamida (2,5 g, 0,0163 mol) (intermedio de la etapa anterior) y dimetilacetamida 10 dimetilacetal (2,2 ml, 0,0163 mol) se calentó a reflujo en tolueno seco (25 ml) durante 2,5 h en una atmósfera de nitrógeno antes de evaporar el disolvente a presión reducida. Después, el residuo se calentó en forma pura a 150ºC durante 30 minutos, se enfrió, se lavó dos veces con acetona y se secó al vacío para dar el compuesto 119, 1H RMN (DMSO-d6) δ 11,12 (s a, 1H), 5,74 (s, 1H),
15 3,10 (s, 6H), 2,14 (s, 3H). Método B: (ref.: M. Yu. Yakovlev, O. B. Romanova, S. I. Grizik, A. V. Kadushkin y V. G. Granik, Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurmal, 1997, 31(11), 44-47). Al compuesto 2 (9,34 g, 0,057 mol) se le añadió oxicloruro de fósforo (95
20 ml, 1,02 mol) y a la mezcla se le añadió gota a gota trietilamina (4 ml, 0,029 mol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante un periodo de 3 h, se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con hielo-agua. Después, la mezcla se basificó usando una solución de hidróxido sódico al 40% y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua hasta que se hizo neutro y se secó en un
25 horno de vacío para dar el compuesto 3 de cloropiridina, 1H RMN (CDCl3): δ 7,95 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 3,20 (s, 6H). Los siguientes compuestos 120 y 128 también podrían prepararse de manera análoga a partir de 119 y 127, respectivamente.
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 120
- C9H10ClN3 195,6 196,0
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 128
- C8H8CIN3 181,6 182,1
Método C: (ref.: M. Yu. Yakovlev, O. B. Romanova, S. I. Grizik, A. V. Kadushkin y V. G. Granik, Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurmal, 1997, 31(11), 44-47).
5 Se agitó una solución de compuesto 3 (6,02 g, 0,033 mol), tioglicolato de metilo (7,05 g, 0,066 mol) y carbonato potásico (6,88 g, 0,050 mol) en DMF (50 ml) durante un periodo de 5 h a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (200 ml) y el precipitado resultante se filtró y se secó en un horno de vacío para dar el éster 4. 1H RMN (CDCl3): δ 7,97 (d, 1H), 6,28
10 (d, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,18 (s, 6H). Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga:
- Cmp.
- Estructura Fórmula m/z calc. (M+1)+ m/z Encontrado (M+1)+
- 34
- C11H14N3O2S + 252,1 252,1
- 121
- 1H RMN (CDCl3)δ 6,13 (s, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,14 (s, 6H), 2,29 (s, 3H).
Método D:
15 Una solución del compuesto 4 (8,33 g, 0,033 mol) y metóxido sódico (3,77 g, 0,070 mol) en metanol se calentó a reflujo durante 3 h en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua y el producto se aisló por extracción con diclorometano (150 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó a
20 presión reducida para dar el producto deseado 5. 1H RMN (CDCl3): δ 8,41 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,70 (s a, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,81 (s, 6H). Espectro de Masas (M+1): m/z calc. para C11H14N3O2S+ = 252,1, Encontrado m/z = 252,1. Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga:
- Cmp.
- Estructura Fórmula m/z calc. (M+1)+ m/z Encontrado (M+1)+
- 35
- C11H14N3O2S + 252,1 252,1
- 122
- 1H RMN (CDCl3) δ 6,67 (s a, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,79 (s, 6H), 2,55 (s, 3H)
5 Método E: (ref.: N. P. Solov'eva, A. V. Kadushkin y V. G. Granik, Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurmal, 1993, 27(3), 40-43). Al éster bicíclico 5 (7,24 g, 0,029 mol) se le añadió N,N-dimetilformamida dimetilacetal (7,7 ml, 0,058 mol) y la mezcla calentó a reflujo en tolueno durante
10 un periodo de 5-24 h en una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el producto de amidina 6 por RMN de protones y espectro de masas. 1H RMN (CDCl3): δ 8,24 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,54 (d, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,92 (s, 6H).
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga: 15
- Cmp.
- Estructura Fórmula m/z calc. (M+1)+ m/z Encontrado (M+1)+
- 36
- C14H19N4O2S + 307,1 307,1
- 123
- C15H21N4O2S + 321,1 321,1
- Cmp.
- Estructura Fórmula m/z calc. (M+1)+ m/z Encontrado (M+1)+
- 133A
- C16H24N5O2 + 318,2 318,2
- 133B
- C22H27N5O3 409,5 410,2
Método F: (ref: N. P. Solov'eva, A. V. Kadushkin y V. G. Granik, Khimiko-FarmatsevticheskiiZhurmal, 1993, 27(3), 40-43). Se calentaron la amidina 6 (0,22 g, 0,7 mmol) y 3,4-(metilenodioxi)anilina
5 (0,20 g, 1,4 mmol) en ácido acético en tolueno al 10%, o en ácido acético al 100%, a 80-100ºC durante un periodo de 30 minutos a 24h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió hielo-agua. La mezcla se hizo básica con bicarbonato sódico saturado o con soluciones de hidróxido de amonio concentradas y el sólido resultante se filtró. El sólido se disolvió en
10 diclorometano, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. La trituración del residuo con éter dietílico, acetato de etilo o hexano/acetato de etilo proporcionó el compuesto deseado 7A. 1H RMN (CDCl3): δ 8,40 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 6,91 (d, 2H), 6,82 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,04 (s, 2H), 3,11 (s, 6H). Espectro de masas (M+1)+: m/z calc. para
15 C18H15N4O3S+ = 367,1, Encontrado m/z = 367,2. Como alternativa, la mezcla básica acuosa se extrajo con diclorometano, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por medio de TLC preparativa o por cromatografía en columna sobre gel de sílice con diclorometano/acetato de etilo para el
20 compuesto deseado. Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga.
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 7A
- C18 H14N4O3S 366,4 367,2
- 7B
- C17H13ClN4OS 356,8 357,1
- 7C
- C18H16N4OS 336,4 337,1
- 7D
- C17H14N4OS 322,4 323,1
- 7E
- C11H10N4OS 246,3
- 7F
- C17H13ClN4OS 356,8 357,1
- 7G
- C17H13FN4OS 340,4 341,1
- 7H
- C17H13BrN4OS 401,3 403,1
- 7I
- C18H15ClN4OS 370,9 371,2
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 7J
- C19H23N5O3S 401,5 402,1
- 7K
- C18H13N5OS 347,4 348,1
- 7L
- C17H13CIN4OS 356,8 357,2
- 7M
- C17H13IN4OS 448,3 449,1
- 7N
- C17H12ClIN4OS 482,7 483,1
- 7O
- C16H13N5OS 323,4 324,1
- 7P
- C15H18N4OS 302,4 303,1
- 7Q
- C17H20N4OS 328,4 329,1
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 7R
- C18H15ClN4OS 370,9 371,1
- 7S
- C18H14CI2N4OS 405,3 405,1
- 7T
- C18H15CIN4O2S 386,9 387,2
- 7U
- C16H13N5OS 323,4 324,1
- 7V
- C19H17CIN4O3S 416,9 417,1
- 7W
- C16H18N4OS 314,4 315,1
- 7X
- C18H22N4OS 342,5 343,1
- 7Y
- C18H13F3N4O2S 406,4 407,1
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 7Z
- C18H14F2N4O2S 388,4 389,1
- 7AA
- C18H16N4O2S 352,4 353,1
- 7AB
- C14H14N4OS 286,4 287,2
- 7AC
- C19H16N4O3S 380,4 381,2
- 7AD
- C19H18N4O3S 382,4 383,2
- 7AE
- C19H18N4O2S 366,4 367,1
- 7AF
- C20H20N4O4S 412,5 413,1
- 7AG
- C20H20N4O2S 380,5 381,1
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 7AH
- C19H18N4OS 350,4 351,1
- 7AI
- C21H20N4OS 376,5 377,1
- 7AJ
- C19H19N5OS 365,5 366,1
- 7AK
- C17H14N4O2S 338,4 339,1
- 7AL
- C19H17N5O2S 379,4 380,1
- 7AM
- C19H15N5OS 361,4 362,1
- 7AN
- C18H14N6OS 362,4 363,1
- 7AO
- C17H13N7OS 363,4 363,1 (M+)
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 7AP
- C18H15FN4O2S 370,4 371,1
- 7AQ
- C20H20N4O2S 380,5 381,1
- 7AR
- C19H15N5O3S 393,4 394,1
- 7AS
- C18H13N5OS2 379,5 380,1
- 7AT
- C19H15N5OS2 393,5 394,1
- 7AU
- C17H14N4O3S2 386,4 387,1
- 7AV
- C17H14N4O2S 338,4 339,2
- 7AW
- C18H14N6OS 362,4 363,1
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 7AX
- C19H18N4O3S 382,4 383,1
- 7AY
- C18H16N4O2S 352,4 353,2
- 7AZ
- C18H15N5O2S 365,4 366,2
- 7BA
- C20H20N4OS 364,5 365,2
- 7BB
- C21H22N4OS 378,5 379,2
- 7BC
-
imagen1 C19H15N5OS 361,4 362,2
- 7BD
-
imagen1 C19H13F3N6OS 430,4 431,2
- 7BE
-
imagen1 C19H15N5O2S 377,4 378,2
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 7BF
- C18H16N4OS 336,4 337,1
- 7BG
-
imagen1 C18H16N4O2S 352,4 353,1
- 7BH
-
imagen1 C14H12N4OS 284,3 285,1
- 7BI
-
imagen1 C20H18N4OS 362,4 363,1
- 7BJ
-
imagen1 C19H18N4OS 350,4 351,1
- 7BK
-
imagen1 C20H20N4OS 364,5 365,1
- 7BL
-
imagen1 C20H16N4OS 360,4 361,1
- 7BM
-
imagen1 C19H14N4OS2 378,5 379,2
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 7BN
-
imagen1 C17N12OS2 380,4 381,2
- 7BO
-
imagen1 C19H15N5O3S 393,4 394,2
- 7BP
-
imagen1 C19H15N5O2S2 409,5 410,2
- 7BQ
-
imagen1 C18H13N5OS2 379,5 380,2
- 7BR
-
imagen1 C17H12N6O2S 364,4 365,1
- 7BS
-
imagen1 C18H13N5O2S 363,4 364,2
- 7BT
-
imagen1 C19H15N5O2S 377,4 378,2
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 7BU
- C19H15N5O2S 377,4 378,2
- 7BV
-
imagen1 C19H16N6OS 376,4 377,2
- 7BW
-
imagen1 C17H15N5O2S 353,4 354,2
- 7BX
-
imagen1 C18H14Br2N4O2S 510,2 511,1
- 7BY
-
imagen1 C19H14N4O2S 362,4 363,1
- 7BZ
-
imagen1 C17H11N5OS2 365,4 366,1
- 7CA
-
imagen1 C17H13FN4O2S 356,4 357,2
- 7CB
-
imagen1 C17H12N4O3S 352,4 353,2
- 7CC
-
imagen1 C18H16N4OS 336,4 337,1
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 7CD
- C16H12N4O2S 324,4 325,2
- 7CE
-
imagen1 C19H18N4O2S 366,4 367,1
- 7CF
-
imagen1 C18H17N5OS 351,4 352,2
- 7CG
-
imagen1 C18H16N4O2S 364,4 365,1
- 7CH
- C20H18N4O3S 394,4 395,1
- 7CI
- C19H17N5O2S 379,4 380,1
- 7CJ
-
imagen1 C19H18N4O2S 366,4 367,1
- 7CK
-
imagen1 C19H18N4OS 350,4 351,1
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 7CL
-
imagen1 C19H17FN4O2S 384,4 385,1
- 7CM
- C18H15ClN4OS 370,9 371,1
- 7CN
-
imagen1 C20H18N4O2S 378,4 379,1
- 7CO
-
imagen1 C19H15N5OS2 393,5 394,1
- 7CP
-
imagen1 C20H20N4OS 364,5 365,1
- 7CQ
-
imagen1 C18H16N4OS2 368,5 369,1
- 7CR
-
imagen1 C18H13N5OS2 379,5 380,1
- 7CS
-
imagen1 C18H14N6O2S 378,4 379,1
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 7CT
-
imagen1 C17H13FN4O2S 356,4 357,1
- 7CU
-
imagen1 C18H16N4OS 336,4 337,1
- 7CV
- C19H18N4OS 350,4 351,1
- 7CW
-
imagen1 C18H16N4OS 336,4 337,1
- 7CX
- C17H15N5OS 337,4 338,1
- 7CY
-
imagen1 C18H15BrN4OS 415,3 417,1 415,1
- 7CZ
-
imagen1 C18H22N4OS 342,5 343,2
- 7DA
-
imagen1 C19H18N4OS2 382,5 383,2
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 7DB
-
imagen1 C18H16N4OS 336,4 337,1
- 7DC
-
imagen1 C18H15FN4OS 354,4 355,2
- 7DD
-
imagen1 C17H15N5OS 337,4 338,2
- 7DE
-
imagen1 C17H15N5OS 337,4 338,1
- 7DF
-
imagen1 C17H15N5OS 337,4 338,1
- 7DG
-
imagen1 C18H15ClN4OS 370,9 371,1
- 7DH
-
imagen1 C18H15FN4OS 354,4 355,1
- 7DI
-
imagen1 C19H18N4O2S 366,4 367,1
- 7DJ
-
imagen1 C19H18N4O2S 366,4 367,1
- 7DK
-
imagen1 C18H15FN4O2S 370,4 371,1
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 7DL
- C17H13BrN4OS 401,3 403,1
- 7DM
-
imagen1 C19H15F3N4OS 404,4 405,2
- 7DN
-
imagen1 C18H15BrN4OS 415,3 415,1 417,1
- 7DO
-
imagen1 C18H13F3N4OS 390,4 391,2
- 7DP
-
imagen1 C19H15N5OS 361,4 462,1
- 7DQ
-
imagen1 C18H15BrN4OS 415,3 417,1 415,1
- 7DR
-
imagen1 C18H15BrN4OS 415,3 417,1 415,1
- 7DS
-
imagen1 C18H12BrF3N4OS 469,3 471,1
- 7DT
-
imagen1 C18H15BrN4O2S 431,3 433,1
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 7DU
-
imagen1 C17H12BrFN4OS 419,3 421,1 419,1
- 7DV
-
imagen1 C17H12BrFN4OS 419,3 421,1 419,1
- 7DW
-
imagen1 C18H15FN4OS 354,4 355,1
- 7DX
-
imagen1 C18H15FN4OS 354,4 355,1
- 7DY
-
imagen1 C18H15IN4OS 462,3 463,1
- 7DZ
-
imagen1 C18H15FN4OS 354,4 355,2
- 7EA
-
imagen1 C18H15IN4OS 462,3 463,3
- 7EB
-
imagen1 C18H15FN4O2S 370,4 371,2
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 7EC
-
imagen1 C18H15FN4O2S 370,4 371,2
- 37A
-
imagen1 C17H20N4OS 328,1 329,1
- 37B
- C18H13N5OS2 379,1 380,2
- 37C
-
imagen1 C19H16N4O3S 380,1 381,2
- 37D
- C17H14N4OS 322,1 323,1
- 37E
-
imagen1 C17H13CIN4OS 356,1 357,2
- 37F
-
imagen1 C18H16N4O2S 352,1 353,2
- 37G
-
imagen1 C18H15FN4O2S 370,4 371,2
- 37H
-
imagen1 C17H14N4O2S 338,4 339,2
- 40
-
imagen1 C15H10N4O2S 310,1 311,0
- 134A
-
imagen1 C19H19N5O 333,4 334,1
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 134B
-
imagen1 C19H19N5O2 349,4 350,1
- 134C
-
imagen1 C19H19N5OS 365,5 366,1
- 134D
-
imagen1 C19H17F2N5O2 385,4 386,1
- 134E
-
imagen1 C19H16N6OS 376,4 377,1
- 134F
- C18H16ClN5O 353,8 354,1
- 134G
-
imagen1 C18H23N5O 325,4 326,1
- 134H
-
imagen1 C26H25N5O2 439,5 440,1
- 134I
- C25H23N5O2 425,5 426,1
Método G:
(Ref.: (a) A. D. Dunn, R. Norrie, J. Heterociclic Chem. 1987, 24, 85; (b) J. A. VanAllan, J. Amer. Chem. Soc. 1947, 69,2914).
5 A 5,00 g (36,1 mmol) de 2-cloro-3-piridina carbonitrilo (8) en 75 ml de DMF se les añadieron 6,04 g de tiol 9 (36,1 mmol) seguido de la adición de 1,95 g de metóxido sódico (36,1 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora y posteriormente se vertió en H2O (300 ml). La suspensión resultante se filtró y los sólidos de color amarillo
10 se recristalizaron del etanol absoluto para producir 5,30 g de 10A en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,44 (s, 1H), 8,66 (dd, 1H), 8,49 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,38 (s a, 2H), 7,30 (dd, 2H), 7,06 (t, 1H). MS m/z calc. para C14H12N3OS+ = 270,1; Encontrado m/z = 270,1.
15 Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga.
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 10B
-
imagen1 C16H16N4OS 312,4 313,1
- 10C
-
imagen1 C14H11N3O2 253,3 254,1
- 10D
-
imagen1 C20H22N4OS 366,5 367,2
Método H: Al compuesto 10A (5,00 g, 18,5 mmol) se le añadió ortoformiato de
20 trimetilo (116 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo y se agitó durante una noche. Después, la reacción se enfrió y los disolventes se retiraron al vacío. El producto sólido en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetona al 5%/diclorometano para dar 2,52 g del triciclo 11 en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (CDCl3) δ 8,82 (dd, 1H), 8,59 (dd, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,62-7,50 (m, 4H), 7,47 (d, 2H). MS m/z calc. para C15H10N3OS+ = 280,1; Encontrado m/z = 280,1.
