CN101291936A

CN101291936A - 作为治疗剂的稠合三环mglur1拮抗剂

Info

Publication number: CN101291936A
Application number: CNA2006800384683A
Authority: CN
Inventors: C·E·班尼特; 吴文连; D·A·伯奈特
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2005-08-19
Filing date: 2006-08-16
Publication date: 2008-10-22
Also published as: EP1931683A1; US7767815B2; EP1931683B1; WO2007024593A1; JP2009504755A; AR055379A1; TW200740826A; US20070072863A1; ATE516292T1; TWI327147B; MX2008002365A; CA2619362A1

Abstract

在本发明的许多实施方案中，其提供作为代谢型谷氨酸受体(mGluR)拮抗剂，特别是作为选择性代谢型谷氨酸受体1拮抗剂使用的式I的三环化合物(其中J¹－J³、X、Z及R¹－R⁴均如本文定义)，含有所述化合物的药用组合物，及使用所述化合物与组合物治疗与代谢型谷氨酸受体(例如mGluR1)相关疾病，例如疼痛、偏头痛、焦虑症、尿失禁及神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病的方法。

Description

作为治疗剂的稠合三环MGLUR1拮抗剂

发明领域

本发明涉及可作为代谢型谷氨酸受体(mGluR)拮抗剂，特别是作为选择性代谢型谷氨酸受体1拮抗剂使用的稠合三环化合物，含有所述化合物的药用组合物，及使用所述化合物与组合物治疗与代谢型谷氨酸受体(例如mGluR1)相关疾病，例如疼痛、偏头痛、焦虑症、尿失禁及神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病的方法。

发明背景

在哺乳动物中枢神经系统中，谷氨酸为一种重要兴奋性神经递质。在中枢神经系统(CNS)中的谷氨酸突触响应通过两个受体家族的激活作用所介导：配体门控阳离子通道(称为离子转移性谷氨酸受体)和G-蛋白质偶联受体(称为代谢型谷氨酸受体(mGluRs))。至今为止，八种mGluR亚型，与剪接变体一起，已被克隆，且于功能性研究上经特征鉴定(Schoepp等，神经药理学，1999，38，1431-1476)。此八种mGluR以结构同系性、药理学及信号转导机制为基础，被分组为三类。

第I组受体(mGluR1与mGluR5)经过Gq/11蛋白质偶合至磷脂酶C(PLC)的活化作用，而造成磷酸肌醇(PI)水解，自胞内储存体释出钙。然而，第II组(mGluR2与mGluR3)和III(mGluR4、mGluR6、mGluR7及mGluR8)经过G1/Go蛋白质负偶合至腺苷酸环化酶(AC)，由此抑制环AMP(cAMP)形成(A.Francesconi和R.M.Duvoisin，J.Biol.Chem.1998，273(10)，5615-5624)。

谷氨酸和疼痛

慢性疼痛为高度未达到医疗需求的领域。现行疗法是不充分的，且慢性疼痛经常是最常用的止痛剂(包括阿片类)难以控制的。谷氨酸在感受伤害过程中起重要作用。谷氨酸受体，包括mGluR，于脑部、脊髓及末梢的有关区域中表达，其涉及疼痛感觉与传递。

慢性疼痛可由于组织伤害与疾病(炎性疼痛)或中枢与末梢神经系统(神经病性疼痛)所致，且伴随着严重慢性感觉失调，其特征为自发性疼痛、痛觉过敏(对疼痛刺激的过度反应性)和异常性疼痛(作为疼痛的非有害刺激的错误感知)。在病人中的流行症状包括冷痛觉过敏、机械异常性疼痛及较不常见的热痛觉过敏。

慢性疼痛为一种真实疾病。一般认为是在感受伤害过程中心内，于突触处可塑性的结果，为一种被称为″中枢过敏作用″的现象，其包括增加脊髓背侧角神经元的应激性。谷氨酸受体在中枢过敏作用中已被确认其重要角色。涉及感受伤害过程的突触处的可塑性，需要离子转移性谷氨酸受体例如NMDA的激活作用，且此可塑性通过mGluR(包括mGluR1)调节。NMDA受体拮抗剂已在实验治疗剂中被测试，用于预防与治疗损伤后的持续性疼痛。但是，有显著不需要的与NMDA拮抗剂使用有关的副作用，大部分归因于此类受体在整个神经系统中，于正常刺激突触传递上起关键作用。这些副作用包括精神病、活动过度、疲劳、眩晕，及在较高水平的NMDA拮抗剂的情况中，为健忘与神经元毒性。预期经设计以拮抗mGluR1受体的药物具有较低副作用倾向，因为它们似乎选择性地调节与持续疼痛状态有关的病理学上异常脊髓NMDA受体激活作用，然而对于涉及非疼痛感觉认知的正常脊髓突触过程具有极少作用。因此，mGluR拮抗剂可能在临床上，在慢性疼痛状态中会很有效，因为它们避免了对广范围脊髓与脊髓上NMDA受体拮抗作用所固有的副作用。

mGluR1和疼痛

许多行为(Fisher等Neuroreport，1998，20，1169-1172；Fundytus等Neuroreport，1998，9，731-735；Bhave等Nature Neurosci.，2001，4，417-423；Dolan等，神经药理学，2002，43，319-326；Dolan等，疼痛，2003，106，501-512)和电生理学(Young等，神经药理学，1994，33，141-144；与Young等Brain Res.，1997，777，161-169)研究，已证实第I组mGluR，且特别是mGluR1受体，在CNS中的感受伤害过程中的特殊作用，包括痛觉过敏与炎症的机制。在脊髓中，mGluR1似乎主要被定位于整个背侧与腹面角的突触后构件上(Neugebauer，Trends Neurosci.，2001，24，550-552)。脊髓mGluR1在慢性感受伤害中的固有激活作用，已使用拮抗剂、抗体及反义寡核苷酸被证实。mGluR1拮抗剂的鞘内给药，会在第二期福尔马林介导的感受伤害行为中产生抗感受伤害作用(Neugebauer，Trends Neurosci.，2001，24，550-552)。行为研究也已着重于脊髓mGluR1受体在神经病性疼痛的脊髓损伤与结扎模型中的作用。mGluR1的表达在脊髓损伤后的大鼠中增加，且这可介导由损伤所致的慢性中枢疼痛(Mills与Hulsebosch，Neurosci.Lett.，2002，319，59-62)。藉由鞘内灌注反义寡核苷酸剔除脊髓mGluR1，会使患神经病的大鼠中的冷痛觉过敏与机械异常性疼痛减弱(Fundytus等，Br.J.Pharmacol.，2001，132，354-367；与Fundytus等，Pharmacol.Biochem.Behav.，2002，73，401-410)。此外，抗-mGluR1 IgG抗体的脊髓给药，会在患神经病的大鼠中降低冷痛觉过敏，但机械异常性疼痛则不降低(Fundytus等，Neuroreport，1998，9，731-735)。脊髓mGluR1受体在疼痛相关中枢过敏作用中的关键作用，在已麻醉动物的体内研究中，于单细胞层次下，通过电生理学被强调。mGluR1拮抗剂的椎管内给药，在辣椒素疼痛模型中，会抑制灵长类动物脊髓丘脑道神经元对短暂有害但并非无害的机械性皮肤刺激的反应，以及中枢过敏作用(Neugebauer等J.Neurophysiol.，1999，82，272-282)。在具有剔除mGluR1表达的大鼠中，多感受性背侧角神经元对于通过重复局部给予C-纤维刺激性芥子油所引起有害输入的响应，与对照神经元比较，被显著地降低；对无害皮肤刺激的回应，并无显著不同(Young等J.Neurosci.，1998，18，10180-10188)。

发明简述

在本发明的许多实施方案中，其提供一类新的三环化合物，其可作为代谢型谷氨酸受体(mGluR)拮抗剂，特别是作为选择性mGluR1拮抗剂使用，包含一或多种此类化合物的药用组合物，制备包含此类化合物的药物制剂的方法，及使用此类化合物或药用组合物治疗、预防、抑制或改善一或多种与mGluR(特别是mGluR1)有关的疾病的方法。

在一方面，本申请公开式I化合物：

式I

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：

J¹、J²和J³独立为N或C，条件是J¹、J²和J³中的1-2个为N；

为单或双键；

R¹选自H、-NR⁵R⁶、-OR⁶、-SR¹¹、-CN、-C(O)R⁶、-C(O₂)R⁶、-OC(O)R⁶、-C(O)NR⁶R⁷、-N(R⁶)C(O)R⁶、-S(O₂)NR⁶R⁷-N(R⁶)S(O₂)R¹¹、-N(R⁶)C(O)NR⁶R⁷；和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其任选被至少一个R⁸取代，或其中所述R¹芳基可任选被相邻碳原子上的两个基团取代，所述基团与它们所连接的碳原子结合在一起，形成5-6元杂环基或杂芳基环，所述环任选被至少一个R⁸取代；

X选自H、-NR⁵R⁶、-OR⁷、-SR¹¹、-C(O)R⁶、-SO₂R¹¹、-C(O)NR⁶R⁷，及烷基、烷氧基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其任选被至少一个R⁸取代；

Z选自S、O和NR⁵；

R²和R³各自独立选自H、卤代、-CN、-NO₂、-OR⁷、-SR¹¹、-NR⁵R⁶、-C(O)R⁶、-C(O₂)R⁶、-OC(O)R⁶、-C(O)NR⁶R⁷、-N(R⁹)C(O)R⁶、-OS(O₂)R¹¹、-S(O₂)R¹¹、-S(O₂)NR⁵R⁶、-N(R⁶)S(O₂)R¹¹和-N(R⁹)C(O)NR⁵R⁶；和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其任选被至少一个R⁸取代；

R⁴独立选自H、卤代、-CN、-NHC(O)R⁶、-NHSO₂R¹¹、-NR⁵R⁶、-OR⁷、-C(O)R⁶、-C(O₂)R⁶、-C(O)NR⁶R⁷；以及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其任选被至少一个R⁸取代；或当w＝2时，两个R⁴与它们所连接的碳原子结合在一起，形成下式基团：

其中m和p各为范围0-4的整数，条件是(m+p)＝2-7，且Y选自S、S(O)、S(O)₂、O、NR⁷、NC(O)R⁷、NC(O)N(R⁷)₂、NSO₂R¹¹、-CH₂-、CH(OH)和C(O)；

w为范围1-2的整数；

R⁵选自H、卤代、-NH₂、-C(O)R⁶、-SO₂R¹¹、C(O)NR⁶R⁷，及烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其任选被至少一个R⁸取代；

R⁶和R⁷独立选自H和烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其任选被至少一个R⁸取代；或

R⁵和R⁶或R⁶和R⁷，当连接至相同氮原子时，任选与氮原子结合在一起而形成3-8元杂环，所述环除了含该氮原子外，还含有0-3个独立选自O、N或S的杂原子；

R⁸选自H、卤代、-OR⁹、NO²、-CN、-NR⁹C(O)R¹⁰、-NR⁹SO₂R¹¹、-NR⁹R¹⁰、-C(O)R¹⁰、-C(O)NR⁵R⁶、S(O₂)NR⁵R⁶，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其任选被至少一个以下基团取代：卤代、-CN、-NO₂、-OR⁶、-SR¹¹、-NR⁵R⁶、-C(O)R⁶、-C(O₂)R⁶、-OC(O)R⁶、-C(O)NR⁶R⁷、-N(R⁶)C(O)R⁶、-OS(O₂)R¹¹、-S(O₂)R¹¹、-S(O₂)NR⁵R⁶、-N(R⁶)S(O₂)R¹¹、-N(R⁶)C(O)NR⁵R⁶和-NR⁹SO₂R¹¹；

R⁹选自H和烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其任选被至少一个以下基团取代：卤代、-CN、-NO₂、-OR⁶、-SR¹¹、-NR⁵R⁶、-C(O)R⁶、-C(O₂)R⁶、-OC(O)R⁶、-C(O)NR⁶R⁷、-N(R⁶)C(O)R⁶、-OS(O₂)R¹¹、-S(O₂)R¹¹、-S(O₂)NR⁵R⁶、-N(R⁶)S(O₂)R¹¹和-N(R⁶)C(O)NR⁵R⁶；