5 Método I:
A una solución agitada de compuesto 11 (1,42 g, 5,07 mmol) en diclorometano (34 ml) se le añadió MCPBA (70%) (1,88 g, 7,61 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC y se permitió que se calentara a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se lavó con NaHCO3 (ac.
10 sat.) (50 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y los disolventes se retiraron al vacío. El sólido en bruto de color blanquecino se purificó mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con metanol al 10%/diclorometano para proporcionar 902 mg de 12A puro en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,71 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,26 (d,
15 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,61-7,50 (m, 4H). MS m/z calc. para C14H12N3O2S+ = 296,1; Encontrado m/z = 296,1. Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga.
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 12B
- C17H13ClN4O2S 372,8 373,1
- 53
-
imagen1 C17H13ClN4O2S 372,8 373,1
- 56
-
imagen1 C18H16N4O2S 352,4 ?????
20 Método J: Al compuesto 12 (902 mg, 3,04 mmol) se le añadió POCl3 (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 4h. Después, los disolventes se retiraron al vacío, el residuo se recogió en diclorometano (50 ml) y se lavó con NaOH al 20% (50 ml). La capa orgánica se separó, se secó
sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetona al 5%/diclorometano para proporcionar un producto sólido de color blanco que contenía una mezcla de las piridinas cloradas 2 y 4 (13,14). 1H RMN (CDCl3) (13) δ 8,51 (d, 1H), 8,29
5 (s, 1H), 7,62-7,51 (m, 4H), 7,48-7,43 (m, 2H). MS m/z calc. para C15H9ClN3OS+ = 314,0; Encontrado m/z = 314,1, 1H RMN (CDCl3) (14) δ 8,67 (s a, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,64-7,50 (m, 4H), 7,50-7,43 (m, 2H). MS m/z calc. para C15H9ClN3OS+ = 314,0; Encontrado m/z = 314,1. Los siguientes análogos pueden prepararse de manera similar:
10
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 54
-
imagen1 C17H12Cl2N4OS 391,3 391,1
- 57
-
imagen1 C18H15ClN4OS 370,9 371,2
- 78
-
imagen1 C16H16ClN3O2S 349,8 350,1
Método K: Se combinaron el compuesto 6 (0,150 g, 0,49 mmol) y etanolamina
(0,120 g, 1,96 mmol) en ácido acético al 10% en tolueno o ácido acético al
15 100% (~0,20 M) y se irradiaron en un horno microondas de 300 W de potencia a 160ºC durante 10 minutos. La mezcla se concentró al vacío, se diluyó con hielo-agua y se basificó con NH4OH concentrado (ac.). El sólido resultante se recogió por filtración. Después, el sólido se disolvió en diclorometano, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se trituró con Et2O. El
20 sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con Et2O y se secó para proporcionar el compuesto 15A en forma de un sólido. 1H RMN (CDCl3): δ 8,37 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 6,74 (d, 1H), 4,23 (t, 2H), 4,00 (c, 2H), 3,09 (s, 6H), 2,29 (t, 1H). MS m/z calc. para C13H15N4O2S4+ = 291,1; Encontrado m/z = 291,1. Como alternativa, se extrajo la mezcla básica acuosa con diclorometano,
se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por TLC preparativa o cromatografía en columna sobre gel de sílice con diclorometano/acetato de etilo (1:1) o metanol/diclorometano (1:10) proporcionó el compuesto deseado.
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga:
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 15B
- C15H16N4OS 300,4 301,2
- 15C
-
imagen1 C18H22N4OS 342,5 343,1
- 15D
-
imagen1 C14H16N4O2S 304,4 305,0
- 15E
-
imagen1 C16H18N4O2S 330,4 331,2
- 15F
-
imagen1 C16H18N4O2S 330,4 331,1
- 15G
-
imagen1 C16H19N5OS 329,4 330,1
- 15H
-
imagen1 C16H14N4O2S 326,4 327,1
- 15I
-
imagen1 C16H14N4OS2 342,4 343,1
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 15J
- C15H16N4OS 300,4 301,1
- 15K
-
imagen1 C14H14N4OS 286,4 287,0
- 15L
-
imagen1 C14H16N4OS 288,4 289,0
- 15M
-
imagen1 C21H28N4OS 384,5 385,2
- 15N
-
imagen1 C17H21N5O2S 359,5 360,1
- 15O
- C18H23N5OS 357,5 358,1
- 15P
-
imagen1 C15H18N4OS 302,4 303,2
- 15Q
- C19H24N4OS 356,5 357,1
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 15R
-
imagen1 C14H11N5OS2 329,4 330,1
- 15S
-
imagen1 C15H13N5O2S 327,4 328,1
- 15T
-
imagen1 C17H20N4O2S 344,4 345,1
- 15U
- C17H21N5OS 343,4 344,1
- 15V
-
imagen1 C16H14N4OS2 342,4 343,1
- 15W
-
imagen1 C14H12N6OS 312,3 313,2
- 15X
-
imagen1 C13H10N6OS2 330,4 331,2
- 15Y
-
imagen1 C20H18N4OS 362,4 363,1
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 15Z
- C18H22N4OS 342,5 343,1
- 15AA
-
imagen1 C15H12N4OS2 328,4 329,2
- 15AB
-
imagen1 C15H12N4OS2 328,4 329,1
- 15 AC
-
imagen1 C17H18N6OS 354,4 355,2
- 15AD
-
imagen1 C16H15N5O2S 341,4 342,2
- 15AE
-
imagen1 C15H13N5O2S 327,4 328,2
- 15AF
-
imagen1 C14H9F3N6OS2 398,4 399,1
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 15AG
-
imagen1 C19H14N4OS2 378,5 379,1
- 15AH
-
imagen1 C19H22N4O3S 386,5 387,2
Método L: El compuesto 3 (1,0 g, 5,5 mmol), glicolato de metilo (2,47 g, 0,028 mol) e hidruro sódico (1,10 g, 0,028 mol en aceite mineral al 60%) en etilenglicol
5 dimetil éter (20 ml) se calentaron a 60ºC durante 4 h en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió hielo-agua, se extrajo con diclorometano, se secó usando sulfato sódico, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el éster 16 deseado,1H RMN (CDCl3): δ 7,71 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,20 (s, 6H). MS m/z calc.
10 para C11H14N3O3+ = 236,1; Encontrado m/z = 236,1. Método M:
Se calentó a reflujo una solución de 16 (1,00 g, 0,004 mol) y metóxido sódico (2,30 g, 0,043 mol) en metanol durante 3 h en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre
15 agua y diclorometano (150 ml). La capa de diclorometano se secó usando sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida para el éster bicíclico 17 deseado, 1H RMN (CDCl3): δ 8,17 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 5,21 (s a, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,94 (s, 6H). Método E: (Alternativo)
20 Al compuesto 17 (0,04 g, 0,20 mmol) se le añadió N,N-dimetilformamida dimetil acetal (0,20 g, 1,7 mmol) y la mezcla se calentó en tolueno (10 ml) a reflujo durante un periodo de 11/2 h en una atmósfera de nitrógeno. Después, el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el producto 18 que se usó sin purificación. MS m/z calc. para C14H19N4O3+ = 291,1; Encontrado m/z =
291,1.
Método F: (Alternativo 1)
El compuesto 18 (0,049 g, 0,2 mmol) y 4-cloroanilina (0,033 g, 2,6 mmol) se calentaron en ácido acético (3 ml) a 80ºC durante un periodo de 5h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió hielo-agua y la mezcla se basificó usando una solución de hidróxido de amonio concentrado. Después, la mezcla la mezcla se extrajo con diclorometano, se secó usando sulfato sódico, se filtró y se evaporó a presión reducida. La purificación usando TLC preparativa sobre gel de sílice usando diclorometano/acetato de etilo (9:1) condujo al producto 19,1H RMN (CDCl3): δ 8,17 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 6,49 (d, 1H), 3,37 (s, 6H). MS m/z calc. para C17H14ClN4O2+ = 341,1; Encontrado m/z = 341,1. Método N:
Ref.: (a) S. Yano, T. Ohno, K. Ogawa, Heterocicles 1993, 36, 145, (b) M. Mittelbach, G. Kastner, H. Junek, Arch. Pharm. 1985,318,481.
Se hicieron reaccionar (1-etoxietilideno)malononitrilo (20) (40,0 g, 294 mmol) y N,N-dimetilformamida dimetil acetal (63,0 ml, 470 mmol) de acuerdo con los procedimientos de Mittelbach e Yano para dar 23,5 g de 21 en forma de un sólido de color amarillo-naranja. 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,12 (s a, 1H), 7,77 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 3,95 (s, 3H). Método B: (alternativo)
Al compuesto 21 (23,5 g, 157 mmol) se le añadió POCl3 (300 ml) y Et3N (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 h y los disolventes se retiraron al vacío. El sólido de color pardo resultante se inactivó gota a gota con agua y se basificó con NaOH ac. al 40%. La suspensión acuosa se extrajo con tres porciones de 100 ml de diclorometano, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para proporcionar 23,9 g del compuesto 22 en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (CDCl3) δ 8,42 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,03 (s, 3H). Método O:
A una solución del compuesto 22 (10,0 g, 59,2 mmoI) en 200 ml de DMF se le añadió tioglicolato de metilo (7,15 ml, 65,0 mmol) y metóxido sódico (3,60 g, 65,0 mmol). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h y se vertió sobre 500 ml de agua. El sólido se retiró por filtración y se recristalizó en etanol para dar 10,0 g del compuesto 23 en forma de un
sólido de color amarillo. 1H RMN (CDCl3) δ 8,37 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 4,02 (s,
2H), 3,97 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
Método E: (alternativo 2) (ref.: N. P. Solov'eva, A. V. Kadushkin y V. G. Granik,
Khimiko-FarmatsevticheskiiZhurmal, 1993, 27(3), 40-43).
5 Una solución del compuesto 23 (10,0 g, 42,0 mmol) y N,Ndimetilformamida dimetil acetal (25,0 ml, 187 mmol) en etanol abs. (36 ml) se dejó en agitación a reflujo durante 3 h. El disolvente se retiró al vacío y el sólido resultante se recristalizó en etanol para dar 7,50 g del compuesto 24 en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (CDCl3) δ 8,46 (d, 1H), 7,55 (s, 1H),
10 6,65 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,10 (d a, 6H).
15 A una mezcla del compuesto 24 (3,00 g, 10,2 mmol) en ácido acético glacial (11 ml) se le añadió ciclohexilamina (2,40 ml, 20,5 mmol). La reacción se dejó en agitación a 80ºC durante una noche. Después, la mezcla de reacción se vertió sobre agua (100 ml), se basificó con NH4OH conc. y se extrajo con porciones de 3-25 ml de diclorometano. La capa orgánica se
20 separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. Después, el sólido en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetona al 10%/diclorometano para dar 2,07 g del compuesto 25A en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCl3) δ 8,62 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,90 (tt, 1H), 4,16 (s, 3H), 2,06 (d, 2H), 1,96 (d, 2H), 1,81 (d, 1H), 1,69-1,47 (m, 5H),
25 1,34-1,21 (m, 1H). C16H18N3O2S+ = 316,1; Encontrado m/z = 316,1. Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga:
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 25A
-
imagen1 C16H17N3O2S 315,4 316,1
- 25B
-
imagen1 C17H13N3O3S 399,4 340,1
- 25C
-
imagen1 C17H13N3O2S 323,4 324,1
- 25D
-
imagen1 C17H10N4O2S2 366,4 367,1
Método P:
5 (ref.: C. L. Cywin, Z. Chen, J. Emeigh, R. W. Fleck, M. Hao, E. Hickey, W. Liu,
D. R. Marshall, T. Morwick, P. Nemoto, R. J. Sorcek, S. Sun, J. Wu, Sol. Int. PCT WO 03/103661 (2003)). Al compuesto 25A (2,07 g, 6,55 mmol) se le añadió HBr al 33% en ácido acético (26,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 100ºC en un tubo cerrado
10 herméticamente durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con agua. El sólido de color blanco resultante se secó al vacío durante una noche para dar 1,90 g de 26A en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CD3OD) δ 8,70 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,80 (tt, 1H), 2,08-1,75 (m, 7H), 1,62-1,49 (m, 2H), 1,43-1,30 (m, 1H). MS m/z calc. para C15H16N3O2S+ =
15 302,1; Encontrado m/z = 302,1. Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga:
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 26A
-
imagen1 C15H15N3O2S 301,4 302,1
- 26C
-
imagen1 C16H11N3O2S 309,3 310,0
- 111
-
imagen1 C16H11N3O2S 309,3 310,0
Método Q:
A una solución del compuesto 26A (1,90 g, 6,30 mmol) en 1,4-dioxano (17 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (1,91 ml, 10,9 mmol) y Nfeniltrifluorometano sulfonimida (3,79 g, 10,6 mmol). La reacción se dejó en
10 agitación a temperatura ambiente durante una noche y se diluyó con acetato de etilo (50 ml). Después, la mezcla se lavó con 50 ml de agua, 50 ml de NH4Cl acuoso saturado y 50 ml de NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El sólido de color blanquecino en bruto resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
15 eluyendo con acetona al 5%/diclorometano para producir 1,20 g del compuesto 27A en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCl3) δ 8,84 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,89 (tt, 1H), 2,09 (d, 2H), 1,98 (d, 2H), 1,82 (d, 1H), 1,71-1,68 (m, 2H), 1,62-1,47 (m, 2H), 1,34-1,21 (m, 1H). MS m/z calc. para C16H15F3N3O4S2+ = 434,1; Encontrado m/z = 434,1.
20 Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga:
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 27A
- C16H14F3N3O4S2 433,4 434,1
- 27B
- C17H10F3N3O5S2 457,4 457,9
- 27C
-
imagen1 C17H10F3N3O4S2 441,4 441,8
- 112A
-
imagen1 C18H12F3N3O4S2 455,4 456,0
- 112B
-
imagen1 C17H10F3N3O4S2 441,4 441,9
Método R:
A una solución del compuesto 27A (100 mg, 0,231 mmol) en 3 ml de THF se le añadió pirrolidina (95 51, 1,15 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a 60ºC durante 1 h. Después de que se completara (como indicó
10 el análisis TLC), la reacción la reacción se diluyó con 20 ml de acetato de etilo y se lavó con cuatro porciones de 25 ml de agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El sólido de color blanco en bruto resultante se aplicó a una capa de preparación de gel de sílice de 2000 micrómetros que se desarrolló dos veces en acetona al 10%/diclorometano. La banda se eluyó con acetona al 50%/diclorometano para producir 26 mg del producto 28A en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCl3) δ 8,26 (d,
5 1H), 8,19 (s, 1H), 6,58 (d, 1H), 4,89 (tt, 1H), 3,73 (t, 4H), 2,13-1,99 (m, 6H), 1,95 (d, 2H), 1,81 (d, 1H), 1,73-1,46 (m, 4H), 1,33-1,19 (m, 1H). MS m/z calc. para C19H23N4OS+ m/z = 355,2; Encontrado m/z = 355,1.
De manera análoga, a una solución del compuesto 27C (300 mg, 0,680 mmol) en 9 ml de THF se le añadió etanolamina (90 μI, 1,36 mmol). La mezcla 10 de reacción se dejó en agitación a reflujo durante 3 h. Después de que se completara (como indicó el análisis TLC) los disolventes se retiraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 10%/diclorometano para producir 180 mg del producto 28AV en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCl3) δ 8,11 (s a, 1H), 8,10 (s,
15 1H), 7,95 (t a, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 6,39 (d, 1H), 3,95 (t, 2H), 3,52 (c, 2H), 2,39 (s, 3H). MS m/z calc. para C18H16N4O2S+ m/z = 353,1; Encontrado m/z = 353,2.
Los siguientes compuestos adicionales se prepararon de manera análoga: 20
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 28A
-
imagen1 C19H22N4OS 354,5 355,1
- 28B
-
imagen1 C21H19ClN4OS 410,9 411,1
- 28C
-
imagen1 C21H26N4OS 382,5 383,1
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 28D
-
imagen1 C21H20N4OS 376,5 377,1
- 28E
- C22H22N4O2S 406,5 407,1
- 28F
- C22H19F3N4O2S 460,5 461,3
- 28G
-
imagen1 C22H16N4O2S 400,5 401,1
- 28H
-
imagen1 C21H20N4OS 376,5 377,1
- 28I
- C17H14N4O2S 338,4 339,1
- 28J
-
imagen1 C19H24N4OS 356,5 356,1
- 28 K
-
imagen1 C21H28N4OS 384,5 385,1
- 28L
-
imagen1 C20H24N4OS 368,5 369,1
- 28M
-
imagen1 C19H22N4O2S 370,5 371,1
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 28N
-
imagen1 C19H22N4O2S 370,5 371,1
- 28O
- C19H22N4O2S 370,5 371,1
- 28P
-
imagen1 C17H20N4OS 328,4 329,1
- 28Q
-
imagen1 C18H22N4OS 342,5 343,1
- 28R
-
imagen1 C19H24N4OS 356,5 357,1
- 28S
- C18H20N4OS 340,4 341,1
- 28T
-
imagen1 C20H24N4OS 368,5 369,1
- 28U
-
imagen1 C19H23N6OS 369,5 370,1
- 28V
-
imagen1 C18H20N4OS 340,4 341,1
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 28W
- C19H22N4OS 354,5 355,1
- 28X
- C16H18N4OS 314,4 315,2
- 28Y
-
imagen1 C18H22N4OS 342,5 353,1
- 28Z
- C19H14N4OS 346,4 347,1
- 28AA
- C18H13N5OS 347,4 348,1
- 28AB
-
imagen1 C20H16N4OS 360,4 361,1
- 28AC
-
imagen1 C20H18N4OS 362,4 363,1
- 28AD
-
imagen1 C20H16N4OS 360,4 361,1
- 28AE
-
imagen1 C17H15N5OS 337,4 338,1
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 28AF
-
imagen1 C20H24N4O2S 384,5 385,1
- 28AG
-
imagen1 C17H20N4O2S 344,4 345,1
- 28AH
-
imagen1 C18H22N4OS 342,5 343,1
- 28AI
-
imagen1 C17H14N4OS 322,4 323,1
- 28AJ
-
imagen1 C19H22N4OS 354,5 355,1
- 28AK
- C19H18N4OS 350,4 351,1
- 28AL
-
imagen1 C19H16N4O2S 364,4 365,2
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 28AM
-
imagen1 C19H16N4O2S 364,4 365,2
- 28AN
-
imagen1 C19H24N4OS 356,5 357,1
- 28AO
-
imagen1 C20H20N4O2S 380,5 381,1
- 28AP
-
imagen1 C19H16N4OS 348,4 349,1
- 28AQ
-
imagen1 C20H20N4O2S 380,5 381,1
- 28AR
-
imagen1 C19H18N4O2S 366,4 367,1
- 28AS
-
imagen1 C19H18N4OS 350,4 351,2
- 28AT
-
imagen1 C20H20N4OS 364,5 365,2
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 28AU
-
imagen1 C18H13F3N4OS 390,4 391,2
- 28AV
-
imagen1 C18H16N4O2S 352,4 353,2
- 28AW
-
imagen1 C18H13F3N4O2S 406,4 407,2
- 28AX
-
imagen1 C20H18N4O2S 378,4 379,2
- 28AY
-
imagen1 C20H18N4OS 362,4 363,2
- 28AZ
- C19H18N4O2S 366,4 367,1
- 28BA
-
imagen1 C20H21N5OS 379,5 380,1
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 28BB
-
imagen1 C19H18N4O2S 366,4 367,2
- 28BC
-
imagen1 C19H18N4O2S 366,4 367,2
Método R (alternativo):
A una solución de compuesto 112A (50 mg, 0,11 mmol) en 1,4 ml de
5 THF se le añadió dimetil amina 2 M en THF (0,55 ml, 1,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo 11/2 h. Después de que se completara la reacción (como indicó el análisis TLC), la mezcla de reacción se concentró al vacío. El aceite de color amarillo resultante se purificó por TLC preparativa de gel de sílice con acetona al 11%/cloruro de metileno para proporcionar 36 mg
10 del compuesto 113A en forma de una espuma de color blanco. 1H RMN (CDCl3): δ 8,37 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,72 (d, 1H), 3,14 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,30 (s, 3H). MS m/z calc. para C19H19N4OS+ = 351,1; Encontrado m/z = 351,1. Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga:
15
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 113A
-
imagen1 C19H18N4OS 350,4 351,1
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 113B
-
imagen1 C18H16N4OS 336,4 337,1
- 113C
-
imagen1 C19H16N4OS 348,4 349,1
- 113D
-
imagen1 C19H18N4OS 350,4 351,1
- 113E
-
imagen1 C17H14N4OS 322,4 323,1
- 113F
-
imagen1 C18H16N4OS 336,4 337,1
- 113G
-
imagen1 C18H16N4OS 336,4 337,1
- 113H
-
imagen1 C19H18N4OS 350,4 351,1
- 113I
- C20H20N4OS 364,5 365,1
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 113J
-
imagen1 C20H18N4OS 362,4 363,1
- 113K
-
imagen1 C20H16N4OS 360,4 361,1
- 113L
- C19H15F3N4OS 404,4 405,2
- 113M
-
imagen1 C21H22N4OS 378,5 379,2
- 113N
-
imagen1 C19H18N4O2S 366,4 367,2
Método S: A una suspensión de 0,063 g (0,2 mmol) del compuesto 25A en 4 ml de
5 tolueno se le añadieron 0,2 ml (0,4 mmol) de bromuro de isopropilmagnesio a temperatura ambiente. Después de que se agitara durante 2 h, se interrumpió con 30 ml de agua y se extrajo con dos porciones de 30 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 15 ml de salmuera y se concentraron. El residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con metanol
10 al 5% en diclorometano para dar 0,019 g del compuesto 29A. MS m/z calc. para C19H22N3OS+m/z = 328,1; Encontrado m/z = 328,1.
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga:
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 29B
-
imagen1 C20H23N3OS 353,5 354,1
- 29C
-
imagen1 C17H19N3OS 313,4 314,2
- 29D
-
imagen1 C16H17N3OS 299,4 300,1
Método T:
5 A una solución de 0,04 g (0,6 mmol) de pirrol en 3 ml de THF se le añadieron 0,38 ml (0,6 mmol) de n-BuLi a 0ºC. Después de que se agitara durante 15 min, se añadieron 0,063 g del compuesto 25A (0,2 mmol) en forma de un sólido. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y a reflujo durante 18 h y, después, se enfrió a temperatura ambiente. Se interrumpió con
10 0,2 ml de agua y se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con metanol al 4% en diclorometano que contenía NH4OH al 0,2% para dar 0,038 g del compuesto 30A. MS m/z calc. para C19H19N4OS+ m/z = 351,1; Encontrado m/z = 351,1. Los siguientes compuestos prepararon de manera análoga:
15
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 30B
- C18H17N5OS 351,4 352,1
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 30C
-
imagen1 C19H20N4O2S 368,5 369,2
Método U: A una solución de 5,21 g (37,2 mmol) de diisopropilamina en 10 ml de
5 THF se le añadieron 23,1 ml (37 mmol) de n-BuLi en hexanos a 0ºC. Después de 30 min, se diluyó con 30 ml de THF y se enfrió a -78ºC. A esta solución se le añadió una solución de 5,00 g (33,8 mmol) de 3,5-dicloropiridina en 60 ml de THF. Después de 1h, se añadió gota a gota una solución de 3,14 ml (50,7 mmol) de N,N-dimetil formiato en 15 ml de THF durante 30 min. La reacción se
10 agitó a -78ºC durante 2 h y se vertió en 400 ml de bicarbonato sódico. La mezcla se agitó vigorosamente y se repartió con 600-700 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con dos porciones de 100 ml de bicarbonato sódico, 100 ml de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. Se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se sometió a
15 cromatografía sobre SiO2 eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexanos para dar 4,81 g (81%) del producto 31. 1H RMN (CDCl3) δ 0,42 (s, 1H), 8,61 (s,2H). Método V: Se calentó a reflujo una mezcla de 4,71 g (26,8 mmol) del aldehído 31,
20 20 ml de ácido fórmico, 2,42 g (34,8 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina y 2-3 gotas de ácido sulfúrico conc. durante 4 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el ácido fórmico se evaporó al vacío. El residuo se repartió entre 80 ml de éter y 40 ml de agua. La capa orgánica se lavó con dos porciones de 50 ml de bicarbonato sódico saturado y 40 ml de salmuera. Se secó sobre sulfato
25 sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró para dar 4,48 g (96%) del compuesto 32. 1H RMN (CDCl3) δ 8,70 (s, 2H). Método W: Un tubo cerrado herméticamente que contenía 6-8 ml de dimetilamina y 4,18 g (24,2 mmol) del compuesto 32 se calentó de -78ºC a la temperatura
ambiente durante 1 h y, después, se calentó a 50ºC durante 1 h. adicional. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se repartió entre 20 ml de agua y 50 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 10 ml de agua, 20 ml de salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Se filtró y el filtrado se concentró para
5 dar 4,37 g (98%) del compuesto 33. MS calc. para C8H9ClN3 =182,1; Encontrado =182,1. Método X:
A una solución de 0,13 g (0,40 mmol) del compuesto 7Q en 5 ml de acetonitrilo se le añadieron 0,10 g (0,8 mmol) de N-clorosuccinimida (NCS). La
10 mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 18 h y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía eluyendo con metanol en cloruro de metileno del 1 al 3% más hidróxido de amonio al 1% para dar 0,11 g del compuesto 41. MS calc. para C17H20ClN4OS = 363,1; Encontrado m/z = 363,1. El compuesto 42 se preparó de manera análoga. MS calc. para
15 C16H18ClN4OS = 349,1; Encontrado m/z = 349,2.
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 41
-
imagen1 C17H19ClN4OS 362,9 363,1
- 42
-
imagen1 C16H17ClN4OS 348,8 349,2
Método Y: A una solución de 0,16 g (0,5 mmol) del compuesto 7Q en 4 ml de THF
20 se le añadieron 0,086 g (0,3 mmol) de 1,3-dibromohidantoina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se inactivó con 20 ml de bicarbonato sódico saturado. Se extrajo con dos porciones de 30 ml de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 10 ml de salmuera y, después, se concentraron. El residuo se purificó por TLC
25 preparativa eluyendo con metanol al 3% en cloruro de metileno para dar 0,060 g de compuesto 43 y 0,022 g del compuesto 44. Compuesto 43. MS calc. para
C16H2OBrN4OS = 409,1; Encontrado m/z = 409,2, Compuesto 44. MS calc.
para C16H18BrN4OS = 395,1; Encontrado m/z = 395,2.
Método Z:
A una solución agitada de 0,10 g (0,25 mmol) del compuesto 43 en 4 ml
5 de éter se le añadieron 0,25 ml (0,4 mmol) de n-BuLi a -78ºC. Después de 1 h, se introdujo una solución de 0,1 ml de DMF en 1 ml de éter. La mezcla se agitó durante 3 h y se inactivó con 30 ml de agua. Se extrajo con dos porciones de 30 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 20 ml de salmuera y se concentraron. El residuo se purificó por TLC
10 preparativa eluyendo con metanol al 7% en cloruro de metileno para dar 0,03 g del compuesto 45. MS calc. para C18H21N4O2S = 357,1; Encontrado m/z = 357,2. Método AA: Una mezcla de 0,285 g (0,7 mmol) del compuesto 43, 0,082 g (0,7
15 mmol) de cianuro de cinc y 0,025 g (0,021 mmol) de Pd(PPh3)4 en 5 ml de DMF se calentó a 120ºC usando irradiación de microondas (PersonalChemistry) durante 5 min y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía eluyendo con metanol del 1 al 4% en cloruro de metileno más hidróxido de amonio al 1% para dar 0,225 g del compuesto 46. MS calc. para C18H20N5OS = 354,1;
20 Encontrado m/z = 354,2. El compuesto 55 podría prepararse de manera análoga, a partir del compuesto 54:
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 46
-
imagen1 C18H19N5OS 353,4 354,2
- 55
- C18H12ClN5OS 381,8 382,1
25 Método AB: Se calentó una mezcla de 0,04 g (0,1 mmol) del compuesto 43, 0,02 g (0,135 mmol) de 3-ácido cianofenilborónico, 0,015 g (cat.) de Pd (PPh3)4 en 4
ml de tolueno-metanol (1:1) y 0,2 ml de carbonato sódico 2 N en un tubo cerrado herméticamente a 120ºC durante 5 min. usando irradiación de microondas (PersonalChemistry). Se diluyó con 25 ml de metanol y se filtró. El filtrado se concentró; el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con metanol al 5% en cloruro de metileno para dar 0,036 g del compuesto 47A. MS calc. para C24H24N5OS = 430,2; Encontrado m/z = 430,2. El compuesto 47B se preparó de manera análoga.
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 47A
- C24H23N5OS 429,5 430,2
- 47B
-
imagen1 C23H24FN4OS 422,5 423,2
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga a partir de los compuestos 57 ó 83.
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 86A
-
imagen1 C24H26N4OS 418,6 419,2
- 86B
-
imagen1 C24H20N4OS 412,5 413,1
- 86C
- C25H19N5OS 437,5 4381
- 86D
- C25H22N4OS 426,5 427,1
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 86E
- C23H19N5OS 413,5 414,1
Método AC: A una solución de 0,042 g (0,12 mmol) del compuesto 46 en 4 ml de acetonitrilo se le añadió una solución de 0,023 g (0,13 mmol) de N
5 bromosuccinimida (NBS). La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 h y se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con metanol al 4% en cloruro de metileno para dar 0,03 g del compuesto 48. MS calc. para C17H18N5OS = 340,1; Encontrado m/z = 340,1.
El compuesto 52 se preparó a partir de compuesto 51 de manera 10 análoga. MS calc. para C16H18N5O3S = 360,1; Encontrado m/z = 360,1.
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 48
-
imagen1 C17H17N5OS 339,4 340,1
- 52
- C16H17N4O3S 422,5 423,2
Método AD: Una solución de 0,036 g (0,1 mmol) del compuesto 46 en 1,5 ml de
15 ácido sulfúrico concentrado se agitó a 60ºC durante 18 h y se vertió en 40 ml de agua. Se basificó con bicarbonato sódico y se extrajo con dos porciones de 40 ml de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 20 ml de salmuera y se concentraron. El residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con metanol al 7% en cloruro de metileno para dar 0,021
20 g del compuesto 49. MS calc. para C18H22N5O2S = 372,2; Encontrado m/z = 372,2.
Método AE:
Una solución de 0,039 g (0,11 mmol) del compuesto 46 y 0,5 ml (1 mmol) de etilamina (solución de THF 2,0 M) en 2 ml de acetonitrilo en un tubo cerrado herméticamente se calentó a 80ºC durante 18 h y a 120ºC durante 16 h y se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con metanol al 4% en cloruro de metileno para dar 0,030 g del compuesto 50. MS calc. para C18H20N5OS = 354,1; Encontrado m/z = 354,2. Método AF:
A una solución de 0,066 g (0,2 mmol) del compuesto 7Q en 2 ml de ácido sulfúrico concentrado se le añadieron 0,2 ml de ácido nítrico concentrado a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se vertió en 20 ml de hielo-agua. Se basificó con carbonato sódico y se extrajo con dos porciones de 30 ml de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 20 ml de salmuera y se concentraron. El residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con metanol al 4% en cloruro de metileno para dar 0,021 g del compuesto 51. MS calc. para C17H20N5O3S = 374,1; Encontrado m/z = 374,1. Método AG:
Una mezcla de 0,075 g (0,2 mmol) del compuesto 57 y 0,11 g (2 mmol) de metóxido sódico en 3 ml de metanol, en un tubo cerrado herméticamente, se calentó a 80ºC durante 50 h y se enfrió a temperatura ambiente. Se inactivó con 30 ml de metanol al 95% y se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con metanol al 4% en cloruro de metileno para dar 0,05 g del compuesto 58. MS calc. para C19H19N4O2S = 367,1; Encontrado m/z = 367,1. Método AH:
Una mezcla de 0,022 g (0,06 mmol) del compuesto 57 y 0,02 g (0,2 mmol) de 1 -metilpiperazina en 3 ml de etanol, en un tubo cerrado herméticamente, se calentó a 120ºC durante 90 h y se enfrió a temperatura ambiente. Se concentró; el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con metanol al 10% en cloruro de metileno más hidróxido de amonio al 1% para dar 0,027 g del compuesto 59A. MS calc. para C23H27N6OS = 435,2; Encontrado m/z = 435,1.
Los compuestos 59B y 59C pueden prepararse de manera análoga. El compuesto 79 puede prepararse de manera análoga partiendo de la
cloropiridina 78.
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 59A
- C23H26N6OS 434,6 435,1
- 59B
- C22H24N6OS 420,5 421,1
- 59C
- C22H23N5O2S 421,5 422,1
- 79A
-
imagen1 C18H22N4O2S 358,5 359,1
5 Método AI:
Una mezcla de 0,092 g (0,3 mmol) del compuesto C18, 0,04 g (0,2 mmol) de 1-aminopiperidina y 0,1 ml de ácido acético en 5 ml de tolueno se calentó a reflujo durante 2 h y se enfrió a temperatura ambiente. Se concentró; el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con metanol al 5% en
10 cloruro de metileno más hidróxido de amonio al 1% para dar 0,083 g del compuesto 60A. MS calc. para C16H20N5OS = 330,1; Encontrado m/z = 330,1. Los siguientes compuestos pueden prepararse de manera análoga a partir de los materiales de partida apropiados:
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 60A
-
imagen1 C16H19N5OS 329,4 330,1
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 60B
-
imagen1 C17H15N5OS 337,4 338,1
- 60C
-
imagen1 C18H17N5OS 351,4 352,1
- 60D
-
imagen1 C17H21N5OS 343,4 344,2
- 60E
-
imagen1 C18H21N5OS 355,5 356,1
- 60F
-
imagen1 C18H23N5OS 357,5 358,1
- 60G
-
imagen1 C17H21N5OS 343,4 344,1
- 60H
-
imagen1 C11H11N5OS 261,3 262,1
- 60I
-
imagen1 C15H17N5OS 315,4 316,1
- 60J
-
imagen1 C23H19N5OS 413,5 414,1
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 60L
-
imagen1 C16H19N5OS 329,4 330,1
El siguiente compuesto puede prepararse a partir del compuesto 23, de manera análoga.
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 60K
-
imagen1 C15H17N4O2S 337,4 338,1
Método AJ: Una mezcla de 0,037 g (0,1 mmol) del compuesto 28U, 0,1 ml de formaldehído al 37% y 0,05 g (0,23 mmol) de triacetoxiborohidruro sódico en
10 2,5 ml de cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se purificó por cromatografía eluyendo con metanol del 1 al 7% en cloruro de metileno más hidróxido de amonio al 1% para dar 0,039 g del compuesto 61A. MS calc. para C20H26N5OS = 384,2; Encontrado m/z = 384,1. El compuesto 61B podría prepararse de manera análoga:
15
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 61A
-
imagen1 C20H25N5OS 383,5 384,1
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 61B
-
imagen1 C23H29N5O2S 423,6 424,1
Método AK: Una mezcla de 0,037 g (0,1 mmol) del compuesto 28U, 0,02 g (0,2 mmol) de anhídrido acético y 0,05 g (0,5 mmol) de trietilamina en 2 ml de
5 cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente durante 70 h. Se purificó por cromatografía eluyendo con metanol del 1 al 7% en cloruro de metileno más hidróxido de amonio al 1% para dar 0,037 g del compuesto 62. MS calc. para C21H26N5O2S = 412,2; Encontrado m/z = 412,2. Método AL:
10 Una mezcla de 0,037 g (0,1 mmol) del compuesto 28U, 0,028 g (0,2 mmol) de cloruro de metanosulfonilo y 0,05 g (0,5 mmol) de trietilamina en 2 ml de cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente durante 70 h. Se purificó por cromatografía eluyendo con metanol del 1 al 6% en cloruro de metileno más hidróxido de amonio al 1% para dar 0,036 g del compuesto 63.