R¹⁰选自H和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和杂环基，其任选被至少一个以下基团取代：卤代、-CN、-NO₂、-OR⁶、-SR¹¹、-NR⁵R⁶、-C(O)R⁶、-C(O₂)R⁶、-OC(O)R⁶、-C(O)NR⁶R⁷、-N(R⁶)C(O)R⁶、-OS(O₂)R¹¹、-S(O₂)R¹¹、-S(O₂)NR⁵R⁶、-N(R⁶)S(O₂)R¹¹和-N(R⁶)C(O)NR⁵R⁶；且

R¹¹选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和杂环基，其任选被至少一个R⁸取代。

在另一方面，本申请公开式I化合物：

式I

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：

J¹、J²和J³独立为N或C，条件是J¹、J²和J³中的1-2个为N；

为单或双键；

R¹选自H、-NR⁵R⁶、-OR⁶、-SR¹¹、-CN、-C(O)R⁶、-C(O₂)R⁶、-OC(O)R⁶、-C(O)NR⁶R⁷、-N(R⁶)C(O)R⁶、-S(O₂)NR⁶R⁷-N(R⁶)S(O₂)R¹¹、-N(R⁶)C(O)NR⁶R⁷；和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其任选被至少一个R⁸取代；

Z选自S、O和NR⁵；

R⁴独立选自H、卤代、-CN、-NHC(O)R⁶、-NHS(O)₂R¹¹、-NR⁵R⁶、-OR⁷、-C(O)R⁶、-C(O₂)R⁶、-C(O)NR⁶R⁷；和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其任选被至少一个R⁸取代；或当w＝2时，两个R⁴与它们所连接的碳原子结合在一起，而形成下式基团：

w为范围1-2的整数；

R⁵选自H、卤代、-C(O)R⁶、-SO₂R¹¹、C(O)NR⁶R⁷，及烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其任选被至少一个R⁸取代；

R⁸选自H、卤代、-OR⁹、NO₂、-CN、-NR⁹C(O)R¹⁰、-NR⁹SO₂R¹¹、-NR⁹R¹⁰、-C(O)R¹⁰、-C(O)NR⁵R⁶、S(O₂)NR⁵R⁶，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其任选被至少一个以下基团取代：卤代、-CN、-NO₂、-OR⁶、-SR¹¹、-NR⁵R⁶、-C(O)R⁶-C(O₂)R⁶、-OC(O)R⁶、-C(O)NR⁶R⁷、-N(R⁶)C(O)R⁶、-OS(O₂)R¹¹、-S(O₂)R¹¹、-S(O₂)NR⁵R⁶、-N(R⁶)S(O₂)R¹¹、-N(R⁶)C(O)NR⁵R⁶和-NR⁹SO₂R¹¹；

式I或IA化合物可作为选择性代谢型谷氨酸受体1拮抗剂使用，且因此可用于治疗和预防疼痛(亲神经或炎性)、偏头痛、焦虑症、尿失禁及神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病。

详细说明

在一个实施方案中，本发明公开由结构式I或IA表示的三环化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中各种部分基团均如上述。

在一个实施方案中，当Z为NR⁵，J¹为N，且J²和J³为C时，则X、R¹、R²、R³和R⁴不全部同时为H。

在另一个实施方案中，当Z为NR⁵，J¹和J²为C，且J³为N时，则X、R¹、R²、R³和R⁴不全部同时为H。

在另一个实施方案中，J¹为N，J²和J³为CH，X为-NR⁵R⁶，R²和R³及R⁵为H，R⁶为环丙基，Z为S，w为0，且R¹为对-甲氧基苯基。

在另一个实施方案中，Z为S，J¹为N，且J²和J³各为C。

在另一个实施方案中，Z为S，J¹和J²为N，且J³为C。

在另一个实施方案中，Z为S，J¹和J³为N，且J²为C。

在另一个实施方案中，Z为S，J²为N，且J¹和J³为C。

在另一个实施方案中，Z为S，J¹为C，且J²和J³为N。

在另一个实施方案中，Z为S，J¹和J²为C，且J³为N。

在另一个实施方案中，X为-NR⁵R⁶，R⁵和R⁶独立选自氢，及烷基和环烷基，其任选被至少一个R⁸取代。

在另一个实施方案中，X为-NR⁵R⁶，其中R⁵和R⁶各为烷基。

在另一个实施方案中，X为-NR⁵R⁶，其中R⁵为H，且R⁶为烷基，其任选被至少一个选自-OH、烷氧基、-CF₃和-C≡CH的取代基取代。

在另一个实施方案中，X为-NR⁵R⁶，其中R⁵为H，且R⁶为羟烷基。

在另一个实施方案中，X为-NR⁵R⁶，其中至少一个R⁵和R⁶为环烷基。

在另一个实施方案中，X为-NR⁵R⁶，其中R⁵为H，且R⁶为环丙基。

在另一个实施方案中，X为-OR⁷。

在另一个实施方案中，X为-OR⁷，其中R⁷为H或烷基。

在另一个实施方案中，在式I中，R²和R³为H。

在另一个实施方案中，在式I中，R¹和R²为H。

在另一个实施方案中，在式I中，R¹选自环烷基和芳基，其每一个任选被至少一个R⁸取代，或其中所述R¹芳基可任选含有在相邻碳原子上的两个基团，所述基团与它们所连接的碳原子结合在一起形成5-6元杂环基或杂芳基环，其任选被至少一个R⁸取代。

在另一个实施方案中，在式I中，R¹选自环烷基和芳基，其每一个任选被至少一个R⁸取代，或其中所述R¹芳基可任选含有在相邻碳原子上的两个基团，所述基团与它们所连接的碳原子结合在一起形成5-6元杂环基或杂芳基环，其任选被至少一个R⁸取代，其中所述R⁸选自烷基、环烷基、氰基、烷氧基、卤代和羟基。

在另一个实施方案中，在式I中，R¹选自环烷基和芳基，其每一个任选被至少一个R⁸取代，或其中所述R¹芳基可任选含有在相邻碳原子上的两个基团，所述基团与它们所连接的碳原子结合在一起形成5-6元杂环基或杂芳基环，其任选被至少一个R⁸取代，其中所述R¹芳基，包括含有在相邻碳原子上的两个基团(其与它们所连接的碳原子结合在一起形成5-6元杂环基或杂芳基环)的R¹芳基，选自苯基、

其每一个任选被至少一个R⁸取代。

在另一个实施方案中，在式I或IA中，R¹为对-甲氧基苯基。

在另一个实施方案中，本发明公开以结构式II-VII表示的三环化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中各种部分基团均如上述：

在另一个实施方案中，本发明公开以结构式II-VI表示的三环化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中各种部分基团均如上述：

在一个实施方案中，关于式II，当Z为NR⁵时，则X、R¹、R2、R³、R⁴和R⁵不全部同时为H。

本发明代表性化合物的列表示于下表1中。

表1化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯类也包括在内。

在另一个实施方案中，化合物选自9A-G、16A-C、16E、19A-B、19K、19O-P、19AS、19AV、19Aw、19AX、19AY和19BE。

在另一个实施方案中，化合物选自9C、9G、16B、19AX和19AY。

在另一个实施方案中，化合物选自9B、19O和19P。

当于上文及说明书全文中使用时，下列术语，除非另外指明，否则应理解具有下述意义：

″患者″包括人类与动物两者。

″哺乳动物″意指人类及其它哺乳动物。

″烷基″意指脂族烃基，其可为直链或支链，且在链中包含约1至约20个碳原子。优选的烷基在此链中含有约1至约12个碳原子。更优选的烷基在此链中含有约1至约6个碳原子。支链意指一或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基，被连接至线性烷基链上。″低级烷基″意指在此链中具有约1至约6个碳原子的基团，其可为直链或支链。术语″取代的烷基″意指烷基可被一或多个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基、-C(O)O-烷基和-S(烷基)。适当烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基、正-戊基、庚基、壬基、癸基、氟代甲基、三氟甲基和环丙基甲基。

″烯基″意指含有至少一个碳-碳双键的脂族烃基，且其可为直链或支链，并在此链中包含约2至约15个碳原子。优选的烯基在此链中具有约2至约12个碳原子；且更优选在此链中有约2至约6个碳原子。分支意指一或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基，被连接至线性烯基链。″低级烯基″意指在此链中有约2至约6个碳原子，其可为直链或支链。术语″取代的烯基″意指烯基可被一或多个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。适当烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、辛烯基和癸烯基。

″炔基″意指含有至少一个碳-碳三键的脂族烃基，且其可为直链或支链，并在此链中包含约2至约15个碳原子。优选的炔基在此链中具有约2至约12个碳原子；且更优选在此链中有约2至约4个碳原子。支链意指一或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基，被连接至线性炔基链。″低级炔基″意指在此链中有约2至约6个碳原子，其可为直链或支链。适当炔基的非限制性实例，包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正-戊炔基和癸炔基。术语″取代的炔基″意指炔基可被一或多个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。

″亚烷基″意指通过从上文所定义的烷基移除一个氢原子所获得的双官能基团。亚烷基的非限制性实例，包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。

″芳基″(有时缩写为″ar″)意指芳族单环或多环环系统，其包含约6至约14个碳原子，优选约6至约10个碳原子。芳基可任选被一或多个″环系取代基″取代，所述环可为相同或不同的，且均如本文定义。适当芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。

″杂芳基″意指芳族单环或多环环系统，其包含约5至约14个环原子，优选为约5至约10个环原子，其中一或多个单独或组合的环原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫。优选的杂芳基含有约5至约6个环原子。″杂芳基″可任选被一或多个″环系取代基″取代，所述环可为相同或不同的，且均如本文定义。杂芳基字根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂，意指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂芳基的氮原子可任选被氧化成相应的N-氧化物。适当杂芳基的非限制性实例，包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。

″芳烷基″或″芳基烷基″意指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如前文所述。优选的芳烷基包含低级烷基。适当芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。通过烷基连接于母体部分。

″烷基芳基″意指烷基-芳基-基团，其中烷基和芳基如前文所述。优选的烷基芳基包含低级烷基。适当烷基芳基的非限制性实例包括邻-甲苯基、对-甲苯基和二甲苯基。通过芳基连接于母体部分。

″环烷基″意指非芳族单-或多环环系统，其包含约3至约10个碳原子，优选为约5至约10个碳原子。优选的环烷基环含有约5至约7个环原子。环烷基可任选被一或多个″环系取代基″取代，所述环可为相同或不同的，且均如上文定义。适当单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适当多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘、降冰片基、金刚烷基等。″环烷基″包括如下文定义的″芳基环烷基″与″环烷基芳基″。

″卤代″意指氟代、氯代、溴代或碘代。优选为氟代、氯代或溴代，而更优选为氟代和氯代。

″卤素″意指氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯和溴。

″卤代烷基″意指如上文定义的烷基，其中在烷基上的一或多个氢原子被上文所定义的卤代基团置换。

″氰基烷基″意指如上文定义的烷基，其中在烷基上的一或多个氢原子被氰基置换。

″氧代″意指(＝O)，而″硫代″意指(＝S)。

″环系取代基″意指连接至芳族或非芳族环系统的取代基，其例如置换环系统上的可利用的氢。环系取代基可为相同或不同的，各独立选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、Y₁Y₂N-、Y₁Y₂N-烷基-、Y₁Y₂NC(O)-和Y₁Y₂NSO₂-，其中Y₁和Y₂可为相同或不同的，且独立选自氢、烷基、芳基和芳烷基。

″环系取代基″也可意谓单一部分，其同时置换环系统上两个相邻碳原子上的两个可利用的氢(每个碳上各一个H)。此种部分的实例为氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH₃)₂-等，其形成部分，例如：

″环烯基″意指非芳族单或多环环系统，其包含约3至约10个碳原子，优选为约5至约10个碳原子，其含有至少一个碳-碳双键。优选的环烯基环含有约5至约7个环原子。环烯基可任选被一或多个″环系取代基″取代，其可为相同或不同的，且均如上文定义。适当单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。适当多环环烯基的非限制性实例为降冰片烯基。″环烯基″包括如下文定义的″芳基环烯基″和″环烯基芳基″。

″杂环烯基″意指非芳族单环或多环环系统，其包含约3至约10个环原子，优选为约5至约10个环原子，其中在此环系统中的一或多个原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫原子(单独或组合使用)，且其含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。在该环系统中没有相邻的氧和/或硫原子存在。优选的杂环烯基环含有约5至约6个环原子。在杂环烯基字根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂，意指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂环烯基可任选被一或多个环系取代基取代，其中″环系取代基″如上文定义。杂环烯基的氮或硫原子可任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适当单环状氮杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-咪唑啉基等。适当氧杂环烯基的非限制性实例包括3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基等。适当多环氧杂环烯基的非限制性实例为7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基。适当单环硫杂环烯基环的非限制性实例包括二氢噻吩基、二氢噻喃基等。