15 MS calc. para C20H26N5O3S2 = 448,2; Encontrado m/z = 448,2. Método AM:
Una mezcla de 0,037 g (0,1 mmol) del compuesto 28U, 0,027 g (0,2 mmol) de cloruro de N,N-dietilaminocarbonilo y 0,05 g (0,5 mmol) de trietilamina en 2 ml de cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente
20 durante 70 h. Se purificó por cromatografía eluyendo con metanol del 1 al 6% en cloruro de metileno más hidróxido de amonio al 1% para dar 0,036 g del compuesto 64. MS calc. para C24H33N6O2S = 469,2; Encontrado m/z = 469,3. Método AN:
A una solución de 5 (0,2 g, 0,796 mmol) en etanol (2 ml) se le añadió hidrazina hidrato (0,5 ml, exceso) y la mezcla se calentó a 100ºC en un tubo cerrado herméticamente durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la hidrazida precipitada se aisló por filtración. El
5 producto se lavó varias veces con pentano para dar un intermedio de hidrazida. 1H RMN (CDCl3): δ 8,45 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,8 (s, 1H), 4,03 (s, 1H), 2,87 (s, 6H). MS calc. para C10H14N5OS+ m/z = 252,09, Encontrado m/z = 252,1. La hidrazida (0,1 g, 0,398 mmol) se disolvió en ácido acético glacial (10 ml) y
10 se calentó a 100ºC durante 48 h. El disolvente se retiró al vacío y el producto se aisló por cromatografía en columna usando 0-5% de metanol en diclorometano como eluyente para proporcionar el compuesto 65A. 1H RMN (CDCl3): δ 8,83 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 3,18 (s, 6H), 2,64 (s, 3H), 2,30 (s, 3H). MS calc. para C14H16N5O2S+ = 318,1, Encontrado m/z =318,1.
15 Los siguientes compuestos podrían prepararse de manera análoga:
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 65A
-
imagen1 C14H15N5O2S 317,4 318,1
- 65B
-
imagen1 C14H9F6N5O2S 425,3 426,1
- 65C
-
imagen1 C18H19N5O2S 369,4 370,1
- 65D
- C20H23N5O2S 397,5 398,1
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 65E
-
imagen1 C17H15N5OS 337,4 338,1
Método AO:
La hidroxi piridina 26C (0,05 g, 0,16 mmol) se disolvió en DMF (2 ml) y
5 se trató con K2CO3 (0,05 g, 0,36 mmol) seguido de cloruro de propargilo (0,05 g, 0,67 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío. El producto se aisló por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-10% de metanol en
10 diclorometano para dar el compuesto 66A. 1H RMN (CDCl3): δ 8,68 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,11 (d, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,65 (s, 1H), 2,45 (s, 3H). MS calc. para C19H14N3O2S+ = 348,1, Encontrado m/z = 348,1. Los siguientes compuestos podrían prepararse de manera análoga:
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 66A
-
imagen1 C19H13N3O2S 347,4 348,1
- 66B
- C20H15N3O2S 361,4 362,1
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 66C
-
imagen1 C21H19N3O2S 377,5 378,2
- 66D
-
imagen1 C19H15N3O2S 349,4 350,2
- 66E
- C18H15N3O3S 353,4 354,1
Método AP:
A una solución de p-toluidina (2,5 g, 0,0233 mol) en tolueno (50 ml) se le
5 añadió trimetil aluminio (2 M en THF, 12 ml) a 0ºC y la reacción se agitó durante 10 minutos. Se introdujo el compuesto 67 (5 g, 0,0219 mol) en la solución anterior, y se calentó el contenido a 120ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó mediante la adición de agua (5 ml) y se extrajo varias veces con diclorometano y acetato de etilo. Los
10 extractos combinados se lavaron con sal de la Rochelle, se secaron y los disolventes se retiraron al vacío. El residuo 68A se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (CDCl3): δ 7,32 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,00 (s, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,30 (s, 3H). MS calc. para C14H14N3OS2+ = 304,06, Encontrado m/z =
15 304,1. Método AQ:
Se suspendió 68A sólido en ortoformiato de trietilo (50 ml) y se trató con
anhídrido acético (10 ml). El contenido se calentó a 100ºC durante 7 horas. El
disolvente se retiró al vacío y el producto se aisló por cromatografía en columna
usando 0-5% MeOH/diclorometano como eluyente para dar el compuesto 69A.
1H RMN (CDCl3): δ 8,52 (s, 1H), 7,40 (m, 4H), 2,87 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). MS
calc. para C15H12N3OS2+ = 314,04, Encontrado m/z = 314,2.
Método AR:
10 Se disolvió el compuesto 69A (2,5 g, 7,98 mmol) en ácido acético glacial (50 ml) y se trató con 10 ml de peróxido de hidrógeno al 30%. La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y la sulfona precipitada 70A se lavó varias veces con agua y éter. 1H RMN (CDCl3): δ 8,70 (s, 1H), 7,42 (m, 4H), 3,66 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). MS
15 calc. para C15H12N3O3S2+ = 346,03, Encontrado m/z = 346,1. Método AS:
Se calentó una solución del compuesto 70A (0,05 g, 0,1449 mmol) y clorhidrato de guanidina (0,02 g, 0,2 mmol) en DMF a 100ºC durante 16 h. El 20 disolvente se retiró al vacío y el producto se aisló por HPLC de fase inversa usando CH3CN/H2O como eluyente para dar el compuesto 71A. 1H RMN (CDCl3): δ 8,43 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 6,9 (s, 1H), 6,76
(s, 1H), 2,33 (s, 3H). MS calc. para C15H13N5OS+ = 325,09, Encontrado m/z =
325,1.
Método T Alternativo:
5 Al compuesto 25A (0,60 g, 0,0019 mol) se le añadió acetato de amonio (5 g) y el contenido se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 150ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (50 ml). El sólido precipitado se recogió por filtración y se secó al vacío. El sólido en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
10 sílice usando metanol al 5% en diclorometano como eluyente para proporcionar el compuesto 72A. 1H RMN (CD3OD) 58,56 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 6,64(d, 1H), 3,31-3,29 (m,3H), 1,99-1,36 (m, 10H). MS m/z calc. para C15H16N4OS+ = 301,4; Encontrado m/z = 301,2. Los siguientes compuestos podrían prepararse de manera análoga:
15
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 72A
-
imagen1 C15H15N4OS 300,4 301,2
- 72B
-
imagen1 C18H20N4OS 340,4 341,2
- 72C
-
imagen1 C16H12N4O2S 324,4 325,2
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 72D
-
imagen1 C24H24N4OS 416,5 417,1
- 72E
-
imagen1 C22H22N4OS 390,5 391,1
- 72F
- C23H24N4OS 404,5 405,1
- 72G
-
imagen1 C18H18N4OS 338,4 339,1
- 72H
-
imagen1 C16H12N4OS 308,4 309,0
- 72I
-
imagen1 C19H16N4OS 348,4 349,1
Método AT:
Se trató el compuesto 72A (0,010 g, 0,033 mmol) en dicloroetano (1 ml) con trietilamina (0,025 ml, 0,018 mmol) y cloruro de propionilo (0,040 ml, 0,46 mmol) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporó el disolvente al vacío y el residuo resultante se purificó por TLC
5 preparativa eluyendo con metanol al 5%/diclorometano al 94,5%/hidróxido de amonio 0,5% para dar el compuesto 73A. 1H RMN (CDCl3) δ 8,61 (d. 1H), 8,51 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 2,62-2,11 (c, 2H), 2,11-2,09 (d, 2H), 2,00-1,95 (d, 2H), 1,80-1,82 (d, 1H), 1,55-1,68 (m, 5H), 1,36-1,32 (t, 3H). MS m/z calc. para C18H20N4O2S+ = 357,4; Encontrado m/z = 357,1.
10 Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga:
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 73A
- C18H20N4O2S 356,4 357,1
- 73B
- C17H18N4O2S 342,4 343,2
- 73C
-
imagen1 C22H20N4O2S 404,5 405,1
- 73D
-
imagen1 C20H22N4O2S 382,5 383,1
- 73E
- C20H18N4O3S 394,4 395,1
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 73F
-
imagen1 C23H22N4O3S 434,5 435,1
- 73G
- C22H19ClN4O2S 438,9 439,1
Método AU:
Se trató el compuesto 26C (0,020 g, 0,045 mmol) en DMF (1 ml) con
5 cianuro de cinc (0,005 g, 0,043 mmol), dppf (0,005 g, 0,009 mmol), agua (5 μl) seguido de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,004 g, 0,0044 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó el contenido en un tubo cerrado herméticamente a 130ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se pasó a través de un lecho corto de celite y se evaporó todo el disolvente a presión
10 reducida. El residuo se disolvió de nuevo en diclorometano (10 ml) y se lavó con agua (10 ml). La capa orgánica se secó con sulfato sódico y se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por TLC preparativa eluyendo con diclorometano para dar compuesto 74A. 1H RMN (CDCl3) δ 8,94 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,38-7,26 (m, 4H), 2,47 (s, 3H). MS m/z calc. para
Se suspendió el compuesto 74A (0,025 g, 0,079 mmol) se suspendió en
metanol (10 ml) y se burbujeó HCl gas durante 5 minutos a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 20 minutos y, después, se calentó a reflujo durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió de nuevo en 5 diclorometano (20 ml) y se lavó con una solución de bicarbonato sódico (10 ml). La capa orgánica se secó con sulfato sódico y se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por TLC preparativa eluyendo con metanol al 2%/diclorometano al 97,5%/hidróxido de amoniaco al 0,5%, para dar el compuesto 75A. 1H RMN (CDCl3) δ 8,82 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,47 (d, 1H),
10 7,33-7,26 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).MS m/z calc. para C18H13N3O3S+ = 352,4; Encontrado m/z = 352,1. Método AW:
Al compuesto 74A (0,038 g, 0,11 mmol) se le añadió PPA (0,25 ml) y se
15 calentó a 130ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (30 ml). El precipitado de color blanco se recogió por filtración y se secó al vacío. El sólido se disolvió en 1 ml de DMSO al 60%/MeCN al 30%/ácido fórmico al 10% y se purificó por una columna alfa C-18 BHK variando, de agua al 95%/MeCN al 5%/ácido fórmico al
20 0,1% a agua al 5%/MeCN al 95%/ácido fórmico al 0,1% durante 12 minutos, con un caudal de 20 ml/min para dar los compuestos 76 y 77. Compuesto 76, 1H RMN (DMSO) δ 8,88-8,85 (m, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,65-7,62 (m, 1H), 7,477,37 (m, 4H), 2,48 (s, 3H). MS m/z calc. para C17H12N4O2S+ = 337,4; Encontrado m/z = 337,1. Compuesto 77 1H RMN (DMSO) δ 8,88-8,85 (m, 1H),
25 8,60 (d, 1H), 7,66-7,62 (m, 1H), 7,47-7,37 (m, 4H), 2,48 (s, 3H). MS m/z calc. para C17H11N3O3S+ = 338,4; Encontrado m/z = 338,1. Método AX:
Se calentó una mezcla de agitación del compuesto 78 (0,400 g, 1,21 mmol) en anhídrido acético (5,00 ml) de 130ºC a 135ºC durante 3 h. La reacción se controló desactivando la muestra con bicarbonato sódico saturado
5 y extrayendola con acetato de etilo. El acetato de etilo se analizó por tic (acetona al 5%/diclorometano). Después de que se completara la reacción, se añadió en porciones a una solución en agitación de bicarbonato sódico saturado enfriada con hielo (200 ml). La fase acuosa se repartió con diclorometano (150 ml). El extracto orgánico se lavó con bicarbonato sódico
10 saturado (100 ml) y salmuera (50 ml). El diclorometano se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó para dar un sólido (0,440 g). Este material se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (20 g) eluyendo con un gradiente de disolvente de acetona al 1%/diclorometano a acetona al 5%/diclorometano produciendo el análogo de acetoxi resultante en
15 forma de un sólido (0,174 g, 40%). Se trató una suspensión en agitación de acetato (0,100 g, 0,268 mmol) en MeOH (15 ml) a temperatura ambiente con NaOH 1 N (1 ml) para dar una solución. La solución continuó agitandose durante 20 min y se analizó por tic (acetona al 5%/ diclorometano). Se añadió gota a gota HCI 1 N (1 ml) para producir un precipitado. A esto le siguió la
20 adición de bicarbonato sódico saturado hasta que se basificó debilmente (pH 8). El material se recogió por filtración al vacío y se lavó con agua (1-2 ml). El producto de hidroxilo se secó al vacío para dar el compuesto 80 en forma de un sólido (0,075 g, 85%). MS m/z calc. para C16H18N3O3S+ = 332,1; Encontrado m/z = 332,1.
25 Método AY:
Se trató una solución del compuesto de metoxi 78 (0,101 g, 0,286 mmol) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente con la adición gota a gota de tribromuro de boro 1 M en diclorometano (1,15 ml, 1,15 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota metanol (1 ml). Después, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y, después, se calentó a reflujo durante 1 h. La reacción se enfrió y se concentró al vacío. El sólido se agitó con agua (3 ml) y se hizo básico con bicarbonato sódico saturado. El sólido se agitó y se recogió por filtración. Este material se lavó con agua y se secó al vacío para dar el producto de hidroxilo 81 en forma de polvo (0,082 g, 85%). MS m/z calc. para C15H15ClN3O2S+ = 336,0 (M+1)+; Encontrado m/z = 336,0.
mmol) y trietilamina (0,030 g, 0,298 mmol) en diclorometano (1,50 ml) se trató con la adición gota a gota de anhídrido tríflico (0,084 g, 0,298 mmol) a 15 temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4
h. La reacción se diluyó con diclorometano (5 ml) y se lavó con bicarbonato sódico saturado (3 ml). Se separaron las capas y se lavó el agua con diclorometano (5 ml). Los extractos combinados de diclorometano se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se evaporaron para producir un
20 semisólido (0,097 g). Este material se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (5 g), eluyendo con diclorometano al 100% para dar el triflato 82 en forma de un sólido (0,059 g, 84%). MS m/z calc. para C16H14CIF3N3O4S2+ = 468,0 (M+1)+; Encontrado m/z = 467,9. Método AZ:
Se añadió dimetilamina 2M/MeOH (0,555 ml, 1,11 mmol) a una mezcla en agitación del triflato 82 (0,400 g, 0,855 mmol) en metanol (6 ml), a
temperatura ambiente. Se continuó agitando la suspensión a temperatura
ambiente durante 3 h. Se evaporó el metanol al vacío, y el residuo sólido
resultante se repartió entre diclorometano (70 ml) y bicarbonato sódico
saturado (15 ml). La fase orgánica se lavó con agua (15 ml) y salmuera (15 ml).
5 La solución de diclorometano se secó sobre sulfato sódico anhidro y se
evaporó en forma de un sólido que se purificó por cromatografía ultrarrápida en
columna sobre gel de sílice (10 g) eluyendo con un gradiente de disolvente de
diclorometano al 100% a acetona al 2%/diclorometano que produjo el producto
de dimetilamino 83 en forma de un sólido (0,200 g, 65%). MS calc. para 10 C17H2OClN4OS+ m/z = 363,1, Encontrado m/z = 363,1.
Método AA (alternativo 1): imagen1
El compuesto de cloro 83 (0,010 g, 0,028 mmol), cianuro de cinc (0,0033 g, 0,0328 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (0,005 g, 0,0043 mmol) en 15 DMF (1,50 ml) se sometieron a condiciones de microondas a 180ºC durante 10 min. La DMF se evaporó al vacío. El residuo sólido obtenido se lavó varias veces con diclorometano. Los lavados orgánicos se evaporaron hasta un sólido (0,018 g). Este producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (1 g) eluyendo con acetona al 1%/diclorometano el 20 producto de ciano 84 en forma de un sólido (0,009 g, 90%). MS calc. para
C18H20N5OS+ m/z = 354,1, Encontrado m/z = 354,1.
Se calentó una mezcla en agitación del compuesto de cloro 83 (0,010 g, 25 0,028 mmol) y pirrolidina (0,100 g, 1,41 mmol) en metanol (0,80 ml) en un baño de aceite a 100ºC durante 1,50 h. La reacción se enfrió y se concentró al vacío
para dar un residuo oleoso (0,013 g). Este material se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (1 g) eluyendo con un gradiente de disolvente de acetona al 1%/diclorometano a acetona al 4%/diclorometano para dar el producto de pirrolidinilo 85 (0,009 g, 81%). MS calc. para C21H28N5OS+ m/z = 398,2, Encontrado m/z = 398,2. Método AH (alternativo 2):
Se sometió una mezcla en agitación del compuesto de cloro 57 (0,020 g, 0,054 mmol) en MeOH (1 ml)/metilamina 2 M en metanol (2,50 ml) a 10 condiciones de microondas a 140ºC durante 1 h. El disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (2 g) eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano al 100% a acetona al 8%/diclorometano para dar el producto de metilamilo 59D en forma de un sólido (0,014 g, 70%). MS calc. para C19H20N5OS+ m/z = 366,1, 15 Encontrado m/z = 366,2.
Método AH (alternativo 3):
Se cerró herméticamente una mezcla en agitación del compuesto de cloro 57, (0,250 g, 0,674 mmol) en amoniaco 7 N en metanol (50 ml), en un 20 recipiente de reacción de acero Parr, y se calentó en un baño de aceite a 180185ºC durante 20 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío para dar un sólido (0,269 g). El sólido se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (25 g) eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano al 100% a metanol al 2% en 25 diclorometano para dar 59E en forma de un sólido (0,101 g, 43%). MS calc.
para C18H18N5OS+ m/z = 352,1, Encontrado m/z = 352,1. Método BA:
Se disolvió el compuesto de cloro 57 (0,015 g, 0,040 mmol) en THF (2
5 ml) que contenía NMP (0,20 ml) a temperatura ambiente. Se añadió acetilacetonato de hierro (III) (1,4 mg, 0,004 mmol). Se obtuvo una solución de color naranja-rojo. Se añadió gota a gota cloruro de isopropil magnesio 2 M en THF (0,034 ml, 0,068 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. La reacción se interrumpió con bicarbonato sódico saturado (1
10 2 ml) y se diluyó con agua (3-4 ml). Se extrajo con acetato de etilo (15 ml). Los extractos de acetato de etilo se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se evaporaron para dar un aceite. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (10 g) eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano al 100% a acetona
15 al 3% en diclorometano para dar el derivado de isopropilo 87A en forma de un sólido (0,003 g, 20%). Los siguientes compuestos pueden prepararse de manera análoga partiendo de 57 o de 83:
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 87A
-
imagen1 C21H22N4OS 378,5 379,1
- 87B
- C20H20N4OS 364,5 365,1
- 87C
-
imagen1 C20H26N4OS 370,5 371,2
Método BB:
E. A. Kowaluk, C. T. Wismer, J. Mikusa, H. Yu, K. Kohlhass, M. F. Jarvis, S. S. 5 Bhagwat; J. Med. Chem., 2002, 45, 3639-3648).
Se agitó una mezcla de DMF (32 ml) y POCl3 (100 ml) a 0ºC durante 1 h, se trató con 4,6-dihidroxipirimidina (25,0 g, 223 mmol) y se agitó durante 0,5 h a temperatura ambiente. Después, la mezcla heterogenea se calentó a reflujo y se agitó durante 3 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el líquido
10 viscoso de color negro resultante se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con éter dietílico (6 x 100 ml). Posteriormente, la fase orgánica se lavó con NaHCO3 y agua, se secó MgSO4 y se concentró para dar 89 en forma de un sólido de color amarillo (20,0 g, rendimiento 57%). 1H RMN (CDCl3) δ 10,41 (s, 1H), 8,85 (s, 1H).
15 Método BC:
Etapa 1: (ref: A. A. Santilli, D. H. Kim y S. V. Wanser; J. Heterociclic Chem., 1971, 8, 445-453) Se disolvieron el aldehído 89 (29,0 g, 164 mmol) y 20 clorhidrato de hidroxilamina en AcOH (0,83 M, 198 ml) por calentamiento a reflujo. La reacción se dejó en agitación a reflujo durante 0,5 h y después se enfrió a temperatura ambiente. Los disolventes se retiraron al vacío. Los sólidos de color amarillo se recogieron en H2O y el producto se retiró por filtración. Después, el producto sólido se secó al vacío durante una noche para
25 proporcionar la oxima en forma de un sólido de color amarillo que se secó al vacío y se usó en bruto, en la siguiente etapa. Etapa 2: (ref: A. A. Santilli, D. H. Kim y S. V. Wanser; J. Heterociclic Chem., 1971, 8, 445-453) Se dejó en agitación a reflujo una solución de la
oxima anterior (5,00 g, 26,0 mmol) en cloruro de tionilo (104 ml) durante 3 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y los disolventes se retiraron al vacío. El sólido de color amarillo-pardo resultante se secó al vacío durante una noche para producir 90 (3,90 g, rendimiento del 96%). 13C RMN (DMSO-d6) δ 164,7, 159,5, 152,3, 117,4, 102,2.
A una solución del compuesto 90 (3,00 g, 19,2 mmol) en THF (65 ml) se le añadió dimetil amina (2,0 M en THF, 11,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 h y, posteriormente, se enfrió a
10 temperatura ambiente. Después, los disolventes se retiraron al vacío para proporcionar 91A en forma de un sólido de color amarillo-pardo (3,0 g, rendimiento del 95%). Espectro de Masas (M+1): m/z calc. para C7H8N4O+ = 165,1, Encontrado m/z = 165,2. Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga:
15
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 91A
-
imagen1 C7H7N4O 164,2 165,2
- 91B
-
imagen1 C8H10N4O 178,2 179,2
- 91C
-
imagen1 C7H8N4O 164,2 165,2
- 91D
-
imagen1 C8H8N4O 176,2 177,2
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 91E
- C7H5F3N4O 218,1 219,1
- 91F
- C6H6N4O 150,1 151,1
Método BE:
Al compuesto 91A (3,00 g, 18,2 mmol) se le añadió POCI3 (35,2 ml) y Et3N (2,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo 5 durante 3 h y los disolventes retiraron al vacío. El sólido de color pardo resultante se inactivó gota a gota con agua y se basificó con NaOH acuoso al 40%. La suspensión acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml x 3), se secó MgSO4 y se concentró al vacío para proporcionar 2,50 g de 92A en forma de un sólido de color pardo. Espectro de Masas (M+1): m/z calc. para C7H7N4CI+ =
10 183,1, Encontrado m/z = 183,1. Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga:
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 92A
-
imagen1 C7H6N4Cl 182,6 183,1
- 92B
-
imagen1 C8H9ClN4 196,6 197,2
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 92C
-
imagen1 C7H7CIN4 182,6 182,1
- 92D
-
imagen1 C8H7CIN4 194,6 195,1
- 92E
-
imagen1 C7H4CIF3N4 236,6 237,0
- 92F
-
imagen1 C6H5CIN4 168,6 169,1
Método BF:
A una solución de 92A (2,50 g, 13,7 mmol) en etanol (70 ml), se le
5 añadió tioglicolato de metilo (1,65 ml, 15,0 mmol) y carbonato sódico (2,20 g, 20,5 mmol). La reacción se dejó en agitación a reflujo durante 3h y se enfrió a temperatura ambiente. Los disolventes se retiraron al vacío. Los sólidos resultantes se recogieron en H2O y se filtraron para producir 93A en forma de un sólido de color amarillo (3,10 g, rendimiento del 90%). 1H RMN (CDCl3) δ
10 8,56 (s, 1H), 6,23 (s a, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,03 (s, 6H). Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga:
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 93A
-
imagen1 C10H12N4O2S 252,3 253,1
- 93B
-
imagen1 C11H14N4O2S 266,3 267,2
- 93C
-
imagen1 C10H12N4O2S 252,3 253,2
- 93D
-
imagen1 C11H12N4O2S 264,3 265,2
- 93E
-
imagen1 C10H9F3N4OS 306,3 307,1
- 93F
-
imagen1 C9H10N4O2S 238,3 239,1
Método BG:
Se dejó en agitación a reflujo una solución de 93A (3,10 g, 12,3 mmol) y N,N-dimetilformamida dimetil acetal (8,21 ml, 61,3 mmol) en EtOH absoluto (13 ml) durante 3 h. Los disolventes se retiraron al vacío y los sólidos resultantes se trituraron con etanol en ebullición para dar 94A en forma de un sólido de color amarillo (2,0 g, rendimiento del 52%). 1H RMN (CDCl3) δ 8,38 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,17 (s, 6H), 3,10 (s, 3H), 3,02 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga a partir de los compuestos 93:
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 94A
-
imagen1 C13H17N5O2S 307,4 308,1
- 94B
-
imagen1 C14H19N5O2S 321,4 322,2
- 96A
-
imagen1 C11H10N4O2S 262,3 263,1
- 96B
-
imagen1 C12H10N4O2S 274,3 275,1
- 94C
-
imagen1 C13H14F3N5O2S 361,3 362,0
- 96C
- C10H8N4O2S 248,3 249,1
- 96D
- C11H10O3S 278,3 279,1
Método F (alternativo 3):
A una mezcla de 94A (200 mg, .649 mmol) en tolueno (2 ml) y ácido acético glacial (400 8 l) se le añadió p-anisidina (160 mg, 1,30 mmol). La reacción se dejó en agitación a 80ºC durante 1 h. Después, la mezcla de
5 reacción se vertió en agua (100 ml), se basificó con NH4OH concentrado y se extrajo con diclorometano (25 ml x 3). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. Después, el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetona al 10%/diclorometano para dar 95A en forma de un sólido de color blanco (77,6
10 mg, rendimiento del 34%). Espectro de Masas (M+1): m/z calc. para C17H16N5O2S+ = 354,1, Encontrado m/z = 354,1. Los siguientes compuestos pueden prepararse de manera análoga a partir de 94 o 96.
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 95A
-
imagen1 C17H15N5O2S 353,4 354,1
- 95B
-
imagen1 C17H15N5OS 337,4 338,1
- 95C
-
imagen1 C17H12N6OS2 380,4 381,1
- 95D
-
imagen1 C16H14N6O2S 354,4 355,2
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 95E
-
imagen1 C18H15N5O2S 365,4 366,2
- 95F
-
imagen1 C17H15N5OS2 369,5 370,1
- 95G
-
imagen1 C18H17N5O2S 367,4 368,1
- 95H
- C18H17N5OS 351,4 352,1
- 95I
-
imagen1 C18H14N6OS2 394,5 395,1
- 95J
-
imagen1 C15H12N6OS 324,4 325,1
- 95 K
-
imagen1 C19H17N5O2S 379,4 380,1
- 95L
- C18H17N5OS2 383,5 384,1
- 95M
-
imagen1 C16H14N6OS 338,4 339,1
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 95N
- C17H12F3N5O2S 407,4 408,1
- 95O
- C16H14N6OS 338,4 339,1
- 95P
- C17H15N5OS 337,4 338,1
- 95Q
-
imagen1 C17H13F2N5O2S 389,4 390,2
- 95R
-
imagen1 C18H14F3N5O2S 421,4 422,2
- 95S
- C17H15N5O2S 353,4 354,2
- 95T
-
imagen1 C18H15F2N5O2S 403,4 404,1
- 95U
-
imagen1 C17H16N6OS 352,4 353,1
- 95V
-
imagen1 C17H12F3N5O2S 407,4 408,2
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 95W
-
imagen1 C17H13F2N5O2S 389,4 390,1
- 95X
-
imagen1 C17H12F3N5OS 391,4 392,2
- 95Y
- C18H14F3N5OS 405,4 406,2
- 95Z
-
imagen1 C18H15N5O2S 365,4 366,1
- 95AA
-
imagen1 C18H15N5OS 349,4 350,1
- 95AB
-
imagen1 C16H14N6OS 338,4 339,1
- 95AC
-
imagen1 C18H15N5O2S 365,4 366,1
- 95AD
-
imagen1 C17H15N5OS2 369,5 370,1
- 95AE
- C16H12ClN5OS 357,8 358,2
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 95AF
-
imagen1 C16H13N5OS 323,4 324,2
- 95AG
- C16H13N5O2S 339,4 340,1
- 95AH
-
imagen1 C17H12F3N5O2S 407,4 408,2
- 95AI
-
imagen1 C17H15N5O3S 369,4 370,2
- 95AJ
-
imagen1 C16H12ClN5O2S 373,8 374,2
- 95AK
-
imagen1 C17H15N5O2S 353,4 354,2
- 95AL
-
imagen1 C16H12BrN5OS 402,3 402,2
- 95AM
-
imagen1 C16H12FN5OS 341,4 342,1
- 95AN
-
imagen1 C16H12FN5OS 341,4 342,1
Método BG:
Al compuesto 90 (2,50 g, 16,0 mmol) se le añadió POCl3 (31 ml) y Et3N
5 (2,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 3h y los disolventes se retiraron al vacío. El sólido de color pálido resultante se inactivó gota a gota con agua y se basificó con NaOH ac. al 40%. La suspensión acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml x 3), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para proporcionar 2,64 g de 97 en forma de un
10 sólido de color pardo. Espectro de Masas (M+1): m/z calc. para C7H7N4CI+ = 183,1, Encontrado m/z = 183,1. Método BH:
15 Chem., 1993, 30, 1065-1072. Al compuesto 97 (100 mg, 0,58 mmol) y tioglicolato de metilo (127 μl, 1,16 mmol) en THF (2,5 ml) se le añadió Et3N (162 μl, 1,16 mmol). La reacción formó inmediatamente un precipitado de color amarillo y se dejó en agitación durante 10 min. a temperatura ambiente. Posteriormente, los disolventes se
20 retiraron al vacío y el sólido de color amarillo resultante se recogió en una cantidad de H2O mínima. La suspensión acuosa se agitó durante 5 min. a temperatura ambiente y se filtró para producir 150 mg de 98 en forma de un sólido de color amarillo. Espectro de Masas (M+1): m/z calc. para C11H11N3O4S2
+ = 314,0, Encontrado m/z = 314,0. 25 Método BI:
5 Et3N (80 μl, 0,55 mmol). La reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 4 horas. Posteriormente, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y los disolventes se retiraron al vacío para proporcionar 150 mg de 99 en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (CDCl3) δ 8,71 (s, 1H), 6,43 (s a, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
10 Método BJ:
Al compuesto 99 (1,34 g, 4,27 mmol) en metanol (14,5 ml) se le añadió etanolamina (7,0 ml, 113 mmol). La reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 0,5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y los
15 disolventes se retiraron al vacío. El residuo resultante se recogió en 1:1 de diclorometano:agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 25 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 y los disolventes se retiraron al vacío para producir 1,0 g de 93G en forma de un sólido de color amarillo. Espectro de Masas (M+1): m/z calc. para C10H12N4O3S+
20 = 269,1, Encontrado m/z = 269,1. Método BK:
Al compuesto 100 (9,5 g, 0,0578 mol) en DMF (100 ml) se le añadió K2CO3 (10 g, 0,0723 mol) a temperatura ambiente. Se añadió tioglicolato de metilo ( 5,5 ml, 0,0615 mol) a la solución anterior y se calentó a 70ºC durante 48 horas. La mezcla de reacción se vertió en 500 ml de agua enfriada con hielo
5 y se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se retiró al vacío para dar 101 que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (CDCl3): δ 7,32 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 3,01 (s, 6H). Espectro de Masas (M+1): m/z calc. para C12H14N2O2S+ = 251,1, Encontrado m/z = 251,0.
10 Método BL:
Se disolvió el aceite anterior 101 en metanol (200 ml), se trató con una solución de metóxido sódico al 25% en metanol (50 ml) y el contenido se calentó a 80ºC durante 1 hora. El disolvente se retiró al vacío y el precipitado
15 se lavó varias veces con agua para proporcionar el compuesto 102 en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCl3): δ 7,34 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,68 (s, 6H). Espectro de Masas (M+1): m/z calc. para C12H14N2O2S+ = 251,08. Encontrado m/z = 251,0. Método BM:
20
Se disolvió el compuesto 102 (0,1 g, 0,399 mmol) en 1 ml de ortoformiato de trietilo y se trató con ácido acético (0,1 ml) y 4-cloroanilina (0,15 g, 1,17 mmol). El contenido se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 150ºC durante 16 h. El disolvente se retiró al vacío y el producto se aisló por 25 TLC preparativa usando metanol al 5% en diclorometano para proporcionar el compuesto 103A en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (CDCl3):
δ 7,30 (s, 1H), 7,50 (m, 6H), 7,05 (d, 1H), 3,01 (s, 6H). Espectro de Masas (M+1): m/z calc. para C18H15CIN3OS+ = 356,1. Encontrado m/z = 356,2.
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga:
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 103A
- C18H14CIN3OS 355,8 356,2
- 103B
-
imagen1 C18H21N3OS 327,4 328,2
- 103C
- C18H15N3OS 321,4 322,2
- 103D
-
imagen1 C19H17N3OS 335,4 336,2
- 103E
-
imagen1 C13H17N3O2S 351,4 352,2
- 103F
-
imagen1 C19H14N4OS2 378,5 379,2
Método BN:
Se disolvió el compuesto 103B (0,05 g, 0,152 mmol) en acetonitrilo (2 ml), se trató con NBS (0,03 g, 0,168 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 10 temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró al vacío y el
producto se aisló por TLC preparativa usando metanol al 4% en diclorometano
para dar el compuesto 104 en forma de un sólido de color blanquecino. 1H
RMN (CDCl3): δ 8,36 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,92 (m, 1H), 2,99 (s,
6H), 2,09-1,25 (m, 10H). Espectro de Masas (M+1): m/z calc. para
C18H21BrN3OS+ = 406,1. Encontrado m/z = 406,2.
Método BO:
Se disolvió el compuesto 104 (0,023 g, 0,0567 mmol) en DMF (2 ml) y se trató con Zn(CN)2 (0,01 g, 0,0851 mmol) seguido de Pd (PPh3)4 (0,01 g, 0,0086 10 mmol). El contenido se calentó a 180ºC en un horno microondas durante 10 minutos. El disolvente se retiró al vacío y el producto se aisló por TLC preparativa para obtener el compuesto 105. 1H RMN (CDCl3): δ 8,33 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 4,91 (m, 1H), 3,10 (s, 6H), 2,09-1,25 (m, 10H). Espectro de Masas (M+1): m/z calc. para C19H21N4OS+ = 353,1. Encontrado m/z 15 = 353,2.