″杂环基″(或杂环烷基)意指非芳族饱和单环或多环环系统，其包含约3至约10个环原子，优选为约5至约10个环原子，其中在此环系统中的一或多个原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫(单独或组合使用)。在该环系统中没有相邻氧和/或硫原子存在。优选的杂环基含有约5至约6个环原子。在杂环基字根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂，意指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂环基可任选被一或多个″环系取代基″取代，其可为相同或不同的，且均如本文定义。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适当单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。″杂环基″包括如下文定义的″杂芳基环烷基″和″环烷基杂芳基″。

″芳基环烯基″意指通过从环烯基部分移除一个氢原子的衍生自如本文中定义的稠合芳基和环烯基的基团。优选的芳基环烯基为其中芳基为苯基，且环烯基由约5至约6个环原子组成的芳基环烯基。芳基环烯基可任选被一或多个环系取代基取代，其中″环系取代基″如上文定义。适当芳基环烯基的非限制性实例包括1，2-二氢萘、茚等。通过非芳族碳原子连接于母体部分。

″环烯基芳基″意指通过从芳基部分移除氢原子的衍生自如本文中定义的稠合芳基环烯基的基团。适当环烯基芳基的非限制性实例，均如本文中关于芳基环烯基所述，惟通过连接于母体部分芳族碳原子。

″芳基环烷基″意指通过从环烷基部分移除一个氢原子的衍生自如本文中定义的稠合芳基和环烷基的基团。优选的芳基环烷基为其中芳基为苯基，且环烷基包含约5至约6个环原子的那些基团。芳基环烷基可任选被一或多个环系取代基取代，其中″环系取代基″如上文定义。适当芳基环烷基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢萘基等。通过非芳族碳原子连接于母体部分。

″环烷基芳基″意指通过从芳基部分移除一个氢原子的衍生自如本文中定义的稠合芳基环烷基的基团。适当环烷基芳基的非限制性实例如本文中关于芳基环烷基所述，但通过芳族碳原子连接于母体部分。

″杂芳基环烷基″意指通过从环烷基部分移除一个氢原子的衍生自如本文中定义由约5至约6个环原子组成，且环烷基由约5至约6个环原子组成的那些基团。杂芳基前的前缀氮杂、氧杂或硫杂，意指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂芳基环烷基可任选被一或多个环系取代基取代，其中″环系取代基″如上文定义。杂芳基环烷基的杂芳基部分的氮原子可任选被氧化成相应的N-氧化物。适当杂芳基环烷基的非限制性实例包括5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢喹喔啉基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基、4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑基、4，5，6，7-四氢苯并噁唑基、1H-4-氧杂-1，5-二氮杂萘-2-酮基、1，3-二氢咪唑-[4，5]-吡啶-2-酮基等。通过非芳族碳原子连接于母体部分。

″环烷基杂芳基″意指通过从杂芳基部分移除一个氢原子的衍生自如本文中定义的稠合杂芳基环烷基的基团。适当环烷基杂芳基的非限制性实例如本文中关于杂芳基环烷基所述，但通过芳族碳原子连接于母体部分。

″芳烯基″意指芳基-烯基-基团，其中芳基和烯基如前文所述。优选的芳烯基含有低级烯基。适当芳烯基的非限制性实例包括2-苯乙烯基和2-萘基乙烯基。通过烯基连接于母体部分。

″芳炔基″意指芳基-炔基-基团，其中芳基和炔基如前文所述。优选的芳炔基含有低级炔基。通过炔基连接于母体部分。适当芳炔基的非限制性实例包括苯乙炔基和萘基乙炔基。

″杂芳烷基″意指杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基和烷基如前文所述。优选的杂芳烷基含有低级烷基。适当芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。通过烷基连接于母体部分。

″杂芳烯基″意指杂芳基-烯基-基团，其中杂芳基和烯基如前文所述。优选的杂芳烯基含有低级烯基。适当杂芳烯基的非限制性实例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。通过烯基连接于母体部分。

″杂芳炔基″意指杂芳基-炔基-基团，其中杂芳基和炔基如前文所述。优选的杂芳炔基含有低级炔基。适当杂芳炔基的非限制性实例包括吡啶-3-基乙炔基和喹啉-3-基乙炔基。通过炔基连接于母体部分。

″羟烷基″意指HO-烷基-基团，其中烷基如前文定义。优选的羟烷基含有低级烷基。适当羟烷基的非限制性实例包括羟甲基和2-羟乙基。

″酰基″意指H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-或环炔基-C(O)-基团，其中各种基团如前文所述。通过羰基连接于母体部分。优选的酰基含有低级烷基。适当酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和环己酰基。

″芳酰基″意指芳基-C(O)-基团，其中芳基如前文所述。通过羰基连接于母体部分。适当基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-与2-萘甲酰基。

″杂芳酰基″意指杂芳基-C(O)-基团，其中杂芳基如前文所述。适当基团的非限制性实例包括烟酰基和吡咯-2-基羰基。通过羰基连接于母体部分。

″烷氧基″意指烷基-O-基团，其中烷基如前文所述。适当烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基和庚氧基。通过醚氧连接于母体部分。

″芳氧基″意指芳基-O-基团，其中芳基如前文所述。适当芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧连接于母体部分。

″芳烷氧基″意指芳烷基-O-基团，其中芳烷基如前文所述。适当芳烷氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。通过醚氧连接于母体部分。

″烷氨基″意指-NH₂或-NH₃ ⁺基团，其中在氮上的一或多个氢原子被如上文定义的烷基置换。

″芳氨基″意指-NH₂或-NH₃ ⁺基团，其中在氮上的一或多个氢原子被如上文定义的芳基置换。

″烷硫基″意指烷基-S-基团，其中烷基如前文所述。适当烷硫基的非限制性实例包括甲硫基、乙硫基、异-丙硫基和庚硫基。通过硫连接于母体部分。

″芳硫基″意指芳基-S-基团，其中芳基如前文所述。适当芳硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。通过硫连接于母体部分。

″芳烷硫基″意指芳烷基-S-基团，其中芳烷基如前文所述。适当芳烷硫基的非限制性实例为苄硫基。通过硫连接于母体部分。

″烷氧羰基″意指烷基-O-CO-基团。适当烷氧羰基的非限制性实例包括甲氧羰基和乙氧羰基。通过羰基连接于母体部分。

″芳氧基羰基″意指芳基-O-C(O)-基团。适当芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通过羰基连接于母体部分。

″芳烷氧基羰基″意指芳烷基-O-C(O)-基团。适当芳烷氧基羰基的非限制性实例为苄氧羰基。通过羰基连接于母体部分。

″烷基磺酰基″意指烷基-S(O₂)-基团。优选的基团为其中烷基为低级烷基的那些基团。通过磺酰基连接于母体部分。

″烷基亚磺酰基″意指烷基-S(O)-基团。优选的基团为其中烷基为低级烷基的那些基团。通过亚磺酰基连接于母体部分。

″芳基磺酰基″意指芳基-S(O₂)-基团。通过磺酰基连接于母体部分。

″芳基亚磺酰基″意指芳基-S(O)-基团。通过亚磺酰基连接于母体部分。

术语″任选取代的″意指被所指定的基团、原子团或部分在可利用的一或多个位置上任选取代。

关于化合物中部分(例如取代基、基团或环)的数目，除非另有定义，否则措辞″一或多个″与″至少一个″意指可以有如化学上所允许的许多部分，且此类部分的最大数目的测定完全在本领域技术人员的知识范围内。

本文中使用的术语″组合物″意欲涵盖包含特定量的特定成分的产品，以及直接或间接由特定量的的特定成分的组合所形成的任何产品物。

被画入环系统中的线，例如：

表示所指示的线(键)可连接至任何可取代环碳原子上。

如同本领域所熟知的，自特定原子画出的键，其中没有部分基团被描绘在键结的末端，表示经过该键结结合至此原子的甲基，除非另有说明。例如：

也应注意的是，于本文、流程、实施例、结构式及任何本文的表中，具有未满足价键的任何碳或杂原子，被假定为具有一或多个氢原子以满足该价键。

本发明化合物的前体药物和溶剂合物，也意欲被涵盖于本文中。当于本文中采用时，术语″前体药物″表示一种药物前体的化合物，其在给予患者时，通过代谢或化学过程进行化学转化，而产生式I化合物或其盐和/或溶剂合物。前体药物的讨论提供于T.Higuchi和V.Stella，前体药物作为新的传递系统(1987)A.C.S系列论文集第14卷中，及在药物设计中的生物可逆载体，(1987)Edward B.Roche编辑，美国医药协会和Pergamon出版社，此两者均通过引用结合到本文中。

″溶剂合物″意指本发明化合物与一或多种溶剂分子的物理缔合。此物理缔合涉及不同程度的离子与共价键结，包括氢键。在某些情况中，溶剂合物能够分离，例如当一或多个溶剂分子被并入结晶固体的晶格中时。″溶剂合物″涵盖溶液相与可分离的溶剂合物。适当溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。″水合物″为溶剂合物，其中溶剂分子为H₂O。

″有效量″或″治疗有效量″意欲描述本发明化合物或组合物有效拮抗mGluR(特别是mGluR1)的量，且因此在适当患者中产生所要的治疗、改善、抑制或预防作用。

式I化合物会形成盐，其也在本发明的范围内。本文中涉及式I化合物时，应理解包括其盐，除非另外指明。当于本文中采用时，术语″盐″表示以无机和/或有机酸形成的酸性盐，以及以无机和/或有机碱形成的碱性盐。此外，当式I化合物包含碱性部分，例如但不限于吡啶或咪唑，与酸性部分，例如但不限于羧酸两者时，可形成两性离子(″内盐″)，且被包含在如本文中使用的术语″盐″内。药学上可接受(意即无毒性、生理学上可接受)的盐为优选的，但其它盐也可使用。式I化合物的盐可以下述方式形成，例如使式I化合物与一定量的酸或碱反应，例如等当量，在介质中，例如盐会沉淀于其中的介质中，或在水性介质中，接着为冷冻干燥。一般被认为适合自碱性(或酸性)药用化合物形成药学上可使用的盐的酸(与碱)于例如由S.Berge等，医药科学杂志(1977)66(1)1-19；P.Gould，国际药学杂志(1986)33201-217；Anderson等，医药化学实践(1996)，大学出版社，New York；在橙皮书(食品药物管理局，Washington，D.C.，在其网站上)中；和P.Heinrich Stahl，CamilleG.Wermuth(编辑)，药用盐手册：性质、选择及用途(2002)，国际纯化学与应用化学联合会，第330-331页。此类公开内容通过引用结合到本文中。

示例性的酸加成盐，包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二基硫酸盐、乙烷磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲烷磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(例如本文中所提及者)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(也称为甲苯磺酸盐(tosylate))、十一烷酸盐等。

示例性的碱性盐，包括铵盐，碱金属盐，例如钠、锂及钾盐，碱土金属盐，例如钙与镁盐，铝盐，锌盐，与有机碱的盐(例如有机胺)，例如苄星(benzathine)、二乙胺、二环己基胺、海巴胺(以N，N-双(脱氢松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡萄糖胺、N-甲基-D-葡萄糖酰胺、叔-丁基胺类、哌嗪、苯基环己胺、胆碱、氨丁三醇，及与氨基酸所成的盐，所述氨基酸为例如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可以用试剂季胺化，所述试剂为例如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸盐(例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)和其它。

所有此类酸盐与碱盐意欲为本发明范围内的药学上可接受的盐，且对本发明的目的而言，所有的酸和碱盐被认为相当于相应化合物的游离形式。

式I化合物，及其盐、溶剂合物和前体药物，可以其互变异构形式存在(例如，作为酰胺或亚氨基醚)。所有此类互变异构形式意欲涵盖在本文中，作为本发明的一部分。

本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂合物及前体药物，以及该前体药物的盐与溶剂合物)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，例如可由于不同取代基上的不对称碳所致而存在的异构体，包括对映体形式(其甚至可于不对称碳不存在下存在)、旋转异构形式、阻转异构体及非对映异构形式，意欲涵盖在本发明的范围内。本发明化合物的各立体异构体可例如基本上不含其它异构体，或可例如经混合成为外消旋物，或与所有其它或其它经选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如由IUPAC 1974推荐所定义的S或R构型。″盐″、″溶剂合物″、″前体药物″等术语的使用，意欲同样地适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋物或前体药物的盐、溶剂合物及前体药物。