Método BP:
Se disolvió el compuesto 103B (0,2 g, 0,61 mmol) en ácido fórmico (3 ml) y se trató con HNO3 concentrado (0,05 ml, 1,25 equiv.) a 0ºC. Se agitó a 20 0ºC durante 30 minutos y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 horas. El disolvente se retiró al vacío y el producto se aisló por TLC preparativa usando acetato de etilo al 50%-hexano como eluyente para proporcionar el compuesto 106. 1H RMN (CDCl3): δ 8,45 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 4,91 (m, 1H), 3,18 (s, 6H), 2,10-1,26 (m,
25 10H). Espectro de Masas (M+1): m/z calc. para C18H21N4O3S+ = 373,1. Encontrado m/z = 373,1. Método BQ:
Se combinaron ácido tioglicólico (20 g, 217 mmol), p-toluidina (23,26 g, 217 mmol) y benceno (110 ml) en un matraz de fondo redondo equipado con un aparato Dean Stark, un condensador de reflujo y una toma de admisión de
5 N2. La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 7 h y después se enfrió a ta y se almacenó en una atmósfera de N2 durante 48 h. El sólido resultante se recogió rápidamente por medio de filtración al vacío y se lavó inmediatamente con 110 ml de benceno (se acidificó con varias gotas de HCI concentrado). A continuación, el sólido se traspasó rápidamente a un matraz que contenía 250
10 ml de agua (se acidificó a pH = 3 con HCI conc.). El matraz se cerró herméticamente con un tapón de vidrio y se almacenó a ta durante 1 semana. Los cristales de color blanco resultantes se recogieron por filtración al vacío, se lavaron con agua (se acidificaron a pH = 3 con HCI conc.) y se secaron para proporcionar 13,56 g de 108A que se almacenaron en una botella de cristal
15 oscuro cerrada herméticamente en una atmósfera de N2. 1H RMN (CDCl3) δ 8,40 (s a, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 3,35 (d, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,97 (t, 1 H). MS m/z calc. para C9H12NOS+ = 182,0; Encontrado m/z = 182,0. El siguiente compuesto se preparó de manera análoga.
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 108B
- C9H11NO2S 197,3 198,2
Método BR:
Se combinaron el compuesto 22 (1,0 g, 5,92 mmol), el compuesto 108A (1,18 g, 6,51 mmol), carbonato potásico (1,23 g, 8,89 mmol) y DMF (23 ml), se
agitaron en una atmósfera de N2 y se calentaron a ~80ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se agitó vigorosamente. El sólido resultante se recogió por filtración al vacío, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar 1,75 g de un sólido de color rosa 5 pálido que se combinó con metóxido sódico (0,408 g, 7,55 mmol) y metanol (87 ml), se agitó en una atmósfera de N2, se calentó a reflujo durante 2 h y después se agitó durante una noche a TA. La mezcla se concentró al vacío y se mezcló vigorosamente con agua enfriada con hielo. El sólido resultante se recogió por filtración al vacío, se lavó con agua y se secó en un horno de vacío a 40ºC para
10 proporcionar 1,59 g de compuesto 109A en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (CDCl3): δ 8,45 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,82 (s a, H), 6,67 (d, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,29 (s, 3H). Espectro de Masas (M+1): m/z calc. para C16H16N3O2S+ = 314,1, Encontrado m/z = 314,1. Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga.
15
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 109B
- C16H15N3O3S 329,4 330,1
- 109C
-
imagen1 C15H13N3O2S 299,4 300,0
Se combinaron el compuesto 109A (1,0 g, 3,20 mmol), ortoacetato de
20 trietilo (11,2 ml) y anhídrido acético (5,60 ml), se agitaron y se irradiaron en un horno microondas de 300 W de potencia a 180ºC durante 20 minutos. La mezcla se concentró al vacío, se diluyó con agua enfriada con hielo, se basificó con NH4OH concentrado (ac.) y se agitó vigorosamente durante una noche. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar 1,05 g del compuesto 110A en forma de un sólido de color castaño claro. 1H RMN (CDCl3): δ 8,58 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 4,11 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,33 (s, 3H). MS m/z calc. para C18H16N3O2S+ = 338,1; Encontrado m/z = 338,1.
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga.
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 110B
-
imagen1 C18H15N3O3S 353,4 354,2
- 110C
-
imagen1 C17H13N3O2S 323,4 324,1
- 116A
-
imagen1 C20H20N4OS 364,5 365,2
- 116B
-
imagen1 C21H22N4OS 378,5 379,1
- 116C
-
imagen1 C22H24N4OS 392,5 393,1
- 116D
-
imagen1 C19H18N4O2S 366,4 367,1
- 116E
-
imagen1 C20H20N4O2S 380,5 381,1
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 116F
-
imagen1 C21H22N4O2S 394,5 395,1
- 116G
-
imagen1 C22H24N4O2S 408,5 409,2
Método BS (alternativo): imagen1
5 Se combinaron el compuesto 115A (50 mg, 0,15 mmol), anhídrido trifluoroacético (0,25 ml) y tolueno (1 ml), se agitaron y se irradiaron en un horno microondas de 300 W de potencia a 150ºC durante 15 minutos. La mezcla se concentró al vacío, se diluyó con agua enfriada con hielo, se basificó con NH4OH concentrado (ac.) y se agitó vigorosamente durante una noche. El
10 sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó en un horno de vacío a 40ºC para proporcionar 30 mg del compuesto 117A en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (CDCl3): δ 8,38 (d, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 6,73 (d, 1H), 3,17 (s, 6H), 2,42 (s, 3H). MS m/z calc. para C19H16F3N4OS+ = 405,1; Encontrado m/z = 405,1.
15 Los siguientes compuestos se prepararon por este método: Método C (alternativo): imagen1
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 117A
- C19H15F3N4OS 404,4 405,1
- 117B
-
imagen1 C19H15F3N4O2S 420,4 421,2
Se combinaron el compuesto 3 (1,5 g, 8,26 mmol), el compuesto 108A
5 (1,65 g, 9,09 mmol), carbonato potásico (1,71 g, 12,4 mmol) y DMF(20 ml), se agitaron en una atmósfera de N2 y se calentaron durante 3 h a 65ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se agitó vigorosamente. El sólido resultante se recogió por filtración al vacío, se lavó con agua y se secó en un horno de vacío a 40ºC para proporcionar 2,62 g del compuesto 114A en
10 forma de un sólido de color amarillo claro. 1H RMN (CDCl3): δ 9,65 (s a, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,39 (d, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,23 (s, 6H), 2,24 (s, 3H). MS m/z calc. para C17H19N4OS+ = 327,1; Encontrado m/z = 327,1. Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga.
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 114A
-
imagen1 C17H18N4OS 326,4 327,1
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 114B
-
imagen1 C17H18N4O2S 342,4 343,1
Método D (alternativo):
Se combinaron el compuesto 114A (2,62 g, 8,03 mmol), metóxido sódico
5 (0,59 g, 10,8 mmol) y metanol (125 ml), se agitaron en una atmósfera de N2, se calentaron a reflujo a reflujo durante 21/2 h y después se agitaron durante una noche a TA. La mezcla se concentró al vacío y se mezcló vigorosamente con agua enfriada con hielo. El sólido resultante se recogió por filtración al vacío, se lavó con agua y se secó en un horno de vacío a 40ºC para proporcionar 2,53 g
10 del compuesto 115A en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (CDCl3): δ 8,42 (dd, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,96 (s a, 2H), 6,86 (d, 1H), 2,84 (s, 6H), 2,30 (s, 3H). MS m/z calc. para C17H19N4OS+ = 327,1; Encontrado m/z = 327,1. Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga.
15
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 115A
-
imagen1 C17H18N4OS 326,4 327,1
- 115B
- C17H18N4O2S 342,4 343,1
Método BT:
Al compuesto 15AH (780 mg, 2,02 mmol) en metanol (35 ml), se le añadió HCl 6 N (ac.) (7 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de N2 y se calentó a 90ºC durante 18 h, después de lo cual, la
5 reacción se había completado a ~50% (como mostró el análisis por TLC). Por consiguiente, se continuó calentando a reflujo a 110ºC durante 6 h más, después de lo cual, la reacción se había completado a ~90% (como mostró el análisis por TLC). Se añadió HCI 6 N (ac.) (1,5 ml) a la mezcla de reacción y se continuó calentando a reflujo a 110ºC durante 15 h más. Después de enfriar a
10 TA, se añadió agua (3 ml) a la mezcla de reacción y el MeOH se retiró al vacío a 25ºC. El residuo se repartió entre diclorometano y NaHCO3 saturado. La capa orgánica se retiró y la capa acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 656 mg
15 del compuesto 15AI en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (CDCl3): δ 8,38 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,37 (m, 1H), 3,09 (s, 6H), 2,69-2,13 (m, 8H). MS m/z calc. para C17H19N4O2S+ = 343,1; Encontrado m/z = 343,1. Método BU
20
Se combinaron el compuesto 15AI (70 mg, 0,21 mmol), DAST (0,08 ml, 0,62 mmol) y dicloroetano (1,5 ml), se agitaron y se irradiaron en un horno microondas de 300 W de potencia a 100ºC (absorción alta) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y NaOH 1 N. La capa
25 orgánica se retiró y la capa acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un residuo de color castaño que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice con metanol al 5%/diclorometano para proporcionar 35 mg de una mezcla 1:1
de compuestos a16 y a17, junto con otras impurezas menores, en forma de
una espuma de color amarillo pálido. La cristalización del acetato de
etilo/hexano proporcionó 25 mg de una mezcla 1:1 analíticamente pura de los
5 compuestos 15AJ y 15AK en forma de un sólido de color amarillo pálido. 15AJ
1H RMN (CDCl3): δ 8,39 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,15 (m, 1H), 3,09
(s, 6H), 2,35-1,95 (m, 8H). MS m/z calc. para C17H19F2N4OS+ = 365,1;
Encontrado m/z = 365,1. 15AK 1H RMN (CDCl3): δ 8,38 (d, 1H), 8,23 (s, 1H),
6,74 (d, 1H), 5,28 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 3,09 (s, 6H), 2,65-2,20 (m, 6H). MS 10 m/z calc. para C17H18FN4OS+ = 345,1; Encontrado m/z = 345,1.
Método BV:
15 A una mezcla del compuesto 115A (100 mg, 0,31 mmol) y Et3N (69 mg, 0,68 mmol) en diclorometano (2,5 ml), enfriada a -78ºC en una atmósfera de N2, se le añadió fosgeno 1,9 M en tolueno (0,16 ml, 0,31 mmol). La mezcla se agitó a -78ºC durante 2 h y, después, a TA durante 48 h. Después de concentrar la mezcla de reacción al vacío, el residuo se suspendió en THF (2
20 ml), se trató con KOtBu 1 M en THF (0,37 ml) y se agitó en una atmósfera de N2 a TA durante 4 días. El material insoluble se retiró de la mezcla de reacción por filtración y se lavó con diclorometano. El filtrado se concentró al vacío y se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice con acetato de etilo al 40%/diclorometano para proporcionar 22 mg del compuesto 118 en forma de
25 un sólido de color amarillo-naranja. Este sólido se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice con acetato de etilo al 40%/diclorometano para proporcionar 3,3 mg del compuesto 118 en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (CDCl3): δ 9,28 (s a, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 2,88 (s, 6H), 2,38 (s, 3H). MS m/z calc. para C18H17N4O2S + = 353,1;
30 Encontrado m/z = 353,1.
Método BW:
(Ref: Chemistry of Heterociclic Compounds, 39 (3), 2003, 328-334) Se agitó una mezcla de 2-ciano-3-(dimetilamino)-2-butenamida (5 g,
5 0,0327 mol) (intermedio del Método A) y etilamina (49 ml de una solución 2,0 M en THF) en etanol (40 ml) a temperatura ambiente durante un periodo de 22 h. El precipitado se filtró para dar el producto 125 en forma de cristales de color blanco. 1H RMN (DMSO-d6): δ 6,63 (s a, 2H), 3,31 (c, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,11 (t, 3H).
10 Métodos BX y BY: imagen1
Se calentaron a reflujo el compuesto 125 (5,0 g, 0,0327) y N,Ndimetilformamida dimetil acetal (26,1 ml,) en etanol (33 ml) en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión
15 reducida para dar compuesto 126. El compuesto 126 (7,12 g, 0,0327 mol) se calentó a reflujo con una solución de hidróxido sódico al 5% (130 ml) durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y, después, se acidificó con ácido clorhídrico diluido a pH 6-7 y se aisló por filtración el producto 127. Después de secarlo en un horno de vacío, se usó 127 sin purificación adicional. 1H RMN
20 (DMSO-d6): δ 11,04 (s a, 1H), 7,31 (s a, 2H), 5,86 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 1,08 (t, 3H).
Método D (alternativo 2):
Se agitaron el compuesto 128 (1,42 g, 0,0079 mol), tiol (1,41 ml, 0,0157 mol) y carbonato potásico (1,63 g, 0,0118 mol) en DMF (20 ml) a temperatura ambiente. Después, se añadió agua y el precipitado resultante se filtró. Después, el precipitado se secó en un horno de vacío para proporcionar el producto 129 que se usó en las reacciones posteriores sin purificación. 1H RMN (CDCl3): δ 8,09 (d, 1H), 6,80 (s a, 3H), 6,44 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,25 (c, 2H), 1,20 (t, 3H).
Se calentaron a reflujo el compuesto 129 (1,44 g, 0,0057 mol) y N,Ndimetilformamida dimetil acetal (1,53 ml, 0,0114 mol) en tolueno (15 ml) durante 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el producto 130,
15 que había precipitado, se recogió por filtración. 1H RMN (CDCl3): δ 8,36 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,32 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,75 (c, 2H), 1,37 (t, 3H). MS m/z calc. para C12H12N3O2S+ = 262,1; Encontrado m/z = 262,1 (M+1). Método BZ:
Se agitó una mezcla de p-ansidina (0,26 g, 0,0021 mol) e hidruro sódico
(0,132 g, 0,0033 mol de una suspensión al 60% en aceite mineral) en THF (10
ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos, antes de añadir el compuesto
130 (0,145 g, 0,00055 mol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente y se añadió hielo-agua. El precipitado se recogió por filtración, se disolvió en diclorometano, se secó (Na2SO4) y se evaporó para dar el producto deseado 131 A. 1H RMN (CDCl3): δ 8,27 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,60 (s a, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 6,42 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,37 (c, 2H), 1,36 (t, 3H). MS m/z calc. para C18H17N4O2S+ = 353,1; Encontrado m/z = 353,1 (M+1).
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga:
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 131A
-
imagen1 C18H16N4O2S 352,4 353,1
- 131B
-
imagen1 C17H14N4O2S 338,4 339,1
- 131C
-
imagen1 C18H13N5OS2 379,5 380,1
- 131D
-
imagen1 C18H16N4OS 336,4 337,1
- 131E
-
imagen1 C18H14N4O3S 366,4 367,1
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 131F
- C19H18N4OS 350,4 351,1
- 131G
-
imagen1 C18H15N5O2S2 397,5 397,1
Método CA:
Se calentaron a 135ºC, el compuesto 3 (4,89 g, 0,0269 mol), N
5 metilglicina etil éster (8,25 g, 0,0537 mol) y carbonato potásico (11,14 g, 0,0806 mol) en NMP (50 ml) durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió hielo-agua. Se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), las fracciones combinadas se lavaron con agua y se secaron usando sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron a presión
10 reducida. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano/acetato de etilo (9:1 a 4:1) condujo al producto 132A. 1H RMN (CDCl3): δ 8,17 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 5,28 (s a, 2H), 4,35 (c, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,87 (s, 6H), 1,37 (t, 3H). MS m/z calc. para C13H19N4O2+ = 263,2; Encontrado m/z = 263,3 (M+1).
15 Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga:
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 132 A
-
imagen1 C13H18N4O2 262,3 263,3
- 132B
-
imagen1 1H RMN (CDCl3): δ 8,20 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 6,40 (d, 1H), 5,65 (s, 2H), 5,30 (s a, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,87 (s, 6H)
Método CB:
Se agitó una solución del compuesto 134H (0,017 g, 0,00004 mol) en
5 ácido trifluoroacético (1,5 ml) en un horno microondas a 120ºC durante 2 h. Después de que se evaporara el disolvente, el residuo se transfirió a una TLC preparativa y se eluyó usando diclorometano/acetato de etilo (4:1) para dar el producto 135A. 1H RMN (CDCl3): δ 8,33 (s a, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,31 (m, 4H), 6,40 (d, 1H), (s, 6H), 2,41 (s, 3H). MS m/z calc. para C18H18N5O+ = 320,2;
10 Encontrado m/z = 320,2 (M+1). Método CC:
Se calentó a reflujo una mezcla del compuesto 7H (0,12 g, 0,3 mmol), viniltributilestaño (0,099 g, 0,31 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0,017 g, 0,015 mmol) en tolueno (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se transfirió a una TLC prep. y se eluyó usando varias veces diclorometano/acetato de etilo (9:1) para dar el producto 136. 1H RMN (CDCl3): δ 8,40 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 5,81 (d, 1H), 5,34 (d, 1H), 3,12 (s, 6H). MS m/z calc. para C19H17N4OS + = 349,1; Encontrado m/z = 349,1 (M+1). Método CD:
(Ref: Tetrahedron Lett. 43, 2002, 6987-6990)
10 A una suspensión del bromuro 7H (0,40 g, 0,99 mmol), ácido ciclopropil borónico (0,11 g, 1,3 mmol), fosfato potásico (0,74 g, 0,0035 mol) y triciclohexilfosfina (0,028 g, 0,99 mmol) en tolueno (5 ml) y agua (200 μl) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió acetato de paladio (0,011 g, 0,05 mmol). La mezcla se calentó a 100ºC durante 3 h y después se enfrió a temperatura
15 ambiente. La reacción se transfirió a una TLC prep. y se eluyó usando diclorometano/acetato de etilo (9:1) para dar el producto 137A. 1H RMN (CDCl3): δ 8,39 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 6,76 (d, 1H), 3,13 (s, 6H), 1,94 (m, 1H), 1,02 (m, 2H), 0,73 (m, 2H). MS m/z calc. para C20H19N4OS + = 363,1; Encontrado m/z = 363,1 (M+1).