式I化合物的多晶形式，与式I化合物的盐、溶剂合物及前体药物的多晶形式，均打算包含于本发明中。

根据本发明的化合物具有药理学性质；特别是，式I化合物可为mGluR(代谢型谷氨酸受体)拮抗剂，更特别是为选择性mGluR1拮抗剂。因此，本发明化合物可用于治疗或预防可通过抑制mGluR(更特别是mGluR1)功能而可治疗或预防的病症。这样的病症包括多种与刺激氨基酸传递的过度或不适当刺激有关的急性与慢性神经病症，以及会导致谷氨酸缺乏功能的病症。

可治疗或可预防的急性神经病症的实例包括但不限于心脏旁路手术和移植后引起的大脑缺损、大脑缺血、中风(缺血性或出血性)、脊髓创伤(由于创伤、梗塞/缺血或炎症)、头部创伤、围产期缺氧、心脏停博和低血糖的神经元损伤。可治疗或可预防的慢性神经病症的实例包括但不限于阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、AIDS引起的痴呆症、遗传性共济失调、眼睛伤害和视网膜病、认知障碍及自发的和药物诱导的帕金森氏病。可通过式I化合物治疗或预防的与谷氨酸机能障碍有关的其它病症，包括但不限于肌肉痉挛、惊厥(例如癫痫)、痉挛状态、偏头痛(包括月经偏头痛)、精神病(例如精神分裂症与双相情感障碍)、尿失禁、焦虑症与相关病症(例如惊恐症发作)、呕吐、脑水肿、迟发性运动困难、抑郁、药物耐受性与戒断症(例如阿片制剂、苯并二氮杂

烟碱、可卡因或酒精)和停止吸烟。

式I化合物也可用于治疗或预防可为神经病性(神经伤害)或炎性(组织伤害)的疼痛。此类化合物特别可用于治疗或预防神经病性疼痛。于本文中使用的神经病性疼痛指疼痛感觉的异常状态，其中疼痛阀值等的降低持续，此系由于伴随着神经、神经丛或神经周围软组织的伤害或变性的功能性异常所致，该伤害或变性系因受伤、压迫、感染、癌症、缺血等，或代谢病症例如糖尿病等所引起。神经病性疼痛，包括无论是因中枢或末梢神经伤害所造成的疼痛。其也包括或者是因单神经病或多神经病所造成的疼痛。在一些实施方案中，神经病性疼痛由糖尿病所诱发。在其它实施方案中，神经病性疼痛由压迫神经所引起。

可通过本发明化合物可治疗或预防的神经病性疼痛的实例包括但不限于异常性疼痛(因正常情况下不会诱发疼痛的机械或热刺激所引起的疼痛感觉)、痛觉过敏(对正常情况下会疼痛的刺激的过度回应)、感觉过敏(对接触刺激的过度回应)、糖尿病性多神经病、陷夹神经病、癌症疼痛、中枢疼痛、分娩疼痛、心肌梗塞疼痛、中风后疼痛、胰疼痛、疝气绞痛、肌肉疼痛、手术后疼痛、与特别护理有关的疼痛、与牙周病(包括齿龈炎与牙周炎)有关的疼痛、月经疼痛、偏头痛疼痛、持续性头痛(例如偏头神经痛或慢性紧张性头痛)、持续疼痛状态(例如纤维肌痛或肌筋膜疼痛)、三叉神经痛、疱疹后神经痛、关节炎疼痛(例如，由于骨关节炎或风湿性关节炎所致的疼痛)、粘液囊炎、与AIDS有关的疼痛、内脏疼痛(例如间质性膀胱炎与肠易激惹综合征(IBS))、由于脊髓损伤和/或退化所致的疼痛、灼伤疼痛、牵涉性疼痛、提高疼痛的记忆以及涉及抗衡疼痛的神经元机制。本发明化合物特别可用于治疗或预防异常性疼痛与痛觉过敏。

式I化合物也可在患者中用于治疗或预防与炎症或炎性疾病有关的疼痛。可通过本发明化合物治疗或预防的与炎症或炎性疾病有关的疼痛，可源自于其中有身体组织的炎症，其可为局部炎性响应和/或系统炎症。例如，本发明化合物可用以治疗或预防与炎性疾病有关的疼痛，包括但不限于器官移植排斥；由于器官移植(包括心脏、肺、肝或肾移植)所引起的再氧合作用损伤；关节的慢性炎性疾病，包括关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎及与增加骨的再吸收有关的骨疾病；炎性肺病，例如气喘、成人呼吸窘迫综合征及慢性阻塞性气道疾病；眼睛的炎性疾病，包括角膜营养失调、沙眼、盘尾丝虫病、葡萄膜炎、交感性眼炎及眼内炎；齿龈的慢性炎性疾病，包括齿龈炎与牙周炎；结核病；麻风；肾脏的炎性疾病，包括尿毒症并发症、肾小球性肾炎及肾变病；皮肤的炎性疾病，包括硬化性皮炎、牛皮癣及湿疹；中枢神经系统的炎性疾病，包括神经系统的慢性脱髓鞘病、多发性硬化、AIDS相关的神经变性与阿尔茨海默氏病、传染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化及病毒或自身免疫性脑炎；自身免疫疾病，包括I型和II型糖尿病；糖尿病并发症，包括糖尿病性白内障、青光眼、视网膜病、肾病(例如微铝尿(microaluminuria)和进行性糖尿病性肾病)、多神经病、单神经病、自主神经病、脚的坏疽、动脉粥样硬化性硬化性冠状动脉疾病、末梢动脉疾病、非酮性高血糖-高渗透压性昏迷、脚部溃疡、关节问题及皮肤或粘膜并发症(例如感染、胫骨斑、念珠菌感染及渐进性坏死类脂糖尿苔(diabeticorum))；免疫复合物脉管炎和系统红斑狼疮(SLE)；心脏的炎性疾病，例如心肌病、缺血性心脏疾病、高胆固醇血症及动脉粥样硬化；以及可具有显著炎性成分的各种其它疾病，包括初期惊厥、慢性肝衰竭、脑部与脊髓损伤和癌症。

本发明化合物也可用于治疗或预防与炎性疾病有关的疼痛，其涉及身体的系统炎症，例如革兰氏阳性或革兰氏阴性休克、出血性或过敏性休克、因响应促炎细胞因子的癌症化学疗法所引起的休克(例如与促炎细胞因子有关的休克)，及因作为癌症治疗药物所给予的化学治疗剂所引起的休克。

本发明的一方面涉及一种在有需要的细胞中选择性地拮抗mGluR1的方法，其包括使该细胞与至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯接触。

术语″代谢型谷氨酸受体(例如mGluR1)的拮抗剂″指这样的化合物，其会结合至代谢型谷氨酸受体(例如mGluR1)，但不能引起响应由此阻断激动剂作用，即抑制mGluR(例如mGluR1)的功能。因此，mGluR(例如mGluR1)所媒介的过程与响应，可以用mGluR(例如mGluR1)的拮抗剂抑制。优选地，拮抗剂选择性地拮抗I组mGluR。本发明的拮抗剂更优选为mGluR1的选择性拮抗剂。mGluR1的选择性拮抗剂为可拮抗mGluR1的拮抗剂，但仅微弱地或基本上完全不拮抗其它mGluR，或以大于其拮抗mGluR1的IC50的至少10或甚至100或1000倍的IC50至少拮抗其它mGluR。最优选的拮抗剂为可在低浓度下选择性地拮抗mGluR1的那些拮抗剂，例如，可在100nM或更低浓度下引起50％或以上的拮抗作用水平的那些拮抗剂。

本发明的另一方面涉及一种在有需要的哺乳动物(例如人类)中治疗或预防与mGluR1相关疾病或病症的方法，其包括对该哺乳动物给予治疗有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。

优选的剂量为约0.001至500mg/kg体重/天的式I化合物。特别优选的剂量为约0.01至25mg/kg体重/天的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。

本发明化合物也可与一或多种其它用于治疗上述疾病或病症的治疗剂联合使用(一起或相继地给药)。这样的其它治疗剂可为疼痛处理剂，包括非类阿片止痛剂，例如乙酰水杨酸、胆碱三水杨酸镁、对乙酰氨基酚、布洛芬、非诺洛芬、二氟尼柳(diflusinal)和萘普生；与类阿片止痛剂，例如吗啡、二氢吗啡酮、美沙酮、左啡诺、芬太尼、羟可酮(oxycodone)和羟吗啡酮。其它此类治疗剂可为非类固醇抗炎药、抗偏头痛剂、Cox-II抑制剂、止吐药、β-肾上腺素能阻断剂、抗惊厥药、抗抑郁剂、Ca²⁺-通道阻断剂、抗癌剂、治疗或预防尿失禁(UI)的药物、治疗阿尔茨海默氏病的药物、治疗或预防炎性肠疾病(IBD)的药物、治疗或预防炎性肠综合征(IBS)的药物、治疗帕金森氏病与帕金森氏综合征的药物、治疗焦虑症的药物、治疗癫痫的药物、治疗中风的药物、治疗精神病的药物、治疗亨廷顿氏舞蹈病的药物、治疗ALS的药物、治疗呕吐的药物、治疗运动困难的药物或治疗抑郁的药物及其混合物。

如果被配制成固定剂量，则此种组合产物采用在本文所述的剂量范围内的本发明化合物和在其剂量范围内的其它药用活性剂或治疗。当组合配方为不适当时，式I化合物也可与已知治疗剂相继地给予。本发明并不限于给药顺序；式I化合物可或者是在已知治疗剂给药之前或者之后给予。此类技术在本领域技术人员以及主治医师的技能范围内。

因此，于一方面，本发明包括组合药物，其包含一定量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，与一定量的一或多种上文列出的其它治疗剂，其中化合物/治疗法的量会产生所要的治疗效果。

本发明化合物的药理学性质可通过多种药理学测定法确认。针对代谢型谷氨酸受体1(mGluR1)的本发明化合物的选择性拮抗活性，可通过本领域已知的方法检测，例如利用如实施例中所述的方法。

式I化合物对于治疗或预防疼痛的作用，可通过各种动物模式，例如通过下述试验评估：

福尔马林试验：使小鼠温和地受到约束，并将30μl福尔马林溶液(1.5％，在盐水中)以皮下方式注射至小鼠右后足掌的足底表面中，使用具有27号规格针头的微型注射器。于福尔马林注射后，将小鼠立即放回树脂玻璃观察室(30×20×20cm)中，并观察动物对福尔马林注射的感受伤害响应，历经60分钟。记录经注射足掌的舐与退缩的延续时间，且每5分钟进行定量，持续全部观察期间。早期阶段(第一阶段)的记录立即开始，并持续5分钟。晚期阶段(第二阶段)于福尔马林注射后约10-15分钟开始。

坐骨神经的L5与L6脊髓神经结扎(神经病性疼痛模型)：末梢神经病通过将右边坐骨神经的L5与L6脊髓神经结扎而产生，根据先前由Kim与Chung(1992)所述的方法，但稍有小的改变。简言之，将大鼠以水合氯醛(400mg/kg腹腔内注射)麻醉，放置在倾斜位置，并将右边脊髓旁肌肉在L4-S2水平处自棘突分离。使用小骨钳小心地移除L5横突，以确认L4-L5脊髓神经。将右边L5与L6脊髓神经单离，并以7/0丝线紧密地结扎。确认完全止血，并缝合伤口。

坐骨神经的慢性缩窄损伤(CCI)(神经病性疼痛模型)：手术根据由Bennett & Xie(1987)所述的方法进行。将大鼠以水合氯醛(400mg/kg腹腔内注射)麻醉，并于中-大腿水平处使共同坐骨神经暴露。在距神经三根分叉部近端约1cm处，将间隔1mm的四条松散结扎线(4/0丝)环绕神经打结。此结扎线延迟，但并不阻止经过表面上附于椎骨神经弓的血管分布的循环。在第二组动物中进行相同程序，但结扎线安置(假装手术)除外。

角叉菜胶(炎性疼痛模型)：将每只动物的右后足掌在足底下水平处，以0.1ml角叉菜胶(25GA针头)注射。预试验在角叉菜胶或药物给药前测定。在后处理方案中，于角叉菜胶治疗后3小时测试大鼠，以建立痛觉过敏的存在，然后在药物给药后的不同时间下测试。在预处理方案中，于药物给药后一小时，将大鼠以角叉菜胶处理，并将其自3小时后开始测试。

Freund氏佐剂所引起的关节炎模型(炎性疼痛模型)：动物接受单次足底下注射在石蜡油与乳化剂单油酸二缩甘露醇(mannide)的混合物(完全Freund氏佐剂)中的100ml 500mg剂量的经热杀死并干燥的结核分枝杆菌(H37 Ra，Difco实验室，Detroit，MI，USA)。将对照动物以0.1ml矿物油(不完全Freund氏佐剂)注射。

触觉异常性疼痛(行为试验)的测量：行为试验由对于此治疗盲法的观察者，在亮循环期间进行，以避免廿四小时生理节奏波动。触觉敏感性用弯曲力范围为0.25至15g的一系列经校准的Semmes-Weinstein(Stoelting，IL)von Frey纤丝评估。将大鼠置于配有金属网地板的透明塑料箱中，并在实验起始前，使其习惯此环境。vonFrey纤丝系垂直地施加至同侧后足掌的中足底表面，并通过连续地增加与降低刺激强度，测定机械异常性疼痛(纤丝呈现的″上-下″范式)。数据以Dixon非参数试验分析(Chaplan等1994)。于刺激后，舔足掌或激烈摇动足掌被视为疼痛状回应。

热痛觉过敏(行为试验)：对辐射热的热痛觉过敏通过测量缩回潜伏期作为热感受伤害的指标进行评估(Hargreaves等，1998)。选择足底试验(Basile，Comerio，Italy)，因其对痛觉过敏的敏感性。简言之，该试验包括可移动红外线来源，置于玻璃平面下方，大鼠被放置于其上。三个各别透明塑料箱允许同时测试三只大鼠。红外线来源放置在后足掌的足底表面正下方，且足掌缩回潜伏期(PWL)被定义为大鼠自热源移除其后足掌所花费的时间。对各大鼠的两个后足掌取得三次PWL，且对各足掌的平均值表示大鼠的热疼痛阀值。调整辐射热来源，以产生10-12秒的基线潜伏期。仪器截止点固定在21秒，以预防组织伤害。负重(行为试验)：采用失能性(incapacitance)测试器，以测定后足掌重量分布。将大鼠放置在经定位的有角度有机玻璃室中，以使各后足掌静止在个别压板上。重量忍受试验代表关节炎大鼠的病理学症状的直接测量，而未施加任何压力或刺激，因此，该试验测量动物的自发性疼痛行为。

虽然活性成分可单独给药，但优选将其之外药用组合物存在。本发明的组合物包含至少一种如上文定义的活性成分，及其一或多种可接受的载体、辅助剂或介质，以及任选的其它治疗剂。各载体、辅助剂或介质必须是可接受的，其意义是可与组合物的其它成分适配，且不会伤害需要治疗的哺乳动物。

因此，本发明也涉及药用组合物，其包含至少一种式I化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，以及至少一种药学上可接受的载体、辅助剂或介质。

对于从本发明所述的化合物制备药用组合物而言，惰性的、药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂及栓剂。散剂与片剂可包含约5至约95％的活性成分。适当的固体载体为本领域已知，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂及胶囊可作为适于口服给药的固体剂型使用。药学上可接受载体的实例，及各种组合物的制备方法，可参阅A.Gennaro(编辑)，Remington’s Pharmaceutiocal Science，第18版，(1990)，Mack出版公司(Easton，Pennsylvania)。

液体形式制剂包括溶液、悬浮液及乳化液。作为实例可提及供胃肠外注射用的水或水-丙二醇溶液，或加入增甜剂与遮光剂，以供口服溶液、悬浮液及乳液用。液体形式制剂也可包括供鼻内给药的溶液。

适用于吸入的气溶胶制剂可包括溶液及呈粉末形式的固体，其可与药学上可接受的载体，例如惰性压缩气体，例如氮气联合使用。

也包括固体形式制剂，其意欲在临用前不久被转化成液体形式制剂，以供口服或胃肠外给药。此种液体形式包括溶液、悬浮液及乳液。

本发明化合物也可以经皮传递。经皮组合物可采取乳膏、洗剂、气溶胶和/或乳液的形式，并可被包含在基质或储库型的经皮贴剂中，如本领域常规用于此目的的方式。

本发明化合物也可以皮下方式传递。

所述化合物优选以口服方式给药。

药物制剂优选呈单位剂型。在此种形式中，制剂被再分成含有适当量活性成分的适当大小的单位剂量，例如达到所需目的的有效量。

活性化合物在单位剂量制剂中的量可以改变或调整，从约1mg至约100mg，优选为从约1mg至约50mg，更优选为约1mg至约25mg，根据具体应用而定。

所采用的实际剂量可依患者的需要量及被治疗病症的严重性而改变。测定对于特定状况的适当剂量给药方案在本领域的技术范围内。为方便起见，可将总日剂量细分，并在一天期间内按需要分次给予。

本发明化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯的给药量和频率将根据临床主治医师的判断作调整，考虑到一些因素，例如患者的年龄、病症及大小，以及被治疗症状的严重性。对口服给药的典型推荐每日剂量方案，其范围可从约1mg/天至约500mg/天，优选1mg/天至200mg/天，以二至四个分剂量使用。

本发明的另一方面为一种药剂盒，其包含治疗有效量的至少一种式I化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，以及至少一种药学上可接受的载体、辅助剂或介质。

本发明的又一方面为一种药剂盒，其包含一定量的至少一种式I化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，及一定量的至少一种上文所列的另外的治疗剂，其中两种或多种成分的量产生所要的治疗效果。

于本文中所公开的本发明通过下述制备与实施例举例，其不应被解释为限制本公开内容的范围。替代的机制途径与类似结构对于本领域技术人员而言是显而易见的。

实施例

一般而言，本发明化合物可按照本领域技术人员已知及下文举例说明的方法，从已知或易于制得的起始原料制备。化合物的所有立体异构体与互变异构形式均涵盖在内。

流程1

流程2

流程3

流程4

流程5

流程6

流程7

流程8

流程9

流程10

实验程序

方法A：

(参考：H.Zipse和L.-H.Wang，Liebigs Ann.1996，1501-1509)于氮气氛下，将氰基乙酰胺(8.4g，0.1mol)和二甲基乙酰胺缩二甲醇(14.6ml，0.1mol)在无水乙醇(150ml)中的混合物于回流下加热2.5小时。将所形成的2-氰基-3-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺(10.0g，0.068mol)的白色结晶过滤，用乙醇洗涤，，在真空下干燥。向其中加入N，N-二甲基-甲酰胺缩二甲醇(8.1g，0.068mol)，并将混合物在无水甲苯(100ml)中于回流下加热1小时，然后于减压下蒸发溶剂。在不含溶剂下，将残留物于150℃下加热30分钟，冷却，用丙酮洗涤两次，及在真空下干燥，获得化合物2。¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.22(d，1H)，5.86(d，1H)，3.13(s，6H)；对C₈H₁₀N₃O+的质谱(M+1)⁺：m/z计算值＝164.1，实测值m/z＝164.2。

方法B：

(参考：M.Yu.Yakovlev，O.B.Romanova，S.I.Grizik，A.V.Kadushkin和V.G.Granik，Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurmal，1997，31(11)，44-47)向化合物2(9.34g，0.057mol)中加入磷酰氯(95ml，1.02mol)，并向混合物中逐滴加入三乙胺(4ml，0.029mol)。将所形成的混合物于回流下加热3小时，冷却至室温，用冰水猝灭。然后，利用40％氢氧化钠溶液使混合物碱化，并过滤所形成的沉淀物，用水洗涤直到中性，在真空烘箱中干燥，得到氯吡啶化合物3。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.95(d，1H)，6.48(d，1H)，3.20(s，6H)。

方法C：

(参考：M.Yu.Yakovlev，O.B.Romanova，S.I.Grizik，A.V.Kadushkin及V.G.Granik，Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurmal，1997，31(11)，44-47)将化合物3(6.02g，0.033mol)、硫代乙醇酸甲酯(7.05g，0.066mol)和碳酸钾(6.88g，0.050mol)在DMF(50ml)中的溶液于室温及氮气氛下搅拌5小时。加入水(200ml)，并将所形成的沉淀物过滤，在真空烘箱中干燥，得到酯4。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.97(d，1H)，6.28(d，1H)，3.93(s，2H)，3.70(s，3H)，3.18(s，6H)。

方法D：

于氮气氛下，将化合物4(8.33g，0.033mol)和甲醇钠(3.77g，0.070mol)在甲醇中的溶液，于回流下加热3小时。使反应物冷却至室温，加入水，并通过以二氯甲烷(150ml)萃取分离产物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发，得到所需产物5。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.41(d，1H)，6.81(d，1H)，6.70(宽s，2H)，3.82(s，3H)，2.81(s，6H).对C₁₁H₁₄N₃O₂S+的质谱(M+1)⁺：m/z计算值＝252.1，实测值m/z＝252.1。

方法E：

(参考Clive，D.L.J.；Sannigrahi，M.；Hisaindee；S.J.Org.Chem.2001，66，954-961)将3颈2L圆底烧瓶安装顶部机械搅拌器和加液漏斗，然后，装填CuBr(4.05g，28.2mmol)和48％HBr水溶液(280ml)。使所形成的溶液于冰水浴中冷却，接着加入化合物5。向此冷却的混合物中逐滴加入NaNO₂(2.44g，35.4mmol)的水(65ml)溶液。搅拌7小时并在冰水浴中冷却后，加入Na₂S₂O₃(50g)在水(300ml)中的溶液。通过加入碳酸氢钠(固体，分次加入)小心地使反应混合物猝灭。将乙酸乙酯以小量分次周期性地加入，以控制猝灭期间发泡。将已猝灭的混合物倒入分液漏斗中，并以乙酸乙酯(3×250ml)萃取。使合并的有机与乳化液层用硫酸钠干燥过夜。将已干燥的有机层过滤，吸收至硅胶(25g)上，并通过使用己烷/乙酸乙酯的硅胶层析纯化，得到化合物6(3.49g，39％)，为黄色固体。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.37(d，1H)，6.77(d，1H)，3.90(s，3H)，2.93(s，6H)；对C₁₁H₁₂N₂O₂SBr+的MS(M+1)⁺m/z计算值＝314.98，316.98，实测值m/z＝315.07，317.04。

方法F：

(参考Wollenberg，R.H.；Albizati，K，F.；Peries，R.J.Am.Chem.Soc.1977，99，22，7365-7367)向(Z)-2-乙氧基-1-溴代乙烯(5.0ml，46.8mmol)在乙醚(160ml)中的-78℃溶液内，用20分钟逐滴加入叔-丁基锂在戊烷中的1.7M溶液(55ml)。将此淡黄色溶液于-78℃下搅拌40分钟，然后，用7分钟逐滴加入氯-三-正-丁基锡烷(13.3ml，49.0mmol)。使所形成的反应混合物慢慢地温热。一旦冷却浴达到-30℃，即加入饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)，并移去冰浴。将该混合物搅拌15分钟，接着分离各层。以乙醚(2×50ml)萃取水层。使合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到(Z)-2-乙氧基-1-三-正-丁基甲锡烷基乙烯。

向微波反应小玻瓶中装填化合物6(2.01g，6.38mmol)、(Z)-2-乙氧基-1-三-正-丁基甲锡烷基乙烯(4.61g，12.8mmol)、二-异丙基乙胺(3.3ml，19mmol)和甲苯(10ml)。搅拌下使氮鼓泡通入该混合物中经数分钟。将四(三苯基-膦)钯(0.37g，0.32mmol)加入混合物中，然后密封小玻瓶。将该混合物在微波反应器中，于180℃下照射20分钟。向所形成的黑色混合物中加入1M碳酸钾水溶液(150ml)、乙醚(150ml)和固体KF。将该混合物激烈搅拌1小时，接着分离各层。以乙醚(2×150ml)萃取水层。将合并的有机层以水(3×150ml)洗涤，以盐水(150ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，吸收至硅胶(25g)上，通过使用己烷/乙酸乙酯的硅胶层析纯化，得到化合物7(1.46g，75％)，为Z-和E-异构体的4∶1混合物。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.31(d，1H，Z-异构体)，8.30(d，1H，E-异构体)，6.87(d，1H，Z-异构体)，6.79(d，1H，Z-异构体)，6.69(d，1H，Z-异构体)，6.65(d，1H，E-异构体)，6.23(d，1H，E-异构体)，5.99(d，1H，E-异构体)，3.95(q，2H，Z-异构体)，3.85(s，3H，Z-异构体)，3.84(s，3H，E-异构体)，3.75(q，2H，E-异构体)，2.82(s，6H，两种异构体)，1.34(t，3H，Z-异构体)，1.09(t，3H，E-异构体)；对C₁₁H₁₂N₂O₂SBr+的MS(M+1)⁺m/z计算值＝307.11，实测值m/z＝307.07.