20 El siguiente compuesto se preparó de manera análoga:
- Cmp.
- Estructura Fórmula PM m/z Encontrado (M+1)+
- 137B
- C20H18N4OS 362,4 363,1
Método CE:
El compuesto 7AK (0,056 g, 0,17 mmol) se calentó a reflujo en anhídrido acético (3 ml) durante 15 minutos. La reacción se enfrió a temperatura 5 ambiente y se transfirió a una TLC preparativa. La elución usando diclorometano/acetato de etilo (9:1) condujo al producto 138,1H RMN (CDCl3): δ 8,40 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 6,77 (d, 1H), 3,13 (s, 6H), 2,31 (s, 3H). MS m/z calc. para C19H17N4O3S + = 381,1; Encontrado m/z = 381,1 (M+1).
10 Método CF:
(Ref: Tetrahedron 59, 2003, 341 -352) A una solución del compuesto 139 (10,54 g, 0,0752 mol) en DMF seca (60 ml) a 0ºC, se le añadió oxicloruro de fósforo (14 ml, 0,150 mol) y se calentó
15 la mezcla a 90ºC durante 1 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y se añadió hielo-agua. El producto 140 se obtuvo por extracción de la solución acuosa varias veces usando diclorometano, secado (Na2SO4) y concentración. 1H RMN (CDCl3): δ 9,99 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,45 (s, 3H). Método CG:
A una solución de NaOEt en etanol, preparada añadiendo lentamente
sodio (4,78 g) a etanol seco (600 ml), se le añadieron el aldehído 140 (10,59 g, 0,063 mol) y cianoacetamida (17,50 g, 0,208 mol). Después, la mezcla se calentó a reflujo durante un periodo de 2 h antes de la evaporación del disolvente a presión reducida. Después, se añadió agua al residuo y se acidificó añadiendo lentamente HCI concentrado hasta que comenzaron a formarse cristales. Esta mezcla se enfrió en hielo y se filtró para dar el producto
141. 1H RMN (DMSO-d6): δ 8,41 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 4,19 (c, 2H), 1,22 (t, 3H). Método CH:
(Ref: Pharmaceutical Chemistry Journal 31 (11), 1997, 615-618)
10 Se calentó a reflujo una solución de 141 (6,75 g, 0,0352 mol) en oxicloruro de fósforo (40 ml) durante 1 h y se evaporó el exceso de disolvente a presión reducida. Después, se añadió agua y el pH se ajustó a pH-7,5 usando una solución de hidróxido sódico 1 N. El precipitado resultante 142 se recogió, se lavó con agua y se secó al vacío. 1H RMN (CDCl3): δ 9,11 (d, 1H), 8,54 (d,
15 1H), 4,22 (c, 2H), 1,39 (t, 3H). Método CI:
Se agitó una mezcla del derivado de 2-cloro-3-piridina carbonitrilo 142 (1,97 g, 0,0094 mol), el derivado de tiol 108A (1,95 g, 0,0108 mol) y carbonato 20 potásico (1,94 g, 0,014 mol) en DMF (30 ml) a 60ºC durante 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de añadir hielo-agua. El precipitado 143 se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó en un horno de vacío. 1H RMN (CDCl3): δ 9,22 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,43 (c, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,41 (t, 3H). MS m/z calc. para
Método CJ:
Se calentó a reflujo una mezcla del compuesto 143A (3,06 g, 0,0086
mol) y trietilortoformiato (7,2 ml, 0,0431 mol) en una solución de ácido acético
5 al 1% en tolueno (30 ml) durante una noche. La reacción se enfrió a
temperatura ambiente, se diluyó con éter y se filtró el precipitado sólido. El
sólido se lavó con éter adicional y se secó al vacío para dar el producto
deseado 144A. 1H RMN (CDCl3): δ 9,37 (d, 1H), 9,15 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,26
7,34 (m, 4H), 4,45 (c, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,43 (t, 3H). MS m/z calc. para 10 C19H16N3O3S + = 366,1; Encontrado m/z = 366,1 (M+1).
Método CK:
Se calentaron a reflujo el compuesto 144A (1,02 g, 0,00279 mol) e hidróxido potásico (0,25 g, 0,0062 mol) en etanol durante 1 h. Se evaporó el
15 disolvente al vacío y después se inactivó con agua. La solución resultante se acidificó con HCI conc. y el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó en un horno de vacío para dar el ácido 145A deseado. 1H RMN (CDCl3): δ 9,24 (d, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 2,35 (s, 3H). MS m/z calc. para C17H12N3O3S + = 338,1; Encontrado m/z = 338,0 (M+1).
20 Método CL:
Se calentó a reflujo el compuesto 145A (0,656 g, 0,00195 mol) en cloruro de tionilo (10 ml) durante un periodo de 2 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se usó en las reacciones posteriores sin
purificación. 1H RMN (CDCl3): δ 9,34 (d, 1H), 9,22 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,33 (d,
2H), 7,28 (d, 2H), 2,40 (s, 3H). MS m/z
calc. para C17H11ClN3O2S + = 356,0; Encontrado m/z = 356,0 (M+1).
Método CM:
5
Se calentaron el compuesto 146A (0,692 g, 0,00195 mol) y azida sódica (0,127 g, 0,00195 mol) en una mezcla de tolueno y DMF(1:1) a 90ºC, en una atmósfera de nitrógeno durante 2 h. Después, se evaporó el disolvente a presión reducida dejando un residuo sólido. A éste se le añadió ácido
10 clorhídrico 8 N (15 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se basificó usando hidróxido de amonio concentrado y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío. La purificación por TLC preparativa usando diclorometano/acetona (9:1) condujo al producto 147A. 1H
15 RMN (DMSO-d6): δ 8,47 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 5,72 (s, 2H), 2,34 (s, 3H). MS m/z calc. para C16H13N4OS + = 309,1; Encontrado m/z = 309,1 (M+1).
A una solución del compuesto 148 (4,70 g, 0,0134 mol) en ácido acético (60 ml) se le añadió bromo (1,4 ml, 0,0267 mol) y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. Después, el disolvente se evaporó a presión reducida dejando un residuo sólido al que se le añadió agua. Esta mezcla se basificó usando hidróxido de amonio concentrado y se extrajo con diclorometano, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice seguido de TLC preparativa condujo al aislamiento de los compuestos 149-152. Compuesto 149: 1H RMN (CDCl3): δ 8,60 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,20 (s, 6H). Compuesto 150: 1H RMN (CDCl3): δ 8,51 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 3,85 (s, 3H). Compuesto
151: 1H RMN (CDCl3): δ 8,60 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,21 (s, 6H). MS m/z calc. para C18H16BrN4O2S+ = 433,0; Encontrado m/z = 433,1 (M+1). Compuesto 41: 1H RMN (DMSO-d6): δ 8,58 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,30 (m, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,38 (d, 3H). MS m/z calc. para C17H14BrN4O2S+ = 419,0; Encontrado m/z = 419,1 (M+1). DETERMINACIÓN DE CI50
Una línea celular CHO que expresaba establemente el receptor hmGluR1 se estableció. Un día antes del ensayo, las células se dividieron en medio de crecimiento a una concentración de 50.000 células/pocillos en un volumen de 100 μl y se cultivaron en placas negras de fondo transparente de 96 pocillos. Después de dos a seis horas, cuando las células se unieron bien a la placa, el medio de crecimiento se substituyó por medio de ensayo (100 μl) que consistía en DMEM alto en glucosa, complementado con GPT (1 U/ml) y piruvato sódico, 1 mM. Después de una incubación de una noche el medio se eliminó y se cargaron las células dos horas con tinte del Kit de Reactivos del Ensayo Calcio 3 (Molecular Devices, Nº R8033), preparado de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Un lector de placa de imágenes fluorescentes/pipeta de 96 puntas (FLIPR 384; Molecular Devices) se usó y la movilización de calcio intracelular se midió mediante aumentos de la fluorescencia tras la estimulación del agonista Quiscualato después de una medida basal de 6 s. Los compuestos de ensayo se añadieron 10 minutos antes que el Quiscualato. Las determinaciones de CI50 para los compuestos ensayados se generaron frente Quiscualato 1 μM correspondiente a un valor EC80 en una curva de respuesta a dosis patrón.
Se muestran las CI50 para compuestos representativos en la Tabla 2 a continuación. Los compuestos con valores de CI50 mayores que 1.000 nM se denominan compuestos de clase D. Los compuestos con valores de CI50 entre 150 nM y 1.000 nM se denominan compuestos de clase C. Los compuestos con valores de CI50 entre 50 nM y 150 nM se denominan compuestos de clase B. Los compuestos con valores CI50 menores que 50 nM se denominan compuestos de clase A.
Los compuestos representativos preferidos tienen valores CI50 como los que se muestran en la Tabla 3
Tabla 3
- Cmp .
- CI50 mGluFM (nM) Cmp. CI50 mGluFM (nM)
- 7Q
- 0,35 95A 1,68
- 7X
- 0,68 7DV 1,71
- 95B
- 1 7DR 1,73
- 28AI
- 1,27 28AA 1,81
- 28Z
- 1,47 7AC 1,84
- 7BM
- 1,48 7DH 2,02
Claims (55)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto I, en el que el compuesto es de la fórmula Ia:
imagen1 5 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: J1, J2, J3 yJ4 son independientemente N, N→O o C(R), con la condición de que uno o dos de J1, J2, J3yJ4 sean N o N→O; R se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, -NR6R7, -OR6, -SR6, -CF3, -OCF3, OCHF2, -OCH2F, -CN, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7,10 N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, -N(R6)S(O2)R6, N(R6)C(O)NR6R7, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y15 heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que dicho alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno20 o más de R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heteroarilo R11opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OCOR6,25 C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, N(R6)S(O2)R6 o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; X es O, S o N(R8); R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -NR6R7, alquilo, arilo,30 heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que dicho alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo y heterociclilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo,R11alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de , arilo R11opcionalmente sustituido con uno o más de , cicloalquilo R11opcionalmente sustituido con uno o más de , heteroarilo R11opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, N(R6)S(O2)R6 o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o un etilenodioxi; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OR6, (=S), -SR6, NR6R7, halo, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que dicho alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo y heterociclilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con unoo más de R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11,cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heteroarilo R11opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, C(O)NR6R7, -N (R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, N(R6)S(O2)R6 o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; o R3 y R4 tomados opcionalmente junto con los átomos de cualquiera de las reivindicaciones anteriores forman un anillo heterocíclico de 5-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S además del nitrógeno implicado; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que cada miembro de R6 y R7 excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con unoo más de R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11,cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heteroarilo R11opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, OCH2F, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -NR9R10, -C(O) R10, -C(O2)R10, OC(O)R10, -C(O)NR9R10, -N(R9)C(O)R10, -OS(O2)R10, -S(O2)R10, S(O2)NR9R10, -N(R9)S(O2)R10 o -N(R9)C(O)NR9R10, o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; o R6 y R7, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S además de dicho átomo de nitrógeno; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo y N(R12)2; Rb se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, alquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que cada miembro de R8 excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, arilo opcionalmente sustituido con unoo más de R11, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, OCF3, -OCH F2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -NR10R10, -C(O)R10, C(O2)R10, -OC(O)R10, -C(O)NR9R10, -N(R9)C(O)R10, -OS(O2)R10, S(O2)R10, -S(O2)NR9R10, -N(R9)S(O2)R10 o -N(R9)C(O)NR9R10, o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; R9 es H o alquilo;R10se selecciona entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que cada miembro de R11 excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con unoo más de R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11,cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heteroarilo R11opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF3, -CN, -NO2, -OR12, -SR12, -N(R12)(R12), -C(O)R12, -C(O2)R12, OC(O)R12, -C(O)N(R12)(R12), -N(R12)C(O)R12, -OS(O2)R12, -S (O2)R12, S(O2)N(R12)(R12), -N(R12)S(O2)R12 o -N(R12)C(O)N(R12)(R12), o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; o R9 y R10, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S además del átomo de nitrógeno unido; y dos de R12 unidos al mismo átomo de nitrógeno se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S además del átomo de nitrógeno unido; R11 es halo, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR12, -SR12, N(R12)(R12), -C(O)R12, -C(O2)R12, -OC(O)R12, -C(O)N(R12)(R12), N(R12)C(O)R12, -OS(O2)R12, -S(O2)R12, -S(O2)N(R12)(R12), N(R12)S(O2)R12 o -N(R12)C(O)N(R12)(R12); y R12 es H o alquilo; con al menos una de las siguientes condiciones:condición 1: cuando X sea O, S o NR12; entonces R3 no es H; condición 2: cuando (a)(i) J1 sea N, cada J2 yJ3 es C(H) y J4 es C(N(CH3)2); X es S; R4es H; y R3 no es bencilo, fenilo, p-clorofenilo, p-metilfenilo ni pmetoxifenilo;(a)(ii) J1 es N, J2 es C(CH3) o C(NH2), J3 es C(H), C(NO2)o C(C(O)CH3) y J4 es C(CH3) o C (fenilo opcionalmente sustituido); X es S; R4es H o CH3; y R3 no es bencilo, fenilo, p-clorofenilo, p-metilfenilo, pmetoxifenilo, o 2-metil-4-nitrofenilo;- (b)
- J1 es N y cada J2, J3 yJ4 es C(R13), en el que R13 es H, CF3, alquilo C1-C3, -CONH(alquilo C1-C6), -CO2Et, fenilo o bencilo opcionalmente sustituidos; Xes O o S; R4 es H, halo, -NR6R7, alquilo C1-C4 o fenilo; y R3 no es -NH2, -NH(fenilo) o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halo, OH, piridilo, -NR6R7,CO2R12, COR12, S-(CH2)2-3OH, -SH, o -S(CH2)2-3CO2R12;
- (c)
- J4 es N y cada J1, J2 yJ3 es C(R12); X es S; R3 es alquilo C1-C4,NH2, o NH-(fenilo); y R4 no es H, alquilo C1-C4 o NH2;
- (d)
- cada J1 yJ2 es N y cada J3 yJ4 es C(fenilo) o C(2furanilo); X es S;
R3 es NH2, fenilo opcionalmente sustituido o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con CN o C(O)-fenilo; y R4 no es H, metilo o -NR6R7;o (e) J2 es C(R) y J4 es C(H); 5 X es S;R4 es H, alquilo C1-C3,NH2, N(CH3)2, NH-(fenilo); y ninguno de J1 yJ3es N; y condición 3: cuando J1 sea N, J3 sea C(H), J4 sea C(CH3)o C(fenil) y J2 sea C(CH3), C(fenilo opcionalmente sustituido) o C(210 tienilo); X sea S; y R4 sea H, (=S) o -SR6; entonces R3 no es NH2, alquilo C1-C4,-CH2CO2Et o fenilo opcionalmente sustituido;o un compuesto seleccionado entre los que se exponen a continuación o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos15 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que uno de J1-J4 es N o N→O.- Cmp.
- Estructura Cmp. Estructura
- 105
- 106
- 103A
- 103B
-
imagen1 103C
- 103D
-
103E
imagen1
- Cmp.
- Estructura Cmp. Estructura
- 103F
-
imagen1 104
- 3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es O o S. 5
-
- 4.
- El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es S.
-
- 5.
- El compuesto de la reivindicación 3, en el que J1 es N o N→O y cada J2,
J3 yJ4 es C(R). 10 - 6. El compuesto de la reivindicación 3, en el que J2 es N o N→O y cada J1, J3 yJ4 es C(R).
- 7. El compuesto de la reivindicación 3, en el que J3 es N o N→O y cada J1, 15 J2y J4esC(R).
- 8. El compuesto de la reivindicación 3, en el que J4 es N o N→O y cada J1, J2 yJ3 es C(R).20 9. El compuesto de la reivindicación 3, en el que cada J1 yJ3 es N y, cada J2 yJ4 es C(R).
- 10. El compuesto de la reivindicación 3, en el que J2 yJ3 es C(H) o C(halo).25 11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R4es H.
- 12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R es H, halo, alquilo,alcoxi, cicloalquilo, heteroarilo, -OSO2R6 o -NR6R7, en el que R8 y R7 se toman 30 opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que tiene 0-1 heteroátomos seleccionados independientemente entre O o N además de dicho átomo de nitrógeno.
-
- 13.
- El compuesto el compuesto de la reivindicación 12, en el que R es H, N(alquilo C1-C6)2, -NH(alquilo C1-C6), halo, -alcoxi C1-C6, -OSO2CF3, -NH(cicloalquilo C3-C6), -NH-fenilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, N-pirrolilo, N-pirazolilo, N-piperazinilo o N-pirrolidinilo opcionalmente sustituido con hidroxi o (=O).
-
- 14.
- El compuesto de la reivindicación 13, en el que el (alquilo C1-C6) de dicho -NH(alquilo C1-C6) está opcionalmente sustituido con -OH o -CF3.
-
- 15.
- El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R3 es alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; en el que cada miembro de R3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -OR12, alquilo, alcoxi, -OCF3, -OCHF2, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, -NR12C(O)R12, -C(O)N(R12)2, cianoalquilo, -CO2R12, -CF3 o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; y dicho heterociclilo está adicionalmente y opcionalmente sustituido con (=O).
-
- 16.
- El compuesto de la reivindicación 15, en el que R3 es alquilo C1-C6, cicloalquilo monocíclico C3-C7, cicloalquilarilo de 9 miembros, cicloalquenilarilo de 9 miembros, heteroarilo o heterociclilo monocíclico de 6 miembros, heteroarilo o heterociclilo bicíclico de 9-a 10 miembros, cicloalquil C6-alquilo (C1-C6), aralquilo (C1-C6) o arilo; en el que dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -OCF3, -OCHF2, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6) o dos sustituyentes de dicho arilo se unen para formar metilenodioxi o etilenodioxi.