方法G：

将1M HCl水溶液(9.5ml)加入化合物7(1.46g，4.76mmol)在四氢呋喃(32ml)中的溶液内。然后，将该溶液于回流下加热6.25小时。接着，将反应溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)中。将该混合物激烈搅拌5分钟，然后以二氯甲烷(3×100ml)萃取。使合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，吸收至硅胶(10g)上，通过使用己烷/乙酸乙酯的硅胶层析纯化，得到化合物8(1.00g，75％)，为淡黄色固体。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ9.62(s，1H)，8.45(d，1H)，6.87(d，1H)，5.25(s，1H)，4.58(s，2H)，3.87(s，3H)，2.72(s，6H)；对C₁₃H₁₅N₂O₃S+的MS(M+1)⁺m/z计算值＝279.08，实测值m/z＝279.07。

方法H：

向反应容器中装填化合物8(0.098g，0.35mmol)、环己胺(0.40ml，3.5mmol)、冰乙酸(0.18ml)和甲苯(3.5ml)。然后，将此容器用氮气吹洗，密封，及置于120℃下。于加热3.25小时后，使反应混合物冷却，以二氯甲烷(10ml)稀释，与饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)一起激烈搅拌10分钟。分离所形成的各层，接着，以二氯甲烷(2×10ml)萃取水层。使合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，吸收至硅胶(2.5g)上，通过使用己烷/乙酸乙酯的硅胶层析纯化，得到化合物9A(0.0978g，85％)，为橙色固体/泡沫物。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.41(d，1H)，7.33(d，1H)，7.09(d，1H)，6.83(d，1H)，4.99(m，1H)，2.88(s，6H)；对C₁₈H₂₂N₃OS+的MS(M+1)⁺m/z计算值＝328.2，实测值m/z＝328.1。

方法I：

向烧瓶中装填化合物8(0.305g，1.10mmol)、对-甲氧基苯胺(0.27g，2.2mmol)、3

分子筛及四氢呋喃(11ml)，装上回流冷凝管，然后放置在75℃油浴中。于回流下加热1.75小时后，将反应混合物自油浴移出，接着于5分钟后，加入60％NaH油分散液(0.092g，2.3mmol)。将所形成的混合物搅拌25分钟，然后用水猝灭。用二氯甲烷稀释该混合物，并经过滤纸过滤。加入盐水，并分离各层。以二氯甲烷(2×25ml)萃取水层。使合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，吸收至硅胶(3.25g)上，通过使用己烷/乙酸乙酯的硅胶层析纯化，得到化合物9B(0.236g，61％)，为黄色固体/泡沫物。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.47(d，1H)，7.36-7.34(m，3H)，7.14(d，1H)，6.98(d，2H)，6.88(d，1H)，3.82(s，3H)，2.93(s，6H)；对C₁₉H₁₈N₃O₂S+的MS(M+1)⁺m/z计算值＝352.1，实测值m/z＝352.1。

下列化合物类似地由化合物8或22制备：

方法J：

向化合物9B(63mg，0.179mmol)在二氯甲烷(3.6ml)中的0℃溶液内加入三溴化硼在二氯甲烷中的1.0M溶液(0.45ml)。使冷却浴缓慢地温热2小时，直到其达到16℃为止，并移除。将反应混合物以甲醇(10ml)稀释，然后，将该溶液浓缩。接着，使油状褐色残留物溶于甲醇中，并再次浓缩。将所形成的淡褐色残留物与饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、二氯甲烷及甲醇一起搅拌45分钟。分离各层，然后，以10％MeOH/二氯甲烷(2×10ml)萃取水层。使合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，吸收至硅胶(1.5g)上，通过使用甲醇/氢氧化铵水溶液/二氯甲烷的硅胶层析纯化，得到化合物9H(0.0238g，39％)，为灰白色固体。¹H NMR(DMF-d₇，400MHz)δ10.18(s，1H)，8.66(d，1H)，7.87(d，1H)，7.52(d，2H)，7.36(d，1H)，7.27(d，1H)，7.12(d，2H)，3.13(s，6H)；对C₁₈H₁₆N₃O₂S+的MS(M+1)⁺m/z计算值＝338.1，实测值m/z＝338.2。

方法K：

(参考：(a)S.Yano，T.Ohno，K.Ogawa，Heterocycles 1993，36，145.(b)M.Mittelbach，G.Kastner，H.Junek，Arch.Pharm.1985，318，481)根据Mittelbach和Yano的方法，使(1-乙氧基亚乙基)丙二腈(10)(40.0g，294mmol)和N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(63.0ml，470mmol)反应，获得23.5g11，为黄橙色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.12(bs，1H)，7.77(d，1H)，6.33(d，1H)，3.95(s，3H)。

方法L：

向化合物11(23.5g，157mmol)中加入POCl₃(300ml)和Et₃N(15ml)。将反应混合物于回流下搅拌2小时，并于真空下除去溶剂。逐滴加入水使所形成的褐色固体猝灭，并以40％NaOH水溶液碱化。将含水悬浮液以三份100ml二氯甲烷萃取，经MgSO₄干燥，及干燥在真空下浓缩，得到23.9g化合物12，为褐色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ8.42(d，1H)，6.89(d，1H)，4.03(s，3H)。

方法M：

向化合物12(10.0g，59.2mmol)在200ml DMF中的溶液内，加入硫代乙醇酸甲酯(7.15ml，65.0mmol)和甲醇钠(3.60g，65.0mmol)。将反应在室温下搅拌2小时，并倾倒在500ml水上。滤出固体，并自乙醇中再结晶，获得10.0g黄色固体。向50ml甲醇中的该固体(5.5g，23mmol)中加入甲醇钠(2.5g，46mmol)。将反应在回流下搅拌3小时，接着冷却至室温。将反应混合物倾倒在冰水上，并以CH₂Cl₂(100ml×3)萃取。合并有机层，经MgSO₄干燥，并在真空下浓缩，得到3.8g 13，为黄色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ8.48(d，1H)，6.67(d，1H)，6.58(bs，2H)，4.04(s，3H)，3.86(s，3H)。

方法N：

向碘(80g，315mmol)和亚硝酸叔-丁酯(16ml，157mmol)在CH₃CN(1升)中的48℃溶液内加入底物13(25g，105mmol)。继续激烈搅拌所形成悬浮液1小时，此时通过MS判断反应完成。使反应混合物冷却至室温，然后倒入亚硫酸氢钠(500g)的水(2.5升)溶液中。持续搅拌30分钟，接着，经真空过滤通过纸分离沉淀物。使黄褐色固体风干，然后放置在真空下过夜，获得14(20g)，为灰白色粉末。¹H NMR(400MHz：CDCl₃)δ8.54(d，1H)，6.74(d，1H)，3.99(s，3H)，3.92(s，3H)。

下列化合物由化合物20(化合物20通过文献方法制成：Clark，J；Shahhet，M.S.；Korakas，D.；Varvounis，G.J.Heterocyclic Chem.1993，30，4，1065)类似地制备：

方法O：

将化合物14(9.2g，26.4mmol)区分成四部分，并置入四个微波反应小玻瓶中。然后，向各小玻瓶中装填(Z)-2-乙氧基-1-三-正-丁基甲锡烷基乙烯(5.3ml，16.5mmol)、二-异丙基乙胺(3.4ml，19.5mmol)和甲苯(7.8ml)。搅拌下使氮鼓泡通入该混合物数分钟。将四(三苯基-膦)钯(0.38g，0.33mmol)加入混合物中，接着密封小玻瓶。将该混合物在微波反应器中，于180℃下照射20分钟。使四份反应混合物合并，以乙腈(200ml)稀释，并用己烷(3×100ml)萃取。将合并的己烷层以乙腈(2×15ml)萃取。使合并的乙腈层经硫酸钠干燥，过滤，吸收至硅胶(26g)上，通过使用己烷/乙酸乙酯的硅胶层析纯化，得到4.27g黄色固体。使该固体溶于四氢呋喃(100ml)中，并加入1M HCl水溶液(29ml)。然后，将所形成的溶液于回流下加热2小时。接着，将反应溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)中。将该混合物激烈搅拌5分钟，然后以二氯甲烷(1×150ml，2×50ml)萃取。使合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，及储存于5℃下过夜。使粗制黄色固体溶于二氯甲烷中，吸收至硅胶(20g)上，通过使用己烷/乙酸乙酯的硅胶层析纯化，得到化合物15(2.54g，36％)，为淡黄色固体。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ9.75(s，1H)，8.49(d，1H)，6.68(d，1H)，4.66(s，2H)，3.91(s，3H)，3.86(s，3H)；对C₁₂H₁₂NO₄S+的MS(M+1)⁺m/z计算值＝266.05，实测值m/z＝266.11。

方法O(替代方法)：

向碘化物21的甲苯溶液(57ml)中加入(Z)-2-乙氧基-1-三-正-丁基甲锡烷基乙烯(7.8ml，24.4mmol)、二-异丙基乙胺(2.8ml，48.9mmol)和二氯双(三苯膦)钯(0.6g，0.82mmol)。将所形成的混合物加热至回流，并将其搅拌8小时。然后，使反应物冷却至室温，并以CH₂Cl₂(150ml)稀释，并用1M HCl(水溶液)(150ml×2)洗涤。接着使有机层经MgSO₄干燥，过滤，吸收至硅胶(15g)上，并通过使用用丙酮/CH₂Cl₂的硅胶层析纯化，得到4.10g黄色固体。使该固体溶于THF(60ml)中，并加入1M HCl水溶液(14.3ml)。将所形成的溶液于回流下加热5小时。然后，将反应溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)中。将该混合物激烈搅拌5分钟，接着以CH₂Cl₂(100ml×3)萃取。使合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤，并在真空下浓缩。将所形成的粗制黄色油通过使用丙酮/CH₂Cl₂的硅胶层析纯化，得到22，为淡黄色固体(2.05g，47％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ9.82(s，1H)，8.71(s，1H)，4.69(s，2H)，4.12(s，3H)，3.92(s，3H).

方法P：

向对-甲氧基苯胺(0.70g，5.68mmol)在甲苯(38ml)中的室温溶液内，加入甲苯中的2M三甲基铝(2.8ml，5.6mmol)。于室温下搅拌15分钟后，加入醛15(1.00g，3.77mmol)，并将该混合物放置在115℃油浴中。于115℃下搅拌20小时后，将反应溶液倒入0.5M Rochelle’s盐水溶液(100ml)和二氯甲烷(100ml)的混合物中。将该混合物搅拌1.5小时，然后分离各层。以二氯甲烷(2×10ml)萃取水层。使合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，吸收至硅胶(10g)上，并通过使用二氯甲烷/丙酮的硅胶层析纯化，得到化合物16A(0.972g，76％)，为淡黄色固体。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.55(d，1H)，7.35-7.28(m，4H)，6.97(d，2H)，6.81(d，1H)，4.07(s，3H)，3.82(s，3H)；对C₁₈H₁₅N₂O₃S+的MS(M+1)⁺m/z计算值＝339.1，实测值m/z＝339.2。

类似地制备以下化合物：

方法Q：

将化合物16A(75mg，0.222mmol)、吡啶-盐酸盐(1.28g，11.1mmol)和氯仿(1.1ml)的混合物密封在小玻瓶中，并加热至65℃3天。然后，将该混合物以水(40ml)稀释，并搅拌15分钟。过滤所形成的混合物。将分离的固体用水洗涤，并干燥，得到化合物17A(60.8mg，84％)，为褐色固体。对C₁₇H₁₃N₂O₃S+的MS(M+1)⁺m/z计算值＝325.1，实测值m/z＝325.2。

类似地制备以下化合物：

方法R：

将化合物16B(140mg，0.408mmol)和30％HBr在HOAc(3ml)中的混合物密封于小玻瓶中，并加热至100℃。在总共5小时加热期间加入另外的HOAc中的30％HBr(1.5ml)。以水(50ml)稀释已冷却的反应混合物，并过滤。将分离的固体用水洗涤，并干燥，得到化合物17B(115mg，86％)，为芥末黄色固体。对C₁₆H₁₀ClN₂O₂S+的MS(M+1)⁺m/z计算值＝329.0，331.0，实测值m/z＝329.1，331.1。

下列化合物类似地由化合物16C制备：

方法S：

将化合物17A(58mg，0.179mmol)、N-苯基-双(三氟-甲烷磺酰亚胺)(256mg，0.717mmol)、二-异丙基乙胺(0.125ml，0.718mmol)和1，4-二氧杂环己烷(1.8ml)的混合物密封在小玻瓶中，并加热至100℃经16小时。将反应溶液以乙酸乙酯(25ml)稀释，以水(1×10ml)洗涤，以饱和氯化铵水溶液(2×10ml)洗涤，以饱和碳酸氢钠水溶液(1×10ml)洗涤，并用盐水(1×10ml)洗涤。使所形成的有机层经硫酸钠干燥，过滤，吸收至硅胶(2g)上，通过使用己烷/乙酸乙酯的硅胶层析纯化，得到化合物18A(56.1mg，69％)，为暗黄色固体。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.79(d，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.34(d，2H)，7.17(d，1H)，6.97(d，2H)，3.81(s，3H)；对C₁₈H₁₂F₃N₂O₅S₂+的MS(M+1)⁺m/z计算值＝457.01，实测值m/z＝457.01。

下列化合物类似地由化合物17B与17C制备：

方法T：

将化合物18B(62mg，0.134mmol)、环丙胺(0.047ml，0.68mmol)和四氢呋喃(1.3ml)的混合物密封在小玻瓶中，并加热至50℃经2.75小时。加入另外的环丙胺(0.047ml，0.68mmol)，接着将混合物于50℃下再加热0.75小时。使反应混合物冷却过夜，然后吸收至硅胶(1.5g)上，并通过使用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵水溶液的硅胶层析纯化，得到化合物19A(21.0mg，42％)，为白色固体。¹H NMR(CDCl₃与CD₃OD，400MHz)δ8.20(d，1H)，7.36(d，2H)，7.28-7.25(m，3H)，6.88(d，1H)，6.79(d，1H)，2.55(明显的五重峰，1H)，0.87(明显的五重峰，2H)，0.65(明显的五重峰，2H)；对C₁₉H₁₅ClN₃OS+的MS(M+1)⁺m/z计算值＝368.1，370.1，实测值m/z＝368.2，370.2。

类似地制备以下化合物：

方法U：

将化合物18B(76mg，0.163mmol)、(R)-1-氨基-2-丙醇(0.026ml，0.33mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(5mg，0.005mmol)、磷酸钾(potassium phosphate tribasic)(69mg，0.33mmol)和1，4-二氧杂环己烷(1.6ml)的混合物密封在小玻瓶中，并加热至65℃经22.5小时。使反应混合物吸收至硅胶(2-3g)上，并通过使用氯仿/甲醇的硅胶层析纯化，得到化合物19E(13.5mg，21％)，为白色固体。¹H NMR(DMF-d₇，500MHz)δ8.51(d，1H)，8.04(d，1H)，7.86(ABq，4H)，7.70(d，1H)，7.05(d，1H)，6.93(t，1H)，5.34(s，1H)，4.34(m，1H)，3.73-3.57(m，2H)，1.45(d，3H)；对C₁₉H₁₇ClN₃O₂S+的MS(M+1)⁺m/z计算值＝386.1，388.1，实测值m/z＝386.2，388.2。

类似地制备以下化合物：

方法V：

将化合物18B(0.10g，0.22mmol)、2，2，2-三氟乙胺(0.67ml)和四氢呋喃(0.5ml)的混合物密封在微波小玻瓶中，并于微波反应器中，在120℃下加热0.75小时。将另外的2，2，2-三氟乙胺(0.50ml)加入混合物中，然后将其进一步在微波反应器中，于120℃下加热4小时。使反应混合物吸收至硅胶(2-3g)上，并通过使用氯仿/甲醇的硅胶层析纯化，得到化合物19I(5.5mg，6％)，为灰白色固体。¹H NMR(CDCl₃和CD₃OD，400MHz)δ8.26(d，1H)，7.40(d，2H)，7.33-7.30(m，3H)，6.95(d，1H)，6.56(d，1H)，3.98(q，2H)；对C₁₈H12ClF₃N₃OS+的MS(M+1)⁺m/z计算值＝410.0，412.0，实测值m/z＝410.2，412.2。

类似地制备以下化合物：

方法W：

将化合物17B(0.863g，2.62mmol)和POCl₃(20ml)的混合物密封在密封管中，并放置在115℃油浴中。于搅拌3小时后，使反应混合物浓缩。将所形成的褐色油与饱和碳酸氢钠水溶液一起搅拌，直到起泡停止，且混合物的pH值为8。然后过滤该混合物。将分离的固体以H₂O(2x)洗涤，以乙醚(2x)洗涤，及在真空罩中干燥，得到化合物24A(0.749g，82％)。对C₁₆H₈Cl₂N₂OS+的MS(M+1)⁺m/z计算值＝347.0，349.0，实测值m/z＝347.2，349.2。

类似地制备以下化合物：

方法X：

将化合物17A(1.81g，5.58mmol)、对-甲苯磺酰氯(4.26g，22.3mmol)、二-异丙基乙胺(4.0ml，22.4mmol)和1，4-二氧杂环己烷(56ml)的混合物放置在65℃油浴中。于搅拌6小时后，将氯化锂(2.4g，57mmol)和氯化四乙铵(9.2g，56mmol)加入65℃的反应混合物中。将所形成的混合物倒入H₂O(1L)中。将该混合物搅拌1小时，然后过滤。将分离的固体以H₂O(2×200ml)洗涤，以乙醚(4×100ml)洗涤，悬浮于二氯甲烷中。将此悬浮液转移至烧瓶，并浓缩，得到化合物24F(1.67g，87％)。对C₁₆H₈Cl₂N₂OS+的MS(M+1)⁺m/z计算值＝343.0，345.0，实测值m/z＝343.2，345.2.

类似地制备以下化合物：

方法Y：

将化合物24F(0.49g，1.43mmol)、四氢呋喃中的2M乙胺(7ml)和二甲亚砜(7ml)的混合物密封在密封管中，并放置在65℃油浴中。于搅拌22小时后，将另外四氢呋喃中的2M乙胺(10.5ml)和二甲亚砜(7ml)加入至反应混合物中。于再搅拌24小时后，以氯仿(150ml)稀释反应溶液。然后，将该溶液以H₂O(3×150ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，及吸收至5g硅胶上。使被吸收的粗制物质通过使用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵的硅胶层析纯化，得到化合物19O(0.435g，87％)，为泡沫物。¹H NMR(CDCl₃+CD₃OD(作为次要的共溶剂)，400MHz)δ8.32(d，1H)，7.35-7.30(m，3H)，6.96(d，2H)，6.78(d，1H)，6.51(d，1H)，4.99(br s，1H)，3.84(s，3H)，3.39(q，2H)，1.43(t，3H)；对C₁₉H₁₇N₃O₂S+的MS(M+1)⁺m/z计算值＝352.1，实测值m/z＝352.2。

使化合物19O的游离碱(0.435g)溶于甲醇、氯仿和乙醚中的2MHCl内。浓缩该溶液，得到化合物19O的HCl盐(0.450g)，为淡黄色固体。

类似地制备以下化合物：

方法Z：

将化合物24B(29mg，0.089mmol)和炔丙基胺(2.7ml)的混合物密封在小玻瓶中，并放置在65℃加热块中。于65℃下搅拌4天后，将反应溶液以CHCl₃稀释，并吸收至1g硅胶上。使被吸收的粗制物质经硅胶层析，个二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵纯化两次，得到灰白色固体(19mg)。将该固体与乙醚(25ml)一起搅拌1小时，然后过滤所形成的悬浮液。以乙醚(2x)洗涤分离的固体，并于真空罩中干燥，得到化合物19AG(13mg，42％)，为淡橙色固体。¹H NMR(CDCl₃+CD₃OD(作为次要的共溶剂)，400MHz)δ8.29(d，1H)，7.42(d，1H)，7.26(s，4H)，7.11(d，1H)，6.70(d，1H)，4.17(d，2H)，2.36(s，3H)，2.33(t，1H)；对C₂₀H₁₅N₃OS+的MS(M+1)⁺m/z计算值＝346.1，实测值m/z＝346.2。

方法AA：

将化合物16C(27mg，0.084mmol)和乙酸铵(1.3g)的混合物密封在小玻瓶中，并放置在150℃加热块中。于150℃下搅拌3天后，将反应混合物与H₂O(25ml)一起搅拌0.75小时。然后，将该混合物过滤。将所形成的固体以H₂O(10ml)洗涤，于真空罩中干燥过夜，接着用乙腈/水/甲酸的反相HPLC纯化，得到化合物19AC(2.5mg)，为黄色固体。¹H NMR(CDCl₃+CD₃OD(1∶1混合物)，400MHz)δ7.88(br s，1H)，7.27(d，1H)，7.07(s，4H)，7.00(d，1H)，6.42(d，1H)，3.89(br s，2H)，2.16(s，3H)；对C₁₇H₁₃N₃OS+的MS(M+1)⁺m/z计算值＝307.4，实测值m/z＝308.2。

方法AB：

使氮鼓泡通入化合物16E(60mg，0.155mmol)、环丙基硼酸(27mg，0.31mmol)、K₃PO₄(108mg，0.51mmol)、NaBr(16mg，0.16mmol)和甲苯(5ml)的混合物数分钟。将四(三苯膦)钯(0)(9mg，0.008mmol)加入混合物中，然后将其放置在100℃油浴中。于100℃下搅拌1天后，加入另外的环丙基硼酸(54mg，0.63mmol)和四(三苯膦)钯(0)(9mg，0.008mmol)。于100℃下再搅拌1天后，加入环丙基硼酸(27mg，0.31mmol)、K₃PO₄(108mg，0.51mmol)、水(0.05ml)、三环己基膦(9mg，0.032mmol)和乙酸钯(II)(3.5mg，0.016mmol)。于100℃下再搅拌1天后，将反应混合物以水稀释。用二氯甲烷萃取该混合物。分离各层，接着使乳化液/水层经过烧结玻璃筒过滤。将所形成的滤液以二氯甲烷(2x)萃取。使合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，吸收至2g硅胶上，并通过使用二氯甲烷/丙酮的硅胶层析纯化，得到化合物16K(20.9mg，39％)，为灰白色残留物。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.53(d，1H)，7.32-7.29(m，4H)，7.18(d，2H)，6.80(d，1H)，4.06(s，3H)，1.91(tt，1H)，0.97(dddd，1H)，0.70(dddd，1H)；对C₂₀H₁₆N₂O₂S+的MS(M+1)⁺m/z计算值＝348.4，实测值m/z＝349.2。

方法AC：

于室温下，向化合物25A(0.226g，0.69mmol)、二-异丙基乙胺(0.37ml，2.1mmol)、4-二甲氨基吡啶(4mg，0.033mmol)和氯仿(6.9ml)的混合物中加入2，4，6-三-异丙基苯磺酰氯(0.42g，1.4mmol)。于室温下搅拌50分钟后，将此反应混合物区分成四个相等部分。向一份反应混合物中加入二甲胺在四氢呋喃中的2M溶液(1.75ml)。于室温下搅拌15.5小时后，使反应混合物通过使用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵的硅胶层析纯化，得到灰白色固体(12.3mg)。将所形成的固体通过使用乙腈/水/甲酸的反相HPLC纯化，得到化合物26A(2.6mg)，为白色固体。¹HNMR(CDCl₃+CD₃OD(作为次要的共溶剂)，400MHz)δ8.52(br s，1H)，7.39(d，1H)，7.29(d，2H)，6.96(d，2H)，6.86(d，1H)，3.79(s，3H)，3.15(s，6H)；对C₁₈H₁₆N₄O₂S+的MS(M+1)⁺m/z计算值＝352.4，实测值m/z＝353.2。