-
- 17.
- El compuesto de la reivindicación 16, en el que R3 es ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, bencilo, α-fenetilo, piridilo, n-butilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, ciclohexilmetilo, pirano,indanilo, indenilo, fenilo o 3,4-dihidrobenzo[1,4]oxazinilo; en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con halo, -CN, -OMe, -OCF3, -OCHF2, -NMe2, OH, -CH2OH, metilo, etilo o dos sustituyentes adyacentes de dicho fenilo se unen para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; y dicho5 3,45 dihidrobenzo[1,4]oxazinilo está opcionalmente sustituido con (=O). - 18. El compuesto de la reivindicación 16 o 17, en el que dicho arilo o fenilo está p-sustituido.10 19. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en los que se exponen a continuación, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 -
- 20.
- El compuesto de la reivindicación 19, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en 7A, 7B, 7D, 7G, 7H, 7K, 7L, 7Q, 7W, 7X, 7Y, 7Z, 7AA, 7AC, 7AJ, 7AK, 7AM, 7AP, 7AS, 7AV, 7AX, 7AY, 7BI, 7BJ, 7BL, 7BM, 7BN, 7BO, 7BS, 7BW, 7BY, 7BZ, 7CA, 7CB, 7CC, 7CD, 7CE, 7CF, 7CG, 7CK, 7CM, 7CQ, 7CR, 7CT, 7CU, 7CV, 7CY, 7CZ, 7DB, 7DC, 7DE, 7DF, 7DG, 7DH, 7DI, 7DJ, 7DK, 7DL, 7DO, 7DQ, 7DR, 7DU, 7DV, 7DW, 7DX, 7DZ, 7EA, 15C, 15Q, 15Y, 15Z, 15AA, 15AB, 15AG, 28I, 28P, 28S, 28X, 28Y, 28Z, 28AA, 28AB, 28AC, 28AE, 28AI, 28AK, 28AL, 28AN, 28AO, 28AP, 28AR, 28AS, 28AT, 28AU, 28AV, 28AW, 28AZ, 28BB, 28BC, 37E, 37F, 45, 46, 51, 58, 60A, 60B, 60C, 60D, 60E, 60G, 66A, 66D, 71A, 72A, 72B, 72C, 72G, 72H, 721, 95A, 95B, 96C, 95D, 95E, 95F, 95G, 95H, 95I, 95K, 95L, 95N, 95O, 95P, 95Q, 95R, 95S, 95T, 95U, 95W, 95X, 95Y, 95Z, 95AA, 95AC, 95AD, 113A, 113B, 113D, 113E, 113F, 113G, 113H, 113I,113K, 116D, 131A, 131B, 131C, 131D, 131E, 131G, 136, 137A, 137B, 138, 148, 151 y 152 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
-
- 21.
- El compuesto de la reivindicación 20, seleccionado entre el grupo que consiste en 7A, 7B, 7H, 7L, 7Q, 7AC, 7AP, 7AS, 7BI, 7BJ, 7BL, 7BM, 7BS, 7BY, 7CC, 7CE, 7CG, 7CQ, 7CR, 7CT, 7CU, 7CV, 7CY, 7DG, 7DH, 7DK, 7DL, 7DR, 7DU, 7DV, 7DW, 15Q, 15Z, 15AA, 15AG, 28X, 28Y, 28Z, 28AA, 28AE, 28AI, 28AK, 28AL, 37E, 37F, 60A, 60D, 60E, 71A, 72G, 72H, 95A, 95B, 95C, 95E, 95F, 95G, 95H, 95K, 95L, 95P, 95Q, 95R, 95T, 95Z, 95AA, 95AC, 131C, 131D, 131E, 136, 148 y 152 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
-
- 22.
- Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-21, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo y al menos un excipiente, adyuvante o vehículo farmaceúticamente aceptable de los mismos.
-
- 23.
- La composición farmacéutica de la reivindicación 22, que comprende adicionalmente uno o más agentes terapeúticos adicionales.
-
- 24.
- La composición farmacéutica de la reivindicación 23, en la que en la que dichos agentes terapeúticos adicionales se seleccionan entre el grupo que
consiste en agentes terapéuticas adecuados para el tratamiento del dolor, agentes ansiolíticos, agentes contra la migraña y agentes terapéuticos para el tratamiento de la incontinencia urinaria. -
- 25.
- Un Método ex vivo de antagonización selectiva de la actividad del receptor de glutamato metabotrópico 1 (mGluR1) en una célula que lo necesita, que comprende poner en contacto dicha célula con una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I:
imagen1 10 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: J1, J2, J3 yJ4 son independientemente N o C(R), con la condición de que 0-2 de J1, J2, J3 yJ4 sean N; ----es un enlace sencillo o doble; R se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, -NR6R7, -OR6,15 SR6, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, N(R6)S(O2)R6, -N(R6)C(O)NR6R7, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o20 (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que dicho alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados25 independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con unoo más de R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11,cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heteroarilo R11opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2,30 OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OCOR6,C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, N(R6)S(O2)R6 o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; X es O, S o N(R8); R1 y R2 tomados juntos forman (=O) o (=S); R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -NR6R7, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que dicho alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo y heterociclilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo,R11alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de , arilo R11opcionalmente sustituido con uno o más de , cicloalquilo R11opcionalmente sustituido con uno o más de , heteroarilo R11opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, N(R6)S(O2)R6 o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OR6, (=O), (=S), SR6, -NR6R7, halo, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que dicho alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con unoo más de R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heteroariloR11opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2,OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, N(R6)S(O2)R6 o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; o R3 y R4 tomados opcionalmente junto con los átomos con los implicados forman un anillo heterocíclico de 5-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S además del átomo implicado; R5 es R3 cuando ----es un enlace sencillo, y R5 está ausente cuando ---es un doble enlace; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en los que cada miembro de R6 y R7 excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con unoo más de R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11,cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heteroarilo R11opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, OCH2F, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -NR9R10, -C(O)R10, -C(O2)R10, OC(O)R10, -C(O)NR9R10, -N(R9)C(O)R10, -OS(O2)R10, -S(O2)R10, S(O2)NR9R10, -N(R9)S (O2)R10 o -N(R9)C(O)NR9R10, o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; o R6 y R7, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, tomados opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S además de dicho átomo de nitrógeno; Ra se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo y N(R12)2; Rb se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, alquilo, hidroxialquilo, y alcoxialquilo; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en los que cada miembro de R8 excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, arilo opcionalmente sustituido con unoo más de R11, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -NR10R10, -C(O)R10, C(O2)R10, -OC(O)R10, -C(O)NR9R10, -N(R9)C(O)R10, -OS(O2)R10, S(O2)R10, -S(O2)NR9R10, -N(R9)S(O2)R10 o -N(R9)C(O)NR9R10, o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; R9 es H o alquilo;R10se selecciona entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que cada miembro de R11 excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con unoo más de R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11,cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heteroarilo R11opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF3, -CN, -NO2, -OR12,-SR12, -N(R12)(R12), -C(O)R12, -C(O2)R12, OC(O)R12, -C(O)N(R12)(R12) -N(R12)C(O)R12, -OS(O2)R12, -S(O2)R12,S(O2)N(R12)(R12), -N(R12)S(O2)R12 o -N(R12)C(O)N(R12)(R12), o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; o R9 y R10, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, tomados opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno, forman un 5 anillo heterocíclico de 3-7 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S además del átomo de nitrógeno unido; y dos R12 unidos al mismo átomo de nitrógeno, tomados opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 0-310 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S además del átomo de nitrógeno unido; R11 es halo, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR12, -SR12, N(R12)(R12), -C(O)R12, -C(O2)R12, -OC (O)R12, -C(O)N(R12)(R12), N(R12)C(O)R12, -OS(O2)R12, -S(O2)R12, -S(O2)N(R12)(R12),15 N(R12)S(O2)R12 o -N(R12)C(O)N(R12)(R12); y R12 es H o alquilo. - 26. El uso de al menos un compuesto de fórmula I:
imagen1 20 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: J1, J2, J3 yJ4 son independientemente N o C(R), con la condición de que 0-2 de J1, J2, J3 yJ4 sean N; ----es un enlace sencillo o doble; R se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, -NR6R7, -OR6,25 SR6, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6,-OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, N(R6)S(O2)R6, -N(R6)C(O)NR6R7, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o30 (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que dicho alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con unoo más de R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11,cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heteroarilo R11opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OCOR6, C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, N(R6)S(O2)R6 o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; X es O, S o N(R8); R1 y R2 tomados juntos forman (=O) o (=S); R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -NR6R7, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que dicho alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo,R11alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de , arilo R11opcionalmente sustituido con uno o más de , cicloalquilo R11opcionalmente sustituido con uno o más de , heteroarilo R11opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, N(R6)S(O2)R6 o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OR6, (=O), (=S), SR6, -NR6R7, halo, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que dicho alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con unoo más de R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11,cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heteroarilo R11opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, OCH2F, -CN, -NO2, -OR6,-SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, N(R6)S(O2)R6 o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; o R3 y R4 se toman opcionalmente junto con los átomos implicados para formar un anillo heterocíclico de 5-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S además del átomo de nitrógeno implicado; R5 es R3 cuando ----es un enlace sencillo, y R5 está ausente cuando ---es un doble enlace; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que cada miembro de R6 y R7 excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con unoo más de R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11,cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heteroarilo R11opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, OCH2F, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -NR9R10, -C(O)R10, -C(O2)R10, OC(O)R10, -C(O)NR9R10, -N(R9)C(O)R10, -OS(O2)R10, -S(O2)R10, S(O2)NR9R10, -N(R9)S (O2)R10 o -N(R9)C(O)NR9R10, o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; o R6 y R7, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S además de dicho átomo de nitrógeno;Ra se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo y N(R12)2; Rb se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, alquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que cada miembro de R8 excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con unoo más de R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11,cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heteroarilo R11opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, OCH2F, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -NR10R10, -C(O)R10, -C(O2)R10, OC(O)R10, -C(O)NR9R10, -N(R9)C(O)R10, -OS(O2)R10, -S(O2)R10, S(O2)NR9R10, -N(R9)S(O2)R10 o -N(R9)C(O)NR9R10, o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; R9 es H o alquilo; R10 se selecciona entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que cada miembro de R11 excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con unoo más de R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11,cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heteroarilo R11opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF3, -CN, -NO2, -OR12, -SR12, -N(R12)(R12), -C(O)R12, -C(O2)R12, OC(O)R12, -C(O)N(R12)(R12), -N(R12)C(O)R12, -OS(O2)R12, -S(O2)R12, S(O2)N(R12)(R12), -N(R12)S(O2)R12 o -N(R12)C(O)N(R12)(R12), o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; o R9 y R10, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S además del átomo de nitrógeno unido; y dos de R12 , unidos al mismo átomo de nitrógeno, se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S además del átomo de nitrógeno unido; R11 es halo, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR12, -SR12, N(R12)(R12), -C(O)R12, -C(O2)R12, -OC (O)R12, -C(O)N(R12)(R12), N(R12)C(O)R12, -OS(O2)R12, -S(O2)R12, -S(O2)N(R12)(R12), N(R12)S(O2)R12 o -N(R12)C(O)N(R12)(R12); y R12 es H o alquilo,para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedado afección asociados con la función del receptor del glutamato metabotrópico 1 (mGtuR1) en un mamífero. -
- 27.
- El uso de la reivindicación 26, en el que dicha enfermedad o afección es dolor.
-
- 28.
- El uso de la reivindicación 26, en el que dicha enfermedad o afección es dolor neuropático.
-
- 29.
- El uso de la reivindicación 26, en el que dicha enfermedad o afección es alodinia.
-
- 30.
- El uso de la reivindicación 26, en el que dicha enfermedad o afección es hiperalgesia.
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- 31.
- El uso de la reivindicación 26, en el que dicha enfermedad o afección es dolor asociado con inflamación o una enfermedad inflamatoria.
-
- 32.
- El uso de cualquiera de las reivindicaciones 26-31, en el que el tratamiento comprende la administración de dicho medicamento y uno o más agentes terapéuticos adicionales adecuados para el tratamiento del dolor.
-
- 33.
- El uso de la reivindicación 32, en el que dicho agente terapéutico adicional es un analgésico opioide.
-
- 34.
- El uso de la reivindicación 32, en el que dicho agente terapéutico adicional es un analgésico no opioide.
-
- 35.
- El uso de la reivindicación 26, en el que dicha enfermedad o afección se selecciona entre el grupo que consiste en espasmos musculares, convulsiones, espasticidad, migraña, psicosis, incontinencia urinaria, ansiedad y trastornos relacionados, emesis, edema cerebral, disquinesia tardía, depresión, tolerancia y abstinencia a los medicamentos y cese del tabaquismo.
-
- 36.
- El uso de la reivindicación 35, en el que dicha enfermedad o trastorno es ansiedad.
-
- 37.
- El uso de la reivindicación 36, en el que el tratamiento comprende la administración de dicho medicamento y uno o más agentes ansiolíticos adicionales.
-
- 38.
- El uso de la reivindicación 33, en el que dicha enfermedad o trastorno es migraña.
-
- 39.
- El uso de la reivindicación 38, en el que el tratamiento comprende la administración de dicho medicamento y uno o más agentes antimigraña adicionales.
-
- 40.
- El uso de la reivindicación 35, en el que dicha enfermedad o trastorno es incontinencia urinaria.
-
- 41.
- El uso de la reivindicación 40, en el que el tratamiento comprende la
5 administración de dicho medicamento y uno o más agentes terapéuticos adicionales, adecuados para tratar la incontinencia urinaria. - 42. El uso de la reivindicación 26, en el que dicha enfermedad o afección se selecciona entre el grupo que consiste en déficits cerebrales posteriores a la 10 cirugía de derivación cardiaca o el injerto, isquemia cerebral, ictus, lesiones en la médula espinal, traumatismo craneal, hipoxia perinatal, parada cardiaca, daño neuronal hipoglucémico, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), demencia inducida por SIDA, ataxia congénita, daño ocular y retinopatía, trastornos cognitivos e ideopáticos o15 enfermedad de Parkinson inducida por fármaco.
- 43. El uso de la reivindicación 42, en el que el tratamiento comprende la administración de dicho medicamento y uno o más agentes terapeúticos adicionales.20
- 44. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 26-43, en el que dicho
imagen2 25 45. El uso de la reivindicación 44, en el que X es O o S. - 46. El uso de la reivindicación 45, en el que X es S.
- 47. El uso de de la reivindicación 46, en el que J1 es N o N→O y cada J2, J3 30 yJ4 es C(R).
-
- 48.
- El uso de la reivindicación 45, en el que J2 es N o N→O y cada J1, J3yJ4 es C(R).
-
- 49.
- El uso de la reivindicación 45, en el que J3 es N o N→O y cada J1, J2yJ4 es C(R).
-
- 50.
- El uso de la reivindicación 45, en el que J4 es N o N→O y cada J1, J2yJ3 es C(R).
-
- 51.
- El uso de la reivindicación 45, en el que cada J1 yJ4 es N y cada J2 yJ3 es C(R).
-
- 52.
- El uso de la reivindicación 45, en el que J2 yJ3 son C(H) o C(halo).
-
- 53.
- El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 44-52, en el que R4 es
H. -
- 54.
- El uso de de la reivindicación 53, en el que R es H, halo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heteroarilo, -OSO2R6 o -NR6R7, en el que R6 y R7 se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que tiene 0-1 heteroátomos seleccionados independientemente entre O o N además de dicho átomo de nitrógeno.
-
- 55.
- El uso de la reivindicación 54, en el que R es H, -N(alquilo C1-C6)2, NH(alquilo C1-C6), halo, alcoxi -C1-C6, -OSO2CF3, -NH-(cicloalquilo C3-C6), -NHfenilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, N-pirrolilo, N-pirazolilo, N-piperazinilo o N-pirrolidinilo opcionalmente sustituido con hidroxi
o (=O). -
- 56.
- El uso de la reivindicación 53, en el que R3 es alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; en el que cada miembro de R3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -OR12, alquilo, alcoxi, -OCF3, -OCHF2, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, -NR12C(O)R12, -C(O)N(R12)2,
cianoalquilo, -CO2R12 o-CF3, o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; y dicho heterociclilo está adicionalmente y opcionalmente sustituido con (=O). -
- 57.
- El uso la reivindicación 56, en el que R3 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3C7 monocíclico, cicloalquilarilo de 9 miembros, cicloalquenilarilo de 9 miembros, heteroarilo o heterociclilo monocíclico de 6 miembros, heteroarilo o heterociclilo bicíclico de 9-a 10 miembros, cicloalquil C6-alquilo (C1-C6), aralquilo (C1-C6)o arilo; en el que dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -OCF3, -OCHF2, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), o dos sustituyentes adyacentes de dicho arilo se unen para formar un metilenodioxi o etilenodioxi.
-
- 58.
- El uso de la reivindicación 57, en el que R3 es ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, bencilo, α-fenetilo, piridilo, n-butilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, ciclohexilmetilo, pirano, indanilo, indenilo, fenilo o 3,4-dihidrobenzo[1,4]oxazinilo; en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con halo, -CN, -OMe, -OCF3, -OCHF2, -NMe2, OH, -CH2OH, metilo o etilo, o dos sustituyentes adyacentes de dicho fenilo se unen para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; y dicho 3,4dihidrobenzo[1,4]oxazinilo está opcionalmente sustituido con (=O). -
- 59.
- El uso de la reivindicación 57 ó 58, en el que dicho arilo o fenilo está p-sustituido.
-
- 60.
- El uso de la reivindicación 44, en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en
imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen3 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.10 95B, 95C, 95E, 95F, 95G, 95H, 95K, 95L, 95P, 95Q, 95S, 95T, 95Z, 95AA, 95AC, 131C, 131 D, 131 E, 136, 148 y 152, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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