类似地制备以下化合物：

IC50测定

建立稳定地表达hmGluR1受体的CHO细胞系。在检测前一天，使细胞在生长培养基中，以50,000个细胞/孔的浓度在100μl体积中分裂，并接种至黑色透明底的96-孔板中。于2-6小时后，当细胞良好地附着在板上时，将生长培养基用包含DMEM高葡萄糖，补充有GPT(1U/ml)和丙酮酸钠1mM的测定培养基(100ml)置换。在过夜培养后，弃去培养基，并使细胞负载染料2小时，该染料得自钙3检测试剂盒(Molecular Devices，#R8033)，根据制造商的说明书制成。使用96-尖端吸量管/荧光计成像板读出仪(FLIPR 384；(Molecular Devices)，并在6秒基线测量后，在激动剂Quisqualate刺激时，通过荧光的增加，测量胞内钙移动。于Quisqualate之前10分钟，加入试验化合物。相对于标准剂量反应曲线中的EC₈₀值的1μM Quisqualate生成待测化合物的IC₅₀测定值。

在下表中，具有mGluR1 IC₅₀值低于20nM (＜20nM)的那些化合物用字母″A″表示；具有IC₅₀值从20至低于100nM(20-＜100nM)的那些化合物用字母″B″表示；具有IC₅₀值从100至1000nM的那些化合物用字母″C ″表示；而具有IC₅₀值大于1000nM(＞1000nM)的那些化合物用字母″D″表示。

表2

对于一些代表性化合物的特定IC₅₀值示于下表3中。

表3

本领域技术人员应该理解，在不背离其广义的发明概念下，可对上述实施方案进行修改。因此，应该理解，本发明并不限于所公开的具体实施方案，而是如本文所附权利要求书所定义的，意欲涵盖本发明的精神和范围内的修饰。

Claims

1.一种式I化合物：

式I

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：

J¹、J²和J³独立为N或C，条件是J¹、J²和J³中的1-2个为N；

为单或双键；

Z选自S、O和NR⁵；

R⁴独立选自H、卤代、-CN、-NHC(O)R⁶、-NHSO₂R¹¹、-NR⁵R⁶、-OR⁷、-C(O)R⁶、-C(O₂)R⁶、-C(O)NR⁶R⁷；和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其任选被至少一个R⁸取代；或当w＝2时，两个R⁴与它们所连接的碳原子结合在一起，形成下式基团：

其中m和p各为范围0-4的整数，条件是(m+p)＝2-7，且Y选自S、S(O)、S(O)₂、O、NR⁷、NC(O)R⁷、NC(O)N(R⁷)₂、NSO²R¹¹、-CH₂-、CH(OH)和C(O)；

w为范围1-2的整数；

R⁵和R⁶或R⁶和R⁷，当连接至相同氮原子时，任选与该氮原子结合在一起而形成3-8元杂环，所述环除了含该氮原子外，还含有0-3个独立选自O、N或S的杂原子；

R⁸选自H、卤代、-OR⁹、NO₂、-CN、-NR⁹C(O)R¹⁰、-NR⁹SO₂R¹¹、-NR⁹R¹⁰、-C(O)R¹⁰、-C(O)NR⁵R⁶、S(O₂)NR⁵R⁶，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其任选被至少一个以下基团取代：卤代、-CN、-NO₂、-OR⁶、-SR¹¹、-NR⁵R⁶、-C(O)R⁶、-C(O₂)R⁶、-OC(O)R⁶、-C(O)NR⁶R⁷、-N(R⁶)C(O)R⁶、-OS(O₂)R¹¹、-S(O₂)R¹¹、-S(O₂)NR⁵R⁶、-N(R⁶)S(O₂)R¹¹、-N(R⁶)C(O)NR⁵R⁶和-NR⁹SO₂R¹¹代；

R¹¹选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和杂环基，其任选被至少一个R⁸取代；

条件是：

当Z为NR⁵，J¹为N，且J²和J³为C时，则X、R¹、R²、R³和R⁴不全部同时为H；且

当Z为NR⁵，J¹和J²为C，且J³为N时，则X、R¹、R²、R³和R⁴不全部同时为H。

2.权利要求1的化合物，其中Z为S，J¹为N，J²和J³各为C，X为-NR⁵R⁶，R²、R³和R⁵为H，R⁶为环丙基，w为0，且R¹为对-甲氧基苯基。

3.权利要求1的化合物，其中Z为S，J¹为N，且J²和J³各为C。

4.权利要求1的化合物，其中Z为S，J¹和J²为N，且J³为C。

5.权利要求1的化合物，其中Z为S，J¹和J³为N，且J²为C。

6.权利要求1的化合物，其中Z为S，J²为N，且J¹和J³为C。

7.权利要求1的化合物，其中Z为S，J¹为C，且J²和J³为N。

8.权利要求1的化合物，其中Z为S，J¹和J²为C，且J³为N。

9.权利要求1的化合物，其中X为-NR⁵R⁶。

10.权利要求9的化合物，其中R⁵和R⁶独立选自氢，及任选被至少一个R⁸取代的烷基和环烷基。

11.权利要求9的化合物，其中R⁵和R⁶各为烷基。

12.权利要求9的化合物，其中R⁵为H，且R⁶为烷基，其任选被至少一个选自-OH、烷氧基、-CF₃和-C≡CH的取代基取代。

13.权利要求9的化合物，其中至少一个R⁵和R⁶为环烷基。

14.权利要求12的化合物，R⁵为H，且R⁶为环丙基。

15.权利要求1的化合物，其中X为-OR⁷。

16.权利要求15的化合物，其中R⁷为H或烷基。

17.权利要求1的化合物，其中R²和R³为H。

18.权利要求1的化合物，其中R¹选自环烷基和芳基，其每一个任选被至少一个R⁸取代，或其中所述R¹芳基可任选含有在相邻碳原子上的两个基团，所述基团与它们所连接的碳原子结合在一起形成5-6元杂环基或杂芳基环，其任选被至少一个R⁸取代。

19.权利要求18的化合物，其中所述R⁸选自烷基、环烷基、氰基、烷氧基、卤代和羟基。

20.权利要求18的化合物，其中所述R¹芳基，包括含有在相邻碳原子上的两个基团的R¹芳基，其与它们所连接的碳原子结合在一起形成5-6元杂环基或杂芳基环，选自苯基、

其每一个任选被至少一个R⁸取代。

21.一种化合物，其选自下式的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：

Z、X、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及w均如权利要求1中的定义，条件是在式II中，当Z为NR⁵时，则X、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵不全部同时为H。

22.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下文所提出的那些化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯

23.一种化合物，其选自

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

24.一种药用组合物，其包含至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，及至少一种药学上可接受的载体、辅助剂或介质。

25.一种药用组合物，其包含至少一种权利要求22的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，及至少一种药学上可接受的载体、辅助剂或介质。

26.权利要求23的药用组合物，其还包含一或多种另外的治疗剂。

27.权利要求24的药用组合物，其还包含一或多种另外的治疗剂。

28.权利要求25的药用组合物，其中所述另外的治疗剂选自适用于疼痛处理的治疗剂，抗焦虑剂，抗偏头痛剂，及适用于治疗尿失禁的治疗剂。

29.权利要求26的药用组合物，其中所述另外的治疗剂选自适用于疼痛处理的治疗剂，抗焦虑剂，抗偏头痛剂，及适用于治疗尿失禁的治疗剂。

30.一种在有需要的细胞中选择性地拮抗代谢型谷氨酸受体1(mGluR1)活性的方法，其包括使所述细胞与治疗上有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯接触：

式I

其中：

J¹、J²和J³独立为N或C，条件是J¹、J²和J³中的1-2个为N；

为单或双键；

Z选自S、O和NR⁵；

R²和R³名自独立选自H、卤代、-CN、-NO₂、-OR⁷、-SR¹¹、-NR⁵R⁶、-C(O)R⁶、-C(O₂)R⁶、-OC(O)R⁶、-C(O)NR⁶R⁷、-N(R⁹)C(O)R⁶、-OS(O₂)R¹¹、-S(O₂)R¹¹、-S(O₂)NR⁵R⁶、-N(R⁶)S(O₂)R¹¹和-N(R⁹)C(O)NR⁵R⁶；和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其任选被至少一个R⁸取代；

w为范围1-2的整数；

R⁸选自H、卤代、-OR⁹、NO₂、-CN、-NR⁹C(O)R¹⁰、-NR⁹SO₂R¹¹、-NR⁹R¹⁰、-C(O)R¹⁰、-C(O)NR⁵R⁶、S(O₂)NR⁵R⁶，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其任选被至少一个以下基团取代：卤代、-CN、-NO₂、-OR⁶、-SR¹¹、-NR⁵R⁶、-C(O)R⁶、-C(O₂)R⁶、-OC(O)R⁶、-C(O)NR⁶R⁷、-N(R⁶)C(O)R⁶、-OS(O₂)R¹¹、-S(O₂)R¹¹、-S(O₂)NR⁵R⁶、-N(R⁶)S(O₂)R¹¹、-N(R⁶)C(O)NR⁵R⁶和-NR⁹SO₂R¹¹；

R⁹选自H和烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其任选被至少一个以下基团取代：卤代、-CN、-NO₂、-OR⁶、-SR¹¹、-NR⁵R⁶、-C(O)R⁶、-C(O₂)R⁶、-OC(O)R⁶、-C(O)NR⁶R⁷、-N(R⁶)C(O)R⁶、-OS(O₂)R¹¹、-S(O₂)R¹¹、-S(O₂)NR⁵R⁶、-N(R⁶)S(O²)R¹¹和-N(R⁶)C(O)NR⁵R⁶；

31.一种在需要此种治疗的哺乳动物中治疗与代谢型谷氨酸受体1(mGluR1)功能相关的疾病或病症的方法，该方法包括给予有效量的至少一种式I的化合物：

式I

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：

J¹、J²和J³独立为N或C，条件是J¹、J²和J³中的1-2个为N；

为单或双键；

Z选自S、O和NR⁵；

w为范围1-2的整数；

R¹⁰选自H和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和杂环基，其任选被至少一个以下基团取代：卤代、-CN、-NO₂、-OR⁶、-SR¹¹、-NR⁵R⁶、-C(O)R⁶、-C(O₂)R⁶、-OC(O)R⁶、-C(O)NR⁶R⁷、-N(R⁶)C(O)R⁶、-OS(O₂)R¹¹、-S(O₂)R¹¹、-S(O₂)NR⁵R⁶-N(R⁶)S(O₂)R¹¹和-N(R⁶)C(O)NR⁵R⁶；且

32.权利要求30的方法，其中所述疾病或病症为疼痛。

33.权利要求30的方法，其中所述疾病或病症为神经病性疼痛。

34.权利要求30的方法，其中所述疾病或病症为异常性疼痛。

35.权利要求30的方法，其中所述疾病或病症为痛觉过敏。

36.权利要求30的方法，其中所述疾病或病症为与炎症或炎性疾病有关的疼痛。

37.权利要求30的方法，其还包括给予一或多种适用于疼痛处理的另外的治疗剂。

38.权利要求36的方法，其中所述另外的治疗剂为类阿片止痛剂。

39.权利要求36的方法，其中所述另外的治疗剂为非类阿片止痛剂。

40.权利要求30的方法，其中所述疾病或病症选自肌肉痉挛、惊厥、痉挛状态、偏头痛、精神病、尿失禁、焦虑症及相关病症、呕吐、脑水肿、迟发性运动困难、抑郁、药物耐药性与戒断症及停止吸烟。

41.权利要求38的方法，其中所述疾病或病症为焦虑症。

42.权利要求40的方法，其还包括给予一或多种另外的抗焦虑剂。

43.权利要求39的方法，其中所述疾病或病症为偏头痛。

44.权利要求42的方法，其还包括给予一或多种另外的抗偏头痛剂。

45.权利要求39的方法，其中所述疾病或病症为尿失禁。

46.权利要求44的方法，其还包括给予一或多种适用于治疗尿失禁的另外的治疗剂。

47.权利要求30的方法，其中所述疾病或病症选自心脏旁路手术和移植后引起的大脑缺损、大脑缺血、中风、脊髓创伤、头部创伤、围产期缺氧、心脏停博、低血糖的神经元损伤、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、AIDS引起的痴呆症、遗传性共济失调、眼睛伤害和视网膜病、认知障碍及自发的和药物诱导的帕金森氏病。

48.权利要求46的方法，其还包括给予一或多种另外的治疗剂。

49.权利要求30的方法，其中所述化合物选自以下化合物。

50.权利要求1的化合物，其为分离和纯化形式